CN1267281A - 胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含中心酰肼基元的非肽化合物及其合成方法。所说的化合物用来拮抗胰高血糖素肽激素的作用。
Description
发明所属技术领域
本发明涉及用来拮抗胰高血糖素肽激素的作用的药剂。具体地说，本发明涉及非肽胰高血糖素拮抗剂或反向激动剂。发明背景
胰高血糖素是与胰岛素协同介导血液中葡萄糖数量的内环境稳定性调节的主要激素药剂。胰高血糖素主要是在血液葡萄糖水平下降时通过刺激某些细胞(主要是肝细胞)释放葡萄糖而起作用。胰高血糖素的作用为胰岛素所拮抗，其中胰岛素的作用是当血液葡萄糖水平升高时刺激细胞吸收和贮藏葡萄糖。胰高血糖素和胰岛素都属于肽激素。
胰高血糖素在胰腺的α胰岛细胞中产生，而胰岛素则在胰腺的β胰岛细胞中产生。糖尿病(即普通的葡萄糖代谢紊乱)是以高血糖为特征的，并可以表述为I型(胰岛素依赖性)或II型(一种具有非胰岛素依赖性特征的形式)。患有I型糖尿病的患者具有高血糖和高胰岛素的特征，并且这一形式疾病的常规治疗方法是提供胰岛素。然而，在一些患有I型或II型糖尿病的患者中，绝对或相对提高的胰高血糖素水平显示出有助于高血糖状态。在健康动物及I型和II型的动物模型中，循环胰高血糖素的除去(用选择性和特异性抗体)导致血糖水平减少(Brand等，糖尿病学，37，985(1994)；糖尿病，43[增刊1]，172A(1994)；美国生理学杂志，269，E469-E477(1995)；糖尿病，44[增刊1]，134A(1995)；糖尿病，45，1076(1996))。这些研究表明：胰高血糖素抑制作用或对胰高血糖素的拮抗作用有助于糖尿病的常规抗高血糖治疗。通过提供拮抗剂或反向激动剂(抑制或阻止胰高血糖素诱导的反应的物质)可以抑制胰高血糖素的作用。拮抗剂本质上可以是肽或非肽。天然的胰高血糖素是包含29个氨基酸的肽，该肽具有序列His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-NH2。
胰高血糖素通过结合和激活其受体来发挥其作用，所说的受体是7-跨膜G-蛋白质偶联受体家族的胰高血糖素-肠促胰液肽分支的部分(Jelinek等，科学，259，1614，(1993))。受体通过激活腺苷酰环化酶第二信使系统来起作用，并且其结果是cAMP水平的增加。
几个出版物公开了一些肽拮抗剂，其中得到最彻底鉴定的拮抗剂可能是DesHis1[Glu9]-胰高血糖素酰胺(Unson等，肽，10，1171(1989)；Post等，美国科学院院报，90，1662(1993))。其它拮抗剂例如有DesHis1，Phe6[Glu9]-胰高血糖素酰胺(Azizh等，生物有机和医药化学通讯，16，1849(1995))或NLeu9，Ala11，16-胰高血糖素酰胺(Unson等，生物化学杂志，269(17)，12548(1994))。
肽激素的肽拮抗剂常常是极为有效的；然而，就作为药物来说，它们是有缺陷的，因为生理酶的降解和不良的生物分配。因此，肽激素的非肽拮抗剂是优选的。在非肽胰高血糖素拮抗剂中，实测值喹喔啉衍生物(2-苯乙烯基-3-[3-(二甲氨基)丙甲基-氨基]-6，7-二氯喹喔啉)从大鼠肝受体中置换出胰高血糖素(Collins，J.L.等(1992)，生物有机和医药化学通讯，2(9)：915-918)。West，R.R.等(1994)，WO94/14426公开了醌茜素(包含一对连接的9，10-蒽二酮基团的天然产物)及其合成类似物作为胰高血糖素拮抗剂的用途。Anderson，P.L，，美国专利4,359,474公开了1-苯基吡唑衍生物的胰高血糖素拮抗剂性质。Barcza，S.，美国专利4,374,130公开了用作为胰高血糖素拮抗剂的取代的二硅环己烷(disilacyclohexane)。WO 98/04528(Bayer公司)公开了用作为胰高血糖素拮抗剂的取代的吡啶和联苯。此外，WO97/16442(Merck & Co.，Inc.)公开了用作为胰高血糖素拮抗剂的取代的吡啶基吡咯，和WO 98/21957(Merck & Co.，Inc.)公开了用作为胰高血糖素拮抗剂的2，4-二芳基-5-吡啶基咪唑。这些胰高血糖素拮抗剂在结构上有别于本发明化合物。发明描述定义
下列是用来描述本发明化合物的术语的详细定义：
″卤素″意指选自由F，Cl，Br或I组成的组中的原子。
本文的术语″烷基″意指在线型或分支或环状构型中的、具有1至10个碳原子的、饱和的或不饱和的(在适宜的位置上包含一或多个双或三键)烃链或环。因此，所说的烷基包括例如正辛基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，2-己炔基，环丙基，环丙甲基，环戊基，环己基，环辛基，4-环己基丁基等等。
所说的烷基的非限定性例子还包括仲丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，正己基，异己基，正庚基，正壬基，正癸基，乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-己烯基，3-己烯基，2，4-己二烯基，5-己烯基，1-庚烯基，2，4-庚二烯基，1-辛烯基，2，4-辛二烯基，乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，3-己炔基，2，4-己二炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基，2-癸炔基，环丁基，环戊基，1-环戊烯基，2-环戊烯基，3-环戊烯基，1-环己烯基，2-环己烯基，3-环己烯基，2-环丙基乙基，环丁基甲基，2-环丁基乙基，环己烯基甲基，4-环己基-2-丁烯基，4-(1-环己烯基)-乙烯基等等。
术语″低级烷基″意指以上说明的、1-6个碳原子数的烃部分。
术语″芳香基″意指芳香环部分，例如：苯基，萘基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基，吡嗪基，哒嗪基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，噁唑基，异噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻唑基，异噻唑基，四唑基，1-H-四唑-5-基，吲哚基，喹啉基，喹唑啉基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基(硫茚基)等等。
更多的非限定性例子是联苯基，蒽基，菲基，芴基，茚基，1，2，3，4-四氢化萘基，2，3-二氢化苯并呋喃基，三唑基，吡喃基，噻二嗪基，异吲哚基，吲唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，5-噻二唑基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，嘌呤基，喹嗪基，异喹啉基，喹喔啉基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吡咯啉基，吡唑啉基，二氢吲哚基，吡咯烷基，哌啶基等等。
芳香基部分可随意地由一或多个取代基取代，例如选自由下列基团组成的组中的取代基：F，Cl，I和Br；低级烷基；低级烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基等等；-OH；-NO2；-CN；-CO2H；-O-低级烷基；芳香基；芳香基-低级烷基；-CO2CH3；-CONH2；-OCH2CONH2；-NH2；-N(CH3)2；-SO2NH2；-OCHF2；-CF3；-OCF3等等。另一个非限定性例子是-NH-(C＝S)-NH2。
这样的芳香基部分也可以由形成桥的两个取代基(例如-OCH2O-)取代。
″芳香基-低级烷基″意指由芳香基取代的、如上定义的低级烷基，例如：
对本发明的描述
可随意地按照如上所述的方法取代芳香基。
本发明基于意外的观察结果：具有如下描述的、所选择的携带氮的中心基元和一般结构特征的化合物拮抗胰高血糖素的作用。
因此，本发明涉及通式I的化合物：
其中：R1和R2独立地是氢或低级烷基或一起形成价键；R3和R4独立地是氢或低级烷基；n是0，1，2或3；m是0或1；X是＞C＝O，＞C=S，＞C＝NR5或＞SO2；其中R5是氢，低级烷基，芳香基-低级烷基或-OR6；其中R6是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；A是 
其中：
R7是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR11，-NR11R12，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SO2NR11R12，-SR11，-CHF2，-OCHF2，-OSO2R11，-CONR11R12，-OCH2CONR11R12，-CH2OR11，-CH2NR11R12，-OCOR11，-CO2R13或-OSO2CF3；
R8和R9独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR11，-NR12R12，低级烷基，芳香基，-SCF3，-SR11，-CHF2，-OCHF2，-OSO2R11，-CONR11R12，-CH2OR11，-CH2NR11R12，-OCOR11，-CO2R13或-OSO2CF3，或R8和R9一起形成桥-OCH2O-或-OCH2CH2O-；
其中R11和R12独立地是氢，-COR13，-SO2R13，低级烷基或芳香基；
其中R13是氢，低级烷基，芳香基-低级烷基或芳香基；以及
R10是氢，低级烷基，芳香基-低级烷基或芳香基；
B是 或价键。
其中：
R14和R15独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-O(CH2)1CF3，-NO2，-OR16，-NR16R17，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR16，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR16R17，-(CH2)1CONR16R17，-O(CH2)1CONR16R17，-(CH2)1COR16，-(CH2)1COR16，-(CH2)1OR16，-O(CH2)1OR16，-(CH2)1NR16R17，-O(CH2)1NR16R17，-OCOR16，-CO2R18，-O(CH2)1CO2R18，-O(CH2)1CN，-O(CH2)1Cl，或R14和R15一起形成桥-O(CH2)1O-或-(CH2)1-；
其中l是1，2，3或4；
R16和R17独立地是氢，-COR18，-SO2R18，低级烷基，芳香基，或R16和R17一起形成包含2-7个碳原子的环状烷基桥；
其中R18是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
W是-N＝或-CR19＝；
Y是-N＝或-CR20＝；
Z是-N＝或-CR21＝；
V是-N＝或-CR22＝；
以及Q是-NR23-，-O-或-S-；
其中：
R19，R20，R21和R22独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR24，-NR24R25，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR24，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR24R25，-CH2CONR24R25，-OCH2CONR24R25，-CH2OR24，-CH2NR24R25，-OCOR24或-CO2R24，或R19和R20，R20和R21，或R21和R22一起形成桥-OCH2O-；
其中R24和R25独立地是氢，-COR26，-SO2R26，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
其中R26是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；以及
R23是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
K是其中：
R3a，R3b，R4a和R4b独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR24a，-NR24aR25a，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR24a，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR24aR25a，-CH2CONR24aR25a，-OCH2CONR24aR25a，-CH2OR24a，-CH2NR24aR25a，-OCOR24a或-CO2R24a；
其中R24a和R25a独立地是氢，-COR26a，-SO2R26a，低级烷基，芳香基或芳基-低级烷基；
其中R26a是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；或
R3a和R3b，R4a和R4b，或R3a和R4b一起形成桥-(CH2)i-；
其中i为1，2，3或4；
a，b，c和d独立地是0，1，2，3或4；
e，f和这独立地是0或1；
q是0，1或2；以及
L和M独立地是-O-，-S-，-CH＝CH-，-C≡C-，-NR5a-，-CH2NR5a-，-CO-，-OCO-，-COO-，-CONR5a-，-CONR5b-，-NR5aCO-，-SO-，-SO2-，-OSO2-，-SO2NR5a-，-NR5aSO2-，-NR5aCONR5b-，-CONR5aNR5b-，-NR5aCSNR5b-，-OCONR5b-，-CH2CONR5b-，-OCH2CONR5b-，-P(O)(OR5a)O-，-NR5aC(O)O-或
-O-，-S-，-CH＝CH-，-NR5a-，-CH2NR5a-，-CO-，-OCO-，-COO-，-CONR5a，-CONR5a-，
-NR5aCO-，-SO-，-SO2-，-OSO2-，-SO2NR5a-，-NR5aSO2-，-NR5aCONR5b-，-CONR5aNR5b-，
-NR5aCSNR5b-，-OCONR5b-，-CH2CONR5b-，-OCH2CONR5b-.
-P(O)(OR5a)O-，-NR5aC(O)O-或
其中R5a和R5b独立地是氢，低级烷基，-OH，-(CH2)k-OR6a，-COR6a，-(CH2)k-CH(OR6a)2，-(CH2)k-CN，-(CH2)k-NR6aR6b，芳香基，芳香基-低级烷基，-(CH2)g-COOR43或-(CH2)g-CF3；
其中k是1，2，3或4；
R6a和R6b独立地是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
g是0，1，2，3或4；
R43是氢或低级烷基；
G″是-OCH2CO-，-CH2CO-，-CO-或价键；以及
E″是-CH2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-CH2NH-或-CH2CH2NH；
D是氢，
其中：
r是0或1；
s是0，1，2或3；
E，E’，F，G和G’独立地是-CHR38-，＞C＝O，＞NR39，-O-或-S-；
F’是＞CR38-或＞N-；
Y’是-N＝或-CR32＝；
Z’是-N＝或-CR33＝；
V’是-N＝或-CR34＝；
W’是-N＝或-CR35＝；和
Q’是-NR36-，-O-或-S-；
其中：
R27，R28，R32，R33，R34和R35独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-O(CH2)yCF3，-(CH2)yNHCOCF3，-NO2，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR29，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2R29，-OSO2CF3，-(CH2)yCONR29R30，-O(CH2)yCONR29R30，-(CH2)yOR29，-(CH2)yNR29R30，-OCOR29，-COR29或-CO2R29；或者
R27和R28，R32和R33，R33和R34，或R34和R35一起形成桥-O(CH2)yO-；
其中y是0，1，2，3或4；和
R29和R30独立地是氢，-COR31，-CO2R31，-SO2R31，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
其中R31是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
R36和R39独立地是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；和
R38是氢，-OR40，-NR40R41，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR40，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-CONR40R41，-(CH2)xCONR40R41，-O(CH2)xCONR40R41，-(CH2)xOR40，-(CH2)xNR40R41，-OCOR40或-CO2R40；
其中x是1，2，3或4；
R40和R41独立地是氢，-COR42，-SO2R42，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
其中R42是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
以及任一光学的或几何学的异构体或其互变异构形式，包括它们的混合物或其药学上可接受的盐。
当B为所述的式子时，R19，R20，R21，R22和R23可以二者择一地分别为R14或R15所取代。在这样的情况中，例如W可以选自-N＝，-CR19-和-CR14-。
同样地，当D为所述的式子时，R32，R33，R34，R35，R36，R38和R39可以二者择一地分别为R27或R28所取代。在这样的情况中，例如E可以选自-CHR38-，＞C＝O，＞NR39，-O-，-S-，-CHR27-和＞NR27。
在优选的实施方案中，本发明涉及具有下列通式II的化合物：
其中A，B，K，D，R3，R4，n和m与通式I中所定义的相同。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及具有下列通式III的化合物：
其中A，B，K，D，R3，R4，n和m与通式I中所定义的相同。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及具有下列通式IV的化合物：其中A，B，K，D，R3，R4，n和m与通式I中所定义的相同。
在上式I至IV的化合物中，下列取代基是优选的：
R3优选是氢。
R4优选是氢。
A优选选自由下列基团组成的组中：
其中R7，R8，R9和R10与通式I中所定义的相同。
A是更优选的
其中R7，R8和R9与通式I中所定义的相同。
在A的上列实施方案中，R7优选是卤素，低级烷基，-OH，-NO2，-CN，-CO2H，-O-低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-CO2CH3，-CONH2，-OCH2CONH2，-NH2，-N(CH3)2，-SO2NH2，-OCHF2，-CF3或-OCF3。
优选地，R8和R9独立地是氢，卤素，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-OCF3，-SCF3，-CF3，-OCH2CF3，-O-低级烷基(如甲氧基和乙氧基)，低级烷基(如甲基和乙基)或苯基，并且R10是氢，低级烷基或苯基。
更优选地，R8和R9独立地选自氢，卤素(如-F和-Cl)，-O-低级烷基(如甲氧基和乙氧基)，-NH2，-CN或-NO2，并且R10是氢。
在特别优选的实施方案中，A是
其中R8和R9独立地是氢，卤素，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-OCF3，-SCF3，-CF3，-OCH2CF3，-O-低级烷基(如甲氧基和乙氧基)，低级烷基(如甲基和乙基)，或苯基，优选为氢，卤素(如-F和-Cl)，-O-低级烷基(如甲氧基和乙氧基)，-NH2，-CN或-NO2。
在另一特别优选的实施方案中，A是
其中R8是氢，卤素(如-F或-Cl)，-O-低级烷基(如-OCH3或-OC2H5)，-NH2，-CN或-NO2；并且R9是氢或卤素(如-F或-Cl)。
在优选的实施方案中，R8是卤素，并且R9是氢。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及具有下式V的化合物：
其中R4，B，K，D和m与通式I中所定义的相同，优选为与A的上列优选实施方案中所定义的相同。
B优选是： 
其中V，W，Z，Y和Q与通式I中所定义的相同；并且
R14和R15独立地是氢，卤素，-CF3，-OCF3，-OR16，-NR16R17，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-OSO2CF3，-CONR16R17，-CH2OR16，-CH2NR16R17，-OCOR16或-CO2R18；或R14和R15一起形成桥-OCH2O-或-(CH2)1-；
其中l，R16，R17和R18与通式I中所定义的相同。
Q优选是-O-或-NH-。
特别优选的化合物是那些其中B是下列基团的化合物：
其中V，W，Z，Y和Q与通式I中所定义的相同；并且
R14和R15独立地是氢，卤素，-CF3，-OCF3，-OR16，-NR16R17，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-OSO2CF3，-CONR16R17，-CH2OR16，-CH2NR16R17，-OCOR16或-CO2R18；或R14和R15一起形成桥-OCH2O-或-(CH2)1-；
其中l，R16，R17和R18与通式I中所定义的相同。
其它更为优选的是具有下式VI的化合物：和具有下式VII的化合物：以及具有通式VIIIa或VIIIb的化合物：
其中R14和R15独立地是氢，卤素，-CF3，-OCF3，-OR16，-NR16R17，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-OSO2CF3，-CONR16R17，-CH2OR16，-CH2NR16R17，-OCOR16或-CO2R18；或R14和R15一起形成桥-OCH2O-或-(CH2)1-；
其中l，R16，R17和R18与通式I中所定义的相同；
K，D和m与通式I中所定义的相同；和
R8和R9与通式I中所定义的相同，优选为与A的上列优选实施方案中所定义的相同。
在上式VI，VII和VIII中，R14和R15优选独立地是氢，卤素，低级烷基，芳香基(如苯基)或-O-低级烷基(如甲氧基)。
在上式VI和VII中，K优选以对位结合，并且在上式VIIIa和VIIIb中，K优选结合在吲哚基团的氮原子上。
K优选选自由下列基团组成的组中：
其中R3a，R3b，R4a，R4b，R5a，R5b，a，b，c，d，p和q与通式I中所定义的相同。
更优选地，K选自由下列基团组成的组中：
其中R3a，R3b，R4a，R4b，R5a，R5b，a，b，c，d，p和q与通式I中所定义的相同。
在另一个优选的实施方案中，K选自由下列基团组成的组中： 
其中R3a，R3b，R4a，R4b，R5a，R5b，b，c，d，p和q与通式I中所定义的相同。
在K的上列实施方案中，R5a和R5b优选独立地是氢，低级烷基，-OH，-(CH2)kOR6a，芳香基，芳香基-低级烷基，-CH2CF3，-(CH2)g-COOR43，-COOR43，-(CH2)k-CN或-(CH2)k-NR6aR6b，其中g，k，R43，R6a和R6b与通式I中所定义的相同。
优选地，g和k独立地是1，2或3，并且R6a和R6b独立地是氢，低级烷基(如甲基或乙基)，或芳香基(如苯基)。
在K的上列实施方案中，R3a和R3b优选独立地是氢，卤素，-OH，-O-低级烷基，-COO-低级烷基，低级烷基或芳香基-低级烷基。
在K的上列实施方案中，R4a和R4b优选独立地是氢，-CN，-CONH2，-(CH2)-N(CH3)2，-O-低级烷基，-CH2OH，-CH2O-芳香基，-N(CH3)2，-OH，-CO2-低级烷基或低级烷基。
D优选是氢，
其中s，r，R27，R28，V’，Y’，Q’，Z’，W’，E，E’，F，F’，G和G’与通式I中所定义的相同。
在其它优选的实施方案中，D是氢，
其中s，r，R27，R28，V’，Y’，Z’，Q’，Z’，W’，E，E’，F，F’，G和G’与通式I中所定义的相同。
D更优选为氢，
其中E和E’独立地是＞CHR38，＞NR39或-O-；F，G和G’独立地是＞CHR38，＞C＝O或＞NR39；F’是＞CR38-或＞N-；并且s，r，R27，R28，R38，R39，V’，Y’，Z’，Q’和W’与通式I中所定义的相同。
R27和R28优选独立地是氢；卤素(如-Cl，-Br或-F)；-CF3；-OCF3；-OCHF2；-OCH2CF3；-(CH2)yNHCOCF3；-NHCOCF3；-CN；-NO2；-COR29，-COOR29，-(CH2)yOR29或-OR29(其中R29是氢，芳香基或低级烷基，并且y为1，2，3或4)；低级烷基(如甲基，乙基，2-丙烯基，异丙基，叔丁基或环己基)；低级烷硫基；-SCF3；芳香基(如苯基)；-(CH2)yNR29R30或-NR29R30(其中R29和R30独立地是氢，-COO-低级烷基或低级烷基，并且y为1，2，3或4)；或-CONH2；或R27和R28一起形成桥-OCH2O-；R38是氢；-OCHF2；-OR40(其中R40是氢或低级烷基)；低级烷基(如甲基，异丙基或叔丁基)；低级烷硫基；-SCF3；-CH2OH；-COO-低级烷基或-CONH2；并且R39是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基。
在其它实施方案中，本发明涉及具有通式I的化合物，其中：R1和R2独立地是氢或低级烷基或一起形成价键；R3和R4独立地是氢或低级烷基；X是＞C＝O，＞C＝S，＞C＝NR5或＞SO2；
n为0，1，2或3；
m为0或1；
R5是氢，低级烷基，芳香基-低级烷基，或-OR6；
其中R6是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
A是
其中R7是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR11，-NR11R12，低级烷基，芳香基，-SCF3，-SR11，-CHF2，-OCHF2，-OSO2R11，-CONR11R12，-CH2OR11，-CH2NR11R12，-OCOR11，-CO2R13，-OSO2CF3；
R8和R9独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR11，-NR11R12，低级烷基，芳香基，-SCF3，-SR11，-CHF2，-OCHF2，-OSO2R11，-CONR11R12，-CH2OR11，-CH2NR11R12，-OCOR11，-CO2R13，-OSO2CF3，或R8和R9一起形成桥-OCH2O-；
R12和R12独立地是氢，-COR13，-SO2R13，低级烷基或芳香基；
R13是氢，低级烷基，芳香基-低级烷基或芳香基；
R10是氢，低级烷基，芳香基-低级烷基或芳香基；
B是或价键；优选为
R14和R15独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-O(CH2)1CF3，-NO2，-OR16，-NR16R17，低级烷基，芳香基，-SCF3，-SR16，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR16R17，-(CH2)1CONR16R17，-O(CH2)1CONR16R17，-(CH2)1COR16，-O(CH2)1COR16，-(CH2)1OR16，-O(CH2)1OR16，-(CH2)1NR16R17，-O(CH2)1NR16R17，-OCOR16，-CO2R18，-O(CH2)1CN，-O(CH2)1Cl，或R14和R15一起形成桥-O-CH2-O-；
R14和R15优选独立地表示氢，卤素，-CF3，-OCF3，-OR16，-NR16R17，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-OSO2CF3，-CONR16R17，-CH2OR16，-CH2NR16R17，-OCOR16或-CO2R18；或一起形成桥-OCH2O-；
l为1，2，3或4；
R16和R17独立地是氢，-COR18，-SO2R18，低级烷基，芳香基，或R16和R17一起形成包含2-7个碳原子的环状烷基桥；
R18是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
W是-N＝或-CR19＝；
Y是-N＝或-CR20＝；
Z是-N＝或-CR21＝；
V是-N＝或-CR22＝；
