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CN1356977A - 胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂 - Google Patents

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CN1356977A
CN1356977A CN00809158A CN00809158A CN1356977A CN 1356977 A CN1356977 A CN 1356977A CN 00809158 A CN00809158 A CN 00809158A CN 00809158 A CN00809158 A CN 00809158A CN 1356977 A CN1356977 A CN 1356977A
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CN
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alkyl
compound according
ocf
hydrogen
cycloalkyl
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Pending
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CN00809158A
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English (en)
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J·劳
P·麦德森
C·萨姆斯
C·比伦斯
I·T·克里斯藤森
B·F·伦特
U·G·斯德尔曼
H·索格森
A·林
M·B·普里维
L·K·图斯达尔
J·瓦格纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Agouron Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Agouron Pharmaceuticals LLC
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Abstract

本发明涉及一种新型的化合物,具有拮抗胰高血糖素对胰高血糖素受体的作用。该作用来自于对胰高血糖素受体的拮抗效果。该化合物适用于治疗/预防以胰高血糖素为介质的疾病和状态,如1型糖尿病,2型糖尿病和肥胖。

Description

胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂
发明领域
本发明涉及能拮抗胰高血糖素肽类激素作用的药剂。更具体地说，它涉及胰高血糖素拮抗剂或反向激动剂。
发明背景
胰高血糖素是一种关键性的激素类试剂，它与胰岛素合作，介导血液中葡萄糖含量的内环境稳定调节。胰高血糖素主要通过在血糖水平下降时刺激某些细胞(大部分是肝细胞)释放葡萄糖而起作用。胰高血糖素的作用与当血糖水平升高时刺激细胞吸收并储存葡萄糖的胰岛素的作用相反。胰高血糖素和胰岛素都是肽类激素。
胰高血糖素产生于胰腺的α胰岛细胞中，胰岛素产生于β胰岛细胞中。糖尿病是一种常见的葡萄糖代谢疾病。该疾病的特征在于高血糖，并可以适当地分为1型糖尿病，即胰岛素依赖型，或2型糖尿病，即非胰岛素依赖型。1型糖尿病患者有高血糖和低胰岛素血，对这种疾病形式的常规治疗是给予胰岛素。然而，在有些1型或2型糖尿病患者中，绝对或相对抬高的胰高血糖素水平已显示促进了高血糖状态。无论是在健康的对照动物还是在1型和2型糖尿病的动物模型中，用选择和特异性抗体除去循环胰高血糖素导致糖血水平降低(Brand等，《糖尿病学》37，985(1994)；《糖尿病》43，[增刊1]，172A(1994)；《美国生理学杂志》269，E469-E477(1995)；《糖尿病》44[增刊1]，134A(1995)；《糖尿病》45，1076(1996))。这些研究提示胰高血糖素抑制或拮抗胰高血糖素的作用对于糖尿病的常规抗高血糖治疗可能是一种有用的附加。胰高血糖素的作用可以通过给药拮抗剂或反向激动剂，即抑制或预防胰高血糖素诱导反应的物质，加以抑制。拮抗剂的性质可以是肽类或非肽类的。天然胰高血糖素是具有以下序列的29个氨基酸的肽：His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-SerLys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-NH2。
胰高血糖素通过结合并激活其受体而发挥作用，其受体是7-跨膜G-蛋白偶联受体家族的胰高血糖素-胰泌素分支的一部分(Jelinek等，《科学》259，1614(1993))。该受体通过腺苷酸环化酶第二信使系统的活化起作用，结果是cAMP浓度增加。
有几篇出版物公开了据称可用作胰高血糖素拮抗剂的肽。大概说来，描绘得最充分的拮抗剂是DesHis1[Glu9]-胰高血糖素酰胺(Unson等，《肽》10，1171(1989)；Post等，《美国国家科学院院报》90，1662(1993))。其他拮抗剂是例如DesHis1，Phe6[Glu9]-胰高血糖素酰胺(Azizh等，《生物有机与医药化学快报》16，1849(1995))或NLeu9，Ala11，16-胰高血糖素酰胺(Unson等，《生物化学杂志》269(17)，12548(1994))。
肽类激素的肽类拮抗剂常常是非常有效的；大家普遍知道它们不能口服摄取，因为会被生理学酶降解，并且在体内分布不好。因此，肽类激素的口服非肽类拮抗剂是优选的。在非肽类胰高血糖素拮抗剂中，一种喹喔啉衍生物，(2-苯乙烯基-3-[3-(二甲氨基)丙基甲氨基]-6，7-二氯喹喔啉，据发现可置换来自大鼠肝受体的胰高血糖素(Collins，J.L.等，《生物有机与医药化学快报》2(9)：915-918(1992))。West，R.R.等的WO 94/14426(1994)公开了使用醌茜素，一种包含一对相连的9，10-蒽二酮基的天然产物，及其合成类似物作为胰高血糖素拮抗剂。Anderson，P.L.的美国专利No.4,359,474公开了1-苯基吡唑衍生物的胰高血糖素拮抗性能。Barcza，S.的美国专利No.4,374,130公开了取代的二硅杂环己烷作为胰高血糖素拮抗剂。WO 98/04528(BayerCorporation)公开了取代的吡啶和联苯作为胰高血糖素拮抗剂。WO97/16442和美国专利No.5,776,954(Merck & Co.，Inc.)公开了取代的吡啶基吡咯作为胰高血糖素拮抗剂，而WO 98/21957、WO98/22108、WO 98/22109和US 5,880,139(Merck & Co.，Inc.)公开了2，4-二芳基-5-吡啶基咪唑作为胰高血糖素拮抗剂。另外，WO97/16442、美国专利No.5,837,719和5,776,954(Merck & Co.，Inc.)公开了2，5-取代的芳基吡咯作为胰高血糖素拮抗剂。WO 98/24780、WO 98/24782、WO 99/24404和WO 99/32448(Amgen Inc.)分别公开了取代的嘧啶酮和吡啶酮化合物以及取代的嘧啶化合物，据称它们有胰高血糖素拮抗活性。Madsen等(《医药化学杂志》1998(41)5151-7)公开了一系列2-(苯并咪唑-2-基硫基)-1-(3，4-二羟基苯基)-1-乙酮作为竞争性人胰高血糖素受体拮抗剂。WO 99/01423(Novo NordiskA/S)公开了一系列酰腙作为胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂。
这些已知的胰高血糖素拮抗剂在结构上与本发明化合物不同。
定义
以下是用于描述本发明化合物的各术语的详细定义：
“卤素”表示选自F、Cl、Br或I的原子。
术语“C1-6-烷基”在本文中表示具有1至6个碳原子的支链或直链烃基。典型实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。
本文中所用的术语“C2-6-烯基”表示具有2至6个碳原子和至少一个双键的支链或直链烃基。这类基团的实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基等。
本文中所用的术语“C2-6-炔基”表示具有2至6个碳原子和至少一个三键的支链或直链烃基。这类基团的实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-己炔基、2，4-己二炔基等。
本文中单独或结合使用的术语“C1-6-烷氧基”是指基团-O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基如上定义。典型实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
本文中所用的术语“C1-6-链烷酰基”表示基团-C(O)H或-C(O)-C1-5-烷基。典型实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
本文中所用的术语“C3-8-环烷基”表示具有3至8个碳原子的碳环基。典型实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本文中所用的术语“C3-8-环烯基”表示含有至少一个双键的具有3至8个碳原子的碳环基。典型实例是1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、2-环辛烯基、1，4-环辛二烯基等。
本文中所用的术语“C4-8-环烯基”表示含有至少一个双键的具有4至8个碳原子的碳环基。典型实例是1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、2-环辛烯基、1，4-环辛二烯基等。
本文中所用的术语“杂环基”表示含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至10元环。典型实例是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环丙烷基、四氢呋喃基等。
本文中所用的术语“芳基”打算包括碳环芳环系统，诸如苯基、联苯、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基等。芳基还打算包括上面所列举的碳环系统的部分氢化的衍生物。这类部分氢化衍生物的非限制性实例是1，2，3，4-四氢化萘基、1，4-二氢化萘基等。
本文中所用的术语“芳氧基”表示基团-O-芳基，其中芳基如上定义。
本文中所用的术语“芳酰基”表示基团-C(O)-芳基，其中芳基如上定义。
本文中所用的术语“杂芳基”打算包括含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环芳环系统，诸如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基(硫茚基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等。杂芳基还打算包括上面所列举的杂环系统的部分氢化的衍生物。这类部分氢化衍生物的非限制性实例是2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯啉基、吡唑啉基、二氢吲哚基、噁唑烷基、噁唑啉基、氧杂环庚三烯基(oxazepinyl)等。
“芳基-C1-6-烷基”、“杂芳基-C1-6-烷基”、“芳基-C2-6-烯基”等是指被如上定义的芳基或杂芳基取代的如上定义的C1-6-烷基或C2-6-烯基，例如：
Figure A0080915800321
本文中所用的术语“可选取代的”是指正被讨论的基团或者是未取代的，或者被一个或多个规定取代基取代。当正被讨论的基团被一个以上的取代基取代时，这些取代基可以是相同的，也可以是不同的。
某些上面定义的术语可能在结构式中出现一次以上，出现这种情况时，每个术语将彼此独立地定义。
另外，当使用术语“独立地为”和“独立地选自”时，应当理解正被讨论的基团可以是相同的，也可以是不同的。
本发明是基于这样的意外发现：下面所公开的通式(I)化合物可拮抗胰高血糖素的作用。
本发明的描述
因此，本发明涉及通式(I)化合物：
Figure A0080915800331
其中：
V是-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-C(O)NR2OR3、-S(O)2OR2、
Figure A0080915800332
或
Figure A0080915800333
其中：
R2和R3独立地为氢或C1-6-烷基，
R4是氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR5、-NR5R6或C1-6-烷基，
其中R5和R6独立地为氢或C1-6-烷基，
A是
Figure A0080915800334
或
Figure A0080915800335
其中：
b是0或1，
n是0、1、2或3，
R7是氢、C1-6-烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基，
R8和R9独立地为氢或C1-6-烷基，
Y是-C(O)-、-S(O)2-、-O-或价键，
Z是亚苯基或从含有1个或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳环衍生的二价基团，它可选地被1或2个选自氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11和C1-6-烷基的R46和R47基取代，其中R10和R11独立地为氢或C1-6-烷基，
或者-A-Y-Z一起为
R1是氢或C1-6-烷基，
X是
-(CH2)q-(CR13R14)r-(CH2)s-，
Figure A0080915800342
Figure A0080915800344
或
Figure A0080915800345
其中：
r是0或1，
q和s独立地为0、1、2或3，
R12、R13、R14和R15独立地为氢或C1-6-烷基，
D是
Figure A0080915800351
Figure A0080915800352
或
其中：
W是-O-、-S-、-S(O)2-或-NR20-，
W’是＝CR20’-或＝N-，
R16、R17、R18和R19独立地为
●氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21或-C(O)OR21，
●C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
●C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、杂环基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8环烷基氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷硫基、C3-8-环烷基硫基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C4-8-环烯基-C1-6-烷基、C4-8-环烯基-C2-6-烯基、C4-8-环烯基-C2-6-炔基、杂环基-C1-6-烷基、杂环基-C2-6-烯基或杂环基-C2-6-炔基，
其中的环状部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-烯基、芳基-C2-6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-6-烷基、杂芳基-C2-6-烯基或杂芳基-C2-6-炔基，
其中的芳基和杂芳基部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21和-C(O)OR21，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
其中R21和R22独立地为氢、-CF3、C1-6-烷基、三-C1-6-烷基甲硅烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基或杂芳基，
或者R21和R22当连接在同一氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，
或者基团R16至R19中的两个当位于相邻位置时一起可构成-(CR16’R17’)a-O-(CR18’R19’)c-O-桥，
其中：
a是0、1或2，
c是1或2，
R16’、R17’、R18’和R19’独立地为氢、C1-6-烷基或卤素，
R20和R20’独立地为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基，
E是3至9元的单环或二环，其可选地含有1或2个双键并可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，其中1或2个R23和R24基可以连接到相同或不同的环碳原子上且其中若存在环氮原子时R31基可以连接到环氮原子上，或者是
Figure A0080915800381
或
其中：
m和p独立地为0、1、2、3或4，条件是当m和p都存在于同一个分子式中时，m和p至少有一个不为0，
R23和R24独立地为
●氢、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36或-C(O)OR36，
●C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
●C3-8-环烷基、C3-8-亚环烷基、C4-8-环烯基、杂环基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C4-8-环烯基-C1-6-烷基、C4-8-环烯基-C2-6-烯基、C4-8-环烯基-C2-6-炔基、杂环基-C1-6-烷基、杂环基-C2-6-烯基或杂环基-C2-6-炔基，
其中的环状部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-烯基、芳基-C2-6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-6-烷基、杂芳基-C2-6-烯基或杂芳基-C2-6-炔基，
其中的芳基和杂芳基部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR36、-NR36R37、-SR36、-NR36S(O)2R37、-S(O)2NR36R37、-S(O)NR36R37、-S(O)R36、-S(O)2R36、-OS(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-CH2C(O)NR36R37、-OCH2C(O)NR36R37、-CH2OR36、-CH2NR36R37、-OC(O)R36、-C(O)R36和-C(O)OR36，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
其中R36和R37独立地为氢、C1-6-烷基或芳基，其中的芳基部分可选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR38、-NR38R39和C1-6-烷基的取代基取代，
其中R38和R39独立地为氢或C1-6-烷基，
或者R36和R37当连接在同一氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，
或者R23和R24当连接在同一环碳原子或不同的环碳原子上时一起可构成基团-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-、-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-或-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-，
其中：
t和l独立地为0、1、2、3、4或5，
R40和R41独立地为氢或C1-6-烷基，
R25至R30独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR42、-NR42R43、C1-6-烷基、C3-8环烷基或C4-8-环烯基，
其中R42和R43独立地为氢或C1-6-烷基，或者
R42和R43当连接在同一氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，
R31、R32和R33独立地为氢或C1-6-烷基，
R34和R35独立地为
●氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、-C(O)NR44R45或-S(O)2R45，
●芳基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷酰基或芳基-C1-6-烷基，其中的芳基部分可选地被选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR44、-NR44R45和C1-6-烷基的一个或多个取代基取代，
其中R44和R45独立地为氢或C1-6-烷基，或者
R34和R35当连接在碳原子上时与所述碳原子一起可构成3至8元环，其可选地含有1或2个选自氮、氧或硫的杂原子，并可选地含有1或2个双键，或者
R34和R35当连接在氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧或硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，
以及其任何旋光异构体或几何异构体或互变异构型包括这些异构体的混合物或其可药用盐。
根据本文中公开的胰高血糖素结合测定(I)、胰高血糖素结合测定(II)或胰高血糖素结合测定(III)的测定，本发明化合物优选具有不大于5μM的IC50值。
更优选的是，根据本文中公开的胰高血糖素结合测定(I)、胰高血糖素结合测定(II)或胰高血糖素结合测定(III)的测定，本发明化合物具有胰高血糖素拮抗活性，对应于小于1μM的IC50值，优选小于500nM，甚至更优选小于100nM。
本发明化合物可用于治疗和/或预防选自高血糖、IGT(糖耐量减低)、2型糖尿病、1型糖尿病和肥胖的适应症。
本发明的另一个方面涉及通式(I’)化合物：
Figure A0080915800411
其中：
V是-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-C(O)NR2OR3、
Figure A0080915800412
或
其中：
R2和R3独立地为氢或C1-6-烷基，
R4是氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR5、-NR5R6或C1-6-烷基，
其中R5和R6独立地为氢或C1-6-烷基；
A是
Figure A0080915800414
或
其中：
b是0或1，
n是0、1、2或3，
R7是氢、C1-6-烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基，
R8和R9独立地为氢或C1-6-烷基；
Y是-C(O)-、-S(O)2-或-O-；
Z是亚苯基或从含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳环衍生的二价基团，它可选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11和C1-6-烷基的取代基取代，其中R10和R11独立地为氢或C1-6-烷基；
或者-A-Y-Z一起为
R1是氢或C1-6-烷基；
X是-(CH2)q-(CR13R14)r-(CH2)s-， 或
Figure A0080915800424
其中：
r是0或1，
q和s独立地为0、1、2或3，
R12、R13、R14和R15独立地为氢或C1-6-烷基；
D是
Figure A0080915800434
或
其中：
W是-O-、-S-或-NR20-，
其中R20是氢或C1-6-烷基，
R16、R17、R18和R19独立地为
氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21或-C(O)OR21，
C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、杂环基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C3-8-环烯基-C1-6-烷基、C3-8-环烯基-C2-6-烯基、C3-8-环烯基-C2-6-炔基、杂环基-C1-6-烷基、杂环基-C2-6-烯基或杂环基-C2-6-炔基，
其中的环状部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-烯基、芳基-C2-6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-6-烷基、杂芳基-C2-6-烯基或杂芳基-C2-6-炔基，
其中的芳基和杂芳基部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21和-C(O)OR21，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
其中R21和R22独立地为氢或C1-6-烷基，或者R21和R22当连接在同一氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，
或者基团R16至R19中的两个当位于相邻位置时一起可构成-OCH2O-或-OCH2CH2O-桥；
E是3至9元的单环或二环，其可选地含有1或2个双键并可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，其中1或2个R23和R24基可以连接到相同或不同的环碳原子上且其中若存在环氮原子时R31基可以连接到环氮原子上，或者是
Figure A0080915800453
或
Figure A0080915800454
其中：
m和p独立地为0、1、2、3或4，
R23和R24独立地为氢、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36或-C(O)OR36，
C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、杂环基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C3-8-环烯基-C1-6-烷基、C3-8-环烯基-C2-6-烯基、C3-8-环烯基-C2-6-炔基、杂环基-C1-6-烷基、杂环基-C2-6-烯基或杂环基-C2-6-炔基，
其中的环状部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-烯基、芳基-C2-6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-6-烷基、杂芳基-C2-6-烯基或杂芳基-C2-6-炔基，
其中的芳基和杂芳基部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR36、-NR36R37、-SR36、-NR36S(O)2R37、-S(O)2NR36R37、-S(O)NR36R37、-S(O)R36、-S(O)2R36、-OS(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-CH2C(O)NR36R37、-OCH2C(O)NR36R37、-CH2OR36、-CH2NR36R37、-OC(O)R36、-C(O)R36和-C(O)OR36，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
其中R36和R37独立地为氢、C1-6-烷基或芳基，其中的芳基部分可选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR38、-NR38R39和C1-6-烷基的取代基取代，
其中R38和R39独立地为氢或C1-6-烷基，
或者R36和R37当连接在同一氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，
或者R23和R24当连接在同一环碳原子或不同的环碳原子上时一起可构成基团-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-、-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-或-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-，
其中：
t和l独立地为O、1、2、3、4或5，
R40和R41独立地为氢或C1-6-烷基，
R25至R30独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR42、-NR42R43、C1-6-烷基或C3-8-环烷基，
其中R42和R43独立地为氢或C1-6-烷基，
R31、R32和R33独立地为氢或C1-6-烷基，
R34和R35独立地为氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、-C(O)NR44R45或-S(O)2R45，
芳基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷酰基或芳基-C1-6-烷基，其中的芳基部分可选地被选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR44、-NR44R45和C1-6-烷基的一个或多个取代基取代，
其中R44和R45独立地为氢或C1-6-烷基，
或者R34和R35当连接在碳原子上时与所述碳原子一起可构成3至8元环，其可选地含有1或2个选自氮、氧或硫的杂原子，并可选地含有1或2个双键，
或者R34和R35当连接在氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧或硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键；
以及其任何旋光异构体或几何异构体或互变异构型包括这些异构体的混合物或其可药用盐；
根据本文中公开的胰高血糖素结合测定(I)、胰高血糖素结合测定(II)或胰高血糖素结合测定(III)的测定，其具有不大于5μM的IC50值。
根据胰高血糖素结合测定(I)、胰高血糖素结合测定(II)或胰高血糖素结合测定(III)的测定具有不大于5μM的IC50值的通式(I’)化合物是指具有这种活性的定义化学式代表的任何一种化合物，不限于任何应用或用于治疗任何特定适应症。
本发明的另一个方面涉及通式(I”)化合物：
Figure A0080915800481
其中：
V是-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-C(O)NR2OR3、-S(O)2OR2、
Figure A0080915800482
或
Figure A0080915800483
其中：
R2和R3独立地为氢或C1-6-烷基，
R4是氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR5、-NR5R6或C1-6-烷基，
其中R5和R6独立地为氢或C1-6-烷基，
A是或
Figure A0080915800485
其中：
b是0或1，
n是0、1、2或3，
R7是氢、C1-6-烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基，
R8和R9独立地为氢或C1-6-烷基，
Y是-C(O)-、-S(O)2-、-O-或价键，
Z是亚苯基或从含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳环衍生的二价基团，它可选地与1或2个选自氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11和C1-6-烷基的R46和R47基连接，其中R10和R11独立地为氢或C1-6-烷基，
或者-A-Y-Z一起为
R1是氢或C1-6-烷基，
X是
Figure A0080915800492
Figure A0080915800493
-(CH2)q-(CR13R14)r-(CH2)s-，
Figure A0080915800494
Figure A0080915800496
或
Figure A0080915800497
其中：
r是0或1，
q和s独立地为0、1、2或3，
R12、R13、R14和R15独立地为氢或C1-6-烷基，
D是
Figure A0080915800502
Figure A0080915800504
或
Figure A0080915800505
其中：
W是-O-、-S-、-S(O)2-或-NR20-，
W’是＝CR20’-或＝N-，
R20和R20’是氢、C1-6-烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基，
R16、R17、R18和R19独立地为
●氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21或-C(O)OR21，
●C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
●C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、杂环基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷硫基、C3-8-环烷基硫基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C3-8-环烯基-C1-6-烷基、C3-8-环烯基-C2-6-烯基、C3-8-环烯基-C2-6-炔基、杂环基-C1-6-烷基、杂环基-C2-6-烯基或杂环基-C2-6-炔基，
其中的环状部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-烯基、芳基-C2-6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-6-烷基、杂芳基-C2-6-烯基或杂芳基-C2-6-炔基，
其中的芳基和杂芳基部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21和-C(O)OR21，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
其中R21和R22独立地为氢、-CF3、C1-6-烷基、三-C1-6-烷基甲硅烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基或杂芳基，或者R21和R22当连接在同一氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，
或者基团R16至R19中的两个当位于相邻位置时一起可构成-(CR16’R17’)a-O-(CR18’R19’)c-O-桥，
其中：
a是0、1或2，
c是1或2，
R16’、R17’、R18’和R19’独立地为氢、C1-6-烷基或卤素，
E是3至9元的单环或二环，其可选地含有1或2个双键并可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，其中1或2个R23和R24基可以连接到相同或不同的环碳原子上且其中若存在环氮原子时R31基可以连接到环氮原子上，或者是
Figure A0080915800521
Figure A0080915800522
Figure A0080915800531
或
Figure A0080915800532
其中：
m和p独立地为0、1、2、3或4，条件是当m和p都存在于同一个分子式中时，m和p至少有一个不为0，
R23和R24独立地为
●氢、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36或-C(O)OR36，
●C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
●C3-8-环烷基、C3-8-亚环烷基、C3-8-环烯基、杂环基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C3-8-环烯基-C1-6-烷基、C3-8-环烯基-C2-6-烯基、C3-8-环烯基-C2-6-炔基、杂环基-C1-6-烷基、杂环基-C2-6-烯基或杂环基-C2-6-炔基，
其中的环状部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-烯基、芳基-C2-6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-6-烷基、杂芳基-C2-6-烯基或杂芳基-C2-6-炔基，
其中的芳基和杂芳基部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR36、-NR36R37、-SR36、-NR36S(O)2R37、-S(O)2NR36R37、-S(O)NR36R37、-S(O)R36、-S(O)2R36、-OS(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-CH2C(O)NR36R37、-OCH2C(O)NR36R37、-CH2OR36、-CH2NR36R37、-OC(O)R36、-C(O)R36和-C(O)OR36，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
其中R36和R37独立地为氢、C1-6-烷基或芳基，其中的芳基部分可选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR38、-NR38R39和C1-6-烷基的取代基取代，
其中R38和R39独立地为氢或C1-6-烷基，
或者R36和R37当连接在同一氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，
或者R23和R24当连接在同一环碳原子或不同的环碳原子上时一起可构成基团-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-、-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-或-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-，
其中：
t和l独立地为0、1、2、3、4或5，
R40和R41独立地为氢或C1-6-烷基，
R25至R30独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR42、-NR42R43、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或C3-8-环烯基，
其中R42和R43独立地为氢或C1-6-烷基，或者
R42和R43当连接在同一氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，
R31、R32和R33独立地为氢或C1-6-烷基，
R34和R35独立地为
●氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、-C(O)NR44R45或-S(O)2R45，
●芳基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷酰基或芳基-C1-6-烷基，其中的芳基部分可选地被选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR44、-NR44R45和C1-6-烷基的一个或多个取代基取代，
其中R44和R45独立地为氢或C1-6-烷基，或者
R34和R35当连接在碳原子上时与所述碳原子一起可构成3至8元环，其可选地含有1或2个选自氮、氧或硫的杂原子，并可选地含有1或2个双键，或者
R34和R35当连接在氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧或硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，
以及其任何旋光异构体或几何异构体或互变异构型包括这些异构体的混合物或其可药用盐。
在优选的实施方案中，V是-C(O)OH、-S(O)2OH、-C(O)NHOH或5-四唑基，更优选是-C(O)OH或5-四唑基。
在优选的实施方案中，A是-CH2-NR7-，-(CH2)2-NR7-，-NR7-，-(CH2)3-，
Figure A0080915800551
或-NR7-CH2-
其中R7如对式(I)所定义。
更优选A是
Figure A0080915800552
或
Figure A0080915800553
在优选的实施方案中，Y是-C(O)-。
在另一个优选的实施方案中，Y是价键。
在优选的实施方案中，Z是
Figure A0080915800561
其中R46和R47如对(I)所定义。
更优选Z是
在优选实施方案中，R1是氢。
在另一个优选实施方案，R1是甲基。
在优选实施方案中，X是-(CH2)q-(CR13R14)r-(CH2)s-，
Figure A0080915800564
Figure A0080915800565
Figure A0080915800566
或
Figure A0080915800567
其中q、r、s、R12、R13和R14如对式(I)所定义。
更优选X是
Figure A0080915800571
Figure A0080915800572
-(CH2)s-，
Figure A0080915800573
Figure A0080915800574
或
Figure A0080915800575
其中q是0或1，r是0或1，s是0、1或2，而R13是氢或C1-6-烷基。
甚至更优选地，X是-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)NHCH(CH3)-、-C(O)NHCH2CH2-、-C(O)CH2-、-C(O)CH＝CH-、-(CH2)s-、-C(O)-、-C(O)O-或-NHC(O)-，其中s是0或1。
更优选地，X是-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)NHCH(CH3)-、-C(O)NHCH2CH2-、-C(O)CH2-、-(CH2)-、-C(O)-或-NHC(O)-。
在这些当中X优选为-C(O)NH-或-C(O)NHCH(CH3)-。
在优选实施方案中，D是
Figure A0080915800576
Figure A0080915800581
或
Figure A0080915800582
其中R16、R17、R18、R19和R20如对式(I)所定义。
更优选D是
Figure A0080915800583
或
其中R16、R17、R18和R20如对式(I)所定义。
在优选实施方案中，D是
Figure A0080915800586
其中R16、R17和R20如对式(I)所定义。
更优选地，R16和R17均为氢而R20为C1-6-烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基。甚至更优选地，R20为环丙基甲基、丁基或异丙基，尤为优选异丙基。
在另一个优选实施方案中，D是
Figure A0080915800587
或
Figure A0080915800588
其中R16和R17如对式(I)所定义。
在又一个优选实施方案中，D是
Figure A0080915800591
其中R16、R17和R18如对式(I)所定义。
优选地，R16、R17和R18独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、羟基、-SCF3、C1-6-烷基、羟基取代的C1-6-烷基、-S(O)2R21取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-S-C1-6-烷基、-C(O)OR21、-C(O)R21、-CH2(O)R21、-C(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-S(O)2CF3、-S(O)2NR21R22、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷硫基或C3-8-环烷基硫基，
其中R21和R22独立地为氢、C1-6-烷基、三-C1-6-烷基甲硅烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、苯基、苯基-C1-6-烷基、2，3-二氢吲哚基或异吲哚基，或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起构成哌啶环，
苯氧基、苯氧基羰基、苯基、苯基-C1-6-烷氧基、苯基-C1-6-烷基、呋喃基、四唑基、苯并噁唑基或噁二唑基，其中的环系统可选地被卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)OR21、-OR21、-NR21R22或C1-6-烷基取代，其中R21和R22独立地为氢或C1-6-烷基，或者
其中在相邻位置的R16和R17构成基团-O-CH2-O-、-CF2-O-CF2-O-或-O-CF2-CF2-O-，而R18为氢。
更优选地，R16、R17和R18独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SCF3、C1-6-烷基、羟基取代的C1-6-烷基、-S(O)2R21取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-S-C1-6-烷基、-C(O)OR21、-C(O)R21、-CH2(O)R21、-C(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-S(O)2CF3、-S(O)2NR21R22、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷硫基或C3-8-环烷基硫基，
其中R21和R22独立地为氢、C1-6-烷基、三-C1-6-烷基甲硅烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、苯基或2，3-二氢吲哚基，或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起构成哌啶环，
苯氧基、苯基、苄基、呋喃基、四唑基、苯并噁唑基或噁二唑基，其中的环系统可选地被卤素、-C(O)OR21或C1-6-烷基取代，其中R21为氢或C1-6-烷基，或者
其中在相邻位置的R16和R17构成基团-CF2-O-CF2-O-或-O-CF2-CF2-O-，而R18为氢。
甚至更优选地，R16、R17和R18独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SCF3、C1-6-烷基、羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-S-C1-6-烷基、-C(O)OR21、-C(O)R21、-CH2(O)R21、-C(O)NR21R22、-S(O)2R21、-(O)2CF3或-S(O)2NR21R22，
其中R21和R22独立地为氢、C1-6-烷基、三-C1-6-烷基甲硅烷基、苯基或2，3-二氢吲哚基，
苯氧基、苯基、苄基、呋喃基、四唑基、苯并噁唑基或噁二唑基，其中的环系统可选地被卤素、-C(O)OR21或C1-6-烷基取代，其中R21为氢或C1-6-烷基，或者
其中在相邻位置的R16和R17构成基团-CF2-O-CF2-O-或-O-CF2-CF2-O-，而R18为氢。
更优选地，R16、R17和R18独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SCF3、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-S-C1-6-烷基、-C(O)OC1-6-烷基、-S(O)2C1-6-烷基、-S(O)2CF3、-C(O)N(C1-6-烷基)(C1-6-烷基)、-S(O)2N(苯基)(C1-6-烷基)、-C(＝O)C1-6-烷基、-CH2OH、-CH2O(三-C1-6-烷基甲硅烷基)、2，3-二氢吲哚-1-基磺酰基、苯氧基、苯基、4-氯-苯基、1，3，5-三甲基苄基、苯并噁唑基、2-甲基四唑-5-基、2-甲基-3-甲氧羰基呋喃-5-基或3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)。
在优选实施方案中，R16至R18之一为氢。
在另一个优选实施方案中，R16至R18中有两个为氢。
在又一个优选实施方案中，R16和R17均为氢，而R18为-OCF3、-SCF3、-CF3、-S(O)2CH3、苯基、卤素、C1-6-烷基、硝基、-S-C1-6-烷基或-S(O)2NR21R22，其中R21是C1-6-烷基，R22是苯基。
在另一个优选实施方案中，R16和R17均为氢而R18是-OCF3或卤素。
在另一个实施方案中，R16是氢，R17和R18均为卤素或均为-CF3。
在又一个实施方案中，R16是氢、R17是-CF3而R18是卤素、-CN、C1-6-烷氧基或-OCF3。
在另一个实施方案中，R16是氢、R17是-OCF3而R18是-S(O)2CH3、-CH2O-三-C1-6-烷基甲硅烷基、苯并噁唑基或-CH2OH。
在另一个实施方案中，R16是氢，R17是C1-6-烷基，而R18是-S(O)2NR21R22，其中R21是C1-6-烷基，R22是苯基。
在另一个实施方案中，R16、R17和R18选自氢、-OCF3、-CF3、-Br、-F和-Cl。
在优选实施方案中，E是
Figure A0080915800611
Figure A0080915800612
Figure A0080915800613
Figure A0080915800621
Figure A0080915800622
或
Figure A0080915800623
其中：
m、p和R23-R35如对式(I)所定义。
优选地，E是
Figure A0080915800625
Figure A0080915800626
或
其中m、p和R23-R35如对式(I)所定义。
更优选地，E是
Figure A0080915800631
或
Figure A0080915800633
其中p、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R34和R35如对式(I)所定义。
甚至更优选地，E是
Figure A0080915800634
或
其中R23、R24、R25、R26、R27、R34和R35如对式(I)所定义。
当E是
Figure A0080915800637
时，R34和R35优选独立地为C1-6-烷基、氢或C1-6-烷氧基。更优选R34和R35均为C1-6-烷基。
在另一个优选实施方案中，E是
Figure A0080915800641
其中R23和R24如对式(I)所定义。
优选地，E是
其中R23和R24如对式(I)所定义。
优选地，R23和R24独立地选自氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-亚环烷基、苯氧基、苯基、-C(O)NR36R37和-OC(O)NH-苯基，其中的苯基部分可选地被-OCF3取代，其中R36和R37如权利要求1中定义，或者R23和R24一起构成基团-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-、-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-、-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-，其中t、l、R40和R41如对式(I)所定义。
更优选地，R23是氢，R24是C1-6-烷基诸如叔丁基或C3-8-环烷基诸如环己基，其中R23和R24均为C1-6-烷基或其中R23和R24一起构成基团-(CH2)5-。
在另一个优选实施方案中，E是
Figure A0080915800643
或
其中R25、R26和R27如对式(I)所定义。
优选地，E是
Figure A0080915800645
其中R25、R26和R27如对式(I)所定义。
优选地，R25、R26和R27独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、-CF3、-OCF3或-NR42R43，其中R42和R43如对式(I)所定义。
更优选地，E是
Figure A0080915800651
其中R25是-OCF3、-CF3、C1-6-烷基诸如叔丁基、哌啶基、C3-8-环烷基诸如环己基或C4-8-环烯基诸如环己烯基。
在另一个优选实施方案中，E是
Figure A0080915800652
Figure A0080915800653
或
在这些当中E优选为
Figure A0080915800655
Figure A0080915800656
或
在一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I1)化合物：
Figure A0080915800658
其中V、A、R46、R47、R1、E、X和D如对式(I)所定义或在上述任何一个优选实施方案中。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I2)化合物：
Figure A0080915800661
其中V、A、R46、R47、R1、E、X和D如对式(I)所定义或在上述任何一个优选实施方案中。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I3)化合物：
其中V、A、R46、R47、R1、E、X和D如对式(I)所定义或在上述任何一个优选实施方案中。
在又一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I4)化合物：
Figure A0080915800663
其中V是-C(O)OR2、-C(O)NR2R3或-C(O)NR2OR3，而R1、R2、R3、E、X和D如对式(I)所定义或在上述任何一个优选实施方案中。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I5)化合物：
Figure A0080915800664
其中R46、R47、R1、E、X和D如对式(I)所定义或在上述任何一个优选实施方案中。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I6)化合物：
Figure A0080915800671
其中R46、R47、R1、E、X和D如对式(I)所定义或在上述任何一个优选实施方案中。
在又一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I7)化合物：
Figure A0080915800672
其中R46、R47、R1、E、X和D如对式(I)所定义或在上述任何一个优选实施方案中。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I8)化合物：
Figure A0080915800673
其中R46、R47、R1、E、X和D如对式(I)所定义或在上述任何一个优选实施方案中。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I9)化合物：
其中R46、R47、R1、E、X和D如对式(I)所定义或在上述任何一个优选实施方案中。
在上述式(I1)-(I3)和(I5)-(I9)中，R46和R47优选均为氢。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心，任何旋光异构体，如分离的、纯或部分纯化的旋光异构体或其外消旋混合物也打算包括在本发明范围内。
另外，当分子中存在双键或全饱和或部分饱和的环系统时，可形成几何异构体。任何几何异构体，如分离的、纯或部分纯化的几何异构体或其混合物也打算包括在本发明范围内。同样，具有带位阻旋转的键的分子可形成几何异构体。这些也打算包括在本发明范围内。
另外，有些本发明化合物可以不同的互变异构型存在，化合物能够形成的任何互变异构型也打算包括在本发明范围内。
本发明还包括本发明化合物的可药用盐。这类盐包括可药用酸加成盐、可药用金属盐、铵和烷化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。合适的无机酸的典型实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的典型实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。可药用无机或有机酸加成盐的其他实例包括《药物科学杂志》1977，66，2中列出的那些可药用盐，该文结合在此作为参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。铵和烷化铵盐的实例包括铵、甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、羟乙基-、二乙基-、丁基-、四甲基-铵盐等。
也打算作为可药用酸加成盐的是本发明化合物能够形成的水合物。
另外，可药用盐包括碱性氨基酸盐诸如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。
酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物得到。另一方面，可以将游离碱溶于含有适宜酸的合适溶剂中，通过蒸发溶剂或者将盐和溶剂分离而分离得到盐。
本发明化合物可以使用本领域技术人员熟知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。这类溶剂化物也考虑包括在本发明范围内。
本发明还包括本发明化合物的药物前体，其给药后在变为药物活性物质之前通过代谢过程经历化学转化。一般说来，这类药物前体将是通式(I)化合物的功能衍生物，其在体内可容易地转化为所需的式(I)化合物。例如，H.Bundgaard编写的《药物前体的设计》Elsevier，1985中描述了选择和制备适宜药物前体衍生物的常规操作。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明化合物能拮抗胰高血糖素的作用，因此可用于治疗和/或预防这样一种拮抗作用在其中是有益的的病患和疾病。
因此，在另一个方面，本发明涉及用作药物的本发明化合物。
本发明还涉及药物组合物，它包含至少一种本发明化合物作为活性成分再加上一种或多种可药用载体或赋形剂。
药物组合物优选制成单位剂型，包含约0.05mg至约1000mg、优选约0.1mg至约500mg、尤其优选约0.5mg至约200mg本发明化合物。
另外，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗和/或预防病患或疾病的药物组合物中的用途，其中胰高血糖素拮抗作用在所述病患或疾病中是有益的。
本发明还涉及胰高血糖素拮抗作用在其中是有益的的病患或疾病的治疗和/或预防方法，该方法包括对需要其的患者给药有效量的本发明化合物。
由于本发明化合物对胰高血糖素受体的拮抗作用，它们可能适于治疗和/或预防任何一种胰高血糖素介导的病况和疾病。
因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防高血糖、IGT、胰岛素抗性综合征、X综合征、1型糖尿病、2型糖尿病、高脂血症、异常脂血症、高甘油三酯血症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管疾病、高血压、心肥大、胃肠紊乱、肥胖、肥胖导致的糖尿病、糖尿病性异常脂血症等。另外，它们可以用作诊断剂用于鉴定胰高血糖素受体有缺陷的病人，作为一种治疗来增加胃酸分泌和逆转由于胰高血糖素给药引起的肠可动性过低。
在本发明的优选实施方案中，本发明化合物用于制备治疗和/或预防高血糖的药物。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明化合物用于制备降低哺乳动物血糖的药物。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明化合物用于制备治疗和/或预防IGT的药物组合物。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明化合物用于制备治疗和/或预防2型糖尿病的药物组合物。
在本发明的又一个优选实施方案中，本发明化合物用于制备延迟或预防从IGT进展到2型糖尿病的药物组合物。
在本发明的又一个优选实施方案中，本发明化合物用于制备延迟或预防从非胰岛素需要的2型糖尿病进展为需要胰岛素的2型糖尿病的药物组合物。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明化合物用于制备治疗和/或预防1型糖尿病的药物组合物。这种治疗和/或预防通常伴随胰岛素治疗。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明化合物用于制备治疗和/或预防肥胖的药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物用于制备治疗和/或预防食欲调节或能量消耗障碍的药物组合物。
在本发明的另一个方面，本发明化合物可与一种或多种例如选自抗糖尿病药、抗肥胖药、抗高血压药和用于治疗和/或预防由糖尿病引起或与之相关的并发症的药剂的药理学活性物质联合给药。
合适的抗糖尿病药包括胰岛素、GLP-1衍生物诸如Novo NordiskA/S的申请WO 98/08871中公开的那些，该文结合在此作为参考，以及口服活性低血糖剂。
口服活性低血糖剂优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、糖甙酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂诸如结合在此作为参考的Novo Nordisk A/S的申请WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些、胰岛素敏化剂、DPP-IV(二肽酰肽酶-IV)抑制剂、与刺激糖异生和/或糖原分解有关的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂质代谢的化合物诸如抗高脂血症药和抗脂血症药、降低食物摄入的化合物、PPAR(过氧化物酶体增殖物激活性受体和RXR(类视黄醇X受体)激动剂和作用于β-细胞的ATP依赖性钾通道的药剂。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物与胰岛素联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与双胍类例如甲福明联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈联合给药。
在又一个实施方案中，本发明化合物与噻唑烷二酮例如曲格列酮、环格列酮、匹格列酮(pioglitazone)、罗西格列酮(rosiglitazone)或Dr.Reddy研究基金会的申请WO 97/41097中公开的化合物联合给药。
另外，本发明化合物可以与Dr.Reddy研究基金会的申请WO99/19313中公开的胰岛素敏化剂联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与α-糖甙酶抑制剂例如米格列醇或阿卡糖联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与作用于β-细胞的ATP依赖性钾通道的药剂例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈联合给药。
另外，本发明化合物可以与那格列奈(nategl inide)联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与抗高脂血症药或抗脂血症药例如考来烯胺、考来替泊、氯贝特、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与一个以上的上述化合物联合给药，例如与磺酰脲和甲福明、磺酰脲和阿卡糖、瑞格列奈和甲福明、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和甲福明、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等联合给药。
此外，本发明化合物可以与一种或多种抗肥胖药或食欲调节剂联合给药。
这类药剂可以选自以下成员：CART(可卡因苯丙胺调节的转录)激动剂，NPY(神经肽Y)拮抗剂，MC4(melanocortin 4)激动剂，阿立新拮抗剂，TNF(肿瘤坏死因子)激动剂，CRF(促肾上腺皮质素释放因子)激动剂，CRF BP(促肾上腺皮质素释放因子结合蛋白质)拮抗剂，urocortin激动剂，β3激动剂，MSH(促黑素细胞素)激动剂，MCH(黑素细胞集中激素)拮抗剂，CCK(缩胆囊肽)激动剂，5-羟色胺再摄取抑制剂，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，5HT(5-羟色胺)激动剂，铃蟾肽激动剂，神经节肽拮抗剂，生长激素，生长激素释放化合物，TRH(促甲状腺素释放激素)激动剂，UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调制剂，苗条蛋白激动剂，DA(多巴胺)激动剂(溴隐亭，doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制剂，PPAR调制剂，RXR调制剂或TRβ激动剂。
在本发明的一个实施方案中，抗肥胖药是苗条蛋白。
在另一个实施方案中，抗肥胖药是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在另一个实施方案中，抗肥胖药是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。
在另一个实施方案中，抗肥胖药是西布曲明。
在另一个实施方案中，抗肥胖药是奥利司他。
在另一个实施方案中，抗肥胖药是马吲哚或芬特明。
另外，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压药联合给药。抗高血压药的实例是β-阻滞剂，诸如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔，ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂，诸如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利，钙通道阻滞剂，诸如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米，以及α-阻滞剂，诸如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。还可进一步参考《Remington：药物科学与实践》第19版，Gennaro编，Mack出版公司，Easton，PA，1995年。
应当理解：本发明化合物与一种或多种上述化合物以及可选的一种或多种药理学活性物质的任何合适的联合形式都被认为在本发明范围内。
药物组合物
本发明化合物可以单独或者与可药用载体或赋形剂结合以单剂或多剂给药。本发明的药物组合物可以与可药用载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂一起按照常规技术诸如在《Remington：药物科学与实践》第19版，Gennaro编，Mack出版公司，Easton，PA，1995年中公开的那些加以配制。
药物组合物可以特定地配制用于通过任何适宜途径给药，诸如口服、直肠、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途径，口服途径是优选的。人们将领会到：优选途径将取决于受治疗者的一般状况和年龄、要治疗的病况的性质以及所选定的活性成分。
用于口服给药的药物组合物包括固体剂型，诸如胶囊剂、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、散剂和颗粒剂。合适时，它们可以按照本领域熟知的方法加包衣诸如肠溶包衣，或者将它们配制成能提供活性成分的控释诸如持续或长时间释放。
用于口服给药的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆和酏剂。
用于胃肠外给药的药物组合物包括无菌含水和非含水注射溶液、分散体、悬浮液或乳液以及在使用前用无菌注射溶液或分散体重新构成的无菌粉末。储存式注射制剂也考虑在本发明范围内。
其他合适的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏、膏霜、凝胶、吸入剂、皮肤贴敷剂、植入物等。
一般口服剂量是从约0.001至约100mg/kg体重/天，优选从约0.01至约50mg/kg体重/天，更优选从约0.05至约10mg/kg体重/天，每天以1剂或多剂诸如1-3剂给药。精确剂量将取决于给药的频率和方式、受治疗者的性别、年龄、体重和一般状况、所治疗病况的性质和严重程度和要治疗的任何伴发疾病以及对本领域技术人员来说显而易见的其他因素。
制剂可利用本领域技术人员熟知的方法方便地制成单位剂型。一般用于每天口服给药1次或多次诸如每天给药1-3次的单位剂型可含有0.05至约1000mg、优选从约0.1至约500mg、更优选从约0.5mg至约200mg。
至于胃肠外途径，诸如静脉内、鞘内、肌内和类似给药途径，一般剂量约等于用于口服给药的剂量的大约一半。
本发明化合物通常作为游离物质或作为其可药用盐使用。一个例子是具有游离碱功用的化合物的酸加成盐。当式(I)化合物含有游离碱时，这类盐以常规方式通过用可药用酸的化学等价物例如无机和有机酸处理式(I)游离碱的溶液或悬浮液来制备。典型实例是上文中提到的。具有羟基的化合物的生理上可接受的盐包括与适宜阳离子诸如钠或铵离子结合的所述化合物的阴离子。
对于胃肠外给药，可以采用新颖的式(I)化合物在无菌水溶液、含水丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。这类水溶液如果需要应当适当地缓冲，液体稀释剂应当首先用足够的盐水或葡萄糖使成等渗。水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用的无菌含水介质都可容易地利用本领域技术人员已知的标准技术获得。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯或水。类似地，载体或稀释剂可包括本领域中已知的任何持续释放物质，诸如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独的或者与蜡混合。通过将新颖的式(I)化合物与可药用载体结合而形成的药物组合物然后容易地以适于所公开的给药途径的各种剂型给药。制剂可利用药学领域中的已知方法方便地制成单位剂型。
适于口服给药的本发明制剂可以制成离散单元诸如胶囊或片剂，各自含有预定量的活性成分，并可包括适宜的赋形剂。这些制剂可以是粉末或颗粒形式，在含水或非含水液体中的溶液或悬浮液形式、或水包油或油包水型液体乳剂形式。
如果固体载体用于口服给药，制剂可以压片、以粉末或颗粒形式置于硬明胶胶囊中或者可以制成锭剂或糖锭形式。固体载体的用量将宽泛地变化，但通常是从约25mg至约1g。如果使用液体载体，制剂可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌注射液体诸如含水或非含水液体悬浮液或溶液形式。
可利用常规压片技术制备的典型片剂可含有：
核芯：
活性化合物(游离化合物或其盐)        5.0mg
乳糖，欧洲药典                      67.8mg
微晶纤维素(Avicel)                  31.4mg
离子交换树脂                        1.0mg
硬脂酸镁，欧洲药典                  适量
包衣：
HPMC约                              9mg
Mywacett 9-40 T*约                  0.9mg
*用作膜包衣的增塑剂的酰化甘油单酯。
如果需要，本发明的药物组合物可包含式(I)化合物再结合其他的药理学活性物质诸如上文中描述的那些。
实验
以下部分中描述了用于评估本发明化合物效率的结合测定以及功能测定。
化合物与胰高血糖素受体的结合在竞争性结合测定中使用克隆的人胰高血糖素受体加以测定。
拮抗作用测定为化合物抑制在5nM胰高血糖素的存在下形成的cAMP的量的能力。
至于其他特性描述，在功能测定中测定拮抗作用，测量为化合物将胰高血糖素剂量-应答曲线右移的能力。使用至少3种不同拮抗剂浓度，从Schild图计算Ki。
胰高血糖素结合测定(I)
受体的结合使用克隆的人受体进行测定(Lok等，《基因》140，203-209(1994))。使用EcoRI/SSt1限制位点插在pLJ6’表达载体中的受体(Lok等)在幼仓鼠肾细胞系(A3 BHK 570-25)中表达。克隆在0.5mg/mL G-418的存在下选择并显示传代40代以上是稳定的。Kd显示为0.1nM。
如下制备血浆膜：使细胞生长至融合，将它们从表面上分离并将细胞再悬浮于冷的缓冲液(10mM tris/HCl，pH 7.4，含有30mM NaCl，1mM二硫苏糖醇，5mg/L亮抑蛋白酶肽(Sigma)，5mg/L胃酶抑素(Sigma)，100mg/L杆菌肽(Sigma)和15mg/L重组抑肽酶(NovoNordisk A/S))中，使用Polytron PT 10-35匀化器(Kinematica)通过两个10秒脉冲串匀化，并对41w/v％蔗糖层以95.000xg离心75分钟。位于两层之间的白色带用缓冲液稀释并以40.000xg离心45分钟。将含有血浆膜的沉淀悬浮于缓冲液中并储存在-80℃下直到使用。
胰高血糖素按照氯胺T法碘化(Hunter & Greenwood，《自然》194，495(1962))并用阴离子交换色谱法纯化(Jorgensen等，《激素与代谢研究》4，223-224(1972))。在碘化当天比活性为460μCi/μg。示踪剂在-18℃下储存在试样中并在融化后立即使用。
结合测定一式三份在滤器微量滴定板(MADV N65，Millipore)中进行。在该测定中所用的缓冲液是50mM HEPES，5mM EGTA，5mM MgCl2，0.005％吐温20，pH7.4。将胰高血糖素溶于0.05M HCl，加入等量(w/w)HSA并冷冻干燥。在使用当天，将其溶于水并用缓冲液稀释至所需浓度。
试验化合物用DMSO溶解并稀释。向每个孔中加入140μL缓冲液、25μL胰高血糖素或缓冲液和10μL DMSO或试验化合物。示踪剂(50.000cpm)用缓冲液稀释并向每孔中加入25μL。然后向每孔中加入25μL用缓冲液稀释的1-4μg新近融化的血浆膜蛋白试样。平板在30℃下培养2小时。非特异性结合用10-6M胰高血糖素测定。结合的示踪剂和未结合的示踪剂然后通过真空过滤分离(微孔真空歧管)。平板用2×100μL缓冲液/孔洗涤。平板空气干燥两三个小时，于是滤器使用微孔穿孔机Millipore Puncher从平板分离。滤器用γ计数器计数。
功能测定(I)
功能测定在96孔微量滴定板(组织培养物平板，Nunc)中进行。该测定中所得缓冲液浓度为50mM tris/HCl，1mM EGTA，1.5mM MgSO4，1.7mM ATP，20μM GTP，2mM IBMX(异丁基-甲基-黄嘌呤)，0.02％吐温-20和0.1％ HSA。pH为7.4。胰高血糖素和建议的拮抗剂以稀释于50mM tris/HCl，1mM EGTA，1.85mM MgSO4，0.0222％吐温-20和0.111％HSA，pH7.4中的35μL试样加入。加入20μL 50mM tris/HCl，1mM EGTA，1.5mM MgSO4，11.8mM ATP，0.14mM GTP，14mM IBMX和0.1％HSA，pH7.4。GTP在测定前即时溶解。
将含有5μg血浆膜蛋白的50μL加入到tris/HCl，EGTA，MgSO4，HSA缓冲液中(实际浓度取决于储存的血浆膜中蛋白质的浓度)。
总测定体积为140μL。测定在37℃下培养2小时，同时连续不断摇动。反应通过加入25μL 0.5N HCl终止。cAMP使用闪烁接近试剂盒(Amersham)进行测量。
胰高血糖素结合测定(II)
受体的结合使用克隆的人受体进行测定(Lok等，《基因》140，203-209(1994))。使用EcoRI/SSt1限制位点插在pLJ6’表达载体中的受体(Lok等)在幼仓鼠肾细胞系(A3 BHK 570-25)中表达。克隆在0.5mg/mL G-418的存在下选择并显示传代40代以上是稳定的。Kd显示为0.1nM。
如下制备血浆膜：使细胞生长至融合，将它们从表面上分离并将细胞再悬浮于冷的缓冲液(50mM tris碱，pH 7.4，含有0.32mM蔗糖，2mM EGTA，1μg/mL亮抑蛋白酶肽，5μg/mL胃酶抑素A，5μg/mL抑肽酶，1mM苯甲磺酰氟(所有均购自Sigma))中，使用Polytron PT 10-35匀化器(Kinematica)通过两个10秒脉冲串匀化并离心。匀浆再悬浮并再次离心。将最终的含有血浆膜的沉淀悬浮于缓冲液中并储存在-80℃下直到使用。
结合测定一式两份在聚丙烯试管或微量滴定板中进行。该测定中所用的缓冲液是50mM HEPES，pH7.4，含有5mM EGTA，5mM MgCl2和0.005％吐温20。将样品(胰高血糖素(Bachem CA)或试验化合物)加入每个试管或孔中。示踪剂(～25.000cpm)用缓冲液稀释并加入每个试管或孔中。然后向每个试管或孔中加入用缓冲液稀释的0.5mg新近融化的血浆膜蛋白试样。试管或平板在37℃下培养1小时。非特异性结合用10-7M胰高血糖素测定。结合的示踪剂和未结合的示踪剂然后通过真空过滤分离。试管或孔用0.01％Triton X-100缓冲液洗涤两次。将闪烁流体加入到平板中并用闪烁计数器定量测定放射性。
功能测定(II)
功能测定确定化合物在全细胞测定中拮抗胰高血糖素刺激的cAMP形成的能力。该测定在硼硅酸盐玻璃12×75试管中进行。测定中的缓冲液浓度为10mM HEPES，1mM EGTA，1.4mM MgCl2，0.1mM IBMX，30mM NaCl，4.7mM KCl，2.5mM NaH2PO4，3mM葡萄糖和0.2％BSA。pH为7.4。松散全细胞(0.5mL，106/mL)用各种浓度的化合物在37℃下预处理10分钟，然后用胰高血糖素刺激20分钟。一些细胞试样(500μL)用单独的试验化合物(55μL)处理以测试激动剂活性。反应通过离心终止，接着加入500μL 0.1％HCl使细胞裂解。使细胞碎片颗粒化并将含有cAMP的上清液蒸发至干。cAMP使用RIA试剂盒(NEN，NEK-033)进行测量。有些测定利用购自NEN的腺苷酸环化酶FlashPlate系统进行。
胰高血糖素结合测定(III)
BHK(幼仓鼠肾细胞系)细胞用人胰高血糖素受体转染并制备细胞的膜制剂。含有闪烁体的麦胚凝集素衍生SPA珠(WGA珠)(Amersham)结合膜。125I-胰高血糖素与膜中的人胰高血糖素受体结合并激发WGA珠中的闪烁体发光。结合受体的胰高血糖素或样品与125I-胰高血糖素竞争。
膜制备中的所有步骤都保持在冰上或在4℃下进行。收获BHK细胞并离心。将颗粒再悬浮于匀化缓冲液(25mM HEPES pH＝7.4，2.5mMCaCl2，1.0mM MgCl2，250mg/L杆菌肽)，用Polytron 10-35匀化器(Kinematica)匀化2×10秒，并加入相同量的匀化缓冲液用于再悬浮。离心(1000xg下15分钟)后将上清液转移到冷离心管中并以40.000xg离心45分钟。
将颗粒再悬浮于匀化缓冲液，匀化2×10秒钟(Polytron)并加入另外的匀化缓冲液。该悬浮液以40.000xg离心45分钟，将颗粒再悬浮于再悬浮缓冲液(25mM HEPES pH＝7.4，2.5mM CaCl2，1.0mM MgCl2)并匀化2×10秒钟(Polytron)。蛋白质浓度通常为约1.75mg/mL。加入稳定缓冲液(25mM HEPES pH＝7.4，2.5mM CaCl2，1.0mM MgCl2，1％BSA，500mg/L杆菌肽，2.5M蔗糖)并将膜制剂储存在-80℃下。
胰高血糖素结合测定在opti平板(聚苯乙烯微量滴定板，Packard)中进行。向每孔中加入50μL测定缓冲液(25mM HEPES pH＝7.5，2.5mMCaCl2，1.0mM MgCl2，0.003％吐温-20，0.005％杆菌肽，0.05％叠氮化钠)和5μL胰高血糖素或试验化合物(在DMSO中)。然后向每孔中加入50μL示踪剂(125I-猪胰高血糖素，70.000cpm)和含有人胰高血糖素受体的50μL膜(12.5μg)。最终将含有1mg微珠的50μL WGA珠转移到孔中。测定在摇动器上培养4小时，然后固定8-48小时。opti平板在Topcounter计数器中计数。非特异性结合用500nM胰高血糖素测定。
合成方法
以下合成方案涉及在说明书中和在合成方案中鉴定的中间体化合物和终产物。本发明化合物的制备用以下实施例详细描述，但对所述化学反应公开了它们用于制备本发明的胰高血糖素拮抗剂的普遍适用性。有时候，根据说明反应可能不适用于本发明公开范围内包括的每一种化合物。对于出现这种情况的化合物将容易地被本领域技术人员识别。在这些情况下，反应可以通过本领域技术人员已知的常规改进成功地进行，也就是说，通过适当地保护干扰基团、通过改用其他常规试剂、或者通过对反应条件进行常规改变。另一方面，本文中公开的其他反应或者其他常规反应将适用于制备本发明的相应化合物。在所有制备方法中，所有原料是已知的或者可容易地从已知原料制备。所有温度都以摄氏度给出并且除非另有说明，否则当提到收率时所有份数和百分数都以重量计，当提到溶剂和洗脱剂时所有份数都以体积计。
以下实施例中显示的有些NMR数据仅是选出的数据。
除非在实施例中另有说明，否则顺/反异构化合物作为顺式和反式异构体的混合物得到，它们可以利用色谱法分离。因此，本发明包括顺式和反式异构体混合物形式以及纯异构体形式的化合物。
在实施例中，下列术语将具有以下含义：
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Fmoc：9-芴基甲氧羰基
HBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
M.p.：熔点
NCS：N-氯琥珀酰亚胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
-OSu：2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
所得终产物的特性利用分析型RP-HPLC(保留时间)和/或HPLC-MS(分子量和/或保留时间)描绘。
RP-HPLC分析在由WatersTM 600S调节器、WatersTM 996光电二极管阵列检测器、WatersTM 717自动取样器、WatersTM 616泵、WatersTM3mm×150mm 3.5μC-18对称柱和Millenium QuickSet ControlVer.2.15组成的Waters HPLC系统上使用在214nm下的UV检测进行。线性梯度使用经过15分钟从5％至90％乙腈/0.1％TFA/水，流速为1mL/分钟。
HPLC-MS(方法A)：
使用下列测试设备：
●Sciex API 100单四极质谱仪
●Perkin Elmer Series 200 Quard泵
●Perkin Elmer Series 200自动取样器
●Applied Biosystems 785A UV检测器
●Sedex 55蒸发光散射检测器
●由来自泵的时间事件控制的带有Valco驱动器的Valco柱开关。
在Macintosh PowerPC 7200计算机上运行的Sciex样品控制软件用于仪器控制和获取数据。
HPLC泵与含有以下物质的四个洗脱剂贮器相连：
A：乙腈
B：水
C：0.5％TFA的水溶液
D：0.02乙酸铵
对样品的要求是：含有大约500μg/mL要分析的化合物，溶于可接受的溶剂诸如甲醇、乙醇、乙腈、THF、水及其混合物中。(高浓度的强洗脱溶剂在低乙腈浓度下将干扰层析)。
分析在室温下通过在柱上注入20μL样品溶液进行，其用在0.05％TFA或0.002M乙酸铵中的乙腈梯度洗脱。根据分析方法使用不同的洗脱条件。
使从层析柱得到的洗脱液通过流动剖层T-连通管，其越过大约20μL/分钟(1/50)通过约1m。75μ融合二氧化硅毛细管到达API 100分光计的API界面。
其余1.48mL/分钟(49/50)通过UV检测器并到达ELS检测器。
在LC-分析过程中，并行地从质谱仪、UV检测器和ELS检测器获得检测数据。
下表中给出用于不同方法的LC条件、检测器设置和质谱仪设置。
柱 Waters Symmetry C18 3mm×150mm
梯度 以1mL/分钟在15分钟内线性变化的在0.05％TFA中的5％-90％乙腈
检测 UV：214nm  ELS：40℃
MS 实验：起始：100amu  终止：800amu  步幅：0.2amu停止：0.571msec方法：Scan 284时间＝9.5分钟
HPLC-MS(方法B)：
该方法与方法A相同，但使用下列条件和设置：
柱 YMC ODS-A 120埃s-5μ 3mm×50mm id
梯度 以1.5mL/分钟在7.5分钟内线性变化的在0.05％TFA中的5％-90％乙腈
检测 UV：214nm ELS：40℃
MS 实验：起始：100amu  终止：800amu  步幅：0.2amu停止：0.571msec方法：Scan 284时间＝9.5分钟
HPLC-MS(方法C)：
使用以下测试设备：
●Hewlett Packard series 1100 MSD G1946A单四极质谱仪
●Hewlett Packard series 1100 MSD G1312A Bin泵
●Hewlett Packard series 1100 MSD G1313A ALS自动取样器
●Hewlett Packard series 1100 MSD G1315A DAD二极管阵列检测器
在HP Vectra计算机上运行的HP LC/MSD ChemStation控制软件用于仪器控制和获取数据。
HPLC泵与含有以下物质的两个洗脱剂贮器连接：
A：0.05％TFA的水溶液
B：乙腈
分析在室温下通过在柱上注入1μL样品溶液进行，其用在0.05％TFA中的乙腈梯度洗脱。
下表中给出了所用的HPLC条件、检测器设置和质谱仪设置：
柱 Grom Nucleosil 100 C18，3μm，2mm×60mm
梯度 以0.6mL/分钟在5.8分钟内线性变化的在0.05％TFA中的10％-100％乙腈
检测 UV：210nm(二极管阵列)
MS 电离方式：API-ES实验：起始：100amu  终止：1000amu  步幅：0.1amu
HPLC-MS(方法D)：
使用以下测试设备：
●Hewlett Packard series 1100 G1312A Bin泵
●Hewlett Packard series 1100 G13 15A DAD二极管阵列检测器
●Sciex 300三重四极质谱仪
●Gilson 215微量注射器
●Sedex 55蒸发光散射检测器
泵和检测器用在Maclntosh G3计算机上运行的MassChrom 1.1.1软件控制。Gilson Unipoint Version 1.90控制自动注射器。
HPLC泵与含有以下物质的两个洗脱剂贮器连接：
A：0.01％TFA的水溶液
B：0.01％TFA的乙腈溶液
分析在室温下通过将适当体积的样品(优选1μL)注入到柱子上进行，其用乙腈梯度洗脱。
所用的HPLC条件、检测器设置和质谱仪设置是：
柱 YMC ODS-A 120埃s 5μ 3mm×50mm id
梯度 以1.5mL/分钟在7.5分钟内线性变化的5％-90％乙腈
检测 210nm(从DAD模拟输出)
MS 电离方式：API-ES扫描100-1000amu  步幅0.1amu
HPLC-MS(方法E)：
使用以下测试设备：
●Hewlett Packard series 1100 MSD G1946A单四极质谱仪
●Hewlett Packard series 1100 MSD G1312A Bin泵
●Hewlett Packard series 1100 MSD G1313AALS自动取样器
●Hewlett Packard series 1100 MSD G1315A DAD二极管阵列检测器
在HP Vectra计算机上运行的HP LC/MSD ChemStation控制软件用于仪器控制和获取数据。
HPLC泵与含有以下物质的两个洗脱剂贮器连接：
A：0.01％TFA的水溶液
B：乙腈
分析在室温下通过在柱上注入1μL样品溶液进行，其用在0.01％TFA中的乙腈梯度洗脱。
下表中给出了所用的HPLC条件、检测器设置和质谱仪设置：
柱 Waters Xterra 100A MS C-18 3.5μm，2mm×50mm
梯度 以1.5mL/分钟在4.5分钟内线性变化的在0.05％TFA中的10％-100％乙腈
检测 UV：210nm(二极管阵列)
MS 电离方式：API-ES实验：起始：100amu  终止：1000amu  步幅：0.1amu
HPLC-MS(方法F)：
使用以下测试设备：
●Hewlett Packard series 1100 G1312A Bin泵
●Hewlett Packard series 1100柱隔室
●Hewlett Packard series 1100 G13 15A DAD二极管阵列检测器
●Hewlett Packard series 1100 MSD
仪器用HP Chemstation软件控制。
HPLC泵与含有以下物质的两个洗脱剂贮器连接：
A：0.01％TFA的水溶液
B：0.01％TFA的乙腈溶液
分析在40℃下通过将适当体积的样品(优选1μL)注入到柱子上进行，其用乙腈梯度洗脱。
下表中给出了所用的HPLC条件、检测器设置和质谱仪设置：
柱 Waters Xterra MS C-18 × 3mm id
梯度 以1.0mL/分钟在7.5分钟内线性变化的10％-100％乙腈
检测 UV：210nm(从DAD的模拟输出)
MS 电离方式：API-ES扫描100-1000amu  步幅0.1amu
本发明化合物可以使用下列HPLC方法中的一种进行纯化：
尝试分级法I
试验物的HPLC纯化/分级在Nucleosil C-18 7μm 8×100mm柱(由Grom装配)上进行。使用加入0.01％TFA的水/乙腈标准梯度。流速为9mL/分钟，以10％有机修饰剂开始，18分钟后以100％有机修饰剂结束。该状态保持1分钟。将4mL级分收集到深孔收集板中。
设备：
装备有25mL SC泵压头、Gilson 806流体压强计和Gilson 811c动态混合室的2 Gilson 306泵。UV检测用Gilson 119 UV/VIS检测器进行。Gilson 215 Nebula用作联合注射器和级分收集器。
尝试分级法II
试验物的HPLC纯化/分级在Waters Xterra柱MS C18 5μm 7.8×100mm柱上进行。使用加入0.01％TFA的水/乙腈标准梯度。流速为15mL/分钟，以10％有机修饰剂开始，11分钟后以100％修饰剂结束。该状态保持1分钟。将4mL级分收集到深孔收集板中。
设备：
装有15mL H1泵压头的1 Gilson 321泵。UV检测用Gilson 119UV/VIS检测器进行。Gilson 215 Nebula用作联合注射器和级分收集器。
用于通式(Ia)化合物的固相合成的通用操作(A)：
其中：
R1、Z、E和D如对式(I)所定义，
A是或
其中R8和R9如对式(I)所定义，
X是
Figure A0080915800871
或
Figure A0080915800872
其中r如对式(I)所定义，
Lea是离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基，
Lea’是离去基团诸如-OSu、氯、苯氧基或4-硝基苯氧基，和
树脂表示带有接头诸如Wang氏接头的聚苯乙烯树脂：
Figure A0080915800873
其中PS代表聚苯乙烯。
步骤A：
反应是已知的(Wang S.J.，《美国化学会会志》95，1328，1973)，通常如下进行：将载荷有接头诸如Wang式接头的聚苯乙烯树脂与用2-5摩尔过量二异丙基碳化二亚胺或二环己基碳化二亚胺活化的4-10摩尔过量的Fmoc保护的氨基酸一起在催化剂诸如N，N-4-二甲氨基吡啶的存在下搅拌。酯化在溶剂诸如THF、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、DMF、NMP或两种或多种这些溶剂的混合物中进行。反应在0℃至80℃、优选20℃至40℃下进行。当酯化完成时，通过过滤除去过量试剂。树脂依次用反应中所用的溶剂洗涤，接着用甲醇洗涤。树脂结合产物可以进一步干燥并进行分析。
步骤B：
N-芴基甲氧羰基保护基通过用仲胺诸如哌啶在极性溶剂诸如DMF或NMP中的20％-50％溶液处理树脂结合衍生物而除去(Carpino L.，Han G.，《有机化学杂志》37，3404，1972)。反应在20℃至180℃之间、优选在20℃至40℃之间进行。去保护可以利用从树脂释放的哌啶-二苯并富烯加合物的吸光度定量(《组合索引》(The combinatorialindex)，Bunin B.A.编写，1998年，Academic press，p.219)。当反应完成时，通过过滤除去过量试剂。树脂依次用反应中所用的溶剂洗涤。所得树脂结合中间体用酸(II)酰化。酰化作用是已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998，Academic press，p.78)，通常如下进行：将树脂结合中间体与用2-5摩尔过量二异丙基碳化二亚胺或二环己基碳化二亚胺活化的2-5摩尔过量的酸(II)一起在副反应抑制剂诸如N-羟基苯并三唑的存在下搅拌。酰化在溶剂诸如THF、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、DMF、NMP或两种或多种这些溶剂的混合物中进行。反应在0℃至80℃之间、优选20℃至40℃之间进行。当酰化完成时，通过过滤除去过量试剂。树脂依次用反应中所用的溶剂洗涤，接着用甲醇洗涤。树脂结合产物可以进一步干燥并进行分析。
步骤C：
反应是已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998，Academicpress，p.112)，通常如下进行：将在步骤B中得到的树脂结合中间体与10-20摩尔过量的胺一起搅拌。亲核置换在溶剂诸如DMSO、DMF、NMP或两种或多种这些溶剂的混合物中进行。该反应在20℃至120℃之间、优选在60℃至80℃之间进行。当反应完成时，通过过滤除去过量试剂。树脂依次用反应中所用的溶剂洗涤，接着用甲醇洗涤。树脂结合产物可以进一步干燥并进行分析。
步骤D：
反应是已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998，Academicpress，p.78)，通常如下进行：将在步骤C中得到的树脂结合中间体与用2-5摩尔过量二异丙基碳化二亚胺或二环己基碳化二亚胺活化的4-10摩尔过量的酸性HO-X-D一起在催化剂诸如吡啶和/或4-二甲氨基吡啶的存在下搅拌。该反应在溶剂诸如THF、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、DMF、NMP或两种或多种这些溶剂的混合物中进行。反应在0℃至80℃、优选20℃至40℃之间进行。当反应完成时，通过过滤除去过量试剂。另一方面，加入Lea’-X-D在适宜溶剂诸如乙腈、甲苯、DMF、NMP、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物中的溶液，该混合物在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或任何其他叔胺或碳酸钾的存在下和如果需要在加热条件下涡旋。树脂依次用反应中所用的溶剂洗涤，接着用二氯甲烷洗涤。
步骤E：
反应是已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998，Academicpress，p.21)，通常通过将在步骤D中得到的树脂结合中间体与50-95％ TFA溶液一起搅拌进行。最终的裂解在溶剂诸如THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二氯丙烷、甲苯或两种或多种这些溶剂的混合物中进行。该反应在0℃至80℃之间、优选在20℃至40℃之间进行。当反应完成时，产物通过过滤滤出。树脂接连用二氯甲烷洗涤。收集产物和洗涤液。除去溶剂，将产物真空干燥。残余物溶于甲醇和二氯甲烷的1∶1混合物(1mL)并真空浓缩。将产物(Ia)真空干燥过夜。
用于通式(Ia)化合物的固相合成的通用操作(B)：
另一方面，可以对操作(A)中的步骤B和C加以改进，使步骤C为树脂结合醛或酮的还原性胺化：
其中：
R1、Z、E和D如对式(I)所定义，
A是
Figure A0080915800901
或
Figure A0080915800902
其中R8和R9如对式(I)所定义，
X是或
其中r如对式(I)所定义，
Lea’是离去基团诸如-OSu、氯、苯氧基或4-硝基苯氧基，和
树脂表示带有接头诸如Wang氏接头的聚苯乙烯树脂：
Figure A0080915800905
其中PS代表聚苯乙烯。
步骤B：
该步骤与通用操作(A)的步骤B相同，改变只是用酸(III)代替酸(II)。
步骤C：
反应是普遍已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998，Academic press，p.133)，通常如下进行：将树脂结合醛或酮与过量的胺一起在低pH下(通过加入酸调节，诸如乙酸或甲酸)在溶剂诸如THF、DMF、NMP、甲醇、乙醇、DMSO、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、或两种或多种这些溶剂的混合物中搅拌。可以使用还原剂诸如氰基硼氢化钠。该反应在20℃至120℃之间、优选在25℃下进行。
下列实施例1-9按照通用操作(A)制备。
实施例1(通用操作(A))
3-(4-{[N-(5-氯苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(2，2-二苯基乙基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915800911
步骤A：树脂结合的Fmoc-3-氨基丙酸
载荷有Wang氏接头的聚苯乙烯树脂(1.07mmol/g，25.0g，26.75mmol)在25℃下用二异丙基碳化二亚胺(8.5mL，54mmol)活化的N-Fmoc-3-氨基丙酸(33.3g，107mmol)在100mL THF中的溶液在4-二甲氨基吡啶(0.2g)的存在下处理过夜。过量试剂通过过滤除去。树脂结合中间体依次用3×100mL THF、3×100mL DMF和3×100mL甲醇洗涤。将该树脂在50℃下真空干燥过夜达16小时，得到31.54g树脂结合的Fmoc-3-氨基丙酸。
取出少量树脂结合中间体样品(25mg)并用50％TFA的二氯甲烷溶液处理30分钟。将树脂排干并用二氯甲烷洗涤数次。将合并后的滤液真空浓缩。残余物用10mL乙腈稀释并用HPLC进行分析。从在214nm下的HPLC痕迹与标准品的溶液进行比较计算出收率。
步骤B：树脂结合的3-[4-(溴甲基)苯甲酰基]氨基丙酸
上述树脂结合的Fmoc-3-氨基丙酸(3.95g，2.4mmol)用40mL 50％哌啶的DMF溶液处理15分钟。试剂通过过滤除去。该树脂依次用3×20mLDMF和20mL N-羟基苯并三唑的1M DMF溶液洗涤。所得树脂结合中间体用二异丙基碳化二亚胺(1.57mL，10mmol)活化的4-溴甲基-苯甲酸(2.15g，10mmol)和N-羟基苯并三唑(1.52g，10mmol)在25mL THF中的溶液处理。该反应在25℃下进行12小时。过量试剂通过过滤除去。该树脂结合中间体依次用3×20mL THF、3×20mL DMF和3×20mL甲醇洗涤。将该树脂在50℃下真空干燥16小时，得到3.77g树脂结合的3-[4-(溴甲基)苯甲酰基]氨基丙酸。
取出树脂结合中间体的分析样品(0.05g)并用1mL 50％TFA的二氯甲烷溶液处理30分钟。将树脂排干并用二氯甲烷洗涤数次。合并后的滤液真空浓缩。残余物用20mL乙腈稀释并利用分析型RP-HPLC(Rt＝8.25分钟)和HPLC-MS(方法A)(m/z＝287(M+1))描绘特性。
步骤C：树脂结合的3-(4-{[(N-2，2-二苯基乙基)甲基]苯甲酰基}氨基)丙酸
上述树脂结合的3-[4-(溴甲基)苯甲酰基]氨基丙酸(1.0g，0.64mmol)用2，2-二苯基乙胺(1.26g，6.4mmol)在4mL DMSO中的溶液处理。该反应在80℃下搅拌12小时。过量试剂通过过滤除去。该树脂依次用3×10mL DMSO和3×10mL甲醇洗涤并在50℃下真空干燥16小时，得到1.07g树脂结合的3-(4-{[(N-2，2-二苯基乙基)甲基]苯甲酰基}氨基)丙酸。
取出树脂结合中间体的分析样品(0.05g)并用1mL 50％TFA的二氯甲烷溶液处理30分钟。将树脂排干并用二氯甲烷洗涤数次。合并后的滤液真空浓缩。残余物溶于20mL乙腈并利用分析型RP-HPLC(Rt＝8.70分钟)和HPLC-MS(方法A)(m/z＝417(M+1))描绘特性。
步骤D：树脂结合的3-(4-{[N-(5-氯苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(2，2-二苯基乙基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
将上述树脂结合的3-(4-{[(N-2，2-二苯基乙基)甲基]苯甲酰基}氨基)丙酸(1.02g，0.61mmol)悬浮于THF中并依次用2×10mL THF、2×10mL 5％二异丙基乙胺的THF溶液和5×10mL THF洗涤。该树脂浆然后用5-氯苯并[b]噻吩-3-羧酸(0.51g，2.4mmol)在4mL THF中的溶液、4mL吡啶、二异丙基碳化二亚胺(0.19mL，1.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(24mg，0.12mmol)处理。该反应混合物在25℃下搅拌12小时。将树脂排干并依次用3×10mL THF、3×10mL DMF和5×10mL二氯甲烷洗涤，不经任何特性描绘直接用于下一步骤。
步骤E：3-(4-{[N-(5-氯苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(2，2-二苯基乙基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
树脂结合的3-(4-{[N-(5-氯苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(2，2-二苯基乙基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸用TFA在二氯甲烷中的50％溶液(10mL)处理。该裂解混合物在25℃下搅拌45分钟。将树脂排干并用二氯甲烷洗涤数次。合并后的滤液真空浓缩。将残余物溶于甲醇和二氯甲烷的1∶1混合物(1mL)并真空浓缩，得到0.359g标题化合物。该产物利用分析型RP-HPLC(Rt＝14.2分钟)和HPLC-MS(方法A)(m/z＝597(M+1))描绘特性。
粗产物(50mg)利用柱色谱法在RP-C18硅胶(Sep-Pak，Waters)上纯化，用乙腈和水的混合物洗脱。将纯级分合并，真空蒸发，得到16.7mg纯标题化合物。
实施例2(通用操作(A))
3-(4-{[N-(5-氯苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3，4-二氯苯基乙基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915800931
该产物利用分析型RP-HPLC(Rt＝14.12分钟)和HPLC-MS(方法A)(m/z＝589(M+1))描绘特性。
实施例3(通用操作(A))
3-(4-{[N-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-N-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915800932
该产物利用分析型RP-HPLC(Rt＝14.96分钟)和HPLC-MS(方法A)(m/z＝535(M+1))描绘特性。
实施例4(通用操作(A))
3-(4-{[N-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-N-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915800941
该产物利用分析型RP-HPLC(Rt＝15.17分钟)和HPLC-MS(方法A)(m/z＝521(M+1))描绘特性。
实施例5(通用操作(A))
3-(4-{[N-[3-(2，6-二氯苯基)丙烯酰基]-N-(2-乙基己基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915800942
该产物利用分析型RP-HPLC(Rt＝15.26分钟)和HPLC-MS(方法A)(m/z＝533(M+1))描绘特性。
实施例6(通用操作(A))
3-(4-{[N-[3-(2，6-二氯苯基)丙烯酰基]-N-(4-叔丁基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915800943
该产物利用分析型RP-HPLC(Rt＝15.08分钟)和HPLC-MS(方法A)(m/z＝567(M+1))描绘特性。
实施例7(通用操作(A))
3-(4-{[N-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-N-(4-叔丁基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
该产物利用分析型RP-HPLC(Rt＝14.70分钟)和HPLC-MS(方法A)(m/z＝529(M+1))描绘特性。
实施例8(通用操作(A))
3-(4-{[N-(4-氯苯甲酰基)-N-(3，3-二苯基丙基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915800952
该产物利用分析型RP-HPLC(Rt＝13.6分钟)和HPLC-MS(方法A)(m/z＝555(M+1))描绘特性。
实施例9(通用操作(A))
3-(3-{[N-(5-氯苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(2，2-二苯基乙基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915800953
该产物利用分析型RP-HPLC(Rt＝14.5分钟)和HPLC-MS(方法A)(m/z＝597(M+1))描绘特性。
用于通式(Ib)化合物的固相合成的通用操作(C)：
Figure A0080915800961
其中：
A、Z、R1、E和D如对式(I)所定义，
X是-S(O)2-(CH2)r-、-C(O)NH-或-C(S)NH-，其中r如对式(I)所定义，
Lea是离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基，
Lea’是离去基团诸如-OSu、氯、苯氧基或4-硝基苯氧基，和
树脂表示带有接头诸如Wang氏接头的聚苯乙烯树脂：
Figure A0080915800962
其中PS代表聚苯乙烯。
步骤A：
将Wang树脂(10.0g，Bachem 1250，0.96mmol/g)悬浮于NMP(100mL)并排干，再悬浮于THF(100mL)并再次排干。将Fmoc-保护的氨基酸(例如Fmoc-β-丙氨酸)(58mmol)、二异丙基碳化二亚胺(4.2g，34mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.07g，0.6mmol)在THF(80mL)中的溶液加入到该树脂中并涡旋16小时。将该树脂排干并用THF(3×100mL)和NMP(3×100mL)洗涤。
步骤B：
将在步骤A中合成的所有树脂用于该步骤。向该树脂中加入20％哌啶的NMP溶液(100mL)，该混合物涡旋1小时。排干后树脂用NMP(3×100mL)和THF(5×100mL)洗涤。加入中间体(II)，例如4-(溴甲基)苯甲酸(或其取代的类似物)(29mmol)、羟基苯并三唑(4.4g，29mmol)和二异丙基碳化二亚胺(3.6g，29mmol)在THF(70mL)中的溶液并将该混合物涡旋16小时。将树脂排干，用THF(2×100mL)、NMP(2×100mL)、二氯甲烷(2×100mL)和甲醇(5×100mL)洗涤并真空干燥。
步骤C：
将6g在步骤B中合成的树脂用于该步骤。将伯胺(例如2-苯乙胺或4-叔丁基环己基胺)(48mmol)在DMSO中的溶液加入到该树脂中并在80℃下涡旋16小时。将树脂排干，用NMP(3×100mL)、二氯甲烷(3×100mL)和甲醇(4×100mL)洗涤并真空干燥。
步骤D：
将50mg在步骤C中生产的树脂用于该步骤。将树脂悬浮于NMP(1.5mL)中并排干。加入异硫氰酸酯或异氰酸酯(例如异氰酸苯酯或4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯)(0.24mmol)在NMP(1mL)中的溶液并将该混合物涡旋16小时。另一方面，加入Lea’-X-D在适宜溶剂诸如乙腈、甲苯、DMF、NMP、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物中的溶液，将该混合物在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或任何其他叔胺或碳酸钾的存在下和如果需要在加热条件下涡旋。将树脂排干并用DMF(3×1mL)、甲醇(3×1mL)、2-丙醇(3×1mL)、叔丁基甲基醚(3×1mL)和二氯甲烷(3×1mL)洗涤。
步骤E：
使用在步骤D中合成的所有树脂。向树脂中加入TFA和二氯甲烷(1∶1，2mL)溶液并涡旋45分钟。将树脂排干，真空蒸发洗脱剂，得到通式(Ib)化合物。
可选地，该化合物可利用色谱法例如HPLC纯化。
通式(Ib)化合物可以作为单一化合物制备，或者使用上述方案在组合方法中平行合成。于是利用这种半自动或全自动式的组合方法可制备出上千种式(Ib)化合物。这种方案的自动化可以例如使用96孔装备用自动合成器设备进行。
以下实施例按照通用操作(C)制备。
实施例10(通用操作(C))
3-{4-[3-联苯-4-基-1-(2-乙基己基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915800981
该产物利用HPLC-MS(方法C)描绘特性：Rt＝4.30分钟，m/z＝530(M+1)。
实施例11(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915800982
该产物利用HPLC-MS(方法C)描绘特性：Rt＝4.33分钟，m/z＝564(M+1)。
实施例12(通用操作(C))
3-{4-[3-联苯-4-基-1-(4-叔丁基环己基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
该产物利用HPLC-MS(方法C)描绘特性：Rt＝4.40分钟，m/z＝556(M+1)。
实施例13(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915800992
该产物利用HPLC-MS(方法C)描绘特性：Rt＝4.31分钟，m/z＝548(M+1)。
实施例14(通用操作(C))
3-{4-[1-(2-乙基己基)-3-(4-苯氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
该产物利用HPLC-MS(方法C)描绘特性：Rt＝4.30分钟，m/z＝546(M+1)。
实施例15(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-甲基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801001
该产物利用HPLC-MS(方法C)描绘特性：Rt＝3.78分钟，m/z＝522(M+1)。
实施例16(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3，4-二氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
该产物利用HPLC-MS(方法C)描绘特性：Rt＝4.62分钟，m/z＝548(M+1)。
实施例17(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-苯氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801003
该产物利用HPLC-MS(方法C)描绘特性：Rt＝4.30分钟，m/z＝572(M+1)。
实施例18(通用操作(C))
3-{4-[1-(3，3-二苯基丙基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801011
该产物利用HPLC-MS(方法C)描绘特性：Rt＝4.13分钟，m/z＝620(M+1)。
实施例19(通用操作(C))
3-{4-[1-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801012
该产物利用HPLC-MS(方法C)描绘特性：Rt＝4.00分钟，m/z＝598(M+1)。
实施例20(通用操作(C))
3-{4-[3-(3-氰基苯基)-1-(2-乙基己基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝5.50分钟，m/z＝479(M+1)。
实施例21(通用操作(C))
3-{4-[1-(2-乙基己基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801021
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝6.17分钟，m/z＝552(M+1)。
实施例22(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-甲基环己基)-3-(4-苯氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801022
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝5.73分钟，m/z＝530(M+1)。
实施例23(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(2-噻吩-2-基乙基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801023
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝5.60分钟，m/z＝514(M+1)。
实施例24(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801031
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝6.30分钟，m/z＝574(M+1)。
实施例25(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(2-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝6.10分钟，m/z＝548(M+1)。
实施例26(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3-甲基硫烷基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801033
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝6.03分钟，m/z＝526(M+1)。
实施例27(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-苯乙基脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝5.53分钟，m/z＝508(M+1)。
实施例28(通用操作(C))
3-{4-[3-联苯-2-基-1-(4-叔丁基环己基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801042
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝6.14分钟，m/z＝556(M+1)。
实施例29(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-异丙基苯基)脲基甲基]苯甲酰基}氨基丙酸
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝7.98分钟，m/z＝522(M+1)。
实施例30(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-甲基硫烷基苯基)脲基甲基]苯甲酰基}氨基丙酸
Figure A0080915801051
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝7.58分钟，m/z＝526(M+1)。
实施例31(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰基}氨基丙酸
Figure A0080915801052
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝6.93分钟，m/z＝510(M+1)。
实施例32(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-乙酰基苯基)脲基甲基]苯甲酰基}氨基丙酸
Figure A0080915801053
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝7.03分钟，m/z＝522(M+1)。
实施例33(通用操作(C))
4-{3-(4-叔丁基环己基)-3-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸丁酯
Figure A0080915801061
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝8.33分钟。
实施例34(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氯苯基)脲基甲基]苯甲酰基}氨基丙酸
该产物利用HPLC-MS(方法B)描绘特性：Rt＝7.68分钟，m/z＝514(M+1)。
实施例35(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-反式-叔丁基环己基)-3-(2，4-二氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(9H，s)，0.9-1.7(9H，m)，4.04(1H，t)，4.60(2H，s)，7.38(4H，m)，7.60(2H，m)，7.78(2H，d)，8.48(1H，t).
