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CN1354745A - 乙磺酰基哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物,其中R1代表氢或羟基,R2代表氢或甲基;X代表－O或－CH2－;并涉及它们的药物上可接受的酸加成盐。已经表明,这些化合物与NMDA受体有良好的亲和性,因此它们可用于治疗疾病,其中所治疗的适应症包括例如由中风或脑外伤引起的急性神经变性;慢性神经变性如早老性痴呆;帕金森病,亨廷顿病或ALS(肌萎缩性侧索硬化症);与细菌或病毒感染,和如精神分裂症,焦虑,抑郁和慢性/急性疼痛等疾病相关的神经变性。

Description

乙磺酰基哌啶衍生物
本发明涉及下面的通式的化合物：其中：R1代表氢或羟基；R2代表氢或甲基；X代表-O-或-CH2-；也涉及它们的药物上可接受的酸加成盐。
术语“药物上可接受的酸加成盐”包括与无机和有机酸成的盐，如盐酸，硝酸，硫酸，乳酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等等。
发明的化合物涉及顺式异构体。
本发明的化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受体-亚型选择性阻断剂，它的主要功能是调节神经元活性和弹性，从而使它们在介导CNS发育，包括学习和记忆的形成和功能的过程中起主要作用。
性和慢性形式的神经变性病理症状中，NMDA受体的过度激活是引发神经元细胞死亡的主要事件。NMDA受体是由起源于不同基因的两个亚基家族，即NR-1(8个不同的拼接变异体)和NR-2(A到D)的成员组成的。这两个亚基家族的成员在大脑不同的区域有不同的分布。NR-1成员与不同的NR-2亚基异数组合产生NMDA受体，显示出不同的药理学特性。NMDA受体亚型特异性阻断剂可能的治疗适应症包括例如由中风或脑外伤引起的急性神经变性；慢性神经变性如早老性痴呆，帕金森病，亨廷顿病或ALS(肌萎缩性侧索硬化症)；与细菌或病毒感染，和精神分裂症，焦虑和抑郁和急性/慢性疼痛等疾病相关的神经变性。
本发明的目的是通式I的新化合物，它在治疗或预防由各个NMDA受体亚型的过度激活引起的疾病中的用途，这些疾病包括由中风或脑外伤引起的急性神经变性症；如早老性痴呆，帕金森病，亨廷顿病或ALS(肌萎缩侧索硬化)的慢性神经变性；与细菌或病毒感染，和如精神分裂症，焦虑，抑郁和急性/慢性疼痛等疾病相关的神经变性，和这些化合物在生产相应的药物中的用途，制造这些新化合物和含有该化合物的药物的方法。
通式I的化合物和它们的盐一般地，但非具体地为WO 95/25721所述的已知化合物。据述，这些化合物对谷氨酸受体或AMPA受体具有活性，可用于治疗与这些受体相关的疾病。另外，EP 824 098中叙述了相似的化合物，该化合物中的哌啶环在4位上被羟基取代。据述，这些化合物对NMDA受体具有活性，可用于治疗例如由中风和脑外伤引起的急性神经变性，和如早老性痴呆，帕金森病，ALS(肌萎缩侧索硬化症)的慢性神经变性，与细菌或病毒感染和急性/慢性疼痛相关的神经变性。
从EP 824 098可知，这些化合物是良好的NMDA受体亚型特异性阻断剂，对含有NR2B亚单位的受体具有高亲和力，而对含有NR2A亚单位的受体的亲和力低。
对α1肾上腺素能受体的活性也是低的，在小鼠中，这些化合物在体内对听源性癫痫发作的活性是在低的毫克/千克范围内。重要的是，这些化合物在动物中风模型中是神经保护性的，即，大脑中动脉的永久阻塞。但是，在体外和体内的心脏毒性研究表明这些化合物在体外具有延长心脏动作电势持续时间并因而延长体内的“QT”-间隔的倾向，所以，具有潜在的发生心律失常的倾向。据认定这些化合物延长心脏动作电势的能力是由于在hERG型钾通道中的作用，这对人和其它物种中的动作电势复极化是重要的，大多数已知在人中能延长QT-间隔的化合物在阻断这一通道时是有活性的。所以，现有技术的化合物能够异种地阻断重组人ERG钾通道。
现在已经惊人地发现了下面通式1的化合物4[-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙磺酰基]-苯酚(1)，4-[2-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙磺酰基]-苯酚(2)，(-)-(3R，4R)-或(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯磺酰基)-乙基]-哌啶-3-醇(3)，(+)-(3S，4S)-或(3R，4R)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯磺酰基)-乙基]-哌啶-3-醇(4)，(3RS，4RS)-4-苄基-1-[2-(4-(羟基-苯磺酰基)-乙基]-哌啶-3-醇(5)，(-)-(3R，4R)-或(3S，4S)-1-[2-(4-(羟基-苯磺酰基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇(6)，(+)-(3R，4R)-或(3S，4S)-1-[2-4-羟基-苯磺酰基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇(7)和(3RS，4RS)-1-[2-(4-羟基-苯磺酰基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇(8)是NMDA NR2B亚型选择性拮抗剂，同时它们与现有技术的化合物，例如1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇(9)具有同样的高度特异的亚型选择性阻断特性，并且是体内的神经保护剂，它们作为hERG钾通道的阻断剂的活性较小，所以在人中不太可能具有前心律失常活性。
在下面的表中证实了本发明的化合物具有高度的选择性。
