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DE60021254T2 - N-cyanomethylamide als protease inhibitoren - Google Patents

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DE60021254T2
DE60021254T2 DE60021254T DE60021254T DE60021254T2 DE 60021254 T2 DE60021254 T2 DE 60021254T2 DE 60021254 T DE60021254 T DE 60021254T DE 60021254 T DE60021254 T DE 60021254T DE 60021254 T2 DE60021254 T2 DE 60021254T2
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acid
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T. James PALMER
M. Robert RYDZEWSKI
L. Eduardo SETTI
Zong-Qiang Tian
Shankar Venkatraman
Dan-Xiong Wang
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Axys Pharmaceuticals Inc
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Description

  • DIE ERFINDUNG
  • Diese Anmeldung betrifft Verbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit der Cysteinproteaseaktivität verbunden sind, insbesondere Krankheiten, die mit der Aktivität der Kathepsine B, K, L oder S verbunden sind.
  • BESCHREIBUNG DES GEBIETS
  • Cysteinproteasen stellen eine Klasse von Peptidasen dar, die durch die Anwesenheit eines Cysteinrests an der katalytischen Stelle des Enzyms gekennzeichnet sind. Cysteinproteasen sind mit dem normalen Abbau und der normalen Verarbeitung von Proteinen verbunden. Die anomale Aktivität von Cysteinproteasen, z.B. infolge von erhöhter Expression oder verstärkter Aktivierung, kann jedoch pathologische Konsequenzen haben. In dieser Hinsicht sind bestimmte Cysteinproteasen mit einer Anzahl von Krankheitszuständen verbunden, einschließlich Arthritis, Muskeldystrophie, Entzündung, Tumorinvasion, Glomerulonephritis, Malaria, Periodontitis, metachromatischer Leukodystrophie und anderen. Erhöhte Spiegel von Kathepsin B und die Umverteilung des Enzyms sind beispielsweise in Tumoren zu finden: was folglich auf eine Rolle für das Enzym bei der Tumorinvasion und Metastase hindeutet. Außerdem ist die anomale Aktivität von Kathepsin B bei solchen Krankheitszuständen beteiligt, wie rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Pneumocystis carinii, akuter Bauchspeicheldrüsenentzündung, entzündlicher Luftwegserkrankung und Knochen- und Gelenkstörungen.
  • Die auffällige Expression von Kathepsin K in Osteoklasten und mit Osteoclasten verwandten mehrkernigen Zellen und seine hohe collagenolytische Aktivität deuten darauf hin, daß das Enzym an der durch Osteoklasten vermittelten Knochenresorption und daher an Knochenanomalien beteiligt ist, wie sie z.B. bei der Osteoporose auftritt. Außerdem deuten die Expression von Kathepsin K in der Lunge und seine elastinolytische Aktivität darauf hin, daß das Enzym ebenso bei Lungenstörungen eine Rolle spielt.
  • Kathepsin L ist an der normalen lysosomalen Proteolyse sowie schweren Krankheitszuständen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Metastase von Melanomen, beteiligt. Kathepsin S ist an der Alzheimer-Krankheit und bestimmten Autoimmunstörungen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf jugendliche einsetzende Diabetes, Multiple Sklerose, Pemphigus vulgaris, Graves-Krankheit, Myasthenia gravis, systemischer Lupus erythemotasus, rheumatischer Arthritis und Hashimoto's Thyreoiditis; allergischen Störungen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Asthma; und allogenen Immunreaktionen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Abstoßung von Organtransplantaten oder Gewebetransplantaten, beteiligt.
  • Angesichts der Anzahl von Krankheiten, bei denen es erkannt ist, daß eine Steigerung der Cysteinproteaseaktivität zur Pathologie und/oder Symptomatologie der Krankheit beiträgt, sind Moleküle, von denen gezeigt wird, daß sie die Aktivität dieser Klasse von Enzymen hemmen, insbesondere Moleküle, die Inhibitoren der Kathepsine B, K, L und/oder S sind, als therapeutische Mittel wirksam.
  • NÄCHSTER STAND DER TECHNIK
  • Verschiedene Verbindungen und Zusammensetzungen, die zu den Proteaseinhibitorverbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind, sind in den folgenden Veröffentlichungen des Standes der Technik offenbart: Picken, Paula et al., Biochem. Soc. Trans., (1990); McMath, Andrew et al., Bull. Soc. Chim. Fr. (1997); Moser H. et al., Helv. Chim. Acta (1986); Lipshutz, B. et al., J. Am. Chem. Soc. (1983). Alle diese Veröffentlichungen offenbaren Nitrilderivatverbindungen.
  • Database Chemabs, Vargha, E. (1968), offenbart andererseits Cianoderivatverbindungen.
  • Die früheren internationalen PCT-Anmeldungen WO9924460 und WO0051998 erörtern beide Verbindungen, Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Behandlung von mit Kathepsin verbundenen Krankheiten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Alle Bezugnahmen auf Formel I werden nur für Informationszwecke gemacht und sollen nicht den Schutzbereich, der von der vorliegenden Anmeldung erfaßt wird, definieren.
  • Die vorliegende Anmeldung betrifft Verbindungen der Formel II:
    Figure 00030001
    in der:
    X1 aus -C(O)-, -S(O)-, -C(S), -S(O)2- und -P(O)2- ausgewählt ist;
    R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl sind;
    R3 und R4 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sowohl R3 als auch R4 gebunden sind, (C3-8)Cycloalkylen bilden;
    R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl sind oder R5 und R6 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sowohl R5 als auch R6 gebunden sind, (C3-8)Cycloalkylen oder (C3-8)Heterocycloalkylen bilden; und
    R7 -X2X3R9 ist, wobei X2 -C(O)-, -S(O)-, -C(S)-, -S(O)2- oder -P(O)2- ist, X3 eine Bindung, -O- oder -NR10- ist, wobei R10 Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl ist, und R9 (C3-6)Cycloalkyl(C0-6)alkyl, Hetero(C3-6)cycloalkyl(C0-6)alkyl, Phenyl(C0-6)alkyl oder Hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl ist, wobei innerhalb R9 das Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl mit -R12, -X4NR11R12, -X4NR11C(O)R12, -X4NR11C(O)OR12, -X4NR11C(O)NR11R12, -X4NR11C(NR11)NR11R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4S(O)R12, -X4S(O)2R12, -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4OC(O)R12, -X4C(O)NR11R12, -X4OC(O)NR11R12, -X4S(O)2NR11R12, -X4P(O)(OR11)OR12 oder -X4OP(O)(OR11)OR12 substituiert ist, wobei X4 eine Bindung oder (C1-6)Alkylen ist,
    R11 bei jedem Vorkommen Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl ist und R12 (C3-6)Cycloalkyl(C0-6)alkyl, Hetero(C3-6)cycloalkyl(C0-6)alkyl, Phenyl(C0-6)alkyl oder Hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl ist, wobei innerhalb R12 das Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl mit -R13, -X4NR11R13, -X4NR11C(O)R13, -X4NR11C(O)OR13, -X4NR11C(O)NR11R13, -X4NR11C(NR11)NR11R13, -X4OR13, -X4SR13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13, -X4C(O)R13, -X4C(O)OR13, -X4OC(O)R13, -X4C(O)NR11R13, -X4OC(O)NR11R13, -X4S(O)2NR11R13, -X4P(O)(OR11)OR13 oder -X4OP(O)(OR11)OR13 substituiert ist, wobei X4 und R11 wie vorstehend definiert sind und R13 (C3-6)Cycloalkyl(C0-6)alkyl, Hetero(C3-6)cycloalkyl(C0-6)alkyl, Phenyl(C0-6)alkyl oder Hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl ist, wobei innerhalb R7 irgendwelche vorliegenden alicyclischen und aromatischen Ringe ferner mit 1 bis 5 Resten substituiert sein können, die unabhängig aus (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkyliden, Cyano, Halo, Halo-substituiertem (C1-4)Alkyl, Nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5OP(O)(OR5)OR14, -X5OP(O)(OR5)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 und -X5C(O)R15 ausgewählt sind, wobei X5 eine Bindung oder (C1-6)Alkylen ist, R14 bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder Halo-substituiertes (C1-3)Alkyl ist und R15 (C1-6)Alkyl oder Halo-substituiertes (C1-3)Alkyl ist; und die N-Oxid-Derivate, Prodrug-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Ein zweiter Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel II oder ein N-Oxid-Derivat, ein Prodrug-Derivat, ein einzelnes Isomer oder ein Gemisch von Isomeren oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Anmischung mit einem oder mehreren geeigneten Exzipienten enthält.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Definitionen:
  • Wenn nicht anders angegeben, werden die folgenden Begriffe, die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet werden, für die Zwecke dieser Anmeldung definiert und weisen die in diesem Abschnitt gegebenen Bedeutungen auf:
    "Alicyclisch" bedeutet einen Anteil, der durch eine Anordnung der Kohlenstoffatome in geschlossenen nicht-aromatischen Ringstrukturen mit Eigenschaften, die jenen von aliphatischen Stoffen ähneln, gekennzeichnet ist und gesättigt oder mit zwei oder mehr Doppel- oder Dreifachbindungen teilweise ungesättigt sein kann.
  • "Aliphatisch" bedeutet einen Anteil, der durch eine gerade oder verzweigte Kettenanordnung der Bestandteilskohlenstoffatome gekennzeichnet ist und gesättigt oder mit zwei oder mehr Doppel- oder Dreifachbindungen teilweise ungesättigt sein kann.
  • "Alkyl" allein angegeben, bedeutet einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z.B. umfaßt (C1-6)Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylally, Ethynyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl. Alkyl, als Teil eines größeren Rests angegeben (z.B. wie in Arylalkyl) bedeutet einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen zweiwertigen Rest mit der angegebenen Anzahl von Atomen oder bedeutet, wenn 0 Atome angegeben sind, eine Bindung (z.B. bedeutet (C0-3)Alkyl von (C3-12)Cycloalkyl(C0-3)alkyl eine Bindung, Methylen, Ethylen, Trimethylen, 1-Methylethylen).
  • "Alkylen" bedeutet, wenn nicht anders angegeben, einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, zweiwertigen Rest mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z.B. umfaßt (C1-6)Alkylen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2CH2-), Trimethylen (-CH2CH2CH2-), 2-Methyltrimethylen (-CH2CH(CH3)CH2-), Tetramethylen (-CH2CH2CH2CH2-), 2-Butenylen (-CH2CH=CHCH2-), 2-Methyltetramethylen (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), Pentamethylen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) und dergleichen). Der Fall, in dem R5 beispielsweise Wasserstoff ist und R9 zusammengenommen mit R7 wahlweise substituiertes Trimethylen bildet, ist durch das folgende dargestellt:
    Figure 00060001
    in dem R eine wahlweise Hydroxy- oder Oxogruppe ist und X1 und R11 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
  • "Alkyliden" bedeutet einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, zweiwertigen Rest mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z.B. umfaßt (C1-6)Alkyliden Methylen (=CH2), Ethyliden (=CHCH3), Isopropyliden (=C(CH3)2), Propyliden (=CHCH2CH3), Allyliden (=CHCH=CH2).
  • "Amino" bedeutet den Rest -NH2. Wenn nicht anders angegeben, umfassen die Verbindungen der Erfindung, die Aminoanteile enthalten, geschützte Derivate davon. Geeignete Schutzgruppen für Aminoanteile umfassen Acetyl, tert-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl.
  • "Tier" umfaßt Menschen, nicht-menschliche Säuger (z.B. Hunde, Katzen, Kaninchen, Rind, Pferde, Schaf, Ziegen, Schwein, Hirsch usw.) und Nicht-Säuger (z.B. Vögel usw.).
  • "Aryl" bedeutet eine monocyclische oder bicyclische Ringanordnung (fusioniert oder durch eine einzelne Bindung gebunden), die die angegebene Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen enthält, wobei jeder Ring aus 6 Ringkohlenstoffatomen besteht und aromatisch ist, oder wenn er mit einem zweiten Ring fusioniert ist, eine aromatische Ringanordnung bildet. (C6-12)Aryl umfaßt beispielsweise Phenyl, Naphthyl und Biphenylyl.
  • "Aromatisch" bedeutet einen Anteil, in dem die Bestandteilsatome ein ungesättigtes Ringsystem bilden, wobei alle Atome im Ringsystem sp2-hybridisiert sind und die Gesamtzahl von pi-Elektronen gleich 4n + 2 ist.
  • "Carbamoyl" bedeutet den Rest -C(O)NH2. Wenn nicht anders angegeben, umfassen die Verbindungen der Erfindung, die Carbamoylanteile enthalten, geschützte Derivate davon. Geeignete Schutzgruppen für Carbamoylanteile umfassen Acetyl, tert-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl und sowohl die ungeschützten als auch die geschützten Derivate fallen innerhalb den Schutzbereich der Erfindung.
  • "Carboxy" bedeutet den Rest -C(O)OH. Wenn nicht anders angegeben, umfassen die Verbindungen der Erfindung, die Carboxyanteile enthalten, geschützte Derivate davon. Geeignete Schutzgruppen für Carboxyanteile umfassen Benzyl, tert-Butyl.
  • "Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte oder teilweise ungesättigte monocyclische Ring-, bicyclische Ringanordnung (direkt durch eine einzelne Bindung gebunden oder fusioniert) oder überbrückte polycyclische Ringanordnung, die die angegebene Anzahl von Ringkohlenstoffatomen enthält, und irgendein carbocyclisches Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivat davon (z.B. umfaßt (C3-12)Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, 2,5-Cyclohexadienyl, Bicyclohexylyl, Cyclopentylcyclohexyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Adamantan-1-yl, Decahydronaphthalinyl, Oxocyclohexyl, Dioxocyclohexyl, Thiocyclohexyl, 2-Oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl, usw.)
  • "Cycloalkylen" bedeutet eine gesättigte oder teilweise ungesättigte, monocyclische Ring- oder überbrückte polycyclische Ringanordnung, die die angegebene Anzahl von Ringkohlenstoffatomen enthält, und irgendein carbocyclisches Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivat davon. Der Fall, in dem beispielsweise R9 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sowohl R9 als auch R5 gebunden sind, (C3-8)Cycloalkylen bilden, umfaßt, ist jedoch nicht begrenzt auf das folgende:
    Figure 00080001
    in denen X1 und R7 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
  • "Krankheit" umfaßt speziell irgendeinen ungesunden Zustand eines Tiers oder eines Teils von diesem und umfaßt einen ungesunden Zustand, der durch eine medizinische oder Veterinärtherapie, die auf dieses Tier angewendet wird, verursacht werden kann oder mit diesen verbunden ist, d.h. die "Nebenwirkungen" einer solchen Therapie.
  • "Guanidino" bedeutet den Rest -NHC(NH)NH2. Wenn nicht anders angegeben, umfassen die Verbindungen der Erfindung, die Guanidinoanteile enthalten, geschützte Derivate davon. Geeignete Schutzgruppen für Aminoanteile umfassen Acetyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl.
  • "Halo" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • "Halo-substituiertes Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet "Alkyl", das mit einem oder mehreren "Halo"-Atomen substituiert ist, wie solche Begriffe in dieser Anmeldung definiert sind. Halo-substituiertes Alkyl umfaßt Haloalkyl, Dihaloalkyl, Trihaloalkyl und Perhaloalkyl (z.B. umfaßt Halo-substituiertes (C1-3)Alkyl Chlormethyl, Dichlormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Perfluorethyl, 2,2,2-Trifluor-1,1-dichlorethyl).
  • "Heteroaryl" bedeutet Aryl, wie in dieser Anmeldung definiert, vorausgesetzt, daß ein oder mehrere der angegebenen Ringelement-Kohlenstoffatome durch einen Heteroatomanteil ersetzt ist/sind, der aus -N=, -NR-, -O- oder -S- ausgewählt ist, wobei R Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder eine Schutzgruppe ist und jeder darin enthaltene Ring aus 5 bis 6 Ringelementatomen besteht. Hetero(C5-12)aryl, wie in dieser Anmeldung verwendet, umfaßt beispielsweise Benzofuryl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, [2,4']Bipyridinylyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Isobenzofuryl, Isochromenyl, Isooxazolyl, Isochinolyl, Isothiazolyl, Naphthyridinyl, Oxazolyl, Perimidinyl, 2-Phenylpyridyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyradazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolizinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Pyranyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, 4-Thiazol-4-ylphenyl, Thienyl und Xanthenyl. Geeignete Schutzgruppen umfassen tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl.
  • "Heterocycloalkyl" bedeutet Cycloalkyl, wie hierin definiert, vorausgesetzt, daß ein oder mehrere der angegebenen Ringelement-Kohlenstoffatome durch einen Heteratomanteil ersetzt ist/sind, der aus -N=, -NR-, -O-, -S- oder -S(O)2 ausgewählt ist, wobei R Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder eine Schutzgruppe ist, und irgendein carbocyclisches Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivat davon (z.B. umfaßt der Begriff Heterocyclo(C5-12)alkyl[1,4']Bipiperidinyl, Dihydrooxazolyl, Morpholinyl, 1-Morpholin-4-ylpiperidinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pirazolidinyl, Pirazolinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl und Chinuclidinyl). Geeignete Schutzgruppen umfassen tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl. Eine Verbindung der Formel I, in der R1 Piperidin-4-ylcarbonyl ist, kann beispielsweise entweder als ungeschütztes oder geschütztes Derivat existieren, z.B. in der R1 1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonyl ist, und sowohl die ungeschützten als auch die geschützten Derivate fallen innerhalb den Schutzbereich der Erfindung.
  • "Heterocycloalkylen" bedeutet Cycloalkylen, wie in dieser Anmeldung definiert, vorausgesetzt, daß ein oder mehrere der angegebenen Ringelement-Kohlenstoffatome durch einen Heteroatomanteil ersetzt ist/sind, der aus -N=, -NR-, -O-, -S- oder -S(O)2- ausgewählt ist, wobei R Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl ist. Der Fall, in dem beispielsweise R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sowohl R3 als auch R4 gebunden sind, Hetero(C3-8)cycloalkylen bilden, umfaßt, ist jedoch nicht begrenzt auf das folgende:
    Figure 00100001
    in denen R Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder eine Schutzgruppe ist und R2 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist.
  • "Heteropolycycloaryl" bedeutet Polycycloaryl, wie hierin definiert, außer daß ein oder mehrere der angegebenen Ringkohlenstoffatome durch einen Heteroatomanteil ersetzt ist/sind, der aus -N=, -NR- -O-, -S- oder -S(O)2- ausgewählt ist, wobei R Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder eine Schutzgruppe ist, und irgendein carbocyclisches Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivat davon (z.B. umfaßt Hetero(C8-12)polycycloaryl 3,4-Dihydro-2H-chinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-[1,8]naphthyridinyl, Morpholinylpyridyl, Piperidinylphenyl, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-[2,2']bipyridinylyl, 2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-chinazolinyl, 3-Oxo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazinyl).
  • "Heteroatomanteil" umfaßt -N=, -NR-, -O-, -S- oder -S(O)2-, wobei R Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder eine Schutzgruppe ist.
  • "Hydroxy" bedeutet den Rest -OH. Wenn nicht anders angegeben, umfassen die Verbindungen der Erfindung, die Hydroxyreste enthalten, geschützte Derivate davon. Geeignete Schutzgruppen für Hydroxyanteile umfassen Benzyl. Eine Verbindung der Formel I, in der das R9 beispielsweise einen Hydroxyanteil enthält, existiert entweder als ungeschütztes oder geschütztes Derivat, z.B. wobei R9 Benzyloxybenzyl ist, und sowohl die ungeschützten als auch die geschützten Derivate fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
  • "Iminoketonderivat" bedeutet ein Derivat, das den Anteil -C(NR)- enthält, wobei R Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl ist.
  • "Isomere" bedeuten Verbindungen der Formel I mit identischen Molekülformeln, die sich jedoch in der Art oder Sequenz der Bindung ihrer Atome oder in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als "Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander sind, werden als "Diastereomere" bezeichnet, und Stereoisomere, die nicht-überlagerbare Spiegelbilder sind, werden als "Enantiomere" oder manchmal als "optische Isomere" bezeichnet. Ein Kohlenstoffatom, das an vier nicht-identische Substituenten gebunden ist, wird als "chirales Zentrum" bezeichnet. Eine Verbindung mit einem chiralen Zentrum weist zwei enantiomere Formen mit entgegengesetzter Chiralität auf und wird als "racemisches Gemisch" bezeichnet. Eine Verbindung, die mehr als ein chirales Zentrum aufweist, weist 2n–1 enantiomere Paare auf, wobei n die Anzahl von chiralen Zentren ist. Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum können entweder als einzelne Diastereomere oder als Gemisch von Diastereomeren existieren, die als "diastereomeres Gemisch" bezeichnet werden. Wenn ein chirales Zentrum vorhanden ist, kann ein Stereoisomer durch die absolute Konfiguration dieses chiralen Zentrums gekennzeichnet sein. Die absolute Konfiguration bezieht sich auf die Anordnung der Substituenten, die an das chirale Zentrum gebunden sind, im Raum. Enantiomere werden durch die absolute Konfiguration ihrer chiralen Zentren charakterisiert und durch die R- und S-Sequenzierungsregeln von Cahn, Ingold und Prelog beschrieben. Konventionen für die stereochemische Nomenklatur, Verfahren für die Bestimmung der Stereochemie und den Abstand von Stereoisomeren sind auf dem Fachgebiet gut bekannt (siehe z.B. "Advanced Organic Chemistry", 3. Ausgabe, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1985). Es ist selbstverständlich, daß die Namen und die Darstellung, die in dieser Anmeldung verwendet werden, um Verbindungen der Formel I zu beschreiben, alle möglichen Stereoisomere umfassen sollen. Folglich soll beispielsweise der Name 1-(1-Cyano-1-methylethylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamat) 1S-(1-Cyano-1-methylethylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamat) und 1R-(1-Cyano-1-methylethylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamat) und jegliches Gemisch, racemisch oder anders, davon umfassen.
  • "Ketonderivat" bedeutet ein Derivat, das den Anteil -C(O)- enthält.
  • "Methylen" bedeutet den zweiwertigen Rest -CH2 oder CH2=, wobei seine freien Valenzen an verschiedene Atome oder dasselbe Atom gebunden sein können. Der Fall, in dem beispielsweise R9 zusammen mit R7 mit Trimethylen substituiertes Methylen bildet, umfaßt das folgende:
    Figure 00120001
    in denen X1 und R11 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind und als 2,2-Methylen bzw. 1,2-Methylen bezeichnet werden können.
  • "Nitro" bedeutet den Rest -NO2.
  • "Wahlweises" oder "wahlweise" bedeutet, daß das anschließend beschriebene Ereignis oder der Umstand auftreten kann oder nicht und daß die Beschreibung Fälle umfaßt, in denen das Ereignis oder der Umstand auftritt, und Fälle, in denen er dies nicht tut. Der Ausdruck "beliebige 1 bis 3 Ringatome von irgendeinem aromatischen Ring mit verfügbaren Valenzen, die wahlweise unabhängig R6 umfassen, ist substituiert" bedeutet beispielsweise, daß der angeführte aromatische Ring substituiert sein kann oder nicht, um in den Schutzbereich der Erfindung zu fallen.
  • "N-Oxid-Derivate" bedeutet Derivate der Verbindung der Formel I, in denen sich Stickstoffe in einem oxidierten Zustand (d.h. O-N) befinden und die die gewünschte pharmakologische Aktivität besitzen.
  • "Oxo" bedeutet den Rest =O.
  • "Pathologie" einer Krankheit bedeutet die wesentliche Art, die Ursachen und die Entwicklung der Krankheit sowie die strukturellen und funktionalen Änderungen, die sich aus den Krankheitsprozessen ergeben.
  • "Pharmazeutisch verträglich" bedeutet das, was beim Zubereiten einer pharmazeutischen Zusammensetzung nützlich ist, die im allgemeinen sicher, nicht-toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist und das umfaßt, was für die Veterinärverwendung sowie die menschliche pharmazeutische Verwendung annehmbar ist.
  • "Pharmazeutisch verträgliche Salze" bedeutet Salze von Verbindungen der Formel I, die pharmazeutisch verträglich sind, wie vorstehend definiert, und die die gewünschte pharmakologische Aktivität besitzen. Solche Salze umfassen Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Hexanonsäure, Heptanonsäure, Cyclopentanpropionsäure, Glycolinsäure; Pyruvinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 0-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Madelinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kamphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 4,4'-Methylenbis(3-hydroxy-2-en-1-carbonsäure), 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, Tertiärbutylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphtoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure gebildet werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen auch Basenadditionssalze, die gebildet werden können, wenn vorhandene saure Protonen in der Lage sind, mit anorganischen oder organischen Basen zu reagieren. Annehmbare anorganische Basen umfassen Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Aluminiumhydroxid und Kalziumhydroxid. Annehmbare organische Basen umfassen Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin.
  • "Phenylen-1,2-dimethylen" bedeutet den zweiwertigen Rest -CH2C6H4CH2-, wobei die Methylenanteile an die 1- und 2-Positionen des Phenylenanteils gebunden sind. Eine Gruppe von Formel (a), in der R9 beispielsweise zusammen mit R7 wahlweise substituiertes Phenylen-1,2-dimethylen bildet, ist durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00140001
    in der R eine wahlweise Hydroxy- oder (C1-4)Alkylgruppe ist und X1 und R11 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
  • "Polycycloaryl" bedeutet eine bicyclische Ringanordnung (direkt durch eine einzelne Bindung gebunden oder fusioniert), die die angegebene Anzahl von Ringelement-Kohlenstoffatomen enthält, wobei zumindest einer, aber nicht alle der fusionierten Ringe, die den Rest umfassen, aromatisch ist, und irgendein carbocyclisches Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivat davon (z.B. umfaßt (C9-12)Polycycloaryl Indanyl, Indenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl, 1,2-Dihydronaphthalinyl, Cyclohexylphenyl, Phenylcyclohexyl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinyl).
  • "Prodrug-Derivate" bedeutet Derivate von Verbindungen der Formel I, die in vivo in die entsprechende nicht-derivatisierte Form einer Verbindung von Formel I umgewandelt werden.
  • "Geschützte Derivate" bedeutet Derivate von Verbindungen der Formel I, in denen eine reaktive Stelle oder reaktive Stellen mit Schutzgruppen blockiert sind. Geschützte Derivate von Verbindungen der Formel I sind bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I nützlich oder können selbst aktive Cysteinproteaseinhibitoren sein. Eine umfassende Liste von geeigneten Schutzgruppen ist in T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981, zu finden.
  • "Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet diejenige Menge, die, wenn sie an ein Tier zur Behandlung einer Krankheit verabreicht wird, ausreicht, um eine solche Behandlung für die Krankheit zu bewirken.
  • "Thioketonderivat" bedeutet ein Derivat, das den Anteil -C(S)- enthält.
  • "Behandlung" oder "Behandeln" bedeutet irgendeine Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und umfaßt:
    • (1) Verhindern, daß die Krankheit in einem Tier auftritt, das für die Krankheit anfällig sein kann, aber noch nicht die Pathologie oder Symptomatologie der Krankheit erfährt oder zeigt,
    • (2) Hemmen der Krankheit in einem Tier, das die Pathologie oder Symptomatologie der Krankheit erfährt oder zeigt (d.h. Anhalten der Weiterentwicklung der Pathologie und/oder Symptomatologie), oder
    • (3) Verbessern der Krankheit in einem Tier, das die Pathologie oder Symptomatologie der Krankheit erfährt oder zeigt (d.h. Umkehren der Pathologie und/oder Symptomatologie).
  • "Ureido" bedeutet den Rest -NHC(O)NH2. Wenn nicht anders angegeben, umfassen die Verbindungen der Erfindung, die Ureidoanteile enthalten, geschützte Derivate davon. Geeignete Schutzgruppen für Ureidoanteile umfassen Acetyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl. Eine Verbindung der Formel I, in der beispielsweise das R9 einen Ureidoanteil enthält, kann entweder als ungeschütztes oder geschütztes Derivat und dergleichen existieren, und sowohl die ungeschützten als auch die geschützten Derivate fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
  • Spezielle Ausführungsbeispiele:
  • Obwohl die breiteste Definition der Erfindung in der Zusammenfassung der Erfindung dargelegt ist, sind bestimmte Aspekte der Erfindung bevorzugt.
  • Ferner sind Verbindungen der Formel II bevorzugt, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus folgendem besteht:
    N-(1-Cyanomethylcarbamoylcyclohexyl)-4-(2-piperazin-1-ylthiazol-4-yl)benzamid;
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-4-[2-(piperidin-4-ylamino)-thiazol-4-yl]benzamid;
    N-(1-Cyanomethylcarbamoylcyclohexyl]-4-[2-(4-methylpiperazin-1-ylthiazol-4-yl]benzamid;
    N-[1-(4-Cyanotetrahydropyran-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-[2-(4-methylpiperazin-1-ylthiazol-4-yl]benzamid;
    N-(1-Cyanomethylcarbamoylcyclohexyl)-4-(2-morpholin-4-ylthiazol-4-yl)benzamid;
    N-(1-Cyanomethylcarbamoylcyclohexyl)-4-(2-piperazin-1-ylmethylthiazol-4-yl)benzamid.
  • Pharmakologie und Nutzen:
  • Die Verbindungen der Erfindung sind Cysteinproteaseinhibitoren, insbesondere hemmen die Verbindungen der Erfindung die Aktivität der Kathepsine B, L, K und/oder S und sind an sich zur Behandlung von Krankheiten nützlich, bei denen die Aktivität von Kathepsin B, L, K und/oder S zur Pathologie und/oder Symptomatologie der Krankheit beiträgt. Die Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise bei der Behandlung der Tumorinvasion und Metastase, insbesondere als antiangiogenetische Mittel, bei rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Pneumocystis carinii, akuter Bauchspeicheldrüsenentzündung, entzündlicher Luftwegserkrankung und Knochen- und Gelenkstörungen, nützlich. Ferner sind die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Knochenresorptionsstörungen, z.B. Osteoporose, nützlich. Die Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Behandlung von Autoimmunstörungen nützlich, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf jugendliche anfängliche Diabetes, Multiple Sklerose, Pemphigus vulgaris, Graves-Krankheit, Myasthenia gravis, systemische Lupus erythemotasus, rheumatische Arthritis und Hashimoto-Thyreoiditis; allergische Störungen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Asthma; und allogene Immunreaktionen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Abstoß von Organtransplantaten oder Gewebetransplantaten.