HPLC-MS(方法B)：Rt＝8.25分钟，m/z＝548(M+1)。
实施例36(通用操作(C))
3-{4-[1-(2-乙基己基)-3-(4-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801071
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.33(2H，d)，7.59(2H，d)，7.68(2H，d)，7.81(2H，d)，8.50(1H，t)，8.81(1H，s).
实施例37(通用操作(C))
4-[3-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]-3-(2-乙基己基)脲基]苯甲酸丁酯 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.23(2H，t)，4.69(2H，s)，7.33(2H，d)，7.60(2H，d)，7.80(2H，d)，7.84(2H，d)，8.49(1H，bt)，8.81(1H，s).
实施例38(通用操作(C))
3-{4-[3-(4-氯苯基)-1-(2-乙基己基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801073
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.64(2H，s)，7.04(2H，d)，7.3-7.35(4H，m)，7.81(2H，d)，8.28(1H，s)，8.48(1H，bt).
实施例39(通用操作(C))
3-{4-[1-(2-乙基己基)-3-对甲苯基脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801081
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.65(2H，s)，7.06(2H，d)，7.31-7.33(4H，m)，7.81(2H，d)，8.29(1H，s)，8.49(1H，bt).
实施例40(通用操作(C))
3-[3-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]-3-(2-乙基己基)脲基]苯甲酸乙酯
Figure A0080915801082
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.30(2H，q)，4.67(2H，s)，7.33(2H，d)，7.36(1H，t)，7.53(1H，t)，7.74(1H，bd)，7.80(2H，d)，8.07(1H，s)，8.48(1H，bt)，8.65(1H，s).
实施例41(通用操作(C))
3-{4-[1-(2-乙基己基)-3-(4-甲基硫烷基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.66(2H，s)，7.18(2H，d)，7.31(2H，d)，7.39(2H，d)，7.78(2H，d)，8.40(1H，s)，8.50(1H，bt).
实施例42(通用操作(C))
3-{4-[1-(2-乙基己基)-3-(4-乙基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基} 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.51(2H，s)，7.10(2H，d)，7.32(4H，m)，7.79(2H，d)，8.28(1H，s)，8.48(1H，t).
实施例43(通用操作(C))
3-{4-[1-(2-乙基己基)-3-(4-异丙基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801092
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.70(2H，s)，7.33(2H，d)，7.58(2H，d)，7.67(2H，d)，7.78(2H，d)，8.46(1H，t)，8.70(1H，d).
实施例44(通用操作(C))
3-{4-[1-(3-甲基环己基)-3-(4-苯氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.61(2H，s)，6.92(4H，m)，7.07(1H，t)，7.33(4H，m)，7.41(2H，m)，7.76(2H，d)，8.29(1H，d)，8.45(1H，t).
实施例45(通用操作(C))
3-{4-[3-(4-苄氧基苯基)-1-(4-甲基环己基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801101
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.01(2H，s)，6.90(2H，d)，7.1-7.3(10H，m)，7.77(2H，d)，8.15(1H，s)，8.44(1H，bt).
实施例46(通用操作(C))
3-{4-[1-[2-(3，4-二氯苯基)乙基)-3-(4-乙基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801102
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.67(2H，s)，7.08(2H，d)，7.25(1H，d)，7.35(4H，m)，7.53(2H，m)，7.81(2H，d)，8.31(1H，s)，8.48(1H，bt).
实施例47(通用操作(C))
3-{4-[3-(4-苄氧基苯基)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801103
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.60(2H，s)，5.10(2H，s)，6.92(2H，d)，7.25-7.47(10H，m)，7.55(2H，m)，7.25(1H，d)，7.81(2H，d)，8.27(1H，s)，8.45(1H，t).
实施例48(通用操作(C))
3-{4-[1-(2-甲基环己基)-3-(4-苯氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801111
HPLC-MS(方法C)：m/z：530，Rt＝6.96分钟。
实施例49(通用操作(C))
4-[3-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]-3-(2-苯基丙基)脲基]苯甲酸丁酯
Figure A0080915801112
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.20(2H，t)，7.3(6H，m)，7.55(2H，d)，7.77(2H，d)，7.83(2H，d)，8.46(1H，d)，8.69(1H，s).
实施例50(通用操作(C))
3-{4-[3-(4-异丙基苯基)-1-(2-苯基丙基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801113
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.11(2H，d)，7.2-7.35(9H，m)，7.78(2H，d)，8.23(1H，s)，8.49(1H，t).
实施例51(通用操作(C))
4-{3-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]-3-[2-(4-氯苯基)乙基]脲基}苯甲酸丁酯 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.27(2H，d)，7.31-7.36(4H，m)，7.60(2H，d)，7.81(2H，d)，7.86(2H，d)，8.47(1H，t)，8.77(1H，s).
实施例52(通用操作(C))
3-{4-[1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-(4-异丙基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801122
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.10(2H，d)，7.24(2H，d)，7.30-7.34(6H，m)，7.78(2H，d)，8.29(1H，s).
实施例53(通用操作(C))
3-{4-[1-(2，2-二苯基乙基)-3-(4-苯氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801123
HPLC-MS(方法C)：m/z 614，Rt＝7.35分钟。
实施例54(通用操作(C))
4-[3-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]-3-(2，2-二苯基乙基)脲基]苯甲酸丁酯
Figure A0080915801131
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.18(2H，t)，7.25-7.3(6H，m)，7.34(4H，m)，7.47(2H，d)，7.75(2H，d)，7.80(2H，d)，8.52(1H，b)，8.71(1H，s).
实施例55(通用操作(C))
3-{4-[1-(2，2-二苯基乙基)-3-(4-异丙基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801132
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.06(2H，d)，7.16-7.35(14H，m)，7.75(2H，d)，8.24(1H，s).
实施例56(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-异丙基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801133
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)；8.20(s，1H)；7.75(d，2H)；7.34(d，2H)；7.32(d，2H)；7.08(d，2H)；4.08(s，2H)；1.19(d，6H)；0.83(s，9H).
实施例57(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-苯氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801141
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)；8.35(s，1H)；7.78(d，2H)；7.45(d，2H)；7.38(d，2H)；7.34(d，2H)；6.94(m，5H)；4.60(s，2H)；0.81(s，9H).
实施例58(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801142
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)；8.34(s，1H)；7.74(d，2H)；7.40(d，2H)；7.34(d，2H)；7.16(d，2H)；4.59(s，2H)；0.85(s，9H).
实施例59(通用操作(C))
3-{4-1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801143
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)；8.18(s，1H)；7.76(d，2H)；7.30(d，2H)；7.28(d，2H)；6.8(d，2H)；4.58(s，2H)；3.73(s，3H)；0.80(s，9H).
实施例60(通用操作(C))
3-{4-[3-(4-乙酰基苯基)-1-(4-叔丁基环己基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)；8.42(s，1H)；7.86(d，2H)；7.76(d，2H)；7.62(d，2H)；7.30(d，2H)；4.62(s，2H)；0.81(s，9H).
实施例61(通用操作(C))
4-{3-(4-叔丁基环己基)-3-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸丁酯
Figure A0080915801152
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.71(s，1H)；8.42(t，1H)；7.83(d，2H)；7.76(d，2H)；7.61(s，2H)；7.32(d，2H)；4.64(s，2H)；4.26(t，2H)；0.94(t，3H)；0.83(s，9H).
实施例62(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-异丁基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.46(t，1H)；8.22(s，1H)；7.75(d，2H)；7.35(d，2H)；7.33(d，2H)；7.05(d，2H)；4.60(s，2H)；1.17(d，6H)；0.83(s，9H).
实施例63(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801161
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.72(s，1H)；8.45(t，1H)；7.78(d，2H)；7.72(d，2H)；7.60(d，2H)；7.35(d，2H)；4.65(s，2H)；4.10(m，1H)；0.85(s，9H).
实施例64(通用操作(C))
3-{4-[1-(2-乙基己基)-3-(4-异丁基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.47(t，1H)；8.30(s，1H)；7.82(d，2H)；7.36(d，2H)；7.32(d，2H)；7.05(d，2H)；4.65(s，2H)，1.12(m，9H)；0.85(m，12H).
实施例65(通用操作(C))
3-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-1-(2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.52(s，1H)；8.44(t，1H)；7.81(d，2H)；7.52(d，2H)；7.35(d，2H)；7.22(d，2H)；4.91(m，1H)；4.76(s，2H)；1.22(s，3H)；1.13(s，3H)；0.98(d，3H).
实施例66(通用操作(C))
3-{4-[3-(4-异丙基苯基)-1-(2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801171
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)；8.17(t，1H)；7.78(d，2H)；7.34(d，2H)；7.26(d，2H)；7.08(d，2H)；4.93(m，1H)；4.72(s，2H)；1.22(s，3H)；1.18(d，6H)；1.13(s，3H)；0.98(d，3H).
实施例67(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-硝基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801172
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)；8.45(t，1H)；8.16(d，2H)；7.77(d，2H)；7.73(d，2H)；7.33(d，2H)；4.67(s，2H)；4.10(t，1H)；0.86(s，9H).
实施例68(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4’-氰基联苯-4-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801173
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.52(1H，s)，8.48(1H，t)，7.88(4H，dd)，7.79(2H，d)，7.79(2H，d)，7.62(2H，d)，7.38(2H，d).
实施例69(通用操作(C))
3-{4-[3-(4-丁氧基苯基)-1-(4-叔丁基-环己基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.45(1H，m)，8.15(1H，s)，7.78(2H，d)，7.33(4H，dd)，6.82(2H，d).
实施例70(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801182
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.43(1H，m)，8.18(1H，s)，7.98(2H，s)，7.75(2H，d)，7.43(2H，d).
实施例71(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801183
HPLC-MS(方法B)：m/z：566，Rt＝7.95分钟。
实施例72(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3，4-二氟苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
HPLC-MS(方法B)：m/z：517，Rt＝7.29分钟。
实施例73(通用操作(C))
4-{3-(4-叔丁基环己基)-3-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸异丙酯
Figure A0080915801192
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.70(1H，s)，8.48(1H，t)，7.83(2H，d)，7.78(2H，d)，7.63(2H，d)，7.32(2H，d).
HPLC-MS(方法B)：m/z：566，Rt＝7.69分钟。
实施例74(通用操作(C))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801193
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.80(1H，s)，8.48(1H，t)，8.05(1H，s)，7.82(1H，d)，7.77(1H，d)，7.58(1H，d)，7.32(1H，s).
HPLC-MS(方法B)：m/z：583，Rt＝8.03分钟。
用于通式(Ib)化合物的固相合成的通用操作(D)：
通式(Ib)化合物还可以利用以下方法制备：
Figure A0080915801201
其中：
R1、A、Z、E和D如对式(I)所定义，
X是-S(O)2-(CH2)r-、-C(O)NH-或-C(S)NH-，其中r如对式(I)所定义，
Lea’表示离去基团诸如-OSu、Cl-、PhO-或4-NO2-PhO-，和
Figure A0080915801202
其中PS是聚苯乙烯
步骤A：
反应是已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998年，Academicpress，p.24)，通常如下进行：将树脂的悬浮液与Fmoc氨基酸的溶液一起在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或任何其他叔胺的存在下振摇。典型溶剂是吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF、NMP、THF、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物。该反应在20℃至120℃之间、优选在25℃下进行。将过量试剂滤除，树脂用上面所提到的任何一种溶剂包括其混合物洗涤，含有上文中提到的碱和醇，一般是甲醇，作为未反应的树脂结合2-氯三苯甲基氯的清除剂。
步骤B：
Fmoc保护基使用20％哌啶的DMF溶液除去，将其加入到树脂中并涡旋0.5小时。排干后，树脂用含有1-羟基苯并三唑(50mg/mL)的DMF和DMF洗涤。
酰化(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998年，Academic press，p.78)如下进行：加入过量的在溶剂诸如DMF、NMP、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物中的Fmoc氨基-苯甲酸，可选地在碱诸如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或其他叔胺的存在下进行，接着加入偶联剂诸如在溶剂如DMF、NMP、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物中的二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、1，1’-羰基二咪唑、2-(1H-9-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐或溴-三-吡咯烷基六氟磷酸鏻，可选地在副反应抑制剂诸如3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪、N-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑的存在下进行。该反应在20℃至40℃之间、优选在25℃下进行。将过量试剂滤除，树脂用反应过程中所用的溶剂洗涤数次。
步骤C：
Fmoc保护基例如使用20％哌啶的DMF溶液除去。还原性胺化是普遍已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998，Academic press，p.167)，如下进行：将树脂结合胺与过量的酮或醛一起在低pH下(通过加入酸调节，诸如乙酸或甲酸)在溶剂诸如THF、DMF、NMP、甲醇、乙醇、DMSO、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、或两种或多种这些溶剂的混合物中搅拌。可以使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂。该反应在20℃至120℃之间、优选在25℃下进行。将过量试剂滤除，树脂用反应过程中所用的溶剂可选地结合水洗涤数次。
步骤D：
反应是普遍已知的(Matthews，J.；Rivero，R.A.，《有机化学杂志》1997，62，6090-6092)，通常如下进行：将树脂结合胺与过量的异氰酸酯或等价物诸如氨基甲酸酯Lea’-X-D一起在溶剂诸如DMF、NMP、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMSO或两种或多种上述溶剂的混合物中振摇，当使用Lea’-X-D时，在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或任何其他叔胺或碳酸钾的存在下进行。该反应在20℃至120℃之间、优选在20℃至40℃之间进行。将过量试剂滤除，树脂用反应过程中所用的溶剂洗涤数次。
步骤E：
反应是已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998，Academicpress，p.21)，通常通过将树脂结合中间体与5-95％TFA溶液一起搅拌进行。最终的裂解在溶剂诸如THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二氯丙烷、甲苯或两种或多种上述溶剂的混合物中进行。该反应在0℃至80℃之间、优选在20℃至40℃之间进行。当反应完成时，产物通过过滤滤出。树脂依次用反应过程中所用的溶剂洗涤，可选地含有TFA。收集产物和洗涤液并真空除去溶剂。
下面提供了说明本发明通式(Ib)化合物的制备的具体实施例。
实施例75(通用操作(D))
3-{4-[1-(4-丙基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801221
步骤A：树脂结合的Fmoc β-丙氨酸
将150μmol Fmoc β-丙氨酸溶于250μL二氯甲烷、250μL DMF和100μL二异丙基乙胺的混合物中并加入到用2-氯三苯甲基氯接头官能化的50mg聚苯乙烯树脂中。该悬浮液在25℃下振摇4小时后，树脂通过过滤分离并用2×1mL二氯甲烷∶甲醇∶二异丙基乙胺17∶2∶1和2×1mL DMF洗涤。
步骤B：树脂结合的3-{4-[(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)甲基]苯甲酰氨基}-丙酸
向上述树脂结合的Fmoc β-丙氨酸中加入500μL哌啶的20％DMF溶液。振摇30分钟后，将树脂排干并用含有1-羟基苯并三唑(50mg/mL)的1mL DMF和DMF(2×1mL)洗涤。然后加入溶解在430μL DMF和70μL二乙基异丙胺的混合物中的200μmol 4-[(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)甲基]苯甲酸(74.2mg)，接着加入溶解在500μL DMF中的200μmol溴-三-吡咯烷基六氟磷酸鏻(PyBrOP，93mg)。该混合物在25℃下振摇4小时，然后过滤，树脂用3×1mL DMF洗涤。
步骤C：树脂结合的3-{4-[(4-丙基环己基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Fmoe保护基使用500μL哌啶的20％DMF溶液从上述树脂结合的3-{4-[(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)甲基]苯甲酰氨基}-丙酸上除去。振摇30分钟后，将树脂排干并用含有1-羟基苯并三唑(50mg/mL)的1mL DMF和DMF(2×1mL)、2×1mL 1，2-二氯乙烷和溶于1mL 1，2-二氯乙烷中的20μL乙酸洗涤。
所得树脂结合的3-(4-氨基甲基苯甲酰氨基)丙酸用溶于500μL1，2-二氯乙烷的98mg 4-丙基环己酮(700μmol)、50μL乙酸和148mgNaBH(OAc)3(700μmol)在1mL 1，2-二氯乙烷中的浆液处理。在25℃下振摇过夜后，过滤并用2×1mL二氯甲烷、2×1mL CH3OH∶DMF 1∶1和3×1mL DMF洗涤，得到树脂结合的3-{4-[(4-丙基环己基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸。
步骤D：树脂结合的3-{4-[1-(4-丙基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
将溶于500μL 1，2-二氯乙烷中的200μmol 4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯加入到上述树脂结合的3-{4-[(4-丙基环己基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸中。该混合物在25℃下振摇5小时，然后过滤，树脂用2×1mL二氯甲烷、4×1mL DMF、2×1mL H2O、3×1mL THF、3×1mL二氯甲烷洗涤，得到树脂结合的3-{4-[1-(4-丙基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸。
步骤E：3-{4-[1-(4-丙基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
上述树脂结合的3-{4-[1-(4-丙基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸在25℃下用1mL 5％TFA的二氯甲烷溶液处理1小时。将产物滤出，树脂用1mL二氯甲烷洗涤。将合并后的提取液真空浓缩。残余物溶于50μL DMSO+500μL CH3CN并利用制备型HPLC使用Supelcosil ABZ+25cm×10mm 5μ柱纯化。起始洗脱剂组合物为5％CH3CN的水溶液，经过30分钟变化至90％CH3CN的水溶液，然后保持不变5分钟，再经过10分钟恢复至起始组合物。流速保持8mL/分钟不变。每分钟收集一个级分。该过程使用在214nm下操作的UV检测器监测。将含有所需产物的级分合并，真空蒸发得到标题化合物。
HPLC-MS(方法B)(m/z＝550)，(7.46，7.58分钟)
HPLC纯化可以将标题化合物的顺式和反式异构体分离开。产物利用HPLC-MS和1H NMR描绘特性。
实施例76(通用操作(D))
3-{4-[1-(4-反式-丙基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(400MHz)，(DMSO-d6)：δ12.20(s br，1H)；8.55(s，1H)；8.50(t，1H)；7.75(d，2H)；7.55(d，2H)；7.30(d，2H)；7.20(d，2H)，4.60(s，2H)；4.10(t，1H)，3.40(m，2H)；2.45(t，2H)；0.70-1.80ppm(m，16H).
HPLC-MS(方法B)(m/z＝550)，(Rt＝7.46分钟)。
实施例77(通用操作(D))
3-{4-[1-(4-顺式-丙基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801251
1H NMR(400MHz)，(DMSO-d6)：δ12.15(s br，1H)；8.55(s，1H)；8.50(t，1H)；7.80(d，2H)；7.55(d，2H)；7.35(d，2H)；7.25(d，2H)，4.65(s，2H)；4.10(s br，1H)，3.45(m，2H)；2.50(2H)；1.15-1.65ppm(m，13H)，0.85(t，3H).
HPLC-MS(方法B)(m/z＝550)，(7.58分钟)。
实施例78(通用操作(D))
3-{4-[1-(4-反式-(1，1-二甲基丙基)环己基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基]丙酸
Figure A0080915801252
HPLC-MS(方法B)(m/z＝578)(7.84分钟，7.94分钟)。
实施例79(通用操作(D))
3-{4-[1-(十氢化萘-2-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.50(s，1H)；8.47(t，1H)；7.76(d，2H)；7.55(d，2H)；7.30(d，2H)；7.22(d，2H)；4.60(s，2H)；4.30(t，1H)，3.45(m，2H)；2.50(t，2H)；1.85-0.70(m).
HPLC-MS(方法B)(m/z＝562)(7.48分钟，7.49分钟)。
实施例80(通用操作(D))
3-{4-[1-(4-顺式-苯基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801262
HPLC-MS(方法B)(m/z＝584)，(7.22分钟，7.33分钟)。
实施例81(通用操作(D))
3-{4-[1-(4-反式-苯基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801263
HPLC-MS(方法B)(m/z＝584)，(7.22分钟，7.33分钟)。
实施例82(通用操作(D))
3-{4-[1-(4-异丙基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801271
1H NMR(200MHz)，(DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)；8.45(t，1H)；7.75(d，2H)；7.55(d，2H)；7.35(d，2H)；7.20(d，2H)；4.60(s，2H)；4.05-4.15(m br，1H)；3.45(m，2H)；2.50(t，2H)；0.90-1.8(m，10H)；0.85(d，6H).
HPLC-MS(方法B)(m/z＝550)，(Rt＝7.38分钟，7.50分钟)
实施例83(通用操作(D))
3-{4-[1-(4-乙基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(300MHz)，(DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)；8.45(t，1H)；7.75(d，2H)；7.55(d，2H)；7.30(d，2H)；7.25(d，2H)；4.60(s，2H)；4.05-4.15(m br，1H)；3.45(m，2H)；2.50(t，2H)；0.75-1.8(m，14H).
HPLC-MS(方法B)(m/z＝536)，(Rt＝7.59分钟)。
实施例84(通用操作(D))
4-[3-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]-3-(4-异丙基环己基)脲基]苯甲酸丁酯
Figure A0080915801281
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)；8.45(t，1H)；7.83(d，2H)；7.78(d，2H)；7.60(d，2H)；7.34(d，2H)；4.67(s，2H)；4.24(t，2H)；4.14(m，1H)；0.96(t，3H)；0.85(d，6H).
实施例85(通用操作(D))
3-{4-[3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(3-乙基环戊基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801282
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.04(s，1H)；8.48(t，1H)；8.28(s，2H)；7.71(d，2H)；7.62(s，1H)；7.84(d，2H)；4.65(s，2H).
实施例86(通用操作(D))
3-{4-[3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)；8.50(t，1H)；8.82(s，2H)；7.81(d，2H)；7.62(s，1H)；7.42(d，2H)；7.10(m，4H)；4.75(dd，2H)；4.52(m，1H).
实施例87(通用操作(D))
3-{4-[1-[4-(1，1-二甲基丙基)环己基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.05(s br)8.60(s)；8.55(s)；8.45(t)；7.80(d)；7.55(d)；7.30(d)；7.20(d)；4.72(s)；4.60(s)；4.25(t)；4.05(t)；3.45(q)；2.50(t)；1.90-1.00(m)0.77(s)；0.73(s).
实施例88(通用操作(D))
3-{4-[1-(4，4-二丙基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)；8.45(t，1H)；7.75(d，2H)；7.52(d，2H)；7.30(d，2H)；7.20(d，2H)；4.62(s，2H)；4.05(t，1H)；3.45(q，2H)；2.45(t，2H)；1.70-0.70(m，22H).
HPLC-MS(方法B)：m/z＝592，Rt＝8.60分钟。
本发明化合物还可以利用如下所述的常规液相合成方法制备：
实施例89
3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
3-(4-氨基甲基苯甲酰氨基)丙酸乙酯盐酸盐利用本领域技术人员已知的方法β-丙氨酸乙酯盐酸盐和4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸制备。
3-{4-[(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯
1.2g 3-(4-氨基甲基苯甲酰氨基)丙酸乙酯盐酸盐(4.18mmol)与20mL 1，2-二氯乙烷和6mL饱和K2CO3通过用力搅拌而混合。进行相分离，水相用另20mL 1，2-二氯乙烷萃取。向合并后的1，2-二氯乙烷相中加入240μL HOAc，接着加入0.691g 1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(4.42mmol)。加入1.272g NaBH(OAc)3(6mmol)，该反应在25℃下搅拌16小时。将反应体积在旋转式蒸发器上减至约20mL，然后倒入60mL水和10mL饱和K2CO3的混合物中。进行相分离，水相用40mL 1，2-二氯乙烷萃取两次。合并后的1，2-二氯乙烷级分用MgSO4干燥并蒸发得到标题化合物。粗产物不经进一步纯化就用于下一步骤。
3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯
将溶于1mL乙腈的0.312g 4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯加入到溶于5mL乙腈的0.5g上述3-{4-[(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯中并使之在25℃下反应。1小时后产物沉淀，通过过滤收集。1H NMR(400MHz)，(DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)；8.50(t，1H)；7.75(d，2H)；7.50(d，2H)；7.30(d，2H)；7.20(d，2H)；4.60(s，2H)；4.20(s br，1H)；4.05(q，2H)；3.75(s，4H)；3.30(m，2H)；2.60(t，2H)；1.60-1.70(m，8H)；1.15(t，3H)
3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
将溶于2.2mL水的180mg LiOH加入到溶于22mL无水EtOH的上述制得的全部3-{4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯中。25℃下1小时后，蒸发溶剂，向残余物中加入10mL水，接着加入溶于20mL水的500mg柠檬酸，使pH为4-5。所得产物是酸及其锂盐的混合物。1H NMR(400MHz)，(DMSO-d6+TFA)：δ8.60(s，1H)；8.50(t，1H)；7.80(d，2H)；7.55(d，2H)；7.30(d，2H)；7.20(d，2H)；4.60(s，2H)；4.20(s br，1H)；3.80(s，4H)；3.45(m，2H)；2.50(t，2H)；1.55-1.75(m，8H).
HPLC-MS(方法B)(m/z＝566 M+1)，(Rt＝6.10分钟)。
用于通式(Ic)化合物的固相合成的通用操作(E)：
本发明的通式(Ic)化合物可以在固体载体上使用包括“将丙烯酸附着到聚苯乙烯2-氯三苯甲基氯树脂上，接着进行R7-NH2的Michael加成”的操作合成。经过如上所述的酰化接着还原性胺化和形成脲得到所需化合物：
Figure A0080915801311
其中：
Figure A0080915801321
，其中PS是聚苯乙烯
Lea’是离去基团诸如-OSu、氯、苯氧基或4-硝基苯氧基，
R1、E和D如对式(I)所定义，
R7是C1-6-烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基，和
X是-S(O)2-(CH2)r-、-C(O)NH-或-C(S)NH-，其中r如对式(I)所定义，
步骤A1：
反应是已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998年，Academicpress，p.24)，通常如下进行：将树脂的悬浮液与丙烯酸的溶液一起在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或任何其他叔胺的存在下振摇。典型溶剂是吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF、NMP、THF、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物。该反应在20℃至120℃之间、优选在25℃下进行。将过量试剂滤除，树脂用上面所提到的任何一种溶剂包括其混合物洗涤，含有上文中提到的碱和醇，一般是甲醇，作为未反应的树脂结合2-氯三苯甲基氯的清除剂。
步骤A2：
反应是已知的(Hamper，B.C.；Kolodziej，S.A.；Scates，A.M.；Smith，R.G.；Cortez，E.，《有机化学杂志》1998，63，703-718)，如下进行：将树脂结合的丙烯酸与过量的伯胺一起在溶剂诸如DMSO、DMF、NMP、THF、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或两种或多种这些溶剂的混合物中振摇。该反应在20℃至120℃之间、优选在25℃下进行。将过量胺滤除，树脂用反应过程中所用的溶剂洗涤数次。
步骤B：
反应是已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998年，Academicpress，p.78)，如下进行：加入过量的在溶剂诸如DMF、NMP、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、DMSO或上述溶剂的混合物中的酸(III)，可选地在碱诸如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或其他叔胺的存在下进行，接着加入偶联剂诸如在溶剂如DMF、NMP、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物中的二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、1，1’-羰基二咪唑、2-(1H-9-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐或溴-三-吡咯烷基六氟磷酸鏻，可选地在副反应抑制剂诸如3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪、N-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑的存在下进行。该反应在20℃至40℃之间、优选在25℃下进行。将过量试剂滤除，树脂用反应过程中所用的溶剂洗涤数次。
步骤C：
反应是普遍已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998，Academic press，p.133)，通常如下进行：将在步骤B中得到的树脂结合醛或酮与过量的胺一起在低pH下(通过加入酸调节，诸如乙酸或甲酸)在溶剂诸如THF、DMF、NMP、甲醇、乙醇、DMSO、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、或两种或多种这些溶剂的混合物中搅拌。可以使用还原剂诸如氰基硼氢化钠。该反应在20℃至120℃之间、优选在25℃下进行。将过量试剂滤除，树脂用反应中所用的溶剂可选地结合水洗涤数次。
步骤D：
反应是普遍已知的(Matthews，J.；Rivero，R.A.，《有机化学杂志》1997，62，6090-6092)，通常如下进行：将在步骤C中得到的树脂结合胺与过量的异氰酸酯或异硫氰酸酯或者Lea’-X-D一起在溶剂诸如DMF、NMP、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMSO或两种或多种上述溶剂的混合物中振摇，当使用Lea’-X-D时，在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或任何其他叔胺或碳酸钾的存在下进行。该反应在20℃至120℃之间、优选在20℃至40℃之间进行。将过量试剂滤除，树脂用反应中所用的溶剂洗涤数次。
步骤E：
反应是已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998，Academicpress，p.21)，通常通过将在步骤D中得到的树脂结合中间体与5-95％TFA溶液一起搅拌进行。最终的裂解在溶剂诸如THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二氯丙烷、甲苯或两种或多种这些溶剂的混合物中进行。该反应在0℃至80℃之间、优选在20℃至40℃之间进行。当反应完成时，产物通过过滤滤出。树脂依次用反应中所用的溶剂洗涤，可选地含有TFA。收集产物和洗涤液。真空除去溶剂。
下列实施例按照通用操作(E)制备。
实施例90(通用操作(E))
3-({4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰基}环丙基甲基)氨基丙酸
Figure A0080915801341
步骤A1：树脂结合的丙烯酸
将150μmol丙烯酸溶于500μL二氯甲烷和100μL二异丙基乙胺的混合物中并加入到用2-氯三苯甲基氯接头官能化的50mg聚苯乙烯树脂中。该悬浮液在25℃下振摇4小时后，树脂通过过滤分离并用2×1mL二氯甲烷∶甲醇∶二异丙基乙胺17∶2∶1和2×1mL DMSO洗涤。
步骤A2：树脂结合的N-(环丙基甲基)-3-氨基丙酸
上述树脂结合的丙烯酸(50mg)在25℃下用300μmol环丙基甲胺(21.3mg)在300μL DMSO中的溶液处理72小时。将过量试剂滤除，树脂用3×1mL DMSO和3×1mL DMF洗涤。
步骤B：树脂结合的3-[环丙基甲基-(4-甲酰基苯甲酰基)氨基]丙酸
向上述树脂结合的N-(环丙基甲基)-3-氨基丙酸(50mg)中加入溶于430μL DMF和70μL二异丙基乙胺的混合物中的200μmol 4-甲酰基苯甲酸(30mg)，接着加入溶解在500μL DMF中的200μmol溴-三-吡咯烷基六氟磷酸鏻(PyBrOP，93mg)。该混合物在25℃下振摇4小时，然后过滤，树脂用3×1mL DMF和1mL原甲酸三甲酯洗涤。
步骤C：树脂结合的3-({4-[(4-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酰基}环丙基甲氨基)丙酸
上述树脂结合的3-[环丙基甲基-(4-甲酰基苯甲酰基)氨基]丙酸(50mg)用在DMF∶原甲酸三甲酯1∶1中的1mL 0.5M(0.5mmol，77.5mg)4-叔丁基环己胺溶液、100μL冰醋酸和悬浮于0.5mL DMF∶原甲酸三甲酯1∶1中的氰基硼氢化钠(750μmol，48mg)处理。在25℃下振摇过夜后，过滤并用2×1mL 20％H2O在DMF中的溶液、3×1mL DMF和2×1mL二氯甲烷洗涤，得到所需产物。
步骤D：树脂结合的3-({4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰基}环丙基甲基)氨基丙酸
将溶于500μL二氯甲烷的200μmol 4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯加入到上述树脂结合的3-({4-[(4-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酰基}环丙基甲基)氨基丙酸(50mg)中。该混合物在25℃下振摇5小时，然后过滤，树脂用2×1mL二氯甲烷、4×1mL DMF、2×1mL H2O、3×1mL THF和3×1mL二氯甲烷洗涤，得到树脂结合的标题化合物。
步骤E：3-({4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰基}环丙基甲基}氨基丙酸
上述树脂结合的3-({4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰基}环丙基甲基)氨基丙酸(50mg)在25℃下用1mL 5％TFA的二氯甲烷溶液处理1小时。将产物滤出，树脂用1mL二氯甲烷洗涤。将合并后的提取液真空浓缩。残余物溶于50μL DMSO+500μL乙腈并利用制备型HPLC使用Supelcosil ABZ+25cm×10mm5μ柱纯化。起始洗脱剂组合物为5％乙腈的水溶液，经过30分钟变化至90％乙腈的水溶液，然后保持不变5分钟，再经过10分钟恢复至起始组合物。流速保持8mL/分钟不变，每分钟收集一个级分。该过程使用在214nm下操作的UV检测器监测。将含有所需产物的级分合并，真空蒸发得到标题化合物。
产物利用HPLC-MS(方法B)描述特性：Rt＝7.91分钟，m/z＝618(M+1)。
实施例91(通用操作(E))
3-({4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰基}乙氨基)丙酸
Figure A0080915801361
产物利用HPLC-MS(方法B)描述特性：Rt＝7.94分钟，m/z＝592(M+1)。
本发明化合物还可按照下述通用方法利用常规液相合成法制备。
用于通式(Id)化合物的液相合成的通用操作(F)：
Figure A0080915801362
其中R是C1-6-烷基，
A、X、D和E如在通式(I)中所定义，
Lea是离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基，和
Lea’是离去基团诸如-OSu、氯、苯氧基或4-硝基苯氧基。
当式(IV)中间体是异构体的混合物时，它们的分离可以例如通过对式(IV)中间体的柱色谱法进行或者通过中间体亚胺的结晶进行。
操作在实施例92中说明。
实施例92(通用操作(F))
3-{4-[1-(4-反式-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801371
步骤A：4-[(4-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯
将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.0g，22mmol)和4-叔丁基环己胺(顺/反混合物)(3.4g，22mmol)溶于DMF，之后加入碳酸钾(6.1g，44mmol)。该反应混合物在100℃下搅拌7小时，在20℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)。将有机相分离并用水(2×100mL)和氯化钠饱和溶液(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩，得到4-[(4-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯的顺/反混合物，为粗产物。两个异构体在二氧化硅(110g)上使用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(7∶3)作为洗脱剂进行分离。
反式异构体：
微量分析：对C19H29NO2的计算值：
C：75.21，H：9.63，N：4.62％。实测值：
C：75.02，H：9.80，N：4.64％。
HPLC-MS(方法B)：Rt＝5.23分钟，m/z＝304(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)，400MHz：δ7.90(d，2H)，7.48(d，2H)，3.82(s，3H)，3.78(s，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.05-1.90(m，3H)，1.73-1.65(m，2H)，1.10-0.90(m，4H)，0.80(s，9H).
顺式异构体：
HPLC-MS(方法B)：Rt＝4.83分钟，m/z＝304(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)，400MHz：δ7.92(d，2H)，7.58(d，2H)，3.90(dd，1 H)，3.85(s，3H)，3.80(dd，1H)，2.50-2.35(m，1H)，2.00-1.85(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.70-1.45(m，2H)，1.00-0.80(m，1H)，0.80(s，9H).
步骤B：4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸
Figure A0080915801381
将4-[(反式-4-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(2.6g，8.6mmol)和4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(1.7g，8.6mmol)溶于乙腈(40mL)并在20℃下搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩，粗产物在二氧化硅(100g)上使用庚烷和乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂纯化得到4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸甲酯。将该产物悬浮于乙醇(80mL)并加入氢氧化钠(4N，17mL)。该反应混合物在50℃下搅拌3小时，然后真空浓缩直到除去所有乙醇。该反应混合物用水(100mL)稀释并用盐酸(4N)调节至pH2。水相用乙酸乙酯(3×75mL)萃取，将合并后的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩得到4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)，400MHz：δ12.80(s，1H)，8.55(s，1H)，7.90(d，2H)，7.55(d，2H)，7.35(d，2H)，7.21(d，2H)，4.62(s，2H)，4.10-4.00(m，1H)，2.00(s，2H)，1.80-1.60(m，4H)，1.48-1.38(m，2H)，1.20-1.00(m，2H)，1.00-0.88(m，1H)，0.80(s，9H).
HPLC-MS(方法B)：Rt＝8.37分钟，m/z＝493(M+1)。
步骤C：3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯
Figure A0080915801391
将4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸(2.0g，4.1mmol)、1-羟基苯并三唑(0.6g，4.3mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.8g，4.3mmol)溶于DMF(40mL)。加入二异丙基乙胺(0.5g，4.1mmol)和3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(0.4g，4.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液并将该反应混合物在20℃下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)并分离有机相。水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，将有机相合并、干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物在二氧化硅(80g)上使用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂纯化，得到3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯。
M.p.＝108-111℃。1H NMR(DMSO-d6)，400MHz：δ8.55(s，1H)，8.50(t，1H)，7.75(d，2H)，7.55(d，2H)，7.31(d，2H)，7.22(d，2H)，4.60(s，2H)，4.10-4.00(m，1H)，3.60(s，3H)，3.45(dd，2H)，2.55(t，2H)，1.80-1.60(m，4H)，1.50-0.80(m，5H)，0.80(s，9H).
HPLC-MS(方法B)：Rt＝8.43分钟，m/z＝578(M+1)。
步骤D：
将3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸乙酯(1.4g，2.4mmol)悬浮于乙醇(50mL)并加入氢氧化钠(4N，6mL)。该反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后真空浓缩直到除去所有乙醇。该反应混合物用水(100mL)稀释并用盐酸(4N)调节至pH2，标题化合物通过过滤分离。
M.p.＝152-154℃。1H NMR(DMSO-d6)，400MHz：δ12.20(s，1H)，8.55(s，1H)，7.95(t，1H)，7.75(d，2H)，7.55(d，2H)，7.31(d，2H)，7.22(d，2H)，4.60(s，2H)，4.10-4.00(m，1H)，3.45(dd，2H)，2.50(2H)，1.80-1.60(m，4H)，1.45-1.35(m，2H)，1.15-1.05(m，2H)，0.95-0.85(m，1H)，0.80(s，9H).
HPLC-MS(方法B)：Rt＝7.88分钟，m/z＝564(M+1)。
微量分析：对C29H36F3N3O5，0.75H2O的计算值：
C：60.35，H：6.55，N：7.28％。实测值：
C：60.47，H：6.32，N：7.32％。
另一种制备化合物的方法(通用操作(K))：
通用操作(K)在下文中描述：
步骤6，根据通用操作(K)的描述使用从(取代的)苯胺和双光气制备的纯异氰酸酯：
将反式-4-{(4-叔丁基环己基)氨基甲基}苯甲酰氨基丙酸甲酯，盐酸盐(10.0g 24mmol，通过在通用操作(K)步骤5中使用在乙酸乙酯中的无水氯化氢制备)悬浮于乙腈(300mL)并加入二异丙基乙胺(4.14mL，24mmol)。向该悬浮液中加入4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(3.75mL，24mmol)。在室温下连续搅拌4小时，然后使该混合物在5℃下放置16小时。过滤并用冷乙腈洗涤得到11.9g(85％)3-{4-[1-(4-反式-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯。
步骤7：
该酯使用实施例46的步骤D中所述的方法水解得到标题化合物(11g，94％)。
实施例93
3-{4-[1-(顺式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801411
步骤A：4-[1-(顺式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸
将4-[(顺式-4-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(0.36g，1.2mmol)和4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(0.24g，1.2mmol)溶于乙腈(10mL)并在20℃下搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩，粗产物在二氧化硅(25g)上使用庚烷和乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂纯化得到4-[1-(顺式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸甲酯。将该产物悬浮于乙醇(10mL)并加入氢氧化钠(4N，1.1mL)。该反应混合物在50℃下搅拌3小时，然后真空浓缩直到除去所有乙醇。该反应混合物用水(50mL)稀释并用盐酸(4N)调节至pH2。水相用乙酸乙酯(75mL)萃取，将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩得到4-[1-(顺式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸。
微量分析：对C26H31F3N2O4的计算值：
C：63.40，H：6.34，N：5.69％。实测值：
C：63.29，H：6.33，N：5.65％。1H NMR(DMSO-d6)，400MHz：δ12.80(s，1H)，8.61(s，1H)，7.90(d，2H)，7.55(d，2H)，7.35(d，2H)，7.22(d，2H)，4.72(s，2H)，4.32-4.22(m，1H)，1.85-1.70(m，2H)，1.65-1.45(m，4H)，1.40-1.10(m，3H)，0.80(s，9H).
HPLC-MS(方法B)：Rt＝7.85分钟，m/z＝493(M+1)。
步骤B：3-{4-[1-(顺式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯
Figure A0080915801421
将4-[1-(顺式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸(0.3g，0.6mmol)、1-羟基苯并三唑(0.1g，0.7mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.13g，0.7mmol)溶于DMF(10mL)。加入二异丙基乙胺(0.1g，0.7mmol)和3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(0.07g，0.7mmol)在DMF中的溶液并将该反应混合物在20℃下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(80mL)和水(50mL)并分离有机相。水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，将有机相合并、干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物从庚烷和乙酸乙酯(4∶1)中结晶得到3-{4-[1-(顺式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯。
M.p.＝87-90℃。1H NMR(DMSO-d6)，400MHz：δ8.60(s，1H)，8.48(t，1H)，7.75(d，2H)，7.52(d，2H)，7.28(d，2H)，7.21(d，2H)，4.70(s，2H)，4.30-4.20(m，1H)，3.60(s，3H)，3.48(dd，2H)，2.55(t，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.60-1.45(m，4H)，1.40-1.10(m，3H)，0.80(s，9H).
HPLC-MS(方法B)：Rt＝7.80分钟，m/z＝578(M+1)。
微量分析：对C30H38F3N3O5的计算值：
C：62.38，H：6.63，N：7.27％。实测值：
C：62.49，H：6.75，N：7.20％。
步骤C：
将3-{4-[1-(顺式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯(0.2g，0.3mmol)悬浮于乙醇(8mL)并加入氢氧化钠(4N，0.6mL)。该反应混合物在20℃下搅拌16小时，然后真空浓缩直到除去所有乙醇。该反应混合物用水(50mL)稀释并用盐酸(4N)调节至pH2。水相用乙酸乙酯(80mL)萃取，将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)，400MHz：δ12.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.45(t，1H)，7.77(d，2H)，7.53(d，2H)，7.28(d，2H)，7.20(d，2H)，4.70(s，2H)，4.30-4.20(m，1H)，3.45(dd，2H)，2.50(2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.60-1.45(m，4H)，1.40-1.30(m，2H)，1.20-1.10(m，1H)，0.80(s，9H).
HPLC-MS(方法B)：Rt＝7.32分钟，m/z＝564(M+1)。
微量分析：对C29H36F3N3O5，0.25H2O的计算值：
C：61.53，H：6.54，N：7.18％。实测值：
C：61.36，H：6.80，N：7.09％。
以下化合物如上所述使用通用操作(F)制备。
实施例94(通用操作(F))
1-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰基}哌啶-3-羧酸
Figure A0080915801431
该化合物在步骤C中使用3-哌啶甲酸甲酯盐酸盐代替3-氨基丙酸甲酯盐酸盐进行制备。
HPLC-MS(方法B)：Rt＝8.17分钟，m/z＝604(M+1)。
微量分析：对C32H40F3N3O5的计算值：
C：63.67，H：6.68，N：6.96％。实测值：
C：63.66，H：6.75，N：6.94％。
实施例95(通用操作(F))
3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}乙酸
Figure A0080915801441
该化合物在步骤C中使用甘氨酸甲酯盐酸盐代替3-氨基丙酸甲酯盐酸盐进行制备。1H NMR(DMSO-d6)，400MHz：δ12.55(s，1H)，8.76(t，1H)，8.52(s，1H)，7.81(d，2H)，7.55(d，2H)，7.33(d，2H)，7.22(d，2H)，4.61(s，2H)，4.10-4.00(m，1H)，3.80(d，2H)，1.75-1.60(m，4H)，1.45-1.30(m，2H)，1.20-1.00(m，2H)，1.00-0.80(m，1H)，0.80(s，9H).
HPLC-MS(方法B)：Rt＝7.88分钟，m/z＝550(M+1)。
实施例96(通用操作(F))
3-{4-[1-(2-乙基己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801442
该化合物在步骤A中使用2-乙基己胺代替4-叔丁基环己胺进行制备。1H NMR(DMSO-d6)，400MHz：δ12.20(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49(t，1H)，7.82(d，2H)，7.54(d，2H)，7.31(d，2H)，7.22(d，2H)，4.65(s，2H)，3.45(dd，2H)，3.25(m，2H)，2.50(2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.40-1.10(m，8H)，0.90-0.70(m，6H).
HPLC-MS(方法B)：Rt＝7.17和7.25分钟，m/z＝538(M+1)。
微量分析：对C27H34F3N3O5的计算值：
C：60.33，H：6.37，N：7.82％。实测值：
C：60.51，H：6.60，N：7.48％。
实施例97
3-{4-[1-(反式-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基甲酰氧基)环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801451
该化合物使用如通用操作(F)中所述的相同方法在固体载体上使用反式4-羟基环己胺代替4-叔丁基环己胺制备。
HPLC-MS(方法B)：Rt＝7.68分钟，m/z＝727(M+1)。
微量分析：对C33H32F3N4O8的计算值：
C：54.55，H：4.44，N：7.71％。实测值：
C：54.17，H：4.53，N：7.44％。
实施例98(通用操作(F))
3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯
Figure A0080915801452
该化合物按照操作(F)制备但删去步骤D。
微量分析：对C29H36F3N3O5.0.1H2O的计算值：
C，61.87％；H，6.44％；N，7.46％。实测值：
C，61.60％；H，6.45％；N，7.43％。
HPLC-MS(方法B)：m/z：564。
实施例99(通用操作(F))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氰基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801461
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(1H，broad)，8.82(1H，s)，8.48(1H，t)，7.78(2H，d)，7.68(4H，s)，7.32(2H，d)，4.62(2H，s)，4.05(1H，m)，3.42(2H，dd)，1.80-85(9H，m)，0.80(9H，s)
HPLC-MS(方法B)：m/z：505，Rt＝7.28分钟。
实施例100(通用操作(F))
3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基苯基)-1-(反式-4-叔丁基环己基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
原料：4-[(反式-4-叔丁基环己基氨基)甲基苯甲酸甲酯如通用操作(F)的步骤A中所述进行制备。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(s，1H)，9.05(s，1H)，8.45(t，1H)，8.25(s，2H)，7.76(d，2H)，7.61(s，1H)，7.32(d，2H)，4.63(s，2H)，4.05(m，1H)，3.45(m，2H)，1.80-0.75(m，9H)，0.82(s，9H)
HPLC-MS(方法B)：m/z：616，Rt＝8.3分钟。
MA：对C30H35F6N3O4的计算值：
58.53％C；5.73％H；6.83％N；实测值：
58.25％C；5.75％H；7.02％N。
用于通式(Ie)化合物的液相合成的通用操作(G)：
Figure A0080915801471
其中：
R1、E、Z和D如对式(I)所定义，
X是-S(O)2-(CH2)r-、-C(O)NH-或-C(S)NH-，其中r如对式(I)所定义，
Y是-C(O)-或-S(O)2-，R是C1-6-烷基，
Lea是离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基，和
Lea’是离去基团诸如-OSu、氯、苯盐基或4-硝基苯氧基。
步骤A：
将适宜烷基卤(0.02mmol)在DMF中的溶液分散到含有固体碳酸钾(3当量)和适宜胺NH2-E，(0.02mmol)的深孔平板的各个孔中。该反应在室温下搅拌4小时并在50℃下搅拌12小时。将固体滤出，所需胺不经进一步纯化就用于下一步骤。
步骤B：
向在DMF中的胺中加入在DMF中的所需异氰酸酯或异硫氰酸酯或者Lea’-X-D(0.02mmol)。当使用Lea’-X-D时，还加入碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或任何叔胺或碳酸钾。将该反应振摇30分钟得到所需脲或硫脲。
步骤C：
向在步骤B中得到的粗产物中加入含水2N LiOH(10当量)。将样品振摇过夜并过滤。然后加入含水1N HCl得到所需羧酸。
作为原料的卤代甲基芳基甲酰胺的一般制备：
卤代甲基芳基甲酰胺按照下述操作从相应的卤代甲基芳基羧酸与3-氨基丙酸甲酯或乙酯的盐酸盐的偶合来制备。
向芳基羧酸在适宜溶剂诸如CH2Cl2、DMF或THF中的溶液中加入二异丙基乙胺(3当量)和HBTU(1.1当量)。使该反应搅拌30分钟，之后加入3-氨基丙酸乙酯或甲酯盐酸盐(1.1当量)。该溶液在室温下搅拌4小时。减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯和1N HCl。将有机层分离并用H2O(2x)、含水NaHCO3(3x)、盐水(2x)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩得到所需产物。
3-{[4-(氯甲基)苯甲酰基]氨基}丙酸乙酯：
Figure A0080915801481
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(t，3H)，2.6(t，2H)，3.5(qt，2H)，4.1(qt，2H)，4.8(s，2H)，7.6(d，2H)，7.8(d，2H)，8.6(t，1H).
3-{[3-(氯甲基)苯甲酰基]氨基}丙酸乙酯：
Figure A0080915801482
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.61(t，2H)，3.50(qt，2H)，3.61(s，3H)，4.81(s，2H)，7.47(t，1H)，7.59(d，1H)，7.79(d，1H)，7.90(s，1H)，8.62(brd t，1H).
3-({[4-(溴甲基)苯基]磺酰基}氨基)丙酸乙酯：
Figure A0080915801483
在0℃下向4-溴甲基苯基磺酰氯(10g，37mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(16mL，93mmol)，接着加入3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(5.1g，37mmol)。该反应在0℃下搅拌10分钟，在室温下减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并用1N HCl(3x)、H2O、含水NaHCO3(3x)、盐水(3x)洗涤，用MgSO4干燥。将溶剂浓缩得到浆液。加入乙醚使产物结晶为白色固体(10g，30mmol，81％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，3H)，2.55(t，2H)，3.22(qt，2H)，4.13(qt，2H)，4.50(s，2H)，5.28(t，1H)，7.53(d，2H)，7.85(d，2H).