化合物 [3H]-Ro 25-6981结合的抑制IC50(μM)a [3H]-哌唑嗪结合的抑制IC50(μM)b NMDA NR1+NR2BIC50(μM)c NMDANR1+NR2AIC50(μM)c i.c.v.NMDAED50mg/kgi.v.d hERGIC50(μM)e
(9)比较EP 824098 0.010 3.5 0.003 ＞100 2.3 0.69
(1) 0.018 42 ＜0.01 ＞10 1.1 4.0
(2) 0.024 16 ＜0.01 ＞10 0.84 4.7
(3) 0.014 55 0.038 ＞10 3.8 ＞10
(6) 0.011 88 0.008 ＞10 2.2 3.7
a[3H]-Ro 25-6981结合的抑制表示对含有NMDA NR2B亚单位的受体的亲和力。b[3H]-哌唑嗪结合的抑制表示对α肾上腺素能受体的亲和力。cNMDA NR1+NR2B和NMDA NR1+NR2A表示选择性地阻断在非洲爪蟾属卵母细胞中表达的重组NMDA受体亚型的能力。d表示阻断小鼠中i.c.v.NMDA诱导的抽搐的功效，以毫克/千克表示。e表示阻断在哺乳动物细胞系(中国仓鼠卵巢细胞，CHO)中表达的重组人ERG钾通道的功效。
通过本领域已知的方法，例如用下面所述的方法可以制备通式I的新化合物和它们的药物上可接受的盐，该方法包括
a)将下面通式的化合物与下面通式的化合物
Figure A0080860200082
反应得到下面通式I的化合物
Figure A0080860200091
其中的取代基如上所述，并且，如果需要，b)将所得到的通式I的化合物转化成药物上可接受的酸加成盐，c)并且，如果需要，将外消漩混合物转化成它的对映体组分，得到光学纯的化合物。
根据方法a)，将4-(2-氯-乙磺酰基)-酚溶解于氯代甲烷，并加入通式III的化合物，例如4-对-甲苯氧基-哌啶，4-苄基哌啶，(3R，4R)-或(3S，4S)-4-苄基-哌啶-3-醇，(3R，4R)-或(3S，4S)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇，在三乙胺或过量的哌啶存在下，在室温下搅拌溶液几小时。通过在硅胶上层析纯化反应混合物。
通式I的化合物的酸加成盐特别适于药物用途。
下面的方案1-3叙述了通式I的化合物和中间产物通式XIII，XIV和VIII的化合物的制备过程。通式V和XV的起始物质是已知的化合物，或者是可以用本领域已知的方法制备的。
                          方案1
                 砜衍生物和它们的盐的合成
                 方案2
Figure A0080860200111
       合成对映体纯的3-羟基苄基哌啶。
                       方案3
               合成羟苄基哌啶衍生物
Figure A0080860200121
上面提到的过程的详细说明在实施例1-31中有论述。
正如较早的时候提到的，通式I的化合物和它们的药物上可接受的酸加成盐具有有价值的药物动力学特性。它们是NMDA受体亚型选择性阻断剂，它们在调节神经元活性和弹性中起主要作用，这使它们在介导CNS的发育以及学习和记忆的形成的过程中起关键作用。
根据下文给出的试验方法研究了本发明的化合物。
                        方法I
3H-Ro 25-6981结合(Ro 25-6981是[R-(R*，S*)]-α-(4-羟基-苯基)-β-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)
利用的雄性Füllinsdorf albino大鼠，重量在150到200克之间。用Polytron(10,000rpm，30秒)，在25倍体积的冷Tris-HCl 50mM，EDTA10mM，pH7.1的缓冲液中，将除去小脑和延髓的整个大脑匀浆制备成膜。在4℃，以48,000g离心匀浆物10分钟。用Polytron在同样体积的缓冲液中再悬浮沉淀，在37℃温育匀浆物10分钟。在离心后在相同的缓冲液中匀浆沉淀，并在-80℃下冷冻至少16小时，但不超过10天。为了进行结合测定，在37℃融化匀浆物，离心，如上用Tris-HCl 5mM，pH7.4的冷缓冲液洗涤沉淀3次。将最后的沉淀再悬浮于同样的缓冲液中，最后的使用浓度是200微克蛋白质/毫升。
利用Tris-HCl 50mM，pH7.4的缓冲液进行3H-Ro 25-6981结合实验。在替代实验中，利用了5nM的3H-Ro 25-6981，利用10μM的四氢异喹啉测定非特异性结合，通常占总数的10％。温育时间是在4℃下2小时。通过在Whatmann GF/B玻璃纤维过滤器(Unifilter-96，Packard，Zürich，瑞士)上过滤终止测定。用冷的缓冲液洗涤过滤器5次。在加入40毫升microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich，瑞士)后，在PackardTop-计数微量平板闪烁计数器上计数过滤器上的放射性。
用至少8个浓度测量化合物的效果并至少重复1次。用非线性回归计算程序分析汇集的标准化值，得到IC50它们的上下置信限为95％(RS1，BBN，美国)。
                         方法2
                     3H-哌唑嗪结合
利用的雄性Fullinsdorf albino大鼠，重量在150到200克之间。用Polytron(10,000rpm，30秒)，在25倍体积的冷Tris-HCl 50mM，EDTA10mM，pH7.1的缓冲液中，将除去小脑和延髓的整个大脑匀浆制备成膜。在4℃，以48,000g离心匀浆物10分钟。用Polytron在同样体积的缓冲液中再悬浮沉淀，在37℃温育匀浆物10分钟。在离心后在相同的缓冲液中匀浆沉淀，并在-80℃下冷冻至少16小时，但不超过10天。为了进行结合测定，在37℃融化匀浆物，离心，如上用Tris-HCl 5mM，pH7.4的冷缓冲液洗涤沉淀3次。将最后的沉淀再悬浮于同样的缓冲液中，最后的使用浓度是200微克蛋白质/毫升。
