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CN1178914C - 4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)乙基]-哌啶-3,4-二醇 - Google Patents

4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)乙基]-哌啶-3,4-二醇 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物、其R，R-和S，S-对映体及其可药用酸加成盐。式(I)的化合物及其R，R-和S，S-对映体可以用作治疗疾病的药物，其中治疗适应症包括由中风或脑外伤引起的急性神经变性；慢性神经变性，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病或ALS(肌萎缩性侧索硬化症)；与细菌或病毒感染有关的神经变性及诸如神经分裂症、焦虑、抑郁症及急/慢性疼痛的疾病。

Description

4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)乙基]-哌啶-3，4-二醇
本发明涉及下式的化合物
Figure C0180859100031
其R，R-和S，S-对映体及其可药用酸加成盐。
本发明的化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体亚型选择性阻断剂，在调节神经元活性和粘性方面起着关键的作用，使其成为介导CNS发育过程(包括学习和记忆形成和功能)的关键角色。
在急性或慢性神经变性的病理状态下，NMDA受体过度兴奋(overactivation)是引发神经元细胞死亡的关键因素。NMDA受体由两个亚单元族的成员组成，即源自不同基因的NR-1(8个不同的剪接变体)和NR-2(A-D)。来自两个不同的亚单元族的成员在不同的脑区域具有不同的分布。NR-1成员与不同的NR-2亚单元异数组合得到表现不同药理学特性的NMDA受体。对于NMDA受体亚型特异性阻断剂可能的治疗适应症包括例如由中风或脑外伤引起的急性神经变性；慢性神经变性，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病或ALS(肌萎缩性侧索硬化症)；与细菌或病毒感染有关的神经变性，诸如神经分裂症、焦虑和抑郁症及急/慢性疼痛的疾病。
本发明的目的是式I的新化合物，其R，R-和S，S-对映体及其可药用盐，在治疗或预防由各NMDA受体亚型过度兴奋引起的疾病(包括由中风或脑外伤引起的急性神经变性；慢性神经变性，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病或ALS(肌萎缩性侧索硬化症)；与细菌或病毒感染有关的神经变性和诸如神经分裂症、焦虑、抑郁症及急/慢性疼痛的疾病)中的应用，这些化合物在制备相应药物中的应用，制备这些新化合物和含有这些新化合物的药物的方法。
术语“可药用酸加成盐”包括无机和有机酸(例如盐酸、硝酸、硫酸、乳酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸，对甲苯磺酸等)的盐。
4-羟基-哌啶衍生物例如在EP824 098中描述，其中哌啶环的4位被一个羟基取代。据描述这些化合物对NMDA受体具有活性并可用于治疗由中风或脑外伤引起的急性神经变性和慢性神经变性如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)；与细菌或病毒感染有关的神经变性及急/慢性疼痛。
从EP824 098中已知这些化合物是良好的NMDA受体亚型特异性阻断剂，对含有NR2B亚单元的受体亲和力高并对含有NR2A亚单元的受体亲和力低。
对α1-肾上腺素能受体的活性也低并且这些化合物在低mg/kg范围内对小鼠的听源性惊厥具有体内活性。重要的是，这些化合物在动物中风模型，即大脑中动脉永久梗塞中具有神经保护作用。然而，体外和体内的心脏毒性研究表明这些化合物有体外延长心脏动作电位持续时间并因此延长体内‘QT’-间隔的倾向，因此具有导致心脏心律失常的潜在倾向。这些化合物延长心脏动作电位的作用被确定为由对hERG型钾通道的作用引起，该通道对人类和其他物种的动作电位复极化是重要的，并且已知能延长人QT-间隔的大多数化合物都有阻断这种通道的活性。因此，现有技术中的化合物阻断异种重组人ERG钾通道。
现在，我们惊奇地发现式I的以下化合物
(3R，4R)和(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇，
(3R，4R)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇和
(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇是NMDA NR2B亚型选择性拮抗剂并同时具有现有技术化合物(例如1-[2-(4-羟基-苯氧基)乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇(EP 824 098))的高度特异性亚型选择性阻断特性并且是体内神经保护剂，其作为hERG钾通道阻断剂的活性小并因此不大可能具有致人心律失常的作用。
下表可以证实本发明的化合物具有高选择性。
NMDA NR2B亚型选择性拮抗剂的选择性列表
             化合物 抑制[3H]-Ro25-6981结合IC50(μM)a 抑制[3H]-哌唑嗪结合IC50(μM)b 抑制hERG K+流IC50(μM)(在10μM下的作用(％)c)