3-({[5-(溴甲基)-2-噻吩基]羰基}氨基)丙酸乙酯：
Figure A0080915801491
在0℃下向甲基噻吩羧酸(20g，0.14mol)在DMF(30mL)中的溶液中以10g一份分批加入羰基二咪唑(23g，0.14mol)。在0℃下搅拌1小时后，加入3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(21g，0.14mol)的DMF溶液(30mL)，接着加入三乙胺(20mL，0.14mol)。该混合物在室温下搅拌16小时，通过抽吸过滤，将滤液浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用水(2×50mL)、1N盐酸(2×50mL)、碳酸氢钠溶液(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用(MgSO4)干燥并浓缩。向残余物中加入己烷使3-({[(5-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}丙酸乙酯结晶(27g，80％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.28(t，3H)，2.50(s，3H)，2.62(t，2H)，3.68(q，2H)，4.17(q，2H)，6.60(brds，1H)，6.66(d，1H)，7.30(d，1H).
将上述产物(27g，0.11mol)溶于四氯化碳(150mL)。加入N-溴代琥珀酰亚胺(21g，0.12mol)和AIBN(200mg)。该混合物回流5小时，通过抽吸过滤。该固体用乙酸乙酯萃取直到滤液看起来无色。合并后的乙酸乙酯萃取液(200mL)用水(2×50mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。残余物从己烷，乙酸乙酯1∶1重结晶，得到3-({(5-(溴甲基)-2-噻吩基)羰基}氨基)丙酸乙酯，为白色固体(15g，41％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.28(t，3H)，2.63(t，2H)，3.69(t，2H)，4.18(q，2H)，4.68(s，2H)，7.06(brds，1H)，7.07(d，1H)，7.32(d，1H).MS(APCI，neg.)：320，318.
以下实施例按照通用操作(G)制备。
实施例101(通用操作(G))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801501
实施例102(通用操作(G))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-萘-2-基脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(s，9H)，0.91(m，1H)，1.11(m，2H)，1.40(m，2H)，1.67-1.76(m，4H)，2.44(t，2H)，3.44(q，2H)，4.10(qt，1H)，4.64(s，2H)，7.31-7.44(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.72-7.83(m，5H)，7.99(d，1H)，8.47(t，1H)，8.57(s，1H)，12.10(brd s，1H).MS(APCI，pos)：532.3，531.2，530.2，362.3，361.2.
实施例103(通用操作(G))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(2，6-二氯吡啶-4-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801511
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.81(s，9H)，0.91(m，1H)，1.07(m，2H)，1.39(m，2H)，1.63-1.74(m，4H)，2.49(t，2H)，3.44(q，2H)，4.10(t，1H)，4.61(s，2H)，7.29(d，2H)，7.66(s，2H)，7.76(d，2H)，8.47(t，1H)，9.21(s，1H)，12.10(brd s，1H).MS(APCI，pos)：549.2，362.2，361.2.
实施例104(通用操作(G))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801512
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)，0.90(m，1H)，1.05-1.15(m，2H)，1.40(m，2H)，1.65-1.75(m，4H)，2.51(t，2H)，3.44(q，2H)，4.00(m，1H)，4.59(s，2H)，7.12(t，1H)，7.30(d，2H)，7.62(d，2H)，7.75(d，2H)，8.45(t，1H)，8.69(s，1H)，12.50(brd s，1H).MS(APCI，pos)：552.2，550.2，549.2，548.2，362.3，361.2.
实施例105(通用操作(G))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]苯磺酰氨基)丙酸 1H NMR(Acetone-d6)：δ0.83(s，9H)，0.97(m，1H)，1.17(q，2H)，1.54(q，2H)，1.81(m，4H)，2.50(t，2H)，3.15(t，2H)，4.17(t，1H)，4.76(s，2H)，6.60(brd s，1H)，7.56(m，4H)，7.67(d，2H)，7.83(d，2H)，8.19(s，1H).MS(APCI，pos)：617.2，616.2，399.2，398.1，397.2.
实施例106(通用操作(G))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯磺酰氨基)丙酸
Figure A0080915801521
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)，1.11-1.17(m，3H)，1.49(q，2H)，1.70(t，4H)，2.32(t，2H)，2.90(t，2H)，4.01(m，2H)，4.62(s，2H)，7.22(d，2H)，7.45(d，2H)，7.55(d，2H0，7.72(d，2H)，8.59(s，1H)，12.20(brd s，1H).MS(APCI，pos)：601.3，600.2，399.2，398.3，397.2.
实施例107(通用操作(G))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲基甲基]苯磺酰氨基)丙酸 1H NMR(Acetone-d6)：δ0.82(s，6H)，0.84(s，3H)，1.21(m 1H)，1.43-1.59(m，5H)，1.79-1.92(m，3H)，2.16(s，3H)，2.52(t，2H)，3.14(q，2H)，4.36(m，1H)，4.85(s，2H)，6.51(btd t，1H)，7.07(d，2H)，7.49-7.57(m，3H)，7.83-7.90(m，3H)，11.50(brd s，1H).MS(APCI，pos)：548.2，399.1，398.3，397.2.
实施例108(通用操作(G))
3-{4-[1-(4-叔丁基苄基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(s，9H)，3.33(m，2H)，3.43(m，2H)，4.51(s，2H)，4.63(s，2H)，7.14-7.17(m，3H)，7.30(d，2H)，7.36(d，2H)，7.66(m，2H)，7.79(s，1H)，8.50(t，1H)，8.97(s，1H)，12.25(brd s，1H).MS(APCI，pos)：558.2，557.2，556.2，370.1，369.1.
实施例109(通用操作(G))
3-{4-[1-((1R)-1-环己基乙基)-3-萘-2-基脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801532
1H NMR(CDCl3)：δ0.92-1.10(m，8H)，1.36(q，1H)，1.59(m，2H)，1.67(d，3H)，2.51(t，2H)，3.54(q，2H)，4.05(m，1H)，4.30(d，2H)，4.50(d，2H)，6.32(brd s，2H)，6.47(brd s，1H)，7.00-7.07(m，2H)，7.23(t，1H)，7.27-7.30(m，3H)，7.5407.67(m，6H).MS(APCI，pos)：503.3，502.3，333.3.
实施例110(通用操作(G))
3-{4-[1-((1S)-1-环己基乙基)3-萘-2-基脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91(m，3H)，1.09(d，3H)，1.11(m，3H)，1.15-1.88(m，6H)，2.44(t，2H)，3.34(q，2H)，4.09(q，1H)，4.36(d，1H)，4.80(d，1H)，7.32(t，1H)，7.38(d，2H)，7.42(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.71-7.79(m，5H)，7.97(dd，1H)，8.52(t，1H).MS(APCI，pos)：502.2，353.0.
实施例111(通用操作(G))
3-{4-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801541
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.44(t，2H)，2.90-3.06(m，4H)，3.40-3.46(m，2H)，4.67(s，2H)，5.09(qt，1H)，7.06-7.21(m，4H)，7.29(d，2H)，7.52(d，2H)，7.68(d，2H)，7.77(d，2H)，8.48(t，1H)，8.88(s，1H)，12.00(brd s，1H).MS(APCI，pos)：558.2，339.1.
实施例112(通用操作(G))
3-{4-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-(4-丁基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801542
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.87(t，3H)，1.28(hex，2H)，1.49(qt，2H)，2.51(t，2H)，2.69(t，2H)，2.95(d，1H)，3.01(d，1H)，3.25(d，1H)，3.30(d，1H)，3.70(q，2H)，4.59(s，2H)，5.21(qt，1H)，6.21(s，1H)，6.91(t，1H)，7.02(s，4H)，7.18(s，4H)，7.37(d，2H)，7.47(d，2H).MS(APCI，pos)：514.2，339.1.
实施例113(通用操作(G))
3-{5-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]噻吩-2-羰基氨基}丙酸
Figure A0080915801551
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.61(s，9H)，0.73(m，1H)，0.87(q，2H)，1.24(q，2H)，1.51(m，4H)，2.21(t，2H)，3.16(q，2H)，3.73(t，1H)，4.42(s，2H)，6.77(d，1H)，7.02(d，2H)，7.29(d，2H)，7.33(d，1H)，8.21(t，1H)，8.37(s，1H)，11.99(brd s，1H).MS(APCI，neg)：568.0，569.0.
实施例114(通用操作(G))
3-{4-[1-((2R，3R)-2，6，6-三甲基二环[3.3.1]庚-3-基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.96(d，3H)，1.07(s，3H)，1.18(s，3H)，1.65-1.71(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.44(t，2H)，3.49(q，2H)，4.66(s，2H)，4.85(m，1H)，7.10(t，1H)，7.30(d，2H)，7.53(d，2H)，7.80(d，2H)，8.47(t，1H)，8.69(s，1H).MS(APCI，pos)：546.1，359.2，287.1.
以下实施例115至136当以1μM浓度在胰高血糖素结合测定II中筛选时均显示替代了50％以上的胰高血糖素示踪剂。这些化合物都预期存在于资料库中。
实施例115(通用操作(G))
3-{4-[1-(2-三氟甲氧基苄基)-3-萘-2-基脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801553
实施例116(通用操作(G))
3-{4-[1-(2-三氟甲氧基苄基)-3-(4-丁基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801561
实施例117(通用操作(G))
3-{4-[1-(2-三氟甲氧基苄基)-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801562
实施例118(通用操作(G))
3-{4-[1-4-三氟甲基苄基)-3-(4-丁基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
实施例119(通用操作(G))
3-{4-[1-(4-三氟甲基苄基)-3-(4-丁氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
实施例120(通用操作(G))
3-{4-[1-(4-三氟甲基苄基)-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801571
实施例121(通用操作(G))
3-{4-[1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-3-(4-甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
实施例122(通用操作(G))
3-{4-[1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
实施例123(通用操作(G))
3-{4-[1-(1-羟基环己基甲基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801574
实施例124(通用操作(G))
3-{5-[1-(2-三氟甲氧基苄基)-3-萘-2-基脲基甲基]噻吩-2-羰基氨基}丙酸
Figure A0080915801581
实施例125(通用操作(G))
3-{5-[1-(2-三氟甲氧基苄基)-3-(4-丁氧基苯基)脲基甲基]噻吩-2-羰基氨基)丙酸
Figure A0080915801582
实施例126(通用操作(G))
3-{5-[1-(2-三氟甲氧基苄基)-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]噻吩-2-羰基氨基)丙酸
实施例127(通用操作(G))
3-{5-[1-(4-叔丁基苄基)-3-萘-2-基脲基甲基]噻吩-2-羰基氨基)丙酸
实施例128(通用操作(G))
3-{5-[1-(4-三氟甲基苄基)-3-萘-2-基脲基甲基]噻吩-2-羰基氨基}丙酸
实施例129(通用操作(G))
3-{5-[1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-丁氧基苯基)脲基甲基]噻吩-2-羰基氨基)丙酸
实施例130(通用操作(G))
3-{5-[1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]噻吩-2-羰基氨基)丙酸
Figure A0080915801593
实施例131(通用操作(G))
3-{5-[1-(4-三氟甲基苄基)-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]噻吩-2-羰基氨基)丙酸
实施例132(通用操作(G))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(2-苯基环丙基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801601
实施例133(通用操作(G))
3-{4-[3-(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基环己基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801602
实施例134(通用操作(G))
3-{3-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
实施例135(通用操作(G))
3-{3-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
实施例136(通用操作(G))
3-{4-[3-(4-丁基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801611
实施例137(通用操作(G))
3-{4-[1-(1-二氢化茚-2-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ2.52(t，2H)，2.97(m，4H)，3.47(qt，2H)，4.72(s，2H)，7.09-7.20(m，4H)，7.24(d，2H)，7.29(d，2H)，7.57(d，2H)，7.77(d，2H)，8.48(brd t，1H)，8.73(brd s，1H)，12.21(brd s，1H).MS(APCI，pos)：542.2，543.2，339.1.
实施例138(通用操作(G))
3-{4-[1-二氢化茚-2-基-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ2.51(t，2H)，2.95-2.99(m，4H)，3.45(qt，2H)，4.71(s，2H)，7.09-7.18(m 5H)，7.28(d，2H)，7.64(s，2H)，7.78(d，2H)，8.49(t，1H)，8.86(s，1H)，12.21(brd s，1H).MS(APCI，pos)：526.1，339.1.
实施例139(通用操作(G))
3-{4-[1-((1S)-1-环己基乙基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801621
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.84-1.19(m，8H)，1.47-1.70(m，6H)，1.88(t，2H)，3.16(qt，2H)，4.03(quintet，1H)，4.33(d，1H)，4.78(d，1H)，7.10(d，2H)，7.50(d，2H)，7.70(d，2H)，8.62(brd s，1H)，8.95(brd t，1H).MS(APCI，pos)：536.2，537.2，538.2.
实施例140(通用操作(G))
3-{4-[1-((1S)-1-环己基乙基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801622
1H NMR(CDCl3)：δ1.16-1.27(m，8H)，1.40(m，1H)，1.69-1.80(m，5H)，2.68(t，2H)，3.70(qt，2H)，4.20(m，1H)，4.43(dd，2H)，6.44(brd s，1H)，6.94(m，2H)，7.17(s，2H)，7.36(d，2H)，7.74(d，2H).MS(APCI，pos)：520.2，522.1，333.2.
用于通式(If)化合物的液相合成的通用操作(H)：
其中：
R1、E、Z和D如对式(I)所定义，
X是-(CH2)q-，其中q如对式(I)所定义，
Y是-C(O)-或-S(O)2-，
R是C1-6-烷基，和
Lea是离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基。
原料的制备如在上文中操作(G)中所述。
通式(If)化合物的程序库液相合成(操作(H))：
步骤A：
将适宜烷基卤(0.02mmol)在DMF中的溶液加到含有适宜胺(E-NH-X-D)(0.02mmol)和固体碳酸钾(2当量)的DMF溶液的深孔平板的各个孔中。该混合物在55℃下搅拌16小时得到烷化产物。
步骤B：
向从步骤A得到的粗产物中加入含水2M LiOH(4当量)。该混合物搅拌至少4小时，然后过滤。然后加入含水1N HCl得到所需羧酸。
下列实施例141至152按照通用操作(H)制备。它们当以1μM浓度在胰高血糖素结合测定II中筛选时均显示替代了50％以上的胰高血糖素示踪剂。这些化合物都预期存在于资料库中。
实施例141(通用操作(H))
3-(4-{[(3，3-二苯基丙基)-(4-三氟甲基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
实施例142(通用操作(H))
3-(5-{[(3，3-二苯基丙基)-(4-三氟甲基苄基)氨基]甲基}噻吩-2-羰基氨基)丙酸
Figure A0080915801642
实施例143(通用操作(H))
3-(4-{[(2，2-二苯基乙基)-(2-氯苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801643
实施例144(通用操作(H))
3-(5-{[(2，2-二苯基乙基)-(2-氯苄基)氨基]甲基}噻吩-2-羰基氨基)丙酸
实施例145(通用操作(H))
3-(4-{[(2-苯基乙基)-(4-苯氧基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
实施例146(通用操作(H))
3-(5-{[(2-苯基乙基)-(4-苯氧基苄基)氨基]甲基}噻吩-2-羰基氨基)丙酸
Figure A0080915801652
实施例147(通用操作(H))
3-(5-{[(2，4-二氯苯乙基)-(4-甲基苄基)氨基]甲基}噻吩-2-羰基氨基)丙酸
实施例148(通用操作(H))
3-(5-{[双-(4-氯苄基)氨基]甲基}噻吩-2-羰基氨基)丙酸
Figure A0080915801654
实施例149(通用操作(H))
3-(4-{[(3，4-二甲氧基苄基)-(4-异丙基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
实施例150(通用操作(H))
3-(5-{[(3，4-二甲氧基苄基)-(4-异丙基苄基)氨基]甲基}噻吩-2-羰基氨基)丙酸
Figure A0080915801662
实施例151(通用操作(H))
3-(4-{[(3，4-二甲氧基苄基)-(3-[3-三氟甲基苯氧基]苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801663
实施例152(通用操作(H))
3-(5-{[(3，4-二甲氧基苄基)-(3-[3-三氟甲基苯氧基]苄基)氨基]甲基}噻吩-2羰基氨基)丙酸
Figure A0080915801664
实施例153(通用操作(H))
3-(4-{[(2，4-二氯苯乙基)-(4-甲基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801671
1H NMR(MeOH-d4)：δ2.38(s，3H)，2.64(t，2H)，3.10(m，4H)，3.50(qt，2H)，4.40(s，2H)，4.50(s，2H)，7.20(m，4H)，7.40(m，3H)，7.50(d，2H)，7.90(d，2H)，8.60(t，1H).MS(APCI，pos)：499.1，500.2，501.2.
实施例154(通用操作(H))
3-(4-{[双-(3-氯苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801672
1H NMR(CDCl3)：δ2.70(t，2H)，3.40(s，4H)，3.50(s，2H)，3.70(qt，2H)，6.9(t，1H)，7.20(m，6H)，7.30(s，2H)，7.40(d，2H)，7.70(d，2H).MS(APCI，pos)：471.0，472.0，473.0.
实施例155(通用操作(H))
3-(4-{[(3，3-二苯基丙基)-(3，4-亚甲二氧基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801673
1H NMR(CD3CN)：δ2.46-2.54(m，2H)，2.63(t，2H)，2.82-2.88(m，2H)，3.61(qt，2H)，3.86(t.1H)，4.20-4.40(m，4H)，6.02(s，2H)，6.83(d，1H)，6.90(d，1H)，6.97(s，1H)，7.16-7.29(m，10H)，7.50(d，2H)，7.77(d，2H).MS(APCI，pos)：551.2，552.2，553.2.
用于通式(Ig)化合物的液相合成的通用操作(I)：
其中：
n、D和V如对式(I)所定义，
R是C1-6-烷基，和
Lea’是离去基团诸如-OSu、氯、苯氧基或4-硝基苯氧基。
步骤A：
向4-甲酰基苯甲酸乙酯(6g，33.7mmol)的DMF溶液中加入4-叔丁基环己胺(5.8g，37.1mmol)、氰基硼氢化钠(3.2g，50.6mmol)和催化量的TFA。该溶液在室温下搅拌5小时。反应用乙酸乙酯稀释并用含水碳酸氢钠(3x)、盐水(3x)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩成浆液。所需仲胺通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯纯化。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.78(s，9H)，0.91(brd m，5H)，1.30(t，3H)，1.67(brd m，2H)，1.93(brdm，2H)，2.21(1H)，3.77(s，2H)，4.30(qt，2H)，7.44(d，2H)，7.87(d，2H).
步骤B：
向上述苯甲酸酯的THF/MeOH(3/1)溶液中加入含水1M NaOH。该反应在室温下搅拌15分钟后，用1N HCl使溶液成酸性。产物用乙酸乙酯(3x)萃取并用盐水(3x)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩成固体。羧酸产物从二氯甲烷中重结晶为盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)，0.97(m，3H)，1.44(qt，2H)，1.81(m，2H)，2.17(m，2H)，2.90(brd m，1H)，4.20(t，2H)，7.73(d，2H)，7.95(d，2H)，9.52(s，2H)，12.60(brd s，1H).
步骤C：
向胺的DMF溶液中加入所需异氰酸酯(1.1当量)或者加入Lea’-C(O)-NH-D，该反应在室温下搅拌10分钟。当使用Lea’-C(O)-NH-D时，还加入碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或任何叔胺或碳酸钾。将溶剂浓缩成油状物。将残余物悬浮于乙酸乙酯并使冷却，所需脲结晶为白色固体。
以这种方式制备的产物的实例如下所示。
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸
Figure A0080915801691
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.81(brd s，9H)，1.12(qt，2H)，1.37(qt，2H)，1.69(t，4H)，4.06(t，1H)，4.62(s，2H)，7.21(d，2H)，7.35(d，2H)，7.54(d，2H)，7.87(d，2H)，8.57(s，1H)，12.84(brd s，1H).
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氯苯基)脲基甲基]苯甲酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)，0.91(m，1H)，1.15(qt，2H)，1.37(qt，2H)，1.69(t，4H)，4.04(m，1H)，4.61(s，2H)，7.26(d，2H)，7.35(d，2H)，7.47(d，2H)，7.86(d，2H)，8.49(s，1H)，12.83(brd s，1H).
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]苯甲酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.81(s，9H)，0.92(m，1H)，1.14(qt，2H)，1.47(qt，2H)，1.69-1.72(m，4H)，4.04(m，1H)，4.61(s，2H)，7.12 t，1H)，7.35(d，2H)，7.63(d，2H)，7.88(d，2H)，8.87(s，1H)，12.95(brd s，1H).
步骤D：
该步骤以组合方式在溶液中进行。
向上述某一种苯甲酸苯甲酸(0.02mmol)在适宜溶剂诸如CH2Cl2、DMF或THF中的溶液中加入二异丙基乙胺(3当量)和HBTU(1.1当量)。使该反应搅拌30分钟，之后加入胺(1.1当量)。该溶液在室温下搅拌4小时。减压蒸发溶剂得到粗产物。
以下实施例按照通用操作(I)制备。
实施例156(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]苯甲酰胺
Figure A0080915801702
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.81(s，9H)，0.90(m，1H)，1.11(qt，2H)，1.41(qt，2H)，1.70(m，4H)，3.13(t，2H)，3.60(qt，2H)，4.05(quintet，1H)，4.60(s，2H)，7.22(d，2H)，7.31(d，2H)，7.55(d，2H)，7.73(d，2H)，8.54(s，1H)，8.56(t，1H).MS(APCI，pos)：588.3.
实施例157(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]苯甲酰胺
Figure A0080915801711
1H NMR(MeOH-d4)：δ0.87(s，9H)，1.01(m，1H)，1.25(m，2H)，1.46(q，2H)，1.83(t，4H)，3.27(t，2H)，3.78(t，2H)，4.10(m，1H)，4.67(s，2H)，7.04(t，1H)，7.38(d，2H)，7.43(t，2H)，7.75(d，2H)，8.44(brd s，1H).MS(APCI，pos)：480.2，478.2，477.2，435.1，433.2，290.1，156.2.
实施例158(通用操作(I))
4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915801712
1H NMR(MeOH-d4)：δ0.86(s，9H)，1.01(m，1H)，1.22(qt，2H)，1.48(qt，2H)，1.85(m，4H)，4.11(m，1H)，4.70(s，2H)，7.16(d，2H)，7.42(d，2H)，7.46(d，2H)，7.99(d，2H).MS(APCI，pos)：560.2，561.2，357.1，358.2.
以下实施例159至171当以1μM浓度在胰高血糖素结合测定II中筛选时均显示替代了50％以上的胰高血糖素示踪剂。这些化合物都预期存在于资料库中。
实施例159(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氯苯基)脲基甲基]-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
实施例160(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氯苯基)脲基甲基]-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲酰胺
实施例161(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲酰胺
实施例162(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氯苯基)脲基甲基]-N-(4-羟基-3-硝基苯基)苯甲酰胺
Figure A0080915801724
实施例163(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(4-羟基-3-硝基苯基)苯甲酰胺
Figure A0080915801731
实施例164(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氯苯基)脲基甲基]-N-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
Figure A0080915801732
实施例165(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
实施例166(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氯苯基)脲基甲基]-N-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)苯甲酰胺
实施例167(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲酰胺
实施例168(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲酰胺
实施例169(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]-N-(4-羟基-3-硝基苯基)苯甲酰胺
Figure A0080915801743
实施例170(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]-N-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
Figure A0080915801744
实施例171(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]-N-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915801751
实施例172(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(MeOH-d4)：δ0.92(s，9H)，1.01(m，1H)，1.18-1.31(m，2H)，1.44-1.52(m，2H)，1.80-1.87(m，4H)，4.12(m，1H)，4.72(s，2H)，7.05(t，1H)，7.46(d，2H)，7.49(d，2H)，8.02(d，2H).MS(APCI，pos)：544.2，357.2.
实施例173(通用操作(I))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)，0.92(d，1H)，1.04-1.20(m，2H)，1.42(qt，2H)，1.70(m，4H)，4.05(qt，1H)，4.61(s，2H)，4.73(d，2H)，7.12(s，1H)，7.34(d，2H)，7.62(s，2H)，7.83(d，2H)，8.70(s，1H)，9.18(t，1H).MS(APCI，pos)：558.2，560.2，372.2，343.2.
实施例174(通用操作(I))
4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915801761
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)，1.01(m，1H)，1.10(m，2H)，1.42(m，2H)，1.74(m，4H)，4.40(m，1H)，4.63(s，2H)，7.13(s，1H)，7.39(d，2H)，7.63(s，2H)，8.01(d，2H)，8.73(s，1H).MS(APCI，neg)：542.1，544.1.
实施例175(通用操作(I))
4-[1-(反式-4-环己基环己基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915801762
反式-4-环己基环己基胺按照H.Booth，G.C.Gidley，P.R.Thornburrow，《英国化学会会志》1971，1047-50制备。
顺式异构体可以如下制备：环己基环己基酮用适宜的胺还原性胺化，接着将顺/反异构体进行柱色谱分离。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82-1.10(m，10H)，1.60(m，2H)，1.64-1.80(m，8H)，4.03(quintet，1H)，4.64(s，2H)，7.22(d，2H)，7.41(d，2H)，7.54(d，2H)，8.03(d，2H)，8.56(s，1H)，12.32(s，1H)，15.90(brd s，1H).MS(APCI，pos)：586.1，587.2，383.2，384.2.
用于通式(Ih)化合物的液相合成的通用操作(J)：
Figure A0080915801771
其中：
R1、E和D如对式(I)所定义，
X是-C(O)NH-、-C(O)NH-CH2-O-、-C(O)NH-C(O)O-或-C(S)NH-，
-A-Y-是-(CH)2-NH-C(O)-或-(CH2)n-O-，其中n如对式(I)所定义，和Z如对式(I)所定义，
或者-A-Y-Z-一起为
Figure A0080915801772
R是C1-6-烷基，和
Lea’是离去基团诸如-OSu、氯、苯氧基或4-硝基苯氧基。
步骤A：
将适宜醛(0.011mmol)的CH2Cl2溶液分配到含有所需胺的CH2Cl2溶液的深孔平板的各个孔中。向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)，接着加入催化量的乙酸。使该反应进行15小时。
步骤B：
向从步骤A得到的胺中加入所需异氰酸酯或异硫氰酸酯或者加入Lea’-X-D(0.011mmol)的CH2Cl2溶液。当使用Lea’-X-D时，还加入碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或任何叔胺或碳酸钾。将该反应搅拌3小时并减压除去溶剂得到所需脲或硫脲。
步骤C：
将在步骤B中得到的残余物溶于DMF并向每个反应孔中加入含水2M氢氧化锂(10当量)。该样品振摇过夜并过滤。然后加入含水1N Hcl得到所需羧酸。
作为原料的甲酰基芳基甲酰胺的一般制备：
甲酰基芳基甲酰胺按照下述操作从相应的氧代芳基羧酸与3-氨基丙酸甲酯或乙酯的盐酸盐的偶合来制备。
向甲酰基芳基羧酸在适宜溶剂诸如CH2Cl2、DMF或THF中的溶液中加入二异丙基乙胺(3当量)和HBTU(1.1当量)。使该反应搅拌30分钟，之后加入3-氨基丙酸乙酯或甲酯盐酸盐(1.1当量)。该溶液在室温下搅拌4小时。减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯和1N HCl。将有机层分离并用H2O(2x)、含水NaHCO3(3x)、盐水(2x)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩得到所需产物。
3-[(4-甲酰基苯甲酰基)氨基]丙酸甲酯： 1H NMR(DMSO-d6)：δ2.62(t，2H)，3.52(q，2H)，3.60(s，3H)，8.00(m，4H)，8.98(t，1H)，10.06(s，1H).MS(APCI，neg.)：234.0，147.9
3-[(5-甲酰基-2-糠酰基)氨基丙酸乙酯： 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.67(t，3H)，2.57(t，2H)，3.48(q，2H)，4.08(q，2H)，7.29(d，1H)，7.59(d，1H)，8.83(brd t，1H)，9.69(s，1H).MS(APCI，pos.)：240.1，194.1，152.0.
4-(4-甲酰基苯氧基)丁酸乙酯：
Figure A0080915801791
该化合物按照D.R.Buckle，A.E.Fenwick，D.J.Outred，C.J.M.Rockwell，J.Chem.Res.Miniprint 12(1987)3144-3177制备。
3-[5-甲酰基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丙酸乙酯：
步骤1：3-[5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丙酸乙酯
4-甲基邻苯二甲酸酐(21.3g，0.13mol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(20.2g，0.13mol)和三乙胺(19mL)的NMP溶液在室温下搅拌3天，并加热至130℃持续3小时。该混合物用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并后的有机萃取液用1N盐酸(2×50mL)、碳酸氢钠溶液(2×50mL)洗涤，用(MgSO4)干燥并浓缩得到27.3g黄色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ1.21(t，3H)，2.50(s，3H)，2.70(t，2H)，3.97(t，2H)，4.17(q，2H)，7.51(d，1H)，7.64(s，1H)，7.71(d，1H).MS(APCI，pos.)：262，216.
步骤2：3-[5-溴甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丙酸乙酯
将从步骤1得到的物质(27.3g，0.10mol)溶于四氯化碳(50mL)，并加入N-溴代琥珀酰亚胺(19.5g，0.11mol)和AIBN(200mg)。将该混合物回流5小时，通过抽吸过滤，将滤液浓缩得到35.4g黄色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ1.23(t，3H)，2.50(s，3H)，2.72(t，2H)，4.00(t，2H)，4.13(q，2H)，4.55(s，2H)，7.71(d，1H)，7.82(d，1H)，7.87(s，1H).MS(APCI，pos.)：340，342.
步骤3：3-[5-甲酰基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丙酸乙酯
将从步骤2得到的粗物质溶于DMSO(70mL)。加入粉碎的K2HPO4(18g，0.10mol)和KH2PO4(7g，0.05mol)。该混合物在80℃下搅拌5小时，用水(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。经柱层析(己烷，乙酸乙酯3∶1)得到4.8g标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ1.23(t，3H)，2.75(t，2H)，4.04(t，2H)，4.13(q，2H)，8.03(d，1H)，8.26(d，1H)，8.35(s，1H)，10.17(s，1H).MS(APCI，neg.)：275.
以下实施例按照通用操作(J)制备。
实施例176(通用操作(J))
3-{4-[3-(3，5-二氯苯基)-1-(3，3，5-三甲基环己基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.14-1.29(m，5H)，1.33-1.37(m，1H)，1.98(brd，1H)，2.49(t，2H)，3.44(q，2H)，4.50(m，1H)，4.65(d，2H)，7.11(t，1H)，7.29(d，2H)，7.57(s，2H)，7.78(d，2H)，8.85(t，1H)，8.62(s，1H)，12.21(s，1H).MS(APCI，pos.)：536.2，535.2，534.2.
实施例177(通用操作(J))
3-{4-[3-(3，5-二氯苯基)-1-(3，5-二甲基环己基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.62(q，1H)，0.83(d，6H)，1.15(m，2H)，1.63-1.80(m，5H)，2.50(t，2H)，3.37(m，2H)，4.45(s，1H)，4.78(s，2H)，7.11(s，1H)，7.26(d，2H)，7.59(s，2H)，7.77(d，2H)，8.47(t，1H)，8.72(s，1H)，12.15(brd，1H).MS(APCI，pos.)：520.2
实施例178(通用操作(J))
3-{4-[1-(1，4-二硫代螺[4.5]癸-8-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801812
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.62(m，4H)，2.03(m，4H)，3.24(m，4H)，3.40(m，2H)，4.13(m，1H)，4.57(s，2H)，7.23(d，2H)，7.32(d，2H)，7.54(d，2H)，7.76(d，2H)，8.46(t，1H)，8.57(s，1H)，12.20(brd，1H).MS(APCI，pos.)：598.2.
实施例179(通用操作(J))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801813
1H NMR(MeOH-d4)：δ1.28-1.48(m，5H)，1.75-1.87(m，5H)，2.54(m，1H)，2.66(t，2H)，3.62(t，2H)，4.98(s，2H)，7.10-7.16(m，4H)，7.26(d，2H)，7.39(d，2H)，7.43(d，2H)，7.75(d，2H).MS(APCI，pos)：584.2，585.2，586.2.
以下实施例180至229当以1μM浓度在胰高血糖素结合测定II中筛选时均显示替代了50％以上的胰高血糖素示踪剂。这些化合物都预期存在于资料库中。
实施例180(通用操作(J))
3-{4-[1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801821
实施例181(通用操作(J))
3-{4-[1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801822
实施例182(通用操作(J))
3-{4-[1-(2-巯基苯并噻唑-6-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801823
实施例183(通用操作(J))
3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(2-巯基苯并噻唑-6-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
实施例184(通用操作(J))
4-{3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸
Figure A0080915801832
实施例185(通用操作(J))
3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801833
实施例186(通用操作(J))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3，5-二甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801834
实施例187(通用操作(J))
3-{4-[1-(2-苯基环丙基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801841
实施例188(通用操作(J))
3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(2-苯基环丙基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801842
实施例189(通用操作(J))
3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(2-环己基-1-羟基甲基乙基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801843
实施例190(通用操作(J))
3-{4-[1-(4-溴苄基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
实施例191(通用操作(J))
3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
实施例192(通用操作(J))
3-(4-{3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-[4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环己基]脲基甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801852
实施例193(通用操作(J))
3-(4-{3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]脲基甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801853
实施例194(通用操作(J))
3-{4-[1-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801854
实施例195(通用操作(J))
3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
实施例196(通用操作(J))
4-{3-(4-叔丁基环己基)-3-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸
Figure A0080915801862
实施例197(通用操作(J))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3，5-二甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801863
实施例198(通用操作(J))
4-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]苯氧基}丁酸
实施例199(通用操作(J))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801871
实施例200(通用操作(J))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-乙氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801872
实施例201(通用操作(J))
3-{4-[1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-(3-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801873
实施例202(通用操作(J))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801874
实施例203(通用操作(J))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(萘-2-基氧基甲基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801881
实施例204(通用操作(J))
3-{4-[1-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基甲基)-3-(3-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801882
3-{4-[3-(萘-2-基氧基甲基)-1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
实施例206(通用操作(J))
3-{4-[1-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-(萘-2-基氧基甲基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801884
实施例207(通用操作(J))
3-{4-[1-[2-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基)乙基]-3-(3-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801891
实施例208(通用操作(J))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(苯氧基羰基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801892
实施例209(通用操作(J))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(2-甲基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801893
实施例210(通用操作(J))
3-({5-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]呋喃-2-羰基}氨基)丙酸
实施例211(通用操作(J))
3-({5-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]呋喃-2-羰基}氨基)丙酸
Figure A0080915801901
实施例212(通用操作(J))
3-({5-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]呋喃-2-羰基}氨基)丙酸
Figure A0080915801902
实施例213(通用操作(J))
3-({5-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基甲基]呋喃-2-羰基}氨基)丙酸
Figure A0080915801903
实施例214(通用操作(J))
4-{4-[1-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基甲基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯氧基}丁酸
实施例215(通用操作(J))
4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(6，6-二甲基二环[3.2.1]庚-2-基甲基)脲基甲基]苯氧基}丁酸
Figure A0080915801911
实施例216(通用操作(J))
4-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯氧基}丁酸
Figure A0080915801912
实施例217(通用操作(J))
4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]苯氧基}丁酸
Figure A0080915801913
实施例218(通用操作(J))
4-[3-[4-(3-羧基丙氧基)苄基]-3-(4-环己基苯基)脲基]苯甲酸
实施例219(通用操作(J))
4-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3，5-二甲基苯基)脲基甲基]苯氧基}丁酸
Figure A0080915801921
实施例220(通用操作(J))
5-[3-[4-(3-羧基丙氧基)苄基]-3-(4-环己基苯基)脲基]间苯二甲酸
Figure A0080915801922
实施例221(通用操作(J))
4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)脲基甲基]苯氧基}丁酸
Figure A0080915801923
实施例222(通用操作(J))
4-{4-[1-(2-苯基环丙基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯氧基}丁酸
Figure A0080915801931
实施例223(通用操作(J))
4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(2-苯基环丙基)脲基甲基]苯氧基}丁酸
实施例224(通用操作(J))
4-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯氧基}丁酸
Figure A0080915801933
实施例225(通用操作(J))
4-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯氧基}丁酸
Figure A0080915801934
实施例226(通用操作(J))
4-{3-(4-叔丁基环己基)-3-[4-(3-羧基丙氧基)苄基]脲基}苯甲酸
实施例227(通用操作(J))
4-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3，5-二甲基苯基)脲基甲基]苯氧基}丁酸
Figure A0080915801942
实施例228(通用操作(J))
3-{5-[1-(2-巯基苯并噻唑-6-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}丙酸
Figure A0080915801943
实施例229(通用操作(J))
3-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(2-巯基苯并噻唑-6-基)脲基甲基]1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}丙酸
Figure A0080915801944
实施例230(通用操作(J))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801951
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.80(s，9H)，0.94(m，1H)，1.11(qt，2H)，1.39(qt，2H)，1.69(m，4H)，2.45(t，2H)，3.44(qt，2H)，4.05(m，1H)，4.59(s，2H)，7.27(d，2H)，7.31(d，2H)，7.48(d，2H)，7.45(d，2H)，8.44(t，1H)，8.47(s，1H)，12.30(brd s，1H).MS(APCI，pos)：516.2，514.2，361.2，362.2，289.2.
实施例231(通用操作(J))
3-{4-[1-(2-苯基环丙基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915801952
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36-1.50(m，2H)，2.36(m，1H)，2.45(t，2H)，2.79(quintet，1H)，3.43(qt，2H)，4.54(d，1H)，4.75(d，1H)，7.06(d，2H)，7.16(t，1H)，7.23-7.30(m，6H)，7.58(d，2H)，7.74(d，2H)，8.46(s，1H)，8.48(t，1H)，12.20(brd s，1H).MS(APCI，pos)：542.2，543.2，544.2，339.1.
实施例232(通用操作(J))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10-1.42(m，5H)，1.60-1.80(m，5H)，2.45(t，2H)，3.43(qt，2H)，4.92(s，2H)，7.12-7.20(M，5H)，7.30(d，2H)，7.58(s，2H)，7.74(d，2H)，8.46(t，1H)，8.55(s，1H).MS(APCI，pos)：568.2，569.2，570.2，571.2.
化合物的另一种制备方法：
向4-甲酰基苯甲酸(27.4g，0.18mol)的DMF溶液(300mL)中加入N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳化二亚胺(34.5g，0.18mol)和N-羟基苯并三唑(29.9g，0.22mol)。所得混合物在室温下搅拌1小时，然后加入β-丙氨酸乙酯盐酸盐(65.4g，0.42mol)和二异丙基乙胺(76mL，0.44mol)。在室温下搅拌16小时后，将该反应混合物在水(600mL)和乙酸乙酯(600mL)之间分配。有机相依次用盐酸(1N，300mL)、饱和氯化铵水溶液(300mL)、水(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。溶剂通过旋转式蒸发除去得到油状物，其静置后结晶，得到29.0g(65％)3-(4-甲酰基苯甲酰氨基)丙酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.18(t，3H)；2.62(t，2H)；3.54(q，2H)；4.09(q，2H)；8.00(s，4H)；8.78(t，1H)；10.08(s，1H).
向充分搅拌的3-(4-甲酰基苯甲酰氨基)丙酸乙酯(13.8g，55.3mmol)的乙醇溶液(150mL)中加入4-环己基苯胺(9.70g，55.3mmol)的乙醇溶液(75mL)。将该混合物加热至回流30分钟，然后加入乙酸(50mL)和氰基硼氢化钠(3.50g，55.5mmol)。再加热10分钟后，将该混合物在冰浴上冷却。通过过滤收集固体沉淀，用冷水洗涤数次并在真空烘箱中干燥过夜得到18.16g(80％)3-{4-[(4-环己基苯基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯。1H NMR(CDCl3)：δ1.28(t，3H)；1.35(m，5H)；1.78(m，5H)；2.38(m，1H)；2.64(t，2H)；3.74(q，2H)；4.18(q，2H)；4.36(s，2H)；6.53(d，2H)；6.81(bt，1H)；7.00(d，2H)；7.43(d，2H)；7.72(d，2H).
将3-{4-[(4-环己基苯基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯(15.0g，0.37mol)溶于二氯甲烷(250mL)，加入3，5-二氯苯基异氰酸酯(6.9g，0.37mol)。该混合物在室温下搅拌过夜。溶剂通过旋转蒸发除去，将结晶残余物再溶于乙醇(400mL)。加入氢氧化钠(100mL，4N)，使该反应混合物在室温下静置30分钟。加入水(600mL)并将该混合物在冰浴上冷却。该澄清溶液然后用盐酸(100mL，4N)酸化，所得沉淀随后通过过滤收集。从乙腈/水重结晶得到15.5g标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(m，5H)；1.78(m，6H)；2.50(t，2H)；3.44(q，2H)；4.92(s，2H)；7.12(d，1H)；7.16(d，2H)；7.21(d，2H)；7.32(d，2H)；7.60(d，2H)；7.75(d，2H)；8.45(t，1H)；8.53(s，1H)；12.20(bs，1H).
实施例233(通用操作(J))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)-脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801971
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10-1.35(m，5H)，1.50-1.75(m，5H)，2.40(m，1H)，2.47(t，2H)，3.45(t，2H)，4.81(s，2H)，6.98(d，2H)，7.10(d，2H)，7.21(d，2H)，7.33(d，2H)，7.36(d，2H)，7.57(d，2H).MS(APCI，pos)：600.2，601.2，602.2.
实施例234(通用操作(J))
3-{4-[1-([(1S，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801981
1H NMR(MeOH-d4)：δ0.90(d，1H)，1.05(s，3H)，1.15(s，3H)，1.49(m，1H)，1.80-1.95(m，5H)，2.36-2.47(m，2H)，2.62(t，2H)，3.40(d，2H)，3.61(t，2H)，4.70(qt，2H)，7.16(d，2H)，7.35(d，2H)，7.41(d，2H)，7.78(d，2H).MS(APCI，pos)：562.2，563.1.
实施例235(通用操作(J))
3-(4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-(三氟甲氧基硫烷基苯基)脲基甲基)苯甲酰氨基]丙酸
Figure A0080915801982
1H NMR(CDCl3)：δ0.80(s，9H)，0.90(d，1H)，1.20(qt，2H)，1.40(qt，2H)，1.90(t，4H)，2.75(t，2H)，3.70(qt，2H)，4.10(brd t，1H)，4.50(s，2H)，6.50(s，1H)，6.90(t，1H)，7.20(d，2H)，7.40(d，2H)，7.50(d，2H)，7.70(d，2H).MS(APCI，pos)：580.2，581.2.
实施例236(通用操作(J))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915801991
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.78(s，9H)，1.10(m，1H)，1.33(m，2H)，1.50(m，4H)，1.75(m，2H)，2.40(t，2H)，3.43(qt，2H)，4.24(quintet，1H)，4.69(s，2H)，7.27(d，2H)，7.53(d，1H)，7.74-7.79(m，3H)，8.03(s，1H)，8.45(t，1H)，8.85(s，1H)；12.00(brd s，1H).MS(APCI，pos)：582.2，361.2.
用于通式(Ii)化合物的液相合成的通用操作(K)：
Figure A0080915801992
其中R是C1-6-烷基，
V、X、D和E如通式(I)中所定义，和
Lea’是离去基团诸如-OSu、氯、苯氧基或4-硝基苯氧基。
当式(IV)中间体是异构体的混合物时，它们的分离可以通过对式(IV)中间体的柱色谱法进行或者通过中间体亚胺的结晶进行。
步骤1：反式-4-[(4-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯
将4-甲酰基苯甲酸甲酯(10.6g，64.4mmol)溶于甲醇(200mL)。加入4-叔丁基环己基胺(10.0g，64.4mmol，Aldrich)的17∶83顺/反混合物，产生中间体沉淀，为白色结晶。该混合物加热至回流30分钟使形成亚胺，然后在冰浴上冷却至O℃。晶状纯反式-4-[(4-叔丁基环己基亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯然后通过过滤收集，并真空干燥过夜。收率：15.3g(78％)。1H NMR(CDCl3)，300MHz：δ8.37ppm.(s，1H)；8.06(d，2H)；7.77(d，2H)；3.92(s，3H)；3.17(m，1H)；1.83(m，4H)；1.60(m，2H)，1.09(m，3H)；0.87(s，9H).Micro Analysis：Calculated for C19H27NO2C：75.71％，H：9.03％，N：4.65％.Found：C：75.60％，H：9.37％，N：4.68％.
使母液干燥得到4.2g(22％)白色固体，根据NMR检验其只要由亚氨基顺式异构体组成。1H NMR(CDCl3)，300MHz：δ8.36ppm.(s，1H)；8.07(d，2H)；7.81(d，2H)；3.92(s，3H)；3.54(m，1H)；1.55-1.92(m，8H)；1.14(m，1H)；0.90(s，9H).
Figure A0080915802011
将反式-4-[(4-叔丁基环己基亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯(21.0g，69.2mmol)悬浮于甲醇(300mL)，加入乙酸(50mL)。向所得澄清溶液中加入氰基硼氢化钠(3.5g，55.5mmol)，该混合物在室温下搅拌30分钟。反应体积然后通过旋转蒸发减少至三分之一，加入乙酸乙酯(500mL)。有机相用碳酸钠溶液(5％，500mL)洗涤，用Na2SO4干燥。溶剂通过旋转蒸发除去，得到标题物质，为能用于进一步反应的足够纯的白色结晶固体。收率：21.1g(100％)。1H NMR(CDCl3)，300MHz：δ7.98ppm.(d，2H)；7.38(d，2H)；3.90(s，3H)；3.86(s，2H)；2.39(m，1H)；2.01(m，2H)；1.77(m，2H)；1.51(bs，1H)；0.93-1.18(m，5H)；0.82(s，9H).HPLC-MS(Method B：Rt＝4.87 m/z＝304(M+1).
另一方面，步骤1可以用和通用操作(F)的步骤A相同的方式进行。
步骤2：反式-4-{[N-(叔丁氧羰基)-N-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
将反式-4-[(4-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(20.0g，65.9mmol)溶于THF(300mL)。加入二叔丁基焦碳酸酯(16.0g，73.4mmol)和二异丙基乙胺(12.0g，92.9mmol)，该澄清溶液在室温下搅拌过夜。溶剂通过旋转蒸发除去。
步骤3：反式-4-{[N-(叔丁氧羰基)-N-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酸
将从步骤2得到的结晶残余物再溶于乙醇(200mL)并加入氢氧化钠水溶液(100mL，4N)，之后该混合物加热至70℃持续4小时。冷却后，将反应体积通过旋转蒸发减少至三分之一，加入水(300mL)。该混合物用二乙醚(2×200mL)萃取以除去微量的非水解物质。水相然后通过加入含水4N HCl酸化至pH3.0，于是标题物质作为致密的结晶从溶液中分离出来。该结晶用水洗涤一次并在真空烘箱中(40℃)干燥过夜。收率：Yield：24.3g(93％)。1H NMR(CDCl3)，300 MHz：δ8.04ppm.(d，2H)；7.31(d，2H)；4.39(bs，2H)；4.05(bs，1H)；1.78(bd，4H)；0.95-1.65(m，14H)；0.83(s，9H).The signals were broad due to the presenceof cis/trans carbamate isomers.Micro analysis Calculated for C23H35NO4：C，70.92％；H，9.06％；N，3.60％.Found：C，70.67％；H，9.36％；N：3.57％.
步骤4：反式-4-{[N-(叔丁氧羰基)-N-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酰氨基丙酸甲酯
将反式-4-{[N-(叔丁氧羰基)-N-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酸(22.0g，56.5mmol)和1-羟基苯并三唑(8.6g，57.0mmol，含有12％w/w水)溶于DMF(300mL)。加入N-二甲氨基丙基-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(10.9g，56.8mmol)、β-丙氨酸甲酯(8.4g，60mmol)和二异丙基乙胺(25mL，142mmol)，该澄清溶液在20℃下搅拌16小时。溶剂通过旋转蒸发除去，残余油状物再溶于乙酸乙酯(500mL)。有机相用5％碳酸氢钠水溶液(2×500mL)、0.5M柠檬酸(2×250mL)和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，残余油状物从乙腈蒸发两次。该油状物不经进一步纯化即可使用。收率：24.0g(89％)。1H NMR(CDCl3)，300 MHz：δ7.69(d，2H)；7.28(d，2H)；6.81(t，1H)；4.38(bs，2H)；3.23(s，3H)；3.21(t，2H)；2.66(t，2H)；1.75(bd，4H)；0.95-1.65(m，14H)；0.80(s，9H).
步骤5：反式-4-{N-(4-叔丁基环己基)氨基甲基}苯甲酰氨基丙酸甲酯三氟乙酸盐
将反式-4-{[N-(叔丁氧羰基)-N-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酰氨基丙酸甲酯(19.5g，41.1mmol)溶于TFA(200mL)和二氯甲烷(200mL)的混合物，同时在冰浴上冷却。将冰浴撤去，使混合物在室温下搅拌30分钟。溶剂通过旋转蒸发除去，结晶残余物从乙酸乙酯/庚烷重结晶。收率：14.8g(74％)。1H NMR(CDCl3)，300 MHz：δ9.98(trace of TFA)；8.06(bs，2H)；7.73(d，2H)；7.41(d，2H)；7.34(t，1H)；4.21(t，2H)；3.75(s，3H)；3.74(t，2H)；3.04(m，1H)；2.70(t，2H)；2.17(bd，2H)；1.95(bd，2H)；1.50(m，2H)；0.92-1.15(m，3H)；0.85(s，9H).Micro analysis.Calculated for C22H34N2O3.C2HF3O2：C，59.00％；H，7.22％；N，5.73％.Found：C，58.95％；H，7.37％；N：5.70％.
用于从(取代的)苯胺和双光气形成要在步骤6中使用的异氰酸酯的通用操作：
向胺的无水甲苯溶液中加入在二乙醚中的1N HCl(5当量)。形成沉淀。将甲苯蒸发。向该固体中加入另外的无水甲苯并再次蒸发甲苯以除去过量HCl。该操作重复2-3次。向该固体在甲苯中的混合物(约10g在300mL中)中加入双光气(三氯甲基氯甲酸酯)(10当量或更多)或光气。该混合物在氮气下回流过夜。得到澄清溶液。如果存在更多固体，则加入更多的双光气并继续回流。当得到澄清溶液时，该反应在60-90℃下真空浓缩以除去甲苯和过量双光气直到得到理论重量。向该粗异氰酸酯中加入更多无水甲苯并再次浓缩以除去过量Hcl。该粗的异氰酸酯不经进一步纯化就使用。
该方法得到了纯形式的异氰酸酯，其可用于步骤6。
实施例237(通用操作(K))
3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基苯基)-1-(反式-4-叔丁基环己基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915802041
步骤6，使用氨基甲酸苯酯或硝基苯基氨基甲酸酯
将3，5-双-(三氟甲基)苯胺(2.0g，8.7mmol)溶于二氯甲烷(80mL)并加入N，N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.6mmol)，接着缓慢加入氯甲酸苯酯(1.1mL，8.7mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时。该混合物依次用1N盐酸(3×100mL)、水(3×100mL)、水和饱和含水碳酸氢钠的混合物(1∶1，2×100mL)以及水和饱和含水氯化钠的混合物(1∶1，3×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物从含有少量二乙醚的庚烷中结晶，得到1.3g(43％)(3，5-双-三氟甲基苯基)氨基甲酸苯酯，为固体。
对C15H9F6NO2的计算值：
C，51.59％；H，2.60％；N，4.01％。实测值：
C，51.27％；H，2.56％；N，4.01％；
C，51.40％；H，2.57％；N，3.92％。
将上述氨基甲酸苯酯(1.0g，2.9mmol)与如上所述制备的3-{4-[(4-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯三氟乙酸盐(1.07g，2.9mmol)和三乙胺(1.2mL，8.6mmol)的二氯甲烷溶液(55mL)混合，所得混合物回流4小时。冷却的反应混合物用甲苯(50mL)稀释并用水(3×50mL)以及水和饱和含水氯化钠的混合物(1∶1，3×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到1.2g(67％)3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基苯基)-1-(4-叔丁基环己基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯，为固体。1H NMR(CDCl3)：δ0.83(9H，s)，0.9-1.5(5H，m)，1.88(4H，bt)，7.62(H，t)，3.72(5H，m)，4.18(1H，bt)，4.57(2H，s)，6.80(1H，s)，6.90(1H，t)，7.38(2H，d)，7.46(1 H，s)，7.77(2H，d)，7.80(2H，s).HPLC-MS(Method B)：Rt＝9.07min，m/z＝630(M+1).
步骤7：
将上述丙酸甲酯(1.0g，1.6mmol)溶于温乙醇(50mL)，冷却至室温后加入4N含水氢氧化钠(6mL)。该反应混合物在室温下搅拌1小时。加入冰醋酸(10mL)并将该混合物真空浓缩。残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(2×50mL)之间分配。合并后的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩得到0.88g(93％)标题化合物，为固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(9H，s)，0.9-1.5(5H，m)，1.70(4H，bt)，2.50(2H，t，below DMSO)，3.45(2H，q，below water)，4.05(1H，bt)，4.62(2H，s)，7.32(2H，d)，7.60(2H，d)，8.24(2H，s)，8.45(1H，t)，9.00(1H，s)，12(1H，bs).HPLC-MS(Method B)：Rt＝8.60min，m/z＝616(M+1).Calculated for C30H35F6N3O4×0.25H2O：C，57.47％；H，5.57％；N，6.93％.Found：C，57.60％；H，5.81％；N，6.47％；C，57.63％；H，5.76％；N，6.45％.
实施例238(通用操作(K))
3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(3，4，5-三氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915802051
步骤6，使用从(取代的)苯胺和三光气原位形成的异氰酸酯：
将三光气(双-三氯甲基碳酸酯)(152mg，0.51mmol)溶于二氯甲烷(4mL)并冷却至0℃。在0℃下经过1小时向该溶液中加入3，4，5-三氯苯胺(303mg，1.54mmol)和二异丙基乙胺(540μL，3.1mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。该混合物然后使升至室温。向该混合物中加入反式-4-{(4-叔丁基环己基)氨基甲基}苯甲酰氨基丙酸甲酯三氟乙酸盐(576mg，1.54mmol)和二异丙基乙胺(800μlL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液并在室温下继续搅拌30分钟。该混合物用另外的二氯甲烷(10mL)稀释并用饱和含水柠檬酸(2×20mL)洗涤。有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到653mg(71％)3-{4-[1-(4-反式-叔丁基环己基)-3-(3，4，5-三氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯，为固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.81(s，9H)，0.92(m，1H)，1.12(m，2H)，1.44(m，2H)，1.68(m，4H)，2.56(t，2H)，3.45(q，2H)，3.59(s，3H)，4.05(bt，1H)，4.58(s，2H)，7.30(d，2H)，7.78(d，2H)，7.83(s，2H)，8.44(t，1H)，8.75(s，1H).
步骤7：
该酯使用实施例92的步骤D中所述的方法水解得到标题化合物(495mg，78％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)，0.91(m，1H)，1.10(m，2H)，1.39(m，2H)，1.71(m，4H)，2.51(t，2H)，3.35(q，2H)，4.01(t，1H)，4.59(s，2H)，7.30(d，2H)，7.78(d，2H)，7.85(s，2H)，8.46(t，1H)，8.76(s，1H)，12.21(bs，1H).
实施例239(通用操作(K))
3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-丁基氨磺酰苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915802071
将4-硝基苯基磺酰氯(3.0g，13.5mmol)溶于THF并加入催化量的4-二甲氨基吡啶和1-丁胺(4.0mL，41mmol)，该混合物回流16小时。将该混合物真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(100mL)并用水(50mL)和碳酸氢钠的10％水溶液(50mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩得到3.01g(86％)N-丁基-4-硝基苯磺胺，为固体。1H NMR(CDCl3)：δ0.89(3H，t)，1.30(2H，m)，1.48(2H，m)，3.03(2H，t)，4.9(1H，b)，8.06(2H，d)，8.37(2H，d).
将连二硫酸钠(11.4g，65mmol)和碳酸钠(5.6g，53mmol)溶于水(65mL)并加热至70℃。加入上述4-硝基苯基磺胺(2.64g，10.2mmol)在甲醇(65mL)中的悬浮液，所得混合物在70℃下搅拌1.5小时。将冷却后的混合物过滤，滤液的体积真空浓缩至50％。该含水混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩得到0.14g(6％)4-氨基-N-丁基苯磺胺，为固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.80(3H，t)，1.2-1.4(4H，m)，2.65(2H，q)，5.90(2H，s)，6.60(2H，d)，7.04(1H，t)，7.40(2H，d).HPLC-MS(Method B)：Rt＝5.15min，m/z＝229(M+1).
将上述4-氨基苯基磺胺(0.14g)溶于二氯甲烷(6mL)、N，N-二异丙基乙胺(172pL，1mmol)和氯甲酸苯酯(122L，0.92mmol)，所得混合物在室温下搅拌16小时。该反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用1N盐酸(3×20mL)、水(3×20mL)、水和碳酸氢钠饱和溶液的混合物(1∶1，2×20mL)以及水和氯化钠饱和溶液的混合物(1∶1，2×20mL)洗涤。干燥(MgSO4)并真空浓缩得到粗的(4-丁基氨磺酰苯基)氨基甲酸苯酯。
从上述粗的氨基甲酸苯酯和3-{4-[(4-反式-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯三氟乙酸盐如上所述类似地得到标题化合物。
HPLC-MS(方法B)：Rt＝7.37分钟，m/z＝615(M+1)。
实施例240(通用操作(K))
3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-二乙基氨基甲酰基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
该标题化合物如上所述从4-硝基苯甲酰氯、二乙胺和3-{4-[(4-反式-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯三氟乙酸盐开始类似地制备。
HPLC-MS(方法B)：Rt＝6.76分钟，m/z＝579(M+1)。
实施例241(通用操作(K))
3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-环丙基甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915802082
将4-硝基苯酚(2.0g，14.4mmol)溶于DMF(50mL)并加入碳酸钾(6.0g，43mmol)和溴甲基环丙烷(1.51mL，16mmol)，所得混合物在室温下搅拌16小时。该混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用氯化钠饱和水溶液(2×50mL)洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩得到2.23g(75％)1-环丙基甲氧基-4-硝基苯，为油状物。1H NMR(CDCl3)：δ0.40(2H，m)，0.58(2H，m)，1.30(1H，m)，3.89(2H，d)，6.94(2H，d)，8.12(2H，d).
将上述4-硝基苯(2.0g，9.5mmol)溶于乙醇(50mL)并加入氯化锡(II)二水合物(10.7g，48mmol)，该混合物回流24小时。冷却后，将该混合物真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(40mL)和1N含水氢氧化钠(180mL)。该混合物通过C盐过滤。水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩得到0.88g(52％)4-环丙基甲氧基苯胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.25(2H，m)，0.53(2H，m)，1.15(1H，m)，3.63(2H，d)，4.55(2H，s)，6.4-6.5(3H，m)，6.62(2H，d).
如实施例238中所述从上述苯胺和3-{4-[(4-反式-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯三氟乙酸盐类似地制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.42(2H，m)，0.62(2H，m)，0.85(9H，s)，0.92(1H，m)，1.1-1.4(5H，m)，1.9(4H，bt)，2.70(4H，m)，4.14(1H，t)，4.52(2H，s)，6.08(1H，s)，6.77(2H，d)，6.88(1H，t)，7.10(2H，d)，7.40(2H，d)，7.76(2H，d).HPLC-MS(Method B)：Rt＝7.73min，m/z＝550(M+1).
实施例242(通用操作(K))
3-{4-[3-(2-溴-4-三氟甲氧基苯基)-1-(反式-4-叔丁基环己基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
将4-三氟甲氧基苯胺(1.0g，5.6mmol)溶于冰醋酸(10mL)。在10分钟内在室温下边搅拌边加入溶于冰醋酸(2mL)的溴(585μL，11mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入水(100mL)中。将形成的固体(2，5-二溴-4-三氟甲氧苯胺基)滤出。滤液用固体氢氧化钠使成碱性并用二氯甲烷(100mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩(30℃；200mBar)得到0.57g(40％)2-溴-4-三氟甲氧基苯胺。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.55(2H，bs)，6.85(1H，d)，7.10(1H，dd)，7.37(1H，d)。
如实施例238中所述从上述2-溴苯胺和3-{4-[(4-反式-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯三氟乙酸盐类似地制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.86(9H，s)，0.95(1H，m)，1.2(2H，m)，1.4(2H，m)，1.9(4H，m)，2.74(2H，t)，3.75(2H，q)，4.16(1H，t)，4.60(2H，s)，6.85(1H，t)，6.88(1H，s)，7.16(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.43(2H，d)，7.76(2H，d)，8.26(2H，d).
实施例243(通用操作(K))
3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-苯基脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915802102
如在按照通用操作(K)制备实施例92的另一种方法中所述，从3-{4-[(4-反式-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯三氟乙酸盐和异氰酸苯酯类似地制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.84(9H，s)，0.93(1H，m)，1.2(2H，m)，1.4(2H，m)，1.85(4H，m)，2.63(2H，t)，3.70(2H，q)，4.19(1H，t)，4.58(2H，s)，6.75(1H，s)，6.97(1 H，t)，7.2-7.3(4H，m)，7.4(3H，m)，7.80(2H，d).HPLC-MS(Method B)：Rt＝7.28min，m/z＝480(M+1).
实施例244(通用操作(K))
3-{4-[1-(4-苯氧基环己基)-3-(4-三-氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
中间体4-{[叔丁氧羰基-(4-苯氧基环己基)氨基]甲基}苯甲酸的合成：
Figure A0080915802112
将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.0g，22mmol)溶于DMF(50mL)并加入反式-4-氨基环己醇(3.04g，26mmol)，接着加入碳酸钾(6.08g，44mmol)。该反应混合物加热至80℃持续16小时。该反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并加入水(200m)。水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并后的有机相用水(2×100mL)洗涤并干燥(MgSO4)。将有机相真空浓缩得到2.5g反式-4-[(4-羟基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯。
HPLC-MS(方法B)：m/z：264，Rt＝3.48分钟。
将反式-4-[(4-羟基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(2.46g，9.3mmol)悬浮于氢氧化钠(1N，9mL)。在15分钟内加入溶于THF(11mL)的二叔丁基焦碳酸酯(2.44g，11.2mmol)。再加入THF(8mL)，该反应混合物搅拌16小时。将该反应混合物真空蒸发直到除去THF。加入水(25mL)、氢氧化钠(1N，1.5mL)和二乙醚(50mL)。水相用二乙醚(25mL)萃取，合并后的有机相用硫酸氢钠水溶液(10％，30mL)、冰(3×20mL)洗涤并干燥(MgSO4)。将有机相真空浓缩得到3.60g反式-4-{[叔丁氧羰基-(4-羟基环己基)-氨基]甲基}苯甲酸甲酯。
HPLC-MS(方法B)：m/z：364，Rt＝5.75分钟。
将反式-4-{[叔丁氧羰基-(4-羟基环己基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(1.0g，2.75mmol)溶于THF(4mL)并加入三苯基膦(1.12g，4.1mmol)，接着加入苯酚(0.26g，2.75mmol)。滴加溶于THF(2mL)的偶氮二羧酸二乙酯(0.72g，4.1mmol)，该反应混合物搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩。残余物利用快速色谱法(100g二氧化硅)纯化，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶9)作为洗脱剂，得到0.27g反式-4-{[叔丁氧羰基-(4-苯氧基环己基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯。将该酯溶于乙醇(5mL)并加入氢氧化钠(4N，1mL)。5小时后，将该反应混合物真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(25mL)，并加入盐酸(4N，1.3mL)。有机相用水(3×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到0.25g反式-4-{[叔丁氧羰基-(4-苯氧基环己基)氨基]甲基}苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.85(1H，broad)，7.90(2H，d)，7.36(2H，d)，7.22(2H，t)，6.88(3H，m)，4.53(1H，m)，4.43(2H，m)，2.0-1.2(18H，m).
该中间体用于合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(1H，broad)，8.58(2H，s)，8.48(1H，t)，7.79(2H，s)，7.55(2H，s)，7.37(2H，s)，7.25(4H，m)，6.91(3H，m)，4.67(2H，s)，4.58(1H，s)，4.24(1H，m)，3.42(2H，dd)，2.52-2.48(2H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.80-1.55(4H，m)，1.50-1.40(2H，m).
实施例245(通用操作(K))
4-{3-(反式-4-叔丁基环己基)-3-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]脲基}哌啶-1-羧酸乙酯 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(1H，broad)，8.42(1H，t)，7.72(2H，d)，7.25(2H，d)，6.02(1H，d)，4.42(2H，broad)，4.02(2H，q)，3.92-3.60(3H，m)，3.50-3.40(2H，m)，2.90-2.70(2H，m)，1.80-0.80(10H，m)，0.80(13H，s).
实施例246(通用操作(K))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915802132
HPLC-MS(方法B)：m/z：573，Rt＝7.23分钟。
中间体5-氨基-2-苯氧基吡啶的合成：
Figure A0080915802133
将苯酚(0.9g，9.5mmol)溶于氢氧化钠(50％溶液，12mL)。加入5-硝基-2-氯吡啶(1.5g，9.5mmol)的甲苯溶液(15mL)，接着加入溴化四丁铵(0.3g，0.95mmol)。该反应混合物在20℃下搅拌16小时，在80℃下搅拌5小时，之后将其冷却至室温并加入二乙醚(100mL)。有机相用水(5×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到1.0g5-硝基-2-苯氧基吡啶。
M.p.85-87℃。
将5-硝基-2-苯氧基吡啶(0.5g，2.3mmol)在0-5℃的温度下分批加入到溶于浓盐酸(10mL)的氯化亚锡(2.6g，12mmol)溶液中。该反应混合物然后在20℃下搅拌16小时。加入碳酸钠(5g)和氨水(50mL)。该混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并后的有机相用水(2×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到0.3g 5-氨基-2-苯氧基吡啶。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.55(1H，s)，7.33(2H，dd)，7.08(2H，dd)，6.93(2H，d)，6.75(1H，d)，5.12(2H，broad).
将该化合物转化为相应的氨基甲酸苯酯(如实施例237中所述)并用于合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.51(1H，s)，8.45(1H，broad)，8.20(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.75(2H，d)，7.35(4H，m)，7.15(1H，t)，7.05(2H，d)，6.92(1H，d)，4.57(2H，broad)，4.02(1H，broad)，3.40(m)，3.38(2H，m)，1.80-0.80(10H，m)，0.80(13H，s).
实施例247(通用操作(K))
3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915802141
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(1H，broad)，8.48(1H，t)，8.32(1 H，broad)，7.92(1H，s)，7.90(1H，d)，7.75(3H，m)，7.34(2H，d)，4.60(2H，broad)，4.03(1H，m)，3.45(2H，m)，1.80-0.85(9H，m)，0.80(9H，s).HPLC-MS(method B)：m/z：589，Rt＝8.07min.
实施例248(通用操作(K))
3-{4-[1-(4-亚环丙基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
中间体4-[(4-亚环丙基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯的合成：
Figure A0080915802152
将环丙基三苯基溴化鏻(10.8g，28mmol)悬浮于干燥THF(30mL)并冷却至-60℃。在-40℃至-60℃下滴加N-丁基锂(1.6M在THF中，17mL，27mmol)。将温度升至20℃，在该温度下30分钟后，将该反应混合物冷却至-60℃。在-60℃下加入溶于THF(30mL)的1，4-环己烷二酮一乙二醇缩酮(4.0g，26mmol)，之后将温度升至20℃。16小时后，该反应混合物用THF(75mL)稀释，通过hyflo过滤并真空浓缩。残余物用快速色谱法(4×15cm二氧化硅柱)纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂，得到2.5g 8-亚环丙基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(参见《合成通讯》21(20)，2015-2023，1991)。
将硅胶60(6.0g)悬浮于二氯甲烷(12mL)并加入草酸(10％水溶液，0.6g)。20分钟后加入溶于二氯甲烷(5mL)的8-亚环丙基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(1.6g，8.9mmol)，该反应混合物在20℃下搅拌48小时。加入碳酸氢钠(200mg)，1小时后，将该反应混合物过滤。将滤液真空浓缩，粗产物4-亚环丙基环己酮不经进一步纯化就用于下一步骤。
将4-氨基甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.2g，11mmol)悬浮于1，2-二氯丙烷(30mL)并加入碳酸钾饱和水溶液(15mL)。第二天，将有机相分离并干燥(MgSO4)。加入溶于二氯甲烷(15mL)的4-亚环丙基环己酮(1.5g，11mmol)后再加入乙酸(400μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.3g，16.5mmol)。20℃下72小时后，该反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液(2×30mL)和水(5×30mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物用快速色谱法(50g二氧化硅)纯化，使用乙酸乙酯和甲醇(97∶3)作为洗脱剂，得到1.1g 4-[(4-亚环丙基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.90(2H，d)，7.48(2H，d)，3.84(3H，s)，3.80(2H)，3.63(1H，m)，2.60-0.90(12H，m).HPLC-MS(method B)：m/z：286，Rt＝4.45min.