用Tris-HCl 50mM，pH7.4的缓冲液进行3H-哌唑嗪结合试验。在替代实验中，利用0.2nM的3H-哌唑嗪，并利用100mM的氯丙嗪检测非特异性结合。温育时间是在室温下30分钟，通过在Whatman GF/B玻璃纤维过滤器(Unifilter-96，Canberra Packard S.A.，Zürich，瑞士)上过滤终止测定。用冷的缓冲液洗涤过滤器5次。在Packard Top计数微量平板闪烁计数器上，加入40毫升microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich瑞士)后，对过滤器上的放射性进行计数。用至少8个浓度测量化合物的效果并至少重复一次。用非线性回归计算程序分析汇集的标准化值，得到IC50它们的上下置信限为95％(RSI，BBN，美国)。
如上面的表所示，这样确定的本发明的实施例1-3和6的化合物的活性范围是0.011-0.024(以μM计)。
                         方法3
              研究hERG K+通道的抑制的方法
用含有SV40-neo选择盒的pcDNA3-hERG表达载体稳定地转染CHO细胞。将细胞薄薄地铺在35毫米的培养皿中，在半天到3天后用于电生理学实验。
在实验的过程中，连续地用含有(以mM计)：NaCl 150，KCl 10，MgCl21，CaCl2 3，HEPES 10(加入NaOH调节到pH7.3)的细胞外盐水使细胞过冷。用纯DMSO制备10mM的测试化合物的储备液。至少将储备液在细胞外盐水中稀释1000倍制备测试溶液。含有(以mM计)：KCl 110，BAPTA 10，HEPES 10，MgCl2 4.5，Na2TP4，Na2-磷酸肌酸20，肌酸激酶200微克/毫升(加入KOH调节到pH7.3)的溶液填充用全于细胞膜片钳记录的玻璃微量移液管。
本实验中利用了全细胞构造的膜片钳术。将细胞夹持到-80mV的保持电势，并用电压脉冲方式反复刺激(0.1Hz)，包括用1-s调节去极化到20mV，紧接着50ms的持续超极化到-120mV。在应用化合物之前(对照)，至少记录膜电流3分钟(18次刺激)，然后在2个不同浓度的化合物存在下再记录2个3分钟的间隔。将各化合物应用间隔结束时的电流幅度(I试 验)除于在初始对照期间内的平均电流幅度(I对照)来计算化合物的效果百分比：效果(％)＝(I-I试验/I对照)100。
以10为间隔(通常1和10μM)，在期望的50％抑制浓度(IC50)周围选择化合物的浓度。如果在第一个实验后，IC50结果是在两个选择的浓度范围以外，那么在下面的实验中，将浓度改变到IC50之内。在至少3个细胞上测试化合物。然后用功效＝100/(I-IC50/浓度)Hill)，通过非线性回归法，由所有效果百分比数值估计其IC50。
未测试高于10μM的浓度。如果10μM的化合物结果是产生了低于50％的效果，则将IC50标记为“＞10μM”并且用在10μM时所看到的平均效果来表征该化合物。
如本文所述，通式I的化合物和它们的盐，连同药物惰性赋形剂一起合并成标准的药物剂量形式，例如，含有常用的药辅料的口服或肠胃外应用剂量形式，例如药物辅料为有机或无机惰性载体物质，如水，明胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，植物油，树胶，聚亚烷基二醇等等。固体形式的药物制剂有片剂，栓剂，胶囊，或液体形式的药物制剂实例有溶液，悬浮液或乳液。药物辅料包括防腐剂，稳定剂，湿润剂或乳化剂，可以改变渗透压或作为缓冲液的盐。药物制剂也可以含有其它有治疗活性的物质。
通式I的化合物每天的给药剂量可以根据所用的特定化合物，选择的给药途径和接受者的情况而改变。代表性的通式I的化合物的给药方法是通过口服和肠胃外形式的给药途径。通式I的化合物的口服制剂对成人优选的给药剂量为每天1毫克到1000毫克。通式I的化合物的肠胃外制剂对成人优选的给药剂量为每天5到500毫克。
本发明进一步在下面的实施例中详细说明。
                        实施例14-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙磺酰基]-苯酚
向溶于600毫升CH2Cl2中的40.0克4-(2-氯-乙磺酰基)-苯酚(181毫摩尔)的溶液中加入69.9克4-苄基哌啶(399毫摩尔)。在室温下，搅拌16小时后，将反应混合物浓缩到100毫升，并通过在硅胶上(CH2Cl2/MeOH/NH3＝19/1/0.1)层析直接纯化。从乙酸乙酯/己烷(2∶1)中重结晶产生25克产物(70毫摩尔，38％)。MS：m/e＝360.2(M+H+)。4[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙磺酰基]-苯酚盐酸盐(1∶1)
向溶于EtOH(5毫升)中的1.15克4[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙磺酰基]-苯酚(3.2毫摩尔)的溶液中加入乙醇盐酸(2.6毫升，1.46M，3.8毫摩尔)。将反应混合物冷却到0-5℃，搅拌10分钟。然后加入二乙醚直到产物沉淀。过滤后，得到1.14克白色固体产物(2.9毫摩尔，91％)。MS：m/e＝360.2(M+H+)。
根据实施例1的一般方法，制备实施例2到实施例8的化合物。
                    实施例24-[2-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙磺酰基]-苯酚
从4-(2-氯-乙磺酰基)-苯酚和4-对-甲苯氧基-哌啶(根据医药化学杂志1978年21期309页制得)制备标题化合物，产率为59％，为白色固体。MS：m/e＝376.4(M+H+)。4-[2-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙磺酰基]-苯酚盐酸盐(1∶1)
从4-[2-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙磺酰基]-苯酚制备标题化合物，产率为96％，为白色固体。MS：m/e＝376.4(M+H+)。