Q是-NR23-，-O-或-S-；
其中：
R19，R20，R21和R22独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR24，-NR24R25，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，SCF3，-SR24，-CHF2，-OCHF2，OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR24R25，-CH2CONR24R25，-OCH2CONR24R25，-CH2OR24，CH2NR24R25，-OCOR24或-CO2R24，或R19和R20，R20和R21或R21和R22一起形成桥-OCH2O-；
R24和R25独立地是氢，-COR26，-SO2R26，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
R26是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
R23是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
K是
其中：
R3a，R3b，R4a和R4b独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR24a，-NR24aR25a，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，SCF3，-SR24a，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR24aR25a，-CH2CONR24aR25a，-OCH2CONR24aR25a，-CH2OR24a，-CH2NR24aR25a，-OCOR24a或-CO2R24a；
其中R24a和R25a独立地是氢，-COR26a，-SO2R26a，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
R26a是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；或
R3a和R3b，R4a和R4b或R3a和R4b一起形成桥-(CH2)i-，其中i为1，2，3或4；
a，b，c和d独立地是0，1，2，3或4；
e，f，p和q独立地是0或1；
L和M独立地是-O-，-S-，-CH＝CH-，-C≡C-，-NR5a-，-COO-，-CONR5a-，-NR5aCO-，-SO-，-SO2-，-OSO2-，-SO2-NR5a，，-NR5aSO2-，NR5aCONR5b-，-NR5aCSNR5b-，-OCONR5b-或-NR5aC(O)O-，其中R5a和R5b独立地是氢，低级烷基，-(CH2)k-OH，-(CH2)k-NR6aR6b，芳香基或芳香基-低级烷基；其中k为2，3或4；
R6a和R6b独立地是氢，低级烷基或芳香基-低级烷基；
K优选表示
D是氢或
优选为氢，
其中：
r和s独立地是1或2；
E，F和G独立地是-CHR38-，＞C＝O，＞NR39，-O-或-S-；
y’是-N＝或-CR32＝；
Z’是-N＝或-CR33＝；
V’是-N＝或-CR34=；
W’是-N＝或-CR35＝；
Q’是-NR36-，-O-或-S-；
其中R27，R28，R32，R33，R34和R35独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-O(CH2)yCF3，-NO2，-OR29，-NR29R30，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR29，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2R29，-OSO2CF3，-CONR29R30，-(CH2)yCONR29R30，-O(CH2)yCONR29R30，-(CH2)yOR29，-(CH2)yNR29R30，-OCOR29，-CO2R29，或R27和R28，R32和R33，R33和R34或R34和R35一起形成桥-OCH2O-；
R27和R28优选独立地表示氢，卤素，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-OR29，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基，或一起形成桥-OCH2O-；
y为1，2，3或4；
R29和R30独立地是氢，-COR31，-SO2R31，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
R31是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
R36和R39独立地是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
R38是氢，-OR40，-NR40R41，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR40，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-CONR40R41，-(CH2)xCONR40R41，-O(CH2)xCONR40R41，-(CH2)xOR40，-(CH2)xNR40R41，-OCOR40或-CO2R40；x为1，2，3或4；
R40和R41独立地是氢，-COR42，-SO2R42，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；并且
R42是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基。
在其它的实施方案中，本发明涉及具有通式I的化合物，其中：
R1和R2独立地是氢或低级烷基或一起形成价键；
R3和R4独立地是氢或低级烷基；
n为0，1，2或3；
m为0或1；
X是＞C＝O，＞C＝S，＞C＝NR5或＞SO2；
其中R5是氢，低级烷基，芳香基-低级烷基或-OR6；
其中R6是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
A是 
其中：
R7是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR11，-NR11R12，低级烷基，芳香基，-SCF3，-SR11，-CHF2，-OCHF2，-OSO2R11，-CONR11R12，-CH2OR11，-CH2NR11R12，-OCOR11，-CO2R13或-OSO2CF3；
R8和R9独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR11，-NR11R12，低级烷基，芳香基，-SCF3，-SR11，-CHF2，-OCHF2，-OSO2R11，-CONR11R12，-CH2OR11，-CH2NR11R12，-OCOR11，-CO2R13或-OSO2CF3，或R8和R9一起形成桥-OCH2O-或-OCH2CH2O-；
其中R11和R12独立地是氢，-COR13，-SO2R13，低级烷基或芳香基；其中R13是氢，低级烷基，芳香基-低级烷基或芳香基；并且
R10是氢，低级烷基，芳香基-低级烷基或芳香基；
B是
或价键；优选为
其中：
R14和R15独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-O(CH2)1CF3，-NO2，-OR16，-NR16R17，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR16，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR16R17，-(CH2)1CONR16R17，-O(CH2)1CONR16R17，-(CH2)1COR16，-(CH2)1COR16，-(CH2)1OR16，-O(CH2)1OR16，-(CH2)1NR16R17，-O(CH2)1NR16R17，-OCOR16，-CO2R18，-O(CH2)1CO2R18，-O(CH2)1CN，-O(CH2)1Cl，或R14和R15一起形成桥-OCH2O-；
R14和R15优选独立地表示氢，卤素，-CF3，-OCF3，-OR16，-NR16R17，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-OSO2CF3，-CONR16R17，-CH2OR16，-CH2NR16R17，-OCOR16或-CO2R18；或一起形成桥-OCH2O-；
其中l为1，2，3或4；
R16和R17独立地是氢，-COR18，-SO2R18，低级烷基，芳香基，或R16和R17一起形成包含2-7个碳原子的环状烷基桥；
其中R18是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
W是-N＝或-CR19＝：
Y是-N＝或-CR20＝：
Z是-N＝或-CR21＝；
V是-N＝或-CR22＝；以及
Q是-NR23-，-O-或-S-；
其中：
R19，R20，R21和R22独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR24，-NR24R25，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，SCF3，-SR24，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR24R25，-CH2CONR24R25，-OCH2CONR24R25，-CH2OR24，-CH2NR24R25，-OCOR24或-CO2R24R20和R21或R21和R22一起形成桥-OCH2O-；
其中R24和R25独立地是氢，-COR26，-SO2R25，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
其中R26是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；以及
R23是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
K是
其中：
R3a，R3b，R4a和R4b独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR24a，-NR24aR25a，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，SCF3，-SR24a，-CHF2，-OCHF2，-OCH2CHF2，-OSO2CF3，-CONR24aR25a，-CH2CONR24aR25a，-OCH2CONR24aR25a，-CH2OR24a，-CH2NR24aR25a，-OCOR24a或-CO2R24a；
其中R24a和R25a独立地是氢，-COR26a，-SO2R26a，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
其中R26a是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
或R3a和R3b，R4a和R4b或R3a和R4b一起形成桥-(CH2)i-；其中i为1，2，3或4；
a，b，c和d独立地是0，1，2，3或4；
e，f和p独立地是0或1；
q为0，1或2；以及
L和M独立地是-O-，-S-，-CH＝CH-，-C≡C-，-NR5a-，-CO-，-OCO-；-COO-，-CONR5a-，-NR5aCO-，-SO-，-SO2-，-OSO2-，-SO2-NR5a-，-NR5aSO2-，-NR5aCONR5b-，-NR5aCSNR5b-，-OCONR5b-或-NR5aC(O)O-；
其中R5a和R5b独立地是氢，低级烷基，-(CH2)k-OH，-(CH2)k-NR6aR6b，芳香基或芳香基-低级烷基；其中k为2，3或4；以及
R6a和R6b独立地是氢，低级烷基或芳香基-低级烷基；
K优选表示 
D是氢，
优选为氢，
其中：
r和s独立地是0，1或2；
E，F和G独立地是-CHR38-，＞C＝O，＞NR39，-O-或-S-；
F’是＞CR38-或＞N-；
Y’是-N＝或-CR32＝；
Z’是-N＝或-CR33＝：
V’是-N＝或-CR34＝；
W’是-N＝或-CR35＝；以及
Q’是-NR36-，-O-或-S-；
其中：
R27，R28，R32，R33，R34和R35独立地是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-O(CH2)yCF3，-NO2，-OR29，-NR29R30，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR29，-CHF2，-OCHF2，-OCH2CHF2，-OSO2R29，-OSO2CF3，-CONR29R30，-(CH2)yCONR29R30或-O(CH2)yCONR29R30，-(CH2)yOR29，-(CH2)yNR29R30，-OCOR29或-CO2R29；
或R27和R28，R32和R33，R33和R34或R34和R35一起形成桥-OCH2O-；
R27和R28优选独立地表示氢；卤素(如-Cl或-F)；-CF3；-OCF3；-OCHF2；-OCH2CF3；-OR29(其中R29是氢或低级烷基)；低级烷基(如甲基，异丙基或叔丁基)；低级烷硫基；-SCF3；-CH2OH；-COO-低级烷基；芳香基或-CONH2；或一起形成桥-OCH2O-；
其中y为1，2，3或4；以及
R29和R30独立地是氢，-COR31，-SO2R31，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
其中R31是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
R36和R39独立地是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；以及
R38是氢，-OR40，-NR40OR41，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR40，-CHF2，-OCHF2，-OCH2CHF2，-CONR40R41，-(CH2)xCONR40R41，-O(CH2)xCONR40R41，-(CH2)xOR40，-(CH2)xNR40R41，-OCOR40或-CO2R40；
其中x为1，2，3或4；
R40和R41独立地是氢，-COR42，-SO2R42，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；以及
其中R42是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基。
由上述通式V表示的具体化合物的例子如下所示：
3-氯-4-羟基苯甲酸[5-氯-2-甲氧 3-氯-4-羟基苯甲酸[3，5-二氯-基-4-(4-异丙基苄氧基)-亚苄基] 4-(4-异丙基苄氧基)亚苄基]酰酰肼 肼3-氯-4-羟基苯甲酸[2，3-二甲氧 3-氯-4-羟基苯甲酸[2，3二氯-基-4-(4-异丙基苄氧基)-亚苄基] 4-(4-异丙基苄氧基)亚苄基]酰酰肼 肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[2，3-二甲基 3-氯-4-羟基苯甲酸[3-异丙基--4-(4-异丙基苄氧基)-亚苄基]酰 4-(4-异丙基苄氧基)-5-甲氧基肼 亚苄基]酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[3-异丙基-4- 3-氯-4-羟基苯甲酸{3-[2-(1-吡(4-异丙基苄氧基)-5-甲基亚苄 咯烷)乙氧基]-4-(4-异丙基苄氧基]酰肼 基)-5-甲氧基亚苄基}酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[3-(2-二乙氨 3-氯-4-羟基苯甲酸[3-(2-二乙基乙氧基)-4-(4-异丙基-苄氧 氨基乙基)-4-(4-异丙基苄氧基)-5-甲氧基亚苄基]酰肼 基)-5-甲氧基亚苄基]酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[3-二乙氨基 5-[(3-氯-4-羟苯甲酰基)亚肼基甲基-4-(4-异丙基苄氧基)-5-甲 -甲基]-3-甲氧基-2-(4-异丙基氧基亚苄基]酰肼 苄氧基)-苯氧基乙酸
3-氯-4-羟基苯甲酸[3-(2-羟基乙 3-氯-4-羟基苯甲酸[3，5-双-(2-氧基)-4-(4-异丙基-苄氧基)-5- 羟基乙氧基)-4-(4-异丙基苄氧甲氧基亚苄基]酰肼 基)亚苄基]酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[2，3，5-三 3-氯-4-羟基苯甲酸[3，5-二甲甲氧基-4-(4-异丙基苄氧基-亚苄 氧基-4-(4-正-丙基苄氧基)-亚基)酰肼 苄基]酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[3，5-二甲氧 3-氟-4-羟基苯甲酸[3，5-二甲基-4-(4-乙氧基苄氧基)-亚苄基] 氧基-4-(4-异丙基苄氧基)-亚苄酰肼 基]酰肼
3-硝基-4-羟基苯甲酸[3，5-二甲 3-羧基-4-羟基苯甲酸[3，5-二氧基-4-(4-异丙基苄氧基)-亚苄 甲氧基-4-(4-异丙基苄氧基)-亚基]酰肼 苄基]酰肼
3-氨基甲酰基-4-羟基苯甲酸[3， 3-氰基-4-羟基苯甲酸[3，5-二5-二甲氧基-4-(4-异丙基苄氧 甲氧基-4-(4-异丙基苄氧基)-亚基)-亚苄基]酰肼 苄基]酰肼3-氯-4-羟基苯甲酸{3，5-二甲氧 3-氯-4-羟基苯甲酸[3，5-二甲基-4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)- 氧基-4-[3-氯-4-三氟甲氧基苄苄氧基]-亚苄基}酰肼 氧基]亚苄基]酰肼3-氯-4-羟基苯甲酸[3，5-二甲氧 3-氯-4-羟基苯甲酸[3，5-二甲基-4-(4-氯苯氧基)亚苄基]酰肼 氧基-4-(4-异丙基苯氧基)亚苄
基]酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[3，5-二甲氧 3-氯-4-羟基苯甲酸[3，5-二甲基-4-(4-三氟甲基-2-吡啶基甲氧 氧基-4-(6-甲基庚氧基)亚苄基]基)-亚苄基]酰肼 酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[3，5-二甲氧 3-氯-4-羟基苯甲酸[3，5-二甲基-4-(5-己烯氧基)亚苄基]酰肼 氧基-4-(5，5-二甲基-3-己炔氧
基)亚苄基]酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(4-三氟甲 3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(4-异丙氧基苯氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼 基苯氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸{3，5-二甲氧 3-氯-4-羟基苯甲酸{3，5-二甲基-4-[2-(4-E-三氟甲苯基)-乙烯 氧基-4-[(4-异丙基苯基)-乙炔基]亚苄基}酰肼 基]亚苄基}酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[3，5-二甲氧 3-氯-4-羟基苯甲酸[3-(2-甲氧基-4-(环己基乙炔基)亚苄基]酰 基-4-甲苯基)乙炔基-5-甲氧基肼 亚苄基]酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘 3-氯-4-羟基苯甲酸[4-[3，5-双基亚甲基)酰肼 -三氟甲基苄氧基)-1-萘基亚甲
基]酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2-氯乙氧 4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(2-萘基基)-1-萘基亚甲基]酰肼 亚甲基)酰肼4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-甲氧 4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-叔-基-1-萘基亚甲基)酰肼 丁基亚苄基)酰肼
4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-异丙 4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-三氟基亚苄基)酰肼 甲氧基亚苄基)酰肼
4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(1H-吲哚 4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-二甲-3-基亚甲基)酰肼 氨基-1-萘基亚甲基)酰肼
4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-苯基 4-羟基苯甲酸(1-萘基亚甲基)酰亚苄)酰肼 肼
4-羟基苯甲酸(4-甲氧基-1-萘基 3，4-二羟基苯甲酸(1-萘基亚甲亚甲基)酰肼 基)酰肼4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(1-萘基 4-羟基-3-甲氧基苯甲酸[3-(3-亚甲基)酰肼 三氟甲基苯氧基)亚苄基]酰肼
4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-喹啉 4-羟基苯甲酸[3-(1，1，2，2-亚甲基)酰肼 四氟乙氧基)亚苄基]酰肼4-羟基苯甲酸[3-(4-叔-丁基苯 4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-羟基基)-E-亚丁-2-烯基]酰肼 -1-萘基亚甲基)酰肼
4-羟基苯甲酸(亚苄基)酰肼 4-羟基苯甲酸(1-萘基亚甲基)酰
肼
3-氨基-4-羟基苯甲酸(1-萘基-亚 3-氨基-4-羟基苯甲酸(4-羟基-甲基)酰肼 1-萘基亚甲基)酰肼
4-羟基苯甲酸[3-(3-三氟-甲基苄 3-氯-4-羟基苯甲酸(1-萘基亚甲氧基)亚苄基]酰肼 基)酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘 4-羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘基基亚甲基)酰肼 亚甲基)酰肼
4-羟基苯甲酸[4-(3-三氟甲基苯 4-羟基苯甲酸(5-苯基-3-吡唑基氧基)亚苄基]酰肼 亚甲基)酰肼2，4-二羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘 4-羟基-3-硝基苯甲酸(1-萘基亚基亚甲基)酰肼 甲基)酰肼
4-羟基-3-硝基苯甲酸(4-羟基-1- 3，4-二羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼 萘基亚甲基)酰肼
4-羟基苯甲酸(6-甲氧基-2-萘基 3，5-二氯-4-羟基苯甲酸(4-羟亚甲基)酰肼 基-1-萘基亚甲基)酰肼
4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(9-乙基- 4-羟基-3-甲氧基苯甲酸[5-[3-9H-3-咔唑基亚甲基)酰肼 氯苯基]-2-呋喃基亚甲基]酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸(3-苯基-E-亚 3-氯-4-羟基苯甲酸(4-烯丙氧基-2-丙烯基)酰肼 -1-萘基亚甲基)酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸(4-乙炔基甲 3-氯-4-羟基苯甲酸(4-苄氧基-氧基-1-萘基亚甲基)酰肼 1-萘基亚甲基)酰肼
2-(4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚 3-氯-4-羟基苯甲酸(4-甲基-1-肼基甲基]萘-1-氧基)乙酰胺 萘基亚甲基)酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸(2-羟基-1-萘 3-氯-4-羟基苯甲酸(4-甲氧基-基亚甲基)酰肼 1-萘基亚甲基)酰肼N-(2-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚 3-氯-4-羟基苯甲酸(1-羟基-2-肼基]乙基)-2，2-二苯基乙酰胺 萘基亚甲基)酰肼3-氯-4-羟基苯甲酸(2，2-二苯基 3-氯-4-羟基苯甲酸(4-苄氧基-亚乙基)酰肼 3，5-二甲氧基亚苄基)酰肼3-氯-4-羟基苯甲酸[3-(4-叔-丁 3-氯-4-羟基苯甲酸(4-甲基-1-基苯氧基)亚苄基]酰肼 萘基亚甲基)酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[3-溴-4-羟基 乙酸4-[(3-氯-4-羟苯甲酰基)亚-1-萘基亚甲基]酰肼 肼基甲基]-1-萘基酯3-氯-4-羟基苯甲酸(4-氰基甲氧 3-氯-4-羟基苯甲酸(2-羟基-1-基-1-萘基亚甲基)酰肼 萘基亚甲基)酰肼3-氯-4-羟基苯甲酸(2，3-亚甲基 3-氯-4-羟基苯甲酸[3-(4-甲氧二羟基亚苄基)酰肼 基苯氧基)亚苄基]酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸(9-菲酚基亚 3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2-羟基甲基)酰肼 乙氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼
3-溴-4-羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘 烟酸4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)基亚甲基)酰肼 亚肼基甲基]-1-萘基酯
3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(1，3-二 3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(环己基氧代-1，3-二氢化异吲哚-2-基甲 甲氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼氧基)-1-萘基-亚甲基]酰肼3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(四氢- 3-氯-4-羟基苯甲酸[4-[3-吡啶2-吡喃基甲氧基)-1-萘基-亚甲 基甲氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼基]酰肼4-[(3-氯-4-羟苯甲酰基)亚肼基 3-氯-4-羟基苯甲酸[3-硝基亚苄甲基]-1-萘氧基)乙酸乙酯 基)酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸(2，4-二氯亚 3-氯-4-羟基苯甲酸(4-氟-1-萘苄基)酰肼 基亚甲基)酰肼
3-氟-4-羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘 3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2，4-二基亚甲基)酰肼 氟苄氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼
3-氟-4-羟基苯甲酸(1-萘基亚甲 3-氯-4-羟基苯甲酸[4-[3-甲氧基)酰肼 基苄氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(4-氟苄氧 3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2-四氢基)-1-萘基亚甲基]酰肼 呋喃基甲氧基)-1-萘基亚甲基]
酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[3-溴-4-甲氧 3-氯-4-羟基苯甲酸[4-[3-四氢基-1-萘基亚甲基]酰肼 呋喃基甲氧基)-1-萘基亚甲基]
酰肼
4-(4-[3-氯-4-羟苯甲酰基]亚肼 3-氯-4-羟基苯甲酸[3，5-二甲基甲基)-1-甲酰氧基甲基)苯甲酸 氧基-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)-甲酯 亚苄基]酰肼