该中间体产物用于合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.2(1H，broad)，8.60(1H，s)，8.43(1H，t)，7.75(2H，d)，7.55(2H，d)，7.30(2H，d)，7.22(2H，d)，4.65(2H，broad)，4.32(1H，m)，3.45(2H，m)，2.60-0.90(14H，m).HPLC-MS(method B)：m/z：546，Rt＝7.38min.
实施例249(通用操作(K))
3-{4-[1-(4-环丙基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915802161
中间体4-[(4-环丙基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯的合成：
Figure A0080915802162
将4-[(4-亚环丙基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(1.1g，3.9mmol)溶于DMF(40mL)并加入对甲苯磺酰肼(2.8g，15.4mmol)。该反应加热至100℃持续16小时。冷却至室温后，该反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释并加入水(40mL)。水相用乙酸乙酯(25mL)萃取，合并后的有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(2×30mL)和水(5×30mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物用快速色谱法(25g二氧化硅)纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂，得到4-[(4-环丙基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯。
该中间体产物用于合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(1H，broad)，8.51(1H，s)，8.43(1H，t)，7.75(2H，dd)，7.55(2H，d)，7.32(2H，dd)，7.22(2H，d)，4.68(1H，s)，4.60(1H，s).4.10(1H，m)，3.45(2H，dd)，1.80-0.25(13H，m).HPLC-MS(method B)：m/z：548，Rt＝7.38min.
实施例250(通用操作(K))
3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-环丙基甲氧基-2-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
中间体：4-环丙基甲氧基-2-三氟甲基苯胺，与实施例241中所用的苯胺中间体类似地制备。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.1(1H，broad)，8.45(1H，t)，7.98(1H，broad)，7.75(2H，d)，7.32(2H，d)，7.29(1H，s)，7.15(2H，m)，4.52(2H，broad)，3.88(2H，d)，3.45(1H，m)，1.80-0.85(10H，m)，0.80(9H，s)，0.60(2H，m)，0.33(2H，m).HPLC-MS(method B)：m/z：618，Rt＝6.65min.
实施例251(通用操作(K))
3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(3-氰基-4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915802181
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(s，broad)，8.90(1H，s)，8.43(1H，t)，8.10(1H，s)，7.90(2H，dd)，7.75(2H，d)，7.55(1H，d)，7.32(2H，d)，4.61(2H，broad)，4.04(2H，m)，3.45(2H，m)，1.80-0.85(10H，m)，0.80(9H，s).
实施例252(通用操作(K))
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3-甲基磺酰苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915802182
标题化合物从相应的3-甲基硫烷基化合物(通用操作(K))通过将硫烷基氧化并将丙酸酯水解而制备。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(s，broad)，8.76(1H，s)，8.45(1H，t)，8.07(1H，s)，7.83(1H，d)，7.74(2H，d)，7.50(2H，m)，7.30(2H，d)，4.60(2H，broad)，4.08(2H，d)，3.45(2H，t)，3.18(3H，s)，2.50(2H，t)，1.80-0.85(9H，m)，0.80(9H，s).HPLC-MS(method B)：m/z：558，Rt＝6.52min.
实施例253(通用操作(K))
3-{4-[1-(4-反式-叔丁基环己基)-3-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915802191
使用从5-氨基-3-苯基吡唑和三光气原位形成的异氰酸酯：
向5-氨基-3-苯基吡唑(183mg，8.7mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.2mmol)，接着加入三光气(115mg，0.38mmol)。该溶液加热至回流2小时。向该混合物中加入3-{4-[(4-反式-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯三氟乙酸盐(350mg，0.70mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.2mmol)在DMF(4mL)中的溶液并在80℃下继续搅拌2小时。使该混合物冷却至室温，倒入水(50mL)中，水相用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。合并后的有机相真空浓缩并在二氧化硅柱上纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱得到3-{4-[1-(4-反式-叔丁基环己基)-3-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯，为固体，将其再溶于乙醇(4mL)。加入氢氧化钠(1mL，4N)，该反应混合物在室温下放置30分钟。加入盐酸(4mL，1N)，所得沉淀随后通过过滤收集。从乙腈中重结晶得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ0.82(9H，s)，0.9-1.5(5H，m)，1.69(4H，bt)，4.09(1H，bt)，4.58(2H，s)，6.64(1H，s)，7.25-7.50(5H，m)，7.60-7.80(4H，m)，8.50(1H，t)，9.0(1H，s).HPLC-MS(Method B)：Rt＝6.52min，m/z＝546(M+1).
实施例254(通用操作(K))
2-{3-(4-反式-叔丁基环己基)-3-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯并噻唑-6-羧酸乙酯
Figure A0080915802201
使用从(取代的)2-氨基苯并噻唑和双光气的吡啶溶液原位形成的异氰酸酯：
将2-氨基苯并噻唑-6-羧酸乙酯(262mg，1.2mmol)悬浮于吡啶(4ml)中。加入双光气(80μL，0.66mmol)，该溶液在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入3-{4-[(4-反式-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯三氟乙酸盐(300mg，0.61mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.4mmol)在DMF(4mL)中的溶液并在80℃下继续搅拌2小时。使该混合物冷却至室温，倒入乙腈(50mL)中，滤出所得沉淀，滤液然后在乙酸乙酯(50mL)和盐酸(2×50mL，1N)之间分配。将有机相真空浓缩得到油状物，将其再溶于乙醇(4mL)。加入氢氧化钠(1mL，4N)，该反应混合物在室温下放置30分钟。加入盐酸(4mL，1N)，所得沉淀随后通过过滤收集得到标题化合物。
HPLC-MS(方法B)：Rt＝7.65分钟，m/z＝609(M+)。
实施例255(通用操作(K))
3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(s，1H)，8.68(s，1H)，8.45(t，1H)，7.74(d，2H)，7.61(s，2H)，7.30(d，2H)，7.11(s，1H)，4.57(s，2H)，4.02(m，1H)，3.43(m，2H)，2.50(m，2H)，1.8-0.75(m，9H)，0.80(s，9H)HPLC-MS(method B)：m/z：548，Rt＝8.35minMA：Calc for C28H35Cl2N3O4：61.31％C，6.43％H，7.66％N；Found61.20％C，6.59％H，7.34％N.
用于通式(Ij)化合物的固相合成的通用操作(L)：
Figure A0080915802212
其中：
A、V、Z、R1、E和D如对式(I)所定义，
X是
Figure A0080915802213
Figure A0080915802221
其中PS是聚苯乙烯，和
Lea’是离去基团诸如-OSu、氯、苯氧基或4-硝基苯氧基。
步骤A：
反应是已知的(《组合索引》，BuninB.A.编写，1998年，Academicpress，p.24)，通常如下进行：将树脂的悬浮液与V-A-Z-C(O)R1的溶液一起在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或任何其他叔胺的存在下振摇。典型溶剂是吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF、NMP、THF、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物。该反应在20℃至120℃之间、优选在25℃下进行。将过量试剂滤除，树脂用上面所提到的任何一种溶剂包括其混合物洗涤，含有上文中提到的碱和醇，一般是甲醇，作为未反应的树脂结合2-氯三苯甲基氯的清除剂。
步骤B：
步骤B与通用操作(T)的步骤C相同。
步骤C：
步骤C与通用操作(T)的步骤D相同。
步骤D：
步骤D与通用操作(T)的步骤E相同。
原料D-N＝C＝O的制备：
N，N-二甲基-3-硝基-苯磺酰胺
将3-硝基苯磺酰氯(22.8mmol，5.05g)溶于干燥THF(50mL)。加入二甲胺的THF溶液(2M，34mL)，该混合物回流2小时。冷却后，将该混合物过滤，滤液真空蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(250mL)，用水(3×50mL)洗涤并用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到标题化合物。
1-(3-硝基苯磺酰)哌啶如上所述使用哌啶代替二甲胺制备。
3-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺
向上述N，N-二甲基-3-硝基-苯磺酰胺(20.4mmol，4.7g)在乙醇(50mL)中的溶液中加入SnCl2(105mmol，19.9g)，该混合物回流1小时。冷却后，真空除去溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯(200mL)和NaHCO3(饱和的，100mL)，接着再加入200mL乙酸乙酯和500mL水。进行相分离，有机相用水洗涤两次。将有机相过滤，用水(2×100mL)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发得到标题化合物。
3-(哌啶-1-磺酰基)苯胺如上所述从1-(3-硝基-苯磺酰)哌啶制备。
3-异氰酸基-N，N-二甲基苯磺酰胺
向上述3-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺(3.26g，16mmol)在甲苯(200mL)中的浆液中加入三光气(1.67g)，该混合物回流16小时并蒸发。残余物不经进一步纯化就使用。
1-(3-异氰酸基苯磺酰)哌啶如上所述从3-(哌啶-1-磺酰基)苯胺制备。
1-乙基硫烷基-3-异氰酸基苯
向3-氨基苯硫酚(40mmol，5g)的DMF溶液(50mL)中加入K2CO3(4.8mmol，6.63g)和2.98mL溴乙烷。该混合物在25℃下搅拌过夜并倒入200mL冰水中。加入200mL乙酸乙酯并进行相分离。水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并后的有机萃取液用MgSO4干燥。将溶剂蒸发并将残余物再溶于乙酸乙酯(100mL)和HCl的乙酸乙酯溶液(2M，20mL)，得到3-乙基硫烷基苯胺盐酸盐，其通过过滤收集。
向上述3-乙基硫烷基苯胺盐酸盐(31.6mmol，6g)在甲苯(100mL)中的浆液中加入双光气(三氯甲基氯甲酸酯，158mmol，31.3g)，该混合物回流2小时得到澄清溶液。真空除去溶剂，残余物不经进一步纯化就使用。
下列实施例中所用的其他原料用类似方式制备。
实施例256(通用操作(L))
4-[3-(3-氰基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802241
步骤A：树脂结合的4-甲酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
将150μmol 4-甲酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺溶于250μL二氯甲烷、250μL DMF和100μL二异丙基乙胺的混合物中并加入到用2-氯三苯甲基氯接头官能化的50mg聚苯乙烯树脂中。该悬浮液在25℃下振摇4小时后，树脂通过过滤分离并用2×1mL二氯甲烷∶甲醇∶二异丙基乙胺17∶2∶1和2×1mL DMF洗涤。
步骤B：树脂结合的4-[(4-环己基苯氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
上述树脂结合的4-甲酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(50mg)用4-环己基苯胺(0.25mmol，41.25mg)在DMF和原甲酸三甲酯的混合物(1∶1，0.5mL)中的0.5M溶液和冰醋酸(50μL)在25℃下处理1小时，接着用溶于DMF和甲醇的混合物(1∶1，0.25mL)的氰基硼氢化钠(250μmol，16mg)处理。在25℃下振摇4小时后，过滤并用DMF和甲醇的混合物(1∶1，2×1mL)、3×1mL DMF和2×1mL二氯甲烷洗涤，得到所需产物。
步骤C：树脂结合的4-[3-(3-氰基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
将溶于500μL二氯乙烷的200μmol 3-氰基苯基异氰酸酯加入到上述树脂结合的4-[(4-环己基苯基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(50mg)中。该混合物在25℃下振摇5小时，接着过滤，树脂用2×1mL二氯甲烷、4×1mL DMF、2×1mL H2O、3×1mL THF和3×1mL二氯甲烷洗涤得到树脂结合的标题化合物。
步骤D：4-[3-(3-氰基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺
上述树脂结合的4-[3-(3-氰基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(50mg)在25℃下用1mL 5％TFA的二氯甲烷溶液处理1小时。将产物滤出，树脂用1mL二氯甲烷洗涤。将合并后的提取液真空浓缩。残余物溶于50μL DMSO+500μL乙腈并利用制备型HPLC使用Supelcosil ABZ+25cm×10mm 5μ柱纯化。起始洗脱剂组合物为5％乙腈的水溶液，经过30分钟变化至90％乙腈的水溶液，然后保持不变5分钟，再经过10分钟恢复至起始组合物。流速保持8mL/分钟不变，每分钟收集一个级分。该过程使用在214nm下操作的UV检测器监测。将含有所需产物的级分合并，真空蒸发得到标题化合物。
可选地，该化合物可以通过从例如乙腈中重结晶来纯化。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.58(s，1H)；8.05(d，2H)；7.95(s，1H)；7.73(d，1H)；7.50-7.38(m，4H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；1.85-1.60(m，5H)；1.45-1.10(m，6H).HPLC-MS(method B)：m/z＝521，Rt＝7.60min.
实施例257(通用操作(L))
4-[3-苯并噻唑-6-基-1-(4-叔丁基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802261
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.5(s，1H)；8.28(s，1H)；8.05(d，2H)；7.93(d，2H)；7.55(d，1H)；7.48(d，2H)；7.43(d，2H)；7.22(d，2H)；5.03(s，2H)；1.28(s，9H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝527(M+1).Rt＝6.47min.
实施例258(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1-苯并[b]噻吩-6-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802262
苯并噻吩部分采用本领域技术人员已知的方法使用Pd/C和H2从商业上购得的6-氨基-1，1-d二氧代-1H-1-苯并[b]噻吩合成。苯胺利用前面提到的方法转化为异氰酸酯。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.60(s，1H)；8.05(s，2H)；7.88(s，1H)；7.68(d，1H)；7.45(d，2H)；7.39(d，1H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H).3.58(t，2H)；3.30(t，2H)；1.85-1-65(m，5H)；1.50-1.15(m，5H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝586(M+1).Rt＝7.88min.
实施例259(通用操作(L))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[b]噻吩-6-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.65(s，1H)；8.05(s，2H)；7.88(s，1H)；7.60(d，1H)；7.48(d，2H)；7.45-7.38(m，3H)；7.22(d，2H)；5.00(s，2H)；3.58(t，2H)；3.34(t，2H)；1.32(s，9H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝560(M+1).Rt＝7.58min.
实施例260(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(2-氟-5-甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
2-氟-5-甲基磺酰苯基异氰酸酯如前所述从相应的2-氟-5-甲基磺酰基-1-硝基苯经由还原为相应的苯胺来制备。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.50(s br，1H)；8.30(d，1H)；8.00(d，2H)；7.90(s，1H)；7.65(m，1H)；7.50-7.40(m，3H)；7.25(s，4H)；5.05(s，2H)；3.18(s，3H)；1.85-1-65(m，5H)；1.50-1.15(m，5H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝592(M+1).Rt＝7.04min.
实施例261(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(5-甲基磺酰基-2-甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802281
5-甲基磺酰基-2-甲基苯基异氰酸酯如前所述从相应的5-甲基磺酰基-2-甲基-1-硝基苯经由还原为相应的苯胺后再转化为异氰酸酯来制备。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.10(s br，1H)；8.15(s，1H)；8.05(d，2H)；7.62(m，6H)；7.28(dd，4H)；5.03(s，2H)；3.15(s，3H)；2.10(s，3H)；1.85-1-65(m，5H)；1.50-1.15(m，5H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝588(M+1).Rt＝7.10min.
实施例262(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-氟-5-三氟甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802282
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.82(s，1H)；8.08(d，2H)；7.75(m，2H)；7.45(d，2H)；7.25-7.15(m，5H)；5.02(s，2H)；1.85-1-65(m，5H)；1.50-1.15(m，5H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝582(M+1).Rt＝8.05min.
标题化合物的另一种制备方法：
Figure A0080915802283
3-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯的制备：
将3-氟-5-三氟甲基苯胺(2g，11.2mmol)溶于20mL二乙醚并加入浓盐酸(37％，1.5mL，18mmol)。在25℃下搅拌1小时后，真空除去溶剂，白色固体用甲苯(3×20mL)洗提。将双光气(20mL)加入该盐酸盐中并将该混合物回流过夜。真空除去过量双光气，澄清油状物用甲苯(3×20mL)洗提。所得异氰酸酯不经进一步纯化就使用。
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-氟-5-三氟甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺的制备：
向4-[(4-环己基苯基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(3g，7.96mmol)在DMF(50mL)中的浆液中加入上述3-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯，将该混合物加热至80℃。2小时后使反应冷却至25℃并加入乙腈(500mL)。将该混合物过滤，弃去沉淀并将滤液蒸发。残余物在乙腈(75mL)中回流并使冷却至25℃。过滤后，形成新的沉淀，得到标题化合物(850mg)。
实施例263(通用操作(L))
4-[3-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-1-(4-叔丁基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802291
HPLC-MS(Method B)：m/z＝617(M+1).Rt＝7.95min.1H NMR(DMSO)：δ12.40(s，1H)；8.80(s，1H)；8.10(s，1H)；8.04(d，2H)；7.92(s，1H)；7.50(s，1H)；7.49(d，2H)；7.42(d，2H)；7.23(d，2H)；5.02(s，2H)；1.32(s，9H).
实施例264(通用操作(L))
4-[3-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802301
HPLC-MS(Method B)：m/z＝642(M+1).Rt＝8.45min.
标题化合物的另一种制备方法：
3-溴-5-三氟甲基苯基异氰酸酯的制备：
将3-溴-5-三氟甲基苯胺(2.16g，9mmol)溶于20mL二乙醚并加入浓盐酸(37％，1.5mL，18mmol)。在25℃下搅拌1小时后，真空除去溶剂，白色固体用甲苯(3×20mL)洗提。将双光气(13mL)加入氯化铵盐中并将该混合物回流3.5小时直到冷却时没有固体物质沉淀。真空除去过量双光气，澄清油状物用甲苯(3×20mL)洗提。所得异氰酸酯不经进一步纯化就使用。
4-[3-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺的制备：
将上述异氰酸酯溶于DMF(20mL)并加入4-[(4-环己基苯基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(1.88g，5mmol)，将该混合物在80℃下加热。1小时后使反应冷却至25℃并蒸发溶剂。残余物在乙腈(10mL)中回流并使冷却至25℃。所需产物通过过滤分离并真空干燥(2.5g)。1H NMR(DMSO)：δ12.35(s，1H)；8.75(s，1H)；8.10(s，1H)；8.04(d，2H)；7.92(s，1H)；7.50(s，1H)；7.48(d，2H)；7.23(s，4H)；5.00(s，2H)；1.85-1-65(m，5H)；1.45-1.15(m，5H).HPLC-MS(Method F)：m/z＝642(M+1).Rt＝5.67min.
实施例265(通用操作(L))
3-(4-{1-(4-环己基苯基)-3-[3-(乙基苯基氨磺酰)苯基]脲基甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915802311
HPLC-MS(Method B)：m/z＝683(M+1).Rt＝7.60min.
实施例266(通用操作(L))
4-{1-(4-环己基苯基)-3-[3-(甲基苯基氨磺酰)苯基]脲基甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802312
HPLC-MS(Method B)：m/z＝665(M+1).Rt＝7.67min.
实施例267(通用操作(L))
4-{1-(4-环己基苯基)-3-[3-(2，3-二氢吲哚-1-磺酰基)苯基]脲基甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺HPLC-MS(Method B)：m/z＝677(M+1).Rt＝7.75min.
实施例268(通用操作(L))
4-[3-(3，5-双-三氟甲基苯基)-1-(4-环己-1-烯基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802321
原料4-(环己-1-烯基)苯胺用下列方式制备：
步骤1：1-(1-溴环己基)-4-硝基苯
Figure A0080915802322
将4-环己基硝基苯(22.6g，0.11mol)和N-溴代琥珀酰亚胺(21.6g，0.12mol)悬浮于四氯甲烷(200mL)并加入催化量的二苯甲酰基过氧化物。该反应混合物在80℃下搅拌4.5小时。将该反应混合物真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(400mL)并用水(100mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(200mL)萃取，合并后的有机相用水(3×150mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。残余物从乙酸乙酯和庚烷中结晶得到18.4g 1-(溴环己基)-4-硝基苯。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29-1.40(1H，m)，1.60-1.71(3H，d)，1.73-1.85(2H，m)，2.06-2.18(2H，m)，2.55(2H，m)，7.92(2H，d)，8.34(2H，d).M.p.：83.5-85.5℃.MA：calc50.72％C，4.97％H，4.93％N；Found50.65％C，5.10％H，4.91％N.
步骤2：1-环己-1-烯基-4-硝基苯
1-(溴环己基)-4-硝基苯(18.4g，64.8mmol)、碳酸锂(5.3g，71.2mmol)和溴化锂(6.2g，71.2mmol)一起在DMF(100mL)中在160℃下反应2小时。将该反应混合物冷却至20℃，用乙酸乙酯(500mL)稀释并用水(300mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(200mL)萃取，合并后的有机相用水(3×150mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。残余物在二氧化硅(350g)上纯化，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶9)作为洗脱剂，得到11.7g 1-环己-1-烯基-4-硝基苯。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.57-1.69(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，2.18-2.29(2H，m)，2.38-2.46(2H，m)，6.46(1H，t)，7.67(2H，d)，8.17(2H，d).
步骤3：4-(环已-1-烯基)苯胺
Figure A0080915802332
将1-环己-1-烯基-4-硝基苯(11.7g，57.6mmol)溶于热无水乙醇(170mL)。加入氯化亚锡(65g，288mmol)，该反应混合物在回流温度下搅拌1.5小时。将该反应混合物真空浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(700mL)和水(700mL)，用氢氧化钠(4N)中和至pH7。加入乙酸乙酯(150mL)，该混合物通过C盐过滤。滤液的有机相用水和氯化钠的饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。残余物在二氧化硅(200g)上纯化，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶4)作为洗脱剂，得到7.4g 4-(环己-1-烯基)苯胺。HPLC-MS(method B)：m/z：174，Rt＝4.05min.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.52-1.60(2H，m)，1.63-1.72(2H，m)，2.13(2H，m)，2.28(2H，m)，5.0(2H，s)，5.90(1H，t)，6.50(2H，d)，7.08(2H，d).
标题化合物使用步骤B中的4-(环己-1-烯基)苯胺制备。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.92(s，1H)；8.28(s，2H)；8.04(d，2H)；7.61(s，1H)；7.48(d，2H)；7.46(d，2H)；7.25(d，2H)；6.20(s br，1H)；5.03(s，2H)；2.38(m br，2H)；2.18(mbr，2H)；1.71(m br，2H)；1.60(m br，2H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝630(M+1).Rt＝8.25min.
实施例269(通用操作(L))
4-[3-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-1-(4-环己-1-烯基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802341
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.75(s，1H)；8.10(s，1H)；8.04(d，2H)；7.92(s，1H)；7.50-7.35(m，5H)；7.25(d，2H)；6.20(s br，1H)；5.03(s，2H)；2.35(m br，2H)；2.15(m br，2H)；1.72(m br，2H)；1.60(m br，2H)HPLC-MS(Method B)：m/z＝641(M+1).Rt＝8.27min.
实施例270(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-氟-5-三氟甲基苄基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802351
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.04(d，2H)；7.53(d，1H)；7.45(s，1H)；7.38(d，2H)；7.24(d，2H)；7.12(d，2H)；6.69(t，1H)；4.90(s，2H)；4.30(d，2H)；1.80-1.65(m.5H)；1.50-1.15(m，5H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝596(M+1).Rt＝7.70min.
实施例271(通用操作(L))
4-[3-(3，5-双-三氟甲基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.95(s，1H)；8.25(s，2H)；8.05(d，2H)；7.62(s，1H)；7.45(d，2H)；7.24(s，4H)；5.02(s，2H)；1.82-1-65(m，5H)；1.50-1.15(m，5H)HPLC-MS(Method B)：m/z＝632(M+1).Rt＝8.37min.
实施例272(通用操作(L))
4-[3-(4-乙酰基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802361
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.62(s，1H)；8.05(d，2H)；7.85(d，2H)；7.60(d，2H)；7.45(d，2H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；1.85-1.60(m，5H)；1.45-1.10(m，6H).HPLC-MS(method B)：m/z＝538，Rt＝7.42min.
实施例273(通用操作(L))
4-[3-(4-乙酰苯基)-1-(4-叔丁基环己基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802362
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.85(s，1H)；8.05(d，2H)；7.85(d，2H)；7.62(d，2H)；7.43(d，2H)；4.70(s，2H)；4.10(t br，1H)；1.85-0.90(m，9H)；0.85(s，9H).HPLC-MS(method B)：m/z＝518，Rt＝7.35min.
实施例274(通用操作(L))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3-氰基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s br，1H)；8.73(s，1H)；8.05(d，2H)；7.93(s，1H)；7.75(d，1H)；7.50-7.30(m，4H)；4.65(s，2H)；4.08(t br，1H)；1.83-0.90(m，9H)；0.85(s，9H).HPLC-MS(method B)：m/z＝501，Rt＝7.62min.
实施例275(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-二甲基氨磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802372
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.70(s，1H)；8.05(d，2H)；7.90(s，1H)；7.73(d，1H)；7.50-7.40(m，3H)；7.30(d，1H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；2.60(s，6H)1.85-1.60(m，5H)；1.45-1.10(m，6H).HPLC-MS(method B)：m/z＝603，Rt＝7.08min.
实施例276(通用操作(L))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-二甲基氨磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802381
1H NMR(200 MHz，DMSO-d8)：δ12.40(s br，1H)；8.70(s，1H)；8.05(d，2H)；7.90(t，1H)；7.70(d，1H)；7.55-7.35(m，5H)；7.30(d，1H)；7.23(d，2H)；5.00(s，2H)；2.60(s，6H)1.28(s，9H).HPLC-MS(method B)：m/z＝577，Rt＝6.48min.
实施例277(通用操作(L))
4-{1-(4-环己基苯基)-3-[3-(哌啶-1-磺酰基)苯基]脲基甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(300 MHz)，(DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.70(s，1H)；8.05(d，2H)；7.90(s，1H)；7.70(d，1H)；7.52-7.18(m，8H)；5.00(s，2H)；2.90(t，4H)1.65-1.35(m，6H)；1.28(s，9H).HPLC-MS(method B)：m/z＝617，Rt＝7.22min.
实施例278(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802391
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.58(s，1H)；8.05(d，2H)；7.90(s，1H)；7.70(d，1H)；7.45(d，2H)；7.40(t，1H)；7.30-7.15(m，5H)；5.00(s，2H)；1.85-1.10(m，11H).HPLC-MS(method B)：m/z＝596，Rt＝8.30min.
实施例279(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-苯基脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯
Figure A0080915802392
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.12(s，1H)；8.05(d，2H)；7.48(d，2H)；7.42(t，1H)；7.20(m，6H)；6.95(t，1H)；5.00(s，2H)；1.85-1.10(m，11H).HPLC-MS(method B)：m/z＝496，Rt＝7.72min.
实施例280(通用操作(L))
4-[1-(4-丁基苯基)-3-苯基脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802393
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.10(s，1H)；8.04(d，2H)；7.46(d，2H)；7.42(d，2H)；7.30-7.10(m，6H)；6.95(t，1H)；5.00(s，2H)；2.55(t，2H)；1.55(k，2H)；1.32(sx，2H)；0.90(t，3H).HPLC-MS(method B)：m/z＝470，Rt＝7.38min.
实施例281(通用操作(L))
4-[1-(4-丁基苯基)-3-(3-氰基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.50(s，1H)；8.05(d，2H)；7.95(s，1H)；7.75(d，1H)；7.46-7.38(m，4H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；2.55(t，2H)；1.55(k，2H)；1.32(sx，2H)；0.90(t，3H).HPLC-MS(method B)：m/z＝495，Rt＝7.28min.
实施例282(通用操作(L))
4-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.70(s，1H)；8.05(d+s，3H)；7.80(d，1H)；7.55(d，1H)；7.45(d，2H)；7.22(s，4H)；5.00(s，2H)；1.85-1.10(m，11H).HPLC-MS(method B)：m/z＝598，Rt＝8.55min.1H NMR(MeOH-d4)：δ1.20-1.50(m，5H)，1.75-1.90(m，5H)，2.55(m，1H)，5.02(s，2H)，7.19(d，2H)，7.30(d，2H)，7.44-7.50(m，3H)，7.60(d，1H)，7.90(s，1H)，7.99(d，2H).MS(APCl，neg)：596.2，597.2，598.2，375.2，376.2.
实施例283(通用操作(L))
4-[3-(3-乙酰苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.48(s，1H)；8.05(d+s，3H)；7.68(d，1H)；7.58(d，1H)；7.45(d，2H)；7.38(t，1H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；2.10(s，3H)；1.85-1.10(m，11H).HPLC-MS(method B)：m/z＝538，Rt＝7.38min.
实施例284(通用操作(L))
4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802412
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.90(s，1H)；8.05(d+s，3H)；7.83(d，1H)；7.60(d，1H)；7.50-7.30(m，6H)；5.05(s，2H).HPLC-MS(method B)：m/z＝600，Rt＝7.75min.
实施例285(通用操作(L))
4-[3-(3-硝基苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802421
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；9.00(s，1H)；8.48(t，1H)；8.05(d，2H)；7.92(d，1H)；7.82(d，1H)；7.60-7.30(m，7H)；5.05(s，2H).HPLC-MS(method B)：m/z＝543，Rt＝6.62min.
实施例286(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-硝基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802422
1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.78(s，1H)；8.48(t，1H)；8.05(d+s，3H)；7.90(d，1H)；7.78(d，1H)；7.55-7.42(m，3H)；7.22(s，4H)；5.05(s，2H)；1.85-1.10(m，11H).HPLC-MS(method B)：m/z＝541，Rt＝7.67min.
实施例287(通用操作(L))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-硝基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802423
1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.82(s，1H)；8.48(t，1H)；8.05(d，2H)；7.93(d，1H)；7.81(d，1H)；7.60-7.35(m，5H)；7.25(d，2H)；5.05(s，2H)；1.30(s，9H).HPLC-MS(method B)：m/z＝515，Rt＝7.13min.
实施例288(通用操作(L))
4-[1-(4-丁基苯基)-3-(3-硝基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802431
1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.82(s，1H)；8.50(t，1H)；8.05(d，2H)；7.93(d，1H)；7.81(d，1H)；7.60-7.45(m，3H)；7.20(s，4H)；5.03(s，2H)；2.60(t，2H)；1.55(k，2H)；1.35(sx，2H)；0.90(t，3H).HPLC-MS(method B)：m/z＝515，Rt＝7.33min.
实施例289(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-乙基硫烷基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(method B)：m/z＝556，Rt＝8.07min.
实施例290(通用操作(L))
5-{3-(4-仲丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基间苯二甲酸二甲酯
    HPLC-MS(method B)：m/z＝586，Rt＝7.23min.
实施例291(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.1-1.4(5H，m)，1.65-1.85(5H，m)，5.00(2H，s)，7.2(6H，m)，7.46(2H，d)，7.55(2H，d)，8.04(2H，d)，8.43(1H，s)，12.4(1H，bs).HPLC-MS(Method B)：Rt＝8.22min，m/z＝580(M+1).
标题化合物的另一种制备方法：
向4-羧基苯甲醛(40.2g，0.27mol)的DMF溶液(400mL)中加入N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳化二亚胺(65.5g，0.33mol)，接着加入5-氨基四唑一水合物(36.6g，0.35mol)。该混合物在室温下搅拌24小时。然后通过旋转蒸发将反应体积减至一半，并加入水(800mL)。沉淀通过过滤收集，用冷乙腈洗涤并在真空烘箱中干燥过夜，得到46.0g(80％)4-甲酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.08(d，2H)；8.26(d，2H)；10.15(s，1H)；12.68(bs，1H)。
将4-甲酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(8.94g，41.2mmol)通过轻微加热溶于DMF(50mL)。加入4-环己基苯胺(7.20g，41.2mmol)的甲醇溶液(100mL)，形成混浊的悬浮液。将该悬浮液加热至70℃持续1小时。然后加入乙酸(50mL)和氰基硼氢化钠(2.0g，31.7mmol)。将该混浊的悬浮液加热至70℃再持续1小时，之后在冰浴上冷却至0℃。不溶的物质通过过滤收集并用水洗涤两次，之后在真空烘箱中干燥过夜，得到12.94g(83.5％)4-[(4-环己基苯基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(m，5H)；1.68(m，5H)；2.28(m，1H)；4.32(s，2H)；6.17(bs，1H)；6.48(d，2H)；6.88(d，2H)；7.52(d，2H)；8.03(d，2H)；12.30(s，1H).
向4-[(4-环己基苯基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(12.5g，33.2mmol)在DMF(120mL)中的悬浮液中加入4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(6.8g，33.2mmol)。加热至80℃后得到澄清溶液。在80℃下加热30分钟后，使该溶液冷却至室温。溶剂通过旋转蒸发除去，将残余的油状物溶于热乙腈(500mL)。标题物质随着冷却分离出来，通过过滤收集并用冷乙腈洗涤两次，得到15.32g(80.0％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(m，5H)；1.78(m，5H)；2.42(m，1H)；4.96(s，2H)；7.20(s，4H)；7.24(d，2H)；7.47(d，2H)；7.55(d，2H)；8.02(d，2H)；8.44(s，1H)；12.35(s，1H).
实施例292(通用操作(L))
4-[1-(4-丁基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802451
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.90(3H，t)，1.33(2H，sixtet)，1.56(2H，pentet)，2.55(2H，partly hid-den by DMSO)，5.00(2H，s)，7.20(4H，s)，7.23(2H，d)，7.45(2H，d)，7.57(2H，d)，8.02(2H，d)，8.36(1H，s)，12.4(1H，bs).HPLC-MS(Method B)：Rt＝7.85min，m/z＝554(M+1).
实施例293(通用操作(L))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-甲基硫烷基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802461
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(9H，s)，2.43(3H，s)，5.01(2H，s)，6.36(1H，d)，7.15-7.25(4H，m)，7.40(3H，m)，7.48(2H，d)，8.04(2H，d)，8.25(1H，s)，12.4(1H，bs).HPLC-MS(Method B)：Rt＝7.42min，m/z＝516(M+1).
实施例294(通用操作(L))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(9H，s)，5.01(2H，s)，7.25(2H，d)，7.30(1H，d)，7.4-7.5(5H，m)，7.75(1H，m)，7.93(1H，s)，8.05(2H，d)，8.62(1H，s)，12.4(1H，bs).HPLC-MS(Method B)：Rt＝7.58min，m/z＝538(M+1).
实施例295(通用操作(L))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-氰基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802471
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(9H，s)，5.00(2H，s)，7.24(2H，d)，7.4-7.5(6H，m)，7.77(1H，dt)，7.94(1H，s)，7.93(1H，s)，8.04(2H，d)，8.60(1H，s)，12.3(1H，bs).HPLC-MS(Method B)：Rt＝6.83min，m/z＝495(M+1).
实施例296(通用操作(L))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-氯苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802472
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(9H，s)，5.01(2H，s)，7.00(1H，d)，7.2-7.25(3H，m)，7.35-7.4(3H，m)，7.47(2H，d)，7.64(1H，t)，8.05(2H，d)，8.43(1H，s)，12.4(1H，bs).HPLC-MS(Method C)：Rt＝5.38min，m/z＝504(M+1).
实施例297(通用操作(L))
 4-[3-(3-乙酰苯基)-1-(4-叔丁基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802473
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(9H，s)，2.53(3H，s)，5.03(2H，s)，7.24(2H，d)，7.4(3H，m)，7.48(2H，d)，7.57(1H，d)，7.78(1H，d)，8.0-8.05(3H，m)，8.49(1H，s)，12.4(1H，bs).HPLC-MS(Method C)：Rt＝4.75min，m/z＝512(M+1).
实施例298(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(4-甲基硫烷基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802481
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.1-1.4(5H，m)，1.6-1.8(5H，m)，2.40(3H，s)，5.00(2H，s)，7.2(6H，m)，7.40(2H，d)，7.46(2H，d)，8.04(2H，d)，8.20(1H，s)，8.0-8.05(3H，m)，8.49(1H，s)，12.3(1H，bs).HPLC-MS(Method C)：Rt＝5.73min，m/z＝542(M+1).
实施例299(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-环丙基甲基硫烷基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802482
HPLC-MS(method B)：m/z：582，Rt＝8.28min.
实施例300(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-环戊基硫烷基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802483
HPLC-MS(method B)：m/z：596，Rt＝8.70min.
实施例301(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)；8.04(d，2H)；7.64(d，2H)；7.56(d，2H)；7.23(d，2H)；7.18(d，2H)；4.49(s2H)；1.80(m，4H)；1.69(m，1H)；1.38(m，4H)；1.27(m，1H).HPLC-MS(method B)m/z＝596，Rt＝8.58min.
实施例302(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-甲基硫烷基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802492
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，7.95(d，2H)，7.40(d，3H)，7.25-7.10(m，6H)，6.83(d，1H)，4.97(s，2H)，4.02(m，1H)，2.42(s，3H)，1.85-1.15(m，10H).HPLC-MS(method B)：m/z：542，Rt＝7.92min.
实施例303(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-三氟甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802493
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.4(s，1H)，8.90(s，1H)，8.32(s，1H)，8.11(d，1H)，8.03(d，2H)，7.70(m，2H)，7.45(d，2H)，7.23(s，4H)，5.00(s，2H)，1.85-1.15(m，10H).HPLC-MS(method B)：m/z：628，Rt＝8.05min.
实施例304(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802501
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.25(s，1H)，8.61(s，1H)，8.02(d，2H)，7.60(s，2H)，7.45(d，2H)，7.21(dd，4H)，7.15(s，1H)，4.97(s，2H)，1.85-1.15(m，10H).HPLC-MS(method B)：m/z：564，Rt＝8.62min.
实施例305(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-甲基磺酰基-4-甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
中间体3-甲基磺酰基-4-甲基苯胺的制备：
在氮气氛下，将亚硫酰氯(4ml，58mmol)和甲磺酸(9mL，146mmol)回流90分钟。加入4-硝基甲苯(4g，29mmol)和三氟甲磺酸(200μL，3mmol)，使该混合物在120℃下静置48小时。将该混合物冷却至0℃并小心地加入水(50mL)，接着加入乙酸乙酯(150mL)。将有机相分离并用碳酸氢钠饱和溶液(2×50mL)和水(2×50mL)萃取。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯，1∶1)，得到0.75g 2-甲基磺酰基-1-甲基-4-硝基苯。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ2.78(3H，s)；3.35(3H，s)；7.78(1H，d)；8.47(1H，dd)；8.63(1H，s).
将2-甲基磺酰基-1-甲基-4-硝基苯(500mg，2.3mmol)溶于无水乙醇(15mL)。加入氯化亚锡(2.6g，11.6mmol)，该反应混合物在75℃下搅拌4小时。将该混合物倒入水(50mL)中，pH用碳酸钠饱和溶液调节成碱性反应，接着加入乙酸乙酯(150mL)。有机相用水(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到0.36g 3-甲基磺酰基-4-甲基苯胺，为油状物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ2.42(3H，s)；3.11(3H，s)；5.42(2H，s)；6.75(1H，dd)；7.06(1H，d)；7.16(1H，d).
如上所述从3-甲基磺酰基-4-甲基苯胺制备相应的异氰酸基化合物。将该异氰酸基化合物用于通用操作(L)的步骤D来制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.35(s，1H)，8.05(d，2H)，7.52(d，2H)，7.39(d，2H)，6.49(d，1H)，4.35(s，2H)，2.30(m，1H)，2.09(s，3H)，1.85-1.15(m，10H).HPLC-MS(method B)：m/z：589，Rt＝7.0min.
实施例306(通用操作(L))
4-{1-(4-环己基苯基)-3-[3-(1-羟基乙基)苯基]脲基甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802521
标题化合物如下制备：使用3-乙酰基苯基异氰酸酯制得4-{1-(4-环己基苯基)-3-[3-乙酰基苯基]脲基甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺，接着3-乙酰基使用在甲醇中的硼氢化钠作为还原剂进行液相还原。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.03(d，1H)，7.46(d，2H)，7.39(s，1H)，7.32(d，1H)，7.20(m，5H)，6.90(d，1H)，5.10(d，1H)，5.00(s，2H)，4.63(m，1H)，1.85-1.15(m，13H).HPLC-MS(method B)：m/z：540，Rt＝6.9min.MA：calculated for C30H33N7O3：66.77％C，6.16％H，18.17％N；Found：66.52％C，6.21％H，17.93％N.
实施例307(通用操作(L))
4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，7.95(d，2H)，7.55(d，2H)，7.40(dd，4H)，7.20(dd，4H)，6.18(t，1H)，5.00(s，2H)，2.35(m，2H)，2.18(m，2H)，1.72(m，2H)，1.60(m，2H).HPLC-MS(method B)：m/z：578，Rt＝7.83min.
实施例308(通用操作(L))
4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(3-硝基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802531
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，8.48(s，1H)，7.95(m，3H)，7.80(d，1H)，7.51(t，1H)，7.42(dd，4H)，7.22(d，2H)，6.19(t，1H)，5.00(s，2H)，2.35(m，2H)，2.18(m，2H)，1.72(m，2H)，1.60(m，2H).HPLC-MS(method B)：m/z：539，Rt＝7.3min.
实施例309(通用操作(L))
4-{1-(4-叔丁基苯基)-3-[3-(1-羟基乙基)苯基]脲基甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802532
标题化合物如下制备：使用3-乙酰基苯基异氰酸酯得到4-{1-(4-叔丁基苯基)-3-脲基甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺，接着3-乙酰基使用在甲醇中的硼氢化钠作为还原剂进行液相还原，之后从载体上解离。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，8.03(d，2H)，7.48(d，2H)，7.39(d，2H)，7.32(d，1H)，7.20(d，2H)，7.15(t，1H)，6.90(d，1H)，5.10(d，1H)，5.00(s，2H)，4.63(m，1H)，1.3(s，9H).HPLC-MS(method B)：m/z：514，Rt＝6.2min.
实施例310(通用操作(L))
4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(3-甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺HPLC-MS(method B)：m/z：572，Rt＝6.4min.1H NMR(DMSO-d6)：δ12.3(s，1H)，9.08(s，1H)，8.25(s，2H)，8.03(d，2H)，7.61(s，1H)，7.42(d，2H)，7.11(s，1H)，4.65(s，2H)，4.08(m，1H)，1.80-0.75(m，9H)，0.81(s，9H)HPLC-MS(method B)：m/z：612，Rt＝8.5min.MA：calculated for C28H31F6N7O2：54.99％C；5.11％H；16.03％N；Found：54.62％C；5.15％H；15.85％N.
实施例311(通用操作(L))
4-[3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-4-三氟甲氧基苯基]-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
发烟硝酸(5mL)在冰浴上冷却。在30分钟内缓慢加入2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(5g，22.7mmol)，同时保持温度低于15℃。该反应然后在60℃下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。将该混合物倒在冰水上，于是油状物分离。将含水上清液轻轻倒出并向油状物中再加入水(50mL)。用碳酸氢钠中和后，该混合物用乙酸乙酯(25mL)萃取。水相再用乙酸乙酯(15mL)萃取一次。合并后的有机相用饱和氯化钠(2×15mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到5.69g 5-硝基-2-三氟甲氧基苯甲酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.93(3H，s)，7.82(1H，d)，8.58(1H，d)，8.67(1H，s)HPLC-MS(method B)：m/z：266；Rt＝6.0min.
将5-硝基-2-三氟甲氧基苯甲酸甲酯(5.69g，21.5mmol)溶于乙醇99.9％(80mL)并加入氯化亚锡(II)二水合物(24.2g，107mmol)。该悬浮液在油浴上在75℃下搅拌2小时并真空浓缩。加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，用4N氢氧化钠(50mL)将pH调节至pH8。将液体从沉淀上轻轻倒出。沉淀用乙酸乙酯洗涤两次。水相用乙酸乙酯(60mL)萃取两次，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。利用柱色谱法(120g二氧化硅)纯化，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)作为洗脱剂，得到3.8g 5-氨基-2-三氟甲氧基苯甲酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.82(3H，s)，5.63(2H，s)，6.79(1H，d)，7.07(1H，s)，7.11(1H，d)HPLC-MS(method B)：m/z：236，Rt＝4.6min.
将5-氨基-2-三氟甲氧基苯甲酸甲酯(3.0g，12.8mmol)在装有温度计加料漏斗的三颈烧瓶中在氮气下溶于THF(20mL)中。在搅拌和冰冷却下在10分钟内滴加氢化铝锂(1M在THF中，15mL)。继续在室温下搅拌1小时，并将该反应真空浓缩。残余物悬浮于二氯甲烷(150mL)和水(50mL)，然后通过C盐过滤，用二氯甲烷和水洗涤。将滤液分离，水相用二氯甲烷(30mL)再萃取一次。合并后的有机相用水(2×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到2.47g(5-氨基-2-三氟甲氧基苯基)甲醇。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.92(2H，d)，5.18(1H，t)，5.28(2H，s)，6.45(1H，d)，6.91(1H，d)HPLC-MS(method B)：m/z：208，Rt＝7.2min.
将5-氨基-2-三氟甲氧基苯基)甲醇(1.2g，5.8mmol)溶于DMF(5mL)并加入咪唑(0.48g，7.1mmol)和叔丁基二甲硅烷基氯(0.99g，6.6mmol)。该反应混合物搅拌16小时并加入水(20mL)。该混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并后的有机相用水(10mL)、柠檬酸(10mL，10％)和水(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物利用柱色谱法(110g，二氧化硅)纯化，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶3)作为洗脱剂，得到1.2g 3-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-4-三氟甲氧基苯胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(9H，s)，3.25(6H，s)，4.52(2H，s)，5.23(2H，s)，6.41(1H，d)，6.61(1H，s)，6.86(1H，d)HPLC-MS(method B)：m/z：322；Rt＝7.17min.
在氮气下将三光气(0.09g，0.31mmol)溶于二氯甲烷(2mL)并在冰上冷却。3-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-4-三氟甲氧基苯胺(0.3g，0.93mmol)用甲苯蒸发两次并溶于二氯甲烷(2mL)，加入二异丙基乙胺(0.32mL，1.86mmol)。该溶液然后加入到三光气的溶液中，在室温下2小时后，加入4-[(4-环己基苯氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(0.35g，0.93mmol)在DMF(6mL)中的浆液中。加入4-[(4-环己基苯氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺之前，其从甲苯浓缩两次以除去任何含水量。该混合物在氮气下在80℃下搅拌2小时并真空浓缩，残余物用二氯甲烷(80mL)和柠檬酸(25mL，10％)萃取。水相用二氯甲烷(30mL)萃取，合并后的有机相用柠檬酸(3×25mL，10％)洗涤，干燥并真空浓缩。残余物利用柱色谱法(35g二氧化硅)纯化，使用二氯甲烷和10％氨的乙醇溶液85∶15作为洗脱剂，得到97mg4-[3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-4-三氟甲氧基苯基]-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.08(6H，s)，0.89(9H，s)，1.17-1.45(5H，m)，1.67-1.82(5H，m)，4.67(2H，s)，5.00(2H，s)，7.16-7.25(5H，m)，7.45(3H，d)，7.63(1H，s)，8.02(2H，d)，8.44(1H，s)11.97(1H，broad).HPLC-MS(method B)：m/z：610(without di9methyl-tert-butylsilyl).
实施例312(通用操作(L))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-甲基磺酰基-4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
3-甲基磺酰基-4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯的合成
向甲基碘(59.0g，0.41mol)的DMF溶液(150mL)中加入碳酸钾(23.0g，0.16mol)。在30分钟内分批加入2-(三氟甲氧基)苯硫酚(16.0g，0.08mol)。该反应混合物然后用力搅拌过夜。加入水(250mL)。该反应混合物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并后的有机相用氯化钠的50％饱和水溶液(4×100mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到15.0g 1-甲基硫烷基-2-三氟甲氧基苯。
将1-甲基硫烷基-2-三氟甲氧基苯(15.0g，72mmol)溶于二氯甲烷(200mL)并在30分钟内分成数小份加入间氯过苯甲酸(39.0g，216mmol)。然后使该反应混合物静置过夜。加入二氯甲烷(200mL)，接着缓慢加入氢氧化钠(2N，200mL)。将有机相分离并用氢氧化钠(2N，3×150mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到15.8g 1-甲基磺酰基-2-三氟甲氧基苯。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ8.11(d，1H)；7.71(t，1H)；7.48(m，2H)3.23(s 1H).MA：Calculated for C8H7F3O3S：40.00％C，2.94％H；Found40.22％C，2.92％H.m.p.44-46℃.
将1-甲基磺酰基-2-三氟甲氧基苯(15.7g，65mmol)溶于浓硫酸(27mL)并将该溶液加热至40℃。经过45分钟滴加硝酸(100％，27mL)。使该反应混合物在60℃下静置过夜，冷却，然后倒在碎冰(300mL)上。沉淀出的产物通过过滤分离，用水(10×50mL)洗涤并干燥(MgSO4)，得到17.5g 3-甲基磺酰基-4-三氟甲氧基硝基苯。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ8.69(d，1H)；8.64(d，1H)；7.95(d，1H)3.45(s 3H).MA：calculated for C8H6F3NO5S：33.69％C，2.12％H，4.91％N；Found33.91％C，2.08％H，4.92％N.m.p.102-104℃.
将3-甲基磺酰基-4-三氟甲氧基硝基苯(17.5g)溶于甲醇(400mL)，接着加入披钯木炭(10％，50％水，3.2g)。该反应混合物在1atm氢气下氢化17小时，过滤并真空浓缩得到14.3g 3-甲基磺酰基-4-三氟甲氧基苯胺。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ7.26(d，1H)；7.14(d，1H)；6.85(dd，1H)5.89(s，2H)3.21(s，3H).MA：calculated for C8H8F3NO3S：37.65％C，3.16％H，5.49％N；Found，37.65％C，3.14％H，5.45％N.
m.p.106-109℃。
向溶于乙酸乙酯(6ml)的3-甲基磺酰基-4-三氟甲氧基苯胺(2.0mmol，500mg)中加入在乙酸乙酯中的3N HCl(5ml)，接着真空浓缩。残余物用甲苯(3×5mL)处理，每次都真空浓缩。向残余物中加入甲苯(10mL)和三氯甲基氯甲酸酯(6mmol，0.73mL)，在N2气氛下，该悬浮液在120℃轻微回流2小时。再加入另外的三氯甲基氯甲酸酯(6mmol，0.73mL)并继续回流过夜。将该反应混合物真空浓缩得到3-甲基磺酰基-4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯。
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-甲基磺酰基-4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺的合成3-甲基磺酰基-4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯不经进一步描绘特性就用于标题化合物的制备。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)；10.38(s，1H)；8.51(d，1H)；8.28(dd，1H)；7.93(d，2H)，7.67(dd 1H)，7.46(d，2H)，7.42(d，2H)，7.23(d，2H)；5.08(s，2H)；1.28(s，9H).HPLC-MS(method B)m/z＝632，Rt＝6.98min.
以下实施例如实施例312中所述类似地制备。
实施例313(通用操作(L))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3-甲基磺酰基-4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.25(s，br，1H)；8.95(s，1H)；8.19(d，1H)，8.04(d 2H)，7.42(d，2H)，4.68(s，2H)，4.09(t，br，1H)；3.28(s，3H)；0.82(s，9H).HPLC-MS(method B)m/z＝638，Rt＝7.37min.
实施例314(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-甲基磺酰基-4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802601
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)；10.38(s，1H)；8.51(d，1H)，8.28(dd 1H)，7.93(d，2H)，7.67(dd，1H)，7.46(d，2H)7.23(s，4H)；5.06(s，2H)；HPLC-MS(method B)m/z＝658，Rt＝7.47min.
实施例315(通用操作(L))
4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(3-甲基磺酰基-4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802602
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)；10.46(s，1H)，8.52(d，1H)；8.28(dd，1H)，7.93(d，2H)，7.46(d，2H)，7.41(d，2H)，7.23(d，2H)，6.18(s，1H)，3.27(m，2H)，2.18(m，2H)，1.71(m，2H)，1.6(m，2H)HPLC-MS(method B)m/z＝656，Rt＝7.23min.
实施例316(通用操作(L))
4-[3-(3，5-二氯苯基)-1-(4-哌啶-1-基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基-苯甲酰胺
Figure A0080915802603
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.90(2H，s)，6.91(2H，d)，7.07(2H，d)，7.13(1H，t)，7.44(2H，d)，7.65(2H，d)，8.02(2H，d)，8.28(1H，s).HPLC-MS(Method B)：m/z＝565(M+1)，Rt＝4.37min.
实施例317(通用操作(L))
4-[3-(3-甲基硫烷基苯基)-1-(4-哌啶-1-基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基-苯甲酰胺
Figure A0080915802611
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.97(2H，s)，6.83(1H，d)，6.95-7.25(6H，m)，7.4-7.5(3H，m)，7.95(1H，s)，8.00(2H，d)，12.4(1H，s).HPLC-MS(Method B)：m/z＝543(M+1)，Rt＝4.72min.
实施例318(通用操作(L))
4-[1-(4-哌啶-1-基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802612
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.5-1.6(6H，m)，3.15(4H，bs)，4.93(2H，s)，6.94(2H，d)，7.10(2H，d)，7.22(2H，d)，7.45(2H，d)，7.55(2H，d)，8.03(2H，d)，8.10(1H，s)，12.4(1H，s).HPLC-MS(Method B)：m/z＝581(M+1)，Rt＝5.02min.
实施例319(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802621
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(br s，1H)；8.60(s，1H)；8.05(d，2H)；7.52(s，1H)；7.48(s，1H)；7.46(d，2H)；7.20(dd，4H)；6.80(s，1H)；5.03(s，2H)；3.78(s，3H)；1.85-1.60(m，5H)；1.50-1.15(m，5H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝594(M+1).Rt＝7.92min.
实施例320(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(5-甲基磺酰基噻吩-2-基)-脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802622
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；10.10(s，1H)；8.06(d，2H)；7.42(m，3H)；7.28(d，2H)；7.19(d，2H)；6.70(d，1H)；3.20(s，3H)；1.75-1.60(m，5H)；1.50-1.10(m，5H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝580(M+1).Rt＝6.45min.
实施例321(通用操作(L))
4-[3-(3，5-双(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-环己基苯基)-脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802623
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.45(s，2H)；8.05-7.95(m，3H)；7.50-7.42(m，2H)；7.22(dd，4H)；5.00(s，2H)；1.90-1.70(m，5H)；1.45-1.30(m，5H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝652(M+1).Rt＝6.33min.
3，5-双(甲基磺酰基)苯胺的制备：
Figure A0080915802631
将1，3-双-苯硫醇(5g，35.2mmol)溶于乙腈(50mL)并加入碘代甲烷(4.62mL，73.9mmol)和碳酸钾(10.7g，77.4mmol)。在25℃下搅拌过夜后，将该混合物过滤并真空除去溶剂。残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并后的有机萃取液用MgSO4干燥并蒸发。残余物在17托、138℃下蒸馏得到1，3-双(甲基硫烷基)苯(3.20g)。
将上述1，3-双(甲基硫烷基)苯(3.20g)溶于H2SO4(8mL)并在冰浴上冷却。滴加H2SO4和HNO3(1∶1，10mL)的混合物。在25℃下搅拌30分钟后，将温度升至100℃并保持3小时。将该反应混合物倒在冰(100mL)上得到沉淀，其仍然含有原料(2.90g)。将该物质溶于H2SO4(5.2mL)并加入H2SO4和HNO3的混合物(1∶1，10.4mL)。该混合物在110℃下加热过夜并倒在冰(100mL)上。形成的沉淀通过过滤收集(1.01g)。经硅胶色谱法使用庚烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1)作为洗脱剂得到所需的1，3-双(甲基磺酰基)-5-硝基苯(0.7g)。
向1，3-双(甲基磺酰基)-5-硝基苯(0.7g)在甲醇(10mL)中的浆液中加入披钯木炭(0.1g)，该混合物在大气压和25℃下氢化1小时。将该反应混合物过滤并蒸发。残余物悬浮于乙酸乙酯(25mL)并加入在乙酸乙酯中的HCl(5mL，约2M)。过滤得到所需苯胺，为其盐酸盐，如前所述使用双光气将其转化为异氰酸酯。
实施例322(通用操作(L))
3-(4-{1-(4-环己基苯基)-3-[3-(甲基苯基氨磺酰)苯基]脲基甲基)苯甲
Figure A0080915802641
HPLC-MS(Method B)：m/z＝669(M+1).Rt＝7.38min.
实施例323(通用操作(L))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-苯乙基脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802642
1H NMR(DMSO)：δ12.40(s，1H)；8.00(d，2H)；7.40-7-08(m，8H)；7.02(d，2H)；5.70(t，1H)；4.90(s，2H)；3.27(q，2H)；2.72(t，2H)；1.75-1.62(m，5H)：1.45-1.10(m，5H)HPLC-MS(Method B)：m/z＝524(M+1).Rt＝7.35min.
实施例324(通用操作(L))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-苯乙基脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802643
1H NMR(DMSO)：δ12.35(s，1H)；8.00(d，2H)；7.45-7.10(m，7H)；6.45(s br 1H)；4.50(d br2H)；4.10+3.85(s br，1H)；3.30(s br，2H)；2.80(s br，2H)；1.80-1.00(m，9H)；0.80(s，9H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝504(M+1).Rt＝7.05min.
实施例325(通用操作(L))
4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(3，4-二氯苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802651
1H NMR(DMSO)：δ12.30(s，1H)；8.52(s，1H)；8.05(d，2H)；7.70(s，1H)；7.50-7.38(m，6H)；7.20(d，2H)；6.18(s br，1H)；5.00(s，2H)；2.38(m，2H)；2.15(m，2H)；1.71(m，2H)；1.58(m，2H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝562(M+1).Rt＝7.90min.
实施例326(通用操作(L))
4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)：δ12.35(s，1H)；8.60(s，1H)；8.05(2H)；7.91(s，1H)；7.78(d，1H)；7.48-7.40(m，5H)；7.30(d，1H)；7.23(d，2H)；6.20(t，1H)；5.00(s，1H)；2.38(m，2H)；2.15(m，2H)；1.72(m，2H)；1.60(m，2H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝562(M+1).Rt＝7.73min.
实施例327(通用操作(L))
4-[3-(3-氯-4-甲基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802661
HPLC-MS(method B)：m/z：544，Rt＝7.88min.1H NMR(DMSO6)：δ1.18-1.48(5H，m)，1.66-1.87(5H，m)，2.26(3H，s)，5.00(2H，s)，7.22(4H，dd)，7.3(2H，d)，7.47(2H，d)，7.62(1H，s)，8.02(2H，d)，8.30(1H，s)，12.2(1H，broad).
实施例328(通用操作(L))
4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802662
HPLC-MS(method B)：m/z：580，Rt＝7.67min.
用于通式(Ik)化合物的液相合成的通用操作(M)：
Figure A0080915802663
其中R是C1-6-烷基，
X、D和E如通式(I)中所定义，和
Lea’是离去基团诸如-OSu、氯、苯氧基或4-硝基苯氧基。
当式(IV)中间体是异构体的混合物时，它们的分离可以通过对式(IV)中间体的柱色谱法进行或者通过中间体亚胺的结晶进行。
实施例329(通用操作(M))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-苯基脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
步骤1：
步骤1与通用操作(K)中所述的相同。另一方面，也可以如通用操作(F)的步骤A中所述进行。
步骤2：
将4-[(4-叔丁基苯基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(18.3g，61mmol，如上所述制备)溶于THF(300mL)并加入N，N-二异丙基乙胺(15mL，3.13mmol)、催化量的4-二甲氨基吡啶和二碳酸二叔丁酯(14.8g，68mmol)。所得混合物回流16小时，冷却并真空浓缩。
步骤3：
将残余物溶于乙醇(450mL)并加入4N含水氢氧化钠(135mL)，该混合物在室温下搅拌3天。加入4N盐酸(140mL)，同时偶尔加入碎冰进行冷却。将该混合物过滤，固体用水洗涤并在30℃下真空干燥，得到14.5g(62％)4-{[叔丁氧羰基-(4-叔丁基苯基)氨基]甲基}苯甲酸，为固体。1H NMR(CDCl3)；δ1.29(9H，s)，1.42(9H，s)，4.89(2H，s)，7.10(2H，bd)，7.28(2H，d)，7.37(2H，d)，8.05(2H，d).HPLC-MS(Method B)：Rt＝8.10min，m/z＝328((M-tBu)+1)(trace：384(M+1)).
步骤4：
将上述苯甲酸(2.80g，7.3mmol)溶于DMF(20mL)，加入1-羟基苯并三唑(1.18g，8.8mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.54g，8.0mmol)，所得混合物在室温下搅拌1小时。加入5-氨基四唑水合物(0.90g，8.8mmol)，该混合物在室温下搅拌16小时。加入水(75mL)，该混合物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并后的有机相用水和饱和含水氯化钠的混合物(1∶1，2×100mL)和水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物从二乙醚(30mL)结晶得到1.89g(57％)(4-叔丁基苯基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]氨基甲酸叔丁酯，为固体。1H NMR(CDCl3)：δ1.29(9H，s)，1.43(9H，s)，4.93(2H，s)，7.13(2H，bd)，7.30(2H，d)，8.28(2H，d)，12.5(1H，s).HPLC-MS(Method B)：Rt＝7.63min，m/z＝395((M-tBu)+1)(trace：451(M+1)).
步骤5：
将上述氨基甲酸叔丁酯(1.7g，3.77mmol)悬浮于乙酸乙酯(12mL)并加入在乙酸乙酯中的3.4M干燥HCl溶液(12mL)，该悬浮液在室温下搅拌16小时。将该混合物真空浓缩并再悬浮于乙酸乙酯。真空浓缩得到1.49g(100％)4-[(4-叔丁基苯基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐，为固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.37(9H，s)，4.56(2H，s)，7.18(2H，bd)，7.38(2H，d)，7.68(2H，d)，8.19(2H，d)，12.4(1H，s).HPLC-MS(Method B)：Rt＝5.22min，m/z＝351(M+1).
步骤6：
将上述苯甲酰胺盐酸盐(242mg，0.63mmol)与二氯甲烷(10mL)、N，N-二异丙基乙胺(330μL，1.89mmol)和异氰酸苯酯(68μL，0.63mmol)混合，所得混合物在25℃下搅拌16小时。另一方面，可以使用Lea’-X-D，在这种情况下必须加入碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或任何叔胺或碳酸钾。该混合物用二氯甲烷(20mL)稀释且该混合物用饱和含水柠檬酸(20mL)洗涤，将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物从二乙醚中结晶得到141mg(48％)标题化合物，为固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29(9H，s)，5.00(2H，s)，6.95(1H，t)，7.2-7.3(4H，m)，7.3-7.5(7H，m)，8.04(2H，d)，8.18(1H，s)，12.3(1H，s).HPLC-MS(Method B)：Rt＝7.22min，m/z＝470(M+1).
类似地制备以下化合物。
实施例330(通用操作(M))
4-[3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-叔丁基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802691
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29(9H，s)，5.01(2H，s)，7.30(1H，t)，7.43(2H，d)，7.47(2H，d)，7.64(1H，s)，8.05(2H，d)，8.25(2H，s)，9.00(1H，s)12.3(1H，s).HPLC-MS(Method B)：Rt＝8.43min，m/z＝606(M+1).
实施例331(通用操作(M))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802692
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(9H，s)，5.01(2H，s)，7.23(2H，d)，7.40(2H，d)，7.45(2H，d)，7.56(1H，d)，7.80(1H，dd)，8.05(3H，m)，8.73(1H，s)12.3(1H，s).HPLC-MS(Method B)：Rt＝8.18min，m/z＝572(M+1).
实施例332(通用操作(M))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802701
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(9H，s)，5.02(2H，s)，7.21(2H，d)，7.38(2H，d)，7.46(2H，d)，7.56(2H，d)，7.63(2H，d)，8.04(2H，d)，8.64(1H，s)12.3(1H，s).HPLC-MS(Method B)：Rt＝8.20min，m/z＝570(M+1).
实施例333(通用操作(M))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(9H，s)，4.95(2H，s)，6.88(1H，s)，6.96(1H，t)，7.10(2H，d)，7.38(2H，d)，7.43(4H，m)，8.13(2H，d)，8.64(1H，s)12.3(1H，s).HPLC-MS(Method B)：Rt＝7.98min，m/z＝538(M+1).
实施例334(通用操作(M))
4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-环丙基甲氧基-2-三氟甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.98(3H，m)，7.42(2H，d)，7.32(1H，d)，7.18(1H，d)，7.13(1H，s)，4.55(2H，broad)，3.88(2H，d)，1.80-0.85(10H，m)，0.80(9H，s)，0.60(2H，m)，0.33(2H，m).HPLC-MS(method B)：m/z：614，Rt＝8.32min.
中间体4-环丙基甲氧基-2-三氟甲基苯胺的合成：
Figure A0080915802712
在氮气下将1-硝基-4-羟基-2-三氟甲基苯(5.0g，14mmol)和环丙基甲醇(1.75g，24mmol)溶于THF(20mL)。加入三苯基膦(9.5g，36mmol)，经过30分钟加入溶于THF(10mL)的偶氮二羧酸二乙酯(5.7mL，36mmol)。该反应混合物在20℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(25mL)和庚烷(40mL)。该混合物过滤，将滤液真空浓缩。残余物用快速色谱法(350g二氧化硅)纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂，得到1.4g 4-环丙基甲氧基-1-硝基-2-三氟甲基苯。
HPLC-MS(方法B)：m/z：262，Rt＝7.6分钟.
将氯化亚锡(4.75g，21mmol)加入到4-环丙基甲氧基-1-硝基-2-三氟甲基苯(1.1g，4.2mmol)在乙醇(12mL)中的溶液中。将反应温度升至70℃持续1.5小时。将该反应混合物真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(20mL)。加入水(15mL)，加入碳酸氢钠直至pH7。将该混合物过滤并收集有机相。水相用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并后的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物利用快速色谱法(38g)纯化，使用庚烷和乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂，得到0.49g 4-环丙基甲氧基-2-三氟甲基苯胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.98(1H，d)，6.85(1H，s)，6.79(1H，d)，5.10(2H，broad)，3.72(2H，d)，1.15(1H，m)，0.53(2H，m)，0.31(2H，m).HPLC-MS(method B)：m/z：232，Rt＝5.9min.
该中间体产物使用如实施例239中所述的相同方法转化为相应的氨基甲酸苯酯并用于标题化合物的合成。
实施例335(通用操作(M))
4-[1-(4-环己基丙基)-3-(2，5-二氯噻吩-3-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802721
中间体2，5-二氯-3-噻吩基异氰酸酯通过对2，5-二氯-3-噻吩基羧酸的库尔修斯反应制备。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.63(s，1H)，7.49(d，2H)，7.33(d，2H)，7.27(s，1H)，7.22(dd，4H)，4.88(s，2H)，1.8-1.6(m，5H)，1.4-1.2(m，6H)HPLC-MS(method B)：m/z：567，Rt＝8.5min.
实施例336(通用操作(M))
4-[3-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺HPLC-MS(Method B)：m/z＝558(M+1)，Rt＝7.83min.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(8H，m)，1.7-1.8(5H，m)，4.90(3H，m)，7.1-7.2(4H，m)，7.35(5H，m)，7.52(1H，m)，8.02(2H，d).
实施例337(通用操作(M))
4-[3-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺，对映体A，首先洗脱的
实施例336化合物使用(R，R)-Whelk-01柱(250-21.1mm，Regis)分离成纯对映体，用正庚烷∶乙醇1∶1以15mL/分钟的流速洗脱。将化合物溶于乙酸乙酯∶乙醇∶乙酸∶正庚烷(0.9∶1.1∶0.09∶1.1)，5mg/ml，以10mg(2ml)分批注入并在225和254nm下检测。两种对映体A和B分别在TR 9-12分钟(A)和TR37-42分钟(B)洗脱，收集各级分(10mL/级分)并合并。对映体的纯度使用ChiralcelOD(250-4.6mm，Daicel)柱测定，用乙醇：(正庚烷+0.1％TFA)40∶60以0.6mL/分钟的流速洗脱，TR(A)：14.6分钟，TR(B)：12.0分钟。
所用仪器：
HP1090(分析操作)，Gilson HPLC系统(制备操作)。
实施例338(通用操作(M))
4-[3-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺，对映体B，第二洗脱出的
该化合物作为实施例337的第二洗脱出的对映体(对映体B)得到。关于HPLC数据，参见实施例337。
实施例339(通用操作(M))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-甲基磺酰基-4-甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802742
4-甲氧基-3-甲基磺酰基苯胺如Holmes，Ingold & Ingold，《英国化学会会志》1927，1684-90中所述制备，相应的异氰酸酯使用实施例240中所述的三光气法制备。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(9H，s)，3.22(3H，s)，3.90(3H，s)，5.00(2H，s)，7.2(3H，m)，7.40(2H，d)，7.45(2H，d)，7.80(1H，dd)，7.94(1H，d)，8.03(2，d)，8.48(1H，s)，12.2(H，s).HPLC-MS(Method B)：m/z＝578(M+1)，Rt＝5.63min.