                        实施例3(-)-(3R，4R)-或(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯磺酰基)-乙基]-哌啶-3-醇
从4-(2-氯-乙磺酰基)-苯酚和(3R，4R)-或(3S，4S)-4-苄基-哌啶-3-醇制备标题化合物，产率为66％，为白色固体。MS：m/e＝376.4(M+H+)，[α]D 20＝-38.87(c＝1.11，氯仿)。
                           实施例4(+)-(3S，4S)-或(3R，4R)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯磺酰基)-乙基]哌啶-3-醇
从4-(2-氯-乙磺酰基)-苯酚和(3S，4S)-或(3R，4R)-4-苄基-哌啶-3-醇制备标题化合物，产率为50％，为白色固体。MS：m/e＝376.4(M+H+)，[α]D 20＝+39.81(c＝1.66，氯仿)。
                           实施例5(3SR，4SR)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯磺酰基)-乙基]-哌啶-3-醇
从4-(2-氯-乙磺酰基)-苯酚和(3SR，4SR)-4-苄基-哌啶-3-醇制备标题化合物，产率为20％，为白色泡沫。MS：m/e＝376.4(M+H+)。
                        实施例6(-)-(3R，4R)-或(3S，4S)-1-[2-(4-(羟基-苯磺酰基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇
从4-(2-氯-乙磺酰基)-苯酚和(3R，4R)-或(3S，4S)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇制备标题化合物，产率为51％，为白色泡沫。MS：m/e＝390.2(M+H+)，[α]D 20＝-38.27(c＝1.02，氯仿)。
                           实施例7(+)-(3S，4S)-或(3R，4R)-1-[2-(4-羟基-苯磺酰基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇
从4-(2-氯-乙磺酰基)-苯酚和(3S，4S)-或(3R，4R)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇制备标题化合物，产率为31％，为白色泡沫。MS：m/e＝390.3(M+H+)，[α]D 20＝+39.01(c＝1.05，氯仿)。
                           实施例8(3SR，4SR)-1-[2-(4-羟基-苯磺酰基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇
从4-(2-氯-乙磺酰基)-苯酚和(3SR，4SR)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇制备标题化合物，产率为30％，为白色固体。MS：m/e＝390.3(M+H+)。
                    制备中间产物
                      实施例9(3S，4S)-或(3R，4R)-4-苄基-哌啶-3-醇
将(3S，4S)-或(3R，4R)-1，4-二苄基-哌啶-3-醇(320毫克，1.1毫摩尔)溶解于10毫升的乙醇中，在钯/碳(10％，70毫克)存在下，在50℃的大气压下，氢化2小时。过滤反应混合物，用乙醇洗涤得到205毫克白色固体产物(1.1毫摩尔，94％)。MS：m/e＝191(M+H+)，[α]D 20＝+42.8(c＝1.17，氯仿)。
根据实施例9的一般方法，制备实施例10到实施例14的化合物。
                       实施例10(3R，4R)-或(3S，4S)-4-苄基-哌啶-3-醇
从(3R，4R)-或(3S，4S)-1，4-二苄基-哌啶-3-醇制备标题化合物，产率为97％，为无色油。MS：m/e＝191(M)，[α]D 20＝-41.1(c＝1.14，氯仿)。
                          实施例11(3SR，4SR)-4-苄基-哌啶-3-醇
从(3SR，4SR)-1，4-二苄基-哌啶-3-醇制备标题化合物，产率为88％，为无色油状物。MS：m/e＝191(M)。
                     实施例12(3S，4S)-或(3R，4R)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇
从(3S，4S)-或(3R，4R)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇制备标题化合物，产率为95％，为无色油。MS：m/e＝206.2(M+H+)，[α]D 20＝+40.2(c＝0.90，氯仿)。
                     实施例13(3R，4R)-或(3S，4S)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇
从(3R，4R)-或(3S，4S)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇制备标题化合物，产率为90％，为无色油。MS：m/e＝206.2(M+H+)，[α]D 20＝-38.1(c＝0.93，氯仿)。
                      实施例14(3SR，4SR)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇
从(3SR，4SR)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇以定量的产率制备标题化合物，为无色油状物。MS：m/e＝206.2(M+H+)。