3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(4-三氟甲 3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2-甲氧氧基苄氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼 基苄氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2-氟苄氧 3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2，6-二基)-1-萘基亚甲基]酰肼 氟苄氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼
由上述通式III表示的最优选的具体化合物是如下所示：(p72，空10行)
由上述通式IV表示的最优选的具体化合物如下所示： 
由上述通式VI和VII表示的优选的具体化合物如下所示：(p73-83，空15行+10页)
通式I(其中A是杂环和/或双环部分)的最优选的具体化合物如下所示：
吲哚-5-羧酸[4-(4-三氟甲基苄氧 吲唑-5-羧酸[4-(4-三氟甲基苄基)-1-萘基亚甲基]酰肼 氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼吡唑-3-羧酸[4-(4-三氟甲基苄氧 3-羟基异噁唑-5-羧酸[4-(4-三基)-1-萘基亚甲基]酰肼 氟甲基苄氧基)-1-萘基亚甲基]
酰肼
按照本发明，尤其优选的是显示出与人胰高血糖素受体之间的特别高亲合力的下列化合物：
本发明的化合物可以具有一或多个不对称中心，并且它意指任何光学异构体(如分离的、纯化的或部分纯化的光学异构体或其外消旋混合物)都包括在本发明的范围之内。
其次，一或多个碳-碳或碳-氮双链可以存在于化合物中，这可产生几何异构体。它意指任何几何异构体(如分离的、纯化的或部分纯化的几何异构体或其混合物)都包括在本发明的范围之内。
此外，本发明的化合物可以以不同的互变异构形式存在，如下列互变异构形式：
这意指化合物能够形成的任一互变异构体形式都包括在本发明的范围之内。
由于它们在拮抗胰高血糖素受体方面的功效，本发明化合物可以适于治疗和/或预防任何胰高血糖素所介导的症状和病症。
因此，本发明化合物可以用来治疗与任一致因的糖尿病有关的或与其它疾病和症状有关的高血糖，如削弱的葡萄糖耐受性，胰岛素抗性综合症，综合症X，I型糖尿病，II型糖尿病，高脂血，脂血障碍，高甘油状物三酯血症，胰升血糖素瘤，急性胰腺炎，心血管疾病，心肥大，肠胃机能紊乱，糖尿病(作为肥胖的结果)等。此外，它们可以用作为用来鉴别患者在胰高血糖素受体方面是否具有缺陷的诊断剂，作为用来增加胃酸分泌物，用来逆转由于胰高血糖素施用的肠运动减弱，用来逆转分解代谢和在负氮平衡状态的氮损失以及蛋白质消耗(包括I型和II型糖尿病，禁食，AIDS，癌，厌食，衰老和其它病症的所有致因)的疗法，作为用来在手术后或在手术期间治疗任一上述症状或疾病的治疗剂和作为用来降低饱足感和增加能量摄取量的药物。因此，在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种按照本发明的化合物(作为活性成分)与一或多种药学上可接受的载体或赋形剂结合。
本发明还涉及治疗I型或II型糖尿病或高血糖的方法，该方法包括向需要治疗的受治疗者施用有效量的按照本发明的化合物。
此外，本发明涉及降低哺乳动物血糖的方法，该方法包含向所说的哺乳动物施用有效量的按照本发明的化合物。
本发明也涉及按照本发明的化合物在制造用来治疗I型或II型糖尿病或高血糖或用来降低哺乳动物血糖的药物方面的用途。
药物制剂和施用方法
对于治疗目的来说，按照本发明的化合物(也可以被称为活性成分)可以以任一合适途径来施用，这些途径包括口服，直肠的，鼻的，肺的，局部的(包括口腔的和舌下的)，经皮的，阴道的和肠胃外的(包括皮下的，肌内的，静脉内的和真皮内的)，其中口服途径是优选的。人们可以意识到：优选的途径将随受治疗者的病症和年龄、将要治疗的病症性质和所选择的活性成分而变化。
本发明的化合物在宽广的剂量范围内是有效的。典型的剂量范围是0.05至大约1000mg，优选为大约0.1至大约500mg，例如对于每天施用一或多次(如每天1至3次)来说为大约0.5mg至大约250mg。这应该理解为精确的剂量将取决于施用频率和方式，受治疗者的性别、年龄、体重和一般状况，受治疗病症的性质和严重程度和将要治疗的任何伴发疾病以及对于本领域技术人员来说是明显的其它因素。
制剂可以方便地由本领域技术人员已知的方法制成单位剂量形式。
对于肠胃外的途径，例如静脉内的，鞘内的，肌内的和类似的施用，典型的剂量是跟口服施用所用剂量的大约1/2相似的。
本发明的化合物一般用作为自由物质或其药学上可接受的盐。一个例子是具有游离碱功用的化合物的酸加成盐。当通式I的化合物包含游离碱时，则可通过用一化学当量的药学上可接受的酸(如无机和有机酸)处理通式I的游离碱的溶液或悬浮液，以常规方法制备这样的盐，所说的酸例如：顺丁烯二酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，扑酸，琥珀酸，双-亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，乙酸，草酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，丙酮酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，杏仁酸，肉桂酸，柠康酸，天门冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，EDTA，乙醇酸，对氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，盐酸；氢溴酸，硫酸，磷酸或硝酸。具有羟基的化合物的生理学上可接受的盐包含与合适阳离子(如钠或铵离子)结合的所说化合物的阴离子。
本发明化合物可以单独施用或与药学上可接受的载体结合施用，剂量为单或多倍剂量。
对于肠胃外施用，可以使用通式I的新化合物在无菌水溶液、含水的丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。这样的水溶液应该得到合适的缓冲(如果需要的话)，并且液态稀释剂首先用足够的盐水或葡萄糖提供等渗性。水溶液尤其适于静脉内，肌内，皮下和腹膜内施用。所使用的无菌含水介质都是由本领域技术人员已知的标准技术易于获得的。合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的例子是乳糖，白土，蔗糖，环糊精，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸或纤维素的低级烷基醚。液态载体的例子是浆状物，花生油，橄榄油，磷脂，脂肪酸，脂肪酸胺，聚氧乙烯或水。类似地，载体或稀释剂可以包含本领域已知的任何持续释放物质(单独地或与蜡混合的)，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。然后，通过结合通式I的新化合物和药学上可接受的载体而形成的药物组合物就易于以适于所公开的施用途径的各种剂量形式施用。制剂可以方便地由本药学领域已知的方法制成单位剂量形式。
适于口服施用的本发明制剂可以形成为分配单位形式，如胶囊剂或片剂，每一形式包含预定量的活性成分，并且每一形式可以包含合适的赋形剂。这些制剂可以是粉剂或粒剂形式，在含水或无水液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水乳状液。
如果固体载体是用在口服施用中，制剂可以制成片剂形式，以粉末或小丸形式放在硬明胶胶囊剂中，或它可以是锭剂或糖锭形式。固体载体的量变化范围很大，但是通常为大约25mg至大约1g。
如果利用液态载体，则制剂可以是浆状物、乳状液、软明胶胶囊剂或无菌注射液(如含水或无水液态悬浮液或溶液)形式。
可以由常规片剂制备技术制备的典型片剂可以包含：片芯：活性化合物(如自由化合物或其盐) 100mg胶态二氧化硅(Aerosil) 1.5mg纤维素，微晶(Avicel) 70mg改性的纤维素胶(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸镁包衣：HPMC 约9mg*Mywacett 9-40 T 约0.9mg*利用酰化的单酸甘油状物酯作为薄膜包衣增塑剂。
对于鼻部施用，制剂可以包含溶解或悬浮于液态载体(尤其是含水载体)中的通式I的化合物(用来作为气雾剂施用)。载体可以包含添加剂，如增溶剂(如丙二醇)、表面活性剂、吸收增强剂(如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精)、或防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。
可选择地，本发明的药物组合物可以包含与一或多种其它药理学活性化合物(如抗糖尿病剂或其它药理学活性物质，包括治疗和/或预防胰岛素抗性和其中胰岛素抗性是病理生理学机理的疾病的化合物)结合的通式I的化合物。合适的抗糖尿病剂包含胰岛素，GLP-1衍生物(如那些公开在与本文一并参考的WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中的GLP-1衍生物)以及口服施用的活性降血糖剂(如磺酰脲类，例如格列本脲和吡磺环己脲)；双胍类，如二甲双胍；苯甲酸衍生物，如repaglinide；和噻唑烷二酮，如troglitazone和ciglitazone，以及PPAR和RXR激动剂。
实验
胰高血糖素结合：
在下列章节中，描述了用来评价本发明化合物的药效的结合测定以及功能测定。
胰高血糖素结合测定(I)
利用克隆的人胰高血糖素受体在竞争结合测定中测定化合物与胰高血糖素受体的结合。
在筛选方案中，按照化合物在5nM胰高血糖素存在时抑制cAMP形成量的能力来确定拮抗作用。
为了充分鉴定，用功能测定来确定拮抗作用，按照化合物右移胰高血糖素剂量-反应曲线的能力来测量拮抗作用。利用至少3个不同的拮抗剂浓度，从Schild图上计算Ki。利用克隆的人受体(Lok等，基因，140，203-209(1994))测定受体结合。在幼小仓鼠肾细胞系(A3 BHK570-25)中表达了利用EcoRI/Sstl限制位点(Lok等)插入pLJ6’表达载体中的受体。在0.5mg/ml G-418存在时选择克隆，表明其稳定性可保持40代以上。显示出Kd为0.1nM。
通过使细胞生长至融合，从表面上分离它们并将细胞再悬浮于冷却的缓冲液(10mM tris/HCl，pH 7.4)中，利用Polytron PT 10-35匀浆器(Kinematica)通过两次10秒钟的破裂均质化，以及在一层41W/V％的95.000*g蔗糖上离心75分钟来制备质膜，所说的缓冲液包含30mM NaCl、1mM二硫苏糖醇、5mg/l亮肽素(Sigma)、5mg/l抑肽素(Sigma)、100mg/l杆菌肽(Sigma)和15mg/l重组抑肽酶(NovoNordisk))。用缓冲液稀释位于两层之间的白色条带，并在40.000*g下离心45分钟。在缓冲液中悬浮包含质膜的沉淀物，并在-80℃储存直到需要时。
按照氯胺T的方法(Hunter和Greenwood，自然，194，495(1962))碘化胰高血糖素，并利用阴离子交换色谱法(Jrgensen等，激素和代谢研究，4，223-224(1972))纯化之。碘化当日的比活性是460μCi/μg。示踪剂以等分试样储存在-18℃下，并且在融化之后立即使用之。
在滤器微量滴定板(MADV N65，Millipore)上用三份试样进行结合测定。这一测定所利用的缓冲液是包含0.1％人血清白蛋白(Sigma，级别V)的25mM HEPES pH7.4。将胰高血糖素溶解于0.05M HCl中，加入等量(w/w)的HSA并冷冻干燥之。在使用时，将它溶解于水中，并用缓冲液稀释至所需的浓度。
每孔加入175μl样品(胰高血糖素或试验化合物)。用缓冲液稀释示踪剂(50.000cpm)，并且每孔加入15μl缓冲液。每孔加入15μl用缓冲液稀释的0.5μg新融化的质膜蛋白质。在25℃下培养平板2小时。用10-6M胰高血糖素没有测定到特异性结合。然后由真空过滤(Millipore真空歧管)分离结合的和未结合的示踪剂。用150μl缓冲液/孔洗涤平板一次。风干平板三两个小时，随后利用Millipore穿孔器分离滤器和平板。用γ计数器计数滤器。
功能测定(I)
用96孔微量滴定板(组织培养平板，Nunc)进行功能测定。测定中所产生的缓冲液浓度为50mM tris/HCl、1mM EGTA、1.5mM MgSO4、1.7mM ATP、20μM GTP、2mM IBMX、0.02％ Tween-20和0.1％ HSA。pH是7.4。加入35μl用下列物质稀释的胰高血糖素和所建议的拮抗剂：50mM tris/HCl，、1mM EGTA、1.85mM MgSO4、0.0222％ Tween-20和0.111％ HSA，pH7.4。加入20μl 50mM tris/HCl、1mM EGTA、1.5mM MgSO4、11.8mM ATP、0.14mM GTP、14mM异丁基-甲基-黄嘌呤(IBMX)和0.1％ HSA，pH7.4。测定之前立即溶解GTP。
将包含5μg质膜蛋白质的50μl溶液加入tris/HCl、EGTA、MgSO4、HSA缓冲液(实际浓度取决于所储存的质膜中的蛋白质的浓度)。
总测定体积是140μl。在37℃下连续振荡培养测定样品2小时。通过加入25μl 0.5N HCl来终止反应。利用闪烁邻近试剂盒(Amersham)测定cAMP。
胰高血糖素结合测定(II)
利用克隆的人受体(Lok等，基因，140，203-209(1994))测定受体结合。在幼小仓鼠肾细胞系(A3 BHK 570-25)中表达利用EcoRI/SSt1限制位点(Lok等)插入pLJ6’表达载体中的受体。在0.5mg/ml G-418存在时选择克隆，并且显示出其稳定性超过40代。Kd显示为0.1nM。
通过使细胞生长至融合，自表面分离出它们并将细胞再悬浮在冷却的缓冲液(10mM tris/HCl，pH 7.4)中，利用Polytron PT 10-35匀浆器(Kinematica)通过两次10秒钟的破裂均质化，以及离心来制备质膜，所说的缓冲液包含30mM NaCl、1mM二硫苏糖醇、5mg/l亮肽素(Sigma)、5mg/l抑肽素(Sigma)、100mg/l杆菌肽(Sigma)和15mg/l重组抑肽酶(Novo Nordisk))。再悬浮并再次离心匀浆。在缓冲液中悬浮包含质膜的最终沉淀物，并在-80℃储存直到需要时。
在聚丙烯管或微量滴定板中用两份试样进行结合测定。这一测定所利用的缓冲液是25mM HEPES pH7.4，包含0.1％牛血清白蛋白(Sigma，组分V)。每管或每孔加入样品(胰高血糖素(Bachem CA)或试验化合物)。用缓冲液稀释示踪剂(大约25000cpm)，并将稀释液加入至每管或每孔中。然后以等分试样方式将用缓冲液稀释的0.5μg新融化的质膜蛋白质加入至每管或每孔中。在37℃下培养管或平板1小时。用10-7M胰高血糖素未测定到特异性结合。由真空过滤(Brandel)分离结合的和未结合的示踪剂。用缓冲液洗涤管或孔两次。用γ计数器计数滤器或平板。
功能测定(II)
功能测定用来确定在全细胞测定中化合物拮抗胰高血糖素刺激的cAMP形成的能力。在硼硅玻璃12×75管中进行测定。测定中的缓冲液浓度是10mM HEPES、1mM EGTA、1.4mM MgCl2、0.1mM IBMX、30mMNaCl、4.7mM KCl、2.5mM NaH2PO2、3mM葡萄糖和0.2％BSA。pH是7.4。在37℃下用各种浓度的化合物预处理松散的全细胞(0.5ml，106/ml)10分钟，然后用胰高血糖素攻击20分钟。单独用试验化合物(55μl)处理细胞的一些等分试样(500μl)以检验激动剂活性。由离心终止反应，随后通过加入500μl 0.1％ HCl来使细胞溶解。使细胞碎片成小丸状，并蒸发包含cAMP的上清液至干。利用RIA药剂盒(NEN，NEK-033)测定cAMP。利用得自NEN的腺苷酸环化酶FlashPlate系统进行一些测定。
合成方法
下列合成方法涉及在说明书中和在合成方案中鉴定的中间化合物和最终产物。利用下列实施例详细描述本发明化合物的制备，但只从它们对本发明的胰高血糖素拮抗剂制备的一般适用性方面来公开所描述的化学反应。有时候，所描述的反应可能不适用于包含在本发明所公开的范围之内的每一化合物。这样的化合物易于为本领域技术人员所识别。在所有这样的情况下，都可以由本领域技术人员已知的常规改进(也就是说，通过适当地保护干涉基团，改变为其它常规药剂，或常规地改变反应条件)来成功地进行任一反应。此外，本文所公开的其它反应或其它常规方法都将适用于本发明的相应化合物的制备。在所有制备方法中，所有原料都是已知的或易于由已知的原料制备。所有温度都是以摄氏度给出的，除非另外指明，当涉及产率时所有份数和百分率都以重量计，当涉及溶剂和洗脱剂时所有份数都以体积计。
制备亚烷基酰肼的一般方法：
正如方案I所说明的，按照本发明的实施方案可以制备通式I的化合物，即通式II的亚烷基酰肼，也就是说，通过将羧酸(如芳香族酸)的酯转化为酰肼衍生物和进一步使产物化合物与取代的醛或酮反应以产生取代的亚烷基酰肼。
方案I
其中A，B，K，D，m，n和R4与通式I中所定义的相同，并且Ra为低级烷基。
合成前体酰肼A-(C＝O)-NHNH2的一般方法
反应是已知的(有机合成，Coll.卷II，A.H.Blatt编辑，John Wiley和Sons，纽约，1943，p.85；有机合成，Coll.卷IV，N.Rabjohn编辑，John Wiley和Sons，纽约，1963，p.819)，并且一般在溶剂(如乙醇、甲醇、异丙醇或叔丁醇或四氢呋喃、二噁烷、DMSO、乙二醇、乙二醇二甲酯、苯、甲苯或上述溶剂的混合物)存在时或在缺少溶剂时(这时过量的肼起溶剂的作用)通过搅拌相应酯(甲基、乙基或其它低级烷基酯)和2-10摩尔过量的肼来进行反应。在0℃至130℃之间进行反应，优选为20℃至100℃，最优选为大约溶剂的回流温度。反应优选在惰性气氛(如N2或Ar)下进行。当反应完成(由TLC或HPLC根据原料酯的消失来判断)时，可以在气氛压或减压下由浓缩除去溶剂。
可以由重结晶自溶剂中进一步纯化产物，所说的溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、己烷、四氢呋喃、二乙醚、二丁醚、水或两或多种上述溶剂的混合物。此外，可以利用二氯甲烷/甲醇或氯仿/甲醇或异丙醇作为洗脱剂由柱色谱法纯化产物。在气氛压下或在真空下浓缩相应组分以提供纯的芳酰基酰肼。
制备芳香族酸酰肼：
将相应芳香族酸的甲酯或乙酯(如取代的苯甲酸酯)溶解在乙醇中，并加入肼(5当量)。在氮气下使反应回流一夜。当冷却时取代的酰肼衍生物通常形成沉淀。在过滤之后产物通常自热甲醇、乙醇或异丙醇中重结晶出来。在酰肼未形成沉淀的情况下，在真空下浓缩反应物，并利用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂在硅胶上进行色谱。以下提供了阐明芳香酰肼制备方法的具体实施例。
制备5-羟基吲哚-2-羧酸酰肼：
将肼(4ml，121mmol)加入至溶解在乙醇(250ml)中的5-羟基吲哚-2-羰酸乙酯(5g，24mmol)的样品中。在氮气下使反应回流一夜。当冷却反应容器时，所需的产物形成结晶。由过滤分离白色固体。自热乙醇中的重结晶产生85％产率的5-羟基吲哚-3-羧酸酰肼。
制备3-氯-4-羟基苯甲酸酰肼：
将肼(1.8ml)加入至溶解在乙醇(50ml)中的3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(2g)的样品中。在氮气下使反应回流一夜。当冷却反应容器时，所需的产物从溶液中结晶出来。由过滤分离白色固体。自热乙醇中的重结晶产生60％产率的3-氯-4-羟基苯甲酸酰肼。
利用上述方法，可以制备在本发明化合物的制备中可用作为中间体的其它酰肼，例如：
3-溴-4-羟基苯甲酸酰肼3-硝基-4-羟基苯甲酸酰肼
3-氟-4-羟基苯甲酸酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.45(宽单峰，1H)，7.5(d，1H)，7.43(d，1H)，6.85(t，1H)，5.55(宽单峰，3H)。
制备2-氯-4-羟基苯甲酸酰肼、2，3-二氯-4-羟基苯甲酸酰肼和2，5-二氯-4-羟基苯甲酸酰肼。
制备2-氯-4-羟基苯甲酸酰肼：
步骤A：通过加热将4-氨基-2-氯苯甲酸(10g，58mmol)溶解在H2SO4(12N，120ml)中。在用冰浴冷却溶液之后，滴加含水的NaNO2(2.5M，25ml)，以便内部温度保持在5℃。将尿素加入至混合物中，并搅拌15分钟，以破坏过量的NaNO2(由淀粉碘试验监控)。加入CuSO4(100-200mg)，并加热混合物至90℃直到气体的逸出停止。在冷却之后，用乙醚(3x)提取混合物。用3N NaOH(3x)提取合并的有机组分。用浓HCl酸化合并的含水层并用乙醚(3x)提取产物。用水、盐水洗涤有机组分，并在MgSO4上干燥之。将粗产物引入硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱以提供2-氯-4-羟基苯甲酸。
1H NMR(DMSO-D6)：δ6.97(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.95(d，1H)，10.90(brd s，1H)。
步骤B：将亚硫酰氯(1.5当量)加入至在2-氯-4-羟基苯甲酸的无水甲醇溶液中。在室温下搅拌溶液16小时之后，蒸发溶剂。用乙酸乙酯吸收残余物，并用饱和的含水碳酸氢钠、水、盐水洗涤之，以及在MgSO4上干燥之，并在真空下浓缩之以产生2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯。
步骤C：将N-氯琥珀酰亚胺(9.8g，73.7mmol)加入至在乙酸(300ml)中的2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(13.6g，73.1mmol)溶液中。使溶液回流24h，并在真空下蒸发溶剂。用氯仿吸收残余物，用水、盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩之。2，3-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯自乙酸乙酯中沉淀出来。利用乙酸乙酯/己烷(1/9至3/7)对残余物进行色谱提供了2，5-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯(1.4g，60％)以及一批附加的2，3-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯异构体(总重8.4g，10％)。
2，3-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯：
1H NMR(DMSO-D6)δ3.81(s，3H)，7.02(d，1H)，7.70(d 1H)，11.52(s，1H)；MS(APCl)：221，223。
2，5-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H)，6.00(s，1H)，7.14(s，1H)，7.27(s，1H)，7.96(s，1H)；MS(APCl)：221.9。
步骤D：按照合成前体酰肼A-(C＝O)-NHNH2的一般方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-D6)δ6.82(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.79(d，1H)，10.68(brd s，1H)。
制备2，3-二氯-4-羟基苯甲酸酰肼和2，5-二氯-4-羟基苯甲酸酰肼(步骤D)：
按照合成前体酰肼A-(C＝O)-NHNH2的一般方法(除戊醇是选择的溶剂外)，由上述的2，3-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯制备2，3-二氯-4-羟基苯甲酸酰肼。利用CH2Cl2/MeOH(95/5至80/20)由硅胶柱色谱法纯化产物，产率＝50％。
自2，5-二氯-4-羟基苯甲酸酯起始，用同样方法制备2，5-二氯-4-羟基苯甲酸酰肼。
2，3-二氯-4-羟基苯甲酸酰肼：
1H NMR(DMSO-D6)δ4.41(brd s，2H)，6.99(1，1H)，7.37(s，1H)，9.46(s，1H)，11.04(s，1H)。
2，5-二氯-4-羟基苯甲酸酰肼：
1H NMR(DMSO-D6)δ4.48(brd s，3H)，6.92(d，2H)，7.18(d，2H)，9.45(brd s，1H)。
制备2，3-二氟-4-羟基苯甲酸酰肼：
步骤A：使在水(8ml)、H2SO4(8ml)和乙酸(8ml)中的2，3-二氟-4-氰基酚(1g，6.45mmol)的混合物回流48小时。由旋转式蒸发除去溶剂以产生浆液，将该浆液浇注在冰上。产物从溶液中沉淀出来并过滤之。用水洗涤固体并干燥之以产生2，3-二氟-4-羟基苯甲酸(800mg，71％)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ6.87(t，1H)，7.60(t，1H)，11.28(s，1H)，12.53(brd s，1H)。
步骤B：将亚硫酰氯(0.55ml，7.3mmol)加入至溶解于无水甲醇(50ml)中的2，3-二氟-4-羟基苯甲酸(800mg，5.1mmol)中。在室温下搅拌溶液16小时之后，蒸发溶剂。用乙酸乙酯吸收残余物并用饱和的含水碳酸氢钠、水、盐水洗涤，以及在MgSO4上干燥以产生2，3-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯(540mg，62％)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.92(s，3H)，6.34(brd s，1H)，6.82(dt，1H)，7.68(dt，1H)。
步骤C：按照合成前体酰肼A-(C＝O)-NHNH2的一般方法，由上述的2，3-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯制备2，3-二氟-4-羟基苯甲酸酰肼。利用CH2Cl2/MeOH(95/5至80/20)由硅胶柱色谱法纯化产物以提供标题化合物。
1H NMR(DMSO-D6)：δ4.48(s，2H)，6.80(m，1H)，7.22(m，1H)，9.36(s，1H)，10.89(s，1H)；MS(APCl)：189。
制备3-氰基-4-羟基苯甲酸酰肼，三氟乙酸盐：
步骤A：将甲基-4-羟基苯甲酸酯(35.5g，0.233mol)溶解于200ml温热的(65℃)乙酸中。将在50ml乙酸中的一氯化碘(37.8g，0.233mol)溶液缓慢(40分钟)加入至甲基-4-羟基苯甲酸酯溶液中，同时保持温度为65℃和剧烈搅拌。当冷却至室温并静置一夜时，产物从溶液中结晶出来。在滤器上收集晶体，用水洗涤，然后在真空下干燥。获得白色晶体形式的甲基-4-羟基-3-碘化苯甲酸酯(28.6g，44％)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ3.79(s，3H)，6.95(d，J＝8.3，1H)，7.81(dd，J＝8.3，2.2，1H)，8.22(d，J＝2.2，1H)；13C NMR(DMSO-D6)δ52.8，85.2，115.5，123.0，132.0，141.0，161.9，165.6；MS(APCl，neg)：277。
步骤B：将甲基-4-羟基-3-碘化苯甲酸酯(2.00g，7.2mmol)溶解于5ml干燥的DMF中。加入氰化铜(I)(0.72g，8.0mmol)和氰化钠的小晶体。用氮冲洗混合物，放置在油状物加热浴(100-110℃)中，并搅拌一夜。TLC表明反应是几乎完全的。冷却混合物并由过滤除去固体。用DMF(3ml)提取固体。用100ml乙酸乙酯吸收滤液和洗涤液，然后用3份饱和氯化钠溶液洗涤。合并固体和含水的洗涤液，并与50ml乙酸乙酯和氯化铁溶液(在7ml浓盐酸中的4g水合的氯化铁)混合物一起摇荡。合并乙酸乙酯层，用包含焦亚硫酸钠的盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。在硅胶(20％乙酸乙酯/己烷)上由快速色谱法纯化所产生的固体，以提供甲基-3-氰基-4-羟基苯甲酸酯，0.93g(73％)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ3.79(5，3H)，7.07(d，J＝8.7，1H)，8.02(dd，J＝8.7，1.9，1H)，8.10(d，J＝1.9，1H)。
步骤C：将甲基-3-氰基-4-羟基苯甲酸酯(2.71g，15.3mmol)溶解于50ml THF中。用冰浴冷却溶液，并滴加2.0M氢氧化钾(17ml，34mmol)。在室温下搅拌所产生的混合物一夜。TLC表明反应是完全的。由旋转式蒸发除去THF。用含水的三氟乙酸酸化含水的残余物，并由反相HPLC(C-18，在水和乙腈中的0.1％TFA)纯化之。冷冻干燥之后获得白色粉末形式的3-氰基-4-羟基苯甲酸(2.1g，84％)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ7.09(d，J＝9.0，1H)，8.00(dd，J＝9.0，2.3，1H)，8.07(d，J＝2.3，1H)，12.50(br s，2H)；MS(APCl，neg)：162。IR：2252cm-1，CN。