  • Die Cysteinprotease-Inhibitoraktivitäten der Verbindungen der Erfindung können durch Verfahren bestimmt werden, die üblichen Fachleuten bekannt sind. Geeignete Tests in vitro zum Messen der Proteaseaktivität und von deren Inhibierung durch Testverbindungen sind bekannt. Typischerweise mißt der Test durch Protease induzierte Hydrolyse eines auf einem Peptid basierenden Substrats. Details von Tests zum Messen der Proteaseinhibitoraktivität sind in den Beispielen 10, 11, 12 und 13 unten dargelegt.
  • Nomenklatur:
  • Die Verbindungen der Formel I und die Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien, die bei ihrer Herstellung verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I und der Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien, die bei ihrer Herstellung verwendet werden, werden gemäß den IUPAC-Regeln der Nomenklatur benannt, wobei die charakteristischen Gruppen eine abnehmende Priorität für die Zitierung als Hauptgruppe wie folgt aufweisen: Säure, Ester und Amide. Alternativ werden die Verbindungen nach AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.) benannt. Eine Verbindung der Formel I, in der R1 beispielsweise Benzyloxycarbonylaminobutyryl ist und R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; das heißt, eine Verbindung mit der folgenden Struktur:
    Figure 00180001
    wird Benzyl(S)-1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamat oder [(S)-1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurebenzylester genannt; und eine Verbindung der Formel I, in der R1 4-(2-Meth-4-ylthiazolyl)benzoylaminobutyryl ist und R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; das heißt eine Verbindung mit der folgenden Struktur:
    Figure 00180002
    wird N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-methylthiazol-4-yl)benzamid oder N-[(S)-1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(2-methyl-thiazol-4-yl)benzamid genannt; und eine Verbindung der Formel I, in der R1 4-(2-Meth-4-ylthiazolyl)benzoylaminobutyryl ist und R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; das heißt eine Verbindung mit der folgenden Struktur:
    Figure 00190001
    wird Ethyl-4-{4-[4-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]thiazol-2-ylamino}piperidin-1-carboxylat oder 4-(4-{4-[(S)-1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-thiazol-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäureethylester genannt.
  • Verabreichung und pharmazeutische Zusammensetzungen:
  • Im Allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I in therapeutisch wirksamen Mengen über irgendeine der üblichen und annehmbaren auf dem Fachgebiet bekannten Arten entweder einzeln oder in Kombination mit einem weiteren therapeutischen Mittel verabreicht. Eine therapeutisch wirksame Menge kann in Abhängigkeit von der Schwere der Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit der Person, der Leistung der verwendeten Verbindung und anderen Faktoren breit variieren. Therapeutisch wirksame Mengen einer Verbindung der Formel I können beispielsweise im Bereich von 0,1 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht (μg/kg) pro Tag bis 10 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht (mg/kg) pro Tag, typischerweise 1 μg/kg/Tag bis 1 mg/kg/Tag, liegen. Daher kann eine therapeutisch wirksame Menge für einen menschlichen Patienten mit 80 kg im Bereich von 10 μg/Tag bis 100 mg/Tag, typischerweise 0,1 mg/Tag bis 10 mg/Tag, liegen. Im Allgemeinen kann ein üblicher Fachmann, der im Vertrauen auf das persönliche Wissen und die Offenbarung dieser Anmeldung handelt, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zur Behandlung einer gegebenen Krankheit feststellen.
  • Die Verbindungen der Formel I können als pharmazeutische Zusammensetzungen durch einen der folgenden Wege verabreicht werden: oral, systemisch (z.B. transdermal, intranasal oder durch Zäpfchen) oder parenteral (z.B. intramuskulär, intravenös oder subkutan). Die Zusammensetzungen können die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Halbfeststoffen, Pulvern, Formulierungen mit anhaltender Freisetzung, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder irgendeiner anderen geeigneten Zusammensetzung annehmen und bestehen im Allgemeinen aus einer Verbindung der Formel I in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten. Annehmbare Exzipienten sind nicht-toxisch, unterstützen die Verabreichung und wirken sich nicht nachteilig auf den therapeutischen Vorteil des Wirkbestandteils aus. Ein solcher Exzipient kann ein beliebiger Feststoff, eine Flüssigkeit, ein Halbfeststoff oder im Fall einer Aerosolzusammensetzung ein gasförmiger Exzipient sein, der im allgemeinen für einen Fachmann zur Verfügung steht.
  • Feste pharmazeutische Exzipienten umfassen Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselgel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerolmonostearat, Natriumchlorid und getrocknete Magermilch. Flüssige und halbfeste Exzipienten können aus Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol und verschiedenen Ölen, einschließlich jenen von Petroleum-, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs (z.B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl usw.), ausgewählt werden. Bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, umfassen Wasser, Salzlösung, wässerige Dextrose und Glycole.
  • Die Menge einer Verbindung von Formel I in der Zusammensetzung kann in Abhängigkeit von der Art von Formulierung, der Größe einer Einheitsdosierung, der Art von Exzipienten und anderen Faktoren, die Fachleuten der pharmazeutischen Wissenschaften bekannt sind, breit variieren. Im allgemeinen umfaßt eine Zusammensetzung einer Verbindung der Formel I zur Behandlung einer gegebenen Krankheit 0,01 % bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,3 Gew.-% bis 1 Gew.-% eines Wirkbestandteils, wobei der Rest der Exzipient oder die Exzipienten ist oder sind. Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in einer einzelnen Einheitsdosierungsform zur kontinuierlichen Behandlung oder in einer einzigen Einheitsdosierungsform nach Belieben verabreicht, wenn die Linderung von Symptomen speziell erforderlich ist. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten, sind in Beispiel 17 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel I können allein oder in Kombination mit anderen Verbindungen der Formel I oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen aktiven Bestandteilen) verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Bisphosphonsäure oder eines Säureesterderivats oder irgendeinem pharmazeutisch verträglichen Salz davon verabreicht werden. Geeignete Bisphosphonsäuren und Säureesterderivate umfassen Verbindungen, die der folgenden Formel entsprechen:
    Figure 00210001
    wobei X11 eine Bindung oder (C1-7)Alkylen ist, jedes R43 unabhängig Wasserstoff oder (C1-30)Alkyl ist, R44 und R45 unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Halo, wahlweise substituiertem (C1-30)Alkyl, (C3-30)Cycloalkyl, Hetero(C5-30)cycloalkyl, wahlweise substituiertem (C6-10)Aryl, Hetero(C6-10)aryl, -NR46R46, -OR46, -SR46 besteht, wobei jedes R46 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-10)Alkyl, (C3-10)Cycloalkyl, wahlweise substituiertes (C6-10)Aryl ist, vorausgesetzt daß sowohl R44 als auch R45 nicht aus Wasserstoff oder Hydroxy ausgewählt sind, wenn X11 eine Bindung ist; oder R44 und R45 zusammengenommen (C2-9)Alkylen bilden; wobei (C3-10)Cycloalkyl Adamantyl umfaßt, Hetero(C5-10)cycloalkyl Pyrrolidinyl umfaßt, (C6-10)Aryl Phenyl und Naphthyl umfaßt und Hetero(C6-10)aryl Chinolyl, Isochinolyl, Pyridyl, Furyl und Imidazolyl, Imidazopyridyl umfaßt.
  • Fälle, in denen R44 und/oder R45 substituiertes (C1-30)Alkyl sind, können umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf (C1-30)Alkyl, substituiert mit Hetero(C5-10)cycloalkyl, (C6-10)Aryl, Hetero(C6-10)aryl, -NR47R47, -OR47 und -SR47, wobei jedes R47 unabhängig Wasserstoff oder (C1-10)Alkyl ist; wobei Hetero(C5-10)cycloalkyl Pyrrolidinyl umfaßt, (C6-10)Aryl Phenyl und Naphthyl umfaßt und Hetero(C6-10)aryl Chinolyl, Isochinolyl, Pyridyl, Furyl, Imidazolyl, Imidazopyridyl umfaßt. Geeignete wahlweise substituierte Arylgruppen umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Halo-substituiertes Phenyl.
  • Eine nicht-begrenzende Klasse von Bisphosphonsäuren und Säureesterderivaten davon, die zur Verabreichung in Verbindung mit Verbindungen der Formel I geeignet sind, umfassen diejenigen, in denen R44 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxy oder Halo besteht, und R45 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wahlweise substituiertem (C1-30)Alkyl, Halo und -SR46 besteht, wobei R46 (C1-10)Alkyl oder Phenyl ist.
  • Eine Nicht-begrenzende Unterklasse von Bisphosphonsäuren und Säureesterderivaten davon, die zur Verabreichung in Kombination mit Verbindungen der Formel I geeignet sind, umfassen diejenigen, in denen R44 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxy und Chlor besteht, und R45 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wahlweise substituiertem (C1-30)Alkyl, Chlor und Chlorphenylthio besteht.
  • Ein nicht-begrenzendes Beispiel einer Bisphosphonsäure, die zur Verabreichung in Kombination mit Verbindungen der Formel I geeignet ist, umfaßt diejenige, in der X11 eine Bindung ist, jedes R43 Wasserstoff ist, R44 Hydroxy ist und R45 3- Aminopropyl ist, nämlich 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure (Akaalendronsäure) oder das Mononatriumtrihydratsalz davon, nämlich 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonatmononatriumtrihydrat (Akaalendronatmononatriumtrihydrat), das in den US-Patenten 4 922 007, Kieczykowski et al., herausgegeben am 1. Mai 1990; 5 019 651, Kieczykowski et al., herausgegeben am 28. Mai 1991; 5 510 517, Dauer et al., herausgegeben am 23. April 1996; 5 648 491, Dauer et al., herausgegeben am 15. Juli 1997, beschrieben ist.
  • Weitere nicht-begrenzende Beispiele von Bisphosphonsäuren, die zur Verabreichung in Kombination mit Verbindungen der Formel I geeignet sind; umfassen die folgenden:
    Cyclohepytylaminomethylen-1,1-bisphosphonsäure (Akacimadronsäure), die im US-Patent 4 970 335, Isomura et al., herausgegeben am 13. November 1990, beschrieben ist;
    1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonsäure (Akaclodronsäure) und deren Dinatriumsalz, nämlich Clodronatdinatrium, die im belgischen Patent 672 205 (1966) und J. Org. Chem 32, 4111 (1967), beschrieben ist;
    1-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropyliden-1,1-bisphosphonsäure (Aka EB-1053);
    1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure (Akaetidronsäure);
    1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-1,1-bisphosphonsäure (Akaibandronsäure), die im US-Patent Nr. 4 927 814, herausgegeben am 22. Mai 1990, beschrieben ist;
    6-Amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-bisphosphonsäure (Akaneridronsäure);
    3-(Dimethylamino)-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure (Akaolpadronsäure);
    3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure (Akapamidronsäure);
    2-Pyrid-2-ylethyliden-1,1-bisphosphonsäure (Akapiridronsäure), die im US-Patent Nr. 4 761 406 beschrieben ist;
    1-Hydroxy-2-pyrid-3-ylethyliden-1,1-bisphosphonsäure (Akarisedronsäure);
    4-Chlorophenylthiomethylenbisphosphonsäure (Akatiludronsäure), die im US-Patent 4 876 248, Breliere et al., 24. Oktober 1989, beschrieben ist; und
    1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethyliden-1,1-bisphosphonsäure (Akazoledronsäure).
  • Eine nicht-begrenzende Unterklasse von Bisphosphonsäuren, die zur Verabreichung in Kombination mit den Verbindungen der Formel I geeignet sind, umfassen diejenigen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alendronsäure, Cimadronsäure, Clodronsäure, Tiludronsäure, Etidronsäure, Ibandronsäure, Risedronsäure, Piridronsäure, Pamidronsäure, Zolendronsäure, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und Gemischen davon besteht. Ein weiteres Beispiel einer Bisphosphonsäure, die zur Verabreichung in Kombination mit den Verbindungen der Formel I geeignet ist, ist Aledronsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Gemische davon. Ein weiteres nicht-begrenzendes Beispiel ist Alendronatmononatriumtrihydrat.
  • Die Verbindungen der Formel I können in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines Östrogenrezeptoragonisten verabreicht werden. Nicht-begrenzende Beispiele von Östrogenrezeptoragonisten, die zur Verabreichung in Kombination mit den Verbindungen der Formel I geeignet sind, umfassen natürlich vorkommende Östrogene wie z.B. Östradiol, Östron und Östroil oder synthetische Östrogenrezeptoragonisten, wie z.B. [6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanon (Akaraloxifen) und {2-[4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethyl}dimethylamin (Akatamoxifen). Eine nicht-begrenzende Unterklasse von Östrogenrezeptoragonisten, die zur Verabreichung in Kombination mit den Verbindungen der Formel I geeignet sind, umfassen Östrogenrezeptor-Teilagonisten (d.h. Östrogenrezeptoragonisten mit gemischten Agonisten/Antagonisten-Eigenschaften), die manchmal als Östrogenrezeptormodulatoren bezeichnet werden. Östrogenrezeptor-Teilagonisten können gewebeselektive Östrogenagonisteneffekte ausüben.
  • Tamoxifen übt beispielsweise bei Menschen selektiv einen Östrogenagonisteneffekt auf den Knochen aus. Zusätzliche geeignete Östrogenrezeptor-Teilagonisten sind in Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs, Bone Band 17, Nr. 4, Oktober 1995, 181S–190S, beschrieben. Bestimmte 3-[4-(2-Phenylindol-1-ylmethyl)phenyl]acrylamide, die im US-Patent 5 985 910, Miller et al., 16. November 1999, beschrieben sind; Benzothiphen-Verbindungen, die im US-Patent 5 985 897, Meuhl et al., 16. November 1999, beschrieben sind; Naphthylverbindungen, die im US-Patent 5 952 350, Cullinan et al., 14. September 1999, beschrieben sind; substituierte Benzothiophen-Verbindungen, die im US-Patent 5 962 475, Schmid et al., 4. Oktober 1999, beschrieben sind, sind geeignete Östrogenrezeptor-Teilagnoisten zur Verabreichung mit den Verbindungen der Formel I.
  • Insbesondere kann eine pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem oder mehreren Wirkbestandteil(en) umfassen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus (i) einer therapeutisch wirksamen Menge einer Bisphosphonsäure oder eines Säureesters davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und (ii) einer therapeutisch wirksamen Menge eines Östrogenrezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon; und einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Exzipient(en) besteht. Nicht-begrenzende Beispiele von solchen Bisphosphonsäuren umfassen 1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonsäure, 1-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropyliden-1,1-bisphosphonsäure, 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure, 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-1,1-bisphosphonsäure, 6-Amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-bisphosphonsäure, 3-(Dimethylamino)-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure, 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure, 2-Pyrid-2-ylethyliden-1,1-bisphosphonsäure, 1-Hydroxy-2-pyrid-3-ylethyliden-1,1-bisphosphonsäure, 4-Chlorphenylthiomethylenbisphosphonsäure und 1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethyliden-1,1-bisphosphonsäure oder ein Säureester davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; insbesondere 1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und vorzugsweise 1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonatmononatriumtrihydrat.
  • Chemie:
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:
  • Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem wie im folgenden Schema 1 vorgegangen wird: Schema 1
    Figure 00260001
    wobei Y Wasserstoff oder eine aktivierende Gruppe (z.B. 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl (NBS) und dergleichen) ist und jedes R1, R2, R3 und R4 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist.
  • Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 2 oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel R1OY oder einem geschützten Derivat davon zur Reaktion gebracht wird und dann wahlweise die Schutzgruppen entfernt werden. Die Reaktion wird in Gegenwart eines geeigneten Acylierungskatalysators (z.B. Triethylamin) und in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Acetonitril, N,N-Dimethylformamid (DMF), Methylenchlorid oder irgendeiner geeigneten Kombination davon) bei 10 bis 30°C, vorzugsweise bei 25°C ausgeführt und benötigt 24 bis 30 Stunden zur Vollendung. Wenn Y Wasserstoff ist, kann die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Kopplungsmittels (z.B. Benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP®), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC)) und Base (z.B. N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin) bewirkt werden und erfordert 2 bis 15 Stunden zur Vollendung. Wenn Y alternativ Wasserstoff ist, kann die Reaktion durch Behandeln der Verbindung der Formel R1OH mit N-Methylmorpholin und Isobutylchlorameisensäureester in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. THF) zwischen 0 und 5°C für 30 Minuten bis einer Stunde und dann Einführen der Verbindung von Formel 2 in das Reaktionsgemisch und Fortschreitenlassen der Reaktion für 12 bis 15 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Entfernung von Schutzgruppen kann durch ein beliebiges Mittel bewirkt werden, das die Schutzgruppe entfernt und das gewünschte Produkt in angemessener Ausbeute ergibt. Eine detaillierte Beschreibung der Verfahren, die auf die Erzeugung von Schutzgruppen und ihre Entfernung anwendbar sind, ist in T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981, zu finden. Eine detaillierte Beschreibung der Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Schema 1 ist in den Beispielen 4, 5, 6 und 8 unten dargelegt.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel R1-SS zur Reaktion gebracht wird, wobei SS ein geeigneter fester Träger (z.B. Thiophenolharz) ist.
  • Die Reaktion kann in Gegenwart eines geeigneten Acylierungskatalysators (z.B. 4-Dimethylaminopyridin) und in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. trockenem Pyrimidin) ausgeführt werden und benötigt 60 bis 70 Stunden zur Vollendung. Eine detaillierte Beschreibung der Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß den vorstehend beschriebenen Prozeduren ist in Beispiel 9 unten dargelegt.
  • Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem wie im folgenden Reaktionsschema 2 vorgegangen wird: Schema 2
    Figure 00280001
    wobei jedes R1, R2, R3 und R4 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist.
  • Verbindungen der Formel I können durch Behandeln einer Verbindung der Formel 3 oder eines geschützten Derivats davon mit Ammoniak, um ein entsprechendes Amid bereitzustellen, dann Reagierenlassen des Amids mit einem geeigneten Dehydrierungsmittel (z.B. Trifluoressigsäureanhydrid, Cyanurchlorid, Thionylchlorid, Phosphonylchlorid) und wahlweise Entfernung von Schutzgruppen hergestellt werden. Die Reaktion mit dem Ammoniak wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Methanol) zwischen 0 und 5°C ausgeführt und benötigt 6 bis 10 Tage zur Vollendung. Die Reaktion mit dem Dehydrierungsmittel wird in Gegenwart einer geeigneten Bas (z.B. Triethylamin) und in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran (THF)) zwischen 0 und 50°C ausgeführt und erfordert 1 bis 2 Stunden zur Vollendung. Eine detaillierte Beschreibung der Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Schema 2 ist in Beispielen 7 und 8 unten dargelegt.
  • Eine Verbindung der Formel I kann als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hergestellt werden, indem die freie Basenform der Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure zur Reaktion gebracht wird. Alternativ kann ein pharmazeutisch verträgliches Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, indem die freie Säureform der Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Base zur Reaktion gebracht wird. Anorganische und organische Säuren und Basen, die für die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze von Verbindungen der Formel I geeignet sind, sind in im Definitionsabschnitt dieser Anmeldung dargelegt. Alternativ können die Salzformen der Verbindungen der Formel I unter Verwendung von Salzen der Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte hergestellt werden.
  • Die freien Säure- oder freien Basenformen der Verbindungen der Formel I können aus der entsprechenden Basenadditionssalz- oder Säureadditionssalzform hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel I in einer Säureadditionssalzform kann beispielsweise durch Behandeln mit einer geeigneten Base (z.B. Ammoniumhydroxidlösung, Natriumhydroxid) in die entsprechende freie Base umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel I in einer Basenadditionssalzform kann durch Behandeln mit einer geeigneten Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure) in die entsprechende freie Säure umgewandelt werden.
  • Die N-Oxide von Verbindungen der Formel I können durch Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden. N-Oxide können beispielsweise durch Behandeln einer unoxidierten Form der Verbindung der Formel I mit einem Oxidationsmittel (z.B. Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Peressigsäure, meta-Chlorperoxybenzoesäure) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie z.B. Methylenchlorid) bei ungefähr 0°C hergestellt werden. Alternativ können die N-Oxide der Verbindungen der Formel I aus dem N-Oxid eines geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I in unoxidierter Form können aus N-Oxiden von Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel (z.B. Schwefel, Schwefeldioxid, Triphenylphosphin, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Phosphortrichlorid, Tribromid) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Acetonitril, Ethanol, wässeriges Dioxan) bei 0 bis 80°C hergestellt werden.
  • Prodrug-Derivate der Verbindungen der Formel I können durch Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind (für weitere Details siehe z.B. Saulnier et al. (1994) Bioorganic and Medicinal Chemistryl Letters. 4: 1985). Geeignete Prodrugs können beispielsweise hergestellt werden, indem eine nicht-derivatisierte Verbindung von Formel I mit einem geeigneten Carbamylierungsmittel (z.B. 1,1-Acyloxyalkylcarbonchloridat, para-Nitrophenylcarbonat) zur Reaktion gebracht wird.
  • Geschützte Derivate der Verbindungen der Formel I können durch Mittel hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind. Eine detaillierte Beschreibung der Verfahren, die auf die Erzeugung von Schutzgruppen und ihre Entfernung anwendbar sind, sind in T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981, zu finden.
  • Verbindungen der Formel I können als ihre einzelnen Steroisomere hergestellt werden, indem ein racemisches Gemisch der Verbindung mit einem optisch aktiven Auflösungsmittel zur Reaktion gebracht wird, um ein Paar von diastereomeren Verbindungen herzustellen, die Diastereomere getrennt werden und das optisch reine Enantiomer wiedergewonnen wird. Obwohl die Auflösung von Enantiomeren unter Verwendung von kovalenten diastereomeren Derivaten von Verbindungen der Formel I ausgeführt werden kann, sind dissoziierbare Komplexe bevorzugt (z.B. kristalline diastereomere Salze). Diastereomere haben unterschiedliche physikalische Eigenschaften (z.B. Schmelzpunkte, Siedepunkte, Löslichkeiten, Reaktionsvermögen usw.) und können leicht getrennt werden, indem diese Verschiedenheiten ausgenutzt werden. Die Diastereomere können durch Chromatographie oder vorzugsweise durch Trenn/Auflösungs-Verfahren auf der Basis von Unterschieden in der Löslichkeit getrennt werden. Das optisch reine Enantiomer wird dann zusammen mit dem Auflösungsmittel durch irgendein praktisches Mittel, das nicht zur Racemisierung führen würde, wiedergewonnen. Eine detailliertere Beschreibung der Verfahren, die auf die Auflösung von Stereoisomeren von Verbindungen von ihrem racemischen Gemisch anwendbar sind, sind in Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981), zu finden.
  • Zusammengefaßt ist ein Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei das Verfahren umfaßt:
    • (A) Reagierenlassen einer Verbindung der Formel 2:
      Figure 00310001
      oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel R1OY oder eines geschützten Derivats davon, wobei Y Wasserstoff oder eine aktivierende Gruppe ist und jedes R1, R2, R3 und R4 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist; oder
    • (B) Reagierenlassen einer Verbindung der Formel 3:
      Figure 00320001
      mit Ammoniak, um ein entsprechendes Amid bereitzustellen, und dann Reagierenlassen des Amids mit Trifluoressigsäureanhydrid, wobei jedes R1, R2, R3 und R4 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist,
    • (C) wahlweise Entfernen der Schutzgruppen von einem geschützten Derivat einer Verbindung der Formel I, um ein entsprechendes ungeschütztes Derivat bereitzustellen,
    • (D) wahlweise Umwandeln einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz;
    • (E) wahlweise Umwandeln einer Salzform einer Verbindung von Formel I in eine Nicht-Salz-Form;
    • (F) wahlweise Umwandeln einer unoxidierten Form einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches N-Oxid;
    • (G) wahlweise Umwandeln einer N-Oxid-Form einer Verbindung der Formel I in ihre unoxidierte Form;
    • (H) wahlweise Umwandeln einer nicht-derivatisierten Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisches Prodrug-Derivat; und
    • (I) wahlweise Umwandeln eines Prodrug-Derivats einer Verbindung der Formel I in ihre nicht-derivatisierte Form.
  • Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten:
  • Verbindungen der Formel 2 können durch Reagierenlassen einer Verbindung der Formel 4:
    Figure 00330001
    wobei R19 eine Aminoschutzgruppe ist und jedes R2, R3 und R4 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist, mit Thionylchlorid und dann Entfernen der Schutzgruppen hergestellt werden. Die Reaktion mit dem Thionylchlorid wird in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Triethylamin) und in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. DMF) zwischen 0 und 5°C ausgeführt und erfordert 30 Minuten bis eine Stunde bis zur Vollendung. Alternativ können Verbindungen der Formel 2 durch Reagierenlassen einer Verbindung von Formel 4 mit Trifluoressigsäureanhydrid hergestellt werden. Das Entfernen der Schutzgruppen kann durch ein beliebiges Mittel, das die Schutzgruppe entfernt und das gewünschte Produkt in einer angemessenen Ausbeute ergibt, durchgeführt werden. Eine detaillierte Beschreibung der Herstellung einer Verbindung von Formel 2 gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren ist in Beispiel 1 unten dargelegt.
  • Verbindungen der Formel 4 können durch Behandeln eines entsprechendem Alkanoylhalogenids mit Ammoniak hergestellt werden. Die Behandlung wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan und 5% wässerigem Natriumcarbonat oder irgendeiner geeigneten Kombination davon) bei 10 bis 30°C ausgeführt und erfordert 30 Minuten bis eine Stunde zur Vollendung. Die Alkanoylhalogenid-Zwischenprodukte können aus der entsprechenden Alkansäure durch Behandeln mit Thionylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan) unter Stickstoff für 30 Minuten bis einer Stunde hergestellt werden. Eine detaillierte Beschreibung der Herstellung einer Verbindung der Formel 2 gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren ist in Beispiel 1 unten dargelegt.
  • Verbindungen der Formel R1-SS können hergestellt werden durch Reagierenlassen einer Verbindung der Formel 5(a) oder 5(b):
    Figure 00340001
    wobei R19 eine Aminoschutzgruppe (z.B. tert-Butoxycarbonyl, Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl) ist und jedes X1, X2, X3, R5 und R7 wie für Formel I in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist, mit einem geeigneten festen Trägerharz (z.B. Wang(4-Benzyloxybenzylalkohol)-Harz, Thiophenolharz), Entfernen der Schutzgruppen, um jeweils eine Verbindung der Formel 6(a) oder 6(b) bereitzustellen:
    Figure 00340002
    wobei SS ein fester Träger ist, und dann Reagierenlassen der Verbindung der Formel 6(a) oder 6(b) mit einer Verbindung der Formel R6OH (z.B. Benzoesäure, Indol-5-carbonsäure, Methansulfonsäure).
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formeln 5(a) oder 5(b) und dem Harz wird in Gegenwart eines geeigneten Kopplungsmittels (z.B. Benzotriazol-1- yloxytrispyrrolidinphosphoniumhexafluorphosphat (z.B. Diisopropylcarbodiimid (DIC), PyBOP®, EDC, HBTU, DCC) und eines Acylierungskatalysators (z.B. N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, 1-Hydroxybenzotriazolhydrat) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid, DMF) ausgeführt und erfordert 3 bis 20 Stunden zur Vollendung. Die Entfernung der Schutzgruppen kann durch ein beliebiges Mittel, das die Schutzgruppe entfernt und das gewünschte Produkt in einer angemessenen Ausbeute ergibt, bewirkt werden. Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel 6(a) oder 6(b) wird mit einem geeigneten Kopplungsmittel und Acylierungskatalysator ausgeführt. Eine detaillierte Beschreibung der Herstellung einer Verbindung der Formel R1-SS gemäß den vorstehend beschriebenen Prozeduren ist in Beispielen 2(A-C) und 4(A-C) unten dargelegt.
  • Verbindungen der Formel R1OH können durch Behandeln einer Verbindung der Formel R1-SS mit einer geeigneten Säure (z.B. Trifluoressigsäure) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid) hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel R1OH, in denen X1 -C(O) ist und X2 -CHR9 ist durch Alkylieren einer Organometallverbindung von Formel 7(a) oder 7(b):
    Figure 00350001
    mit einer Verbindung der Formel R9L, in der L eine Abgangsgruppe ist und jedes X3, X4, R5, R6, R7 und R9 wie für Formel I in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist, und dann Umwandeln des resultierenden Ethylesters in die entsprechende Säure hergestellt werden. Die Alkylierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. THF) bei –78°C bis 0°C ausgeführt und erfordert 1 bis 2 Stunden zur Vollendung. Die Umwandlung der Säure kann durch Behandeln des Esters mit Lithiumhydroxid für ungefähr 15 Stunden bewirkt werden. Die Organometallverbindung wird durch Behandeln einer entsprechenden Organoverbindung mit einer entsprechenden Base (z.B. N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin) und n-Butyllithium oder tert-Butyllithium bei –80 bis –70°C, vorzugsweise bei –78°C, für 30 Minuten bis einer Stunde erzeugt. Eine detaillierte Beschreibung der Herstellung einer Verbindung der Formel R1OH gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren ist in Beispiel 3 unten dargelegt.
  • Beispiele:
  • Verbindungen von Formel 2:
  • REFERENZ 1
  • 2S-Amino-4-phenylbutyronitril
  • Ein Gemisch, das aus 2S-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino-3-phenylpropionsäure (2 g, 5 mMol), Thionylchlorid (4 ml) und Dichlormethan (10 ml) bestand, wurde unter Stickstoff für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in 50% Diethylether/Hexan suspendiert. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gespült und in einem Vakuumexsikkator getrocknet (Phosphorpentoxid), um 2S-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino-3-phenylpropionylchlorid (1,83 g, 4,35 mMol) als weißen Feststoff bereitzustellen.
    Fp. 120–122°C, Protonen-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,78 (d, J = 7 Hz, 2H), δ 7,59 (d, J = 7 Hz, 2H), δ 7,17 – 7,45 (m, 9H), δ 5,21 (bd, J = 7 Hz, 1H), δ 4,52 (m, 3H), δ 4,26 (t, J = 7 Hz, 1H), δ 2,73 (m, 2H), δ 2,37 (m, 1H) δ 2,09 (m, 1H).