实施例340(通用操作(M))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-甲基磺酰基-4-甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802751
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(5H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.22(3H，s)，3.90(3H，s)，4.99(2H，s)，7.2(5H，m)，7.44(2H，d)，7.79(1H，dd)，7.92(1H，d)，8.02(2H，d)，8.47(1H，s)，11.9(1H，s)，12.3(1H，s).HPLC-MS(Method B)：m/z＝604(M+1)，Rt＝6.40min.
实施例341(通用操作(M))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(6-三氟甲氧基苯并噻唑-2-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
使用从在吡啶中的(取代的)2-氨基苯并噻唑和双光气原位形成的异氰酸酯：
将2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(334mg，1.43mmol)溶于吡啶(5mL)。加入双光气(0.1mL，0.83mmol)，该反应混合物在室温下搅拌2小时。加入4-[(4-环己基苯基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(400mg，1.06mmol)，该反应混合物加热至80℃持续2小时。将该反应混合物倒入乙腈(50mL)中并在-20℃下储存过夜，所得沉淀随后通过过滤收集得到标题化合物。
HPLC-MS(方法D)：Rt＝6.20分钟，m/z＝637(M+1)。
实施例342(通用操作(M))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(6-硝基苯并噻唑-2-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802761
HPLC-MS(Method D)：Rt＝5.67min，m/z＝598(M+1).
 实施例343(通用操作(M))
 2-{3-(4-环己基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯并噻唑-6-羧酸乙酯
Figure A0080915802762
HPLC-MS(Method D)：Rt＝5.83min，m/z＝625(M+1).
实施例344(通用操作(M))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，5.00(s，2H)，6.93(d，1H)，7.22(m，4H)，7.34(t，1H)，7.45(m，3H)，7.60(s，1H)，8.05(d，2H)，8.53(s，1H)，12.4(bs，1H).HPLC-MS(method B)：Rt＝7.93min，m/z＝580(M+1).
实施例345(通用操作(M))
4-[3-(2-溴苄基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.5(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，4.25(d，2H)，4.92(s，2H)，6.46(m，1H)，7.15-7.30(m，6H)，7.45(m，3H)，7.56(d，1H)，8.07(d，2H)，12.4(s，1H).
实施例346(通用操作(M))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3，4-二氯苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802772
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3-1.4(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，5.00(s，2H)，7.22(m，4H)，7.45(m，3H)，7.83(s，1H)，8.04(d，2H)，8.53(s，1H)，12.4(s，1H).HPLC-MS(method B)：Rt＝8.07min，m/z＝564(M+1).
实施例347(通用操作(M))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基
Figure A0080915802773
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，2.57(s，1H)，4.28(d，2H)，4.91(s，2H)，6.57(t，1H)，7.14(d，2H)，7.22(d，2H)，7.29-7.40(m，6H)，8.02(d，2H)，12.3(s，1H).HPLC-MS(method B)：Rt＝7.68min，m/z＝594(M+1).
实施例348(通用操作(M))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苄基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802781
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，2.55(s，1H)，4.34(d，2H)，4.91(s，2H)，6.44(t，1H)，7.17(d，2H)，7.22(d，2H)，7.29-7.42(m，6H)，8.02(d，2H)，12.3(s，1H).HPLC-MS(method B)：Rt＝7.72min，m/z＝594(M+1).
实施例349(通用操作(M))
4-[3-(3-溴苯基)-1-(4-环己-1-烯基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802782
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.59(m，2H)，1.72(m，2H)，2.17(m，2H)，2.35(m，2H)，5.01(s，2H)，6.19(t，1H)，7.1-7.25(m，4H)，7.5-7.5(m，5H)，7.79(s，1H)，8.04(d，2H)，8.42(s，1H)，12.4(s，1H).HPLC-MS(method C)：Rt＝5.73min，m/z＝574(M+1).
实施例350(通用操作(M))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802791
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，4.99(s，2H)，6.44(t，1H)，7.12(t，1H)，7.20(s，1H)，7.25-7.35(m，6H)，7.49(d，2H)，8.05(d，2H)，8.11(d，1H)，12.4(s，1H).HPLC-MS(method B)：Rt＝8.20min，m/z＝580(M+1).
实施例351(通用操作(M))
4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802792
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.60(m，2H)，1.71(m，2H)，2.17(m，2H)，2.33(m，2H)，5.01(s，2H)，6.19(m，1H)，7.15(t，1H)，7.30-7.50(m，9H)，7.99(d，1H)，8.05(d，2H)，12.4(s，1H).HPLC-MS(method B)：Rt＝7.90min，m/z＝578(M+1).
实施例352(通用操作(M))
4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.60(m，2H)，1.70(m，2H)，2.18(m，2H)，2.34(m，2H)，5.00(s，2H)，6.19(t，1H)，6.93(d，1H)，7.22(d，2H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(m，5H)，7.60(s，1H)，8.03(d，2H)，8.53(s，1H)，12.4(s，1H).HPLC-MS(method B)：m/z＝578(M+1)，Rt＝7.77min.
实施例353(通用操作(M))
4-[3-联苯-2-基甲基-1-(4-环己-1-烯基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.59(m，2H)，1.70(m，2H)，2.15(m，2H)，2.33(m，2H)，4.21(d，2H)，4.90(s，2H)，6.15(t，1H)，6.28(t，1H)，7.10(d，2H)，7.18(d，1H)，7.3-7.5(m，15H)，7.95(s，1H)，8.00(d，2H)，12.3(s，1H).HPLC-MS(method B)：Rt＝7.78min，m/z＝584(M+1).
实施例354(通用操作(M))
4-[3-联苯-2-基甲基-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.4(m，5H)，1.6-1.8(m，5H)，4.20(d，2H)，4.88(s，2H)，6.16(t，1H)，7.08(d，2H)，7.11(m，3H)，7.3-7.45(m，11H)，8.00(d，2H)，12.4(s，1H).
实施例355(通用操作(M))
(R)-4-[3-[1-(4-溴苯基)乙基]-1-(环己-1-烯基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802811
HPLC-MS(method B)：Rt＝7.72min，m/z＝601(M+1).
实施例356(通用操作(M))
4-[3-(3-溴苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3-1.5(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，4.99(s，2H)，7.1-7.2(m，7H)，7.4-7.5(m，3H)，7.78(s，1H)，8.02(d，2H)，8.40(s，1H)，12.4(s，1H).HPLC-MS(method B)：m/z＝576(M+1)，Rt＝7.88min.
实施例357(通用操作(M))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-叔丁基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802813
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(s，9H)，1.3-1.5(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，4.99(s，2H)，6.99(d，1H)，7.1-7.3(m，6H)，7.4-7.5(m，3H)，8.05(d，2H)，8.13(s，1H)，12.4(s，1H).HPLC-MS(method C)：m/z＝552(M+1)，Rt＝6.27min.
实施例358(通用操作(M))
4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(2，2，4，4-四氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.60(2H，m)，1.70(2H，m)，2.17(2H，br s)，2.35(2H，br s)，5.03(2H，s)，6.20(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.35-7.50(6H，m)，7.85，(1H，d)，8.04(3H，m)，8.65，(1H，s)，12.40(1H，s).
实施例359(通用操作(M))
4-[3-(3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)：δ12.40(s，1H)；8.90(s，1H)；8.25(s，1H)；8.20(s，1H)；8.02(d，2H)；7.86(s，1H)；7.48(d，2H)；7.22(s，4H)；5.00(s，2H)；1.85-1.65(m，5H)；1.45-1.20(m，5H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝589(M+1).Rt＝5.83min.
3-氨基-5-三氟甲基苄腈的制备：
将商业上购得的3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(10g，42.5mmol)溶于甲苯(50mL)和DMF(0.5mL)并加入亚硫酰氯(5mL)。将该混合物回流4小时。冷却至20℃后，真空除去挥发性物质。残余物再溶于甲苯(50mL)并洗提。向残余物中加入甲苯(50mL)，该溶液在冰上冷却并加入浓氨水(10mL)。将该混合物搅拌过夜并使达到20℃。3-硝基-5-三氟甲基苯甲酰胺通过过滤收集。
将上述3-硝基-5-三氟甲基苯甲酰胺(7.25g)溶于DMF(25mL)并加入到冰冷却的POCl3(10mL)的DMF溶液(20mL)中。该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加热至40℃持续4小时。将该反应混合物加入冰(300mL)中，搅拌1小时并通过过滤收集3-硝基-5-三氟甲基苄腈。
将3-硝基-5-三氟甲基苄腈(1g，4.63mmol)溶于甲醇(8mL)并加入活性炭(0.1g)、FeCl36H2O(17mg，0.06mmol)和N，N-二甲基肼(3.7mL，48.6mmol)。将该混合物回流过夜。将该混合物过滤并真空除去挥发性物质。残余物用色谱法在二氧化硅上纯化，使用庚烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1)作为洗脱剂，得到3-氨基-5三氟甲基苄腈。
苯胺利用已描述过的方法转化为相应的异氰酸酯。
实施例360(通用操作(M))
4-[3-(3-苯并噁唑-2-基-4-三氟甲氧基苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802831
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32-1.50(m，5H)；1.63-1.86(m，5H)；5.04(s，2H)；7.26(s，5H)；7.43-7.55(m，5H)；7.76-7.92(m，3H)；8.05(d，2H)；8.51(d，1H)；8.84(s，1H)；12.17(s，1H).2-(5-异氰酸基-2-三氟甲氧基苯基)苯并噁唑的制备：
将浓硫酸(26mL)滴加到含有26mL 100％硝酸的烧瓶中，同时保持温度在2-6℃。在该温度下继续搅拌，同时滴加2-(三氟甲氧基)苄腈(26.16g，0.1398mol)。加入完成后，将该混合物在60℃下加热1小时并倒入冰水中。将沉淀滤出并用含水碳酸氢钠处理直到成中性。收集结晶并干燥，得到28.53g(82％)5-硝基-2-三氟甲氧基苯甲酸。
Mp 134-135℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.79(dd，1H)，8.53(dd，1H)，8.64(d，1H)，14.13(br s，1H)。
将5-硝基-2-三氟甲氧基苯甲酸(6.43g，25.6mmol)和128mg10％Pd/C在10mL无水乙醇中的混合物在氢气氛下在室温下搅拌过夜。将催化剂滤除，滤液蒸发至干。残余物用二乙醚研制，滤出结晶并干燥，得到1.644g(29％)5-氨基-2-三氟甲氧基苯甲酸。
Mp 196-197℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.83(br s，2H)，6.74(dd，1H)，7.06(m，2H)，12.52(br s，1H)。
将750mg 5-氨基-2-三氟甲氧基苯甲酸(750mg，3.39mmol)和2-氨基苯酚(370mg，3.39mmol)在10mL多磷酸中的混合物在250℃下加热并搅拌3.5小时。在搅拌下将该混合物倒入冰水中，接着加入NaHCO3直到pH8。该混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤两次、用盐水洗涤并用活性炭清洗，用MgSO4干燥并蒸发得到油状物，根据TLC测定其含有两种化合物。将该混合物溶于DMF并在半制备型HPLC(Gilson 215 Liquid Handler)上分离，固定相：RP18，流动相：水/MeCN梯度95％/5％-5％/95％，得到216mg(22％)3-苯并噁唑-2-基-4-三氟甲氧基苯胺，为结晶。
Mp 133-135℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.73(br s，2H)，6.82(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.44(m，3H)，7.82(m，2H)。
将3-苯并噁唑-2-基-4-三氟甲氧基苯胺(210mg，0.71mmol)在5mL干燥甲苯中的溶液搅拌，同时加入1.15mL 3.1N盐酸的乙酸乙酯溶液。沉淀通过蒸发浓缩。再加入5mL甲苯，接着蒸发。该操作重复三次以除去过量盐酸。将该盐酸胺溶于5mL甲苯并加入三氯甲基氯甲酸酯(0.853mL，7.1mmol)。该混合物在氮气氛下回流过夜，在70℃下蒸发，接着用干燥甲苯洗提。得到2-(5-异氰酸基-2-三氟甲氧基苯基)苯并噁唑(160mg，70％)，为结晶，其立即用于合成标题化合物。
实施例361(通用操作(M))
4-[3-(2，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(4-环己-1-烯基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802851
HPLC-MS(method B)：m/z：630，Rt＝8.48min.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.54-1.62(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，2.18(2H，broad)，2.34(2H，broad)，5.02(2H，s)，6.21(1H，broad)，7.32(2H，d)，7.48(4H，dd)，7.65(1H，d)，7.90(1H，d)，8.02(2H，d)，8.40(1H，s)，11.95(1H，broad).
实施例362(通用操作(M))
4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(3-甲基-5-三氟甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺HPLC-MS(method B)：m/z：576，R1＝8.02min.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.60(2H，m)，1.70(2H，m)，2.17(2H，m)，2.32(3H，s)，2.35(2H，m)，5.02(2H，s)，6.20(s，1H)，7.12(1H，s)，7.24(2H，d)，7.42(2H，d)，7.46(2H，d)，7.60(1H，s)，7.74(1H，s)，8.03(2H，d)，8.49(1H，s)，12.39(1H，s).Microanalysis：calculated for C30H28F3N7O2：62.60％C；4.90％H；17.03％N.Found：62.57％C；4.95％H；17.07％N.
实施例363(通用操作(M))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3-甲基-5-三氟甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802862
HPLC-MS(method D)：m/z：558，Rt＝5.44min.1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(9H，s)，0.96(1H，m)，1.14(2H，m)，1.44(2H，m)，1.73(4H，m)，2.25(3H，s)，4.04(1H，m)，4.64(2H，s)，7.10(1H，s)，7.40(2H，d)，7.59(1H，s)，7.75(1H，s)，8.03(2H，d)，8.66(1H，s)，12.49(1H，s).
实施例364
2-{3-(4-环己基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]苄基}脲基}苯并噻唑-6-羧酸
Figure A0080915802871
将2-{3-(4-环己基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯并噻唑-6-羧酸乙酯(16mg，0.025mmol)溶于乙醇(4mL)。加入氢氧化钠(1mL，4N)，该反应混合物在室温下放置16小时。加入盐酸(4mL，1N)，所得沉淀随后通过过滤收集得到标题化合物。
HPLC-MS(方法B)：Rt＝6.68分钟，m/z＝597(M+1)。
实施例365(通用操作(M))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802872
HPLC-MS(Method D)：Rt＝5.53min，m/z＝583(M+1).
实施例366(通用操作(M))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(2，2，4，4-四氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802881
HPLC-MS(Method D)：Rt＝6.17min，m/z＝626(M+1).
实施例367(通用操作(M))
4-[3-(4-丁氧基-3-甲基磺酰苯基)-1-(4-叔丁基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
4-丁氧基-3-甲基磺酰苯胺如Gitis，Malinovskii，Prokhoda &Sribnaya J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl.)1960(30)，3045-7中所述从4-甲氧基-3-甲基磺酰苯胺制备，相应的异氰酸酯使用实施例240中所述的三光气法制备。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.11(2H，t)，4.96(2H，s)，7.18(3H，m)，7.37(5H，m)，7.9(3H，m)，8.45(1H，s).HPLC-MS(Method B)：m/z＝620(M+1)，Rt＝6.97min.
实施例368(通用操作(M))
4-[3-(4-丁氧基-3-甲基磺酰苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.94(3H，t)，1.3-1.55(8H，m)，1.7-1.8(8H，m)，3.22(3H，s)，4.10(2H，t)，4.98(2H，s)，7.2-7.3(5H，m)，7.46(2H，d)，7.78(1H，dd)，7.93(1H，d)，8.05(2H，d)，8.45(1H，s)，12.4(1H，s).HPLC-MS(Method B)：m/z＝646(M+1)，Rt＝7.70min.
实施例369(通用操作(M))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-甲基磺酰基甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802892
3-甲基磺酰基甲基苯基异氰酸酯如下制备：
将间硝基苄基氯(4.21g，24.5mmol)溶于DMF(40mL)并加入甲亚磺酸钠(3.00g，29.4mmol)，所得混合物在室温下搅拌16小时。溶剂真空蒸发后，残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并后的有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发得到4.45g(84％)1-甲基磺酰甲基-3-硝基苯。1H NMR(CDCl3)：δ2.92(3H，s)，4.39(2H)，7.65(1H，t)，7.80(1H，d)，8.29(2H，m)。
1-甲基磺酰甲基-3-硝基苯(4.70g，21.8mmol)加入乙醇(70mL)，该混合物加热至回流。在回流下向该混合物加入SnCl2二水合物(24.6g，109mmol)并在回流下继续加热1小时。冷却后，将该混合物倒入冰/水(200mL)中，用1N氢氧化钠中和(至pH7)。该混合物通过C盐过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将来自合并的滤液和洗涤液的相分离，水相用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并后的有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到2.23g(55％)3-(甲基磺酰甲基)苯胺。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.77(3H，s)，3.76(2H，bs)，4.15(2H，s)，6.75(3H，m)，7.18(1H，t)。
相应的异氰酸酯使用实施例240中所述的三光气法制备。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(6H，m，1.7-1.8(5H，m)，2.91(3H，s)，4.40(2H，s)，5.00(2H，s)，6.99(1H，d)，7.2-7.3(5H，m)，7.46(4H，m)，8.03(2H，d)，8.32(1H，s)，12.4(1H，s).HPLC-MS(Method B)：m/z＝588(M+1)，Rt＝7.48min.
实施例370(通用操作(M))
4-{1-(4-叔丁基苯基)-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]脲基甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802901
3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基异氰酸酯如下制备：
将间硝基氰基苯(10g，67.5mmol)溶于DMF并加入氯化铵(7.2g，135mmol)和叠氮化钠(8.8g，135mmol)，所得混合物在125℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将该混合物倒入水(1L)中，用1N盐酸酸化并立即过滤。母液放置1小时并过滤，固体用水洗涤并通过抽吸干燥，得到9.3g(72％)5-(3-硝基苯基)-2H-四唑。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.94(1H，t)，8.43(1H，ddd)，8.48(1H，dt)，8.85(1H，t)。
将上述5-(3-硝基苯基)-2H-四唑(6.52g，34mmol)溶于DMF(75mL)并加入碳酸钾(14g)和碘代甲烷(2.23mL，36mmol)，所得混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸发后，该混合物在水(150mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并后的有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发。残余物用庚烷和二乙醚的混合物洗涤，得到7g(100％)1-和2-甲基-5-(3-硝基苯基)四唑的混合物。这些异构体用柱色谱法分离。
向2-甲基-5-(3-硝基苯基)四唑(2.12g，10mmol)中加入乙醇(50mL)并加热至回流。在回流下向该混合物加入SnCl2二水合物(11.6g，52mmol)，该混合物在回流下加热2小时。冷却后，将该混合物倒入冰/水(200mL)中，用1N氢氧化钠中和(至pH7)。该混合物通过C盐过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。对于合并的滤液和洗涤液进行相分离，水相用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并后的有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯胺。1H NMR(CDCl3)：δ3.80(2H，bs)，4.40(3H，s)，6.79(1H，ddd)，7.28(1H，dd)，7.47(1H，m)，7.51(1H，dt).
相应的异氰酸酯使用实施例240中所述的三光气法制备。
HPLC-MS(方法B)：m/z＝552(M+1)，Rt＝6.58分钟。
实施例371(通用操作(M))
4-{1-(4-环己基苯基)-3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]脲基甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802911
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(6H，m)，1.6-1.8(5H，m)，4.40(3H，s)，5.01(2H，s)，7.22(4H，m)，7.40(1H，t)，7.45(3H，m)，7.65(2H，d)，8.01(2H，d)，8.23(1H，s)，8.52(1h，s)，12.0(1H，bs).HPLC-MS(Method B)：m/z＝578(M+1)，Rt＝5.37min.
实施例372
3-{4-[1-(4-丁基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
将4-甲酰基苯甲酸(15g，100mmol)溶于DMF(250mL)并加入1-羟基苯并三唑(14.9g，110mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(21.1g，110mmol)，所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙胺(34.8mL，250mmol)和β-丙氨酸甲酯盐酸盐(15.4g，110mmol)，所得混合物在室温下搅拌1小时。再加入更多三乙胺(17.4mL)和β-丙氨酸甲酯盐酸盐(7.7g)，该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物真空浓缩，残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。有机相干燥(MgSO4)并浓缩得到16.2g(70％)3-(4-甲酰基苯甲酰氨基)丙酸甲酯，为油状物。1H NMR(CDCl3)：δ2.70(2H，t)，3.69(3H，s)，3.70(2H，q)，7.68(1H，bt)，7.9-8.0(4H，m)，10.1(1H，s).
将上述丙酸甲酯(2.0g，8.5mmol)溶于DMF(20mL)并加入原甲酸三乙酯(10mL)、冰醋酸(1mL)、氰基硼氢化钠(0.81g，12.8mmol)和4-丁基苯胺(1.27g，8.5mmol)，所得混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物真空浓缩，残余物用于乙酸乙酯(100mL)并用饱和含水氯化钠(3×100mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯和庚烷的混合物(3∶1)洗脱，得到1.54g(49％)3-{4-[(4-丁基苯基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯，为油状物。1H NMR(CDCl3)：δ0.92(3H，t)，1.33(2H，m)，1.54(2H，pentet)，2.50(2H，t)，2.67(2H，t)，3.72(5H，m)，4.38(2H，s)，6.55(2H，d)，6.83(1H，bt)，6.98(2H，d)，7.43(2H，d)，7.74(2H，d).
将上述丙酸甲酯(0.5g，1.4mmol)溶于乙腈(10mL)并加入N，N-二异丙基乙胺(232μL，1.4mmol)和4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(308μL，2.0mmol)，所得混合物在室温下搅拌16小时。再加入4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(308μL，2.0mmol)，该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)并用水(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用含有1％冰醋酸的乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶1)洗脱。由此得到0.53g(69％)3-{4-[1-(4-丁基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯，为油状物。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.98(3H，t)，1.30(2H，m)，1.55(2H，quintet)，2.60(4H，m)，3.48(2H，q)，3.61(3H，s)，4.95(2H，s)，7.15(4H，m)，7.22(2H，d)，7.33(2H，d)，7.54(2H，d)，7.75(2H，d)，8.30(1H，s)，8.49(1H，t).HPLC-MS(Method B)：Rt＝8.00min，m/z＝572(M+1).
将上述丙酸甲酯(0.53g，0.93mmol)溶于1，4-二噁烷(50mL)。加入4N含水氢氧化钠(6mL)，所得混合物在室温下搅拌4小时。加入冰醋酸(10mL)，将该混合物真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(30mL)并用水(30mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩得到0.49g(95％)标题化合物，为油状物。1H NMR(CDCl3)：δ0.94(3H，t)，1.37(2H，m)，1.62(2H，quintet)，2.64(2H，t)，2.71(2H，t)，3.73(5H，m)，4.94(2H，s)，6.29(1H，s)，6.87(1H，t)，7.04(2H，d)，7.09(2H，d)，7.21(2H，d)，7.29(2H，d)，7.34(2H，d).7.68(2H，d).
实施例373
3-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(4-三氟甲氧基丙基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915802941
将上述3-(4-甲酰基苯甲酰氨基)丙酸甲酯(2.0g，8.5mmol)溶于DMF(20mL)。加入原甲酸三乙酯(10mL)、冰醋酸(1mL)、氰基硼氢化钠(0.81g，12.8mmol)和4-叔丁基苯胺(1.27g，8.5mmol)，所得混合物在室温下搅拌16小时。向该混合物中加入饱和含水氯化钠(100mL)，该混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并后的有机萃取液用饱和含水氯化钠(3×100mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶1)洗脱，得到0.87g(30％)3-{4-[(4-叔丁基苯基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯，为油状物。1H NMR(CDCl3)：δ1.28(9H，s)，2.67(2H，t)，3.73(5H，m)，4.04(1H，s)，4.38(2H，s)，6.57(2H，d，6.83(2H，d)，7.19(2H，d)，7.44(2H，d)，7.73(2H，d).HPLC-MS(Method B)：Rt＝6.63min，m/z＝369(M+1).
将上述丙酸甲酯(0.82g，2.2mmol)溶于乙腈(15mL)并加入N，N-二异丙基乙胺(378μL，3.3mmol)和4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(500μL，3.3mmol)，所得混合物在室温下搅拌5小时并在回流下搅拌16小时。冷却的反应混合物真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(50mL)并用水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物从含有1％冰醋酸的乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶1)中结晶，得到0.40g(32％)3-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯，为固体。1H NMR(CDCl3)：δ1.34(9H，s)，2.67(2H，t)，3.72(5H，m)，4.94(2H，s)，6.30(1H，s)，6.80(1H，t)，7.1(4H，m)，7.3-7.4(4H，m)，7.43(2H，d)，7.70(2H，d).
将上述丙酸甲酯(0.25g，0.44mmol)溶于1，4-二噁烷(25mL)。加入4N含水氢氧化钠(6mL)，该混合物在室温下搅拌16小时。加入36％含水盐酸(10mL)，该混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物从二乙醚和庚烷的混合物中结晶，得到0.10g(42％)标题化合物，为固体。1H NMR(CDCl3)：δ1.33(9H，s)，2.70(2H，t)，3.71(2H，q)，4.95(2H，s)，6.32(1H，s)，6.88(1H，t)，7.1(4H，m)，7.28(2H，d)，7.35(2H，d)，7.43(2H，)，7.68(2H，d).
实施例374
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
将4-甲酰基苯甲酸甲酯(10.6g，64mmol)溶于甲醇(200mL)。加入4-叔丁基苯胺(9.61g，64mmol)，所得悬浮液回流15分钟。冷却至室温后，加入TFA(5.18mL，68mmol)，接着分批加入氰基硼氢化钠(3.26g，52mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时并真空浓缩。残余物在乙酸乙酯(200mL)和1N含水氢氧化钠(150和100mL)之间分配。有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发得到19.0g(99％)4-[(4-叔丁基苯基氨基)甲基]苯甲酸甲酯，为固体。1H NMR(CDCl3)：δ1.28(9H，s)，3.92(3H，s)，4.39(2H，s)，6.57(2H，d)，7.20(2H，d)，7.44(2H，d)，8.00(2H，d).
将上述苯甲酸甲酯(0.73g，2.44mmol)溶于乙腈(7mL)并加入4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(405μL，2.68mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时，然后回流1.5小时。冷却并真空浓缩后，残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，首先用乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶6)洗脱，然后用乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶3)洗脱，得到1.14g(94％)4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸甲酯，为油状物。1H NMR(CDCl3)：δ1.35(9H，s)，3.91(3H，s)，4.97(2H，s)，6.30(1H，s)，7.1(4H，m)，7.32-7.43(6H，m)，7.96(2H，d).TLC：Rf＝0.11(SiO2；ethyl acetate/heptane(1∶6)).HPLC-MS(Method B)：Rt＝9.05min，m/z＝501(M+1).
将上述脲基甲基苯甲酸甲酯(1.14g，2.28mmol)溶于1，4-二噁烷(25mL)并加入1N含水氢氧化钠(5mL)。所得混合物在室温下搅拌1小时。加入乙醇(15mL)和1N含水氢氧化钠(5mL)，所得混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物真空浓缩，在1N盐酸(100mL)和乙酸乙酯(2×50mL)之间分配。合并后的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到847mg(76％)4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸，为固体。1H NMR(CDCl3)：δ1.33(9H，s)，3.91(3H，s)，4.97(2H，s)，6.30(1H，s)，7.1(4H，m)，7.33(2H，d)，7.43(4H，m)，8.03(2H，d).HPLC-MS(Method B)：Rt＝8.25min，m/z＝487(M+1).
将上述脲基甲基-苯甲酸(508mg，1.04mmol)溶于二氯甲烷(20mL)并加入N，N-二异丙基乙胺(546μL，3.13mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(321mg，1.15mmol)。所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入5-氨基四唑水合物(118mg，1.15mmol)，所得混合物在室温下搅拌16小时。该混合物在水(200mL)和乙酸乙酯(2×100mL)之间分配。合并有的有机相干燥并真空浓缩。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用含有1％乙酸的乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶1)洗脱。由此得到194mg(34％)标题化合物，为固体。1H NMR(CDCl3)：δ1.33(9H，s)，3.91(3H，s)，5.01(2H，s)，6.35(1H，s)，7.10(2H，d)，7.14(2H，d)，7.36(2H，d)，7.45(2H，d)，7.58(2H，d)，8.22(2H，d)，12.3(1H，s).HPLC-MS(Method B)：Rt＝7.95min，m/z＝554(M+1).
实施例375
4-[3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(反式-4-叔丁基环己基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
该化合物如实施例374中所述类似地制备：从反式-4-[(4-叔丁基环己基氨基)甲基苯甲酸甲酯(如通用操作(K)的步骤1中所述制备)开始，接着与3，5-双(三氟甲基)苯基异氰酸酯反应，水解并与5-氨基四唑偶合。HPLC-MS(method B)：m/z：612.Rt＝8.38min.1H NMR(DMSO6)：δ0.83(9H，s)，0.96(1H，m)，1.14(2H，m)，1.44(2H，m)，1.73(4H，m)，4.09(1H，m)，4.68(2H，s)，7.45(2H，d)，7.63(1H，s)，8.07(2H，d)，8.29(2H，s)，9.08(1H，s)，12.49(1H，s).
实施例376
4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2-羟基氨基甲酰基乙基)苯甲酰胺
Figure A0080915802972
将3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸(如实施例92中所述制备；0.2g，0.36mmol)溶于DMF(5mL)并加入1-羟基苯并三唑(53mg，0.39mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(75mg，0.39mmol)，所得混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物冷却至0℃并加入N，N-二异丙基乙胺(85μL，0.50mmol)和0-(三甲代甲硅烷基)羟胺(60μL，0.50mmol)，该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(50mL)并用氯化钠饱和水溶液(50mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯和冰醋酸的混合物(9∶1)洗脱，由此得到95mg(46％)标题化合物，为固体。
HPLC-MS(方法B)：Rt＝7.32分钟，m/z＝579(M+1)。
实施例377
4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-羟基氨基甲酰基甲基-苯甲酰胺
Figure A0080915802981
该化合物从3-{4-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}乙酸(实施例95)制备，通过将该化合物与0-三甲代甲硅烷基羟胺偶合，使用本领域中所述的标准肽偶联条件。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.60(1H，s)，8.78(1H，s)，8.65(1H，t)，8.52(1H，s)，7.80(2H，d)，7.55 82H，d)，7.34(2H，d)，7.23(2H，d)，4.60(2H，broad)，4.05(1H，m)，3.75(2H，d)，1.80-0.85(10H，m)，0.80(9H，s).Micro analysis.Calculated for C28H35F3N4O5，0.75H2O：C，58.17％；H，6.36％；N，9.69％.Found：C，58.29％；H，6.28％；N，9.97％.
实施例378
4-[3-(2-丁基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1-(4-叔丁基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915802991
向4-硝基邻苯二甲酰亚胺(7.20g，37.5mmol)和正溴丁烷(25.5g；186mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(10.0g；72.5mmol)，将所得混合物加热至100℃持续16小时。将该反应混合物冷却至室温并在水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤-次并用无水Na2SO4干燥。通过旋转蒸发真空除去溶剂，得到N-丁基-4-硝基邻苯二甲酰亚胺，为油状物，其放置后结晶。收率：9.37g(100％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91(t，3H)；1.31(m，2H)；1.60(m，2H)；3.62(t，2H)；8.11(d，1H)；8.47(d，1H)；8.61(dd，1H).
将N-丁基-4-硝基邻苯二甲酰亚胺(1.45g，5.8mmol)在甲醇(30mL)中的溶液滴加到充分搅拌的连二硫酸钠(6.50g，37.1mmol)和碳酸钠(3.22g，30.5mmol)在水(40mL)中的溶液中，同时保持温度为70℃。加完后，在70℃下继续再加热30分钟，然后使该反应混合物冷却至室温。反应体积通过旋转蒸发减少至三分之一，残余的水溶液用二乙醚(2×50mL)萃取。合并后的有机相用无水Na2SO4干燥，然后使其干燥。残余油状物从乙醇/水重结晶得到750mg(59％)N-丁基-4-氨基邻苯二甲酰亚胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.89(t，3H)；1.26(m，2H)；1.53(m，2H)；3.48(t，2H)；6.44(bs，2H)；6.78(dd，1H)；6.92(d，1H)；7.46(d，1H).
将N-丁基-4-氨基邻苯二甲酰亚胺(100mg，0.46mmol)悬浮于甲苯(2mL)中，并加入双(三氯甲基)碳酸酯(50mg，0.17mmol)。将该混合物加热至回流1小时，然后冷却并通过旋转蒸发使干燥。将固体残余物再溶于DMF(2mL)。加入4-[(4-叔丁基苯基氨基)甲基]-N-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(161mg，0.46mmol)，将该混合物加热至100℃持续2小时。冷却至室温后，加入水(3mL)，沉淀出的胶状物通过过滤收集。从乙腈重结晶得到标题化合物，为白色粉末。收率：20mg(30％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.88(t，3H)；1.25(m，2H)；1.28(s，9H)；1，55(m，2H)；3.54(t，2H)；5.03(s，2H)；7.25(d，2H)；7.42(d，2H)；7.48(d，2H)；7.72(d，1H)；7.80(d，1H)；8.02(s，1H)；8.04(d，2H)；8.95(s，1H)；12.26(bs，1H).HPLC-MS(method B)：595.4(M+1).Rt＝7.68min.
实施例379
4-{1-(4-环己基苯基)-3-[1-(5-甲氧基萘-2-基)乙基]脲基甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803001
异氰酸酯经由相应羧酸的库尔修斯重排原位制备：
Figure A0080915803011
将2-(5-甲氧基萘-2-基)丙酸(0.26g，1.12mmol)溶于甲苯(10mL)。加入三乙胺(0.52mL)后接着加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.40mL，1.86mmol)。该混合物在25℃下搅拌2小时并加入4-[(4-环己基苯基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(0.14g，0.37mmol)。在25℃下继续搅拌16小时，然后在100℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1)作为洗脱剂得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.05(d，2H)；7.72(d，2H)；7.62(s，1H)；7.45-7.35(m，3H)；7.28(s，1H)；7.25-7.10(m，5H)；5.05(m，1H)；4.93(d，2H)；3.86(s，3H)；1.75-1.65(m，4H)；1.50-1.15(m，9H)HPLC-MS(Method B)：m/z＝604(M+1).Rt＝8.08min.
实施例380
4-[N-(反式-4-叔丁基环己基)-N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
将反式-4-三氟甲氧基苯甲酸N’-(4-叔丁基环己基)酰肼(350mg，1.0mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(220mg，1.0mmol)溶于DMF(5.0mL)。加入碳酸氢钠(300mg)，该混合物在氮气氛下在室温下搅拌16小时。加入水(30mL)，该混合物用二乙醚(2×25mL)萃取。合并后的有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到4-[N-(4-叔丁基环己基)-N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基苯甲酸甲酯，为白色结晶。收率：430mg(85％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)；0.95(m，3H)；1.23(m，2H)；1.78(m，2H)；2.06(m，2H)；3.82(s，3H)；4.14(s，2H)；7.38(d，2H)；7.54(d，2H)；7.71(d，2H)；7.85(d，2H)；9.24(s，1H).
将4-[N-(4-叔丁基环己基)-N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基苯甲酸甲酯(400mg，0.78mmol)通过轻微加热溶于甲醇(40mL)。冷却至室温后，加入含水氢氧化钠(4mL；4N)。将该混合物加热至回流2小时，然后使冷却至室温。加入乙酸(3.0mL)，之后真空除去溶剂。向残余物中加入水(30mL)，不溶物质通过过滤收集。从乙腈中重结晶得到4-[N-(4-叔丁基环己基)-N’-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)肼基甲基苯甲酸。收率：320mg(83％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)；0.96(m，3H)；1.24(m，2H)；1.78(m，2H)；2.05(m，2H)；2.85(t，1H)；4.13(s，2H)；7.38(d，2H)；7.50(d，2H)；7.72(d，2H)；7.82(d，2H)；9.26(s，1H).HPLC-MS(method B)：493.2(M+1).Rt＝7.92min.
将4-[N-(4-叔丁基环己基)-N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基苯甲酸(264mg；0.54mmol)、N-羟基苯并三唑一水合物(82mg，0.54mmol)和N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐(105mg，0.54mmol)溶于DMF(4.0mL)。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入5-氨基四唑一水合物(100mg；0.96mmol)。该反应混合物然后在室温下搅拌48小时。将该混合物倒入水(40mL)中，沉淀的物质通过过滤收集。用水洗涤数次后，该物质真空干燥得到标题化合物，为白色粉末。收率：257.2mg；(86％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)；0.98(m，3H)；1.25(m，2H)；1.80(m，2H)；2.07(m，2H)；4.16(s，2H)；7.38(d，2H)；7.59(d，2H)；7.73(d，2H)；8.02(d，2H)；9.26(s，1H)；12.27(bs，1H).HPLC-MS(method B)：560.4(M+1).Rt＝7.77min.
实施例381
3-{4-[1-(1-环丙烷羰基哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803031
4-[1-[4-(2-甲氧羰基乙基氨基甲酰基)苄基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-[1-[4-(2-甲氧羰基乙基氨基甲酰基)苄基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯用前述方法类似地制备(使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯进行还原性胺化)。
3-{4-[1-哌啶-4-基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯盐酸盐
Boc-保护基通过将20mL HCl的乙酸乙酯溶液(2M)加入到4-[1-[4-(2-甲氧羰基乙基氨基甲酰基)苄基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)脲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.60g)在25mL乙酸乙酯中的悬浮液中而除去。在25℃下搅拌过夜，接着蒸发溶剂得到所需化合物。
3-{4-1-(1-环丙烷羰基哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯
向3-{4-[1-哌啶-4-基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯盐酸盐(0.20g)在DMF(5mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.30mL)和环丙基羧酰氯(0.16mL)。该混合物在25℃下搅拌过夜。加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，进行相分离，有机相用NH4Cl溶液(饱和的，2×50mL)和水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥后，将溶剂蒸发，残余物用柱色谱法纯化。
3-{4-[1-(1-环丙烷羰基哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
将上述3-{4-1-(1-环丙烷羰基哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯(0.17g，0.28mmol)溶于10mL乙醇并通过加入溶于水(1mL)的氢氧化锂(14mg，0.56mmol)水解。该混合物在50℃下搅拌2小时。将溶剂蒸发，向该混合物中加入水(25mL)，接着加入HCl(1N)调节pH至3-4，使标题化合物作为沉淀分离出来。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.22(s br，1H)；8.60(s，1H)；8.45(t，1H)；7.75(d，2H)；7.55(d，2H)；7.32(d，2H)；7.22(d，2H)；4.62(s，2H)；4.50-4.30(m，3H)；3.45(q，2H)；3.05(tbr，1H)：2.50(t，2H)；1.95(m，1H)；1.70-1.40(m，4H)；0.70(m，4H).HPLC-MS(method B)：m/z＝577，Rt＝5.40min.
实施例382
3-{4-[1-(4-二乙基氨基甲酰基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
4-[(4-羧基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯
将4-甲酰基苯甲酸甲酯(5g，30mmol)溶于DMF(60mL)并加入4-氨基环己基羧酸(4.36g，30mmol)和NaBH4(1.1g，30mmol)。该混合物在70℃下搅拌过夜。加入原甲酸三甲酯(10mL)，该混合物在100℃下搅拌过夜。加入甲苯，将该混合物加热至130℃并搅拌过夜。将溶剂蒸发剩下DMF溶液，向其中加入HCl(1N，30mL)导致沉淀。所需产物通过过滤收集。
4-[1-(4-羧基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸甲酯
将上述4-[(4-羧基环己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(1g，3.4mmol)溶于乙腈(25mL)并加入4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(0.73g，3.4mmol)。在50℃下搅拌过夜，接着冷却至25℃形成沉淀，其通过过滤除去。将滤液真空浓缩，产物用色谱法纯化，使用二氧化硅作为固定相，乙酸乙酯、甲醇和乙酸的混合物(15∶1∶0.1)作为洗脱剂。
4-[1-(4-二乙基氨基甲酰基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸甲酯
向溶于DMF(10mL)的上述4-[1-(4-羧基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸甲酯(0.30g，0.6mmol)中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDAC，0.12g，0.6mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，0.098g，0.65mmol)。该混合物在25℃下搅拌30分钟后，加入二乙胺(76μL)。使该混合物在25℃下反应过夜。加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，进行相分离，水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并后的有机相用MgSO4干燥并蒸发得到所需产物。
3-{4-[1-(4-二乙基氨基甲酰基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
上述4-[1-(4-二乙基氨基甲酰基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸甲酯利用已描述过的方法转化为标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.22(s br，1H)；8.55(s，1H)；8.45(t，1H)；7.75(d，2H)；7.55(d，2H)；7.30(d，2H)；7.20(d，2H)；4.55(s，2H)；4.10(t br，1H)；3.45(q，2H)；3.20(m，2H)：2.70(s br，1H)；2.10-1.40(m，8H)；1.10(t，3H)；0.95(t，3H).HPLC-MS(method B)：m/z＝607，Rt＝6.50min.
实施例383
3-{4-[1，5-双(4-三氟甲氧基苯基)-3-缩二脲甲基]苯甲酰氨基}丙酸
3-(4-氨基甲基苯甲酰氨基)丙酸乙酯盐酸盐利用本领域技术人员已知的方法从β-丙氨酸乙酯盐酸盐和4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸制备。
3-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯
Figure A0080915803062
使在乙腈(5mL)和二异丙基乙胺(0.15mL)中的3-(4-氨基甲基苯甲酰氨基)丙酸乙酯盐酸盐(0.25g，0.87mmol)在50℃下与4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(0.37g，1.74mmol)反应过夜。冷却至25℃后，产物沉淀，通过过滤收集。
3-{4-[1，5-双(4-三氟甲氧基苯基)-3-缩二脲甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯
向上述3-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯(0.32g，0.71mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(17mg，0.71mmol)。该混合物在25℃下搅拌1小时。然后加入4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(0.22g，1.06mmol)，该混合物在25℃下搅拌5小时。产物通过过滤分离。
3-{4-[1，5-双(4-三氟甲氧基苯基)-3-缩二脲甲基]-苯甲酰氨基}丙酸
上述3-{4-[1，5-双(4-三氟甲氧基苯基)-3-缩二脲甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯利用已经描述过的方法水解为标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.22(s br，1H)；10.20(s，2H)；7.75(d，2H)；7.55(d，4H)；7.42(d，1H)；7.32(d，4H)；5.10(s，2H)；3.45(q，2H).HPLC-MS(method B)：m/z＝629，Rt＝7.61min.
实施例384
3-(4-{[双(4-三氟甲基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803071
树脂结合的Fmoc β-丙氨酸
将150μmol Fmoc β-丙氨酸溶于250μL二氯甲烷、250μL DMF和100μL二异丙基乙胺的混合物，并加入到用2-氯三苯甲基氯接头官能化的50mg聚苯乙烯树脂上。该悬浮液在25℃下振摇4小时后，树脂通过过滤分离，并用2×1mL二氯甲烷∶甲醇∶二异丙基乙胺(17∶2∶1)和2×1mL DMF洗涤。
树脂结合的3-{4-[(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸
向上述树脂结合的Fmoc β-丙氨酸中加入500μL哌啶的20％DMF溶液。振摇30分钟后，将树脂排干并用含有1-羟基苯并三唑(50mg/mL)的1mL DMF和DMF(2×1mL)洗涤。然后加入溶解在430μL DMF和70μL二乙基异丙胺的混合物中的200μmol 4-[(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)甲基]苯甲酸(74.2mg)，接着加入溶解在500μL DMF中的200μmol溴-三-吡咯烷基六氟磷酸鏻(PyBrOP，93mg)。该混合物在25℃下振摇4小时，然后过滤，树脂用3×1mL DMF洗涤。
树脂结合的3-(4-{[双(4-三氟甲基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Fmoc保护基使用500μL哌啶的20％DMF溶液从上述树脂结合的3-{4-[(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸上除去。振摇30分钟后，将树脂排干并用含有1-羟基苯并三唑(50mg/mL)的1mLDMF和DMF(2×1mL)、2×1mL 1，2-二氯乙烷和溶于1mL 1，2-二氯乙烷中的20μL乙酸洗涤。
所得树脂结合的3-(4-氨基甲基苯甲酰氨基)丙酸用溶于500μL1，2-二氯乙烷的98mg 4-三氟甲基苯甲醛(700μmol)、50μL乙酸和148mg NaBH(OAc)3(700μmol)在1mL 1，2-二氯乙烷中的浆液处理。在25℃下振摇过夜后，过滤并用2×1mL二氯甲烷、2×1mLCH3OH∶DMF(1∶1)和3×1mL DMF洗涤，得到树脂结合的3-(4-{[双(4-三氟甲基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸。
3-(4-{[双(4-三氟甲基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
上述树脂结合的3-(4-{[双(4-三氟甲基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸在25℃下用1mL 5％TFA的二氯甲烷溶液处理1小时。将产物滤出，树脂用1mL二氯甲烷洗涤。将合并后的提取液真空浓缩。残余物溶于50μL DMSO+500μL CH3CN并利用制备型HPLC使用SupelcosilABZ+25cm×10mm 5μ柱纯化。起始洗脱剂组合物为5％CH3CN的水溶液，经过30分钟变化至90％CH3CN的水溶液，然后保持不变5分钟，再经过10分钟恢复至起始组合物。流速保持8mL/分钟不变，每分钟收集一个级分。该过程使用在214nm下操作的UV检测器监测。将含有所需产物的级分合并，真空蒸发得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.48(t，1H)；7.82(d，2H)；7.72(d，2H)；7.62(d，2H)；7.45(d，2H)；3.85(br，6H).HPLC-MS(method B)：m/z＝539，5.90min.
用于通式(Im)化合物的液相合成的通用操作(N)：
其中：
A、Y、Z、E、X、D和R1如对式(I)所定义，和
R是C1-6-烷基。
步骤A：
在二氯甲烷中的适宜羰基与在二氯甲烷中的所需胺(1.1当量)反应。向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)，接着加入催化量的乙酸或TFA。使该反应进行15小时。该反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠(2x)、水(2x)、盐水洗涤，用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到粗的所需胺。
步骤B：
向在二氯甲烷中的从步骤A得到的胺中加入R-OC(O)-A-Y-Z-C(O)-R1，例如在二氯甲烷中的3-[(4-甲酰基苯甲酰基)氨基)]丙酸乙酯(0.9当量)。R-O(CO)-A-Y-Z-C(O)-R1可以根据甲酰基芳基甲酰胺的一般制备方法用如通用操作(J)中所述的类似方式制备。向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)，接着加入催化量的乙酸或TFA。使该反应进行15小时。该反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠(2x)、水(2x)、盐水洗涤，用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到粗的所需胺。
步骤C：
将在步骤B中得到的残余物溶于DMF并加入含水2M氢氧化锂(10当量)。将该反应振摇过夜并过滤。
以下实施例按照通用操作(N)制备：
实施例385(通用操作(N))
3-(4-{[(4-叔丁基环己基)-(4-三氟甲氧基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803101
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.79(s，9H)，0.86-1.05(m，3H)，1.60(qt，2H)，1.82(d，2H)，2.27(d，2H)，2.50(t，2H)，3.02(t，1H)，3.45(qt，2H)，4.18(m，2H)，4.50(m，2H)，7.36(d，2H)，7.62(d，2H)，7.34(d，2H)，7.81(d，2H)，8.63(t，1H)，10.80(brd s，1H)，12.00(brd s，1H).MS(APCl，pos)：535.2，536.2，537.2.
实施例386(通用操作(N))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(4-三氟甲氧基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803102
1H NMR(MeOH-d4)：δ0.95-1.15(m，5H)，1.40-1.52(m，5H)，2.12(m，1H)，2.39(t，2H)，3.39(qt，2H)，4.47-4.49(m，4H)，6.51(d，2H)，6.77(d，2H)，6.91(d，2H)，7.06(m，4H)，7.50(d，2H).MS(APCl，pos)：552.2
实施例387(通用操作(N))
3-(4-{[(反式-4-环己基环己基)-(4-三氟甲氧基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803111
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.80-1.06(m，10H)，1.20(qt，2H)，1.51-1.90(m，9H)，2.14(t，2H)，2.20(m，1H)，3.33(t，2H)，3.57(brd m，4H)，7.22(d，2H)，7.37(d，2H)，7.42(d，2H)，7.68(d，2H).MS(APCl，pos)：561.2，562.2，489.2.
用于通式(In)化合物的液相合成的通用操作(O)：
Figure A0080915803112
其中：
E、X、D、A和V如式(I)中所定义，和
R是C1-6-烷基。
步骤A：
在二氯甲烷中的适宜羰基化合物D-X-CHO与在二氯甲烷中的所需胺(1.1当量)反应。向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)，接着加入催化量的乙酸或TFA。使该反应进行15小时。该反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠(2x)、水(2x)、盐水洗涤，用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到粗的所需胺。
步骤B：
向在二氯甲烷中的从步骤A得到的胺中加入在二氯甲烷中的4-甲酰基苯甲酸C1-6-烷基酯(0.9当量)。向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)，接着加入催化量的乙酸或TFA。使该反应进行15小时。该反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠(2x)、水(2x)、盐水洗涤，用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到粗的所需胺。
步骤C：
将在步骤B中得到的残余物溶于DMF并加入含水2M氢氧化锂(10当量)。将该反应振摇过夜，用乙酸乙酯稀释并用水(3x)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。
步骤D：
向从步骤C得到的酸在适宜溶剂诸如二氯甲烷、DMF或THF中的溶液中加入二异丙基乙胺(5当量)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(1.1当量)。使该反应搅拌30分钟，然后加入5-氨基四唑盐酸盐(3当量)。该溶液在室温下搅拌4小时。将溶剂减压蒸发。残余物溶于乙酸乙酯和1NHCL。将有机层分离并用H2O(2x)、含水NaHCO3(3x)、盐水(2x)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩得到所需产物。
以下实施例按照通用操作(O)制备。
实施例388(通用操作(O))
4-{[(4-环己基苯基)-(4-三氟甲氧基苄基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803121
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(m，5H)，1.70(m，5H)，2.30(m，1H)，4.74(s，2H)，4.77(s，2H)，6.57(d，2H)，6.95(d，2H)，7.32-7.44(m，6H)，8.07(d，2H)，12.40(brd s，1H)，15.90(brd s，1H).MS(APCl，Neg)：549.2，550.2，551.2.用于通式(Io)化合物的液相合成的通用操作(P)：
其中：
E和D如式(I)中所定义，
A是-CH2-CH2-NH-或-H-，和
V是四唑-5-基或C(O)OR2，其中R2是氢或C1-6-烷基。
步骤A：
将在乙腈中的适宜伯胺(0.011mmol)分配到含有在乙腈中的N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(0.011mmol)的反应试管中。该溶液在室温下搅拌4小时以定量的收率得到相应的氨基甲酸酯。
步骤B：
向从步骤A得到的氨基甲酸酯中加入在乙腈中的相应的胺(O.011mmol)。该反应在80℃下搅拌过夜。将溶剂减压蒸发得到所需脲。
当V是C(O)OC1-6-烷基时，可以加入第三合成步骤：将C(O)OC1-6-烷基水解为C(O)OH。
步骤C：
将在步骤B中得到的残余物溶于DMF并将含水2M氢氧化锂(10当量)加入到每个反应锅中。该样品振摇过夜并过滤。然后加入1N含水HCl得到所需羧酸。
以下实施例按照通用操作(P)制备。
实施例389(通用操作(P))
4-{1-(4-环己基苯基)-3-[3-(丙烷-2-磺酰甲基)苯基]脲基甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向3-硝基苄基溴(3g，13.9mmol)和2-丙烷硫醇(1.16g，15.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入CsCO3(6.5g，20mmol)。将该混合物回流16小时并过滤。向滤液中加入过量3-氯过苯甲酸。该混合物在室温下搅拌16小时，浓缩至三分之一体积，用水(100mL)稀释并用乙醚萃取。有机萃取液用10％碳酸钠洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到含有所需产物和原料的混合物。经硅胶柱色谱法，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(2∶1)洗脱，分离得到纯的异丙基3-硝基苄基砜(2.7g，80％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.42(d，6H)，3.09(m，1H)，4.29(s，2H)，7.59(t，1H)，7.79(d，1H)，8.2-8.3(s overlap with d，2H).
向上述异丙基3-硝基苄基砜(1.4g，5.8mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入100mg Pd/C(10％)。该混合物在氢气氛下在室温下搅拌30分钟。将催化剂滤除，滤液浓缩得到异丙基3-氨基苄基砜。1H NMR(CDCl3)：δ1.32(d，6H)，3.02(m，1H)，4.15(s，2H)，6.65-6.82(m，3H)，7.14(t，1H).
该标题化合物按照用二-(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯形成脲的通用操作从异丙基3-氨基苄基砜和4-[(4-环己基苯氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺制备。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.27(d，6H)，1.28-1.45(m，6H)，1.62-1.88(m，5H)，3.20(m，1H)，4.36(s，2H)，4.99(s，2H)，7.00(d，1H)，7.15-7.30(m，3H)，7.47-7.55(m，4H)，7.98(d，2H)，8.28(s，1H)，11.3(br，1H).LC-MS(APCl，pos.)：616(M+1).
实施例390(通用操作(P))
3-(4-{1-(反式-4-环己基环己基)-3-[3-(N-乙基-N-苯基氨磺酰)-4-甲基苯基]脲基甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803151
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.90-1.30(m，13H)，1.39(q，2H)，1.65(m，8H)，2.14(s，3H)，2.48(m，2H)，3.59(m，2H)，3.32(q，2H)，4.03(m，1H)，4.59(s，2H)，7.18(m，3H)，7.33(m，5H)，7.67(d，1H)，7.73(d，2H)，7.96(s，1H)，8.43(m，1H)，8.58(s，1H).MS(APCl，pos.)：703.3(M+1).
实施例391(通用操作(P))
3-(4-{1-(反式-4-环己基环己基)-3-联苯-2-基甲基}脲基甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803152
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.62-1.25(m，10H)，1.39(q，2H)，1.60(m，8H)，2.46(m，2H)，3.43(q，2H)，3.85(m，1H)，3.97(d，2H)，4.44(s，2H)，6.50(s，1H)，6.94(d，1H)，7.02-7.23(m，10H)，7.52(d，2H)，7.75(d，2H，8.23(t，1H).MS(APCl，pos.)：596.4(M+1).
实施例392(通用操作(P))
5-(3-{3-(反式-4-环己基环己基)-3-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.70-1.25(m，10H)，1.41(q，2H).1.66(m，8H)，2.47(m，2H)，3.78(s，3H)，4.08(m，1H)，4.62(s，2H)，7.02(s，1H)，7.21-7.38(m，4H)，7.43(d，2H)，7.75(d，2H)，7.81(s，1H)，8.45(s，1H).MS(APCl，pos.)：644.3(M+1).
实施例393(通用操作(P))
3-{4-[1-(反式-4-环己基环己基)-3-(3-溴-5-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803162
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.62-1.25(m，10H)，1.39(q，2H)，1.65(m，8H)，2.40(m，2H)，3.32(q，2H)，4.04(m，1H)，4.60(s，2H)，7.31(d，2H)，7.46(s，1H)，7.75(d，2H)，7.93(s，1H)，8.08(s，1H)，8.45(s，1H)，8.83(s，1H).MS(APCl，pos.)：652.2，654.1(M+1).
实施例394(通用操作(P))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-溴-5-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(m，6H)，1.79(m，5H)，2.48(m，2H)4.96(s，2H)，7.22(m，4H)，7.36(d，2H)，7.50(s，1H)，7.77(d，2H)，7.94(s，1H)，8.09(s，1H)，8.50(s，1H)，8.71(s，1H).MS(APCl，pos.)：646.2，648.2(M+1).
实施例395(通用操作(P))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3，5-二氯苄基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
步骤A：
向D-NH2(例如3，5-二氯苄胺)(1.13mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(360mg，1.13mmol)。该反应混合物在室温下搅拌4小时。
步骤B：
将中间体3-{4-[(4-环己基苯基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯(1.13mmol)和二异丙基乙胺(440mg，3.42mmol)加入到反应混合物中，将该反应混合物在75℃下加热过夜并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用1N HCl(2x)、盐水(3x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该物质加到硅胶柱上并用乙酸乙酯/己烷(20/80)洗脱。
步骤C：
将从步骤B得到的产物(150mg，0.250mmol)溶于甲醇(20mL)并加入2M LiOH(20mL)。该反应搅拌30分钟并浓缩。将残余物加到硅胶柱上并用乙酸乙酯洗脱。从乙醚/二氯甲烷重结晶得到标题化合物，为米色固体(35mg，25％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10-1.34(m，6H)，1.70-1.78(m，5H)，2.45(t，2H)，3.44(qt，2H)，4.21(d，2H)，4.84(s，2H)，6.55(t，1H)，7.08(d，2H)，7.19-7.21(m，6H)，7.44(s，1H)，7.74(d，2H)，8.45(t，qH)，12.10(brd s，1H).MS(APCl，pos)：582.1，584.2.
实施例396(通用操作(P))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向2，2，3，3-四氟-6-氨基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(120mg，0.53mmol)的乙腈溶液(10mL)中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(130mg，0.53mmol)。该溶液在室温下搅拌4小时后，加入4-[(4-环己基苯基氨基)甲基]-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺(200mg，0.53mmol)和二异丙基乙胺(210mg，1.59mmol)。该反应混合物在75℃下加热过夜并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用1N HCl(2x)、盐水(3x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该物质加到硅胶柱上并用MeOH/乙酸乙酯(5/95)洗脱。该粗产物然后从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到标题化合物，为白-淡棕色粉末(12mg，0.019mmol)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(m，6H)，1.78(m，5H)，4.99(s，2H)，7.21(m，4H)，7.33(s，2H)，7.45(d，2H)，7.63(s，1H)，8.01(s，2H)，8.57(s，1H)，12.20(brd s，1H)，16.00(brd s，1H).MS(APCl.pos)：626.2，627.2.
实施例397(通用操作(P))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3，5-二氯苄基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803191
向3，5-二氯苄胺(200mg，1.14mmol)的溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(360mg，1.13mmol)。该溶液在室温下搅拌4小时后，加入四唑基氨基酰氨基苄基苯胺(420mg，1.13mmol)和二异丙基乙胺(440mg，3.42mmol)。该反应在75℃下加热过夜并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用1N HCl(2x)、盐水(3x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。标题化合物用制备HPLC纯化。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.22(m，6H)，1.71(m，5H)，4.24(s，2H)，4.90(s，2H)，6.64(t，1H)，7.13(d，2H)，7.23(d，2H)，7.27(s，2H)，7.39(d，2H)，7.45(s，1H)，8.04(d，2H)，12.29(brd s，1H)，16.00(brd s，1H).MS(APCl，pos)：580.0.
用于通式(Ip)化合物的固相合成的通用操作(Q)：
Figure A0080915803201
其中：
A、R1、E和D如对式(Ia)所定义，
Lea是离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基，和
树脂表示带有接头诸如Wang氏接头的聚苯乙烯树脂：
其中PS代表聚苯乙烯。
步骤A、步骤B和步骤C如通用操作(A)中所述进行。
另一方面，树脂可以是带有2-氯三苯甲基接头的聚苯乙烯树脂。在这种情况下，步骤A诸如象通用操作(L)或通用操作(V)中所述进行。
步骤D：
该反应通过将如步骤C中所述得到的树脂结合的中间体与双三氯甲基碳酸酯(3.3当量)一起搅拌而进行。该反应在溶剂诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯中进行，并含有10当量的碱诸如二异丙基乙胺、三乙胺、二环己基胺等。该反应在0℃至40℃之间、优选在0℃至20℃之间进行。当反应完成(1-3小时)时，通过过滤除去过量试剂。然后树脂用二氯甲烷洗涤并真空干燥得到树脂结合的氯氨基甲酰基衍生的中间体。
步骤E：
该反应如下进行：将如步骤D中得到的树脂结合的氯氨基甲酰基衍生的中间体与10-20摩尔过量的D-OH型醇一起在等摩尔的过量的碱诸如二异丙基乙胺、三乙胺、二环己基胺、二氮杂二环十一碳烯或优选[2.2.2]-二氮杂二环辛烷的存在下搅拌。该反应在溶剂诸如DMF、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、甲苯或一种或多种这些溶剂的混合物中进行。该反应在0℃至120℃之间、优选在25℃下进行。当反应完成时(12-16小时)，过滤除去过量试剂。树脂然后用反应过程中所用的溶剂洗涤，接着用二氯甲烷洗涤数次。将树脂真空干燥得到树脂结合的氨基甲酸酯。
步骤F：
反应是已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998，Academicpress，p.21)，通常通过将树脂结合中间体与5-95％TFA的二氯甲烷溶液一起搅拌进行。该反应在0℃至40℃之间、优选在25℃下进行。当反应完成时，产物通过过滤滤出。树脂依次用反应过程中所用的溶剂洗涤，可选地含有TFA。收集产物和洗涤液并真空除去溶剂。
下面提供了说明本发明通式(Ip)化合物的制备的具体实施例。
实施例398(通用操作(Q))
3-(4-{[(联苯-4-基氧基羰基)-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803211
步骤D：树脂结合的3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-N-(氯氨基甲酰基)氨基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
将按照通用操作A的步骤C制备的树脂结合的3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)氨基甲基]苯甲酰氨基}丙酸(100mg，0.1mmol)悬浮于二氯甲烷中1小时。溶剂通过过滤除去，并加入双三氯甲基碳酸酯(89mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(175μl，1.0mmol)在二氯甲烷(1，0mL)中的混合物。该混合物在室温下搅拌90分钟。过量试剂通过过滤除去，树脂随后用二氯甲烷(4x)洗涤。将树脂真空干燥得到105mg树脂结合的3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-N-(氯氨基甲酰基)氨基甲基]苯甲酰氨基}丙酸。
步骤E：树脂结合的3-(4-{[(联苯-4-基氧基羰基)-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
向在步骤D中制备的树脂(50mg，0.05mmol)中加入(85mg；0.5mmol)联苯-4-醇和(2.2.2)-二氮杂二环辛烷(56mg；0.5mmol)的DMF溶液(1.0mL)。该混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，树脂用DMF(3x)洗涤后用二氯甲烷(10x)洗涤。将树脂真空干燥得到65mg树脂结合的3-(4-{[(联苯-4-基氧基羰基)-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸。
步骤F：3-(4-{[(联苯-4-基氧基羰基)-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
向在上面得到的树脂中加入2mL 50％TFA的二氯甲烷溶液。在25℃下搅拌30分钟后，通过过滤除去溶剂。树脂用50％TFA的二氯甲烷溶液洗涤两次，合并后的滤液和洗涤液通过高速真空离心蒸发至干，得到标题物质，为浅色油状物。该产物利用分析型HPLC-MS和NMR描绘特性。1H NMR(DMSO)：δ8.44(s，1H)；8.35(s，1H)；7.78(d，2H)；7.45(d，2H)；7.38(d，2H)；7.34(d，2H)；6.94(m，5H)；4.60(s，2H)；0.81(s，9H).
实施例399(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-叔丁基环己基)-(4-硝基苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸 1H NMR(DMSO)：δ8.40(t，1H)；8.25(d，2H)；7.82(d，2H)；7.78(d，2H)；7.44(d，2H)；4.61(s，2H)；0.85(s，9H).
实施例400(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(3，5-二氯苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸 1H NMR(DMSO)：δ8.57(t，1H)；7.88(d，2H)；7.60(s，1H)；7.50(m，4H)；7.40(d，2H)；7.29(d，2H).
实施例401(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-叔丁基环己基)-(3，4-二氯苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803233
1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；7.91(d，2H)；7.73(d，1H)；7.58(d，1H)；7.48(d，2H)；7.22(d，1H).
实施例402(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-叔丁基环己基)-(3，5-二氯苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
1H NMR(DMSO)：δ8.59(t，1H)；7.90(d，2H)；7.55(m，4H)；7.35(s，1H).
实施例403(通用操作(Q))
3-(4-{[(3，5-双(三氟甲基)苯氧基羰基)-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸 1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；8.12((d，1H)；8.05(d，2H)；7.90(m，2H)；7.55(m，2H).
实施例404(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-叔丁基环己基)-(2，4-二溴苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸 1H NMR(DMSO)：δ8.04(s，1H)；7.91(d，2H)；7.71(d，1H)；7.52(d，2H)；7.37(m，1H).
实施例405(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-叔丁基环己基)-(4-三氟甲氧基苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803251
1H NMR(DMSO)：δ8.59(t，1H)；7.91(d，2H)；7.47(dd，4H)；7.30(d，2H).
实施例406(通用操作(Q))
(4-叔丁基苯基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]氨基甲酸3，5-双(三氟甲基)苯酯
Figure A0080915803252
1H NMR(DMSO)：δ8.17(s，2H)；8.11(s，1H)；7.67(d，2H)；7.51(m，4H)；5.18(s，2H).
实施例407(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-叔丁基苯基)-(2，4-二氯苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803253
1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；7.89(d，2H)；7.84(s，1H)；7.56(dd，1H)；7.48(m，5H)；7.39(d，2H)；5.06(s，2H).
实施例408(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-叔丁基环己基)-(3-三氟甲氧基苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸 1H NMR(DMSO)：δ8.59(t，1H)；7.91(d，2H)；7.69(t，1H)；7.47(dd，4H)；7.32(m，1H)；7.27(m，1H)；7.20(m，1H).
实施例409(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-叔丁基苯基)-(3，5-二氯苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸 1H NMR(DMSO)：δ8.60(t，1H)；7.88(d，2H)；7.60(s，1H)；7.50(m，4H)；7.46(d，2H)；7.43(d，2H)；5.08(s，2H).
实施例410(通用操作(Q))
3-(4-{[(3，5-双(三氟甲基)苯氧基羰基)-(4-叔丁基苯基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803263
1H NMR(DMSO)：δ8.60(t，1H)；8.15(s，2H)；8.10(s，1H)；7.89(d，2H)；7.55(d，2H)；7.49(s，4H)；5.11(s，1H).
实施例411(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-叔丁基苯基)-(4-三氟甲氧基苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸 1H NMR(DMSO)：δ8.59(t，1H)；7.88(d，2H)；7.48(m，6H)；7.39(m，4H)；5.09(s，2H).
实施例412(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-叔丁基苯基)-(3-三氟甲氧基苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803272
1H NMR(DMSO)：δ8.59(t，1H)；7.88(d，2H)；7.61(t，1H)；7.48(m，4H)；7.39(m，5H)；5.09(s，2H).
实施例413(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(4-硝基苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803273
1H NMR(DMSO)：δ8.57(t，1H)；8.36(d，2H)；7.88(d，2H)；7.55(d，2H)；7.49(d，2H)；7.40(d，2H)；7.31(d，2H)；5.09(s，2H).
实施例414(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(3-硝基苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803281
1H NMR(DMSO)：δ8.57(t，1H)；8.19(m，2H)；7.88(d，2H)；7.76(dd，2H)7.51(d，2H)；7.41(d，2H)；7.31(d，2H)；5.10(s，2H).
实施例415(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(2-硝基苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803282
1H NMR(DMSO)：δ8.59(t，1H)；8.21(d，1H)；7.89(m，3H)；7.63-7.31(m，7H)；5，05(s，2H).
实施例416(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(2，4-二氯苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803283
1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；7.88(d，2H)；7.83(s，1H)；7.57-7.45(m，5H)；7.38(d，2H)；7.31(d，2H)；5.06(s，2H).
实施例417(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(3，4-二氟苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803291
1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；7.87(d，2H)；7.55-7.45(m，4H)；7.38(d，2H)；7.29(d，2H)；7.13(m，1H)；5.07(s，2H).
实施例418(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(4-甲基硫烷基苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803292
1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；7.87(d，2H)；7.46(d，2H)；7.35(m，4H)；7.29(d，2H)；7.18(d，2H)；5.07(s，2H).
实施例419(通用操作(Q))
3-(4-{[(3，5-双(三氟甲基)苯氧基羰基)-(4-环己基苯基)氨基]甲基}苯甲酰氨
Figure A0080915803293
1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；8.14(s，2H)；8.10(s，1H)；7.88(d，2H)；7.53(d，2H)；7.47(d，2H)；7.31(d，2H)；5.10(s，2H).
实施例420(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(2，4-二溴苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氧基)丙酸
Figure A0080915803301
1H NMR(DMSO)：δ8.57(t，1H)；8.04(s，1H)；7.88(d，2H)；7.72(d，1H)；7.50(bd，2H)；7.42(m，3H)；7.38(d，2H)；5.05(s，2H).