步骤D：将3-氰基-4-羟基苯甲酸(1.88g，11.5mmol)溶解于20ml二氯甲烷/DMF(1/1)中，并用冰浴冷却。加入二异丙基乙胺(12ml，69mmol)、肼基甲酸叔-丁基酯(1.76g，13.3mmol)和PyBroP(溴-三-吡咯烷-鏻六氟磷酸盐，6g，12.9mmol)，并搅拌混合物以形成澄清溶液。溶液在冰箱中静置一夜。TLC表明反应是不完全的，所以加入附加的二异丙基乙胺(22ml，127mmol)，肼基甲酸叔-丁基酯(0.85g，6.4mmol)和PyBroP(3.0g，6.4mmol)。在0℃下静置8个多小时之后，逐步引起反应如下。由旋转式蒸发减少溶液。用100ml乙酸乙酯稀释剩下的DMF溶液，并用数份0.1M HCl洗涤之(直到洗涤液在石蕊试纸上保持酸性)。用3份盐水进一步洗涤乙酸乙酯层，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空下变为油状物。在硅胶(6∶4己烷∶乙酸乙酯)上由色谱法纯化油状物，以提供白色固体形式的叔丁氧羰基(3-氰基-4-羟基)苯甲酸酰肼(1.8g，56％)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ1.42(s，9H)，7.09(d，J＝8.7，1H)，7.98(m，1H)，8.11(br s，1H)，8.92(s，1H)，10.15(s，1H)，11.73(brs，1H)；MS(APCl，neg)：276；IR：2232cm-1，CN。
步骤E：使Boc-酰肼(1.8g，6.5mmol)悬浮于50ml氯仿中，并用冰浴冷却。伴随搅拌加入三氟乙酸，并使所产生的溶液在0℃下静置4小时。TLC表明反应是完全的。由旋转式蒸发除去溶剂和过量的TFA。由反相液态色谱法(Aquasil C-18柱，水/乙腈/0.1％TFA)纯化剩下的油状物。获得白色固体形式的标题化合物(0.24g，13％)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ7.16(d，J＝9.0，1H)，8.00(dd，J＝1.5，9.0，1H)，8.14(d，J＝1.5，1H)，10.47(br s，5H)；MS(APCl，neg)：176。
制备4-羟基萘甲酸酰肼：
步骤A：将硝酸银(17g，0.1mol)溶解于水(10ml)中，并用1NNaOH(300ml，0.3mol)处理之。搅拌所形成的棕色沉淀物30分钟，并倾析上清液。用附加体积的水(3x)洗涤棕色氧化银。
在上述氧化银中，加入1N NaOH(150ml)和4-羟基萘醛(1g，6mmol)。将混合物加热至70℃，保持该温度10分钟，其后分批加入附加量的4-羟基萘醛(5.5g，32mmol)。使混合物在80℃下保持16小时。TLC分析表明转化是不完全的。按如上方法制备附加份的氧化银，并将其加入至反应混合物中。在再加热混合物6小时之后，冷却混合物并用1N HCl酸化之。用乙酸乙酯(3x)提取含水层，当浓缩时，4-羟基萘甲酸(3.7g，60％)自溶液中沉淀出来。
1H NMR(DMSO-D6)：δ6.69(d，1H)，7.28(t，1H)，7.39(t，1H)，7.93(d，1H)，8.03(d，1H)，8.82(d，1H)，10.82(s，1H)，12.29(s，1H)。
步骤B：在0℃下将亚硫酰氯(1.5当量)加入至在无水甲醇中的4-羟基萘甲酸溶液中。在室温下搅拌溶液16小时之后，蒸发溶剂。用乙酸乙酯吸收残余物，并用饱和的含水碳酸氢钠、水、盐水洗涤，以及在MgSO4上干燥之，以产生4-羟基萘甲酸甲酯。
1H NMR(DMSO-D6)：δ3.87(s，3H)，6.92(d，1H)，7.53(t，1H)，7.65(t，1H)，8.13(d，1H)，8.26(d，1H)，8.93(d，1H)，11.16(s，1H)。
步骤C：按照合成前体酰肼A-(C＝O)-NHNH2的方法，由4-羟基萘甲酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-D6)：δ6.60(d，1H)，7.28(m，3H)，7.95(d，1H)，8.07(d，1H)，9.25(brd s，1H)。
此外，利用上述方法，可以制备在本发明化合物的制备方法中用作为中间体的下列酰肼：
合成醚取代的芳香醛的一般方法：
利用各种亲电性的烷基化剂(其在常称为Williams醚合成(H.Feuer，J.Hooz，醚键化学，S.Patai编辑，Wiley，纽约1967，p.446-460)的反应中引入如上所定义的-(K)m-D部分)，由O-烷基化的相应酚类化合物可以制备醚连接的醛。
方案II
其中Lx是离去基团、如-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2对甲苯基或-OSO2CF3；而R3a、R3b、R4a、R4b、a、b、c、d、f、p、q、D、M、R4和R15与通式I中所定义的相同。
当存在1-15当量(优选为1-5当量)碱(如氢化钠，氢化钾，甲醇、乙醇或叔丁醇钠或钾，碳酸钠、钾或铯，氟化钾或铯，氢氧化钠或钾)或有机碱(如二异丙基乙胺，2，4，6-三甲吡啶或亚苄基二甲基-甲醇铵或氢氧化铵)时，通过搅拌有机溶剂(如丙酮，甲基乙基酮，二甲基甲酰胺，二噁烷，四氢呋喃，甲苯，乙二醇二甲基醚，环丁砜，二乙醚，水或两或多种上述溶剂的相容混合物)中的羟基苯甲醛或羟基萘醛与等摩尔量的烷基卤化物或芳香基-低级烷基卤化物，按照方案II可以制备醚取代的芳香基-醛。反应可以在0℃至150℃下进行，优选为20℃-100℃，并且优选在惰性气氛N2或Ar下进行。当反应完全时，过滤混合物，在真空下浓缩之，利用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂在硅胶上由柱色谱法对所产生的产物进行选择性纯化。化合物也可以(适当时)通过自合适溶剂(如乙醇，乙酸乙酯，异丙醇，水，己烷，甲苯或它们的相容混合物)中的重结晶来纯化。说明制备醚-取代的芳香基-醛的具体实施例如下所示。
制备4-(2-四氢吡喃基甲氧基)-1-萘醛：
在60℃下搅拌二甲基甲酰胺中的4-羟基萘醛(1g，5.8mmol)、2-溴甲基四氢吡喃(1g，5.8mmol)和粉状的K2CO3(1.2g，8.7mmol)的混合物一夜。用水和乙酸乙酯吸收混合物。分离有机层，并用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和浓缩之。利用乙酸乙酯/己烷由硅胶柱色谱法纯化产物。
制备4-[(3，5-双-三氟甲基)苄氧基]-1-萘醛：
在丙酮(40ml)中搅拌4-羟基萘醛(1g，5.8mmol)、3，5-双-三氟甲基亚苄基溴化物(1.8g，5.8mmol)和粉状的K2CO3(1.2g，8.7mmol)的混合物一夜。将混合物浇注在200ml碎冰片上，并搅拌直到冰融化。收集并干燥黄色沉淀物，即4-((3，5-双-三氟甲基)苄氧基)-1-萘醛。
制备4-(2-氯乙氧基)-1-萘醛：
在溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(40ml)中的4-羟基-1-萘醛(8.6g，50mmol)和碳酸钾(13.8g，100mmol)的溶液中，加入1-溴-2-氯乙烷(7.4g，50mmol)。在60℃下加热混合物一夜。用乙酸乙酯(500ml)稀释溶液，用水和盐水提取。在硫酸镁上干燥有机层并蒸发溶剂以获得12.1g产物(52％产率)。将产物用于如进一步转化。应用上述方法合成下列的取代的醛中间体：
4-甲酯基甲氧基-1-萘醛 4-苄氧基-1-萘醛m.p.：115-116℃4-(4-氯苄氧基)-1-萘醛 4-烯丙氧基-1-萘醛
4-(4-三氟甲氧基苄氧基)-1-萘醛 4-炔丙氧基-1-萘醛
4-(4-三氟甲基苄氧基)-1-萘醛 2-[(4-羧基醛)-1-萘氧基]乙酰
胺
m.p.174-175℃4-(3-三氟甲基苄氧基)-1-萘醛 4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2-氧
代-乙氧基)-1-萘醛
m.p.112-114℃
4-(4-三氟甲氧基苄氧基)-3，5-二 烟酸4-甲酰基-1-萘基酯甲氧基苯甲醛 m.p.142-143℃
4-(4-异丙基苄氧基)-3，5-二甲氧 4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲基苯甲醛 哚-2-基甲氧基)-1-萘醛
m.p.191-192℃4-(4-异丙基苄氧基)-1-萘醛 4-(四氢-2-吡喃基甲氧基)-1-萘
醛4-(3，5-二氟苄氧基)-1-萘醛m.p.100-101℃
制备3-烯丙基-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛
在溶于丙酮(30ml)中的香草醛(1.0g，6.57mmol)溶液中，加入碳酸钾(4.50g，32.8mmol)和烯丙基溴(0.62ml，7.3mmol)。在回流条件下加热混合物6小时。TLC显示：新斑点出现。由过滤除去钾盐，并将滤液浓缩为浆状物。利用己烷/乙酸乙酯7∶3作为展开剂由制备TLC纯化小样。1H NMR(CDCl3)δ＝3.94(s，3H)，4.67-4.83(m，2H)，5.30-5.55(m，2H)，6.01-6.21(m，1H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，7.40-7.56(m，2H)，9.85(s，1H)；MS(APCl)：193.6。
在200℃下用油状物浴均匀加热粗浆状物6小时。将粗物质溶解于氯仿中，并通过硅胶过滤之。将粗产物(产率72％)用于下一步骤(即O-烷基化)。利用制备TLC纯化小份产物，以产生纯的3-烯丙基-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛样品。1H NMR(CDCl3)δ＝3.46(d，J＝6Hz，2H)，3.96(s，3H)，5.02-5.22(m，2H)，5.94-6.11(m，1H)，6.30(s，1H)，7.45(s，2H)，9.80(s，1H)；MS(APCl)：193.3。
制备3-烯丙基-4-(4-异丙基苄氧基)-5-甲氧基苯甲醛
用丙酮吸收3-烯丙基-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛粗产物，并在存在碳酸钾时用4-异丙基苄基氯处理之，以产生所需的产物。
合成通式IXa和IXb的化合物的一般方法：
在上述通式中，B、D、R8和R9的含义与通式I所定义的相同。
步骤A：将氯乙酰氯(1.2当量)滴加至在THF中的苯胺(或苯胺衍生物)(1当量)溶液中。在室温下搅拌一夜之后，加入100ml水，并用乙酸乙酯提取混合物。用稀盐酸洗涤有机相两次，用水洗涤两次，在MgSO4上干燥，然后浓缩之，以产生纯产物。
步骤B：将碳酸钾(1.5当量)加入至在DMSO中的氯乙酰苯胺(或其衍生物)(1.2当量)和2-甲氧基-4-羟基苯甲醛(或用羟基取代的另一芳香醛)(1当量)溶液中。在室温下搅拌一夜之后，加入100ml水。用乙酸乙酯提取混合物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机提取液两次，用水洗涤两次，并在MgSO4上干燥之。在真空下浓缩之后，获得产物。
作为可以利用这一方法制备的化合物的实施例，制备了下列的两种醛：
N-(4-氯苯基)-2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)乙酰胺：
N-(4-异丙基苯基)-2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)乙酰胺：
利用步骤D所描述的方法可以使这一类醛与酰肼偶联，从而产生通式IXa的化合物。此外，可以按照如下描述的方法(步骤C)，通过用碱处理来重排这些化合物，随后与酰肼偶联(步骤D)以产生通式IXb的化合物。
步骤C：使乙腈中的醛(1当量)和碳酸钾(1.5当量)的混合物回流。由TLC(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)监控反应。当TLC显示转化几乎完全时(大约48小时)，加入100ml水。用乙酸乙酯提取混合物，在MgSO4上干燥有机提取液，并浓缩之，以产生所需的产物，该产物可以进一步由柱色谱法纯化或直接用于下一步骤。
作为可以利用这一方法制备的化合物的实施例，制备了下列的两种醛：
4-(4-氯苯氨基)-2-甲氧基苯甲醛：
利用以上步骤C中所描述的方法由N-(4-氯苯基)-2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)乙酰胺制备。
4-(4-异丙基苯氨基)-2-甲氧基苯甲醛：
利用以上步骤C中所描述的方法由N-(4-异丙基苯基)-2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)乙酰胺制备。
步骤D：在溶剂中用相应的酰基酰肼处理所产生的羰基化合物。溶剂可以是下列之一种：乙醇、甲醇、异丙醇、叔-丁醇、二噁烷、四氢呋喃、甲苯、氯苯、苯甲醚、苯、氯仿、二氯甲烷、DMSO、乙酸、水或两或多种上述溶剂的相容混合物。可以加入催化剂(如乙酸)。在反应混合物中，也可以加入脱水试剂(如原甲酸三乙酯)。优选在惰性气氛N2或Ar下，在0℃-140℃温度(优选为10℃-80℃)下，通过搅拌反应混合物进行反应。在许多情况下，当反应完成时产物只是简单地结晶出来，并可以由抽滤来分离。如果需要的话，产物还可以自溶剂如上述的反应溶剂进一步地重结晶。也可以通过在真空下浓缩反应混合物，随后利用溶剂系统(如氯仿/甲醇或二氯甲烷/甲醇或氯仿/乙酸乙酯)在硅胶上由柱色谱法来分离产物，以产生通式IXb的化合物。
作为可以利用这一方法制备的化合物的实施例，制备按照本发明的通式IXa或IXb的下列化合物：
实施例1：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(4-氯苯氨基)-2-甲氧基亚苄基]酰肼
1H NMR(DMSO-D6)：δ3.81(s，3H)，6.72-6.67(m，2H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77-7.70(m，2H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.70(s，1H)，10.87(s，1H)，11.51(s，1H)；MS(APCl)：430.
实施例2：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(4-异丙基苯氨基)-2-甲氧基亚苄基]酰肼
1H NMR(DMSO-D6)：δ1.18(2s，6H)，2.86(m，1H)，3.79(s，3H)，6.65(m，2H)，7.03(d，1H)，7.11(d，2H)，7.19(d，2H)，7.70(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.97(s，1H)，8.49(s，1H)，8.64(s，1H)，10.88(s，1H)，11.48(s，1H)；MS(FAB)：438.16.
实施例3：2-{4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]-3-甲氧基苯氧基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺 1H NMR(DMSO-D6)：δ3.66(s，3H)，4.57(s，2H)，6.48(d，1H)，6.55(s，1H)，6.83(d，1H)，7.20(d，2H)，7.48(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.77(d，1H)，8.48(s，1H)，10.05(s，1H)，10.72(brd s，1H)，11.40(s，1H)；MS(APCl)：487.8.
实施例4：2-{4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]-3-甲氧基苯氧基}-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺 1H NMR(DMSO-D6)：δ1.17(2s，6H)，2.85(m，1H)，3.87(s，3H)，4.76(s，2H)，6.70(d，1H)，6.76(d，1H)，7.05(d，1H)，7.20(d，2H)，7.55(d，2H)，7.77(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.98(s，1H)，8.70(s，1H)，10.03(s，1H)，10.92(s，1H)，11.62(s，1H)；MS(FAB)：496.16.
实施例5：2-{4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]-3-甲氧基苯氧基}-N-(3，5-二氯苯基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-D6)：δ4.06(s，3H)，4.94(s，2H)，6.8(d，1H)，6.88(s，1H)，7.20(d，1H)，7.45(s，1H)，7.90(m，3H)，8.10(s，1H)，8.82(s，1H)，10.62(s，1H)，11.07(brd s，1H)，11.75(s，1H)；MS(APCl)：524.8.
合成按照本发明的通式II的亚烷基酰肼的一般方法：
在溶剂中用相应的羰基化合物(如醛或酮)处理酰基酰肼。溶剂可以是下列之一种：乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、四氢呋喃、甲苯、氯苯、苯甲醚、苯、氯仿、二氯甲烷、DMSO、乙酸、水或两或多种上述溶剂的相容混合物。优选在惰性气氛N2或Ar下，在0℃-140℃温度(优选为10℃-80℃)下，通过搅拌反应混合物来进行反应。在许多情况下，当反应完成时产物只是简单地结晶出来，并可由抽滤来分离。如果需要的话，可以进一步地自溶剂(如上述的反应溶剂)中重结晶出产物。也可以通过在真空下浓缩反应混合物，随后利用溶剂系统(如氯仿/甲醇或二氯甲烷/甲醇或氯仿/乙酸乙酯)在硅胶上由柱色谱法来分离产物。通过对适当组分进行真空浓缩来分离产物。说明制备按照本发明的化合物的方法的具体实施例如下所示。
实施例6：3-氯-4-羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼
将4-羟基萘醛和催化量的冰乙酸(5滴)加入至在DMSO(2ml)中的3-氯-4-羟基苯甲酸酰肼(200mg，1.1mmol)溶液中。在氮气下搅拌反应一夜，并用乙酸乙酯稀释之。用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤溶液，并在MgSO4上干燥之。在真空下浓缩有机部分，以产生粗产物。利用CH3Cl2/MeOH作为流动相，由硅胶柱色谱法纯化产物。
1H NMR(DMSO-D6)：δ6.89(d，2H)，7.02(d，1H)，7.47(t，1H)，7.58(t，1H)，7.66(d，1H)，7.73(d，1H)，7.93(s，1H)，8.17(d，1H)，8.84(s，1H)，8.88(d，1H)，10.73(s，1H)，10.88(s，1H)，11.54(s，1H)；MS(ESI)；m/z 341.04(M+H)+。
实施例7：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(3，5-双-三氟甲基苄氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼
将4-(3，5-双-三氟甲基苄氧基)-1-萘醛(440mg，1.1mmol)和催化量的冰乙酸(5滴)加入至在DMSO(2ml)中的3-氯-4-羟基苯甲酸酰肼(200mg，1.1mmol)溶液中。在氮气下搅拌反应一夜，并用乙酸乙酯稀释之。用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤溶液，并在MgSO4上干燥之。在真空下浓缩有机部分，以产生粗产物。利用CH3Cl2/MeOH作为流动相，由硅胶柱色谱法纯化产物。
1H NMR(DMSO-D6)：δ3.77(s，6H)，4.91(s，2H)，6.95(s，2H)，6.99(d，1H)，7.30(d，2H)，7.52(d，2H)，7.68(m，1H)，7.89(s，1H)，8.29(s，1H)，10.90(宽单峰，1H)，11.69(s，1H)；MS(ESI)：m/z 525.37(M+H)+。
实施例8：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2-氯乙氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼
在室温下搅拌1-(4-氯乙氧基)萘醛(2.35g，10mmol)、3-氯-4-羟基苯甲酸酰肼(1.87g，10mmol)、冰乙酸(0.2ml)和二甲基亚砜(DMSO)(15ml)溶液一夜。加入乙酸乙酯(100ml)。用水和盐水提取溶液，该过程导致沉淀产生。由抽滤获得产物(3.1g，77％产率)。由自乙酸乙酯中的重结晶来纯化产物。
MS(Cl)：235。1H NMR(DMSO-D6)：δ11.5(s，1H)，10.7(s，1H)，8.7(bs，2H)，8.1(m，1H)，7.8(s，1H)，7.6-7.3(m，2H)，7.0(m，2H)，4.3(t，2H)，3.7(t，2H)。
应用上述方法，使用下列一般方法合成本发明的下列化合物：
将1mmol羰基化合物(醛或酮)加入至在2ml无水DMSO中的1mmol芳香基羧酸酰肼溶液中，随后加入催化量的冰乙酸。在氮气下搅拌反应一夜，并用乙酸乙酯稀释之。用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤有机层，并在MgSO4上干燥。当在真空下部分浓缩溶剂时，亚烷基酰肼通常沉淀下来。由自热乙醇或乙酸乙酯中的重结晶来进一步纯化亚烷基酰肼，或利用CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂进行色谱。
实施例9：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(2-萘基亚甲基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)δ3.66(s，3H)，6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32-7.47(m，5H)，7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，8.60(d，J＝8.2Hz，1H)，9.11(s，1H)，11.80(s，1H).APCl m/z：321
实施例10：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-甲氧基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(CDCl3)：δ4.80(s，3H)，3.86(s，3H)，6.00(s，1H)，6.59(d，1H)，6.83(d，1H)，7.39(m，3H)，7.52(s，1H)，7.73(s，1H)，8.18(d，1H)，8.58(d，1H)，8.88(s，1H)，9.95(s，1H).MS(APCl)：351.
实施例11：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-叔丁基亚苄基)酰肼 1H NMR(CDCl3)：δ1.30(s，9H)，3.91(s，3H)，6.16(s，1H)，6.88(d，1H)，7.23-7.78(m，6H)，8.28(s，1H)，9.58(s，1H).MS(APCl)：327.
实施例12：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-异丙基亚苄基)酰肼 1H NMR(CDCl3)δ1.29(d，6H)，2.94(q，1H)，3.98(s，3H)，6.13(s，1H)，6.97(d，1H)，7.20-7.80(m，6H)，8.29(s，1H)，9.38(s，1H).MS(APCl)：313
实施例13：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-三氟甲氧基亚苄基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.01(s，3H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.65(m，4H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，8.63(s，1H)，9.92(s，1H)，11.89(s，1H).MS(APCl)：355，313，222，205.
实施例14：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(1H-吲哚-3-基亚甲基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)δ3.79(s，3 H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(m，2H)，7.38(m，3H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.53(d，J＝7.5Hz，1H)，8.53(s，1H)，9.58(s，1H)，11.23(s，1H)，11.49(s，1H).MS(APCl)：310.
实施例15：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-二甲基氨基-1-萘基亚甲基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ3.05(s，6H)，4.03(s，3H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.80(m，4H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(d，J＝7.9Hz，1H)，9.10(d，J＝8.4Hz，1H)，9.15(s，1H)，9.90(s，1H)，11.73(s，1H).MS(APCl)：364.
实施例16：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-苯基亚苄基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.02(s，3H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63-7.68(m，5H)，7.88-7.96(m，6H)，8.64(s，1H)，9.91(s，1H)，11.83(s，1H).MS(APCl)：347.
实施例17：4-羟基苯甲酸(1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48-7.68(m，3H)，7.72-7.88(m，3H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，8.80(d，1H)，9.04(s，1H)，0.14(s，1H).MS(APCl)：291.
实施例18：4-羟基苯甲酸(4-甲氧基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.97(s，3H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.3，7.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝6.8，7.7Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，3H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，8.89(m，2H)，10.06(s，1H).MS(APCl)：321.
实施例19：3，4-二羟基苯甲酸(1-萘基亚甲基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36-7.42(m，3H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，8.65(d，J＝8.2Hz，1H)，8.88(s，1H)，9.07(s，1H)，9.46(s，1H)，11.45(s，1H).MS(APCl)：307.
实施例20：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)δ3.94(s，3H)，6.74(d，1H)，7.37-7.52(m，6H)，7.77(d，1H)，7.89(d，2H)，6.67(d，1H)，9.93(s，1H)，10.90(s，1H).MS(APCl)：321.