  • Ein Gemisch, das aus 2S-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino-3-phenylpropionylchlorid (0,484 g, 1,15 Mol), Dichlormethan (10 ml) 5 % wässeriger Natriumcarbonatlösung (10 ml) und konzentriertem wässerigen Ammoniak (84 μl, 1,27 mMol) bestand, wurde heftig gerührt, bis sich ein weißer Niederschlag gebildet hatte. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gespült und in einem Vakuumexsikkator getrocknet (Phosphorpentoxid), um 2S-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino-3-phenylpropionamid (0,375 g, 0,92 mMol) als weißen Feststoff bereitzustellen, Fp. 159–161 °C (Zers.), Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), δ 7,71 (m, 2H), δ 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 6,99–7,40 (m, 10H), δ 4,24 (m, 3H), δ 3,88 (m, 1H), δ 2,46–2,65 (m, 2H), δ 1,70–1,94 (m, 2H).
  • 2S-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino-3-phenylpropionamid (0,235 g, 0,59 mMol) wurde in kaltem DMF (5 ml, 0 bis 5°C) gelöst und dann wurden Triethylamin (0,33 ml, 2,35 mMol) und Thionylchlorid (0,59 ml, 1,17 mMol) zur Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde auf zwischen 0 und 5°C für 30 Minuten gekühlt und dann wurde Methanol (10 Tropfen) zugegeben. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit 50% Essigsäureethylester/Hexanen pulverisiert. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und das Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester/Hexanen gereinigt, um Fluoren-9-ylmethyl-1S-cyano-3-phenylpropylcarbamat (94 mg, 0,25 mMol) als gelbes Pulver bereitzustellen, Fp. 110–113°C. Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), δ 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 2H), δ 7,14–7,41 (m, 9H), δ 4,39 (d, J = 6 Hz, H), δ 4,22 (t, J = 6 Hz, 1H), δ 2,62 (t, J = 7,5 Hz; 2H), δ 2,00 (scheinbares q, J = 7,5 Hz, 2H). MS (Elektrospray): mH+ 383.
  • Ein Gemisch, das aus Fluoren-9-ylmethyl-1S-cyano-3-phenylpropylcarbamat (89 mg, 0,23 mMol), Piperidin (0,2 ml) und wasserfreiem DMF (1 ml) bestand, wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und dann konzentriert. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 2,5% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um 2S-Amino-4-phenylbutyronitril (27 mg, 0,17 mMol) als Öl bereitzustellen. Protonen-NMR (300 MHz, CDCl3). δ 7,25 (m, 5H), δ 3,62 (t, J = 6 Hz, 1H), δ 2,83 (m, 2H), δ 2,08 (m, 2H). MS (Elektrospray): mH+ 161 (100%).
  • REFERENZ 2
  • 2-Benzoylamino-3-(2,6-dichlorphenyl)propionsäure
  • Eine Lösung, die aus N,N-Diisopropylamin (3,97 ml), 22,8 mMol) in trockenem THF (57 ml) bestand, wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und darin wurden Lösungen von n-Butyllithium in Hexanen (14,25 ml, 22,8 mMol) und Ethylbenzoylaminoacetat (2,37 g, 11,4 mMol) in trockenem THF (23 ml) tropfenweise nacheinander zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und dann wurde eine Lösung, die aus 2,6-Dichlorbenzylbromid (1,87 g, 11,4 mMol) in trockenem THF (2 ml) bestand, tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei –78°C dann für 30 Minuten gerührt, während es sich erwärmen lassen wurde. Das Gemisch wurde dann mit Wasser (8 ml) abgeschreckt und mit Essigsäureethylester (2 × 54 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (1 × 27 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (1 × 27 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Flashsäule (Kieselgel, 10:90 bis 50:50 Volumen/Volumen EtOAc-Hexan) gereinigt, um rohres Ethyl-2-benzoylamino-3-(2,6-dichlorphenyl)propionat bereitzustellen. Der Propionatester wurde mit Lithiumhydroxid (118,8 mg, 4,96 mMol) in Ethanol (12 ml) und Wasser (50 ml) für 15 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde dann mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (12 ml) und Essigsäureethylester (24 ml) verdünnt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Essigsäureethylester (2 × 4 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und auf einem Drehverdampfer konzentriert, um 2-Benzoylamino-3-(2,6-dichlorphenyl)propionsäure bereitzustellen.
  • REFERENZ 3
  • 2S-Benzoylamino-3-(4-benzyloxyphenyl)propionyl-SS
  • Wang-Harz (200–400 mesh, 300 mg) wurde zweimal mit trockenem DMF gewaschen und dann mit einer Lösung kombiniert, die aus 3-(4-Benzoylphenyl)-2(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propionsäure (0,51 g, 1,03 mMol, gelöst in einer minimalen Menge von trockenem DMF), PyBOP® (0,54 g, 1,03 mMol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,18 ml, 1,03 mMol) bestand. Das Gemisch wurde geschüttelt und dann für 3 Stunden absetzen lassen. Das Harz wurde von der Lösungsphase abgetrennt und zweimal mit DMF gewaschen, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propionyl-SS bereitzustellen.
  • Das 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propionyl-SS wurde mit 20% (Volumen/Volumen) Piperidin in DMF in drei Teilen für 3, 7 und 20 Minuten unter Schütteln des Gemisches und Entfernen der Lösungsphase nach jeder Behandlung behandelt. Das Harz wurde dann dreimal mit DMF und jeweils einmal mit Methanol, DMF und Methanol und dann wieder dreimal mit DMF gewaschen, um 2-Amino-3-(4-benzyloxyphenyl)propionyl-SS bereitzustellen.
  • Ein Gemisch, das aus 2-Amino-3-(4-benzyloxyphenyl)propionyl-SS bestand, wurde mit Benzoesäure (125,8 mg, 1,03 mMol, gelöst in einer minimalen Menge von trockenem DMF), PyBOP® (0,54 g, 1,03 mMol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,19 ml, 1,03 mMol) bestand, geschüttelt und dann für 3 Stunden absetzen lassen. Das Harz wurde abgetrennt, jeweils zweimal mit DMF, Methanol und Methylenchlorid gewaschen, um 2S-Benzoylamino-3-(4-benzyloxyphenyl)propionyl-SS bereitzustellen.
  • REFERENZ 4
  • 4-[2-(4-Aminobenzoylamino)-4-methylvaleryloxy]-SS
  • Eine Lösung, die aus 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylvaleriansäuremonohydrat (7 g, 28 mMol) in Toluol (50 ml) bestand, wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und dann wurde DIC (4,4 ml, 28 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde mit einer Suspension von Thiophenolharz (5 g, 1,4 mMol/g Beladung) in Methylenchlorid (50 ml) kombiniert und dann wurde 4-Dimethylaminopyridin (0,34 g, 2,8 mMol) zum Gemisch zugegeben. Das Gemisch wurde für 14 Stunden geschüttelt und filtriert. Das Harz wurde jeweils zweimal mit Methylenchlorid, 15% Trimethylamin in Methylenchlorid und Methanol gewaschen und getrocknet, um 4-tert-Butoxycarbonyl-4-methylvaleryl-SS (6,4 g, 1 mMol/g Beladung) als gelben Feststoff bereitzustellen.
  • 4-[tert-Butoxycarbonyl-4-methylvaleryl-SS (6,6 g) wurde mit 50:48:2 (Volumen/Volumen) Trifluoressigsäure/Methylenchlorid/Anisol (50 ml) für eine Stunde behandelt. Das Harz wurde isoliert und jeweils zweimal mit Methylenchlorid, 15% Trimethylamin in Methylenchlorid und Methanol gewaschen und getrocknet, um 4-[4-Methylvaleryloxy]-SS (5,8 g, 1,38 mMol/g Beladung) bereitzustellen.
  • Ein Gemisch, das 4-tert-Butoxycarbonylaminomethylbenzoesäure (0,38 g, 1,5 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,2 g), HBTU (0,57 g, 1,5 mMol), 4-[4-Methylvaleryloxy]-SS (0,4 g, 0,55 mMol), Diisopropylethylamin (0,26 ml, 1,5 mMol) und Dimethylformamid (10 ml) umfaßte, wurde in einem Glasfläschchen versiegelt, für 16 Stunden geschüttelt. Das Harz wurde durch Filtern des Gemisches isoliert und jeweils zweimal mit Dimethylformamid, Methylenchlorid, Methanol und 1,4-Dioxan gewaschen, um 4-[2-(4-tert-Butoxycarbonylaminobenzoylamino)-4-methylvaleryloxy]-SS bereitzustellen.
  • Das 4-[2-(4-tert-Butoxycarbonylaminobenzoylamino)-4-methylvaleryloxy]-Steuersignal wurde mit 50:48:2 (Volumen/Volumen) Trifluoressigsäure/Methylenchlorid/Anisol behandelt, um 4-{2-(4-Aminobenzoylamino)-4-methylvaleryloxy]-SS bereitzustellen.
  • Vorgehen wie in REFERENZ 4 stellte die folgenden Verbindungen bereit:
    4-[2-(3-Dimethylaminopyrid-4-ylcarbonylamino)valeryloxy]-SS:
    4-{2-[6-(1H-Imidazol-1-yl)pyrid-3-ylcarbonylamino]valeryloxy]-SS;
    4-[2-(6-Dimethylaminopyrid-3-ylcarbonylamino)valeryloxy]-SS;
    4-{2-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)pyrid-3-ylcarbonylamino]valeryloxy}-SS;
    4-[2-(2-pyrrolidin-1-ylpyrid-4-ylcarbonylamino)valeryloxy]-SS;
    4-[2-(6-Morpholin-4-ylpyrid-3-ylcarbonylamino)valeryloxy]-SS;
    4-[2-(6-Piperidin-1-ylpyrid-3-ylcarbonylamino)valeryloxy]-SS;
    4-[2-(6-Pyrrolidin-1-ylpyrid-3-ylcarbonylamino)valeryloxy]-SS;
    4-[2-(2-Piperidin-1-ylpyrid-4-ylcarbonylamino)valeryloxy]-SS;
    4-[2-(2-Morpholin-4-ylpyrid-4-ylcarbonylamino)valeryloxy]-SS;
    4-{2-[2-(1H-Imidazol-1-ylpyrid-4-ylcarbonylamino]valeryloxy}-SS;
    4-{2-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)pyrid-4-ylcarbonylamino]valeryloxy}-SS;
    4-[2-(3-Dimethylaminomethylbenzoylamino)valeryloxy]-SS;
    4-[2-(3-Piperidin-1-ylmethylbenzoylamino)valeryloxy]-SS;
    4-[2-(4-Hydroxy-3-morpholin-4-ylmethylbenzoylamino)valeryloxy]-SS; und
    4-[2-(4-tert-Butoxycarbonylaminomethylbenzoylamino)valeryloxy]-SS; wobei SS Wang-Harz ist.
  • REFERENZ 5
  • 2S-Benzoylamino-3-(4-benzyloxyphenyl)propionsäure
  • 2S-Benzoylamino-3-(4-benzyloxyphenyl)propionyl-SS, das wie in Beispiel 3 hergestellt wurde, wurde mit 90:10 (Volumen/Volumen) Trifluoressigsäure/Methylenchlorid für 1 Stunde behandelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Harz wurde mit Methylenchlorid kombiniert. Das Gemisch wurde geschüttelt, 10 Minuten absetzen lassen und dann filtriert. Die kombinierten Filtrate wurden auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, um rohes 2S-Benzoylamino-3-(4-benzyloxyphenyl)propionsäure bereitzustellen, die ohne Reinigung verwendet wurde.
  • REFERENZ 6
  • 2-Amino-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid
  • Eine Lösung, die aus 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylvalerionsäure (5 g, 30 mMol) in DMF (20 ml) bestand, wurde in einem Eisband gekühlt und dann wurden Aminoacetonitrilhydrochlorid (3 g, 30 mMol), PyBOP® (11,25 g, 21 mMol) und Triethylamin (6 ml, 60 mMol) nacheinander zur Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (40 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, 1M Chlorwasserstoffsäure (20 ml), Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde aus dem Rückstand unter Verwendung eines Kieselgelstopfens Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, um tert-Butyl-1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamat bereitzustellen.
  • Ein Gemisch, das aus dem tert-Butyl-1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamat und wasserfreier p-Toluolsulfonsäure (3 Äq.) in Methylenchlorid (20 ml) bestand, wurde für ungefähr 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das gesammelte feste Material wurde mehrere Male mit Ether pulverisiert, um überschüssige Säure zu entfernen, und dann unter Vakuum getrocknet, um 2-Amino-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid-p-toluolsulfonsäuresalz bereitzustellen.
  • BEISPIEL 1 Benzyl-(S)-1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamat (Verbindung 1)
    Figure 00430001
  • Ein Gemisch, das aus 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl-2-benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerat (39,6 g, 0,109 Mol), Aminoacetonitrilhydrochlorid (10,1 g, 0,109 Mol), Triethylamin (61 ml, 0,436 Mol), DMF (40 ml) und Acetonitril (360 ml) bestand, wurde bei Raumtemperatur für 27 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, auf ein Volumen von 100 ml konzentriert und in Eiswasser (1000 ml) gegossen. Das Gemisch wurde gerührt, bis sich ein Niederschlag gebildet hatte. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das trockene Produkt wurde aus 55% Ethanol/Wasser (80 ml) umkristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und aus 65% Ethanol/Wasser (70 ml) umkristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und getrocknet, um Benzyl-(S)-1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamat (21,1 g, 0,067 Mol) als weiße Nadeln bereitzustellen, Fp. 120–121 °C. Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,68 (t, J = 6 Hz, 1H), δ 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,33 (m, 5H), δ 5,00 (Abq, 2H), δ 4,09 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 4,03 (m, 1H), δ 1,24 – 1,64 (m, 3H), δ 0,84 (scheinbares t, J = 7 Hz, 6H). MS (Elektrospray): mH+ 309,0 (100%). Berechnet für C16H21N3O3: C, 63,35; H, 6,98; N, 13,85. Gefunden: C, 63,55; H, 7,01; N, 13,74.
  • Das Vorgehen wie in Beispiel 1 stellte die folgenden Verbindungen der Formel I bereit:
    Benzyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-methylbutylcarbamat (Verbindung 2); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,72 (bt, 1H), δ 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,35 (s, 5H), δ 5,02 (s, 2H), δ 4,13 (m, 2H), δ 3,85 (scheinbares t, 1H), δ 1,75 (m, 1H), δ 1,42 (m, 1H), δ 1,14 (m, 1H), δ 0,80 (m, 6H).
  • BEISPIEL 2 2-Cyanomethylcarbamoylpiperidin-2-carboxylat (Verbindung 3)
    Figure 00440001
  • Ein Gemisch, das aus 1-Benzyloxycarbonylpiperidin-2-carbonsäure (0,425 g, 1,61 mMol), Aminoacetonitrilhydrochlorid (0,149 g, 1,61 mMol), PyBOP® (0,838 gemäß, 1,61 mMol), N,N-Diisopropylethylamin (0,84 ml, 4,83 mMol) und DMF (10 ml) bestand, wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Das Dichlormethangemisch wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um 2-Cyanomethylcarbamoylpiperidin-2-carboxylat (435 mg, 1,53 mMol) als Öl bereitzustellen. Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (bs, 1H), δ 7,34 (bs, 5H), δ 5,05 (bs, 2H), δ 4,64 (d, J = 4 Hz, 1H), δ 4,11 (d, J = 5,4 Hz, 2H), δ 3,87 (scheinbares d, J = 12 Hz, 1H), δ 3,02 (m, 1H), δ 2,03 (m, 1H), δ 1,55 (scheinbares d, J = 8 Hz, 3H), δ 1,06–1,20 (m, 2H); MS (Elektrospray): mH+ 301,9.
  • Das Vorgehen wie in Beispiel 2 stellte die folgenden Verbindungen von Formel I bereit:
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-3-(2-guanidinothiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 4); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (bt, 1H), δ 8,71 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 8,36 (bs, 1H), δ 8,11 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,88 (m, 2H), δ 7,54 (t, J = 7 Hz, 1H), δ 4,52 (m, 1H), δ 4,12 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,50–1,78 (m, 3H), δ 0,88 (dd, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 414 (100%);
    Benzyl(S)-1-(N-cyanomethyl)-N-methylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamat (Verbindung 5); Protonen-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,70 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,41 (m, 5H), δ 5,02 (s, 2H), δ 4,43 (m, 3H), δ 3,14 (s, 3H), δ 1,24–1,68 (m, 3H), δ 0,88 (dd, 6H); MS (PCI): mH+ 318;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)piperidin-4-carboxamid (Verbindung 6); Protonen-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,72 (bt, 1H), δ 8,57 (bs, 2H), δ 8,19 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 4,32 (m, 1H), δ 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 2,80–3,18 (m, 3H), δ 1,36–1,80 (m, 9H), δ 0,86 (dd, 6H); 13C-NMR (67,9 MHz, CDCl3): δ 173,8, 173,5, 118,1, 51,1, 42,9, 42,8, 39,2, 27,6, 25,9, 25,1, 24,8, 23,5, 21,8; MS (Elektrospray): mH+ 281 (100%);
    Benzyl-1S-cyanomethylcarbamoylpentylcarbamat (Verbindung 7); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (bt, 1H), δ 7,55 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,41 (bs, 5H), δ 5,00 (Abq, 2H), δ 4,08 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 3,97 (m, 1H), δ 1,52 (m, 2H), δ 1,24 (m, 4H), δ 0,81 (bs, 3H);
    Benzyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-naphth-2-ylethylcarbamat (Verbindung 8); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,81 (bt, 1H), δ 7,84 (m, 4H), δ 7,48 (m, 3H), δ 7,21 (m, 5H), δ 4,95 (Abq, 2H), δ 4,40 (m, 1H), δ 4,12 (d, J = 7 Hz, 2H), δ 3,08 (m, 2H);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoylmethylbutylindol)-4-carboxamid (Verbindung 9); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 11,34 (s, 1H), δ 8,67 (bt, 1H), δ 8,30 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,54 (t, J = 6 Hz, 2H), δ 7,46 (s, 1H), δ 7,17 (t, J = 6 Hz, 1H), δ 6,88 (s, 1H), δ 34,56 (m, 1H), δ 4,12 (d, J = 5 Hz, 2H), δ 1,60 (m, 3H), δ 0,90 (scheinbares t, 6H);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoylmethylbutylindol)-6-carboxamid (Verbindung 10); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,45 (s, 1H), δ 8,70 (bt, 1H), δ 8,48 (d, J = 5 Hz, 1H), δ 8,01 (s, 1H), δ 7,57 (s, 2H), δ 7,49 (s, 1H), δ 6,48 (s, 1H), δ 4,53 (m, 1H), δ 4,12 (d, J = 5 Hz, 2H), δ 1,47–1,80 (m, 3H), δ 0,89 (m, 6H);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid (Verbindung 11); und
    N-[3-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]-4-methylpiperazin-1-carboxamid (Verbindung 12).
  • BEISPIEL 3 Benzyl-2S-cyanomethylcarbonyl-4-methylpyrrolidin-1-carboxylat (Verbindung 13)
    Figure 00460001
  • Eine Lösung, die aus 1-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2S-carbonsäure (183 mg, 0,70 mMol) in THF (10 ml) bestand, wurde auf zwischen 0 und 5°C gekühlt und dann wurden N-Methylmorpholin (70 mg, 0,70 mMol) und Isobutylchlorformiat (105 mg, 0,77 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei niedriger Temperatur für 30 Minuten gerührt und dann wurden Aminoacetonitrilhydrochlorid (71 mg, 0,77 mMol) und N-Methylmorpholin (140 mg, 1,4 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde für zusätzliche 12 Stunden fortschreiten lassen und dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 1N wässeriger Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um Benzyl-2S-cyanomethylcarbonyl-4-methylpyrrolidin-1-carboxylat (42,0 mg, 0,14 mMol) als farbloses Öl bereitzustellen. Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,71 (m, 1H), δ 7,42 (m, 5H), δ 5,07 (m, 2H), δ 4,12 (m, 3H), δ 3,74 (m, 1H), δ 2,93 (scheinbares q, 1H), δ 2,08–2,50 (m, 3H), δ 1,45 (m, 1H), δ 0,95 (2d, 3H), 13C-NMR (67,9 MHz, CD3OD): δ 173,4, 173,0, 155,0, 154,1, 137,4, 137,3, 129,0, 128,9, 127,7, 118,0, 66,6, 60,9, 60,5, 54,6, 64,2, 39,5, 33,1, 32,4, 27,6, 27,5, 17,4, 17,3.
  • Das Vorgehen wie in Beispiel 3 stellte die folgenden Verbindungen von Formel I bereit:
    Benzyl-2S-cyanomethylcarbamoyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carboxylat (Verbindung 14): Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,92 (m, 1H), δ 7,40 (m, 5H), δ 5,02 (m, 2H), δ 4,18 (dd, J = 5, 14 Hz, 2H), δ 3,58 (m, 2H), δ 1,60 (m, 2H), δ 0,85 (m, 1H), und
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoylmethylbutyl)benzamid (Verbindung 15); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 8,74 (bt, 1H), δ 8,53 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,94 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 7,49 (m, 3H), δ 4,48 (m, 1H), δ 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H); δ 1,45 – 1,75 (m, 3H), δ 0,88 (dd, 6H);
  • BEISPIEL 4 4-Aminomethyl-N-(1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)benzamid (Verbindung 16)
    Figure 00480001
  • Eine Suspension, die aus 4-[2-(4-Aminobenzoylamino)-4-methylvaleryloxy]-SS, das wie in Beispiel 4 hergestellt wurde, Aminoacetonitrilhydrochlorid (3 mg, 3,2 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (20 mg, mMol) in trockenem Pyrimidin (8 ml) bestand, wurde in einem Polyethylenrohr eingeschlossen und für 60 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Harz wurde mit Pyridin und Methanol gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in 0:50 (Volumen/Volumen) Wasser/Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Produkt wurde aus der Lösung durch RP-HPLC gereinigt, um 4-Aminomethyl-N-(1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)benzamid (71 mg, 0,23 mMol) als weißen Feststoff bereitzustellen. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 0,90 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,48–1,77 (m, 3), δ 4,10–4,14 (m, 4), δ 4,50 (m, 1), δ 7,53 (d, 2, J = 7,9 Hz), δ 7,95 (d, 2, J = 8,2 Hz), δ 8,25 (2, br), δ 8,61 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ 8,77 (t, 1, J = 5,4 Hz). ESI-MS m/z 303 (M+1).
  • Das Vorgehen wie in Beispiel 4 stellte die folgenden Verbindungen der Formel I bereit:
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-2-dimethylaminoisonicotinamid (Verbindung 17); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 5,2 Hz), δ 0,90 (d, 3, J = 4,7 Hz), δ 1,52–1,74 (m, 3), δ 3,15 (s, 6), δ 4,14 (d, 2, J = 4,9 Hz), δ 4,51 (m, 1), δ 7,08 (d, 1, J = 5,7 Hz), δ 7,26 (s, 1), δ 8,12 (d, 1 J = 5,9 Hz), δ 8,81 (t, 1, J = 5,0 Hz), δ 8,89 (d, 1, J = 7,7 Hz); ESI-MS m/z 318 (M+1);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-6-imidazol-1-ylnicotinamid (Verbindung 18); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,88 (d, 3, J = 4,9 Hz), δ 0,92 (d, 3, J = 5,1 Hz), δ 1,55–1,74 (m, 3), δ 4,14 (d, 2, J = 5,4 Hz), δ 4,54 (m, 1), δ 7,61 (s, 1), δ 8,08 (d, 1, J = 8m7 Hz), δ 8,33 (s, 1), δ 8,54 (d, 1, J = 8,3 Hz), δ 8,81 (t, 1, J = 5,3 Hz), δ 8,92 (d, 1, J = 7,3 Hz), δ 9,02 (s, 1), δ 9,42 (s, 1); ESI-MS m/z 341 (M+1);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-6-dimethylaminonicotinamid (Verbindung 19); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J = 5,2 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,2 Hz), δ 1,52–1,67 (m, 3), δ 3,15 (s, 6), δ 4,12 (d, 2, J = 49, Hz), δ 4,48 (m, 1), δ 6,91 (d, 1, J 0 = 8,9 Hz), δ 8,12 (d, 1, J = 9,3 Hz), δ 8,48 (d, 1, J = 7,1 Hz), δ 8,55 (s, 1), δ 8,72 (t, 1, J = 5,0 Hz); ESI-MS m/z 318 (M+1);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)nicotinamid (Verbindung 20); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,84 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,50–1,73 (m, 3), δ 2,84 (, s, 3), δ 3,02 – 3,23 (m, 4); δ 3,51 (d, 2, J = 10,8 Hz), δ 4,12 (d, 2, J = 5,5 Hz), δ 4,46–4,56 (m, 3), δ 7,00 (d, 1, J= 9,1), δ 8,10 (dd, 1, J = 2,4, 8,9 Hz), δ 8,42 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ 8,70 (d, 1, J = 2,2 Hz), δ 8,73 (t, 1, J = 5,8 Hz), δ 9,88 (br. s, NH+); ESI-MS m/z 373 (M+1);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-2-pyrrolidin-1-ylisonicotinamid (Verbindung 21); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 5,4 Hz), δ 0,90 (d, 3, J = 5,6 Hz), δ 1,53–1,69 (m, 3); δ 2,02 (br. s, 4), δ 3,55 (br.s, 4), δ 4,14 (d, 2, J = 5,2 Hz), δ 4,52 (m, 1), δ 7,13 (d, 1, J = 6,4 Hz), δ 7,32 (s, 1), δ 8,08 (d, 1, J = 6,4 Hz), δ 8,87 (t, 1, J = 5,4 Hz), δ 9,04 (d, 1, J = 7,9 Hz); ESI-MS m/z 344 (M+1);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-6-morpholin-4-ylnicotinamid (Verbindung 22); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,84 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,50–1,72 (m, 3), δ 3,56 (t, 4, J = 4,5 Hz), δ 3,68 (t, 4, J = 4,5 Hz), δ 4,11 (d, 2, J = 5,2 Hz), δ 4,47 (m, 1), δ 6,89 (d, 1, J = 9,1 Hz), δ 8,06 (dd, 1, J = 2,2, 8,9 Hz), δ 8,38 (d, 1, J = 8,1 Hz), δ 8,65–8,69 (m, 2); ESI-MS m/z 360 (M+1);
    N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2]bipyridinyl-5'-carboxamid (Verbindung 23); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,84 (d, 3, J = 3,3 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,49–1,72 (m, 9), δ 3,65 (br. s, 4), δ 4,11 (d, 2, J = 5,4 Hz), δ 4,48 (m, 1), δ 7,03 (d, 1, J = 8,9 Hz), δ 8,09 (d, 1, J = 9,7 Hz), δ 8,44 (d, 2, J = 7,6 Hz), δ 8,56 (s, 1), δ 8,70 (t, 1, J = 5,4 Hz); ESI-MS m/z 358 (M+1);
    N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl9-6-pyrrolidin-1-ylnicotinamid (Verbindung 24); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,50–1,71 (m, 3), δ 2,00 (m, 4), δ 3,50 (m, 4), δ 4,12 (d, 2, J = 5,4 Hz), δ 4,48 (m, 1), δ 6,84 (br. s, 1), δ 8,16 (d, 1, J = 10,1 Hz), δ 8,51 (m, 2), δ 8,75 (t, 1, J = 5,9 Hz); ESI-MS m/z 344 (M+1);
    N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4'-carboxamid (Verbindung 25); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 0,90 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 1,55–1,73 (m, 9), δ 3,64 (br. s, 4), δ 4,13 (d, 2, J = 5,4 Hz), δ 4,51 (m, 1), δ 7,08 (d, 1, J = 5,9 Hz), δ 7,45 (s, 1), δ 8,11 (d, 1, J = 5,9 Hz), δ 8,83 (t, 1, J = 6,2 Hz), δ 8,92 (d,1, J = 7,9 Hz); ESI-MS m/z 358 (M+1);
    N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl-2-morpholin-4-yl]isonicotinamid (Verbindung 26); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 0,90 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 1,52–1,73 (m, 3), δ 3,52 (t, 4, J = 4,6 Hz), δ 3,73 (t, 4, J = 4,6 Hz), δ 4,13 (d, 2, J = 5,4 Hz), δ 4,51 (m, 1), δ 7,12 (d, 1, J = 5,4 Hz), δ 7,31 (s, 1), δ 8,21 (d, 1, J = 5,4 Hz), δ 8,78 (m, 2); ESI-MS m/z 360 (M+1);
    N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl-2-imidazol-1-yl]isonicotinamid (Verbindung 27); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,88 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 0,92 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,55–1,72 (m, 3), δ 4,16 (d, 2, J = 5,7 Hz), δ 4,56 (m, 1), δ 7,71 (s, 1), δ 7,96 (d, 1, J = 5,2 Hz), δ 8,33 (s, 1), 8,37 (s, 1), δ 8,76 (d, 1, J = 5,1 Hz), δ 8,90 (t, 1, J = 5,4 Hz), δ 9,04 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ 9,58 (s, 1); ESI-MS m/z 341 (M+1);
    N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)]isonicotinamid (Verbindung 28); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,6 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 0,91 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,54–1,74 (m, 3), δ 2,85 (s, 3), δ 3,05–3,24 (m, 4), δ 3,53 (d, 2, J = 10,9 Hz), δ 4,14 (d, 2, J = 5,4 Hz), δ 4,43 – 4,56 (m, 3), δ 7,18 (d, 1, J = 5,2 Hz), δ 7,33 (s, 1), δ 8,27 (d, 1, J = 4,9 Hz), δ 8,75 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ 8,81 (t, 1, J = 5,1 Hz), δ 9,9 (br. s, NH+); ESI-MS m/z 373 (M+1);
    N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl-3-dimethylaminomethyl]benzamid (Verbindung 29); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 0,91 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 1,52–1,71 (m, 3), δ 2,74 (s, 6), δ 4,13 (d, 2, J = 5,7 Hz), δ 4,33 (d, 2, J = 4,7 Hz), δ 4,53 (m, 1), δ 7,58 (t, 1, J = 7,6 Hz), δ 7,65 (d, 1, J = 7,7 Hz), δ 8,00 (s, 1), 8,02 (d, 1, J = 9,1 Hz), δ 8,65 (d, 1, J = 7,0 Hz), δ 8,80 (t, 1, J = 5,4 Hz), δ 0,68 (br. s, NH+). ESI-MS m/z 331 (M+1);
    N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl-3-piperidin-1-ylmethyl]benzamid (Verbindung 30); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 0,91 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 1,32–1,84 (m, 9), δ 2,90 (m, 2), δ 3,31 (m, 2), δ 3,31 (m, 2), δ 4,13 (d, 2, J = 5,7 Hz), δ 4,34 (s, 2), δ 4,53 (m, 1), δ 7,58 (t, 1, J = 7,7 Hz), δ 7,65 (d, 1, J = 6,9 Hz), δ 8,01 (s, 1), 8,03 (d, 1, J = 9,1 Hz), δ 8,65 (d, 1, J = 7,7 Hz), δ 8,78 (t, 1, J = 5,4 Hz), δ 9,38 (br. s, NH+); ESI-MS m/z 371 (M+1);
    N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl]-4-hydroxy-3-morpholin-4-ylmethylbenzamid (Verbindung 31); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 0,90 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 1,48–1,75 (m, 3), δ 3,1 B 3,3 (m, 4), δ 3,60 B 3,68 (m, 2), δ 3,89 B 3,97 (m, 2), δ 4,12 (d, 2, J = 5,4 Hz), δ 4,39 (s, 2), δ 4,50 (m, 1), δ 6,97 (d, 1, J = 8,4 Hz), δ 7,92 (d, 1, J = 8,7 Hz), δ 7,97 (s, 1), δ 8,36 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ 8,75 (t, 1, J = 5,2 Hz), δ 9,7 (br. s, NH+), δ 10,9 (br. s, OH); ESI-MS m/z 389 (M+1); und
    tert-Butylester-4-[1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoylbenzyl]carbamat (Verbindung 32); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J = 6,0 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 1,39 (s, 9), δ 1,50–1,75 (m, 3), δ 4,11 (d, 2, J = 5,6 Hz), δ 4,15 (s, 2), 4,48 (m, 1), δ 7,30 (d, 2, J = 7,9 Hz), δ 7,47 (t, NH, J = 5,9 Hz), δ 7,85 (d, 2, J = 7,9 Hz), δ 8,50 (d, 1, J = 7,8 Hz), δ 8,69 (t, 1, J = 5,7 Hz); ESI-MS m/z 403 (M+1).