实施例421(通用操作(Q))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(3-三氟甲氧基苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803302
1H NMR(DMSO)：δ8.59(t，1H)；7.88(d，2H)；7.62(t，1H)；7.49(d，2H)；7.41-7.30(m，7H)；5.09(s，2H).
用于通式(Iq)化合物的固相合成的通用操作(R)：
Figure A0080915803311
其中：
A、R1、E和D如对式(Ia)所定义，
Lea是离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基，和
树脂表示带有接头诸如Wang氏接头的聚苯乙烯树脂：
其中PS代表聚苯乙烯。
步骤A和步骤B如通用操作A中所述进行。
步骤C：
该反应通过将在步骤B中得到的树脂结合的中间体与10-20摩尔过量的酰肼一起搅拌进行。亲核置换在溶剂诸如DMSO、DMF、N-甲基-2-吡咯烷酮或两种或多种这些溶剂的混合物中进行。该反应在20℃至120℃之间、优选在60℃至80℃之间进行。当反应完成时，通过过滤除去过量试剂。树脂依次用反应中所用的溶剂洗涤，接着用甲醇洗涤。树脂结合产物可以进一步干燥并进行分析。
步骤D：
还原性胺化是普遍已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998，Academic press，p.167)，如下进行：将在步骤C中得到的树脂结合的酰肼中间体与过量的醛或酮一起在低pH下(通过加入酸调节，诸如乙酸或甲酸)搅拌。该反应在溶剂诸如THF、DMF、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、或两种或多种这些溶剂的混合物中进行。可以使用氰基硼氢化钠作为还原剂。该反应在20℃至120℃之间、优选在25℃下进行。当反应完成时，通过过滤除去过量试剂，树脂用反应过程中所用的溶剂洗涤数次。树脂结合产物可以进一步干燥并进行分析。
步骤E：
裂解反应是已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998，Academic press，p.21)，通常通过将树脂结合中间体与5-95％TFA的二氯甲烷溶液一起搅拌进行。该反应在0℃至40℃之间、优选在25℃下进行。当反应完成时，产物通过过滤滤出。树脂依次用反应过程中所用的溶剂洗涤，可选地含有TFA。收集产物和洗涤液并真空除去溶剂。
下面提供了说明本发明通式(Iq)化合物的制备的具体实施例。
实施例422(通用操作(R))
3-{4-[N-(3，5-二氯苄基)-N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803321
步骤C：树脂结合的3-{4-[N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
将如通用操作(A)所述制备的树脂结合的3-[4-(溴甲基)苯甲酰氨基]丙酸(50mg；0.05mmol)悬浮于DMSO中1小时。通过过滤除去溶剂，并加入4-三氟甲氧基苯甲酰基肼(110mg；0.5mmol)的DMSO溶液(1mL)。该反应混合物在80℃下搅拌16小时，之后通过过滤除去过量试剂。然后树脂用DMF(3×1mL)洗涤，接着用二氯甲烷(3×1mL)洗涤，得到50mg树脂结合的3-{4-[N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸。
步骤D：树脂结合的3-{4-[N-(3，5-二氯苄基)-N-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
向如上所述得到的树脂结合的中间体中加入3，5-二氯苯甲醛(175mg，1.0mmol)和乙酸(0.1mL)在原甲酸三甲酯(1.0mL)中的混合物。该树脂在室温下搅拌2小时。然后加入溶于DMF(1.0mL)的氰基硼氢化钠(63mg，1.0mmol)，使该混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤除去过量试剂，树脂用DMF(3×1mL)洗涤后用二氯甲烷(8x)洗涤。
步骤E：3-{4-[N-(3，5-二氯苄基)-N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
向在上面得到的树脂中加入2mL 50％TFA的二氯甲烷溶液。在25℃下搅拌30分钟后，通过过滤除去溶剂。树脂用50％TFA的二氯甲烷溶液洗涤两次，合并后的滤液和洗涤液通过高速真空离心使干燥，得到标题化合物，为浅色油状物。该产物利用分析型LC-MS和NMR描绘特性。1H NMR(DMSO)：δ9.62(s，1H)；8.47(t，1H)；7.80(d，2H)；7.70(d，2H)；7.52(s，2H)；7.49(d，2H)；7.42(d，2H)；4.22(s，2H)；4.16(s，2H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝584.2(M+1).Rt＝7.11min.
实施例423(通用操作(R))
3-{4-[N-[4-(1，1-二甲基丙基)环己基]-N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO)：δ9.21(s，1H)；8.42(s，1H)；7.73(dd，4H)；7.49(d，2H)；7.40(d.2H)；4.11(s，2H)；1.20(t，3H)；1.04(q，2H)；0，74(s，6H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝578.2(M+1).Rt＝7.74min.
实施例424(通用操作(R))
3-{4-[N-(4-叔丁基环己基)-N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO)：δ9.20(s，1H)；8.42(t，1H)；7.72(dd，4H)；7.50(d，2H)；7.40(d，2H)；4.14(s，2H)；0.84(s，9H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝564.4(M+1).Rt＝7.47min.
实施例425(通用操作(R))
3-{4-[N-(八氢-4，7-桥亚甲基茚-5-基)-N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803351
1H NMR(DMSO)：δ9.29(s，1H)；8.46(t，1H)；7.75(d，2H)；7.70(d，2H)；7.47(d，2H)；7.40(d，2H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝560.4(M+1).Rt＝7.51min.
实施例426(通用操作(R))
3-{4-[N-(4-苯基环己基)-N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803352
1H NMR(DMSO)：δ9.38(s，1H)；8.46(t，1H)；7.76(d，2H)；7.71(d，2H)；7.53(d，2H)；7.40(d.2H)；7.18-7.43(m，5H)；4.18(s，2H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝584.4(M+1).Rt＝7.01min.
实施例427(通用操作(R))
3-{4-[N-(十氢化萘-2-基)-N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803361
1H NMR(DMSO)：δ9.23(s，1H)；8.42(t，1H)；7.72(dd，4H)；7.50(d，2H)；7.42(d，2H)；4.15(s，2H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝562.4(M+1).Rt＝7.24min.
实施例428(通用操作(R))
3-{4-[N’-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-N-(4-叔丁基环己基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803362
1H NMR(DMSO)：δ9.55(s，1H)；8.46(t，1H)；8.26(s，2H)；7.75(d，2H)；7.50(d，2H)；4.18(s，2H)；0.85(s，9H).HPLC-MS(Method B)：m/z＝616.4(M+1).Rt＝8.11min.
实施例429
3-{4-[N-(反式-4-叔丁基环己基)-N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803371
向冰冷却的水合肼(16mL，25％(w/w)，125 mmol)在THF(100mL)中的溶液中经过30分钟加入4-三氟甲氧基苯甲酰氯(4.3g，19.2mmol)在THF(50mL)中的溶液。该溶液再搅拌30分钟，然后用醚(200mL)稀释。混浊的有机溶液然后用水(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤。干燥(Na2SO4)后，通过旋转蒸发除去溶剂。将固体残余物溶于乙醇/水(1∶1，200mL)，将不溶的物质滤除，滤液干燥得到3.63g(86％)纯的4-三氟甲氧基苯甲酸酰肼。1H NMR(DMSO-d6)，300 MHz：δ9.90(s，1H)；7.92(d，2H)；7.45(d，2H)，4.52(bs，2H).HPLC-MS(Method B)：Rt＝4.04min，m/z＝221(M+1).
将上述4-三氟甲氧基苯甲酸酰肼(3.60g，16.3mmol)和4-叔丁基环己酮(2.52g，16.3mmol)溶于乙醇(150mL)并将该溶液加热至回流。30分钟后，小心地加入硼氢化钠粉末(0.96g，25.2mmol)，该混合物在回流下再搅拌30分钟。将该反应冷却至25℃，剩余硼氢化钠通过加入乙酸(10mL)使终止反应。反应混合物的体积通过旋转蒸发减少至三分之一，之后加入水(100mL)和二乙醚(200mL)。然后收集有机相，用盐水洗涤一次并用无水Na2SO4干燥。将有机相干燥，残余油状物利用柱色谱法(硅胶G 60，乙酸乙酯/庚烷(1∶4))纯化，得到4-三氟甲氧基苯甲酸N’-(4-叔丁基环己基)酰肼的纯的反式和顺式异构体。
trans isomer：TLC：Rf＝0.10 ethyl acetate/heptane(1∶4).1H NMR(DMSO-d6)，300 MHz：δ10.04(s，1H)；7.94(d，2H)；7.45(d，2H)；4.98(bs，1H)；2.65(m，1H)；1.06-1.95(m，4H)；0.86-1.12(m，5H)；0.80(s，9H).cis isomer：TLC：Rf＝0.25 ethyl acetate/heptane(1∶4).1H NMR(DMSO-d6)，300 MHz：δ10.02(s，1H)；7.96(d，2H)；7.45(d，2H)；4.89(bs，1H)；3.08(s，1H)；1.85(m，2H)；1.31-1.52(m，6H)；0.95(m，1H)；0.85(s，9H).
反式-3-{4-[N-(4-叔丁基环己基)-N’-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰基氨基}丙酸
将反式-4-三氟甲氧基苯甲酸N’-(4-叔丁基环己基)酰肼(715mg，2mmol)溶于DMSO(8mL)并加入到如实施例1中所述制备的3-[4-(溴甲基)苯甲酰基]氨基丙酸衍生的Wang氏树脂(2.0g，装载约0.5mmol/g)中。将该混合物加热至80℃持续24小时，然后冷却。排干后，树脂用DMSO(3x)、DMF(3x)和二氯甲烷(10x)洗涤。然后加入50％TFA/二氯甲烷溶液(8mL)，该混合物在25℃下放置30分钟。收集上清液，树脂随后用50％TFA/二氯甲烷溶液(8mL)洗涤一次。合并后的上清液和洗涤液通过旋转蒸发干燥，得到棕色油状物。进一步用柱色谱法(二氧化硅G60，400目，48％乙酸乙酯，48％庚烷，4％乙酸)纯化，并结晶(乙醇/水)得到标题化合物，为细针状物。
Rf＝0.15乙酸乙酯/庚烷(1∶1)。1H NMR(DMSO-d6)，300 MHz：δ12.18(s，1H)；9.20(s，1H)；8.42(t，1H)；7.74(d，2H)；7.72(d，2H)；4.47(d，2H)；7.38(d，2H)；4.12(s，2H)；3.42(dt，2H)；2.82(m，1H)；2.50(t，2H)；2.04(bd，2H)；1.77(bd，2H)；1.24(m，2H)；0.96(m，3H)；0.82(s，9H).HPLC-MS(Method B)：Rt＝7.57min，m/z＝564(M+1).
用于通式(Ib)化合物的固相合成的通用操作(S)：
步骤B和C与通用操作(C)相比有所改变，以使步骤C为树脂结合的醛或酮的还原性胺化：
A、Z、R1、E和D如对式(I)所定义，
X是-S(O)2-(CH2)r-、-C(O)NH-或-C(S)NH-，其中r如对式(I)所定义，
Lea’是离去基团诸如-OSu、氯、苯氧基或4-硝基苯氧基，和
树脂表示带有接头诸如Wang氏接头的聚苯乙烯树脂：
其中PS代表聚苯乙烯。
步骤B：
Fmoc保护基用哌啶的20％DMF溶液除去，将其加入到树脂中并涡旋0.5小时。排干后，树脂用含有1-羟基苯并三唑(50mg/mL)的DMF和DMF洗涤。
酰化(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998年，Academic press，p.78)如下进行：加入过量的在溶剂诸如DMF、N-甲基吡咯烷二酮、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物中的酸(III)，可选地在碱诸如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或其他叔胺的存在下进行，接着加入偶联剂诸如在溶剂如DMF、N-甲基吡咯烷二酮、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物中的二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、1，1’-羰基二咪唑、2-(1H-9-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐或溴-三-吡咯烷基六氟磷酸鏻，可选地在副反应抑制剂诸如3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪、N-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑的存在下进行。该反应在20℃至40℃之间、优选在25℃下进行。将过量试剂滤除，树脂用反应过程中所用的溶剂洗涤数次。
步骤C：
反应是普遍已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998，Academic press，p.133)，通常如下进行：将树脂结合醛或酮与过量的胺一起在低pH下(通过加入酸调节，诸如乙酸或甲酸)在溶剂诸如THF、DMF、N-甲基吡咯烷二酮、甲醇、乙醇、DMSO、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、或两种或多种这些溶剂的混合物中搅拌。可以使用还原剂诸如氰基硼氢化钠。该反应在20℃至120℃之间、优选在25℃下进行。
实施例430(通用操作(S))
3-{4-[1-(4-溴苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803401
1H NMR(DMSO)：δ6.52(2H，d)，7.20(2H，d)，7.43(2H，d)，7.77(2H，d)，8.47(1H，t).
步骤A：树脂结合的Fmoc β-丙氨酸
将150μmol Fmoc β-丙氨酸溶于DMF和二异丙基乙胺的500μL混合物(430∶70)中并加入到用Wang氏接头官能化的50mg聚苯乙烯树脂中。加入溶于DMF(500μL)的200μmol PyBrOP。该悬浮液在25℃下振摇4小时后，树脂通过过滤分离并用3×1mL DMF洗涤。
步骤B：树脂结合的3-(4-甲酰基苯甲酰氨基)丙酸
向上述树脂结合的Fmoc β-丙氨酸中加入1000μL哌啶的20％DMF溶液。振摇30分钟后，将树脂排干并用含有1-羟基苯并三唑(50mg/mL)的1mL DMF和DMF(2×1mL)洗涤。然后将200μmol 4-甲酰基苯甲酸(30mg)和二异丙基乙胺(70μL)溶于DMF(430μL)并加入到树脂中，接着加入溶解在DMF(500μL)中的200μmol PyBrOP。该混合物在25℃下振摇4小时，然后过滤，树脂用DMF(3×1mL)和原甲酸三甲酯(1×1mL)洗涤。
步骤C：树脂结合的3-{4-[(4-溴苯基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸
上述树脂结合的3-(4-甲酰基苯甲酰氨基)丙酸(50mg)用4-溴苯胺(500μmol)在DMF(500μL)和原甲酸三甲酯(500μL)的混合物中的溶液处理。加入冰醋酸(100μl)，该混合物在25℃下振摇1小时。加入悬浮于DMF和原甲酸三甲酯的混合物(1∶1，1mL)中的氰基硼氢化钠(750μmol)，该混合物在25℃下涡旋16小时，接着过滤，并用DMF和水的混合物(4∶1，2×1mL)洗涤，接着用3×1mL DMF和2×1mL二氯甲烷洗涤，得到所需产物。
步骤D：树脂结合的3-{4-[1-(4-溴苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
将溶于500μL二氯甲烷中的200μmol 4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯加入到上述树脂结合的3-{4-[(4-溴苯基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸(50mg)中。该混合物在25℃下振摇16小时，然后过滤，树脂用4×1mL DMF、2×1mL水、3×1mL THF和5×1mL二氯甲烷洗涤，得到树脂结合的标题化合物。
步骤E：3-{4-[1-(4-溴苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
上述树脂结合的3-{4-[1-(4-溴苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸(50mg)在25℃下用1mL 50％TFA的二氯甲烷溶液处理1小时。将产物滤出，树脂用1mL二氯甲烷洗涤。将合并后的提取液真空浓缩。残余物用制备型HPLC纯化得到标题化合物。
以下化合物按照通用操作(S)制备：
实施例431(通用操作(S))
3-{4-[1-(2-氯苄基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803421
1H NMR(DMSO)：δ4.63(2H，s)，4.65(2H，s)，7.2-7.4(7H，m)，7.47(1H，d)，7.61(2H，d)，7.81(2H，d)，8.49(1H，t)，8.90(1H，s).
实施例432(通用操作(S))
3-{4-[1-(3，4-二氯苄基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803422
1H NMR(DMSO)：δ8.85(s，1H)；8.46(t，1H)；7.80(d，2H)；7.61(d，2H)；7.59(s，1H)；7.50(s，1H)；7.35(d，2H)；7.25(d，2H)；7.23(s，1H)；4.65(s，2H)；4.52(s，2H)；3.46(q，2H)；2.50(t，2H).
实施例433(通用操作(S))
3-{4-[1-(4-异丙基苄基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803423
1H NMR(DMSO)：δ8.80(s，1H)；8.51(t，1H)；7.82(d，2H)；7.60(d，2H)；7.30 d，2H)；7.25(d，2H)；7.21(d，2H)；7.18(d，2H)；4.61(s，2H)；4.55(s，1H)；3.46(q，2H)；1.20(d，6H).
实施例434(通用操作(S))
3-{4-[1-(4-哌啶-1-基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803431
1H NMR(DMSO)：δ8.46(t，1H)；8.10(s，1H)；7.78(d，2H)；7.55(d，2H)；7.35(d，2H)；7.25(d，2H)；7.12(d，2H)；7.05(d，2H)；4.90(s，2H).
用于通式(Ij)化合物的固相合成的通用操作(T)：
另一方面，在通用操作(S)中所用的固体载体可以是2-氯三苯甲基
Figure A0080915803433
其中：
V、A、Z、R1、E和D如对式(I)所定义，
X是-C(O)NH-或-C(S)NH-，和
Lea’是离去基团诸如-OSu、氯、苯氧基或4-硝基苯氧基。
步骤A：
反应是已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998年，Academicpress，p.24)，通常如下进行：将树脂的悬浮液与亲核性Fmoc被护胺(V-A-Fmoc)的溶液一起在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或任何其他叔胺的存在下振摇。典型溶剂是吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF、N-甲基吡咯烷二酮、THF、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物。该反应在20℃至120℃之间、优选在25℃下进行。将过量试剂滤除，树脂用上面所提到的任何一种溶剂包括其混合物洗涤，含有上文中提到的碱和醇，一般是甲醇，作为未反应的树脂结合2-氯三苯甲基氯的清除剂。
步骤B：
步骤B与通用操作(S)的步骤B相同。
步骤C：
步骤C与通用操作(S)的步骤C相同。
步骤D：
步骤D与通用操作(S)的步骤D相同。
步骤E：
步骤E与通用操作(S)的步骤E相同。
实施例435(通用操作(T))
3-{4-[1-(4-丁氧基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803441
步骤A：树脂结合的Fmoc β-丙氨酸
将150μmol Fmoc β-丙氨酸溶于250μL二氯甲烷、250μL DMF和100μL二异丙基乙胺的混合物中并加入到用2-氯三苯甲基接头官能化的50mg聚苯乙烯树脂中。该悬浮液在25℃下振摇4小时后，树脂通过过滤分离并用2×1mL二氯甲烷∶甲醇∶二异丙基乙胺17∶2∶1和2×1mLDMF洗涤。
步骤B：树脂结合的3-(4-甲酰基苯甲酰氨基)丙酸
向上述树脂结合的Fmoc β-丙氨酸中加入500μL哌啶的20％DMF溶液。振摇30分钟后，将树脂排干并用含有1-羟基苯并三唑(50mg/mL)的1mL DMF和DMF(2×1mL)洗涤。然后向树脂中加入溶解在DMF(500μL)中的200μmol 4-甲酰基苯甲酸(30mg)和200μmol HOBt(31mg)，接着加入溶解在乙腈(500μL)中的200μmol二异丙基碳化二亚胺(DIC，25.2mg)。该混合物在25℃下振摇4小时，然后过滤，树脂用DMF(3×1mL)洗涤。
步骤C：树脂结合的3-{4-[(4-丁氧基苯基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸
上述树脂结合的3-(4-甲酰基苯甲酰氨基)丙酸(50mg)用4-丁氧基苯胺(0.25mmol，41.25mg)在DMF和原甲酸三甲酯的混合物(1∶1，0.5mL)中的0.5M溶液和冰醋酸(50μl)在25℃下处理1小时。加入溶于DMF和甲醇的混合物(1∶1，0.25mL)中的氰基硼氢化钠(250μmol，16mg)，该混合物在25℃下涡旋4小时，接着过滤，并用DMF和甲醇的混合物(1∶1，2×1mL)、3×1mL DMF和2×1mL二氯甲烷洗涤，得到所需产物。
步骤D：树脂结合的3-{4-[1-(4-丁氧基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
将溶于500μL二氯乙烷中的200μmol 4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯加入到上述树脂结合的3-{4-[(4-丁氧基苯基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸(50mg)中。该混合物在25℃下振摇5小时，然后过滤，树脂用2×1mL二氯甲烷、4×1mL DMF、2×1mLH2O、3×1mL THF和3×1mL二氯甲烷洗涤，得到树脂结合的标题化合物。
步骤E：3-{4-[1-(4-丁氧基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
上述树脂结合的3-{4-[1-(4-丁氧基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸(50mg)在25℃下用1mL 5％TFA的二氯甲烷溶液处理1小时。将产物滤出，树脂用1mL二氯甲烷洗涤。将合并后的提取液真空浓缩。残余物溶于50μL DMSO+500μL乙腈并利用制备型HPLC使用Supelcosil ABZ+25cm×10mm 5μ柱纯化。起始洗脱剂组合物为5％乙腈的水溶液，经过30分钟变化至90％乙腈的水溶液，然后保持不变5分钟，再经过10分钟恢复至起始组合物。流速保持8mL/分钟不变，每分钟收集一个级分。该过程使用在214nm下操作的UV检测器监测。将含有所需产物的级分合并，真空蒸发得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ12.20(s br，1H)；8.50(t，1H)；8.09(s，1H)；7.73(d，2H)；7.55(d，2H)；7.30(d，2H)；7.20(d，2H)；7.10(d，2H)；6.90(d，2H)；4.90(s，2H)；3.95(t，2H)；3.45(m，2H)；2.50(t，2H)；1.60(k，2H)1.42(sx，2H)；0.95(t，3H)
以下实施例可以如上所述加以制备。
实施例436(通用操作(T))
3-{4-[1-喹啉-3-基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803461
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ12.20(s br，1H)；8.80(m，2H)；8.45(t，1H)；8.25(s，1H)；8.00(d，2H)；7.95(d，2H)；7.78(m，3H)；7.60(t，1H)；7.55(d，2H)；7.38(d，2H)；7.24(d，2H)；5.12(s，2H)；3.45(m，2H)；2.50(t，2H).
实施例437(通用操作(T))
3-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803471
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ12.15(s br，1H)；8.95(s，1H)；8.48(t，1H)；7.75(d，2H)；7.68(d，2H)；7.58(d，2H)；7.50(d，2H)；7.35(d，2H)；7.25(d，2H)；5.10(s，2H)；3.45(m，2H)；2.50(t，2H).
实施例438(通用操作(T))
3-{4-[1，3-双(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803472
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ12.25(s br，1H)；8.65(s，1H)；8.48(t，1H)；7.75(d，2H)；7.55(d，2H)；7.35(m，6H)；7.22(d，2H)；5.00(s，2H)；3.40(m，2H)；2.50(t，2H).
实施例439(通用操作(T))
3-{4-[1-(4-丙基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803473
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.20(s，1H)；8.45(t，1H)；8.30(s，1H)；7.73(d，2H)；7.52(d，2H)；7.32(d，2H)；7.20-7.10(m，6H)；4.95(s，2H)；3.45(m，2H)；2.50(m，4H)；1.60(sx，2H)；0.90(t，3H).
实施例440(通用操作(T))
3-{4-[1-(4-丁基-2-甲基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.20(s br，1H)；8.45(t，1H)；7.87(s，1H)；7.75(d，2H)；7.52(d，2H)；7.30(d，2H)；7.22(d，2H)；7.10(s，1H)7.05(d，1H)；6.95(d，1H)；5.15-4.85(dbr，2H)；3.45(m，2H)；2.55-2.50(m，4H)；1.60(k，2H)；1.32(sx，2H)；0.90(t，3H).
实施例441(通用操作(T))
3-{4-[1-(4-异丙氧基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803482
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.47(t，1H)；8.10(s，1H)；7.75(d，2H)；7.56(d，2H)；7.36(d，2H)；7.23(d，2H)；7.12(d，2H)；6.90(d，2H)；4，92(s，2H)；4.60(q，1H)；1.25(d，6H).
实施例442(通用操作(T))
3-{4-[1-(4-乙氧基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803491
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.46(t，1H)；8.06(s，1H)；7.78(d，2H)；7.56(d，2H)；7.34(d，2H)；7.22(d，2H)；7.14(d，2H)；6.92(d，2H)；4.91(s，2H)；4.01(q，2H)；1.32(t，3H).
实施例443(通用操作(T))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-硝基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803492
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.20(s br，1H)；8.78(s，1H)；8.45(s+t，2H)；7.92(d，1H)；7.80(d，1H)；7.75(d，2H)；7.50(t，1H)7.30(d，2H)；7.20(d，2H)；7.15(d，2H)；4.95(s，2H)；3.45(m，2H)；2.50(t，2H)；1.90-1.10(m，11H)HPLC-MS(Method B)：m/z＝545(M+1).Rt＝7.47min
用于通式(Ir)化合物的固相合成的通用操作(U)：
另一方面，利用前述通用方法(T)得到的通式(Ii)分子可以在步骤D后加以变化。这可应用于包括与操作(T)的步骤D类似的步骤的所有通用操作：
Figure A0080915803501
    其中：
A、V、Z、R1、E和D如对式(I)所定义，
D’是含有可进一步衍生的官能度象硫化物、亚砜或酯的D的亚组，X是
Figure A0080915803502
Figure A0080915803503
，其中PS是聚苯乙烯
步骤D2：硫化物或亚砜的氧化：
反应是已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998，Academicpress，p.132)，如下进行：树脂结合的中间体在溶剂象二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF或其混合物中用氧化剂象3-氯过苯甲酸或过乙酸处理。该反应在20℃至120℃之间、优选在25℃下进行。将过量试剂滤除，树脂用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF、N-甲基吡咯烷二酮、THF、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物洗涤。
步骤D2：酯的衍化
酯水解。反应是已知的(Hoekstra等，《生物有机与医药化学快报》1996，6，2371-2376)，如下进行：树脂结合的中间体在溶剂象THF或二噁烷中用三甲基硅烷醇钾的溶液处理。该反应在20℃至120℃之间、优选在25℃下进行。将过量试剂滤除，树脂用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二噁烷、DMF、N-甲基吡咯烷二酮、THF、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物并结合酸象乙酸进行洗涤，得到相应的树脂结合的羧酸。
上述树脂结合的羧酸通过在吡啶的存在下在溶剂诸如DMF、N-甲基吡咯烷二酮、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物中使用五氟苯基三氟乙酸酯或4-硝基苯基三氟乙酸酯转化为活性酯。该反应在20℃至40℃之间、优选在25℃下进行。将过量试剂滤除，树脂用反应过程中所用的溶剂洗涤数次。
使上述树脂结合的活性酯与亲核试剂象氨、伯胺或仲胺、N-羟基脒或酰肼反应得到树脂结合的羧酸衍生物。
实施例444(通用操作(U))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803511
步骤A：树脂结合的4-甲酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
将150μmol 4-甲酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺溶于250μL二氯甲烷、250μL DMF和100μL二异丙基乙胺的混合物中并加入到用2-氯三苯甲基氯官能化的50mg聚苯乙烯树脂中。该悬浮液在25℃下振摇4小时后，树脂通过过滤分离并用2×1mL二氯甲烷∶甲醇∶二异丙基乙胺17∶2∶1和2×1mL DMF洗涤。
步骤C：树脂结合的4-[(4-环己基苯基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
上述树脂结合的4-甲酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(50mg)用4-环己基苯胺(0.25mmol，41，25mg)在DMF和原甲酸三甲酯的混合物(1∶1，0.5mL)中的0.5M溶液和冰醋酸(50μl)在25℃下处理1小时，接着用溶于DMF和甲醇的混合物(1∶1，0.25 mL)中的氰基硼氢化钠(250μmol，16mg)处理。在25℃下振摇4小时，接着过滤，并用DMF和甲醇的混合物(1∶1，2×1mL)、3×1mL DMF和2×1mL二氯甲烷洗涤，得到所需产物。
步骤D：树脂结合的4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-甲基硫烷基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
将溶于500μL二氯乙烷中的200μmol 3-硫代甲基苯基异氰酸酯加入到上述树脂结合的4-[(4-环己基苯基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(50mg)中。该混合物在25℃下振摇5小时，然后过滤并用2×1mL二氯甲烷、4×1mL DMF、2×1mL H2O、3×1mL THF和3×1mL二氯甲烷洗涤，得到树脂结合的标题化合物。
步骤D2：树脂结合的4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向上述树脂结合的4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-甲基硫烷基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺中加入3-氯过苯甲酸(2.0-2.8 mmol)在1，2-二氯乙烷(500μL)中的溶液。该混合物在25℃振摇过夜。过滤后树脂用二氯甲烷(2×1mL)洗涤得到树脂结合的标题化合物。
步骤E：4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
上述树脂结合的4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(50mg)用DMF(4×1mL)、H2O(2×1mL)、THF(3×1mL)和二氯甲烷(3×1mL)洗涤并在25℃下用1mL 5％TFA的二氯甲烷溶液处理1小时。将产物滤出，树脂用1mL二氯甲烷洗涤。将合并后的提取液真空浓缩。残余物溶于50μL DMSO+500μL乙腈并利用制备型HPLC使用Supelcosil ABZ+25cm×10mm 5μ柱纯化。起始洗脱剂组合物为5％乙腈的水溶液，经过30分钟变化至90％乙腈的水溶液，然后保持不变5分钟，再经过10分钟恢复至起始组合物。流速保持8mL/分钟不变，每分钟收集一个级分。该过程使用在214nm下操作的UV检测器监测。将含有所需产物的级分合并，真空蒸发得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s br，1H)；8.70(s，1H)；8.05(d，2H)；7.75(m，1H)；7.52-7.42(m，4H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；3.15(s，3H)；1.85-1.60(m，5H)；1.50-1.15(m，6H).HPLC-MS(method B)m/z＝574，Rt＝7.18min.
以下实施例可以如上所述进行制备。
实施例445(通用操作(U))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3-甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803531
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s br，1H)；8.82(s，1H)；8.05(d，2H)；8.15-8.00(m，3H)；7.78(d，1H)；7.55-7.45(m，4H)；4.65(s，2H)；4.10(t br，1H)；3.13(s，3H)；1.83-0.90(m，9H)；0.85(s，9H).HPLC-MS(method B)m/z＝554，Rt＝7.12min.
实施例446(通用操作(U))
4-[1-(4-仲丁基苯基)-3-(3-甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.65(s，1H)；8.10-8.00(m，4H)；7.75(m，1H)；7.52-7.42(m，4H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；3.15(s，3H)；2.55(q，1H)；1.55(k，2H)；1.20(d.3H)；0.75(t，3H).HPLC-MS(method B)m/z＝548，Rt＝6.03min.
实施例447(通用操作(U))
4-[1-(4-丁基苯基)-3-(3-甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.90(3H，t)，1.42(2H，sixtet)，1.57(2H，pentet)，2.58(2H， partly hid-den by DMSO)，3.15(3H，s)，5.02(2H，s)，7.21(4H，s)，7.45-7.52(4H，m)，7.85(1H，m)，8.0-8.1(3H，m)，8.61(1H，s)，12.4(1H，bs).HPLC-MS(Method B)：Rt＝6.37min，m/z＝548(M+1).
实施例448(通用操作(U))
4-[1-(4-仲丁基苯基)-3-(4-甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803542
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.30.(s br，1H)；8.72(s，1H)；8.05(d，2H)；7.75(d，2H)；7.70(d，2H)；7.45(d，2H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；3.11(s，3H)；2.60(q，1H)；1.55(k，2H)；1.20(d.3H)；0.75(t，3H).HPLC-MS(method B)m/z＝548，Rt＝6.03min.
实施例449(通用操作(U))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(9H，s)，3.18(3H，s)，5.03(2H，s)，7.24(2H，d)，7.41(2H，d)，7.45-7.55(8H，m)，7.85(1H，m)，8.05(2H，d)，8.08(1H，s)，8.70(1H，s)，12.4(1H，bs).HPLC-MS(Method B)：Rt＝5.97min，m/z＝548(M+1).
实施例450(通用操作(U))
4-[3-(3-甲基磺酰苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s，1H)；8.85(s，1H)；8.05(d，2H)；7.75(m，1H)；7.55-7.35(m，9H)；7.20(s，4H)；5.05(s，2H)；3.15(s，3H).HPLC-MS(method B)m/z＝576，Rt＝5.42min.
实施例451(通用操作(U))
4-[3-(4-甲基磺酰苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803561
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s，1H)；8.95(s，1H)；8.05(d，2H)；7.70(d，2H)；7.65(d，2H)；7.49(d，2H)；7.43(d，2H)，7.45(d，2H)；5.05(s，2H)；3.12(s，3H).HPLC-MS(method B)m/z＝576，Rt＝5.42min.
实施例452(通用操作(U))
4-[3-(3-乙基磺酰苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺HPLC-MS(method B)m/z＝590，Rt＝5.90min.
实施例453(通用操作(U))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-乙基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(method B)m/z＝588，Rt＝7.10min.
实施例454(通用操作(U))
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-乙基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803571
    HPLC-MS(method B)m/z＝561，Rt＝6.40min.
实施例455(通用操作(U))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(4-三氟甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803572
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.20(1H，broad)，7.90(5H，m)，7.79(1H，dd)，7.44(2H，d)，7.21(4H，s)，5.00(2H，broad)，1.90-1.00(10H，m).HPLC-MS(method B)：m/z：628，Rt＝8.05min.
实施例456(通用操作(U))
3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸
步骤A：树脂结合的4-甲酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
将1500μmol 4-甲酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺溶于2500μL二氯甲烷、2500μL DMF和1000μL二异丙基乙胺的混合物中并加入到用2-氯三苯甲基氯官能化的500mg聚苯乙烯树脂中。该悬浮液在25℃下振摇4小时后，树脂通过过滤分离并用2×10mL二氯甲烷∶甲醇∶二异丙基乙胺17∶2∶1和2×10mL DMF洗涤。
步骤C：树脂结合的4-[(4-叔丁基苯基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
上述树脂结合的4-甲酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(500mg)用4-叔丁基苯胺(2.5mmol，412.5mg)在DMF和原甲酸三甲酯的混合物(1∶1，5mL)中的0.5M溶液和冰醋酸(500μl)在25℃下处理1小时，接着用溶于DMF和甲醇的混合物(1∶1，2.5mL)中的氰基硼氢化钠(2.5mmol，160mg)处理。在25℃下振摇4小时，接着过滤，并用甲醇和DMF的混合物(1∶1，2×10mL)、DMF(3×1mL)和二氯甲烷(2×1mL)洗涤，得到所需产物。
步骤D：树脂结合的3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸甲酯
将溶于5mL二氯乙烷中的2.5mmol 3-异氰酸基苯甲酸甲酯加入到上述树脂结合的4-[(4-叔丁基苯基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(500mg)中。该混合物在25℃下振摇5小时，然后树脂过滤并用二氯甲烷(2×10mL)、DMF(2×10mL)和THF(3×10mL)洗涤得到树脂结合的标题化合物。
步骤D2：酯的衍生化
树脂结合的3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸
向上述树脂结合的3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸甲酯中加入三甲基硅烷醇钾的THF溶液(1M，5mL)。该混合物在25℃下振摇4小时，过滤并使之在25℃下与乙酸的THF溶液(20％，5mL)反应过夜。过滤后树脂用二氯甲烷(2×10mL)洗涤得到树脂结合的标题化合物。
步骤E：3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸
上述树脂结合的3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸(500mg)用DMF(4×10mL)、H2O(2×10mL)、THF(3×10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗涤并在25℃下用10mL 5％TFA的二氯甲烷溶液处理1小时。将产物滤出，树脂用10mL二氯甲烷洗涤。将合并后的提取液真空浓缩。残余物从乙腈中重结晶得到标题化合物。1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.90(s br，1H)；12.35(s br，1H)；8.50(s，1H)；8.05(d，2H)；7.75(d，1H)7.60-7.15(m，8H)；5.00(s，2H)；1.22(s，9H).HPLC-MS(method B)m/z＝514，Rt＝5.98min.
实施例457(通用操作(U))
3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸五氟苯基酯
步骤D2：酯的衍生化
树脂结合的3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸五氟苯基酯
向上述树脂结合的3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸中加入吡啶(500μL)的DMF溶液(5mL)后再加入三氟乙酸五氟苯基酯(850μL)。该混合物在25℃下振摇4小时，过滤并用DMF(2×10mL)洗涤，得到树脂结合的标题化合物。
步骤E：3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸五氟苯基酯
上述树脂结合的3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸五氟苯基酯(500mg)用DMF(4×10mL)、H2O(2×10mL)、THF(3×10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗涤并在25℃下用10mL 5％TFA的二氯甲烷溶液处理1小时。将产物滤出，树脂用10mL二氯甲烷洗涤。将合并后的提取液真空浓缩。残余物从CH3CN中重结晶得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s br，1H)；8.05(d，2H)；8.00-7.60(m，2H)7.55-7.15(m，8H)；5.00(s，2H)；1.22(s，9H).HPLC-MS(method B)m/z＝680，Rt＝8.27min.
实施例458(通用操作(U))
N-甲基-3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酰胺
Figure A0080915803601
步骤D2：酯的衍生化
树脂结合的N-甲基-3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酰胺
向上述树脂结合的3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酸五氟苯基酯中加入甲胺的THF溶液(2M，5mL)。该混合物在25℃下振摇过夜，过滤并用THF(2×10mL)洗涤，得到树脂结合的标题化合物。
步骤E：N-甲基-3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酰胺
上述树脂结合的N-甲基-3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酰胺(500mg)用DMF(4×10mL)、H2O(2×10mL)、THF(3×10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗涤并在25℃下用10mL 5％TFA的二氯甲烷溶液处理1小时。将产物滤出，树脂用10mL二氯甲烷洗涤。将合并后的提取液真空浓缩。残余物从CH3CN中重结晶得到标题化合物。1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.40(s，1H)；8.43(q，1H)；8.05(d，2H)；7.85(s，1H)；7.63(d，1H)；7.50-7.15(m，8H)；5.03(s，2H)；2.80(d，3H)；1.25(s，9H).HPLC-MS(method B)：m/z＝527，Rt＝5.55min
以下实施例如上所述进行制备。
实施例459(通用操作(U))
3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酰胺
Figure A0080915803611
HPLC-MS(method B)：m/z＝513，Rt＝5.52min.
实施例460(通用操作(U))
N-乙基-3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酰胺 1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.40(m，2H)；8.05(d，2H)；7.80(s，1H)；7.63(d，1H)；7.55-7.15(m，8H)；5.03(s，2H)；3.30(dq，2H)；1.30(s，9H)；1.12(t，3H).HPLC-MS(method B)：m/z＝541，Rt＝5.83min.
实施例461(通用操作(U))
N，N-二甲基-3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酰胺 1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.40(s，1H)；8.05(d，2H)；7.55-7.15(m，9H)；6.98(d，1H)；5.03(s，2H)；2.95(d，br，6H)；1.30(s，9H).HPLC-MS(method B)：m/z＝541，Rt＝5.80min.
实施例462(通用操作(U))
N，N-二乙基-3-{3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酰胺 1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.40(s，1H)；8.05(d，2H)；7.50-7.18(m，9H)；6.95(d，1H)；5.01(s，2H)；3.24(s，br，4H)；1.30(s，9H)；1.10(s，br，6H).HPLC-MS(method B)m/z＝569，Rt＝6.77min.
实施例463(通用操作(U))
N，N-二甲基-3-{3-(4-环己基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酰胺 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s br，1H)；8.35(s，1H)；8.05(d，2H)；7.50(m，4H)；7.20(m，5H)；6.95(d，1H)；5.00(s，2H)；3.15(s，3H)；2.94(d br，6H)；1.85-1.15(m，11H).HPLC-MS(method B)：m/z＝567，Rt＝6.47min.
实施例464(通用操作(U))
N-丁基-N-甲基-3-{3-(4-环己基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酰胺
Figure A0080915803632
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s br，1H)；8.35(s，1H)；8.05(d，2H)；7.48(m，4H)；7.35-7.20(m，5H)；6.95(d，1H)；5.00(s，2H)；2.92(d br，3H)；1.85-0.70(m，18H).HPLC-MS(method B)：m/z＝609，Rt＝7.51min.
实施例465(通用操作(U))
N-丁基-3-{3-(4-环己基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]脲基}苯甲酰胺
Figure A0080915803641
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ11.35(s br，1H)；8.55(m，2H)；8.05(d，2H)；7.70(s，1H)；7.62(d，1H)；7.42(m，3H)；7.35-7.10(m，5H)；5.00(s，2H)；1.85-1.10(m，15H)；0.90(t，3H).HPLC-MS(method B)：m/z＝595，Rt＝7.48min.
实施例466(通用操作(U))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(2-甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803642
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.50-8.45(s+d，2H)；8.05(d，2H)；7.68(d，1H)；7.65(t，1H)；7.52(d，2h)；7.22(s，4H)；7.18(t，1H)；5.00(s，2H)；3.00(s，3H)；1.85-1-65(m，5H)；1.50-1.15(m，5H)HPLC-MS(Method B)：m/z＝574(M+1).Rt＝7.38min.
实施例467(通用操作(U))
4-[3-(2-氯-5-甲基氨磺酰苯基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.5(d，1H)；7.76(d br，2H)；7.60-7.35(m，5H)；7.32(s，4H)；5.00(s，2H)；2.43(d，3H)；1.85-1-65(m，5H)；1.50-1.15(m，5H)HPLC-MS(Method B)：m/z＝623(M+1).Rt＝7.82min.
实施例468(通用操作(U))
4-{1-(4-环己基苯基)-3-[3-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]脲基甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
噁二唑如实施例458中所述用N-羟基-异丁脒亲核试剂代替胺来制备。从树脂上解离后，在回流的甲苯中进行噁二唑的闭环作用。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.05(s br，1H)；8.68(s，1H)；8.28(s，1H)；8.05(d，2H)；7.80(d，1H)；7.63(d，1H)；7.55-7.45(m，3H)；7.20(s，4H)；5.04(s，2H)；3.12(h，1H)；1.85-1-65(m，5H)；1.50-1.15(m+d，11H)HPLC-MS(Method B)：m/z＝624(M+1).Rt＝8.07min.
实施例469(通用操作(U))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-甲基磺酰苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915803661
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.65(s，1H)；8.51(t，1H)；8.05(s，1H)；8.78(m，1H)；7.75(d，2H)；7.45(m，2H)；7.30(d，2H)；7.22(d，2H)；7.12(d，2H)；4.95(s，2H)；3.40(m)；3.15(s，3H)；2.43(t，2H)；1.90-1.15(m)HPLC-MS(Method B)：m/z＝578(M+1).Rt＝6.32min.
实施例470(通用操作(U))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-环丙基甲基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803662
HPLC-MS(method B)：m/z：614，Rt＝7.35min.
实施例471(通用操作(U))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-环戊基磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803663
HPLC-MS(method B)：m/z：628，Rt＝7.55min.
实施例472(通用操作(U))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-甲基亚磺酰苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803671
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，7.99(d，2H)，7.80(s，1H)，7.63(d，1H)，7.42(d，2H)，7.40(d，1H)，7.20(dd，4H)，5.00(s，2H)，2.70(s，3H)，1.85-1.15(m，10H).HPLC-MS(method B)：m/z：558，Rt＝6.22min.
用于通式(Ij’)化合物的固相合成的通用操作(V)：
另一方面，通用操作(B)中所用的固体载体可以是2-氯三苯甲基聚
V、A、Z、R1、E和D如对式(I)所定义，
X是
Figure A0080915803681
其中r如对式(I)所定义，和，其中PS是聚苯乙烯
步骤A：
反应是已知的(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998年，Academicpress，p.24)，通常如下进行：将树脂的悬浮液与亲核性Fmoc被护胺(V-A-Fmoc)或(IV)的溶液一起在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或任何其他叔胺的存在下振摇。典型溶剂是吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF、NMP、THF、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物。该反应在20℃至120℃之间、优选在25℃下进行。将过量试剂滤除，树脂用上面所提到的任何一种溶剂包括其混合物洗涤，含有上文中提到的碱和醇，一般是甲醇，作为未反应的树脂结合2-氯三苯甲基氯的清除剂。
步骤B：
步骤B与通用操作(S)的步骤B相同。
步骤C：
步骤C与通用操作(S)的步骤C相同。
步骤D：
酰化(《组合索引》，Bunin B.A.编写，1998年，Academic press，p.78)如下进行：加入过量的在溶剂诸如DMF、N-甲基吡咯烷二酮、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物中的D-X-OH，可选地在碱诸如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基甲胺或其他叔胺的存在下进行，接着加入偶联剂诸如在溶剂如DMF、N-甲基吡咯烷二酮、THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯丙烷、乙腈、DMSO或两种或多种这些溶剂的混合物中的二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、1，1’-羰基二咪唑、2-(1H-9-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(PyBrOP)或溴-三-吡咯烷基六氟磷酸鏻，可选地在副反应抑制剂诸如3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪、N-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑的存在下进行。该反应在20℃至60℃之间、优选在50℃下进行。将过量试剂滤除，树脂用反应过程中所用的溶剂洗涤数次。
步骤E：
步骤E与通用操作(S)的步骤E相同。
实施例473(通用操作(V))
苯并[b]噻吩-2-羧酸(4-叔丁基环己基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺
步骤A：树脂结合的4-甲酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
将150μmol 4-甲酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺溶于250μL二氯甲烷、250μL DMF和100μL二异丙基乙胺的混合物中并加入到用2-氯三苯甲基氯官能化的50mg聚苯乙烯树脂中。该悬浮液在25℃下振摇4小时后，树脂通过过滤分离并用2×1mL二氯甲烷∶甲醇∶二异丙基乙胺17∶2∶1和2×1mL DMF洗涤。
步骤C：树脂结合的4-[(4-叔丁基环己基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
上述树脂结合的4-甲酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(50mg)用4-叔丁基环己基胺(0.25mmol，38.75mg)在NMP和原甲酸三甲酯的混合物(1∶1，0.5mL)中的0.5M溶液和冰醋酸(50μL)在25℃下处理1小时，接着用溶于NMP和甲醇的混合物(1∶1，0.25mL)的氰基硼氢化钠(250μmol，16mg)处理。在25℃下振摇4小时后，过滤并用NMP和甲醇的混合物(1∶1，2×1mL)、NMP(3×1mL)以及1，2-二氯丙烷(DCP)和二异丙基乙胺的混合物(7∶1，2×1mL)洗涤，得到所需产物。
步骤D：树脂结合的苯并[b]噻吩-2-羧酸(4-叔丁基环己基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺
向上述树脂结合的4-[(4-叔丁基环己基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺中加入苯并[b]噻吩-2-羧酸(400μmol)在NMP、DCP和二异丙基乙胺的混合物(4.5∶4.5∶1，1mL)中的溶液，接着加入PyBrOP(400μmol)在DCP(500μL)中的溶液。使该混合物在50℃下反应3小时。将树脂冷却至25℃，同时用NMP(4×1mL)和DCM(10×1mL)洗涤。
步骤E：苯并[b]噻吩-2-羧酸(4-叔丁基环己基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺
上述树脂结合的苯并[b]噻吩-2-羧酸(4-叔丁基环己基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺(50mg)在25℃下用1.2mL 20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理1小时。将产物滤出并真空浓缩得到标题化合物。1H NMR(DMSO)：δ8.14(d，2H)；8.1-7.9(m，2H)；7.81(s，2H)；7.60-7.50(m，3H)；4.96(s，1H)；4.89(s br，1H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝517(M+1).Rt＝5.80min.
以下实施例可以如上所述进行制备。
实施例474(通用操作(V))
3H-茚-1-羧酸(4-叔丁基环己基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺
Figure A0080915803711
1H NMR(DMSO)：δ8.15(d，2H)；7.70-7.30(m，6H)；6.82(d，1H)HPLC-MS(Method E)：m/z＝499(M+1).Rt＝3.07min.
实施例475(通用操作(V))
苯并呋喃-2-羧酸(4-叔丁基环己基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺 1H NMR(DMSO.lsomers ca 1∶1)：δ8.13(d，2H)；7.95-7.65(m，2H)；7.56(d，2H)；7.55-7.30(m，2H)；4.88(s br，2H)；4.23(s br，1H).HPLC-MS(Method E)：m/z＝501(M+1).Rt＝3.20min.
实施例476(通用操作(V))
4-{[(4-叔丁基环己基)-(3-噻吩-2-基丙烯酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803713
1H NMR(DMSO.lsomers ca 1∶1)：δ8.20-8.05(m，2H)；7.80-7.40(m，4H)；7.40-6.85(2H)；4.87(s，1H)；4.75(s，1H).HPLC-MS(Method E)：m/z＝495(M+1).Rt＝3.07min.
实施例477(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基环己基)-[3-(2，6-二氯苯基)丙烯酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803721
1H NMR(DMSO.lsomers ca 1∶1)：δ8.20(m，2H)；7.60(m，6H)；6.84(d，1H)；4.88(s，1H)；4.78(s，1H).HPLC-MS(Method E)：m/z＝555(M+1).Rt＝3.39，3.45min.
实施例478(通用操作(V))
4-{[[3-(2，6-二氯苯基)丙烯酰基]-(2，2-二苯基乙基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO.lsomers ca 1∶1)：δ8.11(s，2H)；7.70-7.25(m，16H)；7.20(d，1H)；6.93(d，1H)；4.63(s，1H)；4.57(s，1H)；4.50(t，1H)；4.26(d，2H).HPLC-MS(Method E)：m/z＝598(M+1).Rt＝3.09min.
实施例479(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基苯基)-[3-(2，6-二氯苯基)丙烯酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803731
1H NMR(DMSO)：δ8.10(d，2H)；7.68(d，1H)；7.56-7.48(m，6H)；7.41(t，1H)；7.26(d，2H)；6.56(d，1H)；5.17(s，2H).HPLC-MS(Method E)：m/z＝549(M+1).Rt＝3.47min.
实施例480(通用操作(V))
4-({(4-环己基苯基)-[3-(2，6-二氯苯基)丙烯酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803732
1H NMR(DMSO)：δ8.07(d，2H)；7.67(d，1H)；7.55(d，2H)；7.49(d，2H)；7.40(t，1H)；7.32(d，2H)；7.23(d，2H)；6.55(d，1H)；5.16(d，2H).HPLC-MS(Method E)：m/z＝575(M+1).Rt＝3.76min.
实施例481(通用操作(V))
4-{[(4-环己基苯基)-(3-硝基苯甲酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803741
1H NMR(DMSO)：δ8.20(d，1H)；8.17(s，1H)；8.09(d，2H)；7.81(d，1H)；7.60(m，3H)；7.14(dd，4H)；5，29(s，2H).HPLC-MS(Method E)：m/z＝526(M+1).Rt＝3.18min.
实施例482(通用操作(V))
4-{[(4-环己基苯基)-(2-羟基-6-甲基硫烷基苯甲酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803742
HPLC-MS(Method E)：m/z＝543(M+1).Rt＝3.25min.
实施例483(通用操作(V))
4-{[(4-环己基苯基)-(4-甲基磺酰基苯甲酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803743
1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；8.09(d，4h)；7.84(d，2H)；7.65(d，2H)；7.57(m，3-4H)；7.12(s，4H)；5.24(s，2H).HPLC-MS(Method E)：m/z＝559(M+1).Rt＝2.77min.
实施例484(通用操作(V))
4-{[(4-环己基苯基)-(4-环己基苯甲酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803751
1H NMR(DMSO)：δ8.08(d，2H)7.53(d，2H)；7.30(d，2H)；7.15-7.05(m，6H)；5.21(s，2H).HPLC-MS(Method E)：m/z＝563(M+1).Rt＝3.99min.
实施例485(通用操作(V))
4-{[(4-环己基苯基)-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803752
1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；7.56(d，2H)；7.51(d，2H)；7.28(d，2H)；7.10(dd，4H)；5.24(s，2H).HPLC-MS(Method E)：m/z＝565(M+1).Rt＝3.52min.
实施例486(通用操作(V))
萘-2-羧酸(4-叔丁基环己基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺
Figure A0080915803761
HPLC-MS(Method E)：m/z＝511(M+1).Rt＝3.47min.
实施例487(通用操作(V))
联苯-4-羧酸(4-叔丁基环己基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺
Figure A0080915803762
      1H NMR(DMSO)：δ8.15(d，2H)；7.90-7.40(m，9H)；4.84(s，2H).
      HPLC-MS(Method D)：m/z＝537(M+1).Rt＝6.13min.
实施例488(通用操作(V))
4-{[(4-叔丁基环己基)-(4-环己基苯甲酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803763
1H NMR(DMSO)：δ8.13(d，2H)；7.70-7.30(m，6H)；4.79(s，1H).
实施例489(通用操作(V))
4-{[(4-叔丁基环己基)-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803771
1H NMR(DMSO)：δ8.14(d，2H)；7.70-7.40(m，6H)；4.82(s，2H).
HPLC-MS(Method D)：m/z＝545(M+1).Rt＝5.70min.
实施例490(通用操作(V))
5-氯苯并呋喃-2-羧酸(4-叔丁基环己基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺
1H NMR(DMSO)：δ8.13(d，2H)；7.90(s，1H)；7.54(dd，4H)；4.98(s，1H).
HPLC-MS(Method D)：m/z＝535(M+1).Rt＝6.10min.
实施例491(通用操作(V))
4-{[[2-(4-氯苯氧基)丙酰基]-(4-环己基苯基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；7.41(d，2H)；7.34(d，2H)；7.25(dd，4H)；6.75(d，2H)；5.00(d，2H)；4.61(d，1H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝559(M+1).Rt＝6.10min.
实施例492(通用操作(V))
4-({(4-环己基苯基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803781
1H NMR(DMSO)：δ8.10(d，2H)；7.45(m，3H)；7.30(m，3H)；7.20(m，3H)；7.08(s，1H)；5.03(s，1H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝579(M+1).Rt＝6.23min.
实施例493(通用操作(V))
4-({(4-环己基苯基)-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)：δ8.10(d，2H)；7.43(d，2H)；7.31(d，2H)；7.25(s，4H)；6.83(d，2H)；5.01(dd，2H)；4.83(q，1H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝609(M+1).Rt＝6.27min.
实施例494(通用操作(V))
4-({(4-环己基苯基)-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803791
1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；7.47(d，2H)；7.33-7.22(m，8H)；5.03(s，2H).
HPLC-MS(Method D)：m/z＝579(M+1).Rt＝6.27min.
实施例495
4-({(4-环己-1-烯基苯基)-(3-氯苯甲酰基)氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803792
1H NMR(DMSO)：δ12.4(S，1H)，8.02(d，2H)，7.50(d，2H)，7.35(m，1H)，7.42(s，1H)，7.25(m，4H)，7.06(d，2H)，6.12(t，1H)，5.19(s，2H)，2.22(m，2H)，2.12(m，2H)，1.65(m，2H)，1.55(m，2H)
实施例496(通用操作(V))
4-({(4-环己基苯基)-[2-(2，4-二氟苯基)乙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)：δ8.11(d，2H)；7.48(d，2H)；7.38-7.32(m，3H)；7.27-7.20(m，3H)；7.08(t，1H)；5.03(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝531(M+1).Rt＝5.87min.
实施例497(通用操作(V))
4-{[(2-联苯-4-基-乙酰基)-(4-环己基苯基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)：δ8.10(d，2H)；7.72(d，2H)；7.64(d，2H)；7.54(t，2H)；7.48(d，2H)；7.43(t，1H)；7.34(d，2H)；7.26-7.21(m，4H)；5.02(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝571(M+1).Rt＝6.50min.
实施例498(通用操作(V))
4-{[[2-(3-氯苯氧基)丙酰基]-(4-环己基苯基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；7.41(d，2H)；7.33(t，1H)；7.29(d，2H)；7.23(d，2H)；7.08(d，1H)；6.75，(m，2H)；5.10(d，1H)；4.92(d，1H)；4.82(q，1H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝559(M+1).Rt＝6.10min.
实施例499(通用操作(V))
4-([(4-环己基苯基)-(2-萘-2-基乙酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；9.95(m，1H)；7.92-7.85(m，2H)；7.58-7.54(m，3H)；7.48(d，2H)；7.32(d，3H)；7.24(d，2H)；5.05(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝545(M+1).Rt＝6.23min.
实施例500(通用操作(V))
4-{[[3-(2-氯苯基)丙烯酰基]-(4-环己基苯基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803812
1H NMR(DMSO)：δ8.11(d，2H)；7.94(d，1H)；7.59(d，1H)；7.51(d，2H)；7.53(t，2H)；7.40(d，1H)；7.36(d，2H)；7.28(d，2H)；6.55(d，1H)；5.19(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝541(M+1).Rt＝6.13min.
实施例501(通用操作(V))
4-{[[3-(2-溴苯基)丙烯酰基]-(4-环己基苯基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803821
1H NMR(DMSO)：δ8.11(d，2H)；7.91(d，1H)；7.76(d，1H)；7.52(d，2H)；7.43-7.30(m，5H)；7.28(d，2H)；6.50(d br，1H)；5.19(s，2H)；HPLC-MS(Method D)：m/z＝587(M+1).Rt＝6.23min.
实施例502(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基环己基)-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803822
1H NMR(DMSO.lsomers 2∶1)：δ8.17+8.07(d，2H)；7.55-7.45(m，2H)；7.45-7.30(m，4H)；4.80+4.64(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝559(M+1).Rt＝5.97min.
实施例503(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基环己基)-[3-(2，6-二氯苯基)丙烯酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO.lsomers 1∶1)：δ8.18-8.12(m，2H)；7.68-7.30(m，7H)；6.85(d，1H)；4.88(s，1H)；4.79(s，1H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝555(M+1).Rt＝6.13min.
实施例504(通用操作(V))
3-[4-({(2，2-二苯基乙基)-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰基]氨基}甲基)苯甲酰氨基]丙酸
Figure A0080915803832
1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；8.53(t，1H)；7.88(d，2H)；7.82(d，2H)；7.47-7.26(m，28H)；7.20(d，2H)；7.15(d，2H)；4.62(s，2H)；4.52(t，2H)；4.41(s，2H)；4.08(d，2H)；4.03(d，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝605(M+1).Rt＝5.33min.
实施例505(通用操作(V))
3-(4-{[[3-(2，6-二氯苯基)丙烯酰基]-(2， 2-二苯基乙基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803841
1H NMR(DMSO)：δ8.55(t，1H)；7.84(dd，2H)；7.83-7.24(m，16)；7.1 8+6.95(d，1H)；4.70-4.50(m，3H)；4.21(t，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝601(M+1).Rt＝5.33min.
实施例506(通用操作(V))
3-[4-({(4-叔丁基环己基)-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰基]氨基}甲基)苯甲酰氨基]丙酸
Figure A0080915803842
1H NMR(DMSO.lsomers)：δ8.57+8.51(t，1H)；7.90+7.79(d，2H)；7.50-7.30(m，6H)；4.74+4.60(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝563(M+1).Rt＝5.73min.
实施例507(通用操作(V))
4-{[(4-环己基苯基)-(4-异丁基苯甲酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(Method D)：m/z＝537(M+1).Rt＝6.57min.
实施例508(通用操作(V))
4-{[(4-环己基苯基)-(4-苄基苯甲酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803851
1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；7.55(d，2H)；7.34-7.30(m，4H)；7.26-7.04(m，9H)；5.20(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝571(M+1).Rt＝6.27min.
实施例509(通用操作(V))
4-{[(4-环己基苯基)-(9-氧代-9H-芴-4-羰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)：δ8.17(d，2H)；7.72(d，1H)；7.68-7.62(m，3H)；7.55-7.50(m，2H)；7.45(d，1H)；7.25(t，1H)；7.05(d，2H)；7.02(d，2H)；5.30(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝583(M+1).Rt＝5.63min.
实施例510(通用操作(V))
4-{[(4-环己基苯基)-(3-三氟甲基苯甲酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803861
1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；7.76(d，1H)；7.71(d，1H)；7.59-7.55(m，4H)；7.12(s，4H)；5.30(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝549(M+1).Rt＝5.87min.
实施例511(通用操作(V))
4-{[(4-叔丁基环己基)-(4-异丁基苯甲酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803862
1H NMR(DMSO)：δ8.12(d，2H)；7.60-7.28(m，6H)；4.80(m，2H)
HPLC-MS(Method D)：m/z＝517(M+1).Rt＝6.50min.
实施例512(通用操作(V))
4-{[(4-叔丁基环己基)-(4-苄基苯甲酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803863
1H NMR(DMSO)：δ8.07(d，2H)；7.60-7-15(m，11H)
HPLC-MS(Method D)：m/z＝551(M+1).Rt＝6.23min.
实施例513(通用操作(V))
4-{[(4-叔丁基环己基)-(4-异丙氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803871
1H NMR(DMSO)：δ8.10(d，2H)；7.60-7.40(m，4H)；4.80-4.70(m，3H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝519(M+1).Rt＝5.87min.
实施例514(通用操作(V))
4-{[(4-叔丁基环己基)-(3-三氟甲基苯甲酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)：δ8.11(d，2H)；8.00-7.70(m，3H)；7.65-7.40(m，3H)；4.70(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝529(M+1).Rt＝5.77min.
实施例515(通用操作(V))
4-{[(4-叔丁基环己基)-(萘-1-基羰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(Method D)：m/z＝511(M+1).Rt＝5.77min.
实施例516(通用操作(V))
4-{[(4-叔丁基环己基)-(1H-吲哚-4-基羰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)：δ8.20-8.05(m，2H)；7.70-7.60(m，1H)；7.60-7.45(m，3H)；7.28-7.12(m，1H)；7.08(d，1H)；6.40(m，1H)；4.70(s br 2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝500(M+1).Rt＝5.03min.
实施例517(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基环己基)-[2-(4-甲基磺酰苯基)乙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803882
1H NMR(DMSO.lsomers 2∶1)：Set1(minor isomer)：δ8.16(d，2H)；7.88(d，2H)；7.52(d，2H)；7.47(d，2H)；4.80(s，2H).Set2(major isomer)：δ8.06(d，2H)；7.96(d，2H)；7.64(d，2H)；7.42(d，2H)；4.70(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝553(M+1).Rt＝4.83min.
实施例518(通用操作(V))
4-{[(4-异丁基苯甲酰基)-(4-哌啶-1-基苯基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803891
1H NMR(DMSO)：δ8.11(d，2H)；7.55(d，2H)；7.31(d，2H)；7.08(d，2H)；6.96(d，2H)；6.80(d，2H)；5.10(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝538(M+1).Rt＝4.23min.
实施例519(通用操作(V))
4-{[(4-苄基苯甲酰基)-(4-哌啶-1-基苯基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)：δ8.07(d，2H)；7.51(d，2H)；7.32-7.28(m，4H)；7.25-7.18(m，3H)；7.13(d，2H)；6.93(d，2H)；6.76(d，2H)；5.10(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝572(M+1).Rt＝4.17min.
实施例520(通用操作(V))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(4-异丁基苯甲酰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
1H NMR(DMSO)：δ8.54(t，1H)；7.83(d，2H)；7.44(d，2H)；7.26(d，2H)；7.09-7.04(m，4H)；
7.00(d，2H)；5.18(s，2H).
HPLC-MS(Method D)：m/z＝541(M+1).Rt＝6.17min.
实施例521(通用操作(V))
3-(4-{[(4-苄基苯甲酰基)-(4-环己基苯基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803902
1H NMR(DMSO)：δ8.53(t，1H)；7.82(d，2H)；7.42(d，2H)；7.33-7.20(m，9H)；7.08(d，2H)；7.00(d，2H)；5.10(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝575(M+1).Rt＝6.00min.
实施例522(通用操作(V))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(9-氧代-9H-芴-3-羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803903
HPLC-MS(Method D)：m/z＝587(M+1).Rt＝5.40min.
实施例523(通用操作(V))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(4-异丙氧基苯甲酰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803911
1H NMR(DMSO)：δ8.52(t，1H)；7.78(d，2H)；7.40(d，2H)；7.27(d，2H)；7.09(d，2H)；7.00(d，2H)；6.76(d，2H)；5.15(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝543(M+1).Rt＝5.67min.
实施例524(通用操作(V))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(3-三氟甲基苯甲酰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803912
1H NMR(DMSO)：δ8.54(t，1H)；7.82(d，2H)；7.75(d，1H)；7.70(d，1H)；7.56(t，1H)；7.53(s，1H)；7.46(d，2H)；7.10(d，2H)；7.07(d，2H)；5.20(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝553(M+1).Rt＝5.63min.
实施例525(通用操作(V))
3-(4-{[(4-苄基苯甲酰基)-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803921
1H NMR(DMSO)：δ8.54(t，1H)；7.84(d，2H)；7.50-7.20(m，11H)；
HPLC-MS(Method D)：m/z＝555(M+1).Rt＝6.00min.
实施例526(通用操作(V))
3-(4-{[(4-叔丁基环己基)-(4-异丙氧基苯甲酰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803922
1H NMR(DMSO)：δ8.52(t，1H)；7.82(d，2H)；7.45-7.37(m，4H)；7.07-6.97(m，2H).
HPLC-MS(Method D)：m/z＝523(M+1).Rt＝5.60min.
实施例527(通用操作(V))
3-(4-{[(4-叔丁基环己基)-(3-三氟甲基苯甲酰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915803923
1H NMR(DMSO)：δ8.54(s，1H)；8.00-7-70(m，6H)；7.60-7.30(m 2H)；4.77(s，2H)
HPLC-MS(Method D)：m/z＝533(M+1).Rt＝5.53min.
实施例528(通用操作(V))
3-(4-{[(4-叔丁基环己基)-(1H-吲哚-4-羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
HPLC-MS(Method D)：m/z＝504(M+1).Rt＝5.00min.
实施例529(通用操作(V))
4-({(2，2-二苯基乙基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(Method D)：m/z＝601(M+1).Rt＝5.60min.
实施例530(通用操作(V))
3-({(2，2-二苯基乙基)-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803933
1H NMR(DMSO)：δ8.15(d，1H)；8.08(d，1H)；7.50-7.20(m，12H)；6.74(d，1H)；6.64(d，1H)；
5.27(q，1H)；5.16(q，1H)；4.80(d，1H)；(4.68(d，1H)；4.60-4.49(m，2H)；
HPLC-MS(Method D)：m/z＝631(M+1).Rt＝5.63min.
实施例531(通用操作(V))
4-({(2，2-二苯基乙基)-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803941
1H NMR(DMSO)：δ8.13(d，1H)；8.08(d，1H)；7.50-7-28(m，14)；7.20(d，1H)；7.14(d，1H)；4.65(s，1H)；4.55(t，1H).
实施例532(通用操作(V))
4-{[(2-苄基硫烷基乙酰基)-(4-环己基苯基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803942
HPLC-MS(Method D)：m/z＝541(M+1).Rt＝6.03min.
实施例533(通用操作(V))
4-{[(4-环己基苯基)-(3-苯氧基丙酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803943
1H NMR(DMSO)：δ8.11(d，2H)；7.51(d，2H)；7.39-7.30(m，3H)；7.26(d，2H)；7.03-6.97(m，4H)；5.20(s，2H)；4.25(t，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝525(M+1).Rt＝5.90min.
实施例534(通用操作(V))
4-{[(4-环己基苯基)-(3-萘-1-基丙烯酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803951
    HPLC-MS(Method D)：m/z＝557(M+1).Rt＝6.50min.
实施例535(通用操作(V))
4-{[(4-环己基苯基)-(4-苯基丁酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803952
    HPLC-MS(Method D)：m/z＝523(M+1).Rt＝6.13min.
实施例536(通用操作(V))
4{[(4-叔丁基环己基)-(2-苯基环丙烷羰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803953
1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；8.04(d，2H)；7.44(d，4H)；7.40-7.10(m，8H)；7.01(d，2H)；4.92(d，1H)；4.77(d，1H)；4.72(d，1H)；4.68(d，1H)；4.44(t，1H)；4.13(t，1H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝501(M+1).Rt＝5.77min.
实施例537(通用操作(V))
4-{[(2-苄基硫烷基乙酰基)-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803961
HPLC-MS(Method D)：m/z＝521(M+1).Rt＝5.87min.
实施例538(通用操作(V))
4-{[(4-叔丁基环己基)-(4-苯基丁-3-烯酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803962
HPLC-MS(Method D)：m/z＝501(M+1).Rt＝5.83min.
实施例539(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基环己基)-[2-(2，6-二氯苯基)乙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803963
1H NMR(DMSO)(molecule exists as isomers 1∶2)：Minor isomer：δ8.22(d，2H)；4.94(s，2H)；3.96(s，2H).Major isomer：δ8.10(d，2H)；4.68(s，2H)；4.30(s，2H).Both isomers：δ7.70-7.30(m).HPLC-MS(Method D)：m/z＝543(M+1).Rt＝6.20min.