实施例21：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸[3-(3-三氟甲基苯氧基)亚苄基]酰肼
(s，3H)，6.85(d，1H)，7.16(dd，1H)，7.36(m，5H)，7.44(m，3H)，7.61(t，1H)，8.43(s，1H)，1.75(s，1H)，11.69(s，1H).MS(APCl)：431.
实施例22：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-喹啉基亚甲基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ3.58(s，3H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47(dd，J＝J′＝8.1Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.73(d，J＝4.5Hz，1H)，8.94(s，1H).MS(APCl)：322.
实施例23：4-羟基苯甲酸[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)亚苄基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)δ6.49-6.78(m，3H)，7.10(d，1H)，7.32(t，1H)，7.41(m，2H)，7.57(d，2H)，8.23(s，1H)，10.01(s，1H)，11.59(s，1H).MS(APCl)：357.
实施例24：4-羟基苯甲酸[3-(4-叔丁基苯基)-2-亚丁基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(s，9H)，1.99(s，3H)，6.64(s，1H)，6.17(d，2H)，7.29(s，4H)，7.64(d，2H)，8.06(s，1H)，9.98(s，1H)，11.36(s，1H).MS(APCl)：337.
实施例25：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(4-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼δ3.90(s，3H)，6.89(d，1H)，6.99(d，1H)，7.19(d，1H)，7.45-7.80(m，5H)，8.22(d，1H)，8.90(s，2H)，9.62(s，1H)，10.68(s，1H).MS(APCl)：337.
实施例26：4-羟基苯甲酸(亚苄基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ6.86(d，2H)，7.41-7.52(m，3H)，7.72(m，2H)，7.82(d，2H)，8.41(s，1H)，10.14(s，1H).MS(APCl)：241.
实施例27：3-氨基-4-羟基苯甲酸(1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.71(bs，2H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51-7.62(m，3H)，7.84(d，J＝7.2Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，2H)，8.75(d，J＝7.6Hz，1H)，9.01(s，1H)，9.70(s，1H)，11.54(s，1H).MS(APCl)：306.
实施例28：3-氨基-4-羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.68(bs，2H)，6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz.1H)，7.15(s，1H)，7.43-7.65(m，3H)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，8.83(m，2H)，10.71(s，1H)，11.34(s，1H).MS(APCl)：322.
实施例29：4-羟基苯甲酸[3-(3-三氟甲基苄氧基)亚苄基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.28(s，2H)，6.88(d，2H)，7.12(m，1H)，7.24-7.50(m，3H)，7.55-7.92(m，6H)，8.41(s，1H)，10.16(s，1H)，10.86(s，1H).MS(APCl)：415.
实施例30：3-氯-4-羟基苯甲酸(1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52-7.62(m，3H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.86(d，J＝7.0Hz，1H)，7.96(m，3H)，8.79(d，J＝8.2Hz，1H)，9.01(s，1H)，10.94(s，1H)，11.76(s，1H).MS(APCl)：325.
实施例31：3-氯-4-羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(dd，J＝J′＝7.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.1，8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.17(d，J＝8.2Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.88(d，J＝8.5Hz，1H)，10.73(s，1H)，10.88(s，1H)，11.54(s，1H).MS(APCl)：343，341.
实施例32：4-羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ6.88(d，2H)，6.98(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.82(d，2H)，8.22(d，1H)，8.94(m，2H)，10.11(s，1H)，10.77(s，1H).MS(APCl)：307.
实施例33：4-羟基苯甲酸[4-(3-三氟甲基苯氧基)亚苄基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.81(d，2H)，6.98(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.30-7.48(m，3H)，7.48-7.60(m，3H)，7.68(dd，1H)，7.81(d，2H)，8.41(s，1H).MS(APCl)：401.
实施例34：4-羟基苯甲酸(5-苯基-3-吡唑基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.81(d，2H)，7.40-7.62(m，5H)，7.78(d，2H)，8.09(s，1H)，8.50(s，1H).MS(APCl)：307.
实施例35：
2，4-二羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：6.35(s，1H)，6.39(d，1H)，6.99(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.82(d，1H)，8.26(d，1H)，8.88(s，1H)，8.98(d，1H)，10.0-11.0(m，4H).MS(APCl)：323.
实施例36：4-羟基-3-硝基苯甲酸(1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.15(d，J＝9.3Hz，1H)，7.37-7.48(m，4H)，6.70(d，J＝7.1Hz，1H)，7.78-7.82(m，2H)，8.29(s，1H)，8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，8.85(s，1H).
实施例37：4-羟基-3-硝基苯甲酸(4-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.24(d，J＝9.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.52(m，3H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.76(s，1H)，8.79(s，1H)，10.57(s，1H)，11.17(m，1H).
实施例38：3，4-二羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ6.86(d，1H)，6.98(d，1H)，7.32(d，1H)，7.42(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.71(d，1H)，8.24(d，1H)，8.88(s，1H)，8.92(m，2H)，9.26(s，1H)，9.54(s，1H)，10.75(s，1H).MS(APCl)：323.
实施例39：4-羟基苯甲酸(6-甲氧基-2-萘基亚甲基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ3.89(s，3H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(dd，J＝2.3，8.9Hz，1H)，7.37(d，J＝2.3Hz，1H)，7.80-7.93(m，6H)，8.04(s，1H)，8.53(s，1H)，11.67(s，1H).MS(APCl)：321.
实施例40：3，5-二氯-4-羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ6.98(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.78(d，1H)，8.02(s，2H)，8.27(d，1H)，8.90(s，1H)，8.96(d，1H)，10.81(s，1H)，10.98(s，1H)，11.67(s，1H).MS(APCl)：375，377.
实施例41：6-羟基-2-萘甲酸(4-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ6.04(d，2H)，6.33(m，1H)，6.62(dd，2H)，6.79(dd，2H)，7.06(d，2H)，7.44(d，2H)，8.27(d，2H)，8.39(s，2H).
实施例42：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(9-乙基-9H-3-咔唑基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，3.88(s，3H)，4.47(q，J＝7.0Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，8.24(d，J＝7.7Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)9.62(s，1H)，11.51(s，1H).MS(APCl)：388.
实施例43：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸[5-(3-氯苯基)-2-呋喃基亚甲基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.93(s，3 H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝3.5Hz，1H)，7.37(d，J＝3.5Hz，1H)，7.48-7.63(m，4H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.47(s，1H)，9.85(s，1H)，11.75(s，1H).MS(APCl)：371.
实施例44：3-氯-4-羟基苯甲酸(3-苯基亚-2-丙烯基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.00(m，3H)，7.22-7.40(m，3H)，7.57(d，2H)，7.69(d，1H)，7.89(s，1H)，8.12(d，1H)，11.0(s，1H)，12.0(s，1H).MS(APCl)：301.
实施例45：3-氯-4-羟基苯甲酸(4-烯丙氧基-1-萘基亚甲基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.68(m，2H)，5.21(d，1H)，5.38(d，1H)，5.90-6.10(m，1H)，6.86(dd，2H)，7.42(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.67(dd，2H)，7.86(s，1H)，8.18(d，1H)，8.78(s，1H)，8.82(d，1H)，10.9(s，1H)，12.0(s，1H).MS(APCl)：381.
实施例46：3-氯-4-羟基苯甲酸(4-乙炔基甲氧基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.60(s，1H)，5.06(s，2H)，6.99(d，1H)，7.12(d，1H)，7.55(t，1H)，7.66(t，1H)，7.73(t，1H)，7.93(s，1H)，8.02(d，1H)，8.16(t，1H)，8.86(d，1H)，9.27(d，1H)，10.90(s，1H)，11.62(s，1H).MS(APCl)：378.
实施例47：3-氯-4-羟基苯甲酸(4-苄氧基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.40(s，2H)，7.08(d，1H)，7.08(s，1H)，7.39(d，1H)，7.43(m，3H)，7.70(m，5H)，8.00(s，1H)，8.01(d，1H)，8.33(t，1H)，8.94(d，1H)，9.35(d，1H)，10.98(s，1H)，11.69(s，1H).MS(APCl)：431，433.
实施例48：2-(4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]-1-萘氧基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.68(d，2H)，6.94(d，1H)，6.98(dd，1H)，7.40-7.86(m，5H)，8.00(m，1H)，8.48(dd，1H)，8.93(m，1H)，9.38(m，1H).MS(APCl)：398.
实施例49：3-氯-4-羟基苯甲酸(4-甲基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.70(s，3H)，7.10(d，1H)，7.49(d，1H)，7.67(m，2H)，7.81(m，2H)，8.00(s，1H)，8.11(d，1H)，8.88(d，1H)，9.07(s，1H)，11.0(s，1H).MS(APCl)：339，341.
实施例50：3-氯-4-羟基苯甲酸(2-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.98(d，1H)，7.98(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.78(dd，2H)，7.90(s，1H)，8.06(d，1H)，9.32(s，1H)，11.00(s，1H).MS(APCl)：341.
实施例51：3-氯-4-羟基苯甲酸(4-甲氧基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.05(s，3H)，7.06(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.86(d，1H)，8.00(s，1H)，8.27(d，1H)，8.93(s，1H)，8.99(d，1H)，11.00(s，1H).MS(APCl)：341，339.
实施例52：N-(2-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基]乙基)-2，2-二苯基乙酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(t，2H)，4.93(s，2H)，7.16-7.25(m，10H)，7.26(m，1H)，7.62(d，1H)，7.82(s，1H)，8.69(t，1H)，10.85(s，1H)，11.39(s，1H).MS(APCl)：422
实施例53：3-氯-4-羟基苯甲酸(1-羟基-2-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.99(d，1H)，7.22(d，1H)，7.37-7.56(m，4H)，7.68(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.90(s，1H)，8.19(d，1H)，8.58(s，1H)，11.00(s，1H).MS(APCl)：341.
实施例54：3-氯-4-羟基苯甲酸(2，2-二苯基亚乙基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.94(d，1H)，6.98(d，1H)，7.11-7.22(m，5H)，7.22-7.34(m，4H)，7.68(d，1H)，7.82(s，1H)，8.19(d，1H)，11.00(s，1H).MS(APCl)：365，367.
实施例55：3-氯-4-羟基苯甲酸(4-苄氧基-3，5-二甲氧基亚苄基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ3.86(s，6H)，4.98(s，2H)，7.03(s，2H)，7.09(d，1H)，7.25-7.33(m，3H)，7.48(m，2H)，7.89(dd，1H)，7.99(s，1H)，8.32(s，1H)，11.00(s，1H).MS(APCl)：441.
实施例56：3-氯-4-羟基苯甲酸[3-(4-叔-丁基苯氧基)亚苄基]酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(s，9H)，6.90(m，3H)，7.09(d，1H)，7.30(t，1H)，7.40(m，3H)，7.69(m，2H)，7.88(s，1H)，8.44(s，1H)，10.60(s，1H)，11.55(s，1H).MS(APCl)：423.
实施例57：3-氯-4-羟基苯甲酸(4-甲基-1-萘基亚甲基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ2.64(s，3H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.78(m，2H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.82(d，J＝8.0Hz，1H)，9.07(s，1H)，10.93(s，1H)，11.71(s，1H).MS(APCl)：337.339.
实施例58：3-氯-4-羟基苯甲酸(3-溴-4-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(CDCl3)：δ7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51-7.62(m，4H)，7.80(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.59(d，J＝8.5Hz，1H)，8.91(s，1H).MS(APCl)：421，423.
实施例59：乙酸4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]-1-萘酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.63(s，3H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.0，7.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.0，8.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，2H)，8.85(d，J＝8.5Hz，1H)，9.08(s，1H)，11.0(s，1H)，11.78(s，1H).MS(APCl)：383.
实施例60：3-氯-4-羟基苯甲酸(4-氰基甲氧基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.40(s，2H)，7.00(d，1H)，7.21(d，1H)，7.58-7.80(m，3H)，7.82(d，1H)，7.96(s，1H)，8.18(d，1H)，8.90(s，2H)，9.28(s，1H)，11.62(s，1H).MS(APCl)：380，382.
实施例61：3-氯-4-羟基苯甲酸(2-羟基-1-萘基亚甲基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.18(d，1H)，7.30(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.95(m，2H)，8.08(s，1H)，8.29(d，1H)，9.51(s，1H)，11.12(s，1H)，12.12(s，1H).MS(APCl)：341，343.
实施例62：3-氯-4-羟基苯甲酸(2，3-亚甲基二氧代亚苄基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.06(s，2H)，6.86(dd，1H)，6.90(dd，1H)，7.01(d，1H)，7.25(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.92(s，1H)，8.49(s，1H)，10.93(s，1H)，11.70(s，1H).MS(APCl)：319，321.
实施例63：3-氯-4-羟基苯甲酸[3-(4-甲氧基苯氧基)亚苄基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.98(s，3H)，7.38(m，6H)，7.48(s，1H)，7.72(m，2H)，7.97(d，1H)，8.19(s，1H)，8.64(s，1H)，11.93(s，1H).MS(APCl)：397，399.
实施例64：3-氯-4-羟基苯甲酸(9-菲基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.02(d，1H)，7.52-7.83(m，5H)，7.99(d，1H)，8.08(d，1H)，8.21(s，1H)，8.82(d，1H)，8.89(dd，1H)，8.96(dd，1H)，9.06(s，1H)，10.96(s，1H)，11.82(s，1H).MS(APCl)：375，377.
实施例65：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2-羟基乙氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.81(t，J＝4.8Hz，2H)，4.16(t，J＝4.8Hz，2H)，6.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51-7.61(m，3H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，8.30(d，J＝8.2Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，11.38(s，1H).MS(APCl)：385，387.
实施例66：3-溴-4-羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝J′＝8.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝J″＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.88(d，J＝8.0Hz，1H)，10.73(s，1H)，11.53(s，1H).MS(APCl)：385，387.
实施例67：烟酸4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]-1-萘酯 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.69(m，4H)，7.74-8.02(m，3H)，8.56(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.91(m，2H)，9.05(s，1H)，8.35(d，J＝1.8Hz，1H)，10.96(s，1H)，11.84(s，1H).MS(APCl)：446，448.
实施例68：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基甲氧基)-1-萘基-亚甲基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.78(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.61(m，1H)，7.73-7.81(m，8H)，8.90(m，2H)，10.91(s，1H)，11.67(s，1H).MS(APCl)：500，502.
实施例69：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(环己基甲氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.08-1.19(m，4H)，1.66-1.72(m，3H)，1.83-1.92(m，3H)，3.21(m，1H)，3.95(m，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝J′＝7.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝J′＝7.5Hz，1H)，7.72-7.93(m，2H)，7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.90(d，J＝8.5Hz，1H)，10.94(s，1H)，11.60(s，1H).MS(APCl)：437，439.
实施例70：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(四氢-2-吡喃基甲氧基)-1-萘基亚甲基]-酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(m，3H)，1.60-1.71(m，2H)，3.15-3.38(m，2H)，3.64(m，1H)，3.78(m，1H)，4.02(m，2H)，6.94(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(dd，J＝J′＝7.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝J′＝8.2Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.86(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.83(d，J＝8.5Hz，1H)，10.83(s，1H)，11.52(s，1H).MS(APCl)：439，441.
实施例71：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(3-吡啶基甲氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ5.28(m，2H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝J′＝7.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝J′＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.86(m，2H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.45(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.81(m，2H)，10.90(s，1H)，11.56(s，1H).MS(APCl)：432，434.
实施例72：4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]-1-萘氧基)乙酸乙酯 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，5.11(s，2H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，8.04(d，J＝2.1Hz，1H)，8.36(d，J＝8.2Hz，1H)，8.97(s，1H)，9.02(d，J＝8.5Hz，1H)，11.01(s，1H)，11.74(s，1H).MS(APCl)：427，429.
实施例73：3-氯-4-羟基苯甲酸(3-硝基亚苄基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79-7.86(m，2H)，8.03(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝7.5Hz，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，8.58(s，2H)，11.08(s，1H)，12.05(s，1H).MS(APCl)：320，322.
实施例74：3-氯-4-羟基苯甲酸(2，4-二氯亚苄基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95(m，2H)，8.71(s，1H)，11.97(s，1H)，11.94(s，1H).MS(APCl)：345.
实施例75：3-氯-4-羟基苯甲酸(4-氟-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.2，10.3Hz，1H)，7.62-7.72(m，3H)，7.82(m，1H)，7.91(d，J＝1.9Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(m，1H)，8.91(s，1H)，10.81(s，1H)，11.67(s，1H).MS(APCl)：343.
实施例76：3-氟-4-羟基苯甲酸(4-羟基-1-萘基亚甲基)酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(t，J＝8.6Hz，1H)，7.44-7.72(m，6H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.89(d，J＝8.5Hz，1H)，10.60(s，1H)，11.50(s，1H).MS(APCl)：325.
实施例77：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2，4-二氟苄氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.33(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.52(m，1H)，7.54(m，1H)，7.69-7.80(m，3H)，7.94(s，1H)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，8.90(m，2H)，10.91(s，1H)，11.63(s，1H).MS(APCl)：467，469.
实施例78：3-氟-4-羟基苯甲酸(1-萘基亚甲基)酰肼MS(APCl)：309.
实施例79：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(3-甲氧基苄氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.71(s，3H)，5.29(s，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00-7.14(m，4H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.68(m，1H)，7.75(m，2H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.92(d，J＝8.5Hz，1H)，11.00(s，1H)，11.62(s，1H).MS(APCl)：461.
实施例80：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(4-氟苄氧基)-1-萘基亚甲基]
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.30(s，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13-7.25(m，3H)，7.53-7.60(m，4H)，7.79(m，2H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.92(d，J＝8.5Hz，1H)，10.93(s，1H)，11.63(s，1H).MS(APCl)：449，451.
实施例81：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2-四氢呋喃基甲氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.77-2.04(m，4H)，3.68(m，1H)，3.78(m，1H)，4.12-4.16(m，2H)，4.26(m，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.62(m，1H)，7.74(m，2H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.90(d，J＝8.5Hz，1H)，10.93(s，1H)，11.61(s，1H).MS(APCl)：425，427.
实施例82：3-氯-4-羟基苯甲酸(3-溴-4-甲氧基-1-萘基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.91(s，3H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65-7.76(m，3H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，8.71(d，J＝8.0Hz，1H)，8.95(s，1H)，10.96(s，1H)，11.85(s，1H).MS(APCl)：433，435.
实施例83：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(3-四氢呋喃基甲氧基)-1-萘萘基亚甲基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.92(m，1H)，2.10(m，1H)，2.77(m，1H)，3.28-3.88(m，4H)，4.12(m，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.62(m，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.90(d，J＝8.5Hz，1H)，10.91(s，1H)，11.63(s，1H).MS(APCl)：425，427.
实施例84：4-[4-[3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]-1-萘氧基甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.80(s，3H)，5.43(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，4H)，7.93-7.99(m，3H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.93(d，J＝8.5Hz，1H)，10.91(s，1H)，11.63(s，1H).MS(APCl)：489，491.
实施例85：3-氯-4-羟基苯甲酸[3，5-二甲氧基-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)亚苄基]酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ3.76(s，6H)，4.91(s，2H)，6.95-7.00(m，3H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(d，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.29(s，1H)，10.91(s，1H)，11.69(s，1H).MS(APCl)：525，527.
实施例86：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)-1-萘基亚甲基]-酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.36(s，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(m，1H)，7.62(m，3H)，7.76(m，2H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝8.3Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.93(d，J＝8.5Hz，1H)，10.91(s，1H)，11.63(s，1H).MS(APCl)：515，517.
实施例87：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2-甲氧基苄氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ3.79(s，3H)，5.27(s，2H)，6.95(m，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.61(m，1H)，7.76(m，2H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.92(d，J＝8.5Hz，1H)，10.90(s，1H)，11.62(s，1H).MS(APCl)：461，463.
实施例88：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2-氟苄氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ5.36(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19-7.28(m，3H)，7.39(m，1H)，7.53(m，1H)，7.63(m，2H)，7.72-7.80(m，2H)，7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.92(d，J＝8.5Hz，1H)，10.90(s，1H)，11.64(s，1H).MS(APCl)：449，451.
实施例89：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2，6-二氟苄氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.34(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.72(m，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.91(d，J＝8.5Hz，1H)，10.97(s，1H)，11.65(s，1H).MS(APCl)：467，469.
实施例90：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸[3，5-二甲氧基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基甲氧基)亚苄基]酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(s，12H)，1.63(s，4H)，3.82(s，6H)，3.85(s，3H)，4.90(s，2H)，6.88(d，1H)，7.01(s，2H)，7.18(d，1H)，7.29(d，1H)，7.38(s，1H)，7.44(d，1H)，7.48(s，1H)，8.40(brd s，1H)，11.62(s 1H)；MS(APCl)：547.1.
实施例91：3-氟-4-羟基苯甲酸[4-(4-异丙基苄氧基)-3，5-二甲氧基亚苄基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(d，6H)，2.67(m，1H)，3.61(s，6H)，4.69(s，2H)，6.79(s，2H)，6.86(t，1H)，7.01(d，2H)，7.24(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.51(d，1H)，8.10(brd s，1H)，10.32(s，1H)，11.41(s，1H)；MS(APCl)：467.19.
实施例92：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(4-叔丁基苄氧基)-3，5-二甲基亚苄基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.06(s，9H)，1.99(s，6H)，4.55(s，2H)，6.83(d，1H)，7.19(s，6H)，7.52(d，1H)，7.73(s，1H)，8.09(s，1H)，10.74(brd s，1H)，11.44(s，1H)；MS(FAB)：465.6.
实施例93：3-氯-4-羟基苯甲酸[3-溴-5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)亚苄基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.92(s，3H)，5.07(s，2H)，7.07(d，1H)，7.40(m，3H)，7.52(s，1H)，7.63(d，2H)，7.77(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.35(s，1H)，11.00(brd s，1H)，11.86(s，1H)；MS(FAB)：575.0
实施例94：4-羟基苯甲酸[4-(4-异丙基苄氧基)-3，5-二甲氧基亚苄基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(d，6H)，2.71(m，1H)，3.67(s，6H)，4.75(s，2H)，6.70(d，2H)，6.85(s，2H)，7.14(d，2H)，7.21(d，2H)，7.64(d，2H)，8.21(brd s，1H)，9.97(brd s，1H)，11.47(s，1H)；MS(APCl)：448.9.
实施例95：2-氯-4-羟基苯甲酸[4-(4-异丙基苄氧基)-3，5-二甲氧基亚苄基]酰肼 1H NMR(DMSO-D6)：d 1.18(d，6H)，2.87(septet，1H)，[3.68(s，1H)+3.81(s，5H)，6H]，[4.83(s，0.5H)+4.90(s，1.5H)，2H]，[6.76(s，0.5H)+7.01(s，1.5H)，2H]，[6.80(dd，1H)+6.88(d，1H)，2H]，7.23(d，2H)，7.35(d，2H)，7.38(m，1H)，[7.91(s，0.3H)+8.18(s，0.7H)，2H]，10.17(s，0.7H)+11.73(s，0.3H)，1H]；MS(APCl)：483.0.
实施例96：3-氯-4-羟基苯甲酸[3-(4-异丙基苄氧基)-4，5-二甲氧基亚苄基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(d，6H)，2.70(m，1H)，3.54(s，3H)，3.66(s，3H)，4.94(s，2H)，6.87(m，3H)，7.08(d，2H)，7.20(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.77(s，1H)，8.15(s，1H)，10.76(s，1H)，11.52(s，1H)；MS(APCl)：483.7.
实施例97：3-氯-4-羟基苯甲酸[3-(4-异丙基苄氧基)-2，4-二甲氧基亚苄基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(d，6H)，2.89(m，1H)，3.85(s，6H)，4.95(s，2H)，6.95(d，1H)，7.07(d，1H)，7.22(d，2H)，7.40(d，2H)，7.64(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.62(s，1H)，11.68(s，1H)；MS(APCl)：483.8.