  • BEISPIEL 5 N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-methylthiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 33)
    Figure 00520001
  • Ein Gemisch, das aus 2-Amino-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid-p-toluolsulfonsäuresalz (0,75 g, 2,3 mMol), 4-(2-Methylthiazol-4-yl)benzoesäure (0,5 g, 2,3 mMol), PyBOP® (1,2 g, 2,3 mMol) und Triethylamin (1 ml, 5 mMol) in 10 ml DMF bestand, wurde für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (20 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Flashchromatographie an einem Kieselgel unter Verwendung von 66% Essigsäureethylester in Hexan gereinigt, um N-1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-methylthiazol-4-yl)benzamid (0,5 g, 1,4 mMol) bereitzustellen. 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,81 (m, 6H), δ 1,55 (m, 3H), δ 2,81 (s, 3H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 8,01 (m, 5H), δ 8,41 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); ES-Ms 371,1 (M+H+).
  • Das Vorgehen wie in Beispiel 5 stellte die folgenden Verbindungen von Formel I bereit:
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl-1H-benzoimidazol-5-carboxamid (Verbindung 34); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,42 (m, 3H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 7m6 (d, 1H), δ 8,01 (d, 1H), δ 8,23 (s, 1H), δ 8,81 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H), ES-Ms: 314,1 (M+H+);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)pyrazin-2-carboxamid (Verbindung 35); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,91 (d, 6H), δ 1,41 (m, 3H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,61 (m, 1H), δ 8,81 (m, 4H), δ 9,2 (s, 1H); ES-Ms: 276,1 (M+H+);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-dimethylaminobenzamid (Verbindung 36); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,89 (d, 6H), δ 1,51 (m, 3H), δ 4,11 (s, 2H), δ 4,72 (m, 1H), δ 6,81 (d, 2H), δ 7,81 (d, 2H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); ES-Ms: 317,3 (M+H+);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-3-dimethylaminobenzamid (Verbindung 37); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,45 (m, 3H), δ 4,22 (s, 2H), δ 4,85 (m, 1H), δ 7,11 (m, 1H), δ 7,41 (m, 3H), δ 8,31 8s, 1H), δ 8,81 (s, 1H); S-Ms: 317,3 (M+H+);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)benzodioxol-5-carboxamid (Verbindung 38); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,45 (m, 3H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,03 (s, 2H), δ 7,01 (d, 1H), δ 7,41 (m, 3H), δ 8,41 (s, 1H), δ 8,81 (s, 1H); ES-Ms: 318,3 (M+H+);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)pyridin-4-carboxamid (Verbindung 39); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,42, (m, 3H), δ 4,01 (s, 2H), δ, 481 (m, 1H), δ 6,03 (s, 2H), δ 8,01 (d, 2H), δ 8,41 (s, 1H), δ 8,81 (m, 3H), δ 9,03 (s, 1H); ES-Ms: 275 (M+H+);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-N'-benzothiazol-6-ylureido (Verbindung 40); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,81 (d, 6H), δ 1,48 (m, 3H), δ 4,26 (s, 2H), δ 4,31 (m, 1H), δ 7,23 (d, 1H), δ 7,91 (dd, 2H), δ 8,13 (s, 1H), δ 8,81 (s, 2H), δ 9,11 (s, 1H); ES-Ms: 346,1 (M+H+);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-N'-pyrid-4-ylmethylureido (Verbindung 41); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,42 (m, 3H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,31 (m, 1H), δ 7,81 (d, 2H), δ (dd, 2H), δ 8,81 (d, 2H), δ 8,91 (s, 2H), δ 9,11 (s, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 304,1;
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-methylpiperazin-1-carboxamid (Verbindung 42); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,42 (m, 3H), δ 3,01 (m, 4H), δ 3,72 (m, 4H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,31 (m, 1H), δ 7,81 (d, 1H), δ 7,91 (d, 1H), δ 8,81 (d, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 296,0;
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-N'-pyrid-3-ylureido (Verbindung 43); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,76 (d, 6H), δ 1,42 (m, 3H), δ 4,21 (s, 1H), δ 4,31 (m, 1H), δ 7,81 (m, 2H), δ 7,11 (m, 1H), δ 8,19 (m, 1H), δ 9,13 (m, 3H); MS (Elektrospray): mH+ 290,0;
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-N'-methyl-N'-(1-benzylpyrrolidin-3- yl)ureido (Verbindung 44); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (bt, 1H), δ 8,44 (m, 3H), δ 7,63 (bd, 1H), δ 7,30 (m, 1H), δ 4,25 (m, 1H), δ 4,11 (m, 2H), δ 3,50 (Abq, 2H), δ 1,40 – 1,60 (m, 3H), δ 0,81 (m, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 289; und
    4-Benzyl-N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutly)piperazin-1-carboxyamid (Verbindung 45); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,42 (m, 3H), δ 2,01 (m, 2H), δ 2,21 (m, 1H), δ 3,01 (m, 2H), δ 2,81 (s, 3H), δ 3,01 (m, 1H), δ 3,21 (m, 2H), δ 7,72 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,31 (m, 1H), δ 7,27 (m, 5H), δ 8,81 (m, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 386,2.
  • BEISPIEL 6 Benzyl-1S-(1-cyano-1-methylethylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamat (Verbindung 46)
    Figure 00550001
  • Eine Lösung, die aus Methyl-2-(1S-benzyloxycarbonylamino-3-methylvalerylamino)-2-methylpropionat (0,911 g, 2,5 mMol) in wasserfreiem Methanol (10 ml) bestand, wurde auf zwischen 0 und 5°C gekühlt und dann wurde Ammoniakgas eingeführt, bis das Volumen der Lösung um ungefähr 3 ml zugenommen hatte. Das Reaktionsgefäß wurde abgedichtet und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 168 Stunden absetzen lassen. Die Lösung wurde dann konzentriert und das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um Benzyl-1S-carbamoylmethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamat (514 mg, 1,48 mMol) als weißen Feststoff bereitzustellen, Fp. 93–94°C. Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,99 (s, 1H), δ 7,51 (d, J = 7 Hz; 1H), δ 7,32 (bs, 5H), δ 6,92 (bs, 2H), δ 4,99 (s, 2H), δ 3,97 (m, 1H), δ 1,58 (m, 1H), δ 1,39 (m, 2H), δ 1,33 (s, 3H), δ 1,31 (s, 3H), δ 0,83 (scheinbares t, J = 7 Hz, 6H).
  • Ein Gemisch, das aus Benzyl-1S-carbamoylmethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamat (0,175 g, 0,5 mMol) und Triethylamin (141 μl, 1,5 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) bestand, wurde auf zwischen 0 und 5°C gekühlt und Trifluoressigsäureanhydrid (210 μl, 1 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde zwischen 0 und 5°C gehalten und dann wurde Isopropanol (3 Tropfen) zugegeben. Das Gemisch wurde konzentriert und das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um Benzyl-1S-(2-cyano-1-methylethylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamat (106 mg, 0,32 mMol) als weißen Schaum bereitzustellen. Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,48 (s, 1H), δ 7,43 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,32 (bs, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,02 (m, 1H), δ 1,53 (s, 3H), δ 1,51 (s, 3H), δ 1,20–1,60 (m, 3H), δ 0,83 (t, J = 6 Hz, 6H). MS (Elektrospray): mH+ 332 (100%).
  • Das Vorgehen wie in Beispiel 6 stellte die folgenden Verbindungen von Formel I bereit:
    Benzyl-1S-(1S-cyano-3-phenylpropylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamat (Verbindung 47); Protonen-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,05–7,30 (m, 10H), δ 5,29 (m, 1H), δ 5,08 (m, 2H), δ 4,76 (scheinbares q, J = 7,5 Hz, 1H), δ 4,17 (m, 1H), δ 2,74 (m, 3H), δ 2,03 (m, 2H), δ 1,42 – 1,68 (m, 3H), δ 0,90 (bs, 6H). 13C-NMR (67,9 MHz, CDCl3): δ 171,8, 156, 6, 139,2, 135,9, 128,9, 129,5, 126,8, 118,3, 67,6, 53,3, 41,0, 40,2, 34,5, 31,6, 24,7, 22,9, 22,0; MS (Elektrospray): mH+ (100%);
    3-Aminomethyl-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)benzamid (Verbindung 48); 13C-NMR (67,9 MHz, D2O): δ 175,5, 170,6, 134,0, 133,4, 132,8, 129,7, 128,1, 128,0, 116,9, 53,3, 42,8, 39,7, 27,7, 24,6, 22,2, 20,8; MS (Elektrospray): mH+ 303 (100%);
    Benzyl-2S-cyanomethylcarbamoylpyrrolidin-1-carboxylat (Verbindung 49); Fp. 136–137°C; Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (m, 1H), δ 7,30, (m, 5H), δ 5,00 (m, 2H), δ 4,19, m (1H), δ 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H), δ 3,39 (m, 2H), δ 2,08 (m, 1H), δ 1,79 (m, 3H); MS (Elektrospray): mH+ 288 (100%);
    Benzyl-2R-cyanomethylcarbamoylpyrrolidin-1-carboxylat (Verbindung 50); Fp. 135–136°C; Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (m, 1H), δ 7,30 (m, 5H), δ 5,00 (m, 2H), δ 4,19, m (1H), δ 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H), δ 3,39 (m, 2H), δ 2,08 (m, 1H), δ 1,79 (m, 3H); MS (Elektrospray): mH+ 288 (100%);
    N-(1S-Cyanomethylcarbonyl-3-methylbutly)pyridin-3-carboxamid (Verbindung 51); Fp.173–174°C; Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (d, J = 2 Hz, 1H), δ 8,70 (m, 3H), δ 8,20 (m, 1H), δ 7,49 (m, 1H), δ 4,49 (m, 1H), δ 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,45–1,78 (m, 3H), δ 0,87 (dd, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 275 (100%);
    Benzyl-1S-(1-cyanocyclopropylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamat (Verbindung 52); Protonen-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,33 (m, 6H), δ 5,07(s, 2H), δ 4,06 (m, 1H), δ 1,65 (m, 1H), δ 1,47 (m, 4H), δ 1,86 (m, 2H), δ 0,93 (t, J = 6 Hz, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 330 (100%;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoylmethylbutylindol)-5-carboxamid (Verbindung 53); Fp. 225–226°C; Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,31 (s, 1H), δ 8,63 (t, J = 6 Hz, 1H), δ 8,35 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 8,20, (s, 1H), δ 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,41 (m, 2H), δ 6,52 (s, 1H), δ 4,50 (m, 1H), δ 4,10 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,48 – 1,79 (m, 3H), δ 0,86 (m, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 313;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoylmethylbutyl-2,3-dihydroindol)-5-carboxamid (Verbindung 54); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (7, J = 6 Hz, 1H), δ 8,11 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,65 (s, 1H), δ 7,58 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 6,57 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 4,44 (m, 1H), δ 4,08 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 3,51 (t, J = 8 Hz, 2H), δ 2,97 (t, J = 8 Hz, 2H), δ 1,58 (m, 3H), δ 0,87 (m, 6H); MS (Elektrospray): mH+ (100%);
    Benzyl-1R-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamat (Verbindung 55); Fp. 120–121 °C; Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,68 (t, J = 6 Hz, 1H), δ 7,54 (d, J = 7 Hz, 1h), δ 7,33 (bs, 5H), δ 4,99 (ABq, 2H), δ 4,09 (d, J = 5 Hz, 2H), δ 4,00 (m, 1H), δ 1,28–1,65 (m, 3H), δ 0,83 (scheinbares t, J = 7 Hz, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 304 (100%);
    Benzyl-1S-(1S-cyanoethylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamat (Verbindung 56); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,76 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,51 (d, J = 5 Hz, 1H), δ 7,34 (bs, 5H), δ 5,01 (ABq, 2H), δ 4,74 (m, 1H), δ 4,01 (m, 1H), δ 1,23 – 1,65 (m, 6H), δ 0,86 (scheinbares t, J = 6 Hz, 6H); 13C-NMR (67,9 MHz, DMSO-d6): δ 173,0, 137,5, 128,9, 128,4, 128,2, 120,8, 66,0, 53,1, 39,7, 24,7, 23,5, 21,9, 18,6; MS (Elektrospray): mH+ 318 (100%);
    Benzyl-1S-(2S-cyanopyrridin-1ylcarbonyl)-3-methylbutylcarbamat (Verbindung 57); Protonen-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,32 (bs, 5H), δ 5,06 (s,2H), δ 4,75 (m, 1H), δ 4,40 (m, 1H), δ 3,70 (m,2H), δ 2,05–2,17 (m, 4H), δ 1,39 – 1,83 (m, 3H), δ 0,96 (m, 6H); 13C-NMR (67,9 MHz, CD3OD): δ172,7, 157,5, 137,0, 128,2, 127,7, 127,5, 118,2, 66,4, 51,3, 47,4, 46,4, 39,8, 29,5, 25,0, 24,6, 22,3, 20,5; MS (Elektrospray): mH+ 344 (100%);
    tert-Butyl-3(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)benzylcarbamat (Verbindung 58); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,71 (bt, 1H), δ 8,54 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,77 (bs, 2H), δ 7,39 (m, 3H), δ 4,52 (m, 1H), δ 4,16 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,43–1,78 (m, 3H), δ 1,38 (bs, 10H), δ 0,87 (dd, 6H);
    2S-(1S-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutylcarbonylamino)-2-cyanoethylacetat (Verbindung 59); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,89 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,32 (bs, 5H), δ 5,00 (m, 3H), δ 4,20 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 4,03 (m, 1H), δ ,203 (s, 3H), δ 1,28–1,66 (m, 3H), δ 0,84 (scheinbares t, 6H). MS (Elektrospray): MH+ 376 (100%);
    2-(2-Acetylaminoacetylamino)-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid (Verbindung 61); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,66 (bt, 1H), δ 8,08 (m, 2H), δ 4,27, (m, 1H), δ 4,10 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 3,70 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,83 (s, 3H), δ 1,38–1,64 (m, 3H), δ 0,85 (dd, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 269 (100%);
    Benzyl-1S-(1S-cyano-3-methylbutylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamat (Verbindung 62); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,71 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,32 (s, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,68 (m, 1H), δ 3,98 (m, 1H), δ 1,30–1,74 (m, 6H), δ 0,83 (m, 12H); MS (Elektrospray): mH+ 360;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-2,3,4-trihydro-1H-chinolincarboxamid (Verbindung 63); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,58 (bt, 1H), δ 7,96 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,45 (m, 2H), δ 6,39 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 4,44 (m, 1H), δ 4,07 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H), δ 2,95–3,16 (m, 4H), δ 1,41–1,80 (m, 3H), δ 0,84 (m, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 329;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl-4-aminosulfonylbenzamid (Verbindung 64); Fp. 191–194°C; Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (m, 2H), δ 8,04 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 7,88 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 7,50 (s, 2H), δ 4,49 (m, 1H), δ 4,12 (m, 2H), δ 1,50–1,74 (m, 3H), δ 0,86 (m, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 353 (100%);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4 phenylbutyramid (Verbindung 65); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,64 (bt, 1H), δ 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,10–7,28 (m, 5H), δ 4,26 (m, 1H), δ 4,08 (m, 2H), δ 2,52 (6, J = 7 Hz, 2H), δ 2,12 (t, J = 7 Hz, 2H), δ 1,78 (m,2H), δ 1,32–1,60 (m, 3H), δ 0,83 (m, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 326 (100%);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-3-methylthiophen-2-carboxamid (Verbindung 66); Fp. 132–134°C; Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,72 (bt, 1H), δ 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,55 (d, J = 5 Hz, 1H), δ 6,95 (d, J = 6 Hz, 1H), δ 4,41 (m, 1H), δ 4,12 (m, 2H), δ 2,39 (s, 3H), δ 1,42–1,75 (m, 3H), δ 0,86 (m, 6H). MS (Elektrospray): mH+ 414,1;
    N-[1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl-4-(2-guanidinothiazol-4-yl)]benzamid (Verbindung 67); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,65 (m, 3H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 8,03 (m, 5H), δ 8,31 (m, 2H); δ 8,73 (d, 1H), δ 8,91 (d, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 414,1;
    N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl-3-pyrid-3-ylacrylamid (Verbindung 68); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,55 (m, 3H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 6,85 (d, 1H), δ 7,54 (d, 1H), δ 7,66 (d, 1H), δ 8,22 (d, 1H), δ 8,81 (d, 1H), δ 8,84 (m, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 301,0;
    N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl-3-(1H-imidazol-4-yl)acrylamid (Verbindung 69); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,55 (m, 3H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 6,71 (d, 2H), δ 7,33 (d, 1H), δ 7,95 (s, 1H), δ 8,81 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 290,1;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-N',N'-dimethylaminobenzamid-N'-oxid (Verbindung 70); Protonen-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,10 (m, 4H), δ 4,65 (m, 1H), δ 4,17 (s, 2H), δ 3,97 (s, 6H), δ 1,58–1,90 (m, H), δ 0,98 (m, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 333 (100%);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(1H-imidazol-2-yl)benzamid (Verbindung 71); Fp. 246–247°C; Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,66 (s, 1H), δ 8,70 (bb, 1H), δ 8,57 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,98 (bs, 4H), δ 4,49 (m, 1H), δ 4,10 (m, 2H), δ 1,50–1,75 (m, 3H), δ 0,87 (m, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 340 (100%);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-4-methylpentyl)-4-diethylaminobenzamid (Verbindung 72); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,96 (mt, 6H), δ 1,11 (m, 6H), δ 1,85 (m, 3H), δ 3,3 (m, 4H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 6,71 (m, 2H), δ 7,53)m, 2H), δ 8,05 (s, 1H), δ 8,81 (d, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 359,9;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-morpholin-4-ylbenzamid (Verbindung 73); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,65 (m, 3H), δ 3,31 (m, 4H), δ 3,72 (m, 4H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 7,01 (d, 2H), δ 7,63 (d, 2H), 8,81 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 359,1;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamid (Verbindung 74); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,65 (m, 3H), δ 2,81 (s, 3H), δ 3,31 (m, 4H), δ 3,81 (m, 4H), δ 4,01 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), δ 7,01 (d, 2H), δ 7,73 (d, 2H), δ 8,41 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 372,1;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-3-(1H-imidazol-2-yl)benzamid (Verbindung 75); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,83 (bt, 1H), δ 8,76 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 8,50 (s, 1H), δ 8,13 (m, 2H), δ 7,78 (m, 3H), δ 4,52 (m, 1H), δ 4,13 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,50–1,74 (m, 3H), δ 0,88 (m, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 340 (100%);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl-4-pyrrol-1-ylbenzamid (Verbindung 76); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,65 (m, 3H), δ 2,81 (s, 3H), δ 3,31 (m, 4H), δ 3,81 (m, 4H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 6,03 (s, 2H), δ 7,31 (d, 2H), δ 7,73 (d, 2H), δ 8,01 (d, 2H), δ 8,81 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 338,1;
    Benzyl-1-cyanomethylcarbamoyl-4-guanidinobutyl)carbamat (Verbindung 77); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 1,65 (m, 4H), δ 2,91 (m, 2H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 5,03 (s, 2H), δ 7,31 (s, 5H), δ 7,73 (d, 1H), δ 8,01 (d, 2H), δ 8,81 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 347,1;
    N-Cyanomethyl-2-(1H-indol-3-ylacetamino)-4-methylpentanamid (Verbindung 78); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,74 (bs, 1H), δ 8,63 (bt, 1H), δ 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,06 (s, 1H), δ 6,94 (t, J = 7 Hz, 1H), δ 6,84 (t, J = 7 Hz, 1H), δ 4,18 (m, 1H), δ 4,00 (m, 2H), δ 3,44 (ABq, 2H), δ 1,25–1,53 (m, 3H), δ 0,67 (m, 6H). MS (Elektrospray): mH+ 327 (100%);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-pyrid-2-ylmethylureido)pentanamid (Verbindung 79); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,42 (m, 3H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,31 (m, 1H), δ 6,81 (m, 2H), δ 7,81 (m, 2H), δ 8,21 (m, 1H), δ 8,81 (m, 2H), MS (Elektrospray): mH+ 304,0;
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carboxamid (Verbindung 80); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,42 (m, 3H), δ 3,01 (m, 2H), δ 3,72 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,31 (m, 1H), δ 7,27 (s, 5H), δ 8,81 (m, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 364,2;
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl-4-dimethylaminobenzamid (Verbindung 81); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,61 (m, 6H), δ 1,42 (m, 3H), δ 3,78 (m, 4H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,81 (d, 2H), δ 7,81 (d, 2H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 245,3;
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-fluorbenzamid (Verbindung 82); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,62 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,81 (d, 2H), δ 7,81 (d, 2H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 292,9;
    N-(1-Canomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-hydroxybenzamid (Verbindung 83); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,62 (m, 3H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,81 (d, 2H), δ 7,81 (d, 2H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 292,0;
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-3-hydroxybenzamid (Verbindung 84); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,62 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,81 (m, 1H), δ 721 (m, 4H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 290,0;
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-guanidinobenzamid (Verbindung 85); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,62 (m, 6H), δ 3,30 (m, 2H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 7,3 (d, 2H), δ 7,62 (m, 1H), δ 7,91 (d, 2H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 331,0;
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-2-pyrid-4-ylthiazol-5-carboxamid (Verbindung 86); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,1 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 7,81 (m, 1H), δ 8,31 (m, 2H), δ 8,81 (m, 2H), δ 9,2 (s, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 358,0;
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-2-pyrid-3-ylthiazol-5-carboxamid (Verbindung 87); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,1 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 8,21 (m, 2H), δ 8,51 (m, 1H), δ 8,81 (m, 2H), δ 9,2 (s, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 358,0;
    6-Amino-N-(1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)nicotinamid (Verbindung 88); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,81 (m, 1H), δ 7,21 (m, 4H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 290,0;
    Benzyl-1-cyanomethylcarbamoyl-4,4,4-trifluor-3-methylbutylcarbamat (Verbindung 89; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 1,01 (m, 3H), δ 3,02 (m, 3H), δ 4,21 (s, 2H), δ 5,01 (s, 2H), δ 5,12 (m, 1H), δ 7,21 (m, 5H), δ 8,01 (s, 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 358,2;
    Benzyl-1-cyanomethylcarbamoyl-1,3-dimethylbutylcarbamat (Verbindung 90); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (m, 6H), δ 1,81 (m, 2H), δ 4,01 (m, 3H), δ 5,01 (s, 2H), δ 7,21 (m, 5H), δ 8,01 (s, 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 318,2;
    Benzyl-1-cyanomethylcarbamoyl-2,2-dimethylpropylcarbamat (Verbindung 91); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,96 (s, 9H), δ 3,88 (m, 1H), δ 4,01 (s, 2H), δ 5,01 (s, 2H), δ 7,21 (m, 5H), δ 8,01 (s, 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 304,2;
    Benzyl-1-Cyanomethylcarbamoyl-3,3-dimethylbutylcarbamat (Verbindung 92); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,96 (s, 9H), δ 1,55 (m, 2H), δ 4,01 (m, 3H), δ 5,01 (m, 2H); δ 7,27 (m, 5H), δ 8,01 (s, 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 31,2;
    Benzyl(Cyanomethylcarbamoyl)(phenyl)methylcarbamat (Verbindung 93); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,96 (s, 9H), δ 1,55 (m, 2H), δ 4,01 (m, 3H), δ 5,01 (m, 2H), δ 7,27 (m, 6H), δ 8,01 (s, 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (Elektrospray): mH+ 324,2;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-dimethylaminonaphthalin-1-carboxamid (Verbindung 94); Fp. 161–162°C; Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,88 (bt, 1H), δ 8,74 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 9,24–8,37 (m, 2H), δ 7,20–7,71 (m, 3H), δ 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 4,64 (m, 1H), 64,29 (m, 2H), δ 2,94 (s, 6H), δ 1,57–1,83 (m, 3H), δ 1,02 (scheinbares t, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 367 (100%); und
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-dimethylamino-2-hydroxybenzamid (Verbindung 95); Fp. 171–173°C; Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,57 (bs, 1H), δ 8,73 (bt, 1H), δ 8,40 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 6,24 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), δ 6,01 (d, J = 2 Hz, 1H), δ 4,47 (m, 1H), δ 4,10 (m, 2H), δ 2,92 (s, 6H), δ 1,47–1m72 (m, 3H), δ 0,87 (m, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 333 (100%).