                      实施例15(3S，4S)-或(3R，4R)-1，4-二苄基-哌啶-3-醇
在室温下，向溶于15毫升乙醇中的700毫克(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1，4-二苄基-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1，4-二苄基-哌啶-3-基酯(1.4毫摩尔)的溶液中加入7毫升4N的NaOH(28毫摩尔)。在16小时后，将反应混合物倾入1∶1的水和CH2Cl2的混合物中，分离有机层。用CH2Cl2萃取水相2次，用水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，在减压下除去溶剂，得到350毫克黄色固体产物(12.4毫摩尔，88％)。MS：m/e＝281(M)，[α]D 20＝+45.1(c＝1.11，氯仿)。
根据实施例15的一般方法，制备实施例16到实施例18的化合物。
                        实施例16(3R，4R)-或(3S，4S)-1，4-二苄基-哌啶-3-醇
从(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1，4-二苄基-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1，4-二苄基-哌啶-3-基酯制备标题化合物，得到产率为83％的黄色固体。MS：m/e＝281(M)，[α]D 20＝-44.8(c＝1.13，氯仿)。
                       实施例17(3S，4S)-或(3R，4R)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇
从(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-基酯制备标题化合物，得到产率为98％的黄色油状物。MS：m/e＝296.4(M+H+)，[α]D 20＝+40.7(c＝1.13，氯仿)。
                        实施例18(3R，4R)-或(3S，4S)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇
从(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-基酯制备标题化合物，得到产率为92％的无色油状物。MS：m/e＝296.4(M+H+)，[α]D 20＝-42.8(c＝1.13，氯仿)。
                        实施例19(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1，4-二苄基-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1，4-二苄基-哌啶-3基酯
在0℃，向溶于50毫升CH2Cl2中的1.50克(3SR，4SR)-1，4-二苄基-哌啶-3-醇(53毫摩尔)的溶液中加入0.515毫升吡啶(506毫克，64毫摩尔)，912毫克二甲基氨基吡啶(74.6毫摩尔)和1.19毫升(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯(1.62克，64毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物5小时，加入50毫升水淬灭并且搅拌30分钟。分离有机相，用50毫升饱和的NaHCO3溶液洗涤两次。用CH2Cl2萃取合并的水相，在MgSO4上干燥合并的有机相。在减压下除去溶剂，在硅胶上层析(CH2Cl2/己烷/NH3：50/50/1)纯化粗产物，得到750毫克黄色油状产物(15.1毫摩尔，28％)。MS：m/e＝498.2(M+H+)，[α]D 20＝+106.0(c＝1.02，氯仿)。
根据实施例19的一般方法，制备实施例20到实施例22的化合物。
                        实施例20(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1，4-二苄基-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1，4-二苄基-哌啶基-3-基酯
从(3SR，4SR)-1，4-二苄基-哌啶-3-醇和(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯制备标题化合物，产率为29％，为黄色油状物。MS：m/e＝498.3(M+H+)，[α]D 20＝-65.8(c＝0.89，氯仿)。
                        实施例21(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-基酯
从(3SR，4SR)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇和(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯制备标题化合物，产率为33％，为黄色油状物。MS：m/e＝512.3(M+H+)，[α]D 20＝+102.0(c＝0.98，氯仿)。
                        实施例22(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-基酯
从(3SR，4SR)-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇和(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯制备标题化合物，产率为36％，为黄色油状物。MS：m/e＝512.4(M+H+)，[α]D 20＝-63.1(c＝1.06，氯仿)。