实施例98：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(3-三氟甲氧基苯氧基)萘-1-基亚甲基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.46(s，2H)，7.10(d，1H)，7.20(d，1H)，7.37(d，1H)，7.65(m，5H)，7.82(m，2H)，8.01(s，1H)，8.32(d，1H)，8.97(m，2H)，11.70(s，1H)；MS(APCl)：514.8
实施例99：3-氯-4-羟基-苯甲酸[4-(4-异丙基苄氧基)-8-甲氧基萘-1-基亚甲基]-酰肼
将4-羟基-8-甲氧基萘-1-卡巴醛(2g，9.9mmol)溶解于DMF(25ml)中。在这一混合物中，加入碳酸钾(6.8g，50mmol)和4-异丙基苄基氯(1.8g，10.4mmol)，并在室温下搅拌所产生的混合物16小时。加入水(100ml)，并用二乙醚(3×100ml)提取所产生的混合物。用饱和氯化钠(100ml)洗涤合并的有机提取液，干燥(MgSO4)并在真空下蒸发以提供3.0g粗产物。在用乙酸乙酯和庚烷(1∶4)的混合物洗脱的硅胶(300ml)上，利用柱色谱法纯化这一产物。这提供了2.57g(81％)4-异丙基苄氧基-8-甲氧基萘-1-卡巴醛。
C22H22O3计算值：C，79.02％；H，6.63％。实测值：C，79.10％，H，6.69％；C，79.17％，H，6.69％。
将3-氯-4-羟基苯甲酸酰肼(205mg，1.1mmol)溶解于DMSO(2ml)中，并加入上述4-异丙基苄氧基-8-甲氧基萘-卡巴醛(365mg，1.1mmol)和冰乙酸(5滴)，在室温下搅拌所产生的混合物20分钟。加入更多的DMSO(2ml)，并在室温下搅拌混合物16小时。由过滤收集固体，并相继用DMSO和乙酸乙酯洗涤，以提供330mg(66％)的标题化合物。
m.p.：＞250℃。
实施例100：
1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(d，6H)，2.82(sept，1H)，3.77(s，6H)，4.8(s，2H)，7.15(s，1H)，7.18(s，2H)，7.30(d，2H)，8.00(dd，1H)，8.30(s，1H)，8.44(s，1H)，11.84(s，1H)；.MS(APCl)：494.0
实施例101：
1H NMR(DMSO-d6)δ5.38(s，2H)，6.95(d，1H)，7.06(d，1H)，7.49(t，1H)，7.56(t，1H)，7.65-7.71(m，6H)，7.87(d，1H)，8.22(d，1H)，8.80(s，1H)，8.86(d，1H)，10.82(s，1H)，11.55(s，1H)；MS(FAB)：499
实施例102：
1H NMR(DMSO-d6)δ5.85(s，2H)，7.05(t，2H)，7.52-7.63(m，4H)，7.73(m，2H)，7.95(s，1H)，8.16(d，2H)，8.33(d，1H)，8.90(s，1H)，893(s，1H)，10.90(brd s，1H)，11.63(s，1H)；MS(FAB)：543
实施例103：3-氯-4-羟基苯甲酸{4-[2-(4-溴苯氧基)-乙氧基]-3，
5-二甲氧基亚苄基}酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.78(s，6H)，4.21(m，4H)，6.87(d，2H)，7.00(s，2H)，7.05(d，1H)，7.44(d，2H)，7.75(dd，1H)，7.96(s，1H)，8.36(s，1H)，10.95(brd s，1H)，11.66(s，1H)；MS(APCl)：548.8.
实施例104：3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(3-甲氧基-3-(4-甲基苯基)-丙氧基)萘-1-基亚甲基]酰肼
MS(APCl)：502.9
实施例105：(2-乙基苯基)氨基甲酸2-{4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]-萘-1-基氧基)乙酯
1H NMR(CDCl3)：δ1.12(t，3H)，2.50(qt，2H)，3.69(t，2H)，4.39(t，2H)，5.20(t，1H)，6.57(t，1H)，6.74(d，1H)，6.97(d，1H)，7.08(m，3H)，7.57(t，1H)，7.67(t，1H)，7.81(t，2H)，8.01(s，1H)，8.35(d，1H)，8.95(m，2H)，11.67(s，1H).
实施例106：3-氯-4-羟基苯甲酸[3-烯丙基-4-(4-异丙基苄氧基)-5-甲氧基亚苄基]酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.13(d，8H)，2.80(m，1H)，3.20(m，2H)，3.85(s，3H)，4.82(s，2H)，5.00(d，2H)，5.70(m，1H)，6.96(s，1H)，7.05(s，1H)，7.20(d，2H)，7.30(d，2H)，7.70(d，1H)，7.89(s，1H)，8.28(s，1H)，10.80(brd s，1H)，11.61(s，1H)；MS(APCl)：493.1.
类似地，制得下列化合物：
实施例107： 1H NMR(DMSO-D6)：δ0.99(d，6H)，2.68(septet，1H)，4.89(s，2H)，6.84(d，2H)，7.06(m，2H)，7.16(m，3H)，7.55(d，1H)，7.75(s，1H)，8.18(s，1H)，10.75(s，1H)，11.52(s，1H)；MS(APCl)：423.7，425.6.
实施例108： 1H NMR(DMSO-D6)：δ1.18(d，1H)，2.88(septet，1H)，5.20(s，2H)，7.04(d，1H)，7.28(t，2H)，7.30(s，1H)，7.38(d，2H)，7.62(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.79(s，1H)，7.94(d，1H)，8.32(s，1H)，11.94(s，1H)，11.72(s，1H)；MS(APCl)：457.4，459.1.
实施例109： 1H NMR(DMSO-D6)：δ1.1(d，6H)，2.2(s，6H)，2.8(septet，1H)，4.7(s，2H)，7.0(d，1H)，7.2(d，2H)，7.4(d，4H)，7.7(d，1H)，7.9(s，1H)，8.2(s，1H)，10.9(s，1H)，11.6(s，1H)；MS(APCl)：451.6，453.3.
实施例110：
1H NMR(DMSO-D6)：δ1.1(d，6H)，2.8(septet，1H)，3.3(d，1H)，5.0(d，1H)，5.1(d，1H)，5.2(s，2H)，5.9(m，1H)，7.0(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，2H)，7.3(d，2H)，7.4(d，1H)，7.5(s，1H)，7.7(dd，1H)，7.9(d，1H)，8.3(s，1H)，10.9(brd s，1H)，11.5(s，1H)；MS(APCl)：463.5，465.1.
实施例111：
1H NMR(DMSO-D6)：δ4.47(t，2H)，4.54(t，2H)，7.01(d，2H)，7.07(d，1H)，7.14(d，1H)，7.45(d，2H)，7.53(t，1H)，7.27(d，1H)，7.79(m，2H)，7.96(d，1H)，8.17(d，1H)，8.91(s，1H)，8.94(d，1H)，10.92(s，1H)，11.64(s，1H)，MS(APCl)：539.3，541.1，543.1.
实施例112：
1H NMR(DMSO-D6)：δ1.18(d，6H)，2.87(septet，1H)，[3.67(s，1.5H)+3.81(s，4.5H)，6H]，[4.83(s，0.5H)+4.90(s，1.5H)，2H]，6.73(s，0.5H)+[7.02(m，2.5H)，+7.27(m，2.5H)+7.37(m，2.5H)，8H]，[7.92(s，0.3H)+8.17(s，0.7H)，1H]，[10.96(s，0.3H)+11.12(s，0.7H)，1H]，[11.82(s，0.7H)+11.95(s，0.3H)，1H]；MS(APCl)：517.6，519.2.
实施例113：
1H NMR(DMSO-D6)：δ1.19(d，6H)，2.89(septet，1H)，[3.68(s，1.5H)+3.82(s，4.5H)，6H]，[4.84(s，0.5H)+4.89(s，1.5H)，2H]，[6.76(s，0.5H)+7.02(m，2.5H)，3H]，7.20(m，2H)，7.34(m，2H)，[7.50(s，0.3H)+7.62(s，0.7H)，1H]，7.92(s，0.3H)+8.18(s，0.7H)，1H]，11.17(brds，1H)，11.81(s，0.7H)+11.96(s，0.3H)，1H]；MS(APCl)：517.7，519.2.
实施例114：
1H NMR(DMSO-D6)：δ1.20(d，6H)，2.87(septet，1H)，3.82(s，6H)，4.89(s，2H)，6.69(d，1H)，6.98(m，3H)，7.21(m，3H)，7.36(d，2H)，8.32(s，1H)，9.8(brd s，1H)，11.50(s，1H)；MS(APCl)：464.7.
实施例115：
1H NMR(DMSO-D6)：δ1.19(d，6H)，2.30(septet，1H)，[3.71(s)+3.82(s)，6H]，4.90(s，2H)，[6.81(m，1.5H)+6.88(s，1.5H)，3H]，[7.24(s，0.2H)+8.24(s，0.8H)，1H]，11.05(brd，1H)，11.69(s，0.75H)+11.94(s，0.25H)，1H]；MS(APCl)：485.5，486.3.
实施例116： 1H NMR(DMSO-D6)：δ1.19(d，6H)，2.88(septet，1H)，3.83(s，6H)，4.90(s，2H)，6.87(d，1H)，7.03(s，2H)，7.23(d，2H)，7.36(d，2H)，7.53(m，3h)，8.26(m，3H)，10.73(s，1H)，11.82(s，1H)；MS(APCl)：499.8.
实施例117：
1H NMR(DMSO-D6)：δ1.20(d，J＝6.9，6H)，2.89(sept，J＝6.9，1H)，3.84(s，6H)，4.91(s，2H)，7.03(br s，2H)，7.12(d，J＝8.8，1H)，7.23(d，J＝8.0，2H)，7.37(d，J＝8.0，2H)，8.04(dd，J＝2.2，8.8，1H)，8.21(br s，1H)，8.35(br s，1H)，11.78(s，1H)，11.89(br s，1H)；MS(APCl，neg)：472.
制备4-(2-羟乙基)-1-萘醛的酰基-腙：
用来合成通式X的化合物的一般方法：
其中b为1，2，3或4。
制备4-(2-羟乙基)-1-萘醛：
1-溴-4-(2-羟乙基)萘：
在0℃下，将在THF(4ml)中的1M氢化铝锂滴加至在无水THF(15ml)中的4-溴萘乙酸甲酯(2.0g，7.16mmol)溶液中。在室温下搅拌混合物16小时，用水(5ml)稀释，用浓盐酸酸化，并用乙酸乙酯(3×20ml)提取。干燥(MgSO4)合并的有机提取液，并浓缩之，以提供1.71g(95％)无色油状物(1.71g，95％)。类似合成的参考描述于如下文献中：A.A.Kiprianov，A.A.Shulezhko.Zh.Org.Khim.2(1966)，1852，英译文：有机化学杂志(USSR)2(1966)1820。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.36(s，1H)，3.33(t，J＝6.7Hz，2H)，3.99(t，J＝6.7Hz，2H)，7.24(d，J＝7.3Hz，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(m，1H)，8.31(dd，J＝1.1，8.0Hz，1H)。GCMS(pos.)250，252。
1-溴-4-(2-四氢吡喃氧基乙基)萘：
将3，4-二氢-2H-吡喃(1ml，0.92g，11.0mmol)和对甲苯磺酸(80mg)加入至在二氯甲烷(20ml)中的1-溴-4-(2-羟乙基)萘(1.71g，6.8mmol)溶液中。在室温下搅拌混合物90分钟，用二氯甲烷(20ml)稀释，用饱和NaHCO2溶液(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩之。利用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂的快速色谱法提供了1.69g(75％)的无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.51-1.60m(6H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，3.39-3.47(m，1H)，3.74(t，J＝7.2Hz，2H)，4.08(dd，J＝2.4，7.5Hz，1H)，4.60(m，1H)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09-8.12(m，1H)，8.29(dd，J＝2.5，7.1Hz，1H)。GCMS(pos)，334，336。
1-甲酰基-4-(2-四氢吡喃氧基乙基)萘：
在氮下，将在无水THF(15ml)中的1-溴-4-(2-四氢吡喃氧基乙基)萘溶液冷却至-78℃。经由注射器加入正丁基锂(在己烷中的1.4ml 2.5M溶液)，并在同一温度下搅拌混合物30分钟。加入DMF(1.1ml)，使混合物的温度达到室温。用饱和NH4Cl溶液(10ml)稀释混合物，用乙醚(3×10ml)提取，干燥(MgSO4)并浓缩之。利用己烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱剂的快速色谱法提供了408mg(54％)的无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.48-1.69m(6H)，3.45-3.50(m，3H)，3.69-3.85(m，2H)，4.07-4.17(m，1H)，4.61(m，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.62，-7.73(m，2H)，7.92(d，J＝7.3Hz，1H)，8.20(d，J＝1.0，8.1Hz，1H)，10.36(s，1H)。GCMS：284。
1-甲酰基-4-(2-羟乙基)萘：
将1-甲酰基-4-(2-四氢吡喃氧基乙基(400mg，1.40mmol)溶解于甲醇(15ml)中，并加入对甲苯磺酸(45mg)。在室温下搅拌混合物16小时，并浓缩之。将残余物溶解于乙酸乙酯(3×10ml)中，用饱和NaHCO3(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩之。由利用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂的快速色谱法的纯化提供182mg(65％)的无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.09(s，1H)，3.40(t，J＝6.6Hz，2H)，4.02(t，J＝6.6Hz，2H)，7.54(d，J＝7.3Hz，1H)，7.61-7.71(m，2H)，7.88(d，J＝7.3Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)，9.29(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)，10.28(s，1H)。GCMS：200。
按照合成亚烷基腙的一般方法，由1-甲酰基-4-(2-羟乙基)萘(得自步骤D)与4-羟基苯甲酸酰肼的缩合来制备下列化合物。
实施例118：
1H NMR(DMSO-D6)δ＝3.25(t，J＝6.5Hz，2H)，3.73(dt，J＝J’＝6.5Hz，2H)，4.84(t，J＝6.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(d，J＝7.4Hz，1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.80(dd，J＝1.8，7.4Hz，1H)，7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)，9.19(d，J＝6.7Hz，1H)，8.85(d，J＝7.7Hz，1H)，9.05(s，1H)，10.98(s，1H)，11.76(s，1H)；MS(APCl，pos.)：369.4，371.2.
实施例119： 1H NMR(DMSO-D6)δ＝3.18(t，J＝7.0Hz，1H)，3.25(t，J＝7.0Hz，1H)，3.65(dd，J＝7.0Hz，1H)，3.74(dd，J＝5.3，7.0Hz，1H)，4.74(t，J＝5.3Hz，0.5H)，4.79(t，J＝5.3Hz，0.5H)，7.04(d，J＝8.3Hz，0.5H)，7.05(d，J＝8.3Hz，0.5H)，7.25(d，J＝8.3Hz，0.5H)，7.28(d，J＝8.3Hz，0.5H)，7.38(d，J＝7.4Hz，0.5H)，7.43(d，J＝8.4Hz，0.5H)，7.47-7.57(m，1.5H)，7.61-7.72(m，1H)，7.82(d，J＝7.2Hz，0.5H)，8.10(d，J＝8.6Hz，0.5H)，8.19(dd，J＝2.2，7.2Hz，0.5H)，8.45(d，J＝8.6Hz，0.5H)，8.48(s，0.5H)，8.85(s，0.5H)，8.87(dd，J＝2.2，6.5Hz，0.5H)，11.00(s，0.5H)，11.15(s，0.5H)，11.86(s，0.5H)，11.92(s，0.5H)；MS(APCl，pos.)：403.4，405.2，406.1.
制备4-羟甲基萘醛的酰基腙：
步骤A：将1，4-萘二羧酸(25g，116mmol)滴到在600ml无水THF中的氢化铝锂(15g，395mmol)混合物中，并使之回流两天。用冰浴冷却混合物，并通过缓慢加入甲醇及随后碎冰块使过量的LAH分解。在真空下除去THF，并用1N HCl酸化残余物。用乙酸乙酯(3x)提取产物，用含水碳酸氢钠(3x)、水、盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。在溶剂蒸发之后获得固体形式的1，4-双羟甲基萘(70％)，并且产物可以用于而后的氧化步骤而无需进一步纯化。为了鉴定该产物，利用己烷/乙酸乙酯(80/20-75/25)由柱色谱法纯化1份产物。
1H NMR(DMSO-D6)：δ5.19(s，4H)，7.77(m，4H)，8.32(m，2H)。
步骤B：将二氧化锰(28g，325mmol)加入至在乙酸乙酯(300ml)中的1，4-双羟甲基萘(12g，65mmol)溶液中。在搅拌45分钟之后，绝大多数原料已经消失，并且在TLC上观测到两个新斑点(单醛和二醛)。上部斑点相应于二醛。使混合物通过硅藻土床，并用附加量的乙酸乙酯洗脱。蒸发溶剂，并利用己烷/乙酸乙酯(80/20-75/25)由柱色谱法纯化4-羟甲基萘醛(产率50％)。
H NMR(DMSO-D6)：δ5.19(s，2H)，5.71(brd s，1H)，7.73(t，1H)，7.78(t，1H)，7.95(d，1H)，8.26(m，2H)，9.34(d，1H)，10.46(s，1H)。
使用上述醛产生的产物的实施例：
实施例120：
按照合成亚烷基腙的一般方法，通过缩合上述醛和3-氰基-4-羟基苯甲酸酰肼来制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-D6)：δ5.02(s，2H)，5.44(s，1H)，7.14(d，1H)，7.69(m，3H)，7.91(d，1H)，8.10(d，1H)，8.14(d，1H)，8.27(s，1H)，8.87(d，1H)，9.06(s，1H)，11.84(brd s，2H)；MS(ACPI)：346.3，347.2。
实施例121：
按照合成亚烷基腙的一般方法，通过缩合上述醛和3-氯-4-羟基苯甲酸酰肼来制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-D6)：δ5.02(s，2H)，5.43(t，1H)，7.10(d，1H)，7.66(m，3H)，7.80(d，1H)，7.90(d，1H)，8.02(s，1H)，8.15(d，1H)，8.87(d，1H)，9.08(s，1H)，10.98(s，1H)，11.79(s，1H)；MS(APCl)：355.5。
实施例122：
按照合成亚烷基腙的一般方法，通过缩合上述醛与3-氟-4-羟基苯甲酸酰肼来制备上述化合物。
1H NMR(DMSO-D6)：d4.84(s，2H)，6.91(t，1H)，7.43-7.53(m，4H)，7.62(d，1H)，7.72(d，1H)，7.96(d，1H)，8.68(d，1H)，8.98(s，1H)，11.71(brds，1H)；MS(APCl)：339.4，340.3.
也可以利用上述方法以组合方式并行合成来制备通式II的化合物。因此，可以由这一半自动或全自动的组合方式制备数千种通式II的化合物。使用自动合成设备，利用溶液相组合化学，用如96孔装置，可以实现这一方法的自动化。在合成的第一步，按照方案II，通过结合所选数量的醛或酮与所选数量的烷基化药剂，可以制备醛或酮。在第二步中，可以使所形成的醛/酮与所选数量的酰肼(其可以按照方案I合成)结合，从而产生作为单一实体的预定的大量化合物。
所合成的上述化合物是可以利用这一组合方法制备的这类化合物的实施例。
应用上述方法，也可以合成下列化合物：
实施例123：
实施例124：
实施例125：
实施例126：实施例127：实施例128：实施例129：
实施例130：
实施例131：
实施例132：实施例133：
实施例134：
实施例135：
实施例136：实施例137：实施例138：
实施例139：
实施例140：
实施例141：
实施例142：
合成通式II的进一步衍生的酰肼的一般方法：
按照本发明的一个实施方案可以制备通式I的化合物，即通式II的亚烷基酰肼，正如方案III所说明的，也就是说，通过将亚烷基酰肼(按照方案I所显示的一般方法制备，更具体的可参见实施例8)转化为进一步衍生的亚烷基酰肼来制备。因此，通过使胺与包含离去基团XL的亚烷基酰肼反应(方案III)，可以形成在通式II的基团K中包含胺的新的亚烷基酰肼。
方案III
其中A，B，D，n，R4，R3a，a，b和d与通式I所定义的相同，R5a是低级烷基。
阐明制备通式II的进一步衍生的酰肼的具体实施例如下所示：
实施例143：3-氯-4-羟基苯甲酸{4-[2-[N’-(2-N，N-二乙基氨基乙基)-N’-(4-三氟甲氧基-苄氨基)]]乙氧基-1-萘基亚甲基}酰肼
N，N-二乙基-N’-(4-三氟甲氧基苄基)乙二胺
在室温下，在干燥的100ml圆底烧瓶中搅拌在甲醇(10ml)中的(4-三氟甲氧基)苯甲醛(1.9g，10mmol)、N，N-二乙基乙二胺(1.16g，10mmol)、氯化锌(1.36g，10mmol)和氰基硼氢化钠(1.26g，20mmol)的溶液8小时。然后加入水(20ml)，在真空下除去多数甲醇。将残余物分配于乙酸乙酯和1N HCl之间。用过量的氢氧化钠碱化酸性含水相。获得粗产物N，N-二乙基-N’-(4-三氟甲氧基苄基)乙二胺。该粗产物在下列反应中使用，而无需进一步纯化。
MS(Cl)：291。1H NMR(CDCl3)：δ7.4(m，2H)，7.2(m，2H)，3.9(bs，2H)，3.1-2.6(m，9H)，1.4-1.1(t，6H)。
在包含溶于DMF(5ml)中的N，N-二乙基-N’-(4-三氟甲氧基苄基)乙二胺(0.29g，1mmol)的烧瓶中，加入[1-(4-氯乙氧基)萘基](3-氯-4-羟基)苯甲酸酰肼(0.41g，，mmol)和三乙胺(0.1g，1mmol)。在80℃下加热所产生的溶液一夜。在真空下除去溶剂，随后在硅胶上进行快速色谱法(10∶1 CHCl3/MeOH)，结果产生了棕色固体形式的标题化合物。
1H NMR(DMSO-D6)：δ11.7(1H)，9.0bs，2H)，8.4-7.0(m，12H)，4.75(bs，1H)，4.65(bs，1H)，4.55(t，1H)，4.35(t，1H)，4.15(t，1H)，3.9(bs，1H)，3.5(q，4H)，3.05(t，1H)，1.3(t，3H)，0.95(t，3H)。m.p.：134-136℃。MS(Cl)：657，659。
实施例144：3-氯-4-羟基苯甲酸{4-[2-(4-三氟甲氧基)苄氨基乙氧基]-萘基亚甲基)酰肼
在包含溶于DMF(5ml)中的4-三氟甲氧基苄胺(0.29g，1mmol)的烧瓶中，加入3-氯-4-羟基苯甲酸[4-(2-氯乙氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼(0.403g，1mmol)和三乙胺(0.1g，1mmol)。在80℃下加热所产生的溶液16小时。在真空下除去多数溶剂，随后在硅胶上进行快速色谱法(10∶1CHCl3/MeOH)，结果产生棕色固体形式的标题化合物。
1H NMR(DMSO-D6)：δ11.6(s，1H)，9.0(m，2H)，8.3(m 1H)，8.0(m，1H)，7.8(s，2H)，7.7(m，1H)，7.6(m，1H)，7.5(m，3H)，7.3(m，2H)，7.1(m，2H)，4.3(t，2H)，3.9(s，2H)，3.0(t，2H)。MS(Cl)：557，559。
应用上述方法，合成了本发明的下列化合物：
实施例145：3-氯-4-羟基苯甲酸{3，5-二甲氧基-4-[2-(4-三氟甲氧基苄氨基)-乙氧基]亚苄基}酰肼 1H NMR(CD3OD)：δ2.90(brd t，2H)，3.75(s，6H)，3.89(s，2H)，4.08(brd t，2H)，6.87(d，1H)，7.10(s，2H)，7.20(d，2H)，7.43(d，2H)，7.65(m，1H)，7.82(m，1H)，8.11(brd s，1H)；MS(APCl)：567.9.