  • Das Vorgehen in einer Weise, die zu den vorstehend veranschaulichten Verfahren analog ist, stellte die folgenden Verbindungen von Formel I bereit:
    Benzyl-1-[1-(1-cyanomethylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamoyl]-2-methylpropylcarbamat (Verbindung 96);
    N-Benzyl-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutylureido (Verbindung 97); Protonen-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 8,78 (t, 1H), 7,2–7,40 (m, 5H), 6,46 (t, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,11–4,29 (m, 5H), 1,35–1,67 (m, 3H), 0,88 (scheinbares t, 6H). LCMS (Elektrospray) mH+ 303 (100%);
    Benzyl-1-S-[(cyano)(phenyl)methylcarbamoyl]-3-methylbutylcarbamat (Verbindung 98); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,42 (2d, 1H), 7,57 (m, 1H), δ 7,35–7,50 (m, 10H), 6,15 (2d, 1H), 5,02 (ABq, 2H), 4,08 (m, 1H), 1,32–1,61 (m, 3H), 0,90 (m, 6H);
    Benzyl(S)-N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-N-methylcarbamat (Verbindung 99); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,78 (bt, 1H), 7,4 (bs, 5H), 5,05 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,10 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,3–1,72 (m, 3H), 0,86 (m, 6H). MS (Cl) mH+ 318;
    Benzyl-2S-Cyanomethylcarbamoyl-4-oxopyrrolidin-1-carboxylat (Verbindung 100); Protonen-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 8,99 (t, 1H), 7,34 (m, 5H), 5,12 (ABq, 2H), 4,68 (scheinbares t, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,79–4,02 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,39 (m, 1H);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoylpentyl)benzolsulfonamid (Verbindung 101) Protonen-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 8,66, 8,60 (2t's, 1H), 8,10, 8,14 (2d's, 1H), 7,51–7,91 (m, 5H), 4,11, 3,98 (2d's, 2H), 3,73, 3,62 (2m's, 1H), 0,71–1,50 (m, 9H). APT 13C-NMR (67 MHz, DMSO-d6): δ 172,6, 172,1, 171,2, 141,7, 141,4, 132,9, 129,5, 129,3, 127,0, 118,0, 117,8, 56,4, 52,6, 33,0, 32,5, 32,1, 27,6, 27,5, 22,2, 22,0, 14,4, 14,2;
    Benzyl-2S-cyanomethylcarbamoyl-4-ethylpyrrol-1-carboxylat (Verbindung 102); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,78 (m, 1H), 7,37 (m, 5H), 5,04 (m, 2H), 3,95–4,40 (m, 3H), 3,74 (scheinbares t, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,4 (m, 3H), 0,78 (m, 3H). APT 13C-NMR (67 MHz, DMSO-d6): δ 173,7, 173,3, 129,9, 128,4, 128,2, 1287,8, 118,1, 66,6, 60,7, 60,3, 53,1, 52,6, 39,5, 37,6, 27,6, 25,6, 12,9;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoylmethylbutyl-1-methylindol)-4-carboxamid (Verbindung 103); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,74 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,16 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,47–1,77 (m, 3H), 0,88 (m, 6H);
    N-1-(N-Cyanomethyl-N-methylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-methylsulfonamid (Verbindung 104);
    Benzyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-4-hydroxy-4-methylpyrrolidon-1-carboxylat (Verbindung 105); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (m, 1H), 7,36 (m, 5H), 5,03 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,35, (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,22 (s, 3H). LCMS (Elektrospray) mH+ 302 (100%);
    Benzyl-2S-cyanomethylcarbonyl-4-methylenpyrrolidin-2-carboxylat (Verbindung 106); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,80 (m, 1H), 7,42 (m, 5H), 5,04 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 4,09 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 2,45 (m, 1H);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-methylpropylbenzamid (Verbindung 107); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,82 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,46 (m, 3H), 4,2 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 0,92 (scheinbares t, 6H);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoylpentyl)benzamid (Verbindung 108); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,0 (m, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,12 (d, 2H), 1,35–1,9 (m, 6H), 0,89 (t, 3H);
    Benzyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-hydroxypropylcarbamat (Verbindung 109); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (t, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 5,03 (ABq, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,04 (d, 3H). MS (APCl): mH+ 292;
    Benzyl-1S-(N-cyanomethyl-N-methylcarbamoyl-2-methylbutylcarbamat (Verbindung 112); Protonen-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,31 (m, 5H), 5,51 (bd, 1H), 5,07 (ABq, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,06 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,40–1,77 (m, 2H), 1,04–1,27 (m, 1H), 0,88 (m, 6H);
    Benzyl-1S-(N-cyanomethyl-N-methylcarbamoylpentylcarbamat (Verbindung 113); Protonen-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,33 (s, 5H), 5,51 (bd, 1H), 5,08 (ABq, 2H), 4,65 (m, 1H9, 4,51 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,51–1,77 (m, 2H), 1,32 (m, 4H), 0,88 (t, 3H);
    (S)-N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)acetamid (Verbindung 114); Protonen-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 8,69 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 4,24 (scheinbares q, 1H), 4,10 (d, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,40–1,50 (m, 3H), 0,84 (m, 6H). LCMS (Elektrospray): mH+ 212;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-chinolin-6-carboxamid (Verbindung 115);
    4-Amino-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)benzamid (Verbindung 116);
    Pyrid-3-ylmethyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamat (Verbindung 117); Protonen-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,77 (bb, 1H), 8,44 (m, 3H), 7,63 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,50 (ABq, 2H), 1,40–1,60 (m, 3H), 0,84 (dd, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 289 (100%);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl-4-(1H-imidazol-4-yl)benzamid (Verbindung 118); 1H-NMR (DMSO): δ 0,85–0,91 ppm (d, d, 6H), 1,45–1,8 ppm (m, 3H), 2,99–3,02 ppm (m, 1H), 4,12–4,14 ppm (d, 2H), 4,5–4,6 (m, 1H), 7,89–7,92 ppm (d, 2H), 8,02–8,05 ppm (d, 2H), 8,22 ppm (s, 1H), 8,62–8,65 ppm (d, 1H), 8,72–8,77 ppm (t, 1H), 9,07 ppm (s, 1H); LC/MS (339,9, M+H+);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-imidazol-1-ylbenzamid (Verbindung 119);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-methylpropyl)-4-(2-guanidinothiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 120); 1H-NMR (DMSO-d6): 1,04 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 8,03 (m, 5H), 8,31 (m, 2H), 8,73 (d, 1H), 8,91 (d, 1H); ES-Ms: 400,1 (M+H+);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-phenylethyl)-4-(2-guanidinothiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 121); 1H-NMR (DMSO-d6): 1,04 3,01 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 7,12 (m, 5H), 8,03 (m, 5H), 8,31 (m, 2H), 8,73 (d, 1H), 8,91 (d, 1H); ES-Ms: 448,3 (M+H+);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-methylbutyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamid (Verbindung 122); 1H-NMR (DMSO-d6): 1,04 0,95 (m, 6H), 1,14–1,35 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,01 (m, 1H); ES-Ms: 372,3 (M+H+);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-phenylethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamid (Verbindung 123); 1H-NMR (DMSO): δ 2,22 ppm (s, 3H), δ 2,43 ppm (m, 4H), δ 3,15–3,25 ppm (m, 4H), δ 4,12–4,13 ppm (d, 2H), δ 4,55–4,7 (m, 1H), δ 6,9–6,93 ppm (d, 2H), δ 7,1–7,3 ppm (m, 5H), δ 7,67–7,71 ppm (d, 2H), δ 8,35–8,38 ppm (d, 1H), 8,7–8,8 (t, 1H); LC/MS (406 M+H+);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-methylpropyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamid (Verbindung 124); 1H-NMR (DMSO): δ 0,86–0,91 ppm (t, 6H), δ 1,79–1,85 ppm (m, 31H), δ 2,3 ppm (s, 3H), δ 2,5–2,7 ppm (m, 4H), δ 3,12–3,16 ppm (m, 4H), δ 4,12–4,14 ppm (d, 2H), δ 4,2–4,3 (m, 2H), δ 6,93–6,96 ppm (d, 2H), δ 7,77–7,8 ppm (d, 2H), δ 8,06–8,10 ppm (d, 1H), δ 8,74–8,76 ppm (t, 1H); LC/MS (358 M+H+);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl)-4-(2-dimethylaminothiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 125); 1H-NMR (DMSO-d6): 1,04 ): 0,96 (m, 6H),1,85 (m, 3H), 3,32 (s, 6H), 4,01 (m, 2H),4,37 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,83 (d, 2H), 10,11 (m, 1H); ES-Ms: 400,1 (M+H+);
    4-(2-Aminothiazol-4-yl)-N-(1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)benzamid (Verbindung 126); 1H-NMR (DMSO-d6): 1,04): 0,91 (m, 6H), 1,78 (m, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,27 (m, 2H),7,02 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,53 (d, 2H), 9,81 (m, 2H); ES-Ms: 372,1 (M+H+);
    N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-3-dimethylaminomethyl-1H-indol-5-carboxamid (Verbindung 127);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäureisobutylester (Verbindung 128);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-2-methyl-butyl]-4-dimethylamino-benzamid (Verbindung 129);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurepyridin-4-ylmethylester (Verbindung 130; HNMR (Cl3CD): 9,55 (2H, m), 7,22 (3H, m), 5,53 (1H, d), 5,09 (2H, m), 4,15 (1H, m), 4,12 (2H, m), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurepyridin-3-ylmethylester (Verbindung 131); HNMR (Cl3CD):8,54 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,28 (2H, m), 5,61 (1H, d), 5,09 (2H, s), 4,15 (1H, m), 4,10 (2H, d), 1,52 (3H, m), 0,89 (6H, m);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurepyridin-2-ylmethylester (Verbindung 132); HNMR (Cl3CD): 8,56 (1H, m), 7,67 (1H, t), 7,28 (4H, m), 5,20 (2H, m), 4,21 (1H, m), 4,13 (2H, m), 1,57 (3H, m), 0,91 (6H, m);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-4-fluor-benzylester (Verbindung 133); HNMR (Cl3CD): 7,27 (2H, m),7,06 (2H, t), 6,90 (1H, bs), 5,18 (1H, m), 5,05 (2H, m), 4,18 (1H, m), 4,12 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,91 (6H, t);
    1-S-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(2-pyridin-4-yl-ethylamino)-benzamid (Verbindung 134); 1H-NMR (DMSO): δ 0,81–0,94 ppm (d, d, 6H), δ 1,45-1,8 ppm (m, 3H), δ 3,12–3,19 ppm (t, 2H), δ 3,4–3,51 ppm (t, m, 2H), δ 4,08–4,09 ppm (d, 2H), δ 4,45–4,51 ppm (m, 1H), δ 6,58–6,61 ppm (d, 2H), δ 7,69–7,72 ppm (d, 2H), δ 7,94–7,96 ppm (d, 2H), δ 8,6–8,7 ppm (t, m, 1H), δ 8,80–8,82 ppm (d, 2H); LC/MS (394 M+H+);
    1-S-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-phenylamino-benzamid (Verbindung 135); 1H-NMR (DMSO): δ 0,79–0,94 ppm (m, 6H), δ 1,45–1,8 ppm (m, 3H), δ 4,08–4,12 ppm (m, 2H), δ 4,4–4,51 ppm (m, 1H), δ 7,2–7,33 ppm (m, 2H), δ 7,79–8,0 ppm (m, 2H), δ 8,55–8,6 ppm (m, 1H), δ 8,6–8,72 ppm (m, 1H);
    1-S-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-benzamid (Verbindung 136);
    1-S-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-benzamid (Verbindung 137); 1H-NMR (DMSO): δ 0,75–0,94 ppm (d, d, 6H), δ 1,45–1,8 ppm (m, 3H), δ 4,08–4,09 ppm (s, 2H), δ 4,42–4,47 ppm (m, 1H), δ 4,61 ppm (s, 2H), δ 6,60–6,63 ppm (d, 2H), δ 7,66–7,71 ppm (m, 4H), δ 8,15–8,24 ppm (m, 2H), δ 8,71–8,73 ppm (d, 1H). LC/MS (380,1 M+H+);
    Butanol-2-enedionsäure[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amidahenylamid (Verbindung 138);
    4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure{4-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-amid (Verbindung 139);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-2-(4-methyl-thiazol-5-yl)-ethylester (Verbindung 140);
    1-S-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(1H-[1.2.4]triazol-3-ylamin)-benzamid (Verbindung 141); 1H-NMR (DMSO); δ 0,8–1,0 ppm (m, 6H), δ 1,10–1,2 ppm (m, 1H), δ 1,5–1,7 ppm (m, 3H), δ 4,12–4,2 (ppm (m, 2H), δ 4,4–4,50 ppm (m, 1H), δ 7,6–7,68 ppm (m, 1H), δ 7,72–7,8 ppm (m, 1H), δ 7,9–8,1 ppm (m, 2H), δ 8,7–8,8 ppm (m, 1H); LC/MS (356 M+H+);
    1-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzamid (Verbindung 142); 1H-NMR (DMSO); δ 0,83–0,88 ppm (m, 6H), δ 1,45–1,74 ppm (m, 3H), δ 4,09–4,10 ppm (m, 2H), δ 4,44–4,48 ppm (m, 1H), δ 5,46 ppm (s, 2H), δ 7,10–7,13 ppm (m, 2H), δ 7,84–7,95 ppm (m, 4H), δ, 878–8,84 ppm (m, 2H); LC/MS (380,91 M+H+);
    1-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-2-nitro-benzamid (Verbindung 143); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,2 (d, 1H, δ 8,9 (t, 2H), δ 8,2 (d, 1H), δ 7,9 (m, 3H), δ 4,4 (d, 2H), δ 1,6–2,0 (m, 3H), δ 1,1 (m, J = 10 Hz, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 318,8 (100%);
    [1-R-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]carbaminsäure-1-methyl-piperidin-2-ylmethylester (Verbindung 144);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-methoxy-benzamid (Verbindung 145); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56–1,89 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,51 (m, 1H), 8,89 (m, 1H). ES-Ms: 303,1 (M+H+);
    [1-R-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurefuran-2-ylmethylester (Verbindung 146); HNMR (Cl3CD): 7,55 (1H, m), 7,38 (1H, m), 6,37 (1H, m), 6,33 (1H, m), 5,66 (1H, d), 5,00 (2H, dd), 4,25 (1H, m), 4,10 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,90 (6H, m);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3-pyridin-4-yl-propoxy)-benzamid (Verbindung 147);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid (Verbindung 148);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzamid (Verbindung 149);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-[1-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-benzamid(Verbindung – 150);
    2-Amino-N-[1-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-benzamid (Verbindung 151); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,7 (t, 1H9, δ 8,3 (d, 1H), δ 7,7 (d, 1H), δ 7,2 (t, 1H), δ 6,8 (d, 1H), δ 6,6 (t, 1H), δ 4,2 (d, 2H), δ 1,6–1,8 (m, 3H), δ 0,8 (q, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 288,7 (100%);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurethiophen-3-ylmethylester (Verbindung 152); HNMR (Cl3CD): 7,17 (2H, m), 7,05 (1H, m), 5,44 (1H, d), 5,08 (2H, m), 4,20 (1H, m), 4,08 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,91 (6H, m);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-benzamid (Verbindung 153);
    N-{4-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-isonicotinamid (Verbindung 154); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56–1,89 (m, 3H), 4,17–4,33 (m, 3H), 7,89–8,13 (m, 6H), 8,81 (m, 2H), 8,51 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 11,10 (m, 1H). ES-Ms: 394,1 (M+H+);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(2-pyridin-3-yl-acetylamino)-benzamid (Verbindung 155); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56–1,89 (m, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 7,89–8,13 (m, 4H), 8,61 (m, 2H), 8,81 (m, 3H), 11,10 (m, 1H). ES-Ms: 408,1 (M+H+);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-2-methyl-butyl]-carbaminsäuretert-butylester (Verbindung 156);
    [1-R-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurethiophen-2-ylmethylester (Verbindung 157); HNMR (Cl3CD): 7,32 (1H, m), 7,07 (1H, m), 6,98 (1H, m), 5,26 (2H, s), 5,10 (1H, m), 4,14 (2H, m), 1,66 (3H, m), 0,91 (6H, m);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid (Verbindung 158);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-benzamid (Verbindung 159);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3-pyridin-4-ylmethyl)-ureido)-benzamid (Verbindung 160); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56–1,89 (m, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,17 (s,2H), 7,89–8,13 (m, 4H), 8,41 (m, 2H),8,81 (m, 3H), 9,10 (m, 2H), 10,15 (m, 1H). ES-Ms: 408,1 (M+H+);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-3-pyridin-4-yl-propylester (Verbindung 161); HNMR (Cl3CD): 8,50 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,08 (1H, m), 5,14 (1H, d), 4,16 (2H, d), 4,10 (2H, t), 2,69 (2H, t), 1,96 (2H, m), 1,60 (3H, m), 0,92 (6H, m);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-3-pyridin-3-yl-propylester (Verbindung 162); 1H-NMR (DMSO-d6): 8,65 (1H, t), 8,41 (2H, m), 7,63 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,31 (1H, m), 4,11 (2H, d), 4,00 (1H, m), 3,94 (2H, t), 2,65 (2H, t), 1,86 (2H, m), 1,50 (3H, m), 0,87 (6H, m);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-2-[(pyridin-4-carbonyl)-aminol-ethylester (Verbindung 163); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,00 (1H, t), 8,84 (2H, m), 8,65 (1H, t), 7,91 (2H, d), 7,42 (1H, d), 4,12 (4H, m), 4,0 (1H, m), 3,50 (2H, m), 1,60 (1H, m), 1,43 (2H, m), 0,83 (6H, m);
    4-Amino-N-[1-R-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-benzamid (Verbindung 164);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-2-methyl-butyl]-4-(2-pyridin-4-yl]-ethylamino)-benzamid (Verbindung 166);
    Cyclopropancarbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-2-methyl-butyl]-amid (Verbindung 167);
    Cyclopropancarbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 168);
    4-Amino-N-[1-(cyanomethyl-carbamoyl)-2-methyl-butyl]-benzamid (Verbindung 169);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3-pyridin-3-yl-propoxy)-benzamid (Verbindung 170); 1H-NMR (DMSO): δ 0,84–0,91 ppm (d, d, 6H), δ 1,49–1,8 ppm (m, 3H), δ 1,98–2,11 ppm (m, 2H), δ 2,72–2,8 ppm (m, 2H), δ 2,88 ppm (s, 1H), δ 3,98–4,09 ppm (m, 2H), δ 4,10–4,12 ppm (d, 2H), δ 4,47–4,54 (m, 1H), δ 6,97–7,01 ppm (d, 2H), δ 7,29–7,33 ppm (m, 1H), δ 7,65–7,68 ppm (d, m, 1H), δ 7.86–7,90 ppm (d, 2H), δ 8,35–8,41 ppm (m, 2H), δ 8,45–8,46 ppm (m, 1H), δ 8,64–8,68 ppm (t, 1H); LC/MS (409,4 M+H+);
    3-Amino-N-[1-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-benzamid (Verbindung 171);
    1,3-Bis-{4-[1-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-harnstoff (Verbindung 172);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-2-methyl-butyl]-4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzamid (Verbindung 173);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(pyridin-2-ylmethoxy)-benzimid (Verbindung 174); 1H-NMR (DMSO); δ 0,84–0,91 ppm (d, d, 6H), δ 1,49–1,8 ppm (m, 3H), δ 4,10–4,12 ppm (d, 2H), δ 4,4–4,52 (m, 1H), δ 5,25 ppm (s, 2H), δ 7,08–7,11 ppm (d, 2H), δ 7,34–7,37 ppm (m, 1H), δ 7,50–7,53 ppm (d, 1H), δ 7,8–7,90 ppm (m, 3H), δ 8,38–8,41 ppm (d, 1H), δ 8,55–8,60 ppm (d, m, 1H), δ 8,64–8,68 ppm (t, 1H); LC/MS (381,02 M+H+);
    5-Chlor-N-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-2-nitro-benzamid (Verbindung 175); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,3 (d, 1H), δ 9,0 (m, 1H), δ 8,3 (d, 1H), δ 8,0 (m, 2H), δ 4,4 (d, 2H), δ 1,6–2,0 (m, 3H), δ 1,1 (m, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 353,8 (100%);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-benzamid (Verbindung 176);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-benzamid (Verbindung 177); 1H-NMR (DMSO): δ 0,84–0,94 ppm (d, d, 6H), δ 1,4–1,8 ppm (m, 3H), δ 1,8–1,91 ppm (m, 2H), δ 1,98–2,10 ppm (m, 2H), δ 3,01–3,2 ppm (m, 2H), δ 4,11–4,13 ppm (d, 2H), δ 4,34–4,36 (d, 2H), δ 4,45–4,6 ppm (m, 1H), δ 7,05–7,09 ppm (d, 2H), δ 7,91–7,95 ppm (d, 2H), δ 8,42–8,45 ppm (d, 1H), δ 8,69–8,75 ppm (t, 1H); LC/MS (386,6 M+H+);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(pyridin-3-ylmethoxy)-benzamid (Verbindung 178); 1H-NMR (DMSO): δ 0,84–0,91 ppm (d, d, 6H), δ 1,5–1,8 ppm (m, 3H), δ 4,1–4,12 ppm (d, 2H), δ 4,44–4,55 ppm (m, 1H), δ 5,23 (s, 2H), δ 7,09–7,12 ppm (d, 2H), δ 7,42–7,45 ppm (m, 1H), δ 7,87–7,94 ppm (m, 3H), δ 8,39–8,42 ppm (d, 1H), δ 8,54–8,56 ppm (m, 1H), δ 8,65–8,70 ppm (m, 2H); LC/MS (380,4 M+H+);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-4-(3-pyridin-4-yl-propoxy)-benzylester (Verbindung 179); 1H-NMR (DMSO-d6): 8,67 (1H, t), 8,45 (2H, m), 7,48 (2H, d), 7,26 (4H, m), 6,90 (2H, d), 4,93 (2H, dd), 4,11 (2H, d), 4,00 (3H, m), 2,75 (2H, t), 2,01 (2H, m), 1,50 (2H, m), 0,85 (6H, m);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-4-(pyridin-4-ylmethoxyl-benzylester (Verbindung 180); 1H-NMR (DMSO-d6): 8,68 (1H, t), 8,56 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,42 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,01 (2H, d), 5,19 (2H, s), 4,94 (2H, dd), 4,11 (2H, d), 4,01 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,84 (6H, m);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-nitro-benzamid (Verbindung 181);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-2-methyl-butyl]-3-nitro-benzamid (Verbindung 182);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-pyridin-3-yl-benzamid (Verbindung 183); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56–1,89 (m, 3H), 4,13 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 7,76–7,81 (m, 6H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 3H), 18 (m, 1H). ES-Ms: 351,3 (M+H+);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3-pyridin-2-yl-propxy)-benzamid (Verbindung 184); 1H-NMR (DMSO): δ 0,81–0,94 ppm (d, d, 6H), δ 1,5–1,8 ppm (m, 3H), δ 2,1–2,2 ppm (m, 2H), δ 2,85–2,95 ppm (t, 2H), δ 4,07–4,19 ppm (m, 4H), δ 4,48–4,51 ppm (m, 1H), δ 6,96–7,00 ppm (d, 2H), δ 7,15–7,24 ppm (m, 1H), δ 7,25–7,3 ppm (d, 1H), δ 7,66–7,74 ppm (t, d, 1H), δ 7,84–7,9 ppm (d, 2H), δ 8,37–8,40 ppm (d, 1H), δ 8,48–8,51 ppm (d, m, 1H), δ 8,63–8,70 ppm (t, 1H); LC/MS (408,4 M+H+);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(pyridin-3-sulfonylamino)-benzamid (Verbindung 185); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,6 (s, 1H), d 9,0–8,6 (m, 3H), δ 8,5 (s, 1H), δ 8,2 (d, 1H), δ 7,6 (m, 3H), δ 7,3 (m, 2H9, δ 4,1 (d, 2H), δ 1,4–1,7 (m, 3H), δ 0,9 (m, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 429,5 (100%);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-1-methyl-pyridin-4-ylmethylesteriodidsalz (Verbindung 186); 1H-NMR (DMSO-d6): 8,96 (2H, d), 8,77 (1H, t), 7,98 (2H, d), 7,92 (1H, d), 5,35 (2H, m), 4,31 (2H, s), 4,13 (2H, d), 4,04 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,88 (6H, m);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-propylesteriodidsalz (Verbindung 187); 1H-NMR (DMSO-d6): 8,92 (1H, s), 8,84 (1H, d), 8,69 (1H, t), 8,44 (1H, d), 8,05 (1H, m), 7,47 (1H, d), 4,31 (3H, s), 4,12 (2H, d), 4,00 (3H, m), 2,85 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,50 (3H, m), 0,86 (6H, m);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-3-(1-cyanomethyl-pyridin-3-yl)-propylesterjodidsalz (Verbindung 188); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,12 (1H, s), 9,05 (1H, d), 8,70 (1H, t), 8,62 (1H, d), 8,18 (1H, m), 7,37 (1H, d), 5,93 (2H, s), 4,12 (2H, d), 4,00 (3H, m), 2,89 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,50 (3H, m), 0,86 (6H, m);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-4-(pyridin-3-yloxy)-benzylester (Verbindung 189); 1H-NMR (DMSO-d6): 8,69 (1 H, t), 8,37 (2H, m), 7,55 (1 H, d), 7,42 (4H, m), 7,07 (2H, d), 5,01 (2H, dd), 4,11 (2H, d), 4,02 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,85 (6H, m);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)-benzamid (Verbindung 190); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,3 (s, 1H), δ 8,7 (t, 1H), δ 8,5 (d, 1H), δ 7,0–7,7 (m, 8H), δ 4,4 (m, 1H), δ 4,2 (d, 2H), δ 1,5–1,7 (m, 3H), δ 0,9 (m, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 459,4 (100%);
    N-{3-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-bernsteinsäuremethylester (Verbindung 191);
    N-{3-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-bernsteinsäure (Verbindung 192);
    S-Pyridin-2-yl-thiophen-2-carbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 193);
    N-[3-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl)-bernsteinsäure (Verbindung 194);
    1,3-Bis-{3-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl)-harnstoff (Verbindung 195);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(naphthalin-1-sulfonylamino)-benzamid (Verbindung 196); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,6 (s, 1H), δ 8,7 (t, 1H), δ 8,6 (d, 1H), δ 8,46 (s, 1H), δ 8,1 (m, 3H), δ 7,8 (m, 1H), δ 7,5–7,8 (m, 4H), δ 7,45 (m, 1H), δ 7,25 (m, 2H), δ 4,4 (m, 1H), δ 4,1 (d, 1H), δ 1,4–1,7 (m, 3H), δ 0,8 (q, J = 11 Hz, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 479,2 (100%);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(4-fluor-benzolsulfonylamino)-benzamid (Verbindung 197); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,5 (s, 1H), δ 8,7 (t, 1H), δ 8,5 (d, 1H), δ 7,8 (m, 2H), δ 7,6 (m, 2H), δ 7,2–7,5 (m, (br) 4H), δ 4,2 (m, 1H), δ 4,1 (d, 2H), δ 1,4–1,7 (m, 3H), δ 0,9 (q, J = 12 Hz, 6H); MS (Elektrospray): mH+ 447,4 (100%);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-methoxy-benzamid (Verbindung 198); 1H-NMR (DMSO): δ 0,81–0,94 ppm (m, 6H), δ 1,44–1,80 ppm (m, 3H), δ 3,8 ppm (s, 3H), δ 4,10–4,14 ppm (d, 2H), δ 4,47–4,55 ppm (m, 1H), δ 7,01-7,13 ppm (d, d, 1H), δ 7,27–7,52 ppm (m, 4H), δ 8,47–8,6 ppm (d, 1H), δ 8,6–8,74 ppm (t, 1H); LC/MS (303,4 M+H+);
    {4-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-carbaminsäure-2-pyrrolidin-1-yl-ethylester (Verbindung 199); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26–1,89 (m, 7H), 3,31 (m, 2H), 3,56–3,71 (m, 6H), 4,09 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 1H), 9,88 (m, 1H), 10,15 (m, 1H). ES-Ms: 430,3 (M+H+);
    {4-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-carbaminsäure-3-pyridin-4-yl-propylester (Verbindung 200); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26–1,89 (m, 3H), 2,01 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,81 (m, 4H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 3H), 9,88 (m, 1H). ES-Ms: 452,1 (M+H+);
    {4-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-carbaminsäure-3-pyridin-3-yl-propylester (Verbindung 201); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26–1,89 (m, 3H), 2,01 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,91 (m, 4H), 8,31 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 3H), 9,98 (m, 1H). ES-Ms: 452,1 (M+H+);
    {4-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-carbaminsäure-3-pyridin-2-yl-propylester (Verbindung 202); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H, 1,26–1,89 (m, 3H), 2,01 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,56–7,91 (m, 6H), 8,31 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 2H), 9,98 (m, 1H). ES-Ms: 452,1 (M+H+);
    {4-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-carbaminsäure-1-methyl-piperidin-3-yl-methylester (Verbindung 203); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26–1,89 (m, 8H), 2,01 (m, 2H), 3,51 (m, 7H), 3,71 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,11 (m, 1H), 8,31 (m, 1 H9, 9,16 (m, 1H), 9,98 (m, 1H). ES-Ms: 453,9(M+H+);
    {4-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-carbaminsäure-1-methyl-piperidin-2-yl-methylester (Verbindung 204); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26–1,89 (m, 9H), 2,01 (m, 2H),3,51 (m, 6H), 3,71 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 9,36 (m, 1H), 0,98 (m, 1H). ES-Ms: 453,9 (M+H+);
    {4-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl]-carbaminsäurepyridin-2-ylmethylester (Verbindung 205); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26–1,89 (m, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 5,12 (s, 2H),7,56–8,01 (m, 6H), 8,51 (m, 1H), 8,81 (m, 2H), 9,98 (m, 1H). ES-Ms: 424,1 (M+H+);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(pyridin-3-yloxy)-benzamid (Verbindung 206); 1H-NMR (DMSO): (0,86–0,94 ppm (m, 6H), (1,42–1,8 ppm (m, 3H), (4,1 ppm (m, 2H), (4,5 ppm (m, 1H), (7,09–7,15 ppm (m, 2H), (7,44–7,6 ppm (m, 2H), (7,95–8,0 ppm (d, m, 2H), (8,4 ppm (m, 1H), (8,5 Polymerisation (m, 1H), (8,7 ppm (m, 1H). LC/MS (366,2 M+H+);
    {4-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-carbaminsäure-2-pyridin-2-yl-ethylester (Verbindung 207); ES-Ms: 438,4 (M+H+);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-1-methyl-pyridin-3-ylmethylesteriodidsalz (Verbindung 208); 1H-NMR (DMSO-d6): 8,98 (1H, s), 8,92 (1H, m), 8,76 (1H, m), 8,48 (1H, d), 8,15 (1H, m), 7,76 (1H, m), 5,20 (2H, m), 4,32 (3H, s), 4,11 (2H, m); 4,08 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,90 (6H, m);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-1-carbamoylmethyl-pyridin-3-ylmethylesterbromidsalz (Verbindung 209); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,03 (0,5H, s), 8,97 (0,5H, d), 8,89 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,20 (1H, m), 8,12 (1H, s), 7,68 (1H, m), 7,65 (1H, bs), 7,30 (1H, bs), 5,40 (1H, s), 5,13 (1H), 4,15 (2H, d), 4,00 (1H, m), 3,80 (2H, s), 1,50 (3H, m), 0,95 (6H, m);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3-piperidin-4-yl-ureido)-benzamid (Verbindung 210);
    [1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-5-pyridin-2-yl-thiophen-2-ylmethylester (Verbindung 211); HNMR (Cl3CD): 8,51 (1H, m), 7,85 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,20 (1 N, m), 7,10 (2H, m), 5,22 (2H, m); 4,30 (3H, m), 1,70 (3H, m), 0,90 (6H, m);
    4-Pyridin-4-yl-piperazin-1-carbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 212);
    2-(2-Nitro-phenyl)-thiazol-4-carbonsäure-[1-R-(cyanomethyl-carbamoyl)-2-naphthalin-2-yl-ethyl]-amid (Verbindung 213),
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-2-naphthalin-2-yl-ethyl]-amid (Verbindung 214);