                        实施例23(3SR，4SR)-1，4-二苄基-哌啶-3-醇
在-78℃，向溶于200毫升无水THF中的9.0克(SR)-1，4-二苄基-哌啶-3-酮(32毫摩尔)的溶液中逐滴加入48毫升K-selectride(在THF中1N，48毫摩尔)。在-70℃搅拌反应混合物1小时，然后温热到室温。加入100毫升NaHCO3溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(200毫升)萃取水相两次。用水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤合并的有机相。在MgSO4上干燥有机相，过滤，并且在减压下除去溶剂，得到粗产物。经层析(乙酸乙酯/己烷＝1/2或2/1)纯化得到6.5克黄色油状产物(23毫摩尔，72％)。MS：m/e＝281(M)。
根据实施例23的一般方法，制备实施例24的化合物。
                     实施例24(3SR，4SR)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇
从(SR)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-酮制备标题化合物，得到橙色油状物。MS：m/e＝296.4(M+H+)。
                   实施例25(RS)-1，4-二苄基-哌啶-3-酮
向溶于20毫升乙醇中的13.5克(SR)-1，4-二苄基-3-氧代-哌啶-4-羧酸乙酯(38.4毫摩尔)的溶液中加入47.5毫升HCl(37％)，回流该黄色溶液48小时。将反应混合物冷却到0℃，加入NaOH直到pH达到8。用乙酸乙酯(200毫升)萃取水相3次，用水(2×100毫升)和盐水(2×100毫升)洗涤合并的有机相。在MgSO4上干燥有机相，过滤并在减压下除去溶剂，得到9.8克棕色油状产物(35毫摩尔，91％)。MS：m/e＝279(M)。
根据实施例25的一般方法，制备实施例26的化合物。
                      实施例26(SR)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-酮
从(SR)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-3-氧代-哌啶-4-羧酸乙酯制备标题化合物，产率为77％，为棕色油状物。MS：m/e＝294(M+H+)。
                      实施例27(SR)-1，4-二苄基-3-氧代-哌啶-4-羧酸乙酯
向30.9克NaH(55％，772毫摩尔)在1000毫升的DMF中的悬浮液中，在氩气环境下，在0-5℃逐份加入115克(SR)-N-苄基-3-氧代-4-哌啶-羧酸乙酯盐酸盐(386毫摩尔，购买得到)。在室温下搅拌反应混合物1小时，在0℃下，加入溶于200毫升DMF中的45.9毫升苄基溴(66.0克，386毫摩尔)的溶液。在室温下搅拌反应混合物1.5小时，在0-10℃下加入200毫升饱和NaHCO3溶液。将反应混合物减少到500毫升，加入1000毫升水。用1000毫升的乙酸乙酯萃取水相三次，用水(3×200毫升)和盐水(3×200毫升)洗涤合并的有机相。在MgSO4上干燥有机相，过滤并在减压下除去溶剂。在硅胶上层析(乙酸乙酯/己烷＝1/8，然后1/4)纯化粗产物，得到101克棕色油状产物(290毫摩尔，75％)。MS：m/e＝352.4(M+H+)。
根据实施例27的一般方法，制备实施例28的化合物。
                  实施例28(SR)-1-苄基-4-(4-甲基-苄基)-3-氧代-哌啶-4-羧酸乙酯
从(SR)-N-苄基-3-氧代-4-哌啶-羧酸酯盐酸盐和4-甲基-苄基溴制备标题化合物，得到产率为73％的棕色油。MS：m/e＝366.4(M+H+)。
                          实施例294-(2-氯-乙磺酰基)-苯酚
在室温下，向溶于100毫升MeOH中的4.6克4-(2-氯-乙硫烷基)-苯酚(24.4毫摩尔)的溶液中加入22.5克oxone(36.6毫摩尔)。在室温下搅拌反应化合物16小时，过滤并用MeOH洗涤固体。在减压下浓缩滤液，溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤两次。用乙酸乙酯萃取合并的水相两次。在MgSO4上干燥合并的有机层，在减压下除去溶剂。在硅胶上层析(乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化粗产物，得到4.6克白色固体(20.9，86％)。MS：m/e＝220(M)。
                        实施例304-(2-氯-乙硫烷基)-苯酚
在0℃，向溶于100毫升CH2Cl2中的5.0克4-(2-羟基-乙硫烷基)-苯酚(29毫摩尔)的溶液中加入溶解于10毫升CH2Cl2中的2.6毫升吡啶(32.3毫摩尔)和2.34毫升SOCl2(32.3毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后加入水淬灭。分离有机相，用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。用CH2Cl2萃取合并的水相两次，在MgSO4上干燥合并的有机层，在减压下除去溶剂，得到4.6克黄色油状产物(24.3毫摩尔，83％)。MS：m/e＝188(M)。
                    实施例314-(2-羟基-乙硫烷基)-苯酚
在0-5℃下，向溶于200毫升MeOH中的10.9克4-羟基硫代苯酚(87毫摩尔)的溶液中加入87毫升1N NaOH(87毫摩尔)。在搅拌反应混合物10分钟后，加入溶解于100毫升MeOH中的6.1毫升溴乙醇(86毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物3小时，在减压下部分除去甲醇。将残余物倒入1∶1的乙酸乙酯和饱和的NaHCO3溶液的混合物中，分离有机相，在MgSO4上干燥，过滤，并在低压下除去溶剂。在硅胶上层析(乙酸乙酯/己烷＝3/2到2/1)纯化残余物，得到13.4克白色固体产物(78.7毫摩尔，91％)。MS：m/e＝170(M)。