实施例146：3-氯-4-羟基苯甲酸{4一[2-(2-哌啶-1-基乙氨基)乙氧基]萘1-基亚甲基)酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.53(m，2H)，1.74(m，4H)，3.12(m，2H)，3.40(m，2H)，3.54(m，2H)，3.63(m，4H)，4.52(s，2H)，7.10(d，1H)，7.14(d，1H)，7.60(t，1H)，7.71(m，1H)，7.80(dd，1H)，7.83(d，1H)，8.00(d，1H)，8.51(d，1H)，8.95(d，1H)， 8.98(s，1H)，11.69(s，1H)；MS(APCl)：495.0
实施例147：3-氯-4-羟基苯甲酸{4-[2-(3-二乙氨基丙氨基)乙氧基]萘-1-基亚甲基}酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(t，6H)，2.10(m，2H)，3.14(m，10H)，4.52(t，2H)，7.10(d，1H)，7.14(d，1H)，7.63(t，1H)，7.73(m，1H)，7.80(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.00(d，1H)，8.46(d，1H)，8.93(s，1H)，8.98(m，1H)，9.20(m，2H)，9.69(m，1H)，11.00(s，1H)，11.69(s，1H)；MS(APCl)：497.0.
实施例148：1-(2-{4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]萘-1-基氧基}乙基)-4-苯氨基哌啶-4-羧酸酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.16(m，2H)，1.88(m，2H)，2.03(m，2H)，2.80(m，2H)，2.92(m，2H)，4.37(m，2H)，4.40(brd s，2H)，4.44(s，1H)，6.55-6.62(m，3H)，6.96(s，1H)，7.03-7.16(m，5H)，7.61(dd，1H)，7.68(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.27(d，1H)，8.94(s，1H)，8.97(s，1H)，11.63(s，1H)；MS(APCl)：586.4
实施例149：4-(2-{4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]萘-1- 1H NMR(DMSO-d6)：δ1,10(t，3H)，1.15-1.23(m，2H)，1.86(m，2H)，2.79(m，3H)，3.30(m，2H)，3.87(m，2H)，3.94(q，2H)，4.28(m，2H)，7.03(d，1H)，7.05(m，1H)，7.51-7.63(m，3H)，7.13(d，1H)，7.75(m，1H)，7.93(d，1H)，8.29(d，1H)，8.87(m，2H)，11.55(s，1H)；MS(APCl)：539.1，541.0.
实施例150：3-氯-4-羟基苯甲酸{4-[2-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙氧基]-萘-1-基亚甲基}酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.76(m，1H)，2.04(m，1H)，2.17(m，2H)，2.75-2.94(m，2H)，3.61(m，2H)，4.55(m，2H)，4.71(s，1H)，7.11(d，1H)，7.13(d，1H)，7.23-7.35(m，3H)，7.61(d，1H)，7.67(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.01(d，1H)，8.48(d，1H)，8.94(m，1H)，8.99(m，1H)，9.22(m，2H)，11.00(s，1H)，11.64(s，1H)；MS(APCl)：514.0，516.0
实施例151：1-(2-{4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]萘-1-基氧基}乙基)哌啶-4-羧酸酰胺
MS(APCl)：495.0
实施例152：3-氯-4-羟基苯甲酸{4-[2-(2-三氟甲氧基苄氨基)-乙氧基]-1-萘基亚甲基}酰肼
实施例153：3-氯-4-羟基苯甲酸{4-[2-(4-吗啉基乙氨基)乙氧基]-1-萘基亚甲基)酰肼
也可以应用上述方法合成下列化合物：实施例154：实施例155：
实施例157：实施例158：
实施例159：
实施例160：
按照本发明制备亚烷基芳基磺酰酰肼的一般方法
按照本发明的一个实施方案制备通式I的化合物，即通式的III的亚烷基芳基磺酰酰肼，也就是说，通过将芳香基-磺酰卤(如氯或溴)转化为相应的酰肼衍生物，并使产物芳基磺酰酰肼化合物与取代的醛或酮进一步反应，从而产生亚烷基芳基磺酰酰肼衍生物，该过程在方案IV中说明。
方案IV
其中A，B，K，D，m，n和R4与通式I中所定义的相同。
在-20℃-100℃(优选为0℃-60℃)下，应用一般方法(例如Friedman，L.；Litle，R.L；Reichle，W.R.Org.Synth.Coll.Vol.V，1973，1055-1057所描述的方法)，通过缓慢加入纯净的芳基磺酰氯或其溶于惰性溶剂(如四氢呋喃，二甲基醚，二噁烷或二乙醚)中的溶液至过量的纯净的肼或其溶液(溶于上述溶剂之一种或它们的混合物中的)中，来合成芳基磺酰酰肼前体。当判断出反应完成时，在气氛压下或在真空下，由蒸馏除去过量的溶剂和挥发性药剂。通过自溶剂(如甲醇，乙醇，异丙醇，水，甲苯，乙酸，二噁烷，四氢呋喃或两或多种上述溶剂的相容混合物)中重结晶，可以进一步纯化残余产物。
此外，可以利用二氯甲烷/甲醇或氯仿/甲醇或异丙醇作为洗脱剂由柱色谱法纯化产物。在气氛压下或在真空下浓缩相应组分，以产生纯的芳基磺酰酰肼。
可以利用上述方法制备下列化合物：
实施例161：
3-氯-4-羟基苯磺酸(亚苄基)酰肼
3-氯-4-羟基苯磺酰酰肼：
在3.4ml 50％水合肼(54.4mmol，2.5当量)中，以保持温度低于10℃的速率，伴随搅拌滴加在15ml THF中的4.82g(21.2mmol)3-氯-4-羟基-苯磺酰氯(按照Popoff，I.C.；Frank，J.R.；Whitaker R.L.；Miller H.J.，Demaree K.D.农业食品化学杂志，1969，17，810描述的方法制备)溶液。在滴加完成之后，沉淀物形成。再搅拌混合物30分钟，并将其冷却至0℃。用Büchner漏斗收集固体，用蒸馏水洗涤数次，并风干之。自甲醇中的重结晶提供了1.20g白色固体形式的3-氯-4-羟基苯磺酰酰肼。
1H NMR(DMSO-D6)：δ4.78(bs，4H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，5.55(J＝2.2Hz，1H)；MS(Cl)：m/z 223，221。
在5ml甲醇中的105mg(0.48mmol)的上述3-氯-4-羟基苯磺酰酰肼溶液中，加入0.05ml(52mg，0.49mmol)苯甲醛和一滴乙酸。在30分钟之后浓缩混合物。快速色谱法(硅胶，2∶1己烷/乙酸乙酯)提供了67mg(45％)固体形式的标题化合物。
1H(DMSO-D6)：δ7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(m，3H)，7.55(dd，J＝2，3，6.0Hz，2H)，7.66(d，J＝2.2，8.6Hz，1H)，7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，11.3(m，2H)。MS(Cl)：m/z 311。
实施例162：3-氯-4-羟基-苯磺酸[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)-1-萘基亚甲基]酰肼
在5ml甲醇中的3-氯-4-羟基-苯磺酰酰肼(105mg，0.48mmol)溶液中，加入4-三氟甲氧基苄氧基-1-萘醛(163mg，0.49mmol)和催化量的冰乙酸(5滴)。搅拌反应混合物一夜并过滤之。在真空下浓缩滤液以产生粗产物。快速色谱法(硅胶，1∶1己烷/乙酸乙酯)提供了145mg(56％)固体形式的标题化合物。
1H NMR(DMSO-D6)δ5.27(s，2H)，6.06(s，1H)，6.83(d，J＝8.1，Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(d，J＝7.3Hz，2H)，7.50-7.60(m，5H)，7.80(s，1H)，7.85(dd，J＝3.0，8.2Hz，1H)，8.08(d，J＝2.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.36(d，J＝7.76Hz，1H)，8.67(d，J＝8.5Hz，1H)。ClMS m/z：551，553。
可以利用上述方法制备下列化合物：
实施例163：
实施例164：
实施例165：
实施例166：
按照本发明合成烷基酰肼：
以上产生的亚烷基酰肼衍生物可以由方案V给出的方法还原为二氢衍生物：
方案V
其中A，R4，B，K，D，m和n与通式I中所定义的相同。
可以利用金属氢化物(如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)，通过还原(即Lane，C.F.(1975)，合成，p135)相应的亚烷基酰肼，来制备烷基酰肼衍生物。在溶剂(如甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二噁烷，水或两或多种溶剂的相容混合物)中，用1-10当量(优选为1-3当量)的氰基硼氢化钠处理亚烷基酰肼衍生物。可选择地，使用少量酸作为催化剂，如盐酸，三氟乙酸，乙酸或硫酸。在0℃-60℃(优选为10℃-30℃)下进行反应。当由HPLC或TLC(硅胶，在二氯甲烷中的1％甲醇作为洗脱剂)判断反应完成时，除去溶剂，利用在二氯甲烷或氯仿中的1％甲醇作为洗脱剂，并在硅胶柱上对残余物进行色谱。浓缩相应组分以产生所需的产物。说明制备按照本发明的烷基酰肼的具体实施例如下所示。
实施例167：4-羟基苯甲酸(1-萘甲基)酰肼
将4-羟基苯甲酸(1-萘基亚甲基)酰肼(100mg，0.34mmol)溶于甲醇(10ml)中，并用氰基硼氢化钠(236mg，4.1mmol)及随后的两滴三氟乙酸处理之。在室温下搅拌反应溶液3小时之后，在真空下蒸发溶剂。将残余物引入硅胶柱，并用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脱。相应组分在真空下的蒸发产生了产率为30％的标题化合物。MS(ESI)m/z293(M+H)+。
利用与如上描述相同的方法制备了下列化合物：
实施例168：3-氯-4-羟基苯甲酸N-[4-(4-异丙基苄氧基)-3，5-二甲氧基苄基]酰肼 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.18(d，6H)，2.87(m，1H)，3.75(s，6H)，3.90(m，2H)，4.80(s，2H)，5.43(brd s，1H)，6.68(s，2H)，6.98(d，1H)，7.20(d，2H)，7.34(d，2H)，7.64(dd，1H)，7.87(d，1H)，9.89(brd s，1H)，10.80(s，1H)；MS(APCl)：485.2.
此外，也可以制备下列化合物：
实施例169：
实施例170：
实施例171：
实施例172：
实施例173：
合成通式XI的化合物的一般方法：
A和B如通式I所定义，并且-NR5cR5d是其中R6a，R4a，R4b，c，q，d和D如通式I所定义或为-D’，其中-D’定义为包含可以起亲核剂作用的伯或仲胺的-D的子集。
步骤A：反应是已知的，并且一般在存在诸如溶于溶剂如丙酮、2-甲基-3-戊酮、四氢呋喃、二噁烷、DMSO、DMF、乙二醇、苯、甲苯或上述溶剂的混合物中的碳酸锂、钠、钾或铯之类的碱的情况下，通过搅拌羟基苯甲醛、羟基萘醛等等和溴乙酸酯(甲基、乙基或其它低级烷基酯)来进行反应。反应在0℃-130℃优选地在20℃-100℃进行，最优选地在或大约在溶剂的回流温度下进行。反应优选地在惰性气体如N2或Ar)下进行。当由TLC或HPLC分析的原料酯消失判断出反应完成时，可以通过在气氛压或减少的压力下的浓缩来除去溶剂。可以通过自溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、己烷、四氢呋喃、二乙醚、二丁醚、水或两或多种上述溶剂的混合物中的重结晶进一步纯化产物。此外，可以利用二氯甲烷/甲醇或氯仿/甲醇或异丙醇作为洗脱剂，由柱色谱法纯化产物。
步骤B：然后利用本领域技术人员已知的方法，例如在诸如低级醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)、DMF、二噁烷或DMSO的适当溶剂中溶解化合物和加入如氢氧化锂、钠或钾之类的含水碱，来皂化所产生的乙酸酯衍生物。在0℃-130℃，优选地在20℃-100℃进行反应。当由TLC或HPLC分析的原料酯的消失判断出反应完成时，可以由在气氛压或减少的压力下的浓缩来除去溶剂。然后可以通过把残余物注入水或冷水中并利用无机酸如盐酸或硫酸酸化混合物，来分离产物。然后可以利用溶剂如乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或二乙醚，通过过滤或提取分离产物，然后可以通过在气氛压或减少的压力下的浓缩来除去溶剂。产物可以由自溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、己烷、四氢呋喃、二乙醚、二丁醚、水或两或多种上述溶剂的混合物中的重结晶进一步纯化。此外，可以利用二氯甲烷/甲醇或氯仿/甲醇或异丙醇作为洗脱剂，由柱色谱法纯化产物。
步骤C：用在溶剂中的酰基酰肼处理所产生的羰基化合物。溶剂可以是下列之一种：乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、四氢呋喃、甲苯、氯苯、苯甲醚、苯、氯仿、二氯甲烷、DMSO、乙酸、水或两或多种上述溶剂的相容混合物。可以加入催化剂如乙酸。脱水剂如三乙基原甲酸酯也可以加至反应混合物中。在0℃-140℃，优选地在10℃-80℃，优选地在N2或Ar的惰性气体下，通过搅拌反应混合物来进行反应。在许多情况下，当反应完成时产物只是简单地结晶出来，并且可由抽滤分离。如果需要的话，它可以进一步自溶剂如上述反应溶剂中重结晶。也可以通过在真空下浓缩反应混合物，再用溶剂系统如氯仿/甲醇或二氯甲烷/甲醇或氯仿/乙酸乙酯在硅胶上进行柱色谱来分离产物。
步骤D：然后利用本领域技术人员已知的方法使所产生的酸与伯或仲胺偶联。可以利用标准的酰胺或肽合成方法，例如通过产生然后可以与胺反应产生通式XI的化合物的活性酯、酸酐或酰基卤，来实现这一偶联。步骤D也可以通过与所选数量的胺相结合而完成。然后可以利用溶剂如乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或二乙醚，由过滤或提取来分离产物，并可以由在气氛压或减少的压力下的浓缩来除去溶剂。产物可以由自溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、己烷、四氢呋喃、二乙醚、二丁醚、水或两或多种上述溶剂的混合物中的重结晶来进一步纯化。此外，可以用二氯甲烷/甲醇或氯仿/甲醇或异丙醇作为洗脱剂，由柱色谱法纯化产物以产生通式XI的化合物。
说明按照本发明制备的通式XI的化合物的具体例子如下所示。
实施例174：2-{4-[(3-氯-4-羟基-苯甲酰基)亚肼基甲基]萘-1-基氧基}-N-(4-氯苯基)乙酰胺
步骤A：使羟基萘醛(10g，58mmol)、碳酸钾(16g，110mmol)和甲基溴乙酸盐(16g，100mmol)在丙酮(120ml)中回流过夜。将反应混合物注入包含大约500ml冰碎块的Erlenmeyer烧瓶中。搅拌混合物直到所有冰融化。在真空下过滤和干燥(4-甲酰基萘-1-基氧基)乙酸甲酯(13g，50mmol)过夜。
1H NMR(CDCl3)：δ3.86(s，3H)，4.93(s，2H)，6.80(d，1H)，7.61(t，1H)，7.72(t，1H)，7.90(d，1H)，8.42(d，1H)，9.29(d，1H)，10.22(s，1H)。
步骤B：将上述酯(13g，50mmol)溶解于甲醇(100ml)中并加入2M NaOH(40ml)。将反应溶液搅拌过夜并在真空下浓缩为大约100ml。将残余物注入大约500ml的冰碎块上并加入3N HCl酸化(由pH试纸判断)混合物。搅拌混合物直到所有的冰融化。过滤(4-甲酰基萘-1-基氧基)乙酸并用水洗涤。
步骤C：在溶于DMSO(20ml)中的3-氯-4-羟基苯甲酸酰肼(2g，10.7mmol)溶液中，加入上述(4-甲酰基萘-1-基氧基)乙酸(3g，13mmol)和催化量的乙酸(10滴)。搅拌溶液过夜并用乙酸乙酯稀释。用水(3x)、盐水洗涤溶液，并在MgSO4上干燥。将体积减少至大约100ml，并将其置于冰浴中。过滤所产生的固体，并用冷乙酸乙酯洗涤以提供{4-[(3-氯-4-羟基-苯甲酰基)亚肼基甲基]萘-1-基氧基}乙酸。
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.91(s，2H)，6.95(d，1H)，7.02(d，1H)，7.55(t，1H)，7.64(t，1H)，7.74(d，1H)，7.92(d，1H)，8.27(d，1H)，8.90(m，2H)，10.92(brd s，1H)，11.63(s，1H)，13.14(brd s，1H)。
步骤D：在溶于无水DMSO的腙-羧酸(50mmol)溶液中加入溶于无水DMSO的羰基二咪唑(55mmol)溶液。在气体挥发停止(大约3-4分钟)之后，加入胺并搅拌反应混合物3小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水、盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。溶剂的蒸发提供了粗产物，该产物可由反相HPLC色谱法纯化而产生标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.99(s，2H)，7.04(m，2H)，7.36(d，2H)，7.65(m，4H)，7.79(t，2H)，7.99(s，1H)，8.40(d，1H)，8.72(s，1H)，8.92(d，1H)，10.42(s，1H)，10.96(s，1H)，11.69(s，1H)；MS(APCl)：507.9.
利用同样的方法制备下列化合物：
实施例175：N-(1-苄基-3-吡咯烷基)-2-{4-[(3-氯-4-羟基-苯甲酰基)亚肼基甲基]萘-1-基氧基}乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.96(m，2H)，2.32(m，5H)，4.58(s，2H)，6.78(d，1H)，6.92(d，1H)，7.15(m，5H)，7.47(t，1H)，7.52(t，1H)，7.62(d，2H)，7.82(d，1H)，8.18(m，2H)，8.78(d，2H)，10.75(brd s，1H)，11.52(s，1H)；MS(APCl)：556.9.
实施例176：2-{4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]萘-1-基氧基}-N-茚满-1-基-乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.94(m，1H)，2.40(m，1H)，2.80-3.07(m，3H)，4.87(s，2H)，7.04(d，1H)，7.10(d，1H)，7.21(m，4H)，7.61(t，1H)，7.69(t，1H)，7.80(t，2H)，8.10(s，1H)，8.42(d，1H)，8.64(d，1H)，8.98(m，2H)，11.00(brd s，1H)，11.68(s，1H)；MS(APCl)：514，516.
实施例177：2-(4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]萘-1-基氧基}-N-(1，2，，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.75(m，2H)，1.92(m，2H)，2.74(m，2H)，4.87(m，2H)，5.12(m，1H)，7.12(m，6H)，7.61(t，1H)，7.74(t，1H)，7.84(m，2H)，8.01(s，1H)，8.40(d，1H)，8.62(d，1H)，8.97(m，2H)，11.72(s，1H)；MS(APCl)：528，530.
实施例178：2-{4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]萘-1-基氧基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]乙酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ2.40(t，2H)，2.79(t，2H)，4.74(s，2H)，6.96(d，1H)，7.10(d，1H)，7.63(t，1H)，7.69(t，1H)，7.72(m，2H)，7.81(s，1H)，8.01(m，2H)，8.23(t，1H)，8.40(d，1H)，8.95(s，1H)，9.01(d，1H)，10.98(brd s，1H)，11.70(s，1H)；MS(APCl)538.8，537.8.
实施例179：2-{4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]萘-1-基氧基}-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.50(m，2H)，2.26(m，2H)，2.48(m，5H)，3.01(m，8H)，4.53(s，2H)，6.78(d，1H)，6.89(d，1H)，7.38(t，1H)，7.47(t，1H)，7.5(t，2H)，7.76(d，1H)，8.01(t，1H)，8.22(d，1H)，8.68(d，1H)，8.74(s，1H)，10.74(brd s，1H)，11.45(s，1H)；MS(APCl)：538.0.
实施例180：3-氯-4-羟基苯甲酸{4-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氧代乙氧基]萘-1-基亚甲基}酰肼
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.90(d，2H)，2.75(m，2H)，4.70(d，2H)，5.24(s，2H)，6.90(t，2H)，7.10(m，4H)，7.66(m，4H)，8.01(s，1H)，8.34(t，1H)，8.95(m，2H)，10.97(brd s，1H)，11.68(brd s，1H)；MS(APCl)：514.2.
实施例181：2-{4-[(3-氯-4-羟基-苯甲酰基)亚肼基甲基]萘-1-基氧基}-N-(3-三氟甲氧基苄基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.49(d，2H)，4.90(s，2H)，7.13(m，2H)，7.42(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.78(m，2H)，8.03(s，1H)，8.51(d，1H)，8.79(t，1H)，9.0(m，2H)，10.85(brd s，1H)，11.72(s，1H)；MS(APCl)：572.1.
实施例182：3-氯-4-羟基苯甲酸(4-{2-[4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-2-氧代乙氧基}萘-1-基亚甲基)酰肼
MS(APCl)：636，638.
实施例183：2-{4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]萘-1-基氧基}-N-(4-三氟甲基磺胺酰苄基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.48(d，2H)，4.88(s，2H)，7.08(m，2H)，7.45(d，2H)，7.68(m，4H)，7.82(m，2H)，8.01(d，1H)，8.52(d，1H)，8.87(t，1H)，8.96(s，1H)，9.01(d，1H)，10.98(brd s，1H)，11.72(s，1H)；MS(APCl)：588.2
实施例184：2-{4-[(3-氯-4-羟基苯甲酰基)亚肼基甲基]萘-1-基氧基}-N-(3，4-二氯苄基)乙酰胺 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.42(d，2H)，4.91(s，2H)，7.08(d，1H)，7.11(d，1H)，7.22(d，1H)，7.48-7.76(m，4H)，7.82(d，2H)，8.04(d，1H)，8.51(dd，1H)，8.83(m，1H)，8.91(s，1H)，10.02(d，1H)，11.00(brd s，1H)，11.73(s，1H)；MS(APCl)：556.0
实施例185： 1H NMR(DMSO-D6)：δ0.97(d，6H)，2.42(m，2H)，2.50(m，2H)，2.68(septet，1H)，3.49(m，4H)，5.12(s，2H)，7.03(d，1H)，7.08(d，1H)，7.60(t，1H)，7.68(t，1H)，7.80(d，2H)，8.01(d，1H)，8.33(d，1H)，8.94(s，1H)，9.00(d，1H)，11.68(s，1H)；MS(APCl，neg.)：507.1，509.1.
实施例186：
1H NMR(DMSO-D6)：δ1.75(m，2H)，2.25(m，2H)，2.24(d，3H)，2.39(quintet，1H)，3.26(m，2H)，[2.84(s，1.5H)+3.04(s，1.5H)，3H]，5.16(d，2H)，6.72(t，1H)，7.07(d，1H)，7.62(t，1H)，7.68(t，1H)，7.78(dd，2H)，8.00(d，1H)，8.34(m，1H)，8.94(s，1H)，9.00(d，1H)，11.65(brds，1H)；MS(APCl)：495.2，497.2.
实施例187：
1H NMR(DMSO-D6)：δ0.86(s，3H)，1.48(m，4H)，2.38(t，1H)，2.72(m，1H)，3.09(t，1H)，3.84(t，1H)，4.18(t，1H)，5.09(m，2H)，7.03(d，1H)，7.11(d，1H)，7.59(t，1H)，7.64(t，1H)，7.82(d，2H)，8.01(s，1H)，8.33(d，1H)，8.94(s，1H)，9.00(d，1H)，11.0(brd，1H)，11.69(brds，1H)；MS(APCl)：480.1，482.1.