    Benzofuran-2-carbonsäure-[1-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]amid (Verbindung 215); 1H-NMR (DMSO-d6): 8,80 (1H, m), 7,79 (1H, d), 7,67 (3H, m), 7,48 (1H, m), 7,35 (1H, t), 4,53 (1H, m), 4,14 (2H, m), 1,65 (3H, m), 0,90 (6H, m);
    Morpholin-4-carbonsäure-{4-[1-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-amid (Verbindung 216);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureido]-benzamid (Verbindung 217);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-benzamid (Verbindung 218);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-[3-(1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-ureidol-benzamid (Verbindung 219);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3,3-dimethyl-ureido)-benzamid (Verbindung 220);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3-pyridin-2-yl-ureido)-benzamid (Verbindung 221);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3-pyridin-3-yl-ureido)-benzamid (Verbindung 222);
    Chinolin-2-carbonsäure-[1-R-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 223); 1H-NMR (DMSO-d6): 8,88 (2H, m), 8,60 (1H, d), 8,15 (3H, m), 8,09 (1H, m), 7,74 (1H, m), 4,66 (1H, m), 4,17 (2H, d), 1,80 (1H, m), 1,65 (2H, m), 0,92 (6H, m);
    Chinolin-4-carbonsäure-[1-R-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 224); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,06 (1H, d), 9,01 (1H, d), 8,87 (1H, t), 8,16 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,81 (1H, m), 7,67 (1H, m), 7,58 (1H, d), 4,61 (1H, m), 4,22 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,94 (6H, m);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-2-naphthalin-2-yl-ethyl]-4-morpholin-4-yl-benzamid (Verbindung 225);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3-[1,3,4]thiadiazol-2-yl-ureido)-benzamid (Verbindung 226);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3-thiazol-2-yl-ureido)-benzamid Verbindung 227);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3-furan-2-ylmethyl-ureido)-benzamid (Verbindung 228);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-{3-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-ureido}-benzamid (Verbindung 229);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3-pyridin-2-ylmethyl-ureido)-benzamid (Verbindung 230);
    Thiomorpholin-4-carbonsäure-{4-[1-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarabmoyl]-phenyl}-amid (Verbindung 231);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-ureido-benzamid (Verbindung 232);
    {4-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-carbaminsäuremethylester (Verbindung 233);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-ureidobenzamid (Verbindung 234);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(3,3-dimethyl-ureido)-benzamid (Verbindung 235);
    Morpholin-4-carbonsäure-{3-[1-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-amid (Verbindung 236);
    Thiomorpholin-4-carbonsäure-{3-[1-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-amid (Verbindung 237);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-ureidol-benzamid (Verbindung 238);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(3-pyridin-2-yl-ureido)-benzamid (Verbindung 239);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(3-pyridin-3-yl-ureido)-benzamid (Verbindung 240);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(3-pyridin-4-ylmethyl-ureido)-benzamid (Verbindung 241);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(3-furan-2-ylmethyl-ureido)-benzamid (Verbindung 242);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-{3-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-ureido}-benzamid (Verbindung 243);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-benzamid (Verbindung 244);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-{3-[2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-ureido}-benzamid (Verbindung 245);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-[3-(5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-ureido]-benzamid (Verbindung 246);
    4-Dimethylamino-piperidin-1-carbonsäure-{3-[1-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-amid (Verbindung 247);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(3-pyridin-2-ylmethyl-ureido)-benzamid (Verbindung 248);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-benzamid (Verbindung 249);
    4-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-1-ylmethyl)-N-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-benzamidbromidsalz (Verbindung 250); 1H-NMR (DMSO-d6): 8,78 (1H, t), 8,69 (1H, d),8,05 (2H, d), 7,61 (2H, d), 4,57 (1H, m), 4,48 (2H, s), 4,14 (2H, d), 3,47 (6H, m), 2,04 (1H, bs), 1,85 (6H, m), 1,60 (3H, m), 0,89 (6H, m);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3-hydroxymethyl-pyridin-1-ylmethyl)-benzamidbromidsalz (Verbindung 251); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,16 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,16 (1H, t), 7,99 (2H, d), 7,65 (2H, d), 5,95 (2H, s), 4,72 (2H, s), 4,50 (1H, m), 4,12 (2H, d), 1,60 (3H, m); 0,88 (6H, m);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(4-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-benzamidbromidsalz (Verbindung 252); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,30 (1H, m), 9,20 (1H, m), 8,14 (2H, d), 7,66 (2H, d), 4,74 (2H, bs) (4,57 (1H, m), 4,11 (2H, bs), 3,97 (2H, bs), 3,56 (2H, bs) 3,38 (4H, s), 3,07 (3H, bs), 1,80 (1H, m), 1,56 (2H, m), 0,88 (6H, m);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(3-dimethylamino-phenoxy)-benzamid (Verbindung 253); 1H-NMR (DMSO): (0,81–0,89 ppm (d, d, 6H), (1,46–1,73 ppm (m, 3H), (2,85 ppm (s, 6H), (4,08–4,1 ppm (d, 2H), (4,42–4,5 (m, 1H), (6,24–6,27 ppm (d, 1H), (6,275 ppm (s, 1H), (6,5–6,53 ppm (d, 1H), (6,97–7,00 ppm (d, 2H), (7,14–7,17 ppm (t, 1H), (7,88–7,91 ppm (d, 2H), (8,43–8,48 ppm (d, 1H), (8,65–8,68 ppm (t, 1H); LC/MS (408,2 M+H+);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(3-pyridin-3-yl-propoxy)-benzamid (Verbindung 254); 1H-NMR (DMSO): (0,84–0,89 ppm (d, d, 6H), (1,46–1,74 ppm (m, 3H), (1,95–2,07 ppm (m, 2H), (2,73–2,78 ppm (t, 2H), (3,97–4,03 ppm (m, 2H), (4,08–4,10 ppm (d, 2H), (4,43–4,5 (m, 1H), (7,06–7,08 ppm (d, 1H), (7,26–7,37 ppm (m, 2H), (7,63–7,66 ppm (m, 1H), (8,36–8,38 ppm (m, 1H9, (8,43 ppm (s, 1H), (8,52–8,55 ppm (d, 1H), (8,66–8,69 ppm (m, 1H); LC/MS (408,4 M+H+);
    Isochinolin-1-carbonsäure-[1-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 255); 1H-NMR (DMSO-d6): 8,96 (1H, d), 8,88 (1H, t), 8,07 (2H, m), 7,84 (1H, t), 7,74 (1H, t), 4,64 (1H, m), 4,21 (2H, d), 1,65 (3H, m), 0,93 (6H, m);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-pyridin-1-ylmethyl-benzamidjodidsalz (Verbindung 256); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,20 (2H, d), 8,65 (1H, t), 8,20 (2H, t), 7,98 (2H, d), 7,62 (2H, d), 5,92 (2H, s), 4,50 (1H, m), 4,12 (2H, s), 1,50 (3H, m), 0,89 (6H, m);
    Isochinolin-3-carbonsäure-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 257); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,42 (1H, s), 8,85 (2H, m), 8,57 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,86 (2H, m), 4,67 (1H, m), 4,17 (2H, d), 1,77 (1H, m), 1,61 (2H, m), 0,92 (6H, m);
    4-Dimethylamino-piperidin-1-carbonsäure-{4-[1-(cyanomethyl-carbamoyl)-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-amid (Verbindung 258);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl-3-methyl-but-3-enyl]-4-fluor-benzamid (Verbindung 259);
    5-(3-Trifluormethyl-phenyl)-furan-2-carbonsäure-[1-S-(cyanomethylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 260); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,8–1,0 ppm (m, 6H), δ 1,55–1,85 ppm (m, 3H), δ 4,14–4,16 ppm (d, 2H), δ 4,5–4,6 ppm (m, 1H), δ 7,3–7,4 ppm (d, d, 2H), δ 7,7–7,8 ppm (m, 2H), δ 8,25–8,34 ppm (m, 2H), δ 8,7–8,9 ppm (m, 2H);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-phenoxy-benzamid (Verbindung 261); 1H-NMR (DMSO): δ 0,0,86.0,96 ppm (m, 6H), δ 1,42–1,8 ppm (m, 3H), δ 4,0–4,17 ppm (m, 2H), δ 4,5 ppm (m, 1H), δ 6,97–7,04 ppm (m, 2H), δ 7,12–7,19 ppm (m, 2H), δ 7,39–7,58 ppm (m, 4H), δ 7,61–7,73 ppm (m, 1H), δ 8,56–8,73 ppm (m, 1H); LC/MS (366 M+H+);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-but-3-enyl]-4-morpholin-4-yl-benzamid (Verbindung 262);
    2-(2-Nitro-phenyl)-thiazol-4-carbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 263); 1H-NMR (DMSO): δ 0,86–0,88 ppm (m, 6H), δ 1,5–1,7 ppm (m, 3H), δ 4,09–4,20 ppm (m, 2H), δ 4,39–4,55 ppm (m, 1H), δ 7,73–7,88 ppm (m, 2H), δ 7,87–7,99 ppm (m, 1H), δ 7,98–8,12 ppm (m, 2H), δ 8,75–8,87 ppm (m, 1H); LC/MS (402 M+H+);
    2-Benzol[1.3]dioxol-5-yl-oxazol-4-carbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 264); 1H-NMR (DMSO-d6): 8,81 (1H, t), 69 (1H, s), 8,22 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,12 (1H, d), 6,16 (2H, s), 4,57 (1H, m), 4,15 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,90 (6H, m);
    Pyridin-2-carbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 265); 1H-NMR (DMSO-d6): 8,83 (1H, t), 8,70 (2H, m), 8,02 (2H, m), 7,66 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,15 (2H, d), 1,74 (1H, m), 1,58 (2H, m), 0,90 (6H, m);
    {-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-carbaminsäure-2-morpholin-4-yl-ethylester (Verbindung 266); ES-Ms: 446,4 (M+H+);
    4-Methyl-2-S-[3-(4-phenyl-thiazol-2-yl)-ureido]-pentanonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 267); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26–1,89 (m, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,36–7,61 (m, 6H), 7,81 (m, 2H). ES-Ms: 372,1 (M+H+);
    2-(3-Nitro-phenyl)-thiazol-4-carbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 268); 1H-NMR (DMSO): δ 0,86–0,91 ppm (m, 6H), δ 1,56–1,64 ppm (m, 2H), δ 1,74–1,80 ppm (m, 1H), δ 4,11–4,4 ppm (d, 2H), δ 4,5–4,6 ppm (m, 1H), δ 7,79–7,85 ppm (m, 1H), δ 8,28–8,39 ppm (m, 1H), δ 8,41–8,52 ppm (m, 2H), δ 8,57–8,68 ppm (m, 1H), δ 8,7–8,9 ppm (m, 2H); LC/MS (423,8 M+Na+);
    4-Hydroxy-chinolin-2-carbonsäure-[1-R-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 269);
    6-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-[1-R-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 270); 1H-NMR (DMSO-d6): 11,00 (1H, s), 8,95 (1H, bs), 7,79 (1H, bs), 6,84 (1H, bs), 4,55 (1H, bs), 4,16 (2H, m), 1,58 (3H, m), 0,90 (6H, m);
    Chinoxalin-2-carbonsäure-[1-R-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 271); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,48 (1H, s), 9,00 (1H, d), 8,85 (1H, t), 8,25 (2H, m), 8/02 (2H, m), 4,66 (1H, m), 4,17 (2H, m), 1,84 (1H, m), 1,65 (2H, m), 0,93 (6H, m);
    3-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-[1-R-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]amid (Verbindung 272); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,03 (1H, d), 8,84 (1H, t), 8,21 (1H, d), 7,56 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 4,57 (1H, m), 4,16 (2H, d), 1,78 (1H, m), 1,60 (2H, m), 0,90 (6H, m);
    8-Hydroxy-chinolin-2-carbonsäure-[1-R-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 273); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,68 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,54 (2H, m), 7,20 (1H, d), 4,65 (1H, m), 4,15 (2H, s), 1,71 (3H, m), 0,92 (6H, m);
    N-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-3-(2-dimethylamino-thiazol-5-yl)-benzamid (Verbindung 274);
    4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 275); 1H-NMR (DMSO): δ 0,66–0,74 ppm (m, 6H), δ 1,06–1,28 ppm (m, 2H), δ 1,35–1,45 (m, 1H), δ 2,75 (m, 1H), δ 4,09–4,12 ppm (m, 2H), δ 4,17–4,25 ppm (m, 1H), δ 7,32–7,61 ppm (m, 8H), δ 7,7–7,76 ppm (m, 2H), δ 7,78 ppm (m, 1H), δ 8,48–8,51 ppm (m, 1H), δ 8,6–8,65 ppm (m, 1H); LC/MS (440,2 M+Na+);
    {4-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-carbaminsäure-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethylester (Verbindung 276); ES-Ms: 429,4 (M+H+);
    {4-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]-phenyl}-carbaminsäure-2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethylester (Verbindung 277); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26–1,89 (m, 9H), 2,01 (m, 2H), 3,51 (m, 6H), 4,17 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), ES-Ms: 443,9 (M+H+);
    2-(Pyridin-4-ylamino)-thiazol-4-carbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 278);
    N-[1-S-(Dicyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-morpholin-4-yl-benzamid (Verbindung 279);
    2-(3-Amino-phenyl)-thiazol-4-carbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 280); 1H-NMR (DMSO): δ 0,78–0,94 ppm (m, 6H), δ 1,5–1,75 ppm (m, 3H), δ 4,12–4,14 ppm (d, 2H), δ 4,51–4,59 ppm (m, 1H), δ 5,37 ppm (m, 1H), δ 6,67–6,69 ppm (m, 1H), δ 7,11–7,20 ppm (m, 2H), δ 8,24–8,28 ppm (m, 1H), δ 8,8–8,85 ppm (m, 1H); LC/MS (371,6 M+H+);
    2-(2-Amino-phenyl)-thiazol-4-carbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 281); 1H-NMR (DMSO): δ 0,81–0,94 ppm (m, 6H), δ 1,52–1,65 ppm (m, 2H), δ 1,74–1,82 ppm (m, 1H), δ 4,10–4,14 ppm (m, 2H), δ 4,47–4,55 ppm (m, 1H), δ 6,55–6,6 ppm (t, 1H), δ 6,83–6,86 ppm (m, 1H), δ 7,11–7,17 ppm (t, m, 1H), δ 7,51–7,56 ppm (d, 1H), δ 8,2 ppm (m, 1H), δ 8,66–8,71 ppm (m, 2H); LC/MS (372,2 M+H+);
    2-Pyridin-3-yl-benzoxazol-6-carbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 282); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,40 (1H, d), 8,85 (1H, m), 0,75 (2H, m), 0,58 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,70 (1H, m), 4,56 (1H, m), 4,15 (2H, d), 1,70 (3H, m), 0,92 (6H, m);
    2-(1-Methyl-pyridin-3-yl)-benzoxazol-6-carbonsäure-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butyl]-amidiodidsalz (Verbindung 283); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,91 (1H, s), 9,25 (1H, d), 9,19 (1H, d), 8,82 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,37 (1H, m), 8,13 (1H, d), 8,05 (1H, d), 4,57 (1H, m), 4,51 (3H, s), 4,16 (2H, m), 1,70 (3H, m), 0,92 (6H, m);
    4-Methyl-2-S-[4-(4-nitro-phenyl)-thiazol-2-ylamino]-pentanonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 284);
    4-Methyl-2-S-(4-phenyl-thiazol-2-ylamino)-pentanonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 285);
    4-Methyl-2-S-(4-pyridin-3-yl-thiazol-2-ylamino)-pentanonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 286);
    4-Methyl-2-S-(4-pyridin-4-yl-thiazol-2-ylamino)-pentanonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 287);
    [1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclopropyl]-carbaminsäurebenzylester (Verbindung 288);
    [1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclopentyl]-carbaminsäurebenzylester (Verbindung 289);
    [1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-carbaminsäurebenzylester (Verbindung 290);
    4-Methyl-2-S-[4-(3-nitro-phenyl)-thiazol-2-ylaminol-pentanonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 291);
    2-S-[4-(3-Amino-phenyl)-thiazol-2-ylaminol-4-methyl-pentanonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 292);
    Essigsäure-2-[1-S-(cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylaminol-thiazol-4-ylmethylester (Verbindung 293);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclopropyl]-4-morpholin-4-yl-benzamid (Verbindung 294); 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8,71 (s, 1H), δ 8,44 (s, 1H), δ 7,77 (d, 2H), δ 6,93 (d, 2H), δ 4,02 (d, 2H), δ 3,70 (s, br, 4H), δ 3,17 (s, br, 4H), δ 1,33 (s, br, 2H), δ 0,98 (s, br, 2H);
    [1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-carbaminsäuretert-butylester (Verbindung 295); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,09 (s, 1H), δ 6,76 (s, 1H), δ 4,00 (d, 2H), δ 1,88–1,07 (m, 19H); MS: M+H+ = 282,0;
    2-[4-S-(2,5-Dichlor-thiophen-3-yl)-thiazol-2-ylaminol-4-methyl-pentanonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 296);
    (2-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäureethylester (Verbindung 297);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-4-morpholin-4-yl-benzamid (Verbindung 298); 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8,11 (s, 1H), δ 7,76 (d, 2H), δ 7,65 (s, 1H), δ 6,93 (d, 2H), δ 4,02 (d, 2H), δ 3,70 (s, br, 4H), δ 3,17 (s, br, 4H), δ 2,15–1,04 (m, 10H): MS: M+H+ = 370,6;
    N-[1-S-(1-Cyano-2-oxo-propylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-morpholin-4-yl-benzamid (Verbindung 299);
    Biphenyl-3-carbonsäure-[1-(1-cyano-2-oxo-propylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (Verbindung 300);
    [1-S-(1-Cyano-2-oxo-propylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurebenzylester (Verbindung 301);
    (3-{2-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylaminol-thiazol-4-yl}-phenyl)-carbaminsäureallylester (Verbindung 302);
    {2-[1-S-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäure (Verbindung 303);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-4-dimethylamino-benzamid (Verbindung 304); 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8,13 (s, 1H), δ 7,73 (d, 2H), δ 7,57 (s, 1H), δ 6,68 (d, 2H), δ 4,23–4,05 (s, br, 6H), δ 4,02 (s, 2H), δ 2,93 (s, br, 6H), δ 2,71–1,03 (m, 10H); MS: M+H+ = 329,4;
    1-(3-Phenyl-propylamino)-cyclohexancarbonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 305); 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8,04 (s, 1H), δ 7,65 (s, 1H), δ 7,20 (m, 5H), δ 4,00 (d, 2H), δ 4,02 (s, 2H), δ 2,77 (t, 2H), δ 2,45 (s, br, 2H), δ 1,95–1,07 (m, 10H); MS: M+H+ = 314,0;
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzamid (Verbindung 306); 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8,14 (s, 1H), δ 7,80 (d, 2H), δ 7,73 (s, 1H), δ 7,01 (d, 2H), δ 4,08–3,80 (m, 4H), δ 3,76–3,32 (m, 2H), δ 3,20–2,91 (m, 4H), δ 2,84 (s, 3H), δ 2,17–1,09 (m, 10H); MS: M+H+ = 384,2;
    3-Brom-N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-benzamid (Verbindung 307); 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8,27–8,14 (m, 2H), δ 8,08 (s, 1H), δ 7,82 (d, 1H), δ 7,71 (d, 1H), δ 7,40 (t, 1H), δ 4,02 (d, 2H), δ 2,15–1,10 (m, 10H); MS: M+H+ = 364,0 und 366,2;
    N-[1-S-(1-Cyano-cyclopropylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzamid (Verbindung 308);
    Biphenyl-3-carbonsäure-[1-(cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-amid (Verbindung 309); 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8,22 (s, br, 1H), δ 8,14 (d, 2H), δ 7,81 (t, 2H), δ 7,72 (d, 2H), δ 7,58–7,33 (m, 4H), δ 4,01 (d, 2H), δ 2,71–1,13 (m, 10H): MS: M+H+ = 362,0;
    [1-S-(1-Cyano-cyclobutylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurebenzylester (Verbindung 310);
    [1-S-(1-Cyano-cyclobutylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]carbaminsäuretert-butylester (Verbindung 311);
    N-[1-S-(4-Cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-morpholin-4-yl-benzamid (Verbindung 312); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26–1,89 (m, 7H), 2,61 (m, 4H), 3,51 (m, 8H), 4,57 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,41 (m, 1H). ES-Ms: 428,9 (M+H+);
    N-[1-(1-Cyano-cyclopropylcarbamoyl)-cyclohexyl]-4-morpholin-4-yl-benzamid (Verbindung 313); 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8,35 (s, 1H), δ 7,72 (d, 2H), δ 7,55 (s, 1H), δ 6,92 (d, 2H), δ 3,93 (s, br, 7H), 3,70 (s, br, 4H), δ 3,17 (s, br, 4H), δ 2,00–0,9 (m, 14H); MS: M+H+ = 397,0;
    4-Amino-N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-benzamid (Verbindung 314);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid (Verbindung 315);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-4-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-benzamid (Verbindung 316);
    4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-(4-[1-(cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexylcarbamoyl]-phenyl}-amid (Verbindung 317);
    N-[1-S-(1-Cyano-cyclobutylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-morpholin-4-yl-benzamid (Verbindung 318);
    4-[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-benzoylamino]-tetrahydro-pyran-4-carbonsäurcyanomethyl-amid (Verbindung 319); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1,76–1,89 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,91–3,31 (m, 4H), 3,47–3,66 (m, 6H), 4,07 (m, 4H), 7,16 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 8,11 (m, 1H), 8,41 (m, 1H). ES-MS: 386,0 (M+H+);
    N-[1-(1-Cyano-cyclobutylcarbamoyl)-cyclohexyl]-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinamid (Verbindung 320); 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8,63 (s, 1H), δ 8,41 (s, 1H), δ 8,03 (d, 1H), δ 7,80 (s, 1H), δ 6,95 (d, 2H), δ 4,49 (d, 2H), δ 4,02–3,71 (s, br, 2H), δ 3,49 (d, 2H), δ 3,24–2,94 (m, 4H), δ 2,56 (s, 3H), δ 2,00–0,90 (m, 14H); MS: M+H = 411,2;
    N-[1-S-(1-Cyano-cyclobutylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzamid (Verbindung 321);
    [1-(1-Cyano-cyclopropylcarbamoyl)-cyclohexyl]-carbaminsäuretert-butylester (Verbindung 322), 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8,37 (s, 1H), δ 6,64 (s, 1H), δ 1,81–0,90 (m, 23H); MS: M+H = 380,0;
    [1-S-(4-Cyano-tetrahydro-thiopyran-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurbenzylester (Verbindung 323); 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8,48 (s, 1H), δ 7,48 (d, 1H), δ 7,31 (s, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,05 (m, 1H), δ 2,78–2,57 (m, 4H), δ 2,39 (m, 2H), δ 1,95 (m, 2H), δ 1,67–1,18 (m, 3H), δ 0,94–0,074 (m, 6H); MS: M+H = 390,2;
    [1-S-(1-Cyano-4-methyl-cyclobutylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurebenzylester (Verbindung 324); 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8,44 und δ 8,16 (s, 1H), δ 7,46 (m, 1H), δ 7,31 (s, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,04 (m, 1H), δ 2,28 (d, 2H), δ 1,80–0,95 (m, 10H), δ 0,92–0,71 (m, 9H): MS: M+H = 386,2;
    [1-S-(1-Cyano-3-methyl-cyclohexylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurebenzylester (Verbindung 325); 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8,44 (s, 1H), δ 7,44 (d, 1H), δ 7,31 (s, br, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 402, (m, 1H), δ 2,28 (d, 2H), δ 1,78–0,95 (m, 10H), δ 0,92–0,71 (m, 9H): MS: M+H+ = 386,0;
    2-(4-Morpholin-4-yl-benzoylamino)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 326);
    [1-S-(4-Cyano-1,1-dioxo-hexahydro-116-thiopyran-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurebenzylester (Verbindung 327); 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8,69 (s, 1H), δ 7,58 (d, 1H), δ 7,31 (s, br, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,02 (m, 1H), δ 3,21 (s, br, 4H), δ 2,69–2,35 (m, 4H), δ 1,69–1,17 (m, 3H), δ 0,85 (m, 6H); MS: M+H+ = 421,8;
    4-{4-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexylcarbamoyl]-benzolsulfonyl}-piperazin-1-carbonsäuretert-butylester (Verbindung 328);
    [1-S-(4-Cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurebenzylester (Verbindung 329); und
    [1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäurebenzylester (Verbindung 330).
  • REFERENZ 7
  • 4-(2-Pyrid-3-ylaminothiazol-4-yl)benzoesäure
  • Eine Lösung von 4-Bromacetylbenzoesäure (2,2 g, 10 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde mit Pyrid-3-ylthioharnstoff (1,53 g, 1 mMol) behandelt und das Gemisch wurde für 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, um 4-(2-Pyrid-3-ylaminothiazol-4-yl)benzoesäure (2,2 g, 74% Ausbeute) bereitzustellen. LC-MS: FAB LC-MS. 298,2 (M+H+).
  • Das Vorgehen wie in Referenz 7 stellte 4-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)thiazol-4-yl]benzoesäure bereit, LC-MS: FAB LC-MS 304,2 (M+H+).
  • REFERENZ 8
  • tert-Butyl-4-methyl-2S-[4-(2-pyrid-3-ylamino)thiazol-4-yl]benzoylaminopentanoat Ein Gemisch von 4-(2-Pyrid-3-ylaminothiazol-4-yl)benzoesäure (10 g, 33,6 mMol), das wie in Referenz 7 bereitgestellt wurde, tert-Butyl-2S-amino-4-methylpentanoat (7,5 g, 33,3 mMol), HBTU (13,3 g, 33,3 mMol) und Triethylamin (10,0 ml, 67,0 mMol) wurde für ungefähr 12 Stunden gerührt und dann mit Natriumbicarbonat (50 ml) und Essigsäureethylester (300 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Hexan gelöst und das Produkt wurde umkristallisiert, um tert-Butyl-4-methyl-2S-[4-(2-pyrid-3-ylamino)thiazol-4-yl]benzoylaminopentanoat (10 g, 62% Ausbeute) bereitzustellen. LC-MS: 467,1 M+H+.
  • REFERENZ 9
  • 1-Amino-N-cyanomethylcyclohexancarboxamidmethansulfonsäuresalz
  • 1-Benzyloxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure (5,0 g, 21,0 mMol) wurde in DMF (40 ml) aufgenommen. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und dann nacheinander mit Aminoacetonitrilhydrochlorid (3,8 g, 42 mMol), HATU (8,25 g, 21 mMol) und Triethylamin (8,0 ml, 63 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde für 4 Stunden fortschreiten lassen und dann wurde das Gemisch unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (40 ml) und Essigsäureethylester (150 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, 1 M Chlorwasserstoffsäure (20 ml), Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die freie Base des Produkts wurde aus dem Rückstand unter Verwendung eines Stopfens aus Siliziumdioxid mit Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Die freie Base des Produkts wurde in Dichlormethan (20 ml) und Methansulfonsäure (3,0 Äq.) aufgenommen und das Gemisch für ungefähr 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Ether (100 ml) pulverisiert und unter Vakuum getrocknet, um 1-Amino-N-cyanomethylcyclohexancarboxamidmethansulfonsäuresalz (5,5 g, 100% Ausbeute) bereitzustellen. LC-MS: 182,2, M+H+.
  • REFERENZ 10
  • 4-[2-(4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)thiazol-4-ylmethoxy]-benzoesäure
  • Eine Lösung von tert-Butyl-4-thiocarbamoylpiperazin-1-carboxylat (650 mg, 2,65 mMol) und 1,3-Dichloraceton (672 mg, 5,3 mMol) in 1,2-Dichlorethan wurde mit Natriumbicarbonat (22 mg, 2,65 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für 18 Stunden gerührt und dann mit Chloroform verdünnt. Die Verdünnung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde aus dem Rückstand an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexanen (3/7) als Elutionsmittel gereinigt, um tert-Butyl-4-(4-chlormethylthiazol-2-yl)piperazin-1- carboxylat (830 mg, 100% Ausbeute) bereitzustellen. HNMR (dmso-d6): 6,92 (1H, s), 4,57 (2H, s), 3,40 (8H, m), 1,42 (9H, s).
  • Eine Lösung von tert-Butyl-4-(4-chlormethylthiazol-2-yl)piperazin-1-carboxylat (820 mg, 2,58 mMol) und Methyl-4-hydroxybenzoat (395 mg, 2,58 mMol) in DMF wurde mit Kaliumcarbonat (360 mg, 2,6 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde bei 70°C für ungefähr 12 Stunden gerührt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser aufgeteilt und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Essigsäureethylester/Hexanen kristallisiert, um tert-Butyl-4-[4-(4-methoxycarbonyl-phenoxymethyl)thiazol-2-yl]piperazin-1-carboxylat (830 mg, 74% Ausbeute) bereitzustellen. HNMR (dmso-d6): HNMR (dmso-d6): 7,91 (2H, d), 7,13 (2H, d), 6,91 (1H, s), 5,00 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,41 (8H, m), 1,41 (9H, s).
  • Eine Lösung von tert-Butyl-4-[4-(4-methoxycarbonylphenoxymethyl)thiazol-2-yl]piperazin-1-carboxylat (820 mg, 1,89 mMol) in Methanol (30 ml) und THF (10 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (226 mg, 5,67 mMol) in Wasser (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei 55°C für 8 Stunden gerührt und dann durch Verdampfung konzentriert. Die wässerige Lösung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und die Verdünnung wurde mit dem verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Ein resultierender Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um 4-[2-(4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)thiazol-4-ylmethoxylbenzoesäure (800 mg, 100% Ausbeute) bereitzustellen. HNMR (dmso-d6): 7,88 (2H, d), 7,09 (2H, d), 6,91 (1H, s), 4,99 (2H, s), 3,44 (8H, m), 1,41 (9H, s).
  • Das Vorgehen wie in Referenz 10 stellte 4-(4-Morpholin-4-ylmethylthiazol-2-ylamino)benzoesäure bereit.
  • REFERENZ 11
  • tert-Butyl-4-[4-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-ylmethyl)thiazol-2-yl]piperazin-1-carboxylat
  • Eine Lösung von tert-Butyl-4-(4-chlormethylthiazol-2-yl)piperazin-1-carboxylat (860 mg, 2,7 mMol) und Methylpiperidin-4-carboxylat (539 mg, 3 mMol) in DMF wurde mit Kaliumcarbonat (414 mg, 3 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde bei 70°C für 18 Stunden gerührt und dann unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, um tert-Butyl-4-[4-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-ylmethyl)thiazol-2-yl]piperazin-1-carboxylat (575 mg, 50% Ausbeute) bereitzustellen. HNMR (dmso-d6): 6,58 (1H, s), 3,59 (2H, s), 3,42 (4H, m), 3,34 (4H, m), 3,32 (3H, s), 2,78 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2,02 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,57 (2H, m), 1,41 (3H, s).
  • Das Vorgehen wie in Referenz 11 stellte die folgenden Verbindungen bereit:
    tert-Butyl-4-[2-(4-methoxycarbonylphenylamino)thiazol-4-ylmethyl]piperazin-1-carboxylat;
    HNMR (dmso-d6): 10,6 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,70 (2H, d), 6,78 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,32 (4H, m), 2,42 (4H, m), 1,41 (9H, s); und
    tert-Butyl-4-cyanomethyl-piperazin-1-carboxylat: HNMR (dmso-d6): 3,75 (2H, s), 3,34 (4H, t), 2,41 (4H, t), 1,40 (9H, s).