                      实施例A
                  片剂制剂(湿颗粒)成分                                       毫克/片1.活性化合物          5          25          100         5002.乳糖无水DTG         125        105         30          1503.Sta-Rx 1500         6          6           6           304.微晶纤维素          30         30          30          1505.硬脂酸镁            1          1           1           1
          总共    167        167         167         831制造过程：1.将第1，2，3和4项混合并用纯净水制粒。2.在50℃干燥颗粒。3.使颗粒通过适宜的研磨设备。4.加入第5项并混合3分钟；用适宜的压制机压片。
                    胶囊制剂成分                                  毫克/胶囊1.活性成分              5          25         100        5002.含水乳糖              159        123        148        ---3.玉米淀粉              25         35         40         704.滑石粉                10         15         10         255.硬脂酸镁              1          2          2          5
       总共         200        200        300        600制造过程：1.将第1，2和3项在适宜的混合器中混合30分钟。2.加入第4和5项，混合3分钟。3.填充进适宜的胶囊。
                  片剂制剂(湿颗粒)成分                             毫克/片剂1.活性化合物         5         25          100        5002.无水乳糖           125       105         30         1503.Sta-Rx 1500        6         6           6          304.微晶纤维素         30        30          30         1505.硬脂酸镁           1         2           2          5
       总共      167       167         167        835制造过程：1.将第1，2，3和4项混合并且纯净水制粒。2.在50℃下干燥颗粒。3.使颗粒通过适宜的研磨设备。4.加入第5项并混合3分钟；用适宜的压制机压片。

Claims (16)

1.下面通式的化合物：
Figure A0080860200021
其中：R1代表氢或羟基；R2代表氢或甲基；和X代表-O-或-CH2-；和它们的药物上可接受的酸加成盐。
2.权利要求1所述的通式I的化合物，该化合物是4[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙磺酰基]-苯酚。
3.权利要求1所述的通式I的化合物，该化合物是4-[2-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙磺酰基]-苯酚。
4.权利要求1所述的通式I的化合物，该化合物是(-)-(3R，4R)-或(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯磺酰基)-乙基]-哌啶-3-醇。
5.权利要求1所述的通式I的化合物，该化合物是(+)-(3S，4S)-或(3R，4R)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯磺酰基)-乙基]-哌啶-3-醇。
6.权利要求1所述的通式I的化合物，该化合物是(3RS，4RS)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯磺酰基)-乙基]-哌啶-3-醇。
7.权利要求1所述的通式I的化合物，该化合物是(-)-(3R，4R)-或(3S，4S)-1-[2-(4-羟基-苯磺酰基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇。
8.权利要求1所述的通式I的化合物，该化合物是(+)-(3R，4R)-或(3S，4S)-1-[2-(4-羟基-苯磺酰基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-醇。
9.权利要求I所述的通式I的化合物，该化合物是(3RS，4RS)-1-[2-(4-羟基-苯磺酰基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-醇。
10.含有权利要求1-9的一个或多个化合物和药物惰性赋形剂的用于治疗疾病的药物。
11.权利要求10所述的用于治疗疾病的药物，所述疾病包括例如由中风或脑外伤引起的急性神经变性；慢性神经变性如早老性痴呆，帕金森病，亨廷顿病或ALS(肌萎缩性侧索硬化)；与细菌或病毒感染，和如精神分裂症，焦虑，抑郁和慢性/急性疼痛等疾病相关的神经变性。