实施例188：
1H NMR(DMSO-D6)：δ2.88(s，1.5H)+(s，1.5H)，3H]，2.95(t，1H)，3.01(s，1.5H)，3.10(s，1.5H)，3.10(t，1H)，3.69(t，1H)，3.81(t，1H)，5.05(d，2H)，[6.66+6.95(d)，1H]，7.10(d，1H)，[7.20+7.38(d)，1H]，7.29(d，1H)，7.67(m，5H)，8.01(s，1H)，8.30(t，1H)，8.53(dd，1H)，8.97(m，2H)，11.67(brd s，1H)；MS(APCl)：517.3，519.2.
实施例189：
1H NMR(DMSO-D6)：δ3.88(s，6H)，4.75(s，2H)，6.93(d，1H)，7.08(m，3H)，7.34(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.95(s，1H)，8.37(s，1H)，9.74(s，1H)，10.03(m，1H)，10.96(brds，1H)，11.76(brd s，1H)；MS(APCl)：534.4，536.2.
实施例190：
1H NMR(DMSO-D6)：δ1.18(d，6H)，2.85(m，1H)，3.87(s，3H)，4.76(s，2H)，6.71(d，1H)，6.78(d，1H)，7.06(d，1H)，7.20(d，2H)，7.58(d，2H)，7.78(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.99(d，1H)，8.70(s，1H)，10.04(s，1H)，10.92(brd s，1H)，11.62(brd s，1H)；MS(APCl)：496.5，498.2.
实施例191：
1H NMR(DMSO-D6)：δ4.88(s，2H)，6.93(t，2H)，7.23(d，2H)，7.47-7.70(m，6H)，7.86(d，1H)，8.30(d，1H)，8.80(s，1H)，8.87(d，1H)，10.34(s，1H)，10.82(brd s，1H)，11.55(brd s，1H)；MS(APCl)：558.5，560.0.
实施例192：
1H NMR(DMSO-D6)：δ4.06(s，3H)，4.94(s，2H)，6.81(d，1H)，6.89(s，1H)，7.19(d，1H)，7.45(s，1H)，7.90(m，3H)，8.10(s，1H)，8.82(s，1H)，10.62(s，1H)，11.07(brd s，1H)，11.75(s，1H)；MS(APCl)：523.3，524.8，526.6.
实施例193： 1H NMR(DMSO-D6)：δ1.68(m，2H)，2.01(m，2H)，3.05(m，2H)，3.35(m，2H)，3.86(m，1H)，4.26(s，2h)，4.81(s，2H)，6.95(d，1H)，7.09(d，1H)，7.46(s，5H)，7.59(m，1H)，7.66(t，1H)，7.77(d，1H)，7.98(d，1H)，8.34(d，1H)，8.41(d，1H)，8.92(m，2H)，9.65(brds，1H)，11.02(brd s，1H)，11.80(brd s，1H)；MS(APCl)：571.3，572.3，573.3.
实施例194： 1H NMR(DMSO-D6)：δ2.79(t，2H)，3.43(qt，2H)，4.71(s，2H)，6.95(d，1H)，7.08(d，1H)，7.17(m，1H)，7.26-7.30(m，3H)，7.61(t，1H)，7.67(t，1H)，7.76(m，2H)，7.99(d，1H)，8.24(t，1H)，8.38(d，1H)，8.91(s，1H)，8.98(d，1H)，10.94(s，1H)，11.67(s，1H)；MS(APCl)：536.3，538.2，539.1.
实施例195：
1H NMR(DMSO-D6)：δ4.42(d，2H)，4.87(s，2H)，7.06(m，2H)，7.38(d，2H)，7.60(t，1H)，7.63(m，1H)，7.80(t，1H)，7.99(d，1H)，8.49(d，1H)，8.79(t，1HJ)，8.93(s，1H)，8.98(d，1H)，10.95(s，1H)，11.68(s，1H)；MS(APCl)：558.2，560.1.
实施例196：4-(4-溴苯基-3，4-二羟基哌啶氧化乙酰胺)萘-1-基亚甲基-3-氯-4-羟基苯甲酸腙
反应方案：
4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇氯乙酰胺(步骤A)：在溶于DMF(30ml)的4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇(5g，19.5mmol)和二异丙基乙胺(2.8g，21.5mmol)溶液中滴加氯乙酰氯(2.2g，21.5mmol)。在搅拌混合物1小时之后，用乙酸乙酯稀释混合物，用含水碳酸氢钠(2x)、1N HCl(3x)、水、盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。浓缩溶液并在硅胶上利用乙酸乙酯进行色谱，从而产生棕色固体形式的产物(4g，62％)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ1.21(d，2H)，1.71(t，1H)，1.96(t，1H)，2.71(t，1H)，3.37(t，1H)，3.70(d，1H)，4.27(d，1H)，4.54(s，2H)，5.26(s，1H)，7.42(d，2H)，7.51(d，2H)。
4-(4-溴苯基)-3，4-二羟基哌啶氯乙酰胺(步骤B)：在溶于THF(40ml)的用冰浴冷却的4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇氯乙酰胺(4g，12mmol)和二异丙基乙胺(4.6ml，26mmol)溶液中，加入甲烷磺酰氯(2ml，26mmol)并使混合物在氮气层下回流16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用1N HCl(2x)、含水的NaHCO3(2x)、盐水(2x)洗涤，并在MgSO4上干燥。蒸发溶剂并利用乙酸乙酯/己烷(4/6)在硅胶上进行色谱。获得黄色固体形式的产物(1.5g，32％)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ2.44(t，2H)，3.62(m，2H)，4.14(dd，2H)，4.42(d，2H)，6.21(s，1H)，7.36(m，2H)，7.51(d，2H)。
4(-4-溴苯基-3，4-二羟基哌啶氧化乙酰胺)萘醛(步骤C)：使溶于乙腈(50ml)中的4-(4-溴苯基)-3，4-二氢哌啶氯乙酰胺(1.5g，4.8mmol)、4-羟基萘醛(1.2g，7mmol)和粉状碳酸钾(1g，7.2mmol)的混合物回流16小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用盐水(3x)洗涤，在MgSO4上干燥，并使之浓缩。利用乙酸乙酯/己烷(1/1)的硅胶色谱法提供了产物(1.4g，65％)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ2.27-2.32(m，2H)，3.49-3.55(m，2H)，3.94(brds，1H)，4.06(brd s，1H)，5.08(s，1H)，5.13(s，1H)，6.05(s，1H)，6.97(t，1H)，7.20(t，1H)，7.34(d，2H)，7.42-7.47(m，1H)，7.52-7.57(m，1H)，7.92(d，1H)，8.16(d，1H)，9.01(d，1H)，9.97(s，1H)。
4(-4-溴苯基-3，4-二氢哌啶氧化乙酰胺)萘-1-基亚甲基-3-氯-4-羟基苯甲酸腙(步骤D)：按照合成亚烷基酰肼的一般方法，通过缩合3-氯-4-羟基苯甲酸酰肼和4-(4-溴苯基-3，4-二氢哌啶氧化乙酰胺)萘醛，来制备标题化合物：
1H NMR(DMSO-D6)：δ2.47-2.58(m，2H)，3.72(br s，2H)，4.13(s，1H)，4.26(s，1H)，5.14(s，1H)，5.18(s，1H)，6.23(s，1H)，6.50-6.53(m，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.52(d，2H)，7.58(d，2H)，7.59-7.67(m，1H)，7.75(d，1H)，7.84(s，1H)，8.32(d，1H)，8.89(s，1H)，8.92(s，1H)，11.41(s，1H)；MS(APCl)：618.1，620.1，621.1，622.1。
实施例197： 实施例202：
实施例199：
实施例204： 
实施例201： 实施例206：
实施例207： 15 实施例212：
实施例208： 实施例213：
实施例209： 实施例214：
实施例210： 实施例215：
实施例217： 实施例222：
实施例218： 实施例223：
实施例219： 实施例224：
实施例220： 实施例225：
实施例221： 实施例226：
实施例227： 实施例232：
实施例230： 实施例235：
实施例231： 实施例236：
实施例237： 实施例242：
实施例238： 20 实施例243：
实施例239： 实施例244： 
实施例247： 15 实施例252：
实施例248： 实施例253：
实施例249： 实施例254： 
实施例251： 实施例256：
实施例257： 15 实施例262：
实施例258： 实施例263：
实施例259： 实施例264：
实施例260： 实施例265：
实施例261： 实施例：266
实施例267： 实施例272：
实施例268： 20 实施例273：
实施例269： 实施例274：
实施例270： 实施例275：
实施例271： 实施例276：
实施例277： 实施例282：
实施例278： 实施例283：
实施例279： 实施例284：
实施例285：
实施例280：
实施例287： 实施例291：
实施例288： 15 实施例292：
实施例289： 实施例293：
实施例290： 实施例294：
实施例295： 实施例299：
实施例296： 实施例300：
实施例297： 实施例301：
实施例298：
实施例302： 15 实施例307：
实施例303： 实施例308：
实施例304： 实施例309：
实施例305： 实施例310：
实施例306： 实施例311：
实施例312： 15 实施例317：
实施例313： 实施例318：
实施例314： 实施例319：
10 实施例315： 实施例320：
实施例316： 实施例321：
实施例322： 15 实施例327：
实施例323： 实施例328：
实施例324： 实施例329：
Claims (43)
1.一种具有通式I的化合物：
其中的R1和R2分别为氢或低级烷基或者它们共同形成价键；R3和R4分别为氢或低级烷基；n是0，1，2或3；m是0或1；x是＞C＝O，＞C＝S，＞C＝NR5或＞SO2；其中R5是氢，低级烷基，芳香基-低级烷基或-OR6；其中R6是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
A是：
其中R7是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR11，-NR11R12，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SO2NR11R12，-SR11，-CHF2，-CHF2，-OCHF2，-OSO2R11，-CONR11R12，-OCH2CONR11R12，-CH2OR11，-CH2NR11R12，-OCOR11，-CO2R13或-OSO2CF3；
R8和R9分别是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR11，-NR11R12，低级烷基，芳香基，-SCF3，-SR11，-CHF2，-OCHF2，-OSO2R11，-CONR11R12，-CH2OR11，-CH2NR11R12，-OCOR11，-CO2R13或-OSO2CF3，或R8和R9共同形成桥-OCH2O-或-OCH2CH2O；
其中R11和R12分别是氢，-COR13，-SO2R13，低级烷基或芳香基；
其中R13是氢，低级烷基，芳香基-低级烷基或芳香基；以及
其中的R10是氢，低级烷基，芳香基-低级烷基或芳香基；
B是或价键；
其中：R14和R15分别是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-O(CH2)1CF2，-NO2，-OR16，-NR16R17，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR16，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR16R17，-(CH2)1CONR16R17，O(CH2)1CONR16R17，-(CH2)1COR16，-(CH2)1COR16，-(CH2)1OR16，-O(CH2)1OR16，-(CH2)1NR16R17，-O(CH2)1NR16R17，-OCOR16，-CO2R18，-O(CH2)1CO2R18，-O(CH2)1CN，-O(CH2)1Cl，或R14和R15一起形成桥- O(CH2)1O-
或-(CH2)1-；
其中l是1，2，3或4；
R16和R17分别是氢，-COR18，-SO2R18，低级烷基，芳香基，或R16和R17共同形成包含有2到7个碳原子的环状烷基桥；
其中R18是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
W是-N＝或-CR19＝；
Y是-N＝或-CR20＝；
Z是-N＝或-CR21＝；
V是-N＝或-CR22＝；以及
Q是-NR23-，-O-或-S-；
其中：
R19，R20，R21和R22分别是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR24，-NR24R25，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR24，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR24R25，-CH2CONR24R25，-OCH2CONR24R25，-CH2OR24，-CH2NR24R25，-OCOR24或-CO2R24，或R19和R20，R20和R21，或者R21和R22共同形成桥-OCH2O-；
其中R24和R25分别是氢，-COR26，-SO2R26，低级烷基，芳香基或芳香基低级烷基；
其中R26是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；以及
R23是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
K是
其中：
R3a，R3b，R4a以及R4b分别是氢，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR24a，-NR24aR25a，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR24a，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR24aR25a，-CH2CONR24aR25a，-OCH2CONR24aR25a，-CH2OR24a，-CH2NR24aR25a，-OCOR24a或-CO2R24a；
其中R24a和R25a分别是氢，-COR26a，-SO2R26a，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
其中R26a是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；或者
R3a和R3b，R4a和R4b，或R3a和R4b共同形成桥-(CH2)i-；
其中i是1，2，3或4；
a，b，c和d分别是0，1，2，3或4；
e，f和p分别是0或1；
q是0，1或2；以及
L和M分别是-O-，-S-，-CH＝CH-，-C≡C-，-NR5a-，-CH2NR5a-，-CO-，-OCO-，-COO-，-CONR5a-，-CONRU，-NR5aCO-，-SO-，-SO2-，-OSO2-，-SO2NR5a-，-NR5aSO2，-NR5aCONR5b，-CONR5aNR5b-，-NR5aCSNR5b-，-OCONR5b-，-CH2CONR5b-，-OCH2CONR5b-，-P(O)(OR5a)O-，-NR5aC(O)O-或
其中R5a和R5b分别是氢，低级烷基，-OH，-(CH2)k-OR6a，-COR6a，-(CH2)k-CH(OR6a)，-(CH2)k-CN，-(CH2)k-NR6aR6b，芳香基，芳香基-低级烷基，-(CH2)g-COOR43或-(CH2)g-CF3；
其中k是1，2，3或4；
R6a和R6b分别是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
g是0，1，2，3或4；
R43是氢或低级烷基；
G″是-OCH2CO-，-CH2CO-，-CO-或价键；以及E″是-CH2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-CH2NH-或-CH2CH2NH-；D是氢，
其中：
r是0或1；
s是0，1，2或3；
E，E’，F，G和G’分别是-CHR38-，＞C＝O，＞NR39，-O-或-S-；
F’是＞CR38-或＞N-；
Y’是-N＝或-CR32＝；
Z’是-N＝或-CR33＝；
V’是-N＝或-CR34＝；
W’是-N＝或-CR35＝；以及
Q’是-NR36-，-O-或-S-；
其中：
R27，R28，R32，R33，R34和R35分别是氢，卤素，-CN，-CF3，-O(CH2)yCF3，-(CH2)yNHCOCF3，-NO2，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR29，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2R29，-OSO2CF3，-(CH2)yCONR29R30，-O(CH2)yCONR29R30，-(CH2)yOR29，-(CH2)yNR29R30，-OCOR29，-COR29或-CO2R29；或者
R27和R28，R32和R33，R33和R34，或R34和R35共同形成桥-O(CH2)yO-；
其中y是0，1，2，3或4；以及
R29和R30分别是氢，-COR31，-CO2R31，-SO2R31，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
其中R31是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
R36和R39分别是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；以及
R38是氢，-OR40，-NR40R41，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-SCF3，-SR40，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-CONR40R41，-(CH2)xCONR40R41，-O(CH2)xCONR40R41，-(CH2)xOR40，-(CH2)xNR40R41，-OCOR40或，-CO2R40；
其中x是1，2，3或4；
R40和R41分别是氢，-COR42，-SO2R42，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
其中R42是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基；
也可以是其光学或几何学异构体或者互变异构体，其中包含有这些物质的混合物或者一种药学上可接受的盐。
2.按照权利要求1的化合物，该化合物具有下式II：
其中A，B，K，D，R3，R4，n和m如权利要求1中的定义。
3.按照权利要求1的化合物，该化合物具有下式III：
其中A，B，K，D，R3，R4，n和m如权利要求1中的定义。
4.按照权利要求1的化合物，该化合物具有下式IV：
其中A，B，K，D，R3，R4，n和m如权利要求1中的定义。
5.按照前面任一权利要求的化合物，其中的R3是氢。
6.按照前面任一权利要求的化合物，其中的R4是氢。
7.按照前面任一权利要求的化合物，其中A选自下式的基团：
其中R7，R8，R9和R10如权利要求1中的定义。
8.按照权利要求7的化合物，其中A是
其中R7，R8和R9如权利要求1中的定义。
9.按照权利要求7或8的化合物，其中R7是卤素，低级烷基，-OH，-NO2，-CN，-CO2H，-O-低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-CO2CH3，-CONH2，-OCH2CONH2，-NH2，-N(CH3)2，-SO2NH2，-OCHF2，-CF3或-OCF3。
10.按照权利要求7到9之任一的化合物，其中R8和R9分别是氢，卤素，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-OCF3，-SCF3，-CF3，-OCH2CF3，-O-低级烷基，低级烷基或者苯基，以及R10是氢，低级烷基或苯基。
11.按照权利要求10的化合物，其中R8和R9分别是氢，卤素，-O-低级烷基，-NH2，-CN或-NO2，以及R10是氢。
12.按照权利要求8的化合物，其中A是
其中R8和R9分别如权利要求10或11中的定义。
13.按照权利要求12的化合物，其中A是
其中R8是氢，卤素，-O-低级烷基，-NH2，-CN或-NO2；以及R9是氢或卤素。
14.按照权利要求7到13之任一的化合物，该化合物具有下式V：
其中R8和R9如权利要求1，10，11或13之任一的定义，以及R4，B，K，D和m如权利要求1中的定义。
15.按照前面任一权利要求中的化合物，其中B是
其中V，W，Z，Y和Q如权利要求1中的定义，以及R14和R15分别是氢，卤素，-CF3，-OCF3，-OR16，-NR16R17，低级烷基，芳香基，芳香基-低级烷基，-OSO2CF3，-CONR16R17，-CH2OR16，-CH2NR16R17，-OCOR16或-CO2R18；或R14和R15共同形成桥-OCH2O-或-(CH2)1-；其中l，R16，R17和R18如权利要求1中的定义。
16.按照权利要求15中的化合物，其中Q是-O-或-NH-。
17.按照权利要求15中的化合物，其中B是
其中R14和R15如权利要求15中的定义，以及V，W，Z和Y如权利要求1中的定义。
18.按照权利要求17中的化合物，该化合物具有下式VI：
其中R14和R15如权利要求15中的定义，R8和R9如权利要求1，10，11或13之任一中的定义，以及K，D和m如权利要求1中的定义。
19.按照权利要求17的化合物，该化合物具有下式VII：
其中R14和R15如权利要求15中的定义，R8和R9如权利要求1，10，11或13之任一中的定义，以及K，D和m如权利要求中1的定义。
20.按照权利要求17的化合物，该化合物具有下式VIIIa或VIIIb：
其中R14和R15如权利要求15中的定义，R8和R9如权利要求1，10，11或13之任一中的定义，以及K，D和m如权利要求1中的定义。
21.按照权利要求15到20之任一的化合物，其中R14和R15分别是氢，卤素，低级烷基，-O-低级烷基或芳香基。
22.按照前面任一权利要求的化合物，其中K选自下式组成的基团：
其中R3a，R3b，R4a，R4b，R5a，R5b，a，b，c，d，p和q如权利要求1中的定义。
23.按照权利要求22的化合物，其中K选自下式组成的基团： 
其中R3a，R3b，R4a，R4b，R5a，R5b，a，b，c，d，p和q如权利要求1中的定义。
24.按照权利要求23的化合物，其中K选自下式组成的基团：
其中R3a，R3b，R4a，R4b，R5a，R5b，b，c，d，p和q如权利要求1中的定义。
25.按照权利要求22到24任一的化合物，其中R5a和R5b分别是氢，低级烷基，-OH，-(CH2)kOR6a，芳香基，芳香基-低级烷基，-CH2CF3，-(CH2)g-COOR43，-COOR43，-(CH2)kCN或-(CH2)k-NR6aR6b，其中g，k，R43，R6a和R6b如权利要求1中的定义。
26.按照权利要求25的化合物，其中g和k分别是1，2或3，R6a和R6b分别是氢，低级烷基如甲基或乙基，或者芳香基如苯基。
27.按照权利要求22到26任一的化合物，其中R3a和R3b分别是氢，卤素，-OH，-O-低级烷基，-COO-低级烷基，低级烷基或者芳香基-低级烷基。
28.按照权利要求22到27任一的化合物，其中R4b和R4b分别是氢，-CN，-CONH2，-(CH2)-N(CH3)2，-O-低级烷基，-CH2OH，-CH2O-芳香基，-N(CH3)2，-OH，-CO2-低级烷基或低级烷基。
29.按照前面任一权利要求的化合物，其中D是氢，
其中s，r，R27，R28，V’，Y’，Q’，Z’，W’，E，E’，F，F’，G和G’如权利要求1中的定义。
30.按照权利要求29的化合物，其中D是氢，
其中s，r，R27，R28，V’，Y’，Z’，Q’，Z’，W’，E，E’，F，F’，G和G’如权利要求1中的定义。
31.按照权利要求29的化合物，其中D是氢，
其中E和E’分别是＞CHR38，＞NR39或-O-；F，G和G’分别是＞CHR38，＞C＝O或＞NR39；F’是＞CR38-或＞N-；以及s，r，Ru，R28，R38，R39，V’，Y’，Z’，Q’和W’如权利要求1中的定义。
32.按照权利要求29到31中任一的化合物，其中R27和R28分别是氢；卤素如-Cl，-Br或-F；-CF3，-OCF3；-OCHF2；-OCH2CF3；-(CH2)yNHCOCF3；-NHCOCF3；-CN；-NO2；-COR29，-COOR29，-(CH2)yOR29或-OR29，其中R29是氢，芳香基或低级烷基以及y是1，2，3或4；低级烷基如甲基，乙基，2-丙烯基，异丙基，叔丁基或环己基；低级烷硫基；-SCF3；芳香基如苯基；-(CH2)yNR29R30或-NR29R30，其中R29和R30分别是氢，-COO-低级烷基或低级烷基以及y是1，2，3或4；或-CONH2；或者R27和R28共同形成桥-OCH2O-；R38是氢；-OCHF2；-OR40，其中R40是氢或低级烷基；低级烷基如甲基，异丙基或叔丁基；低级烷硫基；-SCF3；-CH2OH；-COO-低级烷基或者-CONH2；以及R39是氢，低级烷基，芳香基或芳香基-低级烷基。
33.按照权利要求1到32之任一的化合物，用作为一种药物。
34.一种药物组合物，该组合物包含作为活性成分的至少一种权利要求1到32中之任一描述的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
35.按照权利要求34的药物组合物，其在单位剂量形式上，包括从大约0.05mg到大约1000mg，优选为从大约0.1mg到大约500mg，如从大约0.5mg到大约250mg权利要求1到32任一中描述的化合物。
36.一种治疗I型或II型糖尿病的方法，包括在需要的时候给患者施用有效剂量的权利要求1到32任一中描述的化合物。
37.一种治疗高血糖的方法，包括在需要的时候给患者施用有效剂量的权利要求1到32任一中描述的化合物。
38.一种降低哺乳动物血糖的方法，包括在需要的时候给患者施用有效剂量的权利要求1到32任一中描述的化合物。
39.按照权利要求36到38之任一的方法，包括在需要时给患者施用如权利要求1到33中定义的一定量的化合物，用量范围为从大约0.05mg到大约1000mg，优选为从大约0.1mg到大约500mg，如从大约0.5mg到大约250mg，每天一次或多次，如每天1到3次。
40.使用权利要求1到32任一中描述的化合物制造治疗I型和II型糖尿病的药物的用途。
41.使用权利要求1到32任一中描述的化合物制造治疗高血糖的药物的用途。
42.使用权利要求1到32任一中描述的化合物制造降低哺乳动物血糖的药物的用途。
43.按照权利要求1到32之任一的化合物，以具有胰高血糖素拮抗活性为特征，如这里的胰高血糖素结合测定I和胰高血糖素结合测定II所显示的，相应的IC50值小于1μM，优选为小于500nM，甚至更优选的是小于100nM。
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