  • REFERENZ 12
  • 1-[2-(4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)thiazol-4-ylmethyl]piperidin-4-carbonsäure
  • Eine Lösung von tert-Butyl-4-[4-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-ylmethyl)thiazol-2-yl]piperidin-1-carboxylat (560 mg, 1,31 mMol), das wie in Referenz 11 bereitgestellt wurde, in Methanol (30 ml) wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Natriumhydroxid (79 mg, 1,97 mMol) in Wasser (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde für 3 Stunden auf 50°C erhitzt und zur Trockne konzentriert, um 1-[2-(4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)thiazol-4-ylmethyl]piperidin-4-carbonsäure bereitzustellen.
  • Das Vorgehen wie in Referenz 12 stellte die folgenden Verbindungen bereit: 4-[2-(1-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)methylthiazol-4-ylamino]piperadincarbonsäure.
  • REFERENZ 13
  • tert-Butyl-4-thiocarbamoylmethylpiperazin-1-carboxylat
  • Eine Lösung von tert-Butyl-4-cyanomethylpiperazin-1-carboxylat (4,5 g, 0,020 Mol) in einem 3:1-Gemisch von Triethylamin/Pyridin (40 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Schwefelwasserstoff für 30 Minuten gesprudelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit einem 1:4-Gemisch von Essigsäureethylester/Hexan behandelt und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit einem Essigsäureethylester/Hexan-Gemisch gewaschen, um tert-Butyl-4-thiocarbamoylmethyl-piperazin-1-carboxylat (3,93 g, 75%) bereitzustellen. HNMR (dmso-d6): 9,87 (1H, bs), 9,07 (1H, bs), 3,35 (4H, t), 2,34 (4H, t), 1,29 (9H, s); LC/MS: M+1: 259,6.
  • REFERENZ 14
  • 4-[2-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-ylamino)thiazol-4-yl]benzoesäure
  • Eine Lösung von Ethyl-4-aminopiperidin-1-carboxylat (4,3 g, 0,025 Mol) in trockenem THF wurde auf 0°C gekühlt und dann mit Triethylamin (3,83 ml, 27,5 Mol) und Thiophosgen (2,1 ml, 27,5 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C gekühlt und dann mit Ammoniumhydroxidlösung (7,7 ml, 28% in Wasser) behandelt. Das Gemisch wurde für ungefähr 12 Stunden gerührt und dann durch Verdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und das Gemisch wurde mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3 und Salzlösung behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und ein resultierender Feststoff wurde durch Filtrat gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um Ethyl-4-thioureidopiperidin-1-carboxylat (4,18 g, 72% V) bereitzustellen. HNMR (dmso-d6): 7,57 (1H, d), 6,9 (1H, s), 4,05 (1H, bs), 4,02 (2H, q), 3,86 (2H, d), 2,89 (2H, bs), 1,82 (2H, bs), 1,20 (2H, m), 1,17 (3H, t).
  • Eine Lösung von Ethyl-4-thioureidopiperidin-1-carboxylat (3,8 g, 0,0164 Mol) und 4-(2-Bromacetyl)benzoesäure (4 g, 0,0164 mMol) in THF (100 ml) wurde auf 70°C für 2 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit Diethylether verdünnt. Ein resultierender Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um 4-[2-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-ylamino)thiazol-4-yl]benzoesäure (4,32 g, 70% Ausbeute) als gebrochen weißen Feststoff bereitzustellen. HNMR (dmso-d6): 7,93 (4H, m), 7,27 (1H, s), 4,05 (2H, q), 3,82 (3H, m), 3,04 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,41 (2H, m), 1,18 (3H, t). LC/MS: M+1: 376.
  • Das Vorgehen wie in Referenz 14 stellte die folgenden Verbindungen bereit:
    Methyl-3-(4-pyrid-4-ylthiazol-2-ylamino)benzoesäure; HNMR (dmso-d6): 11,00 (1H, s), 8,89 (2H, d), 8,46 (2H, d), 8,38 (1H, s), 7,99 (2H, AB-System, d), 7,88 (2H, AB-System, d), 3,83 (3H, s), 3,50 (1H, bs);
    4-[2-(4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)thiazol-4-yl]benzoesäure; HNMR (dmso-d6): 7,96 (4H, s), 7,50 (1H, s), 3,48 (8H, s), 1,42 (9H, s); und
    4-[2-(4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-ylmethyl)thiazol-4-yl]benzoesäure; HNMR (dmso-d6): 8,47 (1H, s), 8,12 (2H, d), 8,03 (2H, d), 4,00 (2H, bs), 3,51 (4H, t), 3,08 (4H, bs), 1,41 (9H, s); LC/MS (M+1): 404.
  • REFERENZ 15
  • 4-[2-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylamino)thiazol-4-yl]benzoesäure
  • Eine Lösung von 4-[2-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-ylamino)thiazol-4-yl]benzoesäure (1 g, 2,66 mMol), die wie in Referenz 14 bereitgestellt wurde, in 30% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde in einem abgedichteten Gefäß für ungefähr 12 Stunden auf 60°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Ein resultierender Feststoff wurde durch Filtrat gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um 4-(2-Piperidin-4-ylaminothiazol-4-yl)benzoesäurehydrobromid (660 mg, 64%) bereitzustellen. HNMR (dmso-d6): 7,94 (4H, s), 7,31 (1H, s), 4,50 (2H, bs), 3,92 (1H, bs), 3,28 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,69 (2H, m). LC/MS: M+1: 304.
  • Eine Lösung von 4-(2-Piperidin-4-ylaminothiazol-4-yl)benzoesäurehydrobromid (600 mg, 1,56 mMol) und Natriumhydroxid (125 mg, 3,12 mMol) in THF/Wasser (30 ml) wurde mit Bis(1,1-dimethylethyl)dicarbonat (375 mg, 1,71 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde für ungefähr 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und das Gemisch wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2(SO)4 gewaschen, um 4-[2-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylaminothiazol-4-yl]benzoesäure (680 mg, 100% Ausbeute) gewaschen. HNMR (dmso-d6): 7,93 (4H, s), 7,73 (1H, d), 7,26 (1H, s), 3,84 (2H, m), 3,76 (1H, m), 2,97 (2H, m), 1,97 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,28 (2H, m).
  • REFERENZ 16
  • 3-(4-Pyrid-4-ylthiazol-2-ylamino)benzoesäure
  • Eine Lösung von Methyl-3-(4-pyrid-4-ylthiazol-2-ylamino)benzoat (500 mg, 1,27 mMol) in einem 3/2-Gemisch von Methanol/Tetrahydrofuran (100 ml) wurde mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid (240 mg, 6 mMol, 20 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C für ungefähr 12 Stunden gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und die verdünnte Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 angesäuert. Ein resultierender Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, um 3-(4-Pyrid-4-ylthiazol-2-ylamino)benzoesäure (328 mg, 87% Ausbeute) bereitzustellen. HNMR (dmso-d6): 10,80 (1H, s), 8,63 (2H, m), 7,90 (7H, m). LC/MS: M+1: 297,86.
  • BEISPIEL 7 N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-methylbutyl)-4-(2-pyrid-3-ylthiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 331)
    Figure 01030001
  • Eine Lösung von 4-(2-Pyrid-3-ylthiazol-4-yl)benzoesäure (1,7 g, 6,03 mMol), N-Cyanomethyl-2S-amino-3-methylpentanamidmethansulfonat (1,60 g, 6,03 mMol) und PyBOP (3,14 g, 6,03 mMol) in DMF (20 ml) wurde mit 4-Methylmorpholin (2,44 g, 24,14 mMol) behandelt und das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 10% wässerigem Kaliumcarbonat (50 ml) behandelt und für zusätzliche 30 Minuten gerührt, mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert, mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und durch einen kurzen Stopfen aus Kieselgel (50–100% Essigsäureethylester/Dichlormethan) filtriert. Die reinsten Fraktionen wurden durch HPLC weiter gereinigt, um N-(1S- Cyanomethylcarbamoyl-2-methylbutyl)-4-(2-pyrid-3-ylthiazol-4-yl)benzamid (89 mg, 13% Ausbeute) bereitzustellen.
  • BEISPIEL 8 N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbut-3-enyl)-4-(2-pyrid-3-ylthiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 332)
    Figure 01040001
  • Eine Lösung von 4-(2-Pyrid-3-ylthiazoly-4-yl)benzoesäure (0,381 g, 1,35 mMol), N-Cyanomethyl-2S-amino-4-methylpent-4-enamidmethansulfonat (0,355 g, 1,35 mMol) und HBTU (0,511 g, 1,35 mMol) in DMF (10 ml) wurde mit 4-Methylmorpholin (0,445 ml, 4,04 mMol) behandelt und das Gemisch wurde für ungefähr 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in ein 4:1:2:3-Gemisch von Essigsäureethylester/THF/Wasser/Salzlösung (100 ml) gegossen und die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an einem kurzen Stopfen aus Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester als bewegliche Phase gereinigt, um N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbut-3-enyl)-4-(2-pyrid-3-ylthiazol-4-yl)benzamid (100 mg, 17% Ausbeute), bereitzustellen. MS (M+1): 432. NMR (d6-DMSO): 1,74 (3H, s); 2,51–2,54 (2H, m*); 4,16 (2H, d, J = 5,4 Hz); 4,71 (1H, m*); 4,79 (2H, d, J = 9 Hz); 7,61 (1H, dd, J = 8,5 Hz); 8,02 (2H, d, J = 7,7 Hz); 8,19 (2H, d, J = 7,7 Hz); 8,46 (2H, s, d*); 8,65 (1H, d, J = 7 Hz); 8,72 (1H, d, J = 4,7 Hz); 8,79 (1H, t, J = 5,4 Hz); 9,26 (1H, s).
  • BEISPIEL 9 N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-3-ylaminothiazol-4-yl]benzamid (Verbindung 333)
    Figure 01050001
  • tert-Butyl-4-methyl-2S-[4-(2-pyrid-3-ylamino)thiazol-4-yl]benzoylaminopentanoat (10 g, 20 mMol), das wie in Beispiel 8 bereitgestellt wurde, wurde in HCl/Dioxan (4,0 M, 50 ml, 200 mMol) aufgenommen, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt und die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und dann unter Vakuum getrocknet, um 4-Methyl-2S-[4-(2-pyrid-3-ylamino)thiazol-4-yl]benzoylaminopentanonsäurehydrochlorid (12 g, 100% Ausbeute), bereitzustellen. LC-MS: 411,1, M+H.
  • 4-Methyl-2S-[4-(2-pyrid-3-ylamino)thiazol-4-yl]benzoylaminopentanonsäurehydrochlorid (5 g, 10,1 mMol) wurde in DMF (50 ml) aufgenommen und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit Aminoacetonitrilwasserstoffchlorid (1,8 g, 20 mMol), PyBop (5,2 g, 10,1 mMol) und Triethylamin (6 ml, 40 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde für ungefähr 12 Stunden gerührt und dann mit Natriumbicarbonat (30 ml) und Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton und Ether pulverisiert, um N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-3-ylaminothiazol-4-yl]benzamid (1,5 g, 30% Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,96 (m, 6H), 1,75 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 7,82–8,03 (m, 5H), 8,31 (m, 2H), 8,53 (m, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,11 (m, 1H), 11,01 (m, 1H), ES-Ms: 449,3 (M+H+).
  • Das Vorgehen wie in Beispiel 9 stellte die folgenden Verbindungen von Formel I bereit:
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-3-ylthiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 334); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,91 (m, 6H), 1,75 (m, 3H), 4,11 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 8,33 (d, 2H), 8,91 (m, 3H), 9,11 (m, 1H); ES-Ms: 434,3 (M+H+);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-4-ylamino)thiazol-4-ylbenzamid (Verbindung 335); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,91 (m, 6H), 1,65 (m, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 7,82–8,03 (m, 7H), 8,73 (m, 3H), 8,91 (m, 1H); ES-Ms: 448,9 (M+H+);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-4-ylthiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 336); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,91 (m, 6H), 1,55–72 (m, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 8,03–8,63 (m, 7H), 8,83 (m, 2H), 8,91 (m, 1H), 8,98–9,11 (m, 2H); ES-Ms: 443,9 (M+H+);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-pyrid-2-ylamino)thiazol-4-ylbenzamid (Verbindung 337); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,91 (m, 6H), 1,65 (m, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 6,91–7,11 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,03 (m, 4H), 8,32 (m, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,73 (m, 1H); ES-Ms: 448,9 (M+H+);
    N-{4-[4-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl)thiazol-2-yl}isonicotinamid (Verbindung 338); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,95 (m, 6H), 1,65–1,78 (m, 3H), 4,17 (m, 3H), 8,01–8,15 (m, 5H), 8,60–8,79 (m, 4H); ES-Ms: 477,2 (M+H+);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-yl]benzamid (Verbindung 339); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,95 (m, 6H), 1,65–1,78 (m, 3H), 3,11–3,67 (m, 16H), 3,78–3,85 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,40 (m, 1H), 8,79 (m, 1H); ES-Ms: 471,2 (M+H+);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(4-pyrid-4-ylpiperazin-1yl)benzamid (Verbindung 340); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,95 (m, 6H), 1,65–1,78 (m, 3H), 3,67–3,87 (m, 8H), 4,17 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,79 (m, 1H); ES-Ms: 435,2 (M+H+);
    N-[1S-(1-Cyanocyclopropylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol-4yl]benzamid (Verbindung 341); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,91 (m, 6H), 1,55–1,72 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,21–3,87 (m, 8H), 4,17 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,03 (m, 4H), 8,83 (m, 2H), 8,61 (m, 1H), 9,11 (m, 1H); ES-Ms: 480,9 (M+H+); und
    N-(1R-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-morpholin-4-ylthiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 342); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,91 (m, 6H), 1,55–1,72 (m, 3H), 3,15–3,27 (m, 4H), 3,61–3,87 (m, 4H), 4,17 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,03 (m, 4H), 8,61 (m, 1H), 8,81 (m, 1H); ES-Ms: 441,2 (M+H+).
  • BEISPIEL 10 N-(1-Cyanomethylcarbamoylcyclohexyl)-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol-4- yl]benzamidtrifluoressigsäuresalz (Verbindung 343)
    Figure 01080001
  • Eine Lösung von 4-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)thiazol-4-yl]benzoesäure (330 mg, 1 mMol), die wie in Beispiel 7 bereitgestellt wurde, in DMF (10 ml) wurde nacheinander mit Trifluoressigsäure, 1-Amino-N-cyanometyhlcyclohexancarboamidmethansulfonsäuresalz (300 mg, 1,0 mMol), das wie in Referenz 9 bereitgestellt wurde, Triethylamin (0,5 ml, 3 mMol) und HATU (400 mg, 1 mMol) behandelt. Die Lösung wurde für ungefähr 12 Stunden gerührt und dann mit Essigsäureethylester (50 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml) verdünnt. Die Essigsäureethylester-Schicht wurde abgetrennt und konzentriert. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um N-(1-Cyanomethylcarbamoylcyclohexyl)-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol-4-yl]benzamidtrifluoressigsäuresalz (200 mg, 40%) bereitzustellen. 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1,55–1,72 (m, 6H), 2,11–2,23 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,21–3,67 (m, 6H), 4,89–4,13 (m, 5H), 7,51 (s, 1H), 8,03 (m, 4H), 8,13 (m, 1H). ES-Ms: 466,4 (M+H+).
  • Das Vorgehen wie in Beispiel 10 stellte die folgenden Verbindungen von Formel I bereit:
    N-[1-(4-Cyanotetrahydropyran-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol-4-yl]benzamid (Verbindung 344): 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1,25–1,42 (m, 4H), 1,55–1,91 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,11–3,87 (m, 10H), 4,17–4,23 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,88 (m, 5H); ES-Ms: 537,1 (M+H+); und
    N-(1-Cyanomethylcarbamoylcyclohexyl)-4-(2-moraholin-4-ylthiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 345); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1,51–1,74 (m, 6H), 2,11–2,23 (m, 4H), 3,21–3,67 (m, 8H), 4,17–4,23 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,03 (m, 4H), 8,13 (m, 1H); ES-Ms: 454,0 (M+H+).
  • BEISPIEL 11 N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[2-(1-methylpyrid-3-yl)thiazol-4-yl]benzamidjodidsalz (Verbindung 346)
    Figure 01090001
  • Eine Lösung von N-(1S-Cyanometyhlcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-3-ylthiazol-4-yl)benzamid (80 mg, 0,184 mMol), das wie in Referenz 12 bereitgestellt wurde, in Acetonitril (1 ml) wurde mit Methyljodid (115 μl, 1,84 mMol, 10 Äq.), das tropfenweise zugegeben wurde, behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für ungefähr 72 Stunden gerührt und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylether behandelt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit demselben Diethylether gewaschen, um lösliches N-1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[2-(1-metylpyrid-3-yl)-thiazol-4-yl]benzamidiodidsalz (85 mg, 80% Ausbeute), bereitzustellen. HNMR (dmso-d6): 9,74 (1H, s), 9,15 (1H, d), 9,07 (1H, d), 8,78 (1H, t), 8,68 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,24 (3H, m), 8,07 (2H, d), 4,58 (1H, m), 4,48 (3H, s), 4,15 (2H, d), 1,70 (3H, m), 0,91 (6H, m). M: 448
  • Das Vorgehen wie in Beispiel 1 stellte die folgenden Verbindungen der Formel I bereit:
    4-[2-(1-Carbamoylmethylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutly)benzamidbromidsalz (Verbindung 347); HNMR (dmso-d6): 9,78 (1H, s), 9,21 (1H, d), 9,06 (1H, d), 8,78 (1H, t), 8,68 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,33 (1H, dd), 8,24 (2H, d), 8,08 (3H, m), 7,79 (1H, s), 5,55 (2H, s), 4,55 (1H, m), 4,15 (2H, d), 1,70 (3H, m), 0,91 (6H, m). M: 491; LC/MS, M: 491;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[2-(1-methylpyridin-4-ylamino)thiazol-4-yl]benzamidjodidsalz (Verbindung 348); HNMR (dmso-d6): 8,76 (1H, t), 8,63 (3H, m), 8,10 (3H, m), 8,03 (2H, d), 7,97 (1H, s), 4,57 (1H, m), 4,15 (2H, d), 4,14 (3H, s), 1,70 (3H, m), 0,91 (6H, m);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[2-(1-methylpyridin-4-yl]benzamidjodidsalz (Verbindung 349); HNMR (dmso-d6): 9,09 (2H, d), 8,83 (1H, s), 8,73 (2H, d), 8,25 (2H, d), 8,08 (2H, d), 4,58 (1H, m), 4,52 (3H, s), 4,16 (2H, s), 1,70 (3H, m), 0,92 (6H, m); und
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[2-(1-allylpyrid-4-yl)thiazol-4-yl]benzamidbromidsalz (Verbindung 350).
  • BEISPIEL 12 Ethyl-4-{4-[4-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]thiazol-2-ylamino}piperidin-1-carboxylat (Verbindung 351)
    Figure 01110001
  • Eine Lösung von 4-[2-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylamino)thiazol-4-yl]benzoesäure (751 mg, 2 mMol), das wie in Referenz 15 bereitgestellt wurde, und Methansulfonatsalz von 2S-Amino-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid (560 mg, 2 mMol) in DMF (10 ml) wurde mit PyBOP (1,04 mg, 2 mMol) und Diisopropylethylamin (715 μl, 4,1 mMol) bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch eine Kieselgelsäule unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um Ethyl-4-{4-[4-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl}phenyl]thiazol-2-ylamino}piperidin-1-carboxylat (815 mg, 77% Ausbeute) bereitzustellen. HNMR (dmso-d6): 8,71 (1H, t), 8,54 (1H, d), 7,91 (4H, AB-System, dd), 7,74 (1H, d), 7,23 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, t), 4,04 (2H, q), 3,90 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,04 (2H, m), 1,98 (2H, m), 1,65 (3H, m), 1,38 (2H, m), 1,18 (3H, t), 0,89 (6H, m). LC/MS: M+1: 527.
  • Das Vorgehen wie in Beispiel 12 stellte Ethyl-4-{4-[4-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]thiazol-2-ylamino}piperidin-1-carboxylat (Verbindung 352) bereit; HNMR (dmso-d6): 8,71 (1H, t), 8,54 (1H, d), 7,91 (4H, dd), 7,73 (1H, d), 7,23 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,00 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,70 (3H, m), 1,40 (9H, s), 1,37 (2H, m), 0,88 (6H, m); LC/MS: M+1: 555;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(4-pyrid-4-ylthiazol-2-ylamino)benzamid (Verbindung 353); HNMR (dmso-d6): 10,6 (1H, s), 8,67 (1H, t), 8,63 (2H, AB-System, d), 8,38 (1H, d), 7,95 (2H, AB-System, d), 7,88 (2H, AB-System, d), 7,82 (2H, AB-System, d), 7,81 (1H, s), 4,49 (1H, m), 4,13 (2H, d), 1,70 (3H, m), 0,89 (6H, m); LC-MS: M+1: 449;
    tert-Butyl-4-{4-[-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]thiazol-2-yl}piperazin-1-carboxylat (Verbindung 354); HNMR (dmso-d6): 8,72 (1H, t), 8,57 (1H, d), 7,94 (4H, s), 7,48 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, d), 3,48 (8H, s), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m). LC/MS: M+1: 541;
    tert-Butyl-4-{4-[4-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenoxymethyl]thiazol-2-yl}piperazin-1-carboxylat (Verbindung 355); HNMR (dmso-d6): 8,66 (1H, t), 8,40 (1H, d), 7,89 (2H, d), 7,08 (2H, d), 6,90 (1H, s), 4,99 (2H, s), 4,48 (1H, m), 4,11 (2H, d), 3,41 (8H, m), 1,65 (3H, m), 0,88 (6H, m);
    tert-Butyl-4-{4-[4-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)piperidin-1-ylmethyl]thiazol-2-yl}piperazin-1-carboxylat (Verbindung 356); HNMR (dmso-d6): 8,71 (1H, t), 8,17 (1H, d), 7,03 (1H, s), 4,26 (1H, m), 4,16 (2H, bs), 4,11 (2H, d), 3,79 (4H, bs), 3,45 (4H, bs), 2,97 (2H, bs), 2,43 (1H, m), 1,85 (3H, m), 1,46 (3H, m), 1,41 (9H, s); LC/MS: M+1: 562,4;
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl]-4-(4-morpholin-4-ylmethylthiazol-2-ylamino)benzamid (Verbindung 357); HNMR (dmso-d6); 10,7 (1H, s), 8,72 (1H, t), 8,39 (1H, d), 7,91 (2H, d), 7,71 (2H, d), 7,19 (1H, s), 4,50 (1H, m), 4,34 (2H, s), 4,12 (2H, m), 3,59 (8H, m), 0,89 (6H, m); LC/MS: M+1: 471;
    tert-Butyl-4-{2-[4-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl}-phenylamino]thiazol-4-ylmethyl}piperazin-1-carboxylat (Verbindung 358);
    tert-Butyl-4-(4-{4-[1S-(1-cyanocyclopropylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamoyl]phenyl}thiazol-2-yl)piperazin-1-carboxylat (Verbindung 359); HNMR (dmso-d6): 8,98 (1H, s), 8,51 (1H, d), 7,92 (4H, m), 7,47 (1H, s), 4,44 (1H, m), 3,48 (8H, s), 1,65 (2H, m), 1,48 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,12 (2H, m); 0,89 (6H, m); LC/MS: M+1: 567,5;
    tert-Butyl-4-(4-{4-[1S-(N-cyanomethyl-N-methylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamoyl]phenyl}thiazol-2-yl)piperazin-1-carboxylat (Verbindung 360); HNMR (dmso-d6): 8,70 (1H, d), 7,92 (4H, s), 7,47 (1H, s), 4,93 (1H, m), 4,41 (2H, m), 3,48 (8H, s), 3,20 und 2,91 (3H, s), 1,75 (2H, m), 1,42 (1H, m), 1,42 (9H, s), 0,93 (6H, bs); LC/MS: M+1: 555,5;
    N-[1S-(N-Cyanomethyl-N-methylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol-4-yl]benzamid (Verbindung 361); HNMR (dmso-d6): 8,71 (1H, d), 7,98 und 7,95 (4H, m), 7,60 und 7,58 (1H, s), 4,93 (1H, m), 4,42 (2H, m), 4,12 (2H, m), 3,53 (6H, m), 2,87 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,45 (1H, m), 0,93 (6H, m); LC/MS: M+1: 468,4; und
    tert-Butyl-4-(4-{4-[1S-(1-cyanocyclopropylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamoyl]phenyl}thiazol-2-ylmethyl)piperazin-1-carboxylat (Verbindung 362); HNMR (dmso-d6): 8,22 (1H, s), 8,00 (5H, m), 4,45 (1H, m), 3,92 (2H, s), 3,36 (4H, m), 2,50 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,48 (3H, m), 1,40 (9H, s), 1,12 (2H, m), 0,89 (6H, m).
  • BEISPIEL 13 tert-Butyl-4-{4-[4-(1-cyanomethylcarbamoylcyclohexylcarbamoyl)phenyl]thiazol-2-yl}piperazin-1-carboxylat (Verbindung 363)
    Figure 01130001
  • Eine Lösung von 1-Amino-N-cyanomethylcyclohexancarboxamid (500 mg, 1,8 mMol), das wie in Referenz 9 bereitgestellt wurde, und 4-[2-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)thiazol-4-yl]benzoesäure (702 mg, 1 mMol), das wie in Referenz 14 bereitgestellt wurde, in DMF wurde mit Diisopropylethylamin (940 μl, 5,4 mMol) und HATU (685 mg, 1,8 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde für ungefähr 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit gesättigter Lösung von NaHCO3, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Kieselgel gereinigt, um tert-Butyl-4-{4-[4-(1-cyanomethylcarbamoylcyclohexylcarbamoyl)phenyl]thiazol-2-yl}piperazin-1-carboxylat (350 mg, 35% Ausbeute) als Schaum bereitzustellen. HNMR (dmso-d6): 8,31 (1H, t), 8,09 (1H, s), 8,02 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,40 (2H, m). LC/MS: M+1:553.
  • Das Vorgehen wie in Beispiel 13 stellte tert-Butyl-4-(4-{4-[1-cyanomethylcarbamoyl)cyclohexylcarbamoyl]phenyl)thiazol-2-ylmethyl)piperazin-1-carboxylat (Verbindung 364) bereit; HNMR (dmso-d6): 8,22 (1H, m), 8,00 (4H, m), 7,47 (1H, d), 4,04 (2H, m), 3,92 (2H; s), 3,37 (4H, m), 2,50 (4H, m), 2,13 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,54 (5H, m), 1,40 (9H, s), 1,40 (2H, m); LC/MS: M+1: 567,4.
  • BEISPIEL 14 N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-piperidin-4-ylaminothiazol-4-yl)benzamidmethansulfonsäuresalz (Verbindung 365)
    Figure 01150001
  • Eine Lösung von Ethyl-4-{4-[4-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]thiazol-2-ylamino}piperidin-1-carboxylat (290 mg, 0,52 mMol), das wie in Beispiel 12 hergestellt wurde, in trockenem THF (5 ml) wurde mit Methansulfonsäure (135 μl, 2,08 mMol, 4 Äq.) bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann mit Diethylether verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit mehreren Teilen von Diethylether pulverisiert. Das Produkt wurde aus dem rohen Feststoff durch präparative Umkehrphasen-DC unter Verwendung eines Gemisches von Acetonitril/Wasser (8/2) als bewegliche Phase gereinigt, um N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-piperidin-4-ylaminothiazol-4-yl)benzamidmethansulfonsäuresalz (90 mg, 31 % Ausbeute) bereitzustellen. HNMR (dmso-d6): 8,73 (1H, t), 8,54 (1H, d), 7,92 (4H, s), 7,85 (1H, d), 7,27 (1H, s), 4,51 (1H, m), 4,13 (2H, t), 3,88 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,03 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,15 (2H, m), 1,65 (5H, m), 0,89 (6H, m). LC/MS: M+1: 455.
  • Das Vorgehen wie in Beispiel 14 stellte die folgenden Verbindungen der Formel I bereit:
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-piperazin-1-ylthiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 366), HNMR (dmso-d6): 8,96 (1H, bs), 8,74 (1H, t), 8,58 (1H, d), 7,95 (4H, s), 7,56 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, d), 3,71 (4H, m), 3,28 (4H, bs), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-piperazin-1-ylthiazol-4-ylmethoxy)benzamid (Verbindung 367); HNMR (dmso-d6): 8,67 (1H, t), 8,40 (1H, d), 7,89 (2H, d), 7,07 (2H, d), 6,99 (1H, s), 4,99 (1H, s), 4,48 (1H, m), 4,11 (2H, d), 3,56 (4H, m), 3,18 (4H, m), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m); LC/MS: M+1: 471);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-1-(2-piperazin-1-ylthiazol-4-ylmethyl)piperidin-4-carboxamid (Verbindung 368); HNMR (dmso-d6): 9,10 (1H, bs), 8,67 (1H, t), 8,15 (1H, s), 7,09 (1H, s), 4,25 (1H, m), 4,10 (2H, d), 3,63 (2H, bs), 3,35 (4H, bs), 3,24 (4H, m), 2,92 (2H, bs), 2,36 (7H, m), 1,80 (3H, m), 1,44 (3H, m), 0,83 (6H, m); LC/MS: M+1: 462,3);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(4-piperazin-1-ylmethylthiazol-2-ylamino)benzamid (Verbindung 369); HNMR (dmso-d6): 10,4 (1H, s), 8,68 (1H, t), 8,48 (1H, bs), 8,35 (1H, d), 7,88 (2H, d), 7,67 (2H, d), 4,48 (1H, m), 4,12 (2H, d), 3,58 (2H, s), 3,10 (4H, bs) 2,69 (4H, bs), 2,34 (6H, s), 1,65 (3H, m), 0,88 (6H, m);
    N-[1S-(1-Cyanocyclopropylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 370); HNMR (dmso-d6): 8,99 (1H, s), 8,52 (1H, d), 7,94 (4H, s), 7,53 (1H, s), 4,44 (1H, m), 3,65 (4H, m), 3,20 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,47 (3H, m), 1,11 (2H, m), 0,88 (6H, m); LC/MS: M+1: 467,2;
    N-[1S-(N-Cyanomethyl-N-methylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(2-piperazin-1-ylthiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 371); HNMR (dmso-d6): 8,69 (1H, d), 7,94 (4H, m), 7,53 (1H, s), 4,93 (1H, m), 4,41 (2H, dd), 3,66 (4H, m), 3,30 (4H, m), 3,20 und 2,90 (3H, s), 1,70 (2H, m), 1,45 (1H, m), 0,93 (6H, m); LC/MS: M+1: 455,1;
    N-(1-Cyanomethylcarbamoylcyclohexyl)-4-(2-piperazin-1-ylthiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 372); HNMR (dmso-d6): 8,90 (1H, bs), 8,21 (1H, m), 7,94 (5H, m), 7,56 (1H, d), 4,06 (2H, d), 3,71 (4H, m), 3,29 (4H, bs), 2,13 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,54 (5H, m), 1,29 (1H, m). LC/MS: M+1: 453,2; und
    N-(1-Cyanomethylcarbamoylcyclohexyl)-4-(2-piperazin-1-ylmethylthiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 373); HNMR (dmso-d6): 8,26 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,05 (1H, s), 4,06 (2H, d), 4,01 (2H, s), 3,15 (4H, m), 2,77 (4H, m), 2,15 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,54 (5H, m), 1,30 (1H, m). LC/MS: M+1: 467,2.