实施例540(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基环己基)-[4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酰]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803971
HPLC-MS(Method D)：m/z＝551(M+1).Rt＝5.93min.
实施例541(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基环己基)-(4-氧代-4-苯基丁酰)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803972
  HPLC-MS(Method D)：m/z＝515(M+1).Rt＝5.60min.
实施例542(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基环己基)-[2-(4-氯苯氧基)丙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(Method D)：m/z＝539(M+1).Rt＝5.97min.
实施例543(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基环己基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803981
1H NMR(DMSO)(isomers)：δ8.18-8.05(two d，2H)；7.60-7.15(m，6H)；4.90-4.60(two s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝559(M+1).Rt＝6.03min.
实施例544(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基环己基)-(3-萘-1-基-丙烯酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803982
  HPLC-MS(Method D)：m/z＝537(M+1).Rt＝6.23min.
实施例545(通用操作(V))
4-([(4-叔丁基环己基)-(4-苯基丁酰)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)(isomers)：δ8.15，8.11(d，2H)；7.45-7.15(m，7H)；4.68，4.65(s，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝503(M+1).Rt＝5.97min.
实施例546(通用操作(V))
4-([(4-叔丁基环己基)-(3H-茚-1-羰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(Method D)：m/z＝499(M+1).Rt＝5.67min.
实施例547(通用操作(V))
4-{[(2-联苯-4-基乙酰基)-(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
  HPLC-MS(Method D)：m/z＝551(M+1).Rt＝6.27min.
实施例548(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基环己基)-[2-(3-氯苯氧基)丙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915803993
1H NMR(DMSO)：δ8.05(d，2H)；7.44(t，1H)；7.34(d，2H)；7.13(d，1H)；7.10(s，1H)；7.01(d，1H)；5.70(q，1H)；4.60-4.70(dd，2H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝539(M+1).Rt＝5.97min.
实施例549(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基环己基)-[3-(4-氯苯基)丙烯酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804001
1H NMR(DMSO)(isomers)：δ8.15(d)；8.11(d)；7.90(d)；.7.70-7.62(m)；7.58(d)；7.55-7.42(m)；7.03(d)；5.15(s)；5.00(s).HPLC-MS(Method D)：m/z＝521(M+1).Rt＝6.07min.
实施例550(通用操作(V))
4-{[(4-叔丁基环己基)-(2-苯基丙酰基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804002
HPLC-MS(Method D)：m/z＝489(M+1).Rt＝5.83min.
实施例551(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基环己基)-[3-(3-氯苯基)丙烯酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804011
1H NMR(DMSO)(isomers)：δ8.15(d)8.118(d)8.00(s)；7.85-7-75(m)；7.70-7-40(m)；7.11(d)；5.05(s)；4.85(s).HPLC-MS(Method D)：m/z＝521(M+1).Rt＝6.03min.
实施例552(通用操作(V))
4-({(4-叔丁基环己基)-[3-(2，6-二氯苯基)丙烯酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804012
1H NMR(DMSO)：δ8.16(d)；8.13(d)；7.70-7.30(m)；6.84(d)
HPLC-MS(Method D)：m/z＝555(M+1).Rt＝6.23min.
实施例553(通用操作(V))
4-{[[2-(2，6-二氯苯基)乙酰基]-(4-哌啶-1-基苯基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804021
1H NMR(DMSO)：δ8.13(d，2H)；7.48(d，2H)；7.41-7.36(m，2H)；7.34-7.30(m，3H)；7.05(d，
2H)；6.93(d，2H)；5.00(s，2H).
HPLC-MS(Method D)：m/z＝479(M+1).Rt＝564min.
实施例554(通用操作(V))
4-({(4-哌啶-1-基苯基)-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
1H NMR(DMSO)：δ8.10(d，2H)；7.40(d，2H)；7.36(d，2H)；7.13(d，2H)；6.95(d，2H)；6.90
(d，2H).5.05(d，1H)；4.95(d，1H)；4.80(q，1H).
HPLC-MS(Method D)：m/z＝610(M+1).Rt＝4.83min.
实施例555(通用操作(V))
4-{[[3-(2-氯苯基)丙烯酰基]-(4-哌啶-1-基苯基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
1H NMR(DMSO)：δ8.13(d，2H)；7.95(d，1H)；7.60(d，1H)；7.54-7.45(m，5H)；7.15(d，2H)；
7.01(d，2H)；6.58(d，1H)；5.13(s，2H).
HPLC-MS(Method D)：m/z＝542(M+1).Rt＝4.37min.
实施例556(通用操作(V))
4-({(2，2-二苯基乙基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804031
1H NMR(DMSO)(isomers)：δ8.56(t)，8.52(t)；7.87(d)；7.81(d)；7.50-7.22(m)；7.13(s)；
7.08(t)；6.99(s)；4.26(s)；4.51(q)；4.43(s)；4.07(d)；4.02(d).
HPLC-MS(Method D)：m/z＝605(M+1).Rt＝5.37min.
实施例557(通用操作(V))
5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(4-叔丁基环己基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺
Figure A0080915804032
HPLC-MS(Method C)：m/z＝584(M+1)，Rt＝8.07min.
实施例558(通用操作(V))
5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(4-环己基苯基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺
Figure A0080915804041
HPLC-MS(Method B)：m/z＝604(M+1)，Rt＝8.33min.实施例559(通用操作(V))
5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(4-叔丁基苯基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺
Figure A0080915804042
HPLC-MS(Method B)：m/z＝578(M+1)，Rt＝7.78min.
实施例560(通用操作(V))
3-(4-{[[4-(4-氯苯基)噻吩-2-羰基]-(4-环己基苯基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915804043
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.25(brs，1H)；8.50(t，1H)；8.05(s，1H)；7.75(d，2H)；7.42-7.30(m，
6H)；7.28(d，2H)；7.18(d，2H)；6.62(s，1H)；5.09(s，2H)；1.80-1.65(m，5H)；1.40-1.15(m，
5H).
HPLC-MS(Method B)：Rt＝8.32min，m/z＝601(M+1).
实施例561(通用操作(V))
3-(4-{[(5-氯苯并呋喃-2-羰基)-(4-环己基苯基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915804051
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.51(t，1H)；7.78(d，2H)；7.67(s，1H)；7.49(d，1H)；7.42-7.32(m，
3H)；7.21(d，2H)；7.14(d，2H)；6.47(s，1H)；5.11(s，2H)；1.80-1.65(m，5H)；1.45-1.10(m，
5H).
HPLC-MS(Method B)：m/z＝559(M+1)，Rt＝7.88min.实施例562(通用操作(V))
3-(4-{[(4-叔丁基环己基)-(5-氯苯并呋喃-2-羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915804052
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.25(s，1H)；8.52(t，1H)；7.92-7-70(m，4H)；7.50-7.15(m，4H)；4.80
(dbr，2H)；4.25-4.00(dbr，1H)；3.50(dd，2H)；1.90-1.50(m，6H)；1.10-0.90(m，3H)；0.75(s，
9H).
HPLC-MS(Method B)：m/z＝539(M+1).Rt＝7.85min.
实施例563(通用操作(V))
3-(4-{[(5-氯苯并呋喃-2-羰基)-(2，2-二苯基乙基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.52(t，1H)；7.80(s，3H)；7.58(d，1H)；7.50-7.05(m，14H)；4.65(s，
2H)；4.50-4.05(m，2H).
HPLC-MS(Method B)：m/z＝581(M+1).Rt＝7.17min.
实施例564 (通用操作(V))
4-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(4-叔丁基环己基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺
Figure A0080915804062
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.10(m，3H)；7.85-7.65(m，3H)；7.50(m，4H)；4.85(br
d，2H)；4.42+4.18(mbr，1H)；1.95-1.48(m，7H)；1.20-1.00(m，2H)；0.80(s，9H).
HPLC-MS(Method B)：m/z＝577(M+1).Rt＝8.37min.
实施例565(通用操作(V))
4-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(4-环己基苯基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺
Figure A0080915804071
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.05(d+s，3H)；7.52(d，2H)；7.35(s，4H)；7.28(d，2H)；
7.18(d，2H)；6.61(s，1H)；5.11(s，2H)；1.90-1.65(m，5H)；1.60-1.15(5H).
HPLC-MS(Method B)：m/z＝597(M+1).Rt＝8.65min.
实施例566(通用操作(V))
4-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(2，2-二苯基乙基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.44(s，1H)；8.10(s+d，3H)；7.60(d，2H)；7.45-7.15(m，15H)；4.62
(s，2H)；4.59(sbr，1H)；4.28(brs，2H).
HPLC-MS(Method B)：m/z＝619(M+1).Rt＝7.67min.
实施例567(通用操作(V))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804073
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.30(s，1H)；8.60(s，1H)；8.03(d，2H)；7.88(s，1H)；7.72(d，1H)；
7.48(m，3H)；7.38(d，1H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；1.85-1.65(m，5H)；1.50-1.20(m，5H).
HPLC-MS(Method B)：m/z＝564(M+1)，Rt＝7.85min.
以下化合物按照通用操作(V)制备。所有这些化合物都预期存在于资料库中。
Figure A0080915804081
Figure A0080915804091
Figure A0080915804101
Figure A0080915804111
Figure A0080915804121
实施例568
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3-羟基甲基-4-本氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804131
将4-[3-[3-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-4-三氟甲氧基苯基]-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(0.09g，0.12mmol)(实施例293)溶于THF(2mL)并加入氟化四丁铵的THF溶液THF(0，4mL，0，4mmol，1M)。将该混合物搅拌6.5小时并真空浓缩。残余物用柱色谱法用35g二氧化硅纯化，并用二氯甲烷和10％氨的乙醇溶液(80∶20)作为洗脱剂得到75mg标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.52-1.62(6H，m)，1.68-1.83(5H，m)，4.50(2H，d)，4.98(2H，s)， 5.36
(1H，t)，7.16-7.22(5H，m)，7.40(2H，d)，7.53(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.95(2H，d)，8.44(1H，s)，
10.67(1H，broad)
HPLC ms(method B)：m/z：610，Rt＝7.34min.
实施例569
2-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-甲基磺酰基-4-甲基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}乙磺酸
将4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-甲基磺酰基-4-甲基苯基)脲基甲基]苯甲酸(300mg，0.6mmol)溶于DMF(10ml)。加入羟基苯并三唑(100mg，0.7mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(130mg，0.7mmol)，该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入2-氨基乙磺酸(110mg，0.9mmol)和二异丙基乙胺(120mg，160μl，1.0mmol)。16小时后，将该反应混合物倒入水(40mL)中，pH用硫酸氢钠调节至酸性反应并将该溶液真空浓缩。残余物用快速色谱法(20g硅胶)纯化，使用甲醇和二氯甲烷(10∶90)作为洗脱剂，得到0.2g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60(s，1H)；
8.48(t，1H)；8.05(s，1H)7.78(d，1H)；7.71(d，
2H)；7.38(d，2H)；7.36(d，2H)；7.31(d，1H)；7.18
(d，2H)；4.95(s，2H)；3.5(q，2H)；3.17(s，
3H)；2.66(t，2H)；2.54(s，3H)；1.27(s，9H).
HPLC-MS(method B)：m/z：602，Rt＝4.8min.
实施例570
3-(4-{[(顺式-4-环己基环己基)-(4-三氟甲氧基苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915804141
向4-三氟甲氧基苄胺(2.76g，14.4mmol)的甲醇溶液(150mL)中加入4-(4-环己基)环己酮(2.60g，14.4mmol)和NaBH(OAc)3(3.64g，17.2mmol)。该混合物在室温下搅拌16小时，并通过抽吸过滤。将滤液浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(150mL)，用NaHCO3溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。顺式和反式异构体利用快速色谱法分离。顺式异构体与副产物一起用己烷和乙酸乙酯(5∶1)洗脱，不经进一步纯化就使用并在下一步骤中描绘特性。纯的反式异构体用己烷和乙酸乙酯(3∶1)洗脱。
N-[4-(反式-4-环己基)环己基)]-4-三氟甲氧基苄胺：
1H NMR(CDCl3)：δ0.82-1.17(m，11H)，1.59-1.76(m，7H)，1.86(d，2H)，2.41(m，1H)，3.81
(s，2H)，7.16(d，2H)，7.34(d，2H).MS(APCl，pos.)：356.2(M+1).
向粗的N-4-(顺式-4-环己基环己基)-4-三氟甲氧基苄胺(760mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入3-[(4-甲酰基苯甲酰基)氨基]丙酸乙酯(240mg，1.0mmol)和NaBH(OAc)3(240mg，1.1mmol)。在室温下搅拌16小时后，该混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用NaHCO3溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速色谱法(己烷，乙酸乙酯3∶1)得到N-[4-({顺式-4-环己基)环己基)]-[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸乙酯(226mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.82-1.86(m，23H)，2.49(m，1H)，2.64(t，2H)，3.62(s，2H)，3.66(s，2H)，
3.70(q，2H)，4.15(q，2H)，6.84(t，1H)，7.12(d，2H)，7.35(d，2H)，7.40(d，2H)，7.68(d，2H).
MS(APCl，pos.)：589.2(M+1)
将上述酯溶于THF(10mL)并加入1M LiOH(0.5mL)。在室温下搅拌16小时后，该溶液用1N HCL酸化至pH＝4，并浓缩。残余物溶于丙酮(15mL)，通过抽吸过滤，将滤液浓缩。标题化合物利用HPLC纯化。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.71-1.87(m，20H)，2.37(t，2H)，3.40(t，2H)，3.61(s，2H)，3.63(s，
2H)，7.20(d，2H)，7.39(d，2H)，7.44(d，2H)，7.67(d，2H)，8.53(t，1H).
MS(APCl，pos.)：561.3(M+1).
实施例571
3-(4-{[(反式-4-环己基环己基)-(4-三氟甲氧基苄基)氨基]甲
Figure A0080915804151
向N-[4-(反式-4-环己基环己基)]-4-三氟甲氧基苄胺(149mg，0.42mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入3-[(4-甲酰基苯甲酰基)氨基]丙酸乙酯(104mg，0.42mmol)和NaBH(OAc)3(132mg，0.62mmol)。在室温下搅拌16小时后，再加入另外的醛(100mg)和NaBH(OAc)3(132mg)。在室温下搅拌72小时后，该混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用NaHCO3溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速色谱法(己烷，乙酸乙酯3∶1)得到标题化合物(74.2mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.82-1.77(m，21H)，1.89(d，2H)，2.38(tt，1H)，2.64(t，2H)，3.60(s，2H)，
3.64(s，2H)，3.72(q，2H)，4.16(q，2H)，6.82(t，1H)，7.12(d，2H)，7.35(d，2H)，7.40(d，2H).
7.68(d，2H).
MS(APCl，pos.)：589.2(M+1)
将上述酯溶于THF并加入过量的1M LiOH。在室温下搅拌16小时后，该溶液用1N HCL酸化至pH＝4并浓缩。将残余物溶于丙酮(15mL)，通过抽吸过滤，将滤液浓缩。加入乙醚后标题化合物结晶。收率：65mg。
1H NMR(DMSO-d6，D2O，NaOD)：δ0.80-1.82(m，20H)，2.13(t，2H)，2.60(t，1H)，3.33(t，
2H)，3.55(s，2H)，3.57(s，2H)，7.22(d，2H)，7.36(d，2H)，7.42(d，2H)，7.68(d，2H).
MS(APCl，pos.)：561.2(M+1).
实施例572
4-({(4-顺式-环己基环己基)-[(三氟甲氧基)苄基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向粗的顺式-N-4-(4-环己基环己基)-4-三氟甲氧基苄胺(1.70g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(500mg，3.04mmol)和NaBH(OAc)3(500mg，2.36mmol)。在室温下搅拌16小时后，该混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用NaHCO3溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速色谱法(己烷，乙酸乙酯9∶1)得到4-({(4-顺式-环己基环己基)-[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(836mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.77-1.85(m，20H)，2.50(m，1H)，3.62(s，2H)，3.68(s，2H)，3.90(s，
3H)，7.11(d，2H)，7.35(d，2H)，7.40(d，2H)，7.95(d，2H).
MS(APCl，pos.)：504.2(M+1).
将上述酯(836mg，1.66mmol)溶于THF(10mL)和甲醇(10mL)并加入1M KOH(4mL)。该混合物回流5小时，用1N HCl酸化至pH＝4并浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物从己烷和乙酸乙酯中结晶。得到786mg4-({(4-顺式-环己基环己基)-[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}甲基)苯甲酸，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)：δ0.70(m，2H)，1.13-1.22(m，8H)，1.61-2.00(m，10H)，3.38(t，1H)，4.26
(m，2H)，4.54(m，2H)，7.34(d，2H)，7.67(d，2H)，7.75(d，2H)，7.87(d，2H).MS(APCl，pos.)：
490.2(M+1).
向上述苯甲酸(250mg，0.51mmol)的DMF溶液(8mL)中加入二异丙基乙胺(0.18mL，130mg，0.61mmol)和HBTU(228mg，0.61mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入5-氨基四唑(105mg，1.01mmol)。将该混合物搅拌16小时，并蒸发溶剂。残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷。加入乙醚和己烷后标题化合物结晶。收率：26mg。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.70-0.84(m，2H)，1.00-1.80(m，18H)，2.40(m，1H)，3.65(s，2H)，
3.70(s，2H)，7.27(d，2H)，7.46(d，2H)，7.50(d，2H)，8.01(d，2H).
MS(APCl，pos.)：557.2(M+1).
实施例573
4-({(4-顺式-环己基环己基)-[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺
向上述4-({(4-顺式-环己基环己基)-[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}甲基)苯甲酸(242mg，0.49mmol)的DMF溶液(8mL)中加入二异丙基乙胺(0.18mL，130mg，0.61mmol)和HBTU(220mg，0.59mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入5-氨基甲基四唑(58mg，0.59mmol)。将该混合物搅拌16小时，并蒸发溶剂。残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用HPLC纯化得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.75-1.80(m，20H)，2.45(m，1H)，3.63(s，2H)，3.65(s，2H)，4.67(d，
2H)，7.28(d，2H)，7.43(d，2H)，7.46(d，2H)，7.82(d，2H)，8.96(t，1H).
MS(APCl，pos.)：571.2(M+1).
实施例574
4-({(反式-4-环己基环己基)-[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}甲基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804182
向反式-N-4-(4-环己基环己基)-4-三氟甲氧基苄胺(350mg，0.98mmol)的二氯甲烷溶液中加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(160mg，0.98mmol)和NaBH(OAc)3(310mg，1.47mmol)。该混合物在室温下搅拌16小时。再加入另外的醛(160mg)和NaBH(OAc)3(360mg)。在室温下继续搅拌72小时。该混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用NaHCO3溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经快速色谱法(己烷，乙酸乙酯5∶1)得到4-({(4-反式-环己基环己基)-[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(290mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.88-1.31(m，11H)，1.59-1.72(m，7H)，1.88(d，2H)，2.39(m，1H)，3.61
(s，2H)，3.66(s，2H)，3.90(s，3H)，7.11(d，2H)，7.35(d，2H)，7.41(d，2H)，7.95(d，2H).
MS(APCl，pos.)：504.2(M+1).
将上述苯甲酸甲酯(290mg，0.57mmol)溶于THF(5mL)和甲醇(5mL)并加入1M KOH(2mL)。该混合物回流90分钟，用1N HCl酸化至pH＝4并浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物从己烷和乙酸乙酯中结晶得到4-({(4-反式-环己基环己基)-[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}甲基)苯甲酸(252mg)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)：δ0.87-1.36(m，11H)，1.59-1.72(m，7H)，1.73(d，2H)，2.41(m，1H)，
3.64(s，4H)，4.11(s，1H)，7.17(d，2H)，7.35(d，2H)，7.44(d，2H)，7.87(d，2H).
MS(APCl，pos.)：490.2.2(M+1).
向上述苯甲酸(215mg，0.44mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中加入二异丙基乙胺(0.23mL，166mg，1.28mmol)和HBTU(200mg，0.53mmol)。在室温下搅拌15分钟后，向该溶液中加入5-氨基四唑(180mg，1.75mmol)。搅拌16小时后，将溶剂蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速色谱法(CHCl3，甲醇95∶5)得到110mg标题化合物，其利用HPLC进一步纯化。
1H NMR(CD3OD)：δ0.98-1.27(m，9H)，1.64-1.85(m，7H)，1.93(m，2H)，2.14(m，2H)，
3.23(m，1H)，4.52(m，4H)，7.36(d，2H)，7.53(d，2H)，7.60(d，2H)，8.10(d，2H).
MS(APCl，pos.)：557.3(M+1).
实施例575
4-[1-(4-顺式-环己基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(2.0g，10mmol)(按照P.M.O’Brien等，《医药化学杂志》37，1994，1810-22制备)在乙醇(150mL)中的悬浮液中加入4-(4-环己基)环己酮(1.8g，10mmol)和NaBH(OAc)3(2.7g，12mmol)。该混合物在室温下搅拌16小时，通过抽吸过滤。将滤液浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(150mL)，用NaHCO3溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。顺式和反式异构体利用快速色谱法分离。顺式异构体(340mg)用己烷，乙酸乙酯5∶1洗脱，反式异构体(338mg)用己烷，乙酸乙酯1∶1洗脱。
4-[4-(顺式-4-环己基)环己基)氨基甲基)苯甲酸甲酯：1H NMR(CDCl3)：δ0.91-1.75(m，20H)，2.75(m，1H)，3.82(s，2H)，3.91(s，3H)，7.41(d，2H)，8.00(d，2H).MS(APCl，pos.)：330.2(M+1).
4-[4-(反式-4-环己基)环己基)氨基甲基)苯甲酸甲酯：1H NMR(CDCl3)：δ0.87-1.20(m，11H)，1.59-1.72(m，7H)，1.83(d，2H)，2.36(m，1H)，3.80(s，2H)，3.87(s，3H)，7.33(d，2H)，7.95(d，2H).MS(APCl，pos.)：330.2(M+1).
向4-[4-(顺式-4-环己基)环己基)氨基甲基)苯甲酸甲酯(340mg，1.03mmol)的二氯甲烷溶液(8mL)中加入4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(210mg，1.03mmol)。在室温下搅拌16小时后，该混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用1N HCl(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。从己烷，乙酸乙酯1∶1中重结晶得到290mg 4-[1-(4-顺式-环己基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)：δ0.79-1.95(m，20H)，3.93(s，3H)，4.48(m，1H)，4.55(s，2H)，6.15(s，
1H)，7.07(d，2H)，7.20(d，2H)，7.45(d，2H)，8.08(d，2H).
MS(APCl，pos.)：533.2(M+1).
将上述酯(290mg，0.54mmol)溶于THF(5mL)和甲醇(5mL)并加入1M KOH(2mL)。该混合物回流1小时，用1N HCl酸化至pH＝4，并浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物从己烷，乙酸乙酯中结晶得到192mg 4-[1-(4-顺式-环己基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.66-1.80(m，20H)，4.04(m，1H)，4.62(s，2H)，7.20(d，2H)，7.37(d，2H)，7.51(d，2H)，7.86(d，2H)，8.54(s，1H).MS(APCl，pos.)：519.1(M+1).
向上述苯甲酸(192mg，0.36mmol)的DMF溶液(10mL)中加入二异丙基乙胺(0.19mL，137mg，0.72mmol)和HBTU(190mg，0.51mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入5-氨基四唑(74mg，0.72mmol)。搅拌16小时后，将溶剂蒸发，将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用HPLC纯化得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.66-1.80(m，20H)，4.10(m，1H)，4.65(s，2H)，7.23(d，2H)，7.43(d，2H)，7.54(d，2H)，8.05(d，2H)，8.58(s，1H)，12.26(s，1H).MS(APCl，pos.)：586.1(M+1).
实施例576
4-[1-(4-反式-环己基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
在室温下向4-[4-(反式-4-环己基)环己基)氨基甲基]苯甲酸甲酯(338mg，1.03mmol)的二氯甲烷溶液(8mL)中加入4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(210mg，1.03mmol)。在室温下搅拌16小时后，该混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用1N HCL(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速色谱法(己烷，乙酸乙酯5∶1)后，得到487mg 4-[1-(4-反式-环己基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3)：δ0.91-1.41(m，12H)，1.61-1.90(m，8H)，3.93(s，3H)，4.19(m，1H)，4.55(s，2H)，6.18(s，1H)，7.07(d，2H)，7.20(d，2H)，7.45(d，2H)，8.06(d，2H).MS(APCl，pos.)：533.2(M+1).
将上述酯(487mg，0.99mmol)溶于THF(10mL)和甲醇(5mL)并加入1M KOH(4mL)。该混合物在80℃下搅拌90分钟，用1N HCL酸化至pH＝4并浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从己烷，乙酸乙酯中结晶得到380mg4-[1-(反式-4-环己基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酸白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91-1.15(m，10H)，1.37(q，2H)，1.63(m，8H)，4.04(m，1H)，4.60(s，2H)，7.21(d，2H)，7.34(d，2H)，7.53(d，2H)，7.86(d，2H)，8.54(s，1H).MS(APCl，pos.)：519.1(M+1).
向上述苯甲酸(380mg，0.71mmol)的DMF溶液(10mL)中加入二异丙基乙胺(0.38mL，275mg，2.12mmol)和HBTU(320mg，0.86mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入5-氨基四唑(150mg，1.45mmol)。将该混合物搅拌16小时并蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷。加入醚后标题化合物结晶。收率：215mg。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82-1.18(m，10H)，1.40(q，2H)，1.63(m，8H)，4.03(m， 1H)，4.63(s，2H)，7.21(d，2H)，7.41(d，2H)，7.57(d，2H)，8.03(d，2H)，8.56(s，1H)，12.32(s，1H)，15.95(s，1H).MS(APCl，pos.)：586.1(M+1).
实施例577
3-{4-[1-(4-环己基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915804231
该化合物如实施例575和576中所述使用3-氨基丙酸乙酯代替5-氨基四唑后进行水解而类似地制备。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.07-0.08(m，2H)，1.05-1.13(m，5H)，1.32-1.50(m，6H)，1.64-1.91(m，7H)，2.51(t，2H)，3.48(qt，2H)，4.07(brd m，1H)，4.62(s，2H)，7.21(d，2H)，7.33(d，2H)，7.52(d，2H)，7.76(d，2H)，8.46(brdt，1H)，8.53(brds，1H)，12.16(brds，1H).MS(APCl，pos)：590.3，544.0，518.2，3.87.2，388.2.
实施例578
5-[1-(反式-4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]噻吩-2-羧酸(2H-四唑-5-基)酰胺
Figure A0080915804232
向5-甲酰基-噻吩-2-羧酸甲酯(1.65g，9.6mmol)(按照C.Goddard，《杂环化学杂志》28，1991，17-28制备)在甲醇(10mL)中的溶液中加入4-(叔丁基环己基)胺(顺/反混合物)。在室温下静置16小时后，通过抽吸滤出沉淀，得到1.82g 5-[(4-反式-叔丁基环己基亚氨基)甲基]噻吩-2-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)：δ0.87(s，9H)，1.07-1.17(m，3H)，1.51-1.63(m，2H)，1.7 7-1.88(m，4H)，3.13(m，1H)，3.88(s，3H)，7.25(d，1H)，7.72(d，1H)，8.36(s，1H).
将从上面得到的反式反式-亚胺(1.82g，5.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)并加入NaBH(OAc)3(1.5g，7.1mmol)。该混合物在室温下搅拌16小时，用水(20 mL)稀释，用NaHCO3溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经快速色谱法(己烷，乙酸乙酯2∶1)得到692mg 5-[(4-反式-叔丁基环己基氨基)甲基]噻吩-2-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)：δ0.85(s，9H)，1.00-1.15(m，5H)，1.80(m，2H)，2.00(m，2H)，2.44(m，1H)，3.88(s，3H)，4.04(s，2H)，6.92(d，1H)，7.68(d，1H).MS(APCl，pos.)：310.1(M+1).
将上述胺(692mg，2.23mmol)溶于二氯甲烷(12mL)并加入4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(454mg，2.23mmol)。在室温下搅拌16小时后，将该混合物浓缩。经快速色谱法(己烷，乙酸乙酯5∶1)得到1.1g5-[1-(4-反式-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]噻吩-2-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)：δ0.87(s，9H)，0.98(t，1H)，1.12-1.27(m，2H)，1.48(q，2H)，1.88(m，4H)，3.89(s，3H)，4.04(s，2H)，3.98(m，1H)，4.65(s，2H)，6.42(s，1H)，7.06(d，1H)，7.1 3(d，2H)，7.37(d，2H)，7.71(d，1H).MS(APCl，pos.)：513.1(M+1).
将上述酯(1.1g，2.14mmol)溶于THF(15mL)和甲醇(2mL)并加入2M LiOH(5mL)。该混合物在室温下搅拌16小时，用1N HCL酸化至pH＝4并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从己烷，乙酸乙酯中结晶得到745mg5-[1-(4-反式-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]噻吩-2-羧酸，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.85(s，9H)，0.90(q，1H)，1.09(q，2H)，1.53(q，2H)，1.68(m，4H)，4.02(m，1H)，4.68(s，2H)，7.07(d，1H)，7.25(d，2H)，7.54(d，1H)，7.56(d，2H)，8.63(s，1H).
向上述羧酸(400mg，0.90mmol)的DMF溶液(7mL)中加入二异丙基乙胺(0.28mL，206mg，1.60mmol)和HBTU(360mg，0.96mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入5-氨基四唑(136mg，1.60mmol)。搅拌72小时后蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速色谱法(己烷，乙酸乙酯1∶2)得到120mg标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(s，9H)，0.96(q，1H)，1.12(q，2H)，1.50(q，2H)，1.73(m，4H)，3.96(m，1H)，4.70(s，2H)，7.14(d，1H)，7.24(d，2H)，7.55(d，2H)，8.04(d，1H)，8.64(s，1H)，12.37(s，1H)，15.92(s，1H).MS(APCl，pos.)：566.1(M+1).
实施例579
1-(4-叔丁基环己基)-1-{4-[(2H-四唑-5-基氨基)甲基]苄基}-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲
Figure A0080915804251
向5-氨基四唑(4.25g，50mmol)在乙醇(25mL)中的悬浮液中加入三乙胺(6.9mL，5.05g，50mmol)。向该澄清溶液中加入对苯二醛一(二乙基缩醛)(10.4g，50mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入氧化铂(150mg)，该混合物在50psi下氢化16小时。将催化剂滤除，滤液浓缩。加入水和浓盐酸后残余物结晶。将该固体滤出得到4-[(2H-四唑-5-基氨基)甲基]-苯甲醛盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.50(d，2H)，7.33(s，1H)，7.54(d，2H)，7.66(t，1H)7.88(d，2H)，9.98(s，1H).MS(APCl，pos.)：204.0(M+1).
向上述4-[(2H-四唑-5-基氨基)甲基]-苯甲醛盐酸盐(1.0g，4.17mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液中加入三乙胺，直至得到澄清溶液。加入4-(叔丁基环己基)胺(顺/反混合物)(650mg，4.17mmol)。加入乙酸调节pH至6。该混合物在室温下搅拌16小时，加入NaBH(OAc)3(1.0g，4.7mmol)。在室温下搅拌16小时后，将该混合物过滤并浓缩。粗的{4-[(4-叔丁基环己基氨基)甲基]苄基}-(2H-四唑-5-基)胺不经进一步纯化就用于下一步骤。
MS(APCI，pos.)：343.2(M+1)。
向上述胺(288mg，0.84mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(180mg，0.84mmol)。在室温下搅拌16小时后，标题化合物(75mg)作为顺式和反式异构体的混合物结晶出来。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.80，0.82(2s，9H)，0.92(m，1H)，1.09(q，2H)，1.34-1.51(m，3H)，1.64-1.75(m，3H)，4.00(m，0.75H)，4.21(m，0.25H)，4.35(d，2H)，4.53(s，1.5H)，4.64(s，0.5H)，7.14(d，1H)，7.16-7.29(m，6H)，7.53(d，2H)，7.55(s，1H)，8.46(s，0.75H)，8.55(s，0.25H).MS(APCl，pos.)：546.2(M+1).
用于通式(Is)和(Is’)化合物的液相合成的通用操作(W)：
其中R是C1-6-烷基，
D和E如通式(I)中所定义，和
Lea是离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基。
通用操作(W)利用以下实施例说明。
实施例580(通用操作(W)
3-(4-{[(反式-4-叔丁基环己基)-(3，5-二氯苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915804271
步骤1：该步骤与通用操作(K)的步骤1中所述的相同。
步骤2：向从步骤1得到的产物(1.15g，3.8mmol)和3，5-二氯苄基氯(0.74g，3.8mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.79g 5.7mmol)。将该混合物回流过夜。冷却至室温后，加入水(100mL)，该混合物用二乙醚萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩得到粗产物，其利用柱色谱法纯化得到1.7g(97％)4-{[(4-叔丁基环己基)-(3，5-二氯苄基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3)：δ0.85(s，9H)，1.22-1.59(m，5H)，1.78-198(m，4H)，2.41(m，1H)，3.57(s，2H))，3.66(s，2H)，3.87(s，3H)，7.18(s，1H)，7.24(s，2H)，7.40(d，2H)，9.08(d，2H).LC-MS(APCl，pos.)：463(M+1).
另一方面，步骤2可以使用醛(D-CHO)代替D-CH2-Lea并与还原剂诸如氰基硼氢化钠一起作为还原性烷基化进行。
步骤3：向从步骤2得到的产物(1.7g)在甲醇(30mL)中的溶液中加入10％含水氢氧化钾(10mL)，该混合物在室温下搅拌2小时。该混合物用水稀释并用二乙醚(2×30mL)萃取。水层用稀盐酸中和，并用二乙醚萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩得到1.6g(100％)4-{[(4-叔丁基环己基)-(3，5-二氯苄基)氨基]甲基}苯甲酸。1H NMR(CDCl3，δ)：8.01(s，9H)，0.9-1.10(m，4H)，1.66(m，1H)，1.89(m，2H)，2.32(m，2H)，3.10(m，1H)，4.21(s，2H)，4.52(m，2H)，7.58(s，1H)，7.60-7.70(m，3H)，7.88(d，2H)，11.0(br，1H).LC-MS(APCl，pos.)：449(M+1).
步骤4：向从步骤3得到的产物(1.6g，3.7mmol)的DMF溶液(30mL)中加入HBTU(1.5g，4.0mmol)和二异丙基乙胺(1g，8mmol)。该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃下加入β-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.2g，8mmol)。反应利用TLC监测，当反应完成时将DMF真空蒸发。从步骤4得到的产物不经进一步纯化或描绘特性就用于下一步骤。
步骤5：向从步骤4得到的产物(1.7g)在甲醇(30mL)中的溶液中加入2M含水氢氧化锂(10mL)。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后用水稀释并用二乙醚(2×30mL)洗涤。水层用稀盐酸酸化并用二乙醚萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩得到粗产物，其利用HPLC纯化得到标题化合物。1H NMR：(DMSO-d6)：δ0.78(s，9H)，0.89(m，3H)，1.29(qt，2H)，1.77(d，2H)，1.85(d，2H)，2.31(t，1H)，2.47(t，2H)，3.42(qt，2H)，3.60(s，2H)，3.62(s，2H)，7.36(m，3H)，7.40(d，2H)，7.76(d，2H)，8.47(t，1H).MS(APCl，pos)：519.2，521.1
实施例581(通用操作(W))
3-(4-{[(3-溴苄基)-(4-环己基苯基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915804281
1H NMR：(MeOH-d4)：δ1.34-1.37(m，5H)，1.70-1.77(m，5H)，2.20(m，1H)，2.56(t，2H)，3.60(t，2H)，4.11(s，2H)，4.65(s，2H)，6.61(d，2H)，6.95(d，2H)，7.20(d，2H)，7.30(m，4H)，7.72(d，2H).MS(APCl，pos)：551.1，552.0
实施例582(通用操作(W))
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(3，5-二氯苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915804291
1H NMR：(DMSO-d6)：δ1.20-1.28(m，5H)，1.67-1.71(m，5H)，2.30(m，1H)，2.46(t，2H)，3.44(qt，2H)，4.69(s，2H)，4.73(s，2H)，6.53(d，2H)，6.94(d，2H)，7.28(s，2H)，7.31(d，2H)，7.47(s，1H)，7.77(d，2H)，8.49(brd t，1H).MS(APCl，pos)：539.2，541.0，542.0
实施例583(通用操作(W))
3-(4-{[(3-氯苄基)-(4-环己基苯基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸 1H NMR：(DMSO-d6)：δ1.05-1.38(m，5H)，1.57-1.80(m，5H)，2.29(br，1H)，2.46(t，2H)，3.42(q，2H)，4.68(d，4H)，6.53(d，2H)，6.92(d，2H)，7.18-7.45(m，5H)，7.76(d，2H)，8.46(t，1H)，12.3(br，1H).LC-MS(APCl，pos.)：505(M+1).
实施例584(通用操作(W))
4-{[(3-溴苄基)-(4-环己基苯基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804293
1H NMR：(DMSO-d6)：δ1.16-1.27(m，5H)，1.69-1.72(m，5H)，2.29(brd m，1H)，4.71(s，2H)，4.77(s，2H)，6.54(d，2H)， 6.94(d，2H)，7.28(s，2H)，7.42(m，4H)，8.03(d，2H)，12.25(brds，1H)，16.00(brds，1H).MS(APCl，pos)：545.2
实施例585(通用操作(W))
4-{[(3-氯苄基)-(4-环己基苯基)氨基]甲基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR：(DMSO-d6)：δ1.16-1.24(m，5H)，1.60-1.70(m，5H)，2.30(m，1H)，4.71(s，2H)，4.77(d，2H)，6.54(d，2H)，6.93(d，2H)，7.21(d，1H)，7.29(m，2H)，7.34(d，1H)，7.41(d，2H)，8.05(d，2H)，12.36(s，1H)，16.04(brds，1H).MS(APCl，pos)：501.2，503.1
实施例586
3-(4-{[(反式-4-叔丁基环己基)-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
该化合物从3-{4-[(反式-4-叔丁基环己基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯与三氟甲氧基苯甲酰氯按照典型的酰化操作后接着进行水解来制备。1H NMR：(CDCl3)：δ0.76(m，10H)，1.46(d，2H)，1.60-1.80(brd m，6H)，2.60(t，2H)，3.56(m，1H)，3.63(qt，2H)，4.69(s，2H)，7.18(m，2H)，7.32(m，2H)，7.45(m，2H)，7.70(d，2H).MS(APCl，pos)：549.2，550.2
用于通式(It)化合物的液相合成的通用操作(X)：
Figure A0080915804311
其中D和E如对式(I)所定义。
步骤1：将所需酰基氯(0.01mmol)在二氯乙烷中的溶液置于1mL深孔平板的适宜孔中。然后向该深孔平板的所有孔中加入酰肼(0.01mmol)的二氯乙烷溶液和三乙胺(0.05mmol)的二氯乙烷溶液。使该反应混合物反应12小时。
步骤2：向上述孔中加入过量的含水2M LiOH。该平板搅拌至少3小时，除去溶剂得到粗产物。
原料(肼)可以如下制备：
3-{4-[N-4-顺式-叔丁基环己基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯盐酸盐的制备：
Figure A0080915804321
将Fmoc-酰肼(12g，47.2mmol)溶于乙醇(400mL)并加入4-叔丁基环己酮(8.73g，56.6mmol)。加入冰醋酸(4mL)，该溶液在室温下搅拌18小时。将该溶液浓缩至其原始体积的1/4并用乙酸乙酯(600mL)稀释。有机层用饱和含水NaHCO3(1×200mL)和盐水(2×200mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩得到黄色泡沫。利用硅胶快速色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到N’-(4-叔丁基亚环己基)肼羧酸9H-芴-9-基乙酯，为米色泡沫(16.9g，92％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，7.89(d，2H)，7.48(d，2H)，7.43(m，2H)，7.31(m，2H)，4.29(d，2H)，2.12(m，1H)，1.80(m，4H)，1.12(m，4H)，0.86(m，10H).APCl[M]+＝391.2.
将上述亚环己基化合物(16.9g，43.3mmol)溶于无水乙醇(400mL)并加入PtO2(200mg，0.9mmol)。该溶液在H2气氛(1atm)下在室温下搅拌18小时。使该溶液通过一个硅胶床，接着通过两个体积的乙酸乙酯并浓缩得到黄色泡沫。利用硅胶快速色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到N’-(4-顺式-叔丁基环己基)肼羧酸9H-芴-9-基甲酯，为白色泡沫(12g，71％收率)。通过用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到相应的反式异构体：N’-(4-反式-叔丁基环己基)肼羧酸9H-芴-9-基甲酯(2g，12％收率)，为白色泡沫。cis isomer：1H NMR(300MHz)(CDCl3)：δ7.78(d，2H)，7.59(d，2H)，7.43(m，2H)，7.34(m，2H)，4.48(d，2H)，4.25(t，1H)，3.21(m，1H)，1.80(m，2H)，1.36(m，6H)，1.01(m，1H)，0.87s，9H).APCl[M]+＝393.2.
将上述顺式异构体(8g，20mmol)溶于乙腈(200mL)并加入3-(4-氯甲基苯甲酰氨基)丙酸乙酯(6g，22.4mmol)、碳酸钾(8.4g，61mmol)和碘化钠(催化的)，该溶液在50℃下搅拌36小时。该溶液用乙酸乙酯(800mL)稀释并用含水饱和NaHCO3(3×300mL)、盐水(3×300mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩得到金色泡沫。利用硅胶快速色谱法纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到3-{4-[N-(4-顺式-叔丁基环己基)-N’-(9H-芴-9-基甲基甲氧羰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯，为白色泡沫(6g，47％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.52(t，1H)，8.36(s，1H)，7.84(d，2H)，7.53(d，2H)，7.51(t，2H)，7.42(m，4H)，7.25(t，2H)，4.17(d，2H)，4.04(m，4H)，3.48(m，2H)，3.13(m，1H)，2.57(d，2H)，1.92(m，2H)，1.78(m，2H)，1.33(m，4H)，1.01(m，1H)，0.85(s，9H).APCl[M]+＝626.3.
将上述丙酸乙酯(6g，9.6mmol)溶于DMF(15mL)并在室温下边搅拌边加入哌啶(1.5mL)。10分钟后TLC显示已完全转化。该溶液用乙酸乙酯(350mL)稀释并用水(2×100mL)和盐水(1×100ml)洗涤，有机层直接加载到装有20％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱上。1L 20％乙酸乙酯/己烷通过柱冲洗，接着用50％乙酸乙酯/己烷冲洗，然后用80％乙酸乙酯/己烷洗脱产物。向含有产物的每50mL级分中加入4mL 1M HCL/二乙醚。将级分合并，浓缩得到3-{4-[N-4-顺式-叔丁基环己基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯盐酸盐，为橘色固体(3.6g，85.5％收率)。该化合物立即用于下一步骤。
APCI[M]+＝404.3。
3-{4-[N-(1-乙基戊基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯盐酸盐的制备：
Figure A0080915804341
将Fmoc-酰肼(12g，47.2mmol)溶于乙醇(400mL)并加入2-乙基己醛(7.3g，56.6mmol)。加入冰醋酸(4mL)，该溶液在室温下搅拌18小时。N’-(1-乙基亚戊基)肼羧酸9H-芴-9-基甲酯从溶液中沉淀出来，通过真空过滤收集并用乙醇冲洗得到米色针状物(8g，47％收率)。
APCI[M]+＝365.2。
将上述乙基亚戊基化合物(8g，21.9mmol)溶于无水乙醇(600mL)并加入PtO2(150mg，0.68mmol)。该溶液在H2气氛(1atm)下在室温下搅拌6小时。使该溶液通过一个硅胶床，接着通过两个体积的乙酸乙酯并浓缩得到白色泡沫。利用硅胶快速色谱法纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到N’-(1-乙基戊基)肼羧酸9H-芴-9-基甲酯，为白色泡沫(7g，87Ｃ收率)：APCI[M]+367.2.
将上述乙基戊基化合物(7g，19.1mmol)溶于乙腈(200mL)并加入3-(4-氯甲基苯甲酰氨基)丙酸乙酯(5.7g，21mmol)。加入碳酸钾(7.9g，57.3mmol)和碘化钠(催化的)，该溶液在50℃下搅拌36小时。该溶液用乙酸乙酯(800mL)稀释并用含水饱和NaHCO3(3×300mL)和盐水(3×300mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩得到米色泡沫。利用硅胶快速色谱法纯化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱得到3-{4-[N-(1-乙基戊基)-N’-(9H-芴-9-基甲基甲氧基羰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯，为白色泡沫(6g，52.4％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.51(t，1H)，9.39(s，1H)，7.87(d，2H)，7.71(d，2H)，7.58(d，2H)，7.39(m，4H)，7.28(m，2H)，4.28(m，2H)，4.19(d，2H)，4.05(q，2H)，3.89(s，2H)，3.48(q，2H)，2.56(m，3H)，1.19(m，12H)，0.80(m，6H).APCl[M]+＝600.3.
将上述丙酸乙酯化合物(2.5g，4.2mmol)溶于DMF(15mL)并在室温下边搅拌边加入哌啶(1.5mL)。TLC显示10分钟后完全去保护。该溶液用乙酸乙酯(350mL)稀释并用水(2×100mL)和盐水(1×100ml)洗涤，有机层直接加载到装有20％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱上。1L 20％乙酸乙酯/己烷通过柱冲洗，接着用50％乙酸乙酯/己烷冲洗，然后用80％乙酸乙酯/己烷洗脱产物。向含有产物的每50mL级分中加入4mL1M HCL/二乙醚。将级分合并，浓缩得到3-4-[N-(1-乙基戊基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯盐酸盐，为橘色固体(1.2g，69.6％收率)。该化合物立即用于下一步骤。
APCI[M]+＝378.2。
Figure A0080915804351
(1)的制备：参见Tamura，Y.；Minamikawa，J.；Ikeda，M.《合成》1977，1。
将均三甲苯磺酰氯(6.75g，31mmol)经过20分钟滴加到乙酰氧肟酸乙酯(3.2g，31mmol)和三乙胺(4.6mL)在DMF(25mL)中的溶液中，同时在冰浴上搅拌。在0-10℃下再继续搅拌20分钟，将该反应混合物倒入冰/水(100mL)中。该溶液搅拌10分钟，白色固体沉淀出来。该产物通过真空过滤收集并用水(200mL)洗涤。将该固体溶于二乙醚(200mL)并用MgSO4干燥。将该溶液浓缩得到灰白色固体，将其溶于热己烷。通过将该溶液置于-30℃冰箱中过夜而形成白色结晶。该结晶通过过滤收集并吸滤干燥1小时得到产物(1)(6g，90％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.71(s，2H)，3.84(q，2H)，2.56(s，6H)，2.29(s，3H)，2.01(s，
3H)，1.12(t，3H).
APCl[M]+＝286.1.
(2)的制备：参见Tamura，Y.；Minamikawa，J.；Ikeda，M.《合成》1977，1。
在0℃下向(1)(2g，6.7mmol)的二噁烷溶液(8mL)中经过10分钟边搅拌边滴加70％高氯酸(1.2mL)。该溶液在0-10℃下再搅拌10分钟，将该反应混合物倒入冰/水(100mL)中。将该溶液搅拌10分钟，白色固体沉淀出来。该固体通过过滤收集，用冷水(200mL)洗涤后用冷己烷(100mL)洗涤，通过保持抽吸干燥1小时得到产物(2)，为白色粉末(1.4g，97％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.24(bs，2H)，6.78(s，2H)，2.51(s，6H)，2.18(s，3H).APCl[M-NH2]-＝199.0.
3-{4-[N-(4-环己基苯基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯盐酸盐的制备：
Figure A0080915804361
将3-{4-[(4-环己基苯基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯(0.6g，1.47mmol)溶于二氯甲烷(12mL)并在0℃下边搅拌边加入O-均三甲苯磺酰羟胺(0.79g，3.68mmol)。该溶液搅拌20分钟。将该溶液浓缩至其原始体积的1/4并加载到装有25％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱上。产物用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱。向含有产物的每50mL级分中加入4mL1M HCL/二乙醚。将级分合并，浓缩得到铁锈色固体。将该固体溶于乙酸乙酯(10mL)并加入己烷(20mL)。形成白色沉淀，其通过过滤收集，接着用乙酸乙酯冲洗得到3-{4-[N-(4-环己基苯基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯盐酸盐，为白色固体(0.1g，15％收率)。将该产物储存在-70℃冰箱中直到用于下一步骤。
APCI[M]+＝424.2。
按照通用操作(X)制备的产物的实施例。
实施例587(通用操作(X))
3-{4-[N’-(4-丁氧基苯甲酰基)-N-二氢化茚-2-基肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915804371
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91(t，3H)，1.41(quintet，2H)，1.67(quintet，2H)，2.49(t，2H，3.96(t，2H)，4.15(m，2H)，6.88(d，2H)，7.09-7.18(m，2H)，7.10-7.20(m，2H)，7.50(t，4H)，7.72(d，2H)，8.47(t，1H)，9.13(s，1H).MS(APCl，pos.)：530.2.
实施例588(通用操作(X))
3-{4-[N-(顺式-4-叔丁基环己基)-N’-(3，5-二氯苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915804372
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.85(s，9H)，1.04(m，1H)，1.37(m，4H)，1.58(m，2H)，1.92(m，2H)，2.44(t，2H)，3.42(t，2H)，4.16(m，3H)，7.44(d，2H)，7.58(s，2H)，7.74(d，2H)，7.75(s，1H)，8.48(t，1H)，9.42(s，1H).MS(APCl，pos.)：548.2，550.1.
实施例589(通用操作(X))
3-{4-[N-(顺式-4-叔丁基环己基)-N’-(3，4-二氟苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.85(s，9H)，1.03(m，1H)，1.36(m，4H)，1.59(m，2H)，1.92(m，2H)，2.44(t，2H)，3.41(t，2H)，4.04(m，3H)，7.46(m，4H)，7.60(q，1 H)，7.72(d，2H)，8.47(t，1H)，9.30(s，1H).MS(APCl，pos.)：516.2.
实施例590(通用操作(X))
3-{4-[N-(顺式-4-叔丁基环己基)-N’-(3-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.87(s，9H)，1.08(m，1H)，1.38(m，4H)，1.61(m，2H)，1.95(m，2H)，3.41(t，2H)，4.10(m，2H)，7.45-7.53(m，3H)，7.62(d，1H)，7.74(d，1H)，8，44(t，1H)，9.38(s，1H)，12.19(s，1H).MS(APCl，pos.)：564.2.
实施例591(通用操作(X))
3-(4-{N-(顺式-4-叔丁基环己基)-N’-[5-(2，4，6-三甲基苄基)呋喃-2-羰基]肼基甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915804391
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.86(s，9H)，1.10(s，1H)，1.25-1.35(m，4H)，1.57(m，2H)，1.91(m，
2H)，2.20(s，9H)，2.47(t，2H)，3.31(m，1H)，3.42(t，2H)，3.90(s，2H)，4.08(m，2H)，7.79(s，
1H)，6.83(s，2H)，6.85(d，1H)，7.47(d，1H)，7.73(d，1H)，8.48(t，1H)，8.90(s，1H)，12.18(s，
1H).
5-(2，4，6-三甲基苄基)呋喃-2-碳酰氯的制备：
步骤A：1，3，5-三甲基苯(6.85g，57mmol)、5-氯甲基-2-呋喃酸甲酯(2.48g，14.2mmol)和三氯化铝(2.46g，18mmol)在二氯甲烷(30mL)中回流4小时。该反应用水终止，使两层分离。将有机层浓缩并通过硅胶柱。用己烷作为流动相来洗脱产物。得到5-(2，4，6-三甲基苄基)呋喃-2-羧酸甲酯，为黄色油状物(86％)。
步骤B：将从上述步骤得到的甲酯(2.9g，11.6mmol)溶于甲醇(50mL)并加入4M NaOH(12mL，46.5mmol)。将该反应搅拌过夜并用1N HCl使成酸性。将该反应混合物浓缩，溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。将溶剂蒸发后得到相应的羧酸，为淡黄色固体(2.7g，98％)。
步骤C：将呋喃基羧酸(2.59g，0.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)并滴加亚硫酰氯(10mL，106mmol)。该反应回流3小时并浓缩至干。残余物通过使用二氯甲烷的硅胶填塞柱。蒸发溶剂后得到5-(2，4，6-三甲基苄基)呋喃-2-碳酰氯，为黄色固体(2.7g，97％)。
MS(APCI，pos.)：602.3
实施例592(通用操作(X))
3-(4-{N-(4-环己基苯基)-N’-[5-(2，4，6-三甲基苄基)呋喃-2-羰基]肼基甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915804401
1H NMR(acetone-d6)：δ1.20-1.38(m，5H)，1.70-1.80(m，5H)，2.24(s，3H)，2.27(s，6H)，2.41(m，1H)，2.65(t，2H)，3.65(qt，2H)，3.94(s，2H)，4.84(s，2H)，5.92(s，1 H)，6.81(d，2H)，6.85(d，2H)，7.04(s，1H)，7.06(d，2H)，7.58(d，2H)，7.84(d，2H)，9.61(s，1H).MS(APCl，pos)：620.2，621.3.用于通式(Iu)化合物的液相制备的通用操作(Y)：
其中：
E和D如对式(I)所定义，和
R是C1-6-烷基。
实施例593(通用操作(Y))
4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804411
4-环己-1-烯基苯胺：
环己酮(50g，0.325mol)和苯胺(95g，1mol)在12M HCl(100mL)和乙醇(15mL)中的混合物在110℃下回流4天。将该溶液冷却并用乙酸乙酯稀释。水层用6M NaOH碱化。有机层分离并用盐水(3x)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩得到棕色油状物。将大约一半粗产物加入到硅胶柱上并用5％乙酸乙酯/己烷洗脱得到所需产物以及苯胺。合并后的有机级分用1N HCL萃取并分离。向水层中加入盐水沉淀出4-环己-1-烯基苯胺，为奶油色固体(9g)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.50-1.60(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，2.10-2.15(m，2H)，2.20-2.30(brds，2H)，5.00(s，2H)，5.90(t，1H)，6.50(d，2H)，7.10(d，2H).
步骤A：向E-NH2(例如4-环己烯基苯胺，如上所述制备)(0.023mol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(3.77g，0.023mol)在二氯甲烷(50mL)和甲醇(15mL)中的溶液中加入催化量的乙酸。该溶液搅拌3小时后，加入Na(OAc)3BH(24g，0.115mol)。使该反应在室温下搅拌16小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用含水碳酸氢钠(3x)和盐水(2x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到橘色固体。将该粗产物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/己烷(5/95)洗脱得到4-[(4-环己-1-烯基苯基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(5g，0.015mol)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.56(m，2H)，1.67(m，2H)，2.11(m，2H)，2.25(m，2H)，3.81(s，3H)，4.34(d，2H)，5.89(t，1H)，6.34(t，1H)，6.49(d，2H)，7.10(d，2H)，7.47(d，2H)，7.90(d，2H).MS(APCl，pos)：322.1，323.1.
步骤B：将上述4-[(4-环己-1-烯基苯基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(5g，0.015mol)溶于无水二氯甲烷并加入二异丙基乙胺(5.8g，0.045mol)。向该溶液中加入异氰酸酯(例如3，5-二氯苯基异氰酸酯)(0.018mol)。该反应混合物搅拌3小时后，溶液用乙酸乙酯稀释并用1NHCL(2x)、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/己烷(10/90)洗脱得到4-[3-(3，5-二氯苯基-1-(环己-1-烯基苯基)脲基甲基]苯甲酸甲酯(4g)。
MS(APCI，pos)：509.0，510.0，511.1
步骤C：向上述4-[3-(3，5-二氯苯基-1-(环己-1-烯基苯基)脲基甲基]苯甲酸甲酯(1.5g，2mmol)在THF(30mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入过量2M LiOH(10mL)。该反应混合物搅拌3小时后，将溶液浓缩。残余物溶于乙酸乙酯并用1N HCL(2x)、H2O(2x)和盐水洗涤，用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到油状产物。将该油状物溶于二氯甲烷。放置后，4-[3-(3，5-二氯苯基-1-(环己-1-烯基苯基)脲基甲基]苯甲酸(1.2g，定量的)从溶液中结晶出来。
步骤D：向上述苯甲酸(0.4g，0.8lmmol)的DMF溶液(4mL)中加入HBTU(0.37g，0.90mmol)、二异丙基乙胺(0.30g，2.4mmol)和5-氨基四唑(0.24g，2.4mmol)。该溶液搅拌16小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1N HCL(3x)和盐水(3x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩成浆状。向该油状物中加入二氯甲烷，标题化合物作为奶白色固体沉淀出来(200mg，0.36mmol)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.52-1.78(m，4H)，2.08-2.25(br，2H)，2.26-2.40(br，2H)，5.00(s，2H)，6.19(br，1H)，7.14(s，1H)，7.22(d，2H)，7.36-7.50(dd，4H)，7.62(s，2H)，8.03(d，2H)，12.37(s，1H)，16.02(s，1H).LC-MS(APCl，pos.)：562(M+1).
实施例594(通用操作(Y))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804431
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.12-1.46(m，5H)，1.62-1.83(m，5H)，5.01(s，1H)，6.32(s，1H)，7.05-7.08(q，1H)，7.17-7.29(m，6H)，7.48(d，2H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.05(d，2H)，10.9(s，1H)，12.36(s，1H)，16.0-16.2(br，1H).M(APCl，pos.)：535(M+1).
实施例595(通用操作(Y))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3，4-二氯苄基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR：(DMSO-d6)：δ1.20(m，1H)，1.30-1.50(m，4H)，1.60-1.70(m，5H)，4.21(s，2H)，4.89(s，2H)，6.60(m，1H)，7.14(d，2H)，7.21(d，3H)，7.39(d，2H)，7.46(s，1H)，7.56(d，1H)，8.03(d，2H)，12.30(s，1H)，16.00(brd s，1H).MS(APCl，pos)：578.1，579.1，580.1
实施例596(通用操作(Y))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-((1S)-1-苯基乙基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.45(m，9H)，1.64-1.80(m，5H)，4.82-4.98(m，3H)，6.16(d，2H)，7.08-7.38(m，11H)，7.98(d，2H)，11.0(br，1H).LC-MS(APCl，pos.)：524(M+1).
实施例597(通用操作(Y))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804442
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10-1.90(m，10H)，2.30(br，1H)，5.02(s，2H)，7.18-7.40(m，4H)，7.45(d，2H)，7.95-8.20(m，5H)，9.14(s，1H)，12.34(s，1H).LC-MS(APCl，pos.)：589(M+1).
实施例598(通用操作(Y))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-((1R)-1-苯基乙基)脲基甲基])-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804451
1H NMR(acetone-d6)：δ1.18-1.48(m，9H)，1.68-1.88(m，4H)，2.52(m，1H)，4.98(s，2H)，5.05(m，1H)，5.37(d，1H)，7.15-7.35(m，9H)，7.47(d，2H)，8.09(d，2H)，11.3(br，1H).LC-MS(APCl，pos.)：524(M+1).
实施例599(通用操作(Y))
4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-1-(4-环己-1-烯基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804452
HPLC-MS(method B)：m/z：587.Rt＝7.65min.1H NMR(DMSO6)：δ1.55-1.63(2H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.17(2H，broad)，2.35(2H，broad)，5.05(2H，s)，6.20(1H，broad)，7.28(2H，d)，7.43(4H，dd)，8.02(5H，m)，8.18(1H，s)，9.20(1H，s)，12.35(1H，s).Microanalysis：calculated for C30H25F3N8O2，0.5mol H2O：60.50％C；4.40％H；18.81％N；Found：60.80％C；4.49％H；18.51％N.
实施例600(通用操作(Y))
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804461
HPLC-MS(method B)：m/z：582.Rt＝7.75min.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.45(5H，m)，1.65-1.85(5H，m)，5.00(2H，s)，7.22(4H，m)，7.38(1H，t)，7.48(2H，d)，7.80(1H，broad)，7.92(1H，d)，8.03(2H，d)，8.62(1H，s)，12.4(1H，broad).
实施例601(通用操作(Y))
4-[3-(4-溴-3-三氟甲基苯基)-1-(4-环己-1-烯基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804462
HPLC-MS(method B)：m/z：641，Rt＝8.2min.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.55-1.65(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，2.19(broad，2H)，2.35(broad，2H)，5.00(s，2H)，6.20(s，1 H)，7.23(d，2H)，7.45(dd，4H)，7.72(d，1H)，7.75(d，1H)，8.04(d，2H)，8.05(s，1H)，8.72(s，1H)，1 2.4(broad，1H).Microanalysis：calculated for C29H25BrF3N7O2：54.39％C；3.93％H；15.31％N.Found：54.25％C；4.02％H；15.16％N.
实施例602(通用操作(Y))
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺HPLC-MS(method B)：m/z：574，Rt＝7.85min.1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(9H，s)，0.96(1H，m)，1.14(2H，m)，1.44(2H，m)，1.73(4H，m)，3.80(3H，s)，4.08(1H，m)，4.68(2H，s)，6.82(1H，s)，7.42(2H，d)，7.46(1H，s)，7.53(1H，s)，8.05(2H，d)，8.71(1H，s)，12.36(1H，s).Microanalysis：calculated for C28H34F3N7O3：58.63％C；5.97％H；17.09％N；Found：58.45％C；6.29％H；17.04％N.
实施例603(通用操作(Y))
4-[3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-(顺式-4-叔丁基环己基)脲基甲基]-N-(2H四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804472
              HPLC-MS(method B)：m/z：512，Rt＝8.20min.1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(9H，s)，1.20(1H，m)，1.35(2H，m)，1.55(4H，m)，1.77(2H，m)，4.31(1H，m)，4.76(2H，s)，7.42(2H，d)，7.61(1H，s)，8.05(2H，d)，8.26(2H，s)，9.12(1H，s)，12.32(1H，s).
实施例604
4-[1-(4-环丙基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(s，broad)，8.59(1H，s)，8.03(2H，d)，7.55(2H，d)，7.42(2H，d)，7.22(2H，d)，4.63(2H，broad)，4.12(1H，m)，1.80-1.00(9H，m)，0.49(2H，m)，0.35(2H，m).HPLC-MS(method B)：m/z：544，Rt＝7.70min.
用于通式(Iv)化合物的液相制备的通用操作(Z)：
Figure A0080915804482
其中：
E和D如对式(I)所定义，和
R是C1-6-烷基。
实施例605(通用操作(Z))
3-{4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
本通用操作(Z)的步骤A-C与通用操作(Y)的步骤A-C类似。
步骤D：向上述苯甲酸(0.4g，0.81mmol，在步骤C中制备的)的DMF溶液(4mL)中加入HBTU(0.37g，0.90mmol)、二异丙基乙胺(0.30g，2.4mmol)和3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(0.30g，2.4mmol)。该溶液搅拌16小时后，反应用乙酸乙酯稀释并用1N HCL(3x)和盐水(3x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩成浆状。将该粗物质加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/己烷(1/3至4/6)洗脱，以定量收率得到3-{4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯。
步骤E：将在步骤D中制备的丙酸乙酯溶于THF(6mL)和MeOH(3mL)。然后加入2M LiOH溶液(3mL)，该反应在室温下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂。残余物溶于乙酸乙酯并用1N HCL(2x)和盐水(2x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩成浆状。加入己烷后进行研制，标题化合物(270 mg，0.48 mmol)作为奶油色固体沉淀。1H NMR(acetone-d6)：δ：1.58-1.85(m，4H)，2.15-2.28(m，2H)，2.32-2.44(m，2H)，2.65(t，2H)，3.63(q，2H)，5.01(s，2H)，6.24(m，1H)，7.04(m，1H)，7.22(d，2H)，7.38-7.48(m，4H)，7.61(d，2H)，7.70-7.88(m，4H)，10.7(br，1H).LC-MS(APCl，pos.)：567(M+1).
实施例606(通用操作(Z))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(3，4-二氯苄基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915804501
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(m，1H)，1.34(t，4H)，1.70(m，1H)，1.75(d，4H)，2.45(t，2H)，3.45(qt，2H)，4.20(d，2H)，4.84(s，2H)，6.56(t，1 H)，7.08(d，2H)，7.19-7.27(m，5H)，7.45(s，1H)，7.57(d，1H)，7.73(d，2H)，8.48(t，1H)，12.21(s，1H).MS(APCl，pos)：582.1，583.1，584.1
实施例607(通用操作(Z))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915804502
1H NMR(DMSO-d6)：δ：1.12-1.45(m，5H)，1.63-1.87(m，5H)，2.40-2.55(br，2H)，3.43(q，2H)，4.96(s，2H)，6.32(s，1H)，7.0-7.08(q，1H)，7.1 3-7.29(m，6H)，7.36(d，2H)，7.54(s，1H)，7.76(m，3H)，8.48(t，1H)，10.9(s，1H).LC-MS(APCl，pos.)：539(M+1).
实施例608(通用操作(Z))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-((1R)-1苯基乙基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915804511
1H NMR(acetone-d6)：δ1.18-1.48(m，9H)，1.68-1.90(m，4)，2.51(m，1H)，2.65(t，2H)，3.63(q，2H)，4.91(s，2H)，5.03(m，1H)，5.28(d，1H)，7.08-7.35(m，11H)，7.70-7.82(m，3H)，10.7(br，1H).LC-MS(APCl，pos.)：528(M+1).
实施例609(通用操作(Z))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-((1S)-1-苯基乙基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.12-1.40(m，9H)，1.62-1.85(m，5H)，2.50(t，2H)，3.43(q，2H)，4.78-4.95(m，3H)，6.09(d，2H)，7.07(d，2H)，7.14-7.34(m，9H)，7.73(d，2H)，8.44(s，1H)，12.15(s，1H).LC-MS：(APCl，pos.)：528(M+1).
实施例610(通用操作(Z))
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-[(1R)-1-(2-萘基)乙基]脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915804521
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.86(m，14H)，2.50(t，2H)，3.44(q，2H)，4.87(s，2H)，5.06(t，1H)，6.26(d，2H)，7.10(d，2H)，7.19(d，2H)，7.26(d，2H)，7.43-7.50(m，3H)，7.68-7.76(m，3H)，7.80-7.91(m，3H)，8.44(s，1H)，12.13(s，1H).LC-MS(APCl，pos.)：578(M+1).
实施例611
2-{4-[1-[4-(2-羧乙基氨基甲酰基)苄基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]环己基}-2-甲基丙酸乙酯
Figure A0080915804522
2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-甲基丙酸乙酯：
在-78℃下在15分钟内向二异丙胺(10.1g，0.1mol)的THF溶液(50mL)中加入正丁基锂(48mL 2M己烷溶液)。15分钟后，在15分钟内滴加异丁酸乙酯(11.6g，0.1mol)。在-78℃下再过15分钟，经由套管在15分钟内加入预冷却的1，4-环己二酮一乙二醇缩酮的THF溶液(80mL)。在-78℃下搅拌2小时后，使该化合物达到室温。将它倒在氯化铵溶液(100mL)上，用乙醚(3×50mL)萃取。将合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩得到22g无色油状物；GC-MS(pos.)：273，255，181。
将该粗物质溶于吡啶(80mL)，在冰浴中冷却的同时滴加亚硫酰氯(7.5mL)。在室温下搅拌16小时后，加入水(100mL)和乙醚(300mL)。使两层分离，有机层用1N HCL(3×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到18.3g 2-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-2-甲基丙酸乙酯，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ1.22(t，3H)，1.30(s，6H)，1.74(t，2H)，2.18(m，2H)，2.33(s，2H)，3.96(m，4H)，4.13(q，2H)，5.50(s，1H).GC-MS(pos.)：255，181.