12.制备如权利要求1定义的通式I的化合物的方法，该方法包括
a)将下面通式的化合物
Figure A0080860200031
与下面通式的化合物
Figure A0080860200032
反应生成下面通式的化合物
Figure A0080860200041
其中取代基如权利要求1所述，并且，如果需要，
b)将所得到的通式I的化合物转化成药物上可接受的酸加成盐。
c)并且，如果需要，将外消漩混合物转化成它的对映体组分，得到光学纯的化合物。
13.用如权利要求12中要求保护的方法或用等同的方法制备的权利要求1-9所述的化合物。
14.根据权利要求1-9所述的通式I的化合物在治疗疾病中的用途。
15.权利要求1-9所述的通式I的化合物在制造含有一种或多种通式I的化合物的用于治疗疾病的药物中的用途，其中治疗的适应症包括如由中风或脑外伤引起的急性神经变性，慢性神经变性如早老性痴呆，帕金森病，亨廷顿病或ALS(肌萎缩性侧索硬化)；与细菌或病毒感染，和精神分裂症，焦虑，抑郁和急性/慢性疼痛等疾病有关的神经变性。
16.如前面所述的发明。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103159668A (zh) * 2011-12-12 2013-06-19 天津市国际生物医药联合研究院 2-羟基-4-氧-2-丁烯酸类化合物及其制药用途
CN103159668B (zh) * 2011-12-12 2016-12-14 天津市国际生物医药联合研究院 2-羟基-4-氧-2-丁烯酸类化合物及其制药用途
WO2024217539A1 (zh) * 2023-04-20 2024-10-24 纽欧申医药(上海)有限公司 含氮杂环类化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE273953T1 (de) 2000-03-22 2004-09-15 Hoffmann La Roche Piperidin- und pirazinverbindungen zur verwendung in der behandlung von alzheimer
BR0110112A (pt) * 2000-04-20 2003-02-11 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolidina e piperidina e seu uso para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos
PA8525601A1 (es) 2000-08-21 2002-04-25 Hoffmann La Roche Profarmacos de (3s,4s)-4-bencil-1-[2-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-etil]-piperidin-3-ol
EP1332363A4 (en) * 2000-10-09 2007-08-29 Kay Double PROOF OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
US6951875B2 (en) 2001-10-29 2005-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Conjugated aromatic compounds with a pyridine substituent
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
RU2268715C1 (ru) * 2004-06-22 2006-01-27 ГУ "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" РАМН (ГУ НИИЭМ РАМН) Нейропротекторное средство
NZ588698A (en) * 2008-03-27 2012-06-29 Evotec Neurosciences Gmbh Methods for treating disorders using nmda nr2b-subtype selective antagonist
CN103917096A (zh) * 2011-07-18 2014-07-09 阿得罗公司 外周阿片样物质拮抗剂化合物的制备方法及所述化合物的中间体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT70528A (en) * 1991-07-17 1995-10-30 Pfizer 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents and process for production thereof
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103159668A (zh) * 2011-12-12 2013-06-19 天津市国际生物医药联合研究院 2-羟基-4-氧-2-丁烯酸类化合物及其制药用途
CN103159668B (zh) * 2011-12-12 2016-12-14 天津市国际生物医药联合研究院 2-羟基-4-氧-2-丁烯酸类化合物及其制药用途
WO2024217539A1 (zh) * 2023-04-20 2024-10-24 纽欧申医药(上海)有限公司 含氮杂环类化合物及其制备方法和应用
CN119233970A (zh) * 2023-04-20 2024-12-31 纽欧申医药(上海)有限公司 含氮杂环类化合物及其制备方法和应用
CN119233970B (zh) * 2023-04-20 2025-08-29 纽欧申医药(上海)有限公司 含氮杂环类化合物及其制备方法和应用

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