  • BEISPIEL 15 Ethyl-4-{4-[4-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]thiazol-2-yl}piperazin-1-carboxylat (Verbindung 374)
    Figure 01170001
  • Eine Lösung von N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-piperazin-1-ylthiazol-4-yl)benzamid (200 mg, 0,35 mMol), das wie in Beispiel 14 bereitgestellt wurde, in einem 5:1-Gemisch von trockenem TFF/DMF wurde mit Diisopropylethylamin (146 μl, 0,84 mMol) und Ethylchlorformiat (40 ml, 0,42 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt. Die Verdünnung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde aus dem Rückstand durch präparative DC gereinigt, um Ethyl-4-{4-[4-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]thiazol-2-yl}piperazin-1-carboxylat bereitzustellen. HNMR (dmso-d6): 8,73 (1H, t), 8,57 (1H, d), 7,94 (4H, s), 7,48 (1H, s), 4,53 (1H, m), 4,13 (2H, d), 4,08 (2H, q), 3,52 (8H, m), 1,65 (3H, m), 1,21 (3H, t), 0,89 (6H, m).
  • BEISPIEL 16 N-[4-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]-4-benzylpiperazin-1-carboxamidtrifluoressigsäuresalz (Verbindung 383)
    Figure 01180001
  • Eine Lösung von 4-Amino-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)benzamid (1,7 g, 6 mMol) in Dichlormethan (120 ml) und Acetonitril (60 ml) wurde erwärmt und mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) behandelt. Das Gemisch wurde unter heftigem Rühren auf 0°C gekühlt und dann in zwei Schichten kurz absetzen lassen. Die untere Schicht wurde einmal mit einer 20%igen Phosgenlösung in Toluol (10 ml, 18 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde für 10 Minuten bei 0°C heftig gerührt. Ein Zwölftel des Gemisches wurde zu einer Lösung von 1-Benzylpiperazin (0,17 ml, 10 mMol) in Acetonitril (5 ml) zugegeben und, nachdem es für 20 h gerührt wurde, wurde das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC an einer C-18-Säule gereinigt, um N-[4-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutlycarbamoyl)phenyl]-4-benzylpiperazin-1-carboxamidtrifluoressigsäuresalz (als weißen Feststoff (0,14 g, 46% Ausbeute) bereitzustellen. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,84 (d, 3), 0,88 (d, 3), 1,47 – 1,75 (m, 3), 3,1 – 3,4 (m, 6), 4,10 (t, 2), 4,2–4,3 (m, 2), 4,35 (br.s, 2), 4,48 (m, 1), 7,48 (br. s, 5), 7,52 (d, 2), 7,82 (d, 2), 8,36 (d, 1 NH), 8,68 (t, 1 NH), 9,01 (s, 1 NH), 10,1 (br. s, 1); ESI-MS m/z 491,4 (M+1).
  • Das Vorgehen wie in Beispiel 16 stellte die folgenden Verbindungen von Formel I bereit:
    3-[3-(1-Benzylpyrrolidin-1-yl)-3-methylureido]-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl)benzamid (Verbindung 375); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, Gemisch von Diastereomeren): δ 0,86 (d, 3), 0,90 (d, 3), 1,47–1,77 (m, 3), 2,0–2,4 (m, 2), 2,95 und 2,97 (s, 3), 3,1–3,7 (m, 4), 4,12 (d, 2), 4,25–4,53 (m, 3), 4,7–4,9 (m, 1), 7,30–7,37 (m, 1), 7,45–7,53 (m, 6), 7,91 (s, 1), 8,47 (d, 1), 8,95 (s, 1), 8,72 (m, 1); ESI-MS m/z 505,2 (M+1);
    N-[4-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]-4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-carboxamid (Verbindung 376); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,89 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48–1,75 (m, 3), 2,9–3,2 (m, 12), 3,6–3,8 (m, 8), 4,12 (d, 2), 4,51 (m, 1), 7,34 (t, 1), 7,54 (d, 1), 7,68 (dd, 1), 7,89 (t, 1), 8,47 (d, 1, NH), 8,71 (t, 1 NH), 8,81 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 514,2 (M+1);
    N-[3-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]-4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-carboxamid (Verbindung 377); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,87 (d, 3), 0,90 (d, 3), 1,48–1,76 (m, 3), 2,9–3,2 (m, 12), 3,6–3,8 (m, 8), 4,12 (d, 2), 4,48 (m, 1), 7,55 (d, 2), 7,83 (d, 2), 8,36 (d, 1 NH), 8,70 (t, 1 NH), 8,91 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 514,2 (M+1);
    4-[3-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ureido]-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)benzamid (Verbindung 378); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,82 (d, 3), 0,86 (d, 3), 1,45–1,73 (m, 5), 1,88–2,06 (m, 2), 3,0–3,1 (m, 2), 3,30–3,37 (m, 2), 3,7–3,9 (m, 1), 4,09 (d, 2), 4,2–4,3 (m, 2), 4,44 (m, 1), 6,60 (d, 1 NH), 7,42 (d, 2), 7,46 (m, 5), 7,78 (d, 2), 8,31 (d, 1), 8,66 (m, 1), 8,73 (m, 1); ESI-MS m/z 505,2 (M+1);
    4-[3-(1-Benzylpyrrolidin-3S-yl)-3-methylureido]-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)benzamidtrifluoressigsäuresalz (Verbindung 379); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, Gemisch von Rotomeren): δ 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48 – 1,75 (m, 3), 2,0–2,4 (m, 2), 2,96 und 2,99 (s, 3), 3,1–3,7 (m, 4), 4,13 (d, 2), 4,25–4,53 (m, 3), 4,82–4,92 (m, 1), 7,47–7,58 (m, 7), 7,82–7,86 (m, 2), 8,37 (d, 1 NH), 8,66–8,71 (m, 2), 9,94 (br. s, 1); ESI-MS m/z 505,1 (M+1);
    4-[3-(1-Benzylpyrrolidin-3R-yl)3-methylureido]-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)benzamidtrifluoressigsäuresalz (Verbindung 380); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6, Gemisch von Rotomeren): δ 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48–1,76 (m, 3), 2,0–2,4 (m, 2), 2,96 und 2,99 (s, 3), 3,1–3,7 (m, 4), 4,13 (d, 2), 4,35–4,53 (m, 3), 4,8–4,9 (m, 1), 7,47–7,57 (m, 7), 7,82–7,86 (m, 2), 8,37 (d, 1 NH), 8,66–8,71 (m, 2), 9,9 (br. s, 1); ESI-MS m/z 505,1 (M+1);
    N-[4-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]-4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-carboxamid (Verbindung 381); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48–1,75 (m, 3), 3,55–3,58 (m, 4), 3,77–3,80 (m, 4), 4,12 (d, 2), 4,48 (m, 1), 6,68 (t, 1), 7,58 (d, 2), 7,84 (d, 2), 8,37 (d, 1 NH), 8,40 (d, 2), 8,68 (t, 1 NH), 8,88 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 479 (M+1);
    N-[4-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]-4-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-carboxamid (Verbindung 382); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,49–1,98 (m, 7), 3,0–3,6 (m, 8), 4,12 (t, 2), 4,22 (br. s, 4), 4,48 (m, 1), 7,55 (d, 2), 7,86 (d, 2), 8,38 (d, 1 NH), 8,70 (t, 1 NH), 9,04 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 512,3 (M+1);
    N-[3-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]-4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-carboxamid (Verbindung 384); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3), 0,90 (d, 3), 1,47–1,77 (m, 3), 3,52–3,56 (m, 4), 3,75–3,79 (m, 4), 4,11–4,13 (t, 3), 4,50 (m, 1), 6,66 (t, 1), 7,32 (t, 1), 7,50 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,91 (s, 1), 8,39 (d, 2), 8,45 (d, 1 NH), 8,68 (t, 1 NH), 8,78 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 479,3 (M+1);
    N-[3-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl}-4-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-carboxamidtrifluoressiasäuresalz (Verbindung 385); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,87 (d,3), 0,91 (d, 3), 1,49–1,98 (m, 7), 3,0–3,6 (m, 8), 4,13 (d, 2), 4,21 (br. s, 4), 4,50 (m, 1), 7,36 (t, 1), 7,56 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,89 (s, 1), 8,48 (d, 1 NH), 8,72 (t, 1 NH), 8,95 (s, 1 NH) 10,1 (br. s, 1); ESI-MS m/z 512,4 (M+1);
    N-[3-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenyl]-4-benzylpiperazin-1-carboxamidtrifluoressigsäuresalz (Verbindung 386); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,47–1,78 (m, 3), 3,0–3,2 (m, 4), 3,36–3,40 (m, 2), 4,13 (d, 2), 4,2–4,3 (m, 2), 4,38 (br. s, 2), 4,51 (m, 1), 7,36 (t, 1), 7,51 (br.s, 5), 7,56 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,89 (s, 1), 8,48 (d, 1 NH), 8,72 (t, 1 NH), 8,93 (s, 1 NH), 9,8 (br. s, 1); ESI-MS m/z 491,4 (M+1); und
    3-[3-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ureido]-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)benzamidtrifluoressigssäuresalz (Verbindung 387); 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,45–1,78 (m, 5), 1,93–2,11 (m, 2), 3,02–3,15 (m, 2), 3,30–3,37 (m, 2), 3,7–3,9 (m, 1), 4,13 (d, 2), 4,29–4,38 (m, 2), 4,48 (m, 1), 6,54 (d, 1 NH), 7,31 (t, 1), 7,46 (d, 1), 7,50 (br. s, 5), 7,59 (d, 1), 7,80 (s, 1), 8,47 (d, 1 NH), 8,59 (s, 1 NH), 8,70 (t, 1 NH), 9,46 (br. s, 1); ESI-MS 505,4 (M+1).
  • Das Vorangehen in einer Weise analog zu den vorstehend veranschaulichten Verfahren stellte die folgenden Verbindungen von Formel I bereit:
    4-(2-Pyrid-3-ylthiazol-4-yl)benzyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamat (Verbindung 388);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol 4-yl]benzamid (Verbindung 389);
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl)-4-[N-methyl-N-(4-pyrid-4-ylthiazol-2-yl)aminolbenzamid (Verbindung 390);
    tert-Butyl-4-{4-[4-(1-cyanomethylcarbamoylcyclohexylcarbamoyl)phenoxymethyl]thiazol-2-yl}piperazin 1-carboxylat (Verbindung 391); NMR (in DMSO-d6): δ 8,14 (m, 14H), δ 7,87–7,78 (m, 3H), δ 7,1–7,10 (m, 2H), δ 6,87 (s, 1H), δ 4,95 (s, 1H), δ 4,00 (s, br 2H), δ 3,81–3,49 (m, 8H), δ 1,71–1,31 (m, 19H); MS: M+H+ = 583,2;
    tert-Butyl-4-(4-{4-[1S-(1-cyanocyclopropylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamoyl]phenyl}thiazol-1-ylamino)piperidin-1-carboxylat (Verbindung 392); 1H-NMR (DMSO): 8,97 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,90 (s, 4H), 7,73 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,85 (d, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,48 (dd, 2H), 1,41 (br s, 11H), 1,11 (dd, 2H), 0,89 (m, 6H); MS: (m=z) 581,4;
    N-[1S-(1-Cyano cyclopropylcarbamoyl)-3-methylbutyl-4-(2-piperidin-4-ylaminothiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 393); 1H-NMR (DMSO): 8,99 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,91 (s, 4H), 7,87 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,89 (m, 1 H), 3,32 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,72 (m, 5H), 1,48 (dd, 2H), 1,11 (dd, 2H), 0,89 (m, 6H); MS: (m=z) 481,0;
    tert-Butyl-4-{4-[4-(1-cyanomethylcarbamoylcyclohexylcarbamoyl)phenyl]thiazol-2-ylamino}piperidin-1-carboxylat (Verbindung 394); NMR (in DMSO-d6): δ 8,31–7,76 (m, 6H), δ 7,2 (s, 1H), δ 4,20–3,60 (m, 23H), δ 2,94 (s, br, 1H), δ 2,12–1,05 (m, 21H); MS: M+H+ = 567,4;
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-2-methyl-butyl]-4-[2-(pyridin-3-ylamino)-thiazol-4-yl]-benzamid (Verbindung 395); MS: 449 (M+1); 1H-NMR (DMSO-d6): 0,9 (6H, t+d), 1,23 (1H, m), 1,52 (1H, m), 2,00 (1H, m), 4,2 (2H, br d), 4,3 (1H, t 7 Hz), 7,64 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,95–8,1 (4H, 2×d, J=7Hz), 8,4–8,6 (3H, m*), 8,86 (1H, t), 9,25 (1H, br s), 11,06 (1H, s);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-4-[2-(piperidin-4-ylamino)-thiazol-4-yl]-benzamid (Verbindung 396) (Verbindung 396); NMR (in DMSO-d6): δ 8,23–7,76 (m, 6H), δ 7,24 (s, 1H), δ 4,0 (d, 2H), δ 3,82 (s, br, 1H), δ 3,6–2,8 (m, 43H), δ 2,28 (s, 8H), δ 2,2–1,14 (m, 10H); MS: – H+ = 465,0;
    4-(4-{4-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexylcarbamoyl]phenyl}thiazol-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäureethylester (Verbindung 397);
    (S)-4-Methyl-2-[4-(4-morpholin-4-yl-phenyl-thiazol-2-ylamino]-pentanonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 398);
    (S)-4-Methyl-2-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-thiazol-2-ylamino]-pentanonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 399);
    (S)-4-Methyl-2-[4-(3-phenylsulfonyluridophenyl)thiazol-2-ylamino)-pentanonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 400);
    (S)-4-Methyl-2-(4-[3-(3-phenyl-ureido)-phenyl]-thiazol-2-ylamino}-pentanonsäurecynaomethyl-amid (Verbindung 401);
    (S)-4-Methyl-2-(4-(3-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-thiazol-2-ylamino)-pentanonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 402);
    (S)-4-Methyl-2-(4-(3-[3-(3-(R)-1-phenyl-ethyl)-ureido]-phenyl}-thiazol-2-ylamino)-pentanonsäurecyanomethyl-amid (Verbindung 403);
    N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-4-(2-pyridin-4-yl-thiazol-4-yl)benzamid (Verbindung 404); NMR (in DMSO-d6): δ 8,78 (d, 2H), δ 8,55 (s, 1H), δ 8,22 (m, 1H), δ 8,15 (d, 2H), δ 8,11–8,05 (m, 3H), δ 7,99 (d, 2H), δ 4,0–4,06 (m, 2H), δ 3,69 (s, br, 3H), δ 2,11 (d, 2H), δ 1,75 (m, 2H), δ 1,52 (s, br, 5H), δ 1,26 (s, br, 1H); M+H+ = 446,4;
    (3-(2-[(S)-1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-butylamino]-thiazol-4-yl}-phenyl-carbaminsäure-3,4-dichlor-benzylester (Verbindung 405);
    N-[(S)-1-(1-Cyano-cyclopropylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-4-(2-piperazin-1-ylmethyl-thiazol-4-yl)-benzamid (Verbindung 406);
    N-[(S)-1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-3-methyl-but-3-enyl]-4-[2-(pyridin-4-ylamino)-thiazol-4-yl]-benzamid (Verbindung 407);
    N-[(S)-1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-2-naphthalin-2-yl-ethyl]-4-[2-(pyridin-4-ylamino)-thiazol-5-yl]-benzamid (Verbindung 408);
    N-[(S)-1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-2-naphthahlin-2-yl-ethyl]-4-[2-(pyridin-4-ylamino)-thiazol-4-yl]-benzamid (Verbindung 410); und
    N-[(Cyanomethyl-carbamoyl)-dimethylamino-ethyl]-4-(2-pyridin-4-yl-thiazol-4-yl)-benzamid.
  • Durch Vorgehen durch Verfahren, die zu den in dieser Anmeldung dargelegten analog sind, werden Verbindungen von Formel I bereitgestellt, die aus den Elementen A, B und C bestehen, die in der folgenden Tabelle I aufgelistet sind.
  • TABELLE 1
    Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Obwohl eine beliebige Kombination der Elemente A, B und C die Verbindungen der Erfindung umfassen kann, sind bestimmte Kombinationen bevorzugt. Die folgenden Kombinationen sind beispielsweise bevorzugt.
  • Figure 01320001
  • BEISPIEL 17
  • Test für Kathepsin B
  • Lösungen von Testverbindungen in veränderlichen Konzentrationen wurden in 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und dann in Testpuffer (40 μl, umfassend: N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfosäure (BES), 50 mM (pH 6); Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, 0,05%; und Dithiothreitol (DTT), 2,5 mM) verdünnt. Menschliches Kathepsin B (0,025 pMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Verdünnungen zugegeben. Die Testlösungen wurden für 5–10 Sekunden auf einer Schüttelplatte vermischt, bedeckt und für 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Z-FR-AMC (20 nMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Testlösungen zugegeben und die Hydrolyse wurde spektrophotometrisch bei (λ 460 nm) für 5 Minuten verfolgt. Scheinbare Inhibierungskonstanten (Ki) wurden aus den Enzymfortschrittkurven unter Verwendung von mathematischen Standardmodellen berechnet.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden gemäß dem vorstehend beschriebenen Test getestet und es wurde beobachtet, daß sie eine Inhibitoraktivität für Kathepsin B zeigten.
  • BEISPIEL 18
  • Test für Kathepsin K
  • Lösungen von Testverbindungen in veränderlichen Konzentrationen wurden in 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und dann in Testpuffer (40 μl, umfassend: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; und DTT, 2,5 mM) verdünnt. Menschliches Kathepsin K (0,0906 pMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Verdünnungen zugegeben. Die Testlösungen wurden für 5–10 Sekunden auf einer Schüttelplatte vermischt, bedeckt und für 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Z-Phe-Arg-AMC (4 nMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Testlösungen zugegeben und die Hydrolyse wurde spektrophotometrisch bei (λ 460 nm) für 5 Minuten verfolgt.
  • Scheinbare Inhibierungskonstanten (Ki) wurden aus den Enzymfortschrittkurven unter Verwendung von mathematischen Standardmodellen berechnet.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden gemäß dem vorstehend beschriebenen Test getestet und es wurde beobachtet, daß sie eine Inhibitoraktivität für Kathepsin K zeigten.
  • BEISPIEL 19
  • Test für Kathepsin L
  • Lösungen von Testverbindungen in veränderlichen Konzentrationen wurden in 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und dann in Testpuffer (40 μl, umfassend: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; und DTT, 2,5 mM) verdünnt. Menschliches Kathepsin L (0,05 pMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Verdünnungen zugegeben. Die Testlösungen wurden für 5–10 Sekunden auf einer Schüttelplatte vermischt, bedeckt und für 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Z-Phe-Arg-AMC (1 nMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Testlösungen zugegeben und die Hydrolyse wurde spektrophotometrisch bei (λ 460 nm) für 5 Minuten verfolgt. Scheinbare Inhibierungskonstanten (Ki) wurden aus den Enzymfortschrittkurven unter Verwendung von mathematischen Standardmodellen berechnet.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden gemäß dem vorstehend beschriebenen Test getestet und es wurde beobachtet, daß sie eine Inhibitoraktivität für Kathepsin L zeigten.
  • BEISPIEL 20
  • Test für Kathepsin S
  • Lösungen von Testverbindungen in veränderlichen Konzentrationen wurden in 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und dann in Testpuffer (40 μl, umfassend: MES, 50 mM (pH 6,5); EDTA, 2,5 mM; und NaCl, 100 mM) verdünnt.
  • Menschliches Kathepsin S (0,158 pMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Verdünnungen zugegeben. Die Testlösungen wurden für 5–10 Sekunden auf einer Schüttelplatte vermischt, bedeckt und für 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Z-Val-Val-Arg-AMC (9 nMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Testlösungen zugegeben und die Hydrolyse wurde spektrophotometrisch bei (λ 460 nm) für 5 Minuten verfolgt. Scheinbare Inhibierungskonstanten (Ki) wurden aus den Enzymfortschrittkurven unter Verwendung von mathematischen Standardmodellen berechnet.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden gemäß dem vorstehend beschriebenen Test getestet und es wurde beobachtet, daß sie eine Inhibitoraktivität für Kathepsin S zeigten. BEISPIEL 21 Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten ORALE FORMULIERUNG
    Verbindung von Formel I 10–100 mg
    Zitronensäuremonohydrat 105 mg
    Natriumhydroxid 18 mg
    Geschmacksmittel
    Wasser q.s. auf 100 ml
    INTRAVENÖSE FORMULIERUNG
    Verbindung der Formel I 0,1–10 mg
    Dextrosemonohydrat q.s., um sie isotonisch zu machen
    Zitronensäuresäuremonohydrat 1,05 mg
    Natriumhydroxid 0,18 mg
    Wasser zur Injektion q.s. auf 1,0 ml
    TABELLENFORMULIERUNG
    Verbindung der Formel I 1 %
    Mikrokristalline Cellulose 73 %
    Stearinsäure 25 %
    Kolloidales Kieselgel 1 %
  • Die resultierenden Tabellen sind zur Verabreichung gemäß den Verfahren dieser Erfindung zum Behandeln oder Verhindern eines durch Kathepsin vermittelten Krankheitszustandes wie z.B. Osteoporose nützlich.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel II:
    Figure 01370001
    in der: X1 aus -C(O)-, -S(O)-, -C(S), -S(O)2- und -P(O)2- ausgewählt ist; R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl sind; R3 und R4 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sowohl R3 als auch R4 gebunden sind, (C3-8)Cycloalkylen bilden; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl sind oder R5 und R6 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sowohl R5 als auch R6 gebunden sind, (C3-8)Cycloalkylen oder (C3-8)Heterocycloalkylen bilden; und R7 -X2X3R9 ist, wobei X2 -C(O)-, -S(O)-, -C(S)-, -S(O)2- oder -P(O)2- ist, X3 eine Bindung, -O- oder -NR10- ist, wobei R10 Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl ist, und R9 (C3-6)Cycloalkyl(C0-6)alkyl, Hetero(C3-6)cycloalkyl(C0-6)alkyl, Phenyl(C0-6)alkyl oder Hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl ist, wobei innerhalb R9 das Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl mit -R12, -X4NR11R12, -X4NR11C(O)R12, -X4NR11C(O)OR12, -X4NR11C(O)NR11R12, -X4NR11C(NR11)NR11R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4S(O)R12, -X4S(O)2R12, -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4OC(O)R12, -X4C(O)NR11R12, -X4OC(O)NR11R12, -X4S(O)2NR11R12, -X4P(O)(OR11)OR12 oder -X4OP(O)(OR11)OR12 substituiert ist, wobei X4 eine Bindung oder (C1-6)Alkylen ist, R11 bei jedem Vorkommen Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl ist und R12 (C3-6)Cycloalkyl(C0-6)alkyl, Hetero(C3-6)cycloalkyl(C0-6)alkyl, Phenyl(C0-6)alkyl oder Hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl ist, wobei innerhalb R12 das Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl mit -R13, -X4NR11R13, -X4NR11C(O)R13, -X4NR11C(O)OR13, -X4NR11C(O)NR11R13, -X4NR11C(NR11)NR11R13, -X4OR13, -X4SR13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13, -X4C(O)R13,-X4C(O)OR13, -X4OC(O)R13, -X4C(O)NR11R13, -X4OC(O)NR11R13, -X4S(O)2NR11R13, -X4P(O)(OR11)OR13 oder -X4OP(O)(OR11)OR13 substituiert ist, wobei X4 und R11 wie vorstehend definiert sind und R13 (C3-6)Cycloalkyl(C0-6)alkyl, Hetero(C3-6)cycloalkyl(C0-6)alkyl, Phenyl(C0-6)alkyl oder Hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl ist, wobei innerhalb R7 irgendwelche vorliegenden alicyclischen und aromatischen Ringe ferner mit 1 bis 5 Resten substituiert sein können, die unabhängig aus (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkyliden, Cyano, Halo, Halo-substituiertem (C1-4)Alkyl, Nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR5)OR14, -X5OP(O)(OR5)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 und -X5C(O)R15 ausgewählt sind, wobei X5 eine Bindung oder (C1-6)Alkylen ist, R14 bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder Halo-substituiertes (C1-3)Alkyl ist und R15 C(1-6)Alkyl oder Halo-substituiertes (C1-3)Alkyl ist; und die N-Oxid-Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der: X1 aus -C(O)- ausgewählt ist; R1 und R2 beide Wasserstoff sind; R3 und R4 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sowohl R3 als auch R4 gebunden sind, Cyclopropylen oder Cyclohexylen bilden; R5 und R6 beide Wasserstoff sind oder R5 und R6 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sowohl R5 als auch R6 gebunden sind, Cyclohexylen oder (C6)Heterocycloalkylen bilden; und R7 -X2X3R9 ist, wobei X2 -C(O)- ist, X3 eine Bindung ist und R9 Phenyl ist, wobei innerhalb von R9 das Phenyl mit -R12, -X4NR11R12, -X4NR11C(O)R12, -X4NR11C(O)OR12, -X4NR11C(O)NR11R12, -X4NR11C(NR11)NR11R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4S(O)R12, -X4S(O)2R12, -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4OC(O)R12, -X4C(O)NR11R12, -X4OC(O)NR11R12, -X4S(O)2NR11R12, -X4P(O)(OR11)OR12 oder -X4OP(O)(OR11)OR12 substituiert ist, wobei X4 eine Bindung oder (C1-6)Alkylen ist, R11 bei jedem Vorkommen Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl ist und R12 Hetero(C3-6)cycloalkyl(C0-6)alkyl, Phenyl(C0-6)alkyl oder Hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl ist, wobei innerhalb R12 das Heterocycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl mit -R13, -X4NR11R13, -X4NR11C(O)R13, -X4NR11C(O)OR13, -X4NR11C(O)NR11R13, -X4NR11C(NR11)NR11R13, -X4OR13, -X4SR13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13, -X4C(O)R13, -X4C(O)OR13, -X4OC(O)R13, -X4C(O)NR11R13, -X4OC(O)NR11R13, -X4S(O)2NR11R13, -X4P(O)(OR11)OR13 oder -X4OP(O)(OR11)OR13 substituiert ist, wobei X4 und R11 wie vorstehend definiert sind und R13 C(3-6)Cycloalkyl(C0-6)alkyl, Hetero(C3-6)cycloalkyl(C0-6)alkyl, Phenyl(C0-6)alkyl oder Hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl ist, wobei innerhalb R7 irgendwelche vorliegenden alicyclischen und aromatischen Ringe ferner mit 1 bis 5 Resten substituiert sein können, die unabhängig aus (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkyliden, Cyano, Halo, Halo-substituiertem (C1-4)Alkyl, Nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR5)OR14, -X5OP(O)(OR5)OR14, -X5NR14C(O)R15, X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 und -X5C(O)R15 ausgewählt sind, wobei X5 eine Bindung oder (C1-6)Alkylen ist, R14 bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder Halo-substituiertes (C1-3)Alkyl ist und R15 (C1-6)Alkyl oder Halo-substituiertes (C1-3)Alkyl ist; und die N-Oxid-Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, welche aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: N-(1-Cyanomethylcarbamoylcyclohexyl)-4-(2-piperazin-1-ylthiazol-4-yl)benzamid; N-[1-(Cyanomethyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-4-[2-(piperidin-4-ylamino)-thiazol-4-yl]-benzamid; N-(1-Cyanomethylcarbamoylcyclohexyl]-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol-4-yl]benzamid; N-[1-(4-Cyanotetrahydropyran-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol-4-yl]benzamid; N-(1-Cyanomethylcarbamoylcyclohexyl)-4-(2-morpholin-4-ylthiazol-4-yl)benzamid; N-(1-Cyanomethylcarbamoylcyclohexyl)-4-(2-piperazin-1-ylmethylthiazol-4-yl)benzamid; einzelnen Isomeren und Gemischen von Isomeren; und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, welche ferner einen oder mehrere aktive(n) Bestandteil(e) umfaßt, der (die) aus der Gruppe ausgewählt ist (sind), die aus (i) einer therapeutisch wirksamen Menge einer Bisphosphonsäure oder eines Säureesters davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und (ii) einer therapeutisch wirksamen Menge eines Östrogenrezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon besteht.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Bisphosphonsäure aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonsäure, 1-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropyliden-1,1-bisphosphonsäure, 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure, 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-1,1-bisphosphonsäure, 6-Amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-bisphosphonsäure, 3-(Dimethylamino)-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure, 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure, 2-Pyrid-2-ylethyliden-1,1-bisphosphonsäure, 1-Hydroxy-2-pyrid-3-ylethyliden-1,1-bisphosphonsäure, 4-Chlorphenylthiomethylenbisphosphonsäure und 1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethyliden-1,1-bisphosphonsäure oder einem Säureester davon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon besteht.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Bisphosphonsäure 1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, die 1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonatmononatriumtrihydrat umfaßt.
  9. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 für die Herstellung eines Medikaments, das bei der Behandlung einer Krankheit bei einem Tier nützlich ist, in dem die Cysteinproteaseaktivität zur Pathologie und/oder Symptomatologie der Krankheit beiträgt.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Krankheit Osteoporose ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Tier ein Mensch ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Mensch eine Frau nach der Menopause ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Cysteinprotease Cathepsin K ist.
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