N-{4-[([3-(2-乙氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)环己基]{[4-(三氟甲氧基)苯氨基]羰基}氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸
向2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-甲基丙酸乙酯(694mg，3.51mmol)的THF溶液(5mL)中加入1N HCL。该混合物在室温下搅拌72小时，用碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，用乙醚(3×30mL)萃取。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩得到666mg无色油状物，GC-MS(pos.)211，138。将该物质溶于乙醇(5mL)，加入20mgPd/C(10％Pd)。该混合物在氢气氛下搅拌16小时。催化剂通过C盐吸滤滤除，将滤液浓缩得到670mg无色油状物。将该物质溶于DMF(10mL)和THF(10mL)，加入N-[4-(氨基甲基)苯甲酰氨基]丙酸(700mg，3.14mmol)后再加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，4.7mmol)。该混合物在室温下搅拌5天，通过抽吸过滤。将滤液浓缩，与甲醇和二氯甲烷一起共蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(1mL)和4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(650mg，3.20mmol)。在室温下搅拌16小时后，该混合物通过抽吸过滤，将滤液浓缩。残余物溶于二氯甲烷(100mL)，用1N HCL(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶快速色谱法，用氯仿/甲醇9∶1洗脱得到标题化合物。1H NMR(CD3OD)：δ1.06(s，1H)，1.09(s，6H)，1.22(t，2H)，1.46-1.85(m，8H)，2.69(t，2H)，3.60(t，2H)，4.03-4.15(m，2H)，4.07(s，2H)，7.14(d，2H)，7.34-7.41(m，4H)，7.77(d，2H).MS(APCl，pos.)：622.2
实施例612
3-({6-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]吡啶-3-羰基}氨基)丙酸
Figure A0080915804541
向6-甲基烟酸(4.9g，35.7mmol)的DMF溶液(50mL)中加入HBTU(16.2g，42.8mmol)和二异丙基乙胺(11.0g，85mmol)。该混合物在0℃下搅拌30分钟，在0℃下加入β-丙氨酸乙酯盐酸盐(6.57g，42.8mmol)。该反应利用TLC监测。将反应混合物真空浓缩，残余物溶于四氯化碳(200mL)。加入NCS(5.2g，38.9mmol)和催化量的过氧化苯甲酰。回流2小时后，真空除去溶剂。经硅胶柱色谱法用己烷/乙酸乙酯1∶1洗脱，得到3-{[(6-氯甲基-3-吡啶基)羰基}氨基丙酸乙酯，为白色固体(2.9g，总收率30％)。1H NMR(CDCl3)：δ：1.20(t，3H)，2.55(t，2H)，3.70(q，2H)，4.13(q，2H)，4.68(s，2H)，7.52(d，1H)，7.57(t，1H)，8.15(d，1H)，8.94(s，1H).
向3-{[(6-氯甲基-3-吡啶基)羰基}氨基丙酸乙酯(4.0g，14.8mmol)的DMSO溶液(40mL)中加入KH2PO4(2.6g，14.8mmol)、K2HPO4(1.0g，7.4mmol)和溴化钠(1.5g，14.8mmol)。该混合物在100℃下在氮气下加热6小时。TLC显示原料已完全消耗。将该混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。该物质(醛)不经进一步纯化就用于下一步骤。
将该粗物质(283mg)溶于二氯甲烷(10mL)，加入叔丁基环己基胺(70mg，0.45mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(190mg，0.89mmol)。该混合物在室温下搅拌16小时，用二氯甲烷(20mL)稀释，用碳酸氢钠溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶快速色谱法用氯仿∶甲醇∶氨∶水90∶10∶0.5∶0.5洗脱得到所需仲胺(190mg)；MS(APCI，pos.)：390.2。
将该物质溶于氯仿(5mL)，加入4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(150mg，0.73mmol)。在室温下搅拌16小时后，将该混合物浓缩。经硅胶快速色谱法用己烷∶乙酸乙酯1∶1洗脱得到标题化合物的乙酯(225mg)。1H NMR(CDCl3)：δ0.84(s，9H)，0.91-1.84(m，9H)，1.27(t，3H)，2.66(t，2H)，3.74(q，2H)，4.12(m，1H)，4.17(q，2H)，4.48(s，2H)，7.07(t，1H)，7.12(d，2H)，7.41(d，1H)，7.46(d，2H)，8.13(d，1H)，8.98(d，1H)，9.54(s，1H)，9.75(s，1H).
将上述物质溶于THF(5mL)，加入1M LiOH(1mL)。在室温下搅拌3小时后，该溶液用1N HCL酸化至pH＝4，并浓缩。残余物溶于氯仿(20mL)，用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。加入己烷后标题化合物从二氯甲烷中结晶。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)，0.93-1.75(m，9H)，2.50(t，2H)，3.43(t，2H)，4.63(m，1H)，4.63(s，2H)，7.24(d，2H)，7.38(d，1H)，7.55(d，2H)，8.13(d，1H)，8.73(t，1H)，8.93(s，1H)，9.05(s，1H).MS(APCl，pos.)：565.1.
实施例613
3-(4-{[(反式-4-叔丁基环己基)-(3-甲基磺酰苄基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915804561
反应方案：
Figure A0080915804562
向3-甲基磺酰基苯甲酸(10g，50mmol)的无水甲醇溶液(100mL)中加入浓硫酸(10mL)。该混合物回流4小时，然后浓缩至三分之一体积。加入水(200mL)，该混合物用二乙醚萃取。有机萃取液用10％碳酸钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后得到8.6g(81％)3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ：3.11(s，3H)，4.02(s，3H)，7.68(t，1H)，8.13(d，1H)，8.32(d，1H)，6.00(s，1H).
向3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯(4.4g，20.3mmol)的无水THF溶液(100mL)中在0℃下经注射器加入氢化铝锂(7mL，1.0M THF溶液)。在室温下搅拌2小时后，该混合物用水稀释，用二乙醚萃取。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，浓缩得到3-甲基磺酰基苄醇(3.5g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ：3.02(s，3H)，4.68(s，2H)，7.47(t，1H)，7.57(d，1H)，7.75(d，1H)，7.89(s，1H).
向3-甲基磺酰基苄醇(3.5g，28.6mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中加入氯铬酸吡啶鎓(PCC)(9.1g，42.2mmol)。该混合物在室温下搅拌3小时。经后处理和硅胶柱色谱法，用己烷∶乙酸乙酯1∶1洗脱，得到3-甲基磺酰基苯甲醛，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ：3.09(s，3H)，7.75(t，1H)，8.10-8.21(2d，2H)，8.40(s，1H)，10.11(s，1H).
向3-甲基磺酰基苯甲醛(0.93g，5.1mmol)和3-({[4-(叔丁基)环己基]氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}丙酸乙酯(1.9g，5.1mmol)在干燥DMF(50mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g，7.5mmol)和催化量的三氟乙酸。该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。残余物溶于甲醇，利用2M LiOH水溶液皂化。反应完成后，该混合物用2M HCL酸化，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用HPLC纯化得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ：0.78(s，9H)，0.81-0.96(br，3H)，1.18-1.39(br，2H)，1.71-1.98(m，4H)，2.40(t，1H)，2.56(br，2H)，3.53(m，6H)，7.25-7.86(m，8H).LC-MS(APCl，pos.)：529(M+1).
实施例614
3-{4-[3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-螺[5.5]十一-3-基脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
标题化合物如实施例89中所述类似地制备。1H NMR(DMSO)：δ12.20(sbr，1H)；9.05(s，1H)；8.48(t，1H)；8.22(s，2H)；7.72(d，2H)；7.55(s，1H)；7.32(d，2H)；4.65(s，2H)；4.08(tbr，1H)；3.48(q，2H)；1.70-1.05(m，18H)HPLC-MS(Method B)：m/z＝628(M+1).Rt＝8.30min.
螺[5.5]十一烷-3-酮如Rice等，《有机化学杂志》26，2637-2640，(1964)所述加以制备。
实施例615
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(6-三氟甲氧基苯并噻唑-2-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
该标题化合物如实施例341中所述类似地制备。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(9H，s)，5.14(2H，s)，7.20-7.42，(7H，m)，7.48(2H，d)，7.98，(1H，s)，8.08(2H，d)，12.40(1H，s).
实施例616
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804591
该标题化合物如实施例341中所述类似地制备。
HPLC-MS(方法C)：Rt＝5.07分钟，m/z＝631(M+1)。
实施例617
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(6，7-(四氟亚乙二氧基)苯并噻唑-2-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804592
6，7-(四氟亚乙二氧基)苯并噻唑-2-基胺使用Stuckwisch C.G.，《美国化学会会志》1949，71，3417中所述的通用操作从6-氨基-2，2，3，3-四氟-1，4-苯并二噁烯(benzodioxene)制备：
向6-氨基-2，2，3，3-四氟-1，4-苯并二噁烯(2g，9mmol)和硫氰酸钠(3.5g，43mmol)在乙酸(16mL)中的悬浮液中边搅拌边滴加溶于乙酸(7mL)的溴(1.4g，9mmol)，同时温度保持在35℃以下。所有溴都加入后，该混合物搅拌16小时，然后过滤，残余物用水洗涤。合并后的滤液和洗涤液用浓氨水中和。沉淀收集在滤器上，干燥并从甲苯/己烷中重结晶得到6，7-(四氟亚乙二氧基)苯并噻唑-2-基胺。
上述6，7-(四氟亚乙二氧基)苯并噻唑-2-基胺用上文中所述的类似方法转化为标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ5.5(2H，brs)，7.30(1H，s)，7.37，(1H，s).HPLC-MS(Method B)：Rt＝8.72min，m/z＝683(M+1).
实施例618
3-(4-{[(3-氟-5-三氟甲基苯甲酰基)螺[5.5]十一-3-基-氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
3-[4-(螺[5.5]十一-3-基氨基甲基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯
3-[4-(螺[5.5]十一-3-基氨基甲基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯通过3-(4-氨基甲基-苯甲酰氨基)丙酸乙酯用螺[5.5]十一烷-3-酮进行还原性烷基化来制备。将3-[4-(螺[5.5]十一-3-基氨基甲基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯(200mg，499μmol)溶于乙腈(5mL)和二异丙基乙胺(170μL)并在冰浴上冷却。滴加溶于乙腈(5mL)的从商业上购得的3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(136mg，602μmol)。如HPLC显示反应在1小时内完成。将溶剂蒸发，向残余物中加入水(10mL)，接着加入饱和碳酸氢钠(10mL)。产物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并后的乙酸乙酯萃取液用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机相用MgSO4干燥，蒸发溶剂得到3-(4-{[(3-氟-5-三氟甲基苯甲酰基)螺[5.5]十一-3-基氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸乙酯(295 mg)，其用氢氧化钠水解得到标题化合物。1H NMR(DMSO)：δ8.45(t，1H)；7.75-7.15(m，7H)；4.70+4.50(s+s，2H)；2.30(t，2H)；1.70-0.70(m，18-20H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝563(M+1).R4＝3.46min.
实施例619
3-(4-{[(苯并[b]噻吩-2-羰基)螺[5.5]十一-3-基-氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915804611
如实施例619中所述类似地制备。1H NMR(DMSO)：δ12.30(s br，1H)；8.51(t，1H)；8.05-7.55(m，5H)；7.50(m 4H)；4.70(s，2H)；3.30(sbr，2H)；1.80-0.90(m，18H).HPLC-MS(Method D)：m/z＝533(M+1).Rt＝3.51min.
苯并[b]噻吩-2-碳酰氯通过将甲苯(2mL)、DMF(2滴)和亚硫酰氯(50μL)加入到苯并[b]噻吩-2-羧酸中来制备。该混合物加热至回流5小时，接着除去溶剂得到粗产物，其不经进一步纯化就使用。
实施例620
4-[3-(3-甲基磺酰苯基)-1-螺[5.5]十一-3-基脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
4-氨基甲基苯甲酸甲酯螺[5.5]十一烷-3-酮4-(螺[5.5]十一-3-基氨基乙基)苯甲酸甲酯
将4-氨基甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(1.45g，7.2mmol)悬浮于1，2-二氯乙烷(50mL)中并加入饱和含水碳酸钾。进行相分离，水层用另一份1，2-二氯乙烷(50mL)萃取。合并后的有机相中加入冰醋酸(435μL，7.6mmol)，接着加入螺[5.5]十一烷-3-酮(1.2g，7.2mmol)。该悬浮液在25℃下搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.27g，10.7μmol)。在25℃下搅拌2天后，加入水(100mL)和饱和含水碳酸钾(15mL)。进行相分离，水层用1，2-二氯乙烷(2×100mL)萃取。合并后的有机相用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发得到4-(螺[5.5]十一-3-基氨基甲基)苯甲酸甲酯，其不经进一步纯化就用于下一步骤。
Figure A0080915804622
4-[3-(3-甲基硫烷基-苯基)-1-螺[5.5]十一-3-基-脲基甲基]-苯甲酸甲酯
向上述4-(螺[5.5]十一-3-基氨基甲基)苯甲酸甲酯(1.02g，3.2mmol)中加入乙腈(50mL)和3-(甲硫基)苯基异氰酸酯(668mg，4mmol)。搅拌2天后，如HPLC显示反应看来不完全，于是再加入一份3-(甲硫基)苯基异氰酸酯(240mg)。搅拌2小时后蒸发溶剂。残余物溶于二氯甲烷(2mL)并用色谱法在二氧化硅上纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到4-[3-(3-甲基硫烷基-苯基)-1-螺[5.5]十一-3-基-脲基甲基]苯甲酸甲酯(680mg)。
Figure A0080915804631
4-[3-(3-甲基磺酰基-苯基)-1-螺[5.5]十一-3-基-脲基甲基]-苯甲酸甲酯
将上述4-[3-(3-甲基硫烷基苯基)-1-螺[5.5]十一-3-基-脲基甲基]苯甲酸甲酯(550mg，1.14mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10mL)并加入间氯过苯甲酸(611mg)。反应利用HPLC监测。完成后，加入二氯甲烷(20mL)以溶解反应过程中形成的任何沉淀。加入水(20mL)并进行相分离。水相用二氯甲烷(20mL)萃取，合并后的有机相用饱和含水碳酸钾(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。残余物在二氧化硅(150g)上纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1)作为洗脱剂，得到4-[3-(3-甲基磺酰苯基)-1-螺[5.5]十一-3-基-脲基甲基]苯甲酸甲酯(362mg)。
4-[3-(3-甲基磺酰苯基)-1-螺[5.5]十一-3-基-脲基甲基]苯甲酸甲酯使用在二噁烷中的3当量NaOH(含水)(4M)水解为相应的羧酸。
Figure A0080915804632
4-[3-(3甲基磺酰基-苯基)-1-螺[5.5]十一-3-基-脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
将4-[3-(3-甲基磺酰苯基)-1-螺[5.5]十一-3-基-脲基甲基]苯甲酸(32.2mg，64.6μmol)溶于DMF(1mL)并加入N’-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(16.5mg，86μmol)和5-氨基噻唑H2O(16，5mg，160μmol)。该混合物在25℃下搅拌1天并真空浓缩。向残余物中加入盐水(5mL)，接着加入乙醇和氯仿的混合物(1∶2，10mL)。进行相分离，水层用乙醇和氯仿的混合物(1∶2，2×10mL)萃取。合并后的有机萃取液用MgSO4干燥并蒸发。残余物用制备型HPLC纯化得到标题化合物。1H NMR(DMSO)：δ12.30(s br，1H)；8.80(s，1H)；8.11-8.02(m，3H)；7.85(dt，1H)；7.55-7.40(m，4H)；4.70(s，2H)；4.10(m br 1H)；3.18(s，3H)；1.68-1.10(m，18H)HPLC-MS(Method D)：m/z＝566(M+1).Rt＝3.03min.
实施例621
3-(4-{[(4-环己基苯基)-(4-(甲基磺酰基)苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸
Figure A0080915804641
如通用操作(Q)中所述装在2-氯三苯甲基树脂(50mg)上的3-(4-{[(4-环己基苯基)-(4-甲基磺酰基)苯氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酰氨基)丙酸(0.05mmol)用在NMP(0.50mL)中的3-氯过苯甲酸(34.5mg，0.200mmol)处理过夜。将溶剂排出，树脂用DMF(3x)洗涤后用二氯甲烷(10x)洗涤。产物如通用操作(Q)中所述用5％TFA的二氯甲烷溶液从载体上解离，使用高速真空除去溶剂后得到结晶形式的纯产物。收率：5.0mg。
HPLC-MS(方法B)：m/z＝579，Rt＝6.55分钟。
实施例622
(4-环己基苯基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]氨基甲酸4-(甲基磺酰基)苯酯
如上文中实施例621中所述制备。收率：15mg。
HPLC-MS(方法B)：m/z＝575，Rt＝6.88分钟。
实施例623
(4-叔丁基环己基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]氨基甲酸4-(甲基磺酰基)苯酯
Figure A0080915804652
如上文中实施例621中所述制备。收率：15mg。
HPLC-MS(方法B)：m/z＝555，Rt＝7.07分钟.
实施例624
(4-叔丁基苯基)-[4-(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)苄基]氨基甲酸4-(甲基磺酰基)苯酯
Figure A0080915804653
如上文中实施例621中所述制备。收率：15mg。HPLC-MS(方法B)：m/z＝549，Rt＝6.35分钟.用于本发明的邻苯二甲酰亚胺化合物的原料的制备：N-异丙基邻苯二甲酰亚胺-4-异氰酸酯
Figure A0080915804661
步骤1：将4-硝基间苯二甲酰亚胺(25.0g，130.0mmol)溶于DMF(250mL)。加入异丙基溴(61.0mL，650mmol)和碳酸钾(36.0g，260mmol)，将该混合物加热至60℃过夜。加入水(1.0L)，形成的沉淀通过过滤收集，用水洗涤两次并在真空烘箱中干燥过夜，得到21.3g(70％)纯的N-异丙基-4-硝基邻苯二甲酰亚胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.42ppm(d，6H)；4.44(m，1H)；8.07(d，1H)；8.45(s，1H)；8.61(d，1H).
步骤2：将N-异丙基-4-硝基邻苯二甲酰亚胺(10.0g，43.0mmol)溶于THF(200mL)和DMF(100mL)的混合物。加入10％披钯碳催化剂(1，0g，50％湿重)，该混合物在低压装置(1atm.)中氢化过夜。然后通过过滤除去催化剂，将该混合物通过一个短的C盐垫。将滤液蒸发至干得到定量收率的(8.70g)纯N-异丙基-4氨基邻苯二甲酰亚胺。1H NMR(CDCl3)：δ1.46ppm(d，6H)；4.47(m，1H)；6.82(dd，1H)；7.00(d，1H)；7.55(d，1H).
步骤3：将N-异丙基-4氨基邻苯二甲酰亚胺(9.50g，47mmol)溶于THF(200mL)。边搅拌边缓慢加入HCL在乙酸乙酯中的溶液(90mL，3.5M，315mmol)以形成盐酸苯胺鎓盐。除去溶剂，沉淀再悬浮于THF并从中蒸发两次。然后将固体残余物悬浮于甲苯(250mL)，加入三氯甲基氯甲酸酯(60mL，500mmol)。将该悬浮液加热至回流，2小时后得到澄清溶液。继续回流过夜。使该溶液冷却至室温，之后通过蒸发除去溶剂。结晶残余物用甲苯(2×200mL)和乙腈(2×200mL)洗提，得到的N-异丙基邻苯二甲酰亚胺-4-异氰酸酯不经进一步纯化就用于随后的反应。收率：10.7g(99％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.49ppm(d，6H)；4.50(m，1H)；7.37(d，1H)；7.51(s，1H)；7.76(d，1H).
N-丁基邻苯二甲酰亚胺-4-异氰酸酯
Figure A0080915804671
该物质如对N-异丙基邻苯二甲酰亚胺-4-异氰酸酯所述类似地制备。
N-(环丙基甲基)邻苯二甲酰亚胺-4-异氰酸酯
Figure A0080915804672
步骤1：将4-硝基邻苯二甲酰亚胺(6.15g，32.0mmol)溶于DMF(60mL)。加入环丙基甲基溴(9.3mL，96mmol)和碳酸钾(8.85g，64.0mmol)，该混合物加入至100℃持续4小时。使该混合物冷却至室温，然后在水(500mL)和乙酸乙酯(400mL)之间分配。收集有机相，用Na2SO4干燥，过滤并用旋转蒸发使干燥。残余物在真空烘箱中干燥过夜得到6.49g(82％)纯的N-环丙基甲基-4-硝基邻苯二甲酰亚胺，为粉末。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.36ppm(d，2H)；0.50(d，2H)；1.12(m，1H)；3.51(d，2H)；8.13(d，1H)；8.50(s，1H)；8.62(d，1H).
步骤2：将N-环丙基甲基-4-硝基邻苯二甲酰亚胺(6.0g，24mmol)的甲醇溶液(200mL)经过30分钟滴加到连二硫酸钠(27.0g，156mmol)和碳酸钠(13.0g，125mmol)的水溶液(200mL)中，同时温度保持为70℃。该混合物在70℃下再搅拌50分钟，之后使之冷却至室温。然后反应体积通过旋转蒸发减少至三分之一。加入水(400mL)，该悬浮液用乙酸乙酯(2×450mL)萃取。合并后的有机溶液用无水MgSO4干燥。然后通过旋转蒸发除去溶剂得到2.52g(49％)纯的N-环丙基甲基-4-氨基邻苯二甲酰亚胺，为粉末。1H NMR(DMSO-d6)：0.25ppm(d，2H)；0.44(d，2H)；1.05(m，1H)；3.35(d，2H)；6.46(s，2H)；6.78(d，1H)；6.92(s，1H)；7.46(d，1H).HPLC-MS(method B)：m/z＝217，Rt＝4.65min.
步骤3：将N-环丙基甲基-4-氨基邻苯二甲酰亚胺(2.5g，11.6mmol)悬浮于甲苯(30mL)并加入双(三氯甲基)碳酸酯(2.28g，7.71mmol)。该混合物在惰性气氛下加热至回流2小时。该反应混合物在冰浴上冷却，之后过滤。使滤液干燥，将油状残余物悬浮于石油醚(40mL)。纯的标题物质作为沉淀得到，其通过过滤收集并用冷石油醚洗涤两次，得到1.50g(54％)N-(环丙基甲基)邻苯二甲酰亚胺-4-异氰酸酯。1H NMR(CDCl3)：δ0.37ppm(m，2H)；0.50(m，2H)；1.19(m，1H)；3.54(d，2H)；7.89(d，1H)；7.54(s，1H)；7.81(d，1H).
N-环丙基邻苯二甲酰亚胺-4-异氰酸酯
Figure A0080915804681
步骤1：将4-硝基邻苯二甲酸酐(5.60g，28.9mmol)溶于THF(50mL)，在惰性气氛下边搅拌边缓慢加入环丙胺(2.10mL，30mmol)。30分钟后，得到悬浮液。加入三乙胺(8.2mL，60mmol)和二异丙基碳化二亚胺(5.50mL，35mmol)后接着加入DMF(100mL)。然后将该反应混合物加热至70℃持续48小时。将该反应混合物冷却至室温，反应体积通过真空旋转蒸发减少至原始体积的十分之一。将沉淀的N，N’-二异丙基脲滤出，向母液中加入水(40mL)使形成沉淀。沉淀通过过滤收集并在真空烘箱中干燥过夜，得到6.02g(90％)N-环丙基-4-硝基邻苯二甲酰亚胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.92ppm(m，4H)；2.71(s，1H)；8.07(d，1H)；8.44(d，1H)；8.58(dd，1H).HPLC-MS(method B)：m/z＝233，Rt＝4.67min.
步骤2：将N-环丙基-4-硝基邻苯二甲酰亚胺(10.0g，43.0mmol)溶于乙醇(200mL)。加入二水合氯化锡(II)(49.0g，215mmol)，将该混合物加热至回流过夜。冷却后，将该混合物倒在碎冰(1.0L)上，用1N NaOH将pH调节至6.5。将该混合物通过一个小C盐床，滤液随后用乙酸乙酯(1.2L)萃取。有机相用无水MgSO4干燥，溶剂通过真空旋转蒸发除去，得到结晶N-环丙基-4-氨基邻苯二甲酰亚胺。收率：6.0g(69％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.85ppm(m，4H)；2.55(m，1H)；6.41(bs，2H)；6.77(d，1H)；6.86(d，1H)；7.44(dd，1H).
步骤3：将N-环丙基-4-氨基邻苯二甲酰亚胺(3.00g，15.0mmol)溶于THF(50mL)。加入3.5N HCl-乙酸乙酯溶液(26mL，90.0mmol)导致盐酸盐立即沉淀。除去溶剂，将结晶残余物悬浮于甲苯(50mL)。加入三氯甲基氯甲酸酯(22.0mL，180mmol)，将该悬浮液加热至回流。2小时后得到澄清溶液。将溶液加热至回流过夜。冷却后，除去溶剂，残余物用乙腈洗提两次以除去微量盐酸。结晶残余物(N-环丙基邻苯二甲酰亚胺-4-异氰酸酯)对于进一步合成来说足够纯。1H NMR(CDCl3)：δ1.10ppm(m，4H)；2.66(m，1H)；7.39(d，1H)；7.75(d，1H)；7.78(dd，1H).
实施例625
4-[3-(N’-丁基邻苯二甲酰亚胺-4-基)-1-(4-环己-1-烯基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
如通用操作(Q)中所述装在2-氯三苯甲基树脂(500mg)上的4-[(4-环己-1-烯基苯基氨基)甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(0.5mmol)用N-丁基邻苯二甲酰亚胺-4-异氰酸酯(1220mg，5.0mmol)在NMP/1，2-二氯丙烷(1∶5，10mL)中的溶液处理48小时。将溶剂排干，树脂用DMF(3x)和二氯甲烷(10x)洗涤。用10％TFA/二氯甲烷进行标准裂解并蒸发溶剂得到粉末，其通过从乙腈中重结晶进一步纯化得到227mg(73％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.89ppm(t，3H)；1.28(q，2H)；1.57(m，4H)；1.72(m，2H)；2.17(m，2H)；2.45(m，2H)；3.54(t，2H)；5.04(s，2H)；6.20(t，1H)；7.25(d，2H)；7.41(d，2H)；7.48(d，2H)；7.72(d，1H)；7.84(dd，1H)；8.01(d，1H)；8.03(d，2H)，8.92(s，1H)；12.35(s，1H).HPLC-MS(method B)：m/z＝620，Rt＝5.15min.
实施例626
3-{4-[3-(N’-丁基邻苯二甲酰亚胺-4-基)-1-(4-叔丁基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
如上所述使用树脂结合的3-{4-[(4-叔丁基苯基氨基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸制备。经TFA裂解和蒸发溶剂后得到油状物。将该油状物溶于乙醇(3mL)并变搅拌边滴加到水(25mL)中。得到白色细粉末，其通过过滤收集并在真空烘箱中干燥过夜得到231mg(77％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：0.89ppm(t，3H)；1.26(s，9H)；1.28(m，2H)；1.54(m，2H)；2.48(m，2H)；3.42(m，2H)；3.53(t，2H)；7.20(d，2H)；7.35(d，2H)；7.39(d，2H)；7.71(d，1H)；7.76(d，2H)；7.80(dd，1H)；8.03(d，1H)；8.47(t，1H)；8.95(s，1H)；12.25(bs，1H).HPLC-MS(method B)：m/z＝599，Rt＝7.15min.
以下实施例627-645用类似方式制备：
实施例627
4-[1-(4-环己基苯基)-3-(N-异丙基邻苯二甲酰亚胺-4-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(method B)：m/z＝607.0，Rt＝7.62min.
实施例628
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(N’-异丙基邻苯二甲酰亚胺-4-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(method B)：m/z＝581.0，Rt＝7.62min.
实施例629
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(N-异丙基邻苯二甲酰亚胺-5-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(method B)：m/z＝531.0，Rt＝7.52min.(cis-isomer)；Rt＝7.62min.(trans-isomer).
实施例630
3-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(N’-异丙基邻苯二甲酰亚胺-4-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915804721
HPLC-MS(method B)：m/z＝585.0，Rt＝6.83min.
实施例631
3-{4-[1-(4-环己基苯基)-3-(N’-异丙基邻苯二甲酰亚胺-4-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
HPLC-MS(method B)：m/z＝611.0，Rt＝7.42min.
实施例632
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(N’-异丙基邻苯二甲酰亚胺-4-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915804723
HPLC-MS(method B)：m/z＝591.0，Rt＝7.35min.(cis-isomer)；Rt＝7.45min.(trans-isomer).
实施例633
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(N’-丁基邻苯二甲酰亚胺-4-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804731
HPLC-MS(method B)：m/z＝601.0，Rt＝7.68min.(cis-isomer)；Rt＝7.83min.(trans-isomer).
实施例634
3-{4-[3-(N’-丁基邻苯二甲酰亚胺-4-基)-1-(4-叔丁基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
HPLC-MS(method B)：m/z＝599.0，Rt＝7.15min.
实施例635
3-{4-[3-(N’-丁基邻苯二甲酰亚胺-4-基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915804733
HPLC-MS(method B)：m/z＝625.0，Rt＝7.68min.
实施例636
4-[3-(N’-丁基邻苯二甲酰亚胺-4-基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(me．od B)：m/z＝621.0，Rt＝7.92min.
实施例637
3-{4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(N’-丁基邻苯二甲酰亚胺-4-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
HPLC-MS(method B)：m/z＝605.0，Rt＝7.58min.(cis-isomer)；Rt＝7.68min.(trans-isomer).
实施例638
4-[1-(4-叔丁基环己基)-3-(N’-[环丙基甲基]邻苯二甲酰亚胺-4-基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(method B)：m/z＝599.0，Rt＝7.52min.(cis-isomer)；Rt＝7.72min.(trans-isomer).
实施例639
4-[1-(环己基苯基)-3-(N’-[环丙基甲基]邻苯二甲酰亚胺-4-基)脲基甲基]-N-(2H四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804751
HPLC-MS(method B)：m/z＝619.0，Rt＝7.73min.
实施例640
4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(N’-[环丙基甲基]邻苯二甲酰亚胺-4-基)脲基甲基]-N-(2H四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804752
HPLC-MS(method B)：m/z＝593.0，Rt＝7.20min.
实施例641
3-{4-[1-4-叔丁基环己基)-3-(N’-[环丙基甲基]邻苯二甲酰亚胺-4-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915804753
HPLC-MS(method B)：m/z＝603.0，Rt＝7.38min.
实施例642
3-{4-[3-(N’-[环丙基甲基]邻苯二甲酰亚胺-4-基)-1-(4-环己基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915804761
HPLC-MS(method B)：m/z＝623.0，Rt＝7.45min.
实施例643
3-{4-[3-(N’-[环丙基甲基]邻苯二甲酰亚胺-4-基)-1-(4-叔丁基苯基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
Figure A0080915804762
HPLC-MS(method B)：m/z＝597.0，Rt＝6.89min.
实施例644
4-[3-(N’-[环丙基甲基]邻苯二甲酰亚胺-4-基)-1-(4-环己-1-烯基苯基)脲基甲基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804763
HPLC-MS(method B)：m/z＝617.0，Rt＝7.48min.
实施例645
3-{4-[1-(4-环己-1-烯基苯基)-3-(N’-[环丙基甲基]邻苯二甲酰亚胺-4-基)脲基甲基]苯甲酰氨基}丙酸
HPLC-MS(method B)：m/z＝621.0，Rt＝7.32min.
实施例646
4-{1-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]乙基}-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0080915804772
步骤1：将4-乙酰基苯甲酸(4.00g，24.4mmol)、5-氨基四唑一水合物(3.00g，2.91mmol)和乙基二甲氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐(7.00g，3.55mmol)溶于DMF(25mL)并在室温下搅拌48小时。将该反应混合物倒入冰水中，通过过滤收集沉淀，在真空烘箱中干燥过夜后得到5.50g(98％)纯的4-乙酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.64 ppm(s，3H)；8.12(d，2H)，8.20(d，2H).12.60(bs，1H).
步骤2：将4-乙酰基-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(1.00g，4.32mmol)和4-叔丁基苯胺溶于THF(15mL)。加入三乙胺(2.1mL，15.0mmol)，该混合物在冰浴上冷却至0℃。使用注射器滴加净四氯化钛(0.25mL，2.25mmol)，确保温度维持接近0℃。然后该混合物在室温下搅拌过夜。缓慢加入氰基硼氢化钠(0.88g，14mmol)在甲醇(10mL)中的溶液，该反应混合物再搅拌60分钟。然后将该反应混合物倒入冰水(100mL)中，用1M含水盐酸调节pH至2。粗产物通过过滤收集并在真空烘箱中干燥过夜。将该粗产物溶于DMF/乙酸乙酯(1∶1，5mL)，通过硅胶柱，用5％乙酸/乙酸乙酯作为洗脱剂。将纯级分合并，蒸发至干。4-[1-(4-叔丁基苯基氨基)乙基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺的收率为1.12g(71％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15ppm(s，9H)；1.43(d，3H)；4.52(q，1H)；6.09(bs，1H)；6.41(d，2H)；7.00(d，2H)；7.56(d，2H)；8.04(d，2H)；12.30(s，1H).
步骤3：将4-[1-(4-叔丁基苯基氨基)乙基]-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(100mg，0.28mmol)和4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(70mg，0.30mmol)溶于DMF(0.6mL)，将该溶液加热至80℃持续3小时。将该混合物冷却至室温，随后用旋转蒸发使干燥。将残余油状物溶于少量DMF/乙腈(1∶1)，进行制备HPLC纯化。将纯级分合并，浓缩至干，得到10mg(8％)标题化合物。
HPLC-MS(方法B)：m/z＝568.0，Rt＝5.31分钟。
此外，按照本发明的以下化合物是优选的：
Figure A0080915804801
Figure A0080915804811
Figure A0080915804821
另外，本发明的下列优选化合物可以按照前述说明中给出的通用操作加以制备：
Figure A0080915804831
Figure A0080915804841
Figure A0080915804861
Figure A0080915804871
Figure A0080915804881
Figure A0080915804891
Figure A0080915804911
Figure A0080915804921
Figure A0080915804941
Figure A0080915804951
Figure A0080915804961
Figure A0080915804971
Figure A0080915804981
Figure A0080915804991
Figure A0080915805001
Figure A0080915805011
Figure A0080915805021
Figure A0080915805031
Figure A0080915805041
Figure A0080915805061
Figure A0080915805081
从前述说明可显而易见地看出：其他原料和其他中间体化合物在上述操作中可以被替换来制备所有本发明化合物。本文中公开的方法是基于已确定的化学技术，对本领域技术人员来说将是显而易见的，因此所有本发明化合物通过前述公开都成为明确可行的。
因此，本发明可以用其他特定形式具体化而不会背离其精神实质或必要特征。所述实施方案从任何方面来说都只被认为是说明性而非限制性的，因此，本发明的范围由所附的权利要求书而不是由前述说明来指示。落入权利要求书的合法等价的含义和范围内的所有改进也将包括在其范围内。

Claims (88)

1、通式(I)化合物以及其任何旋光异构体或几何异构体或互变异构型包括这些异构体的混合物或其可药用盐：
Figure A0080915800021
其中：
V是-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-C(O)NR2OR3、-S(O)2OR2、或
其中：
R2和R3独立地为氢或C1-6-烷基，
R4是氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR5、-NR5R6或C1-6-烷基，
其中R5和R6独立地为氢或C1-6-烷基，
A是或
Figure A0080915800025
其中：
b是0或1，
n是0、1、2或3，
R7是氢、C1-6-烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基，
R8和R9独立地为氢或C1-6-烷基，
Y是-C(O)-、-S(O)2-、-O-或价键，
Z是亚苯基或从含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳环衍生的二价基团，它可选地被1或2个选自氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11和C1-6-烷基的R46和R47基取代，其中R10和R11独立地为氢或C1-6-烷基，
或者-A-Y-Z-一起为
R1是氢或C1-6-烷基，
X是
Figure A0080915800032
Figure A0080915800033
-(CH2)q-(CR13R14)r-(CH2)s-，
Figure A0080915800034
或
其中：
r是0或1，
q和s独立地为0、1、2或3，
R12、R13、R14和R15独立地为氢或C1-6-烷基，
D是
Figure A0080915800041
Figure A0080915800042
或
Figure A0080915800046
其中：
W是-O-、-S-、-S(O)2-或-NR20-，
W’是＝CR20’-或＝N-，
R16、R17、R18和R19独立地为
●氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21或-C(O)OR21，
●C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
●C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、杂环基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷硫基、C3-8-环烷基硫基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C4-8-环烯基-C1-6-烷基、C4-8-环烯基-C2-6-烯基、C4-8-环烯基-C2-6-炔基、杂环基-C1-6-烷基、杂环基-C2-6-烯基或杂环基-C2-6-炔基，
其中的环状部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-烯基、芳基-C2-6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-6-烷基、杂芳基-C2-6-烯基或杂芳基-C2-6-炔基，
其中的芳基和杂芳基部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21和-C(O)OR21，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，
其中R21和R22独立地为氢、-CF3、C1-6-烷基、三-C1-6-烷基甲硅烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基或杂芳基，
或者R21和R22当连接在同一氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，
或者基团R16至R19中的两个当位于相邻位置时一起可构成-(CR16’R17’)a-O-(CR18’R19’)c-O-桥，
其中：
a是0、1或2，
c是1或2，
R16’、R17’、R18’和R19’独立地为氢、C1-6-烷基或卤素，
R20和R20’独立地为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基，
E是3至9元的单环或二环，其可选地含有1或2个双键并可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，其中1或2个R23和R24基可以连接到相同或不同的环碳原子上且其中若存在环氮原子时R31基可以连接到环氮原子上，或者是
Figure A0080915800061
Figure A0080915800071
或
Figure A0080915800072
其中：
m和p独立地为0、1、2、3或4，条件是当m和p都存在于同一个分子式中时，m和p至少有一个不为0，
R23和R24独立地为
●氢、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36或-C(O)OR36，
●C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
●C3-8-环烷基、C3-8-亚环烷基、C4-8-环烯基、杂环基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C4-8-环烯基-C1-6-烷基、C4-8-环烯基-C2-6-烯基、C4-8-环烯基-C2-6-炔基、杂环基-C1-6-烷基、杂环基-C2-6-烯基或杂环基-C2-6-炔基，
其中的环状部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-烯基、芳基-C2-6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-6-烷基、杂芳基-C2-6-烯基或杂芳基-C2-6-炔基，
其中的芳基和杂芳基部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR36、-NR36R37、-SR36、-NR36S(O)2R37、-S(O)2NR36R37、-S(O)NR36R37、-S(O)R36、-S(O)2R36、-OS(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-CH2C(O)NR36R37、-OCH2C(O)NR36R37、-CH2OR36、-CH2NR36R37、-OC(O)R36、-C(O)R36和-C(O)OR36，
C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，
其中R36和R37独立地为氢、C1-6-烷基或芳基，其中的芳基部分可选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR38、-NR38R39和C1-6-烷基的取代基取代，
其中R38和R39独立地为氢或C1-6-烷基，
或者R36和R37当连接在同一氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，
或者R23和R24当连接在同一环碳原子或不同的环碳原子上时一起可构成基团-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-、-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-或-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-，
其中：
t和l独立地为0、1、2、3、4或5，
R40和R41独立地为氢或C1-6-烷基，
R25至R30独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR42、-NR42R43、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或C4-8-环烯基，
其中R42和R43独立地为氢或C1-6-烷基，或者
R42和R43当连接在同一氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，
R31、R32和R33独立地为氢或C1-6-烷基，
R34和R35独立地为
●氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、-C(O)NR44R45或-S(O)2R45，
●芳基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷酰基或芳基-C1-6-烷基，其中的芳基部分可选地被选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR44、-NR44R45和C1-6-烷基的一个或多个取代基取代，
其中R44和R45独立地为氢或C1-6-烷基，或者
R34和R35当连接在碳原子上时与所述碳原子一起可构成3至8元环，其可选地含有1或2个选自氮、氧或硫的杂原子，并可选地含有1或2个双键，或者
R34和R35当连接在氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧或硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键。
2、按照权利要求1的化合物，其中V是-C(O)OH、-S(O)2OH、-C(O)NHOH或5-四唑基。
3、按照权利要求2的化合物，其中V是-C(O)OH。
4、按照权利要求2的化合物，其中V是5-四唑基。
5、按照权利要求1-4任一项所述的化合物，其中A是
-CH2-NR7-，-(CH2)2-NR7-，-NR7-，-(CH2)3-，
Figure A0080915800101
或
-NR7-CH2-
其中R7如权利要求1中定义。
6、按照权利要求5的化合物，其中A是
Figure A0080915800102
7、按照权利要求5的化合物，其中A是
Figure A0080915800103
8、按照权利要求5的化合物，其中A是
9、按照权利要求5的化合物，其中A是
Figure A0080915800105
10、按照权利要求1-9任一项所述的化合物，其中Y是-C(O)-。
11、按照权利要求1-9任一项所述的化合物，其中Y是价键。
12、按照权利要求1-11任一项所述的化合物，其中Z是
Figure A0080915800106
其中R46和R47如权利要求1中定义。
13、按照权利要求12的化合物，其中Z是
Figure A0080915800107
14、按照权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R1是氢。
15、按照权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
16、按照权利要求1-15任一项所述的化合物，其中X是
Figure A0080915800111
-(CH2)q-(CR13R14)r-(CH2)s-，
Figure A0080915800112
Figure A0080915800113
Figure A0080915800114
或
Figure A0080915800115
其中q、r、s、R12、R13和R14如权利要求1中定义。
17、按照权利要求16的化合物，其中X是
Figure A0080915800116
-(CH2)s-，
Figure A0080915800121
或
Figure A0080915800123
其中q是0或1，r是0或1，s是0、1或2，和R13是氢或C1-6-烷基。
18、按照权利要求17的化合物，其中X是-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)NHCH(CH3)-、-C(O)NHCH2CH2-、-C(O)CH2-、-C(O)CH＝CH-、-(CH2)s-、-C(O)-、-C(O)O-或-NHC(O)-，其中s是0或1。
19、按照权利要求18的化合物，其中X是-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)NHCH(CH3)-、-C(O)NHCH2CH2-、-C(O)CH2-、-CH2-、-C(O)-或-NHC(O)-。
20、按照权利要求19的化合物，其中X是-C(O)NH-。
21、按照权利要求19的化合物，其中X是-C(O)NHCH(CH3)-。
22、按照权利要求1-21任一项所述的化合物，其中D是
Figure A0080915800124
或
Figure A0080915800132
其中R16、R17、R18、R19和R20如权利要求1中定义。
23、按照权利要求22的化合物，其中D是
Figure A0080915800134
或
Figure A0080915800135
其中R16、R17、R18和R20如权利要求1中定义。
24、按照权利要求23的化合物，其中D是
其中R16、R17和R20如权利要求1中定义。
25、按照权利要求24的化合物，其中R16和R17均为氢，而R20为C1-6-烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基。
26、按照权利要求24或25的化合物，其中R20为环丙基甲基、丁基或异丙基。
27、按照权利要求26的化合物，其中R20是异丙基。
28、按照权利要求23的化合物，其中D是或
其中R16和R17如权利要求1中定义。
29、按照权利要求23的化合物，其中D是
Figure A0080915800143
其中R16、R17和R18如权利要求1中定义。
30、按照权利要求22、23、28或29任一项所述的化合物，其中R16、R17和R18独立地为
氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、羟基、-SCF3、C1-6-烷基、羟基取代的C1-6-烷基、-S(O)2R21取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-S-C1-6-烷基、-C(O)OR21、-C(O)R21、-CH2(O)R21、-C(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-S(O)2CF3、-S(O)2NR21R22、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷硫基或C3-8-环烷基硫基，
其中R21和R22独立地为氢、C1-6-烷基、三-C1-6-烷基甲硅烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、苯基、苯基-C1-6-烷基、2，3-二氢吲哚基或异吲哚基，或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起构成哌啶环，
苯氧基、苯氧基羰基、苯基、苯基-C1-6-烷氧基、苯基-C1-6-烷基、呋喃基、四唑基、苯并噁唑基或噁二唑基，其中的环系统可选地被卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)OR21、-OR21、-NR21R22或C1-6-烷基取代，其中R21和R22独立地为氢或C1-6-烷基，或者
其中在相邻位置的R16和R17构成基团-O-CH2-O-、-CF2-O-CF2-O-或-O-CF2-CF2-O-，而R18为氢。
31、按照权利要求30的化合物，其中R16、R17和R18独立地为
氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SCF3、C1-6-烷基、羟基取代的C1-6-烷基、-S(O)2R21取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-S-C1-6-烷基、-C(O)OR21、-C(O)R21、-CH2(O)R21、-C(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-S(O)2CF3、-S(O)2NR21R22、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷硫基或C3-8-环烷基硫基，
其中R21和R22独立地为氢、C1-6-烷基、三-C1-6-烷基甲硅烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、苯基或2，3-二氢吲哚基，或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起构成哌啶环，
苯氧基、苯基、苄基、呋喃基、四唑基、苯并噁唑基或噁二唑基，其中的环系统可选地被卤素、-C(O)OR21或C1-6-烷基取代，其中R21为氢或C1-6-烷基，或者
其中在相邻位置的R16和R17构成基团-CF2-O-CF2-O-或-O-CF2-CF2-O-，而R18为氢。
32、按照权利要求31的化合物，其中R16、R17和R18独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SCF3、C1-6-烷基、羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-S-C1-6-烷基、-C(O)OR21、-C(O)R21、-CH2(O)R21、-C(O)NR21R22、-S(O)2R21、-(O)2CF3或-S(O)2NR21R22，
其中R21和R22独立地为氢、C1-6-烷基、三-C1-6-烷基甲硅烷基、苯基或2，3-二氢吲哚基，
苯氧基、苯基、苄基、呋喃基、四唑基、苯并噁唑基或噁二唑基，其中的环系统可选地被卤素、-C(O)OR21或C1-6-烷基取代，其中R21为氢或C1-6-烷基，或者
其中在相邻位置的R16和R17构成基团-CF2-O-CF2-O-或-O-CF2-CF2-O-，而R18为氢。
33、按照权利要求32的化合物，其中R16、R17和R18独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SCF3、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-S-C1-6-烷基、-C(O)OC1-6-烷基、-S(O)2C1-6-烷基、-S(O)2CF3、-C(O)N(C1-6-烷基)(C1-6-烷基)、-S(O)2N(苯基)(C1-6-烷基)、-C(＝O)C1-6-烷基、-CH2OH、-CH2O(三-C1-6-烷基甲硅烷基)、2，3-二氢吲哚-1-基磺酰基、苯氧基、苯基、4-氯-苯基、1，3，5-三甲基苄基、苯并噁唑基、2-甲基四唑-5-基、2-甲基-3-甲氧羰基呋喃-5-基或3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)。
34、按照权利要求30-33任一项所述的化合物，其中R16至R18之一为氢。
35、按照权利要求30-33任一项所述的化合物，其中R16至R18中有两个为氢。
36、按照权利要求30的化合物，其中R16和R17均为氢，而R18为-OCF3、-SCF3、-CF3、-S(O)2CH3、苯基、卤素、C1-6-烷基、硝基、-S-C1-6-烷基或-S(O)2NR21R22，其中R21是C1-6-烷基，R22是苯基。
37、按照权利要求30的化合物，其中R16和R17均为氢而R18是-OCF3或卤素。
38、按照权利要求30的化合物，其中R16是氢，R17和R18均为卤素或均为-CF3。
39、按照权利要求30的化合物，其中R16是氢、R17是-CF3而R18是卤素、-CN、C1-6-烷氧基或-OCF3。
40、按照权利要求30的化合物，其中R16是氢、R17是-OCF3而R18是-S(O)2CH3、-CH2O-三-C1-6-烷基甲硅烷基、苯并噁唑基或-CH2OH。
41、按照权利要求30的化合物，其中R16是氢，R17是C1-6-烷基，而R18是-S(O)2NR21R22，其中R21是C1-6-烷基，R22是苯基。
42、按照权利要求30的化合物，其中R16、R17和R18选自氢、-OCF3、-CF3、-Br、-F和-Cl。
43、按照上述权利要求任一项所述的化合物，其中E是
Figure A0080915800171
Figure A0080915800181
或
Figure A0080915800182
其中m、p和R23-R35如权利要求1中定义。
44、按照权利要求43的化合物，其中E是
Figure A0080915800183
Figure A0080915800184
Figure A0080915800185
Figure A0080915800191
Figure A0080915800192
或
Figure A0080915800193
其中m、p和R23-R35如权利要求1中定义。
45、按照权利要求44的化合物，其中E是
Figure A0080915800195
或
Figure A0080915800196
其中p、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R34和R35如权利要求1中定义。
46、按照权利要求45的化合物，其中E是
Figure A0080915800197
或
Figure A0080915800202
其中R23、R24、R25、R26、R27、R34和R35如权利要求1中定义。
47、按照权利要求46的化合物，其中R34和R35独立地为C1-6-烷基、氢或C1-6-烷氧基。
48、按照权利要求47的化合物，其中R34和R35均为C1-6-烷基。
49、按照权利要求45的化合物，其中E是
Figure A0080915800203
其中R23和R24如权利要求1中定义。
50、按照权利要求49的化合物，其中E是
Figure A0080915800204
其中R23和R24如权利要求1中定义。
51、按照权利要求49或50的化合物，其中R23和R24独立地选自氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-亚环烷基、苯氧基、苯基、-C(O)NR36R37和-OC(O)NH-苯基，其中的苯基部分可选地被-OCF3取代，其中R36和R37如权利要求1中定义，或者R23和R24一起构成基团-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-、-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-、-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-，其中t、l、R40和R41如权利要求1中定义。
52、按照权利要求51的化合物，其中R23是氢，R24是C1-6-烷基诸如叔丁基或C3-8-环烷基诸如环己基，其中R23和R24均为C1-6-烷基或其中R23和R24一起构成基团-(CH2)5-。
53、按照权利要求46的化合物，其中E是或
Figure A0080915800212
其中R25、R26和R27如权利要求1中定义。
54、按照权利要求53的化合物，其中E是
其中R25、R26和R27如权利要求1中定义。
55、按照权利要求53或54的化合物，其中R25、R26和R27独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、-CF3、-OCF3或-NR42R43，其中R42和R43如权利要求1中定义。
56、按照权利要求55的化合物，其中E是
其中R25是-OCF3、-CF3、C1-6-烷基诸如叔丁基、哌啶基、C3-8-环烷基诸如环己基或C4-8-环烯基诸如环己烯基。
57、按照权利要求46的化合物，其中E是
Figure A0080915800221
Figure A0080915800222
或
Figure A0080915800223
58、按照权利要求57的化合物，其中E是或
Figure A0080915800225
59、通式(I1)表示的按照权利要求1的化合物：
Figure A0080915800226
其中V、A、R46、R47、R1、E、X和D如权利要求1中或上述任一项权利要求中定义。
60、通式(I2)表示的按照权利要求1的化合物：
其中V、A、R46、R47、R1、E、X和D如权利要求1中或上述任一项权利要求中定义。
61、通式(I3)表示的按照权利要求1的化合物：
Figure A0080915800232
其中V、A、R46、R47、R1、E、X和D如权利要求1中或上述任一项权利要求中定义。
62、通式(I4)表示的按照权利要求1的化合物：
Figure A0080915800233
其中V是-C(O)OR2、-C(O)NR2R3或-C(O)NR2OR3，而R1、R2、R3、E、X和D如权利要求1中或上述任一项权利要求中定义。
63、通式(I5)表示的按照权利要求1的化合物：
Figure A0080915800241
其中R46、R47、R1、E、X和D如权利要求1中或上述任一项权利要求中定义。
64、通式(I6)表示的按照权利要求1的化合物：
Figure A0080915800242
其中R46、R47、R1、E、X和D如权利要求1中或上述任一项权利要求中定义。
65、通式(I7)表示的按照权利要求1的化合物：
Figure A0080915800243
其中R46、R47、R1、E、X和D如权利要求1中或上述任一项权利要求中定义。
66、通式(I8)表示的按照权利要求1的化合物：
Figure A0080915800251
其中R46、R47、R1、E、X和D如权利要求1中或上述任一项权利要求中定义。
67、通式(I9)表示的按照权利要求1的化合物：
Figure A0080915800252
其中R46、R47、R1、E、X和D如权利要求1中或上述任一项权利要求中定义。
68、按照权利要求59-61或63-67任一项所述的化合物，其中R46和R47均为氢。
69、按照上述权利要求任一项所述的化合物，其中根据胰高血糖素结合测定(I)、胰高血糖素结合测定(II)或胰高血糖素结合测定(III)的测定，它具有不大于5μM的IC50值。
70、按照权利要求69的化合物，其特征在于根据胰高血糖素结合测定(I)、胰高血糖素结合测定(II)或胰高血糖素结合测定(III)的测定，它具有胰高血糖素拮抗活性，对应于小于1μM的IC50值，优选小于500nM，甚至更优选小于100nM。
71、按照上述权利要求任一项所述的化合物，它是用于治疗和/或预防选自高血糖、IGT、2型糖尿病、1型糖尿病和肥胖的适应症的药剂。
72、按照权利要求1-71任一项所述的化合物，它用作药物。
73、一种药物组合物，它包含至少一种按照权利要求1-71任一项所述的化合物作为活性成分再加上一种或多种可药用载体或赋形剂。
74、按照权利要求73的药物组合物，它为单位剂型，包含约0.05mg至约1000mg、优选约0.1mg至约500mg、尤其优选约0.5mg至约200mg的按照权利要求1-71任一项所述的化合物。
75、按照权利要求1-71任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防病患或疾病的药物中的用途，其中胰高血糖素拮抗作用在所述病患或疾病中是有益的。
76、按照权利要求1-71任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防胰高血糖素介导的病患和疾病的药物中的用途。
77、按照权利要求1-71任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防高血糖的药物中的用途。
78、按照权利要求1-71任一项所述的化合物在制备用于降低哺乳动物血糖的药物中的用途。
79、按照权利要求1-71任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防IGT的药物中的用途。
80、按照权利要求1-71任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防2型糖尿病的药物中的用途。
81、按照权利要求80的用途，用于制备延迟或预防从IGT进展到2型糖尿病的药物。
82、按照权利要求80的用途，用于制备延迟或预防从非胰岛素需要的2型糖尿病进展为需要胰岛素的2型糖尿病的药物。
83、按照权利要求1-71任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防1型糖尿病的药物中的用途。
84、按照权利要求75-83任一项所述的用途，方案中还包括用另一种抗糖尿病药进行治疗。
85、按照权利要求1-71任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖的药物中的用途。
86、按照权利要求1-71任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖的药物中的用途，还包括用另一种抗肥胖药进行治疗。
87、由胰高血糖素拮抗作用介导的治疗和/或预防病患或疾病的方法，该方法包括对需要其的患者给药有效量的权利要求1-71任一项所述的化合物或按照权利要求73或74的药物组合物。
88、按照权利要求87的方法，其中化合物的有效量是每天约0.05mg至约2000mg，优选从约0.1mg至约1000mg，尤其优选从约0.5mg至约500mg。
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DE (1) DE60023492T2 (zh)
ES (1) ES2250128T3 (zh)
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IL (1) IL146006A0 (zh)
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PL (1) PL352367A1 (zh)
WO (1) WO2000069810A1 (zh)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103547570A (zh) * 2011-05-23 2014-01-29 詹森药业有限公司 可用作胰高血糖素受体拮抗剂的吡啶甲酰胺基-丙酸衍生物
CN103547563A (zh) * 2011-05-23 2014-01-29 詹森药业有限公司 可用作胰高血糖素受体拮抗剂的联苯基衍生物
CN104262276A (zh) * 2014-10-07 2015-01-07 张远强 含卤代苯的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104262277A (zh) * 2014-10-07 2015-01-07 张远强 含硝基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292176A (zh) * 2014-10-07 2015-01-21 张远强 一种含卤代苯的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法和用途
CN104292177A (zh) * 2014-10-07 2015-01-21 张远强 含腈基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292178A (zh) * 2014-10-07 2015-01-21 张远强 含四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292175A (zh) * 2014-10-07 2015-01-21 张远强 含硝基的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104341367A (zh) * 2014-10-07 2015-02-11 张远强 一类四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104803891A (zh) * 2008-08-13 2015-07-29 症变治疗公司 胰高血糖素拮抗剂
CN109384682A (zh) * 2018-11-29 2019-02-26 大连奇凯医药科技有限公司 一种2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺的制备方法
CN114195676A (zh) * 2021-12-07 2022-03-18 广州药本君安医药科技股份有限公司 双芳基肼类化合物及其加合物和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN114502609A (zh) * 2019-10-10 2022-05-13 Jsr株式会社 液晶取向剂、液晶取向膜及液晶元件

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
DK1787984T3 (en) 2000-03-06 2017-01-30 Acadia Pharm Inc AZACYCLIC COMPOUNDS FOR USING THE TREATMENT OF SEROTON-RELATED DISEASES
CA2404413C (en) * 2000-03-30 2015-10-20 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US7115653B2 (en) 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US8852937B2 (en) 2000-03-30 2014-10-07 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6683192B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6562807B2 (en) 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
MXPA02012273A (es) * 2000-06-23 2003-04-25 Novo Nordisk As Antagonistas/agonistas inversos de glucagon.
US20030203946A1 (en) * 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
JP2004513935A (ja) 2000-11-17 2004-05-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
AU2002223501A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
AU2002223502A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-27 Novo-Nordisk A/S Glucagon antagonist/inverse agonist
US6706744B2 (en) 2000-11-17 2004-03-16 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6821960B2 (en) 2000-11-17 2004-11-23 Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
EP1370260B1 (en) * 2001-02-20 2010-11-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2003047626A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Novo Nordisk A/S Use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
US6762318B2 (en) 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
PL373156A1 (en) * 2001-12-14 2005-08-22 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
AU2002351730A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-30 Novo Nordisk A/S Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
BR0215429A (pt) 2001-12-28 2004-12-14 Acadia Pharm Inc Composto de fórmula i e seus usos, métodos de inibição da atividade e método de inibição da ativação de um receptor de monoamina, métodos de tratamento, método de identificação de polimorfismo genético e método de identificação de paciente
US7514452B2 (en) * 2002-02-01 2009-04-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd 2-furancarboxylic acid hydrazides and pharmaceutical compositions containing the same
AU2003222667A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1,3-thiazoles as lxr modulators in the treatment of cardiovascular diseases
MXPA04012566A (es) * 2002-06-13 2005-04-19 Pfizer Agentes no peptidicos reguladores de la gnrh, composiciones farmaceuticas y procedimientos para su uso.
AU2003247615B2 (en) 2002-06-24 2007-08-09 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
EP1533292B1 (en) 2002-08-30 2007-02-14 Japan Tobacco Inc. Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
US7196106B2 (en) 2002-11-05 2007-03-27 Merck & Co., Inc Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
WO2004056763A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
SG170617A1 (en) 2003-01-16 2011-05-30 Acadia Pharm Inc Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
ATE490244T1 (de) 2003-01-27 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte pyrazole, zusammensetzungen,die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren
ES2926542T3 (es) 2003-04-11 2022-10-26 Ptc Therapeutics Inc Compuestos de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para supresión de mutaciones finalizadoras y el tratamiento de enfermedades
CA2524436A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-25 Merck & Co., Inc. Benzimidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
PT1656139E (pt) 2003-07-21 2011-11-04 Merck Serono Sa Arildicarboxamidas
CA2533763C (en) 2003-08-01 2012-11-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoamide compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
US7449482B2 (en) 2003-08-01 2008-11-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Piperidine compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors
ATE536872T1 (de) 2003-08-01 2011-12-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azol-verbindungen auf cyanoguanidin-basis als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
ATE487475T1 (de) 2003-08-01 2010-11-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterocyclische verbindungen als nützliche malonyl-coa decarboxylase-hemmer
US20050182061A1 (en) * 2003-10-02 2005-08-18 Jeremy Green Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
PT1758853E (pt) * 2004-06-14 2010-03-02 Lilly Co Eli Antagonistas do receptor de glucagon, sua preparação e usos terapêuticos
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
AU2005289444B2 (en) 2004-09-27 2012-06-14 Acadia Pharmaceuticals Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
DE102004051188A1 (de) * 2004-10-21 2006-04-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cyanothiophene, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2377526T3 (es) 2005-01-10 2012-03-28 Cortendo Ab (Publ) 2S,4R ketoconazol para el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico y otras afecciones
US8318760B2 (en) 2005-03-21 2012-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aryl and heteroaryl derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
EP1868985A4 (en) 2005-03-30 2010-05-05 Merck Sharp & Dohme GLUCAGON RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS, COMPOSITIONS USING SUCH COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR USE
US7709658B2 (en) 2005-07-26 2010-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing a substituted pyrazole
TW200745031A (en) 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
BRPI0618349A2 (pt) * 2005-11-17 2011-08-23 Lilly Co Eli composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e , uso de um composto ou um sal do mesmo
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
PT1976828T (pt) 2005-12-29 2017-03-10 Celtaxsys Inc Derivados de diamina como inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
ITMI20060489A1 (it) 2006-03-17 2007-09-18 Miteni Spa Procedimento per la preparazione di 1-beono-3-trifluorometossibenzene
WO2007111864A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Merck & Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
JP5367563B2 (ja) 2006-03-30 2013-12-11 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド ナンセンス突然変異を有するｄｎａからの機能的タンパク質の産生のための方法及びそれと関連した障害の治療
JP2009537525A (ja) 2006-05-16 2009-10-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、このような化合物を含む組成物及び使用方法
US8034940B2 (en) 2006-08-09 2011-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2008042898A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Cortendo Invest, Ab Ketoconazole enantiomer in humans
TW200821284A (en) 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
EP2094662B1 (en) * 2006-12-14 2012-04-11 Astellas Pharma Inc. Polycyclic acid compounds useful as crth2 antagonists and antiallergic agents
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
KR20160052792A (ko) 2007-02-09 2016-05-12 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
PL2134330T3 (pl) 2007-03-19 2013-10-31 Acadia Pharm Inc Kombinacje odwrotnych agonistów i antagonistów 5-HT2A z antypsychotykami
WO2009057784A1 (ja) * 2007-11-01 2009-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
MX2010009736A (es) 2008-03-05 2010-09-30 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico.
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
WO2010019828A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon receptor antagonists
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
US8759539B2 (en) 2008-11-17 2014-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
US20110281795A1 (en) 2009-01-28 2011-11-17 Songnian Lin Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011019538A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP5734981B2 (ja) 2009-09-02 2015-06-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン
JP2013510834A (ja) 2009-11-16 2013-03-28 メリテク ［１，５］‐ジアゾシン誘導体
WO2011079778A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 China Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US8980929B2 (en) 2010-05-21 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2012000036A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Garvan Institute Of Medical Research Treatment of abnormalities of glucose metabolism with an antagonist of inhibitor of differentiation 1
WO2012024183A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
MY165612A (en) 2010-11-05 2018-04-18 Senomyx Inc Compounds useful as modulators of trpm8
NZ611529A (en) 2010-12-23 2015-06-26 Pfizer Glucagon receptor modulators
SI2673260T1 (sl) 2011-02-08 2016-10-28 Pfizer Inc. Modulator glukagonskega receptorja
WO2012138845A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
CN103687855A (zh) 2011-06-02 2014-03-26 英特维特国际股份有限公司 咪唑衍生物
AU2012271009A1 (en) 2011-06-16 2013-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
AU2012288493B2 (en) 2011-07-22 2015-08-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
EP2760855B1 (en) 2011-09-30 2017-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds as well as their use in treating type-2 diabetes
EP2771000B1 (en) 2011-10-24 2016-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
EP2780337B1 (en) 2011-11-15 2017-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013122920A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US9725427B2 (en) 2012-03-16 2017-08-08 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited Prodrugs of riluzole and their method of use
IN2014DN09640A (zh) 2012-04-16 2015-07-31 Kaneq Pharma Inc
WO2014018350A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
CA2906086A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
EP3010893B1 (de) 2013-06-20 2019-10-02 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Arylsulfid- und arylsulfoxid-derivate als akarizide und insektizide
EP3010889B1 (de) 2013-06-20 2018-10-03 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Arylsulfid- und arylsulfoxid-derivate als akarizide und insektizide
EP3065736B1 (en) 2013-11-04 2018-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions thereof, and methods of use
US10065945B2 (en) 2014-01-24 2018-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as MGAT2 inhibitors
EP3113619A4 (en) 2014-03-06 2017-09-13 PTC Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and salts of a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid
RU2696588C2 (ru) 2014-04-17 2019-08-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Комплекс танната ситаглиптина
US10076504B2 (en) 2014-06-12 2018-09-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
US10413593B2 (en) 2014-10-24 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors
PT3325444T (pt) 2015-07-20 2021-09-22 Acadia Pharm Inc Métodos para preparar n-(4-fluorobenzil)-n-(1-metilpiperidina-4-il)-n'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida e o seu sal de tartarato e forma polimórfica c
AU2016323992B2 (en) * 2015-09-16 2021-05-06 Eli Lilly And Company Farnesoid X receptor agonists and uses thereof
JP6865743B2 (ja) 2015-10-01 2021-04-28 フィルメニッヒ インコーポレイテッドＦｉｒｍｅｎｉｃｈ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｔｒｐｍ８の活性調節因子として有用な化合物
EP3359191A4 (en) 2015-10-05 2019-05-29 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIBODY PEPTIDE CONJUGATES WITH AGONISTEACTIVITY ON GLUCAGON RECEPTORS AND GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1
BR112018008838A8 (pt) 2015-10-30 2019-02-26 Ptc Therapeutics Inc método para tratar, prevenir, melhorar ou administrar uma doença epiléptica
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
EP3496716B1 (en) 2016-08-15 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
WO2018034917A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
TW201811752A (zh) * 2016-09-06 2018-04-01 比利時商健生藥品公司 用作升糖素受體拮抗劑之吲唑衍生物
TWI757332B (zh) * 2016-09-06 2022-03-11 比利時商健生藥品公司 使用作為升糖素受體拮抗劑之吲唑衍生物
CN106631839B (zh) * 2016-11-23 2019-03-12 盐城利民农化有限公司 一种噻呋酰胺关键中间体—2,6-二溴-4-(三氟甲氧基)苯胺的制备方法
WO2018110669A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Activator of trek (twik related k+ channels) channels
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
EP4596041A3 (en) 2017-03-15 2025-12-10 Eli Lilly and Company Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EP3596053B1 (en) 2017-03-15 2023-08-16 Organovo, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EP3615028A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
EP3675827A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
WO2019160940A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Glucagon receptor antagonists
PL3852748T3 (pl) 2018-09-18 2025-12-01 Eli Lilly And Company Agoniści receptora farnezoidowego x i ich zastosowanie
EP3863634A1 (en) 2018-10-12 2021-08-18 Strongbridge Dublin Limited Levoketoconazole for treatment of congenital adrenal hyperplasia and primary aldosteronism
EP3946324B1 (en) 2019-04-04 2025-07-30 Merck Sharp & Dohme LLC Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
EP3842449A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842060A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842061A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
CN120938936A (zh) 2020-03-18 2025-11-14 伊莱利利公司 法尼醇x受体激动剂的制剂
US12545660B2 (en) 2020-03-18 2026-02-10 Eli Lilly And Company Crystalline forms of a farnesoid X receptor agonist

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4871746A (en) * 1988-05-31 1989-10-03 The Trustees Of Princeton University N-[N-(tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidinylmethyl)-aminomethylbenzoyl]glutamic acid derivatives as neoplastic growth inhibitors
JP3354090B2 (ja) * 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
WO1999001423A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
JP4405602B2 (ja) * 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
CN1161340C (zh) * 1998-11-30 2004-08-11 先灵公司 为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104803891B (zh) * 2008-08-13 2017-10-20 症变治疗公司 胰高血糖素拮抗剂
CN104803891A (zh) * 2008-08-13 2015-07-29 症变治疗公司 胰高血糖素拮抗剂
CN103547570A (zh) * 2011-05-23 2014-01-29 詹森药业有限公司 可用作胰高血糖素受体拮抗剂的吡啶甲酰胺基-丙酸衍生物
CN103547563A (zh) * 2011-05-23 2014-01-29 詹森药业有限公司 可用作胰高血糖素受体拮抗剂的联苯基衍生物
CN103547563B (zh) * 2011-05-23 2016-03-23 詹森药业有限公司 可用作胰高血糖素受体拮抗剂的联苯基衍生物
CN104292177A (zh) * 2014-10-07 2015-01-21 张远强 含腈基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104262276B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含卤代苯的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292175A (zh) * 2014-10-07 2015-01-21 张远强 含硝基的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104341367A (zh) * 2014-10-07 2015-02-11 张远强 一类四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292176A (zh) * 2014-10-07 2015-01-21 张远强 一种含卤代苯的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法和用途
CN104262277A (zh) * 2014-10-07 2015-01-07 张远强 含硝基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292178B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292175B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含硝基的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104262277B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含硝基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292178A (zh) * 2014-10-07 2015-01-21 张远强 含四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292177B (zh) * 2014-10-07 2016-08-17 张远强 含腈基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104341367B (zh) * 2014-10-07 2016-08-17 张远强 一类四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104262276A (zh) * 2014-10-07 2015-01-07 张远强 含卤代苯的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN109384682A (zh) * 2018-11-29 2019-02-26 大连奇凯医药科技有限公司 一种2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺的制备方法
CN114502609A (zh) * 2019-10-10 2022-05-13 Jsr株式会社 液晶取向剂、液晶取向膜及液晶元件
CN114502609B (zh) * 2019-10-10 2023-08-15 Jsr株式会社 液晶取向剂、液晶取向膜、液晶元件、聚合物及化合物
CN114195676A (zh) * 2021-12-07 2022-03-18 广州药本君安医药科技股份有限公司 双芳基肼类化合物及其加合物和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN114195676B (zh) * 2021-12-07 2022-08-05 广州药本君安医药科技股份有限公司 双芳基肼类化合物及其加合物和在制备抗肿瘤药物中的应用

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