 EP8240981-[2-(4-羟基-苯氧基)乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇 0.010  3.5 0.69μM
 I(外消旋体) 0.045  27 ＞10μM(45％)
 I-1(R，R) 0.038  25 ＞10μM(44％)
 I-2(S，S) 0.039  30 ＞10μM(40％)
a抑制[3H]-Ro 25-6981结合表示对含有NMDA NR2B亚单元的受体的亲和力。
b抑制[3H]-哌唑嗪结合表示对α1-肾上腺素能受体的亲和力。
c表示阻断在哺乳动物细胞系(中国仓鼠卵巢细胞，CHO)中表达的重组人ERG钾通道的能力。
式I的新化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的技术制备，例如通过下述的方法，该方法包括使下式的化合物
Figure C0180859100051
与下式的化合物反应
(rac)或
(R，R)或
Figure C0180859100054
(S，S)
并将羟基解保护，得到下式的化合物
Figure C0180859100061
并且如果需要，将所得化合物转化为可药用酸加成盐。
根据所述方法的变体，将4-苄基-3，4-二羟基-哌啶、(3R，4R)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶或(3S，4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶用1-苄氧基-4-(2-氯-乙氧基)-苯在K2CO3存在下处理。反应在约80-100℃下进行。然后将O-保护基用常用的方法(例如通过在Pb/C存在下氢化)脱掉。
式I化合物的酸加成盐特别适合药用。
以下方案1和2描述了式I化合物及其所需对映异构形式的制备。式III原料和1-苄氧基-4-(2-氯-乙氧基)-苯为已知的化合物或可以通过本领域已知的方法制备。
在方案1和2中采用了以下缩写：
Z-Cl           氯甲酸苄酯
MCPBA          间-氯过苯甲酸
DMAP           二甲氨基吡啶
Pd/C           碳载钯催化剂
DMF            二甲基甲酰胺
Bn             苄基
                                        方案1
Figure C0180859100071
其中“hal”可以是氯或溴。
                                       方案2
Figure C0180859100081
上述方法在实施例1-17中进行详述描述。
如前所述，式I化合物及其可药用加成盐具有重要的药效学特性。它们是NMDA-受体亚型选择性阻断剂，在调节神经元活性和粘性方面起着关键的作用，使其成为介导CNS发育过程及学习和记忆形成的关键角色。
该化合物按照下文的试验进行了研究。
方法1
3H-Ro 25-6981结合(Ro 25-6981是[R-(R*，S*)]-α-(4-羟基-苯基)-β-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)
使用重量在150-200g之间的雄性Füllinsdorf albino大鼠。通过将整个脑除去小脑和延髓使用Polytron在25倍体积的冷Tris-HCl 50mM，EDTA10mM，pH7.1缓冲液中均化(10,000rpm，30秒)制备膜。组织匀浆在48,000g、4℃下离心10分钟。沉淀用Polytron重新悬浮在相同体积的缓冲液中并将组织匀浆在37℃培养10分钟。离心以后将沉淀在相同的缓冲液中均化并在-80℃下冷冻至少16小时但是不要多于10天。在结合实验中将组织匀浆在37℃解冻，离心并将沉淀在Tris-HCl 5mM，pH7.4冷缓冲液中如上所述洗涤三次。最终沉淀重新悬浮于相同的缓冲液中并在200μg蛋白质/ml的最终浓度下使用。
3H-Ro 25-6981结合实验使用Tris-HCl 5mM，pH7.4缓冲液来进行。在置换实验中使用5nM的3H-Ro 25-6981，使用10μM四氢异喹啉测量非特异性结合并且通常其占总量的10％。在4℃下培养2小时并通过使用Whatmann GF/B玻璃纤维滤器(Unifilter-96，Packard，Zürich，瑞士)过滤结束实验。滤器用冷缓冲液洗涤5次。加入40ml闪烁剂(microscint)40(Canberra Packard S.A.，Zürich，瑞士)后使用Packard Top-count微量培养板闪烁计数器计数滤器上的放射性。
化合物的效果最少使用8个浓度来测量并至少重复一次。使用非线性回归计算程序分析收集的标准化值来提供IC50及其相对的上下95％置信界限(RS1，BBN，USA)。
方法2
3H-哌唑嗪结合
使用重量在150-200g之间的雄性Füllinsdorf albino大鼠。通过将整个脑除去小脑和延髓使用Polytron在25倍体积的冷Tris-HCl 50mM，EDTA10mM，pH7.1缓冲液中均化(10,000rpm，30秒)制备膜。组织匀浆在48,000g、4℃下离心10分钟。沉淀用Polytron重新悬浮在相同体积的缓冲液中并将组织匀浆在37℃培养10分钟。离心以后将沉淀在相同的缓冲液中均化并在-80℃下冷冻至少16小时但是不要多于10天。在结合实验中将组织匀浆在37℃解冻，离心并将沉淀在Tris-HCl 5mM，pH7.4冷缓冲液中如上所述洗涤三次。最终沉淀重新悬浮于相同的缓冲液中并在200mg蛋白质/ml的最终浓度下使用。
3H-哌唑嗪结合实验使用Tris-HCl5mM，pH7.4缓冲液来进行。在置换实验中使用0.2nM的3H-哌唑嗪并且使用100mM氯丙嗪测量非特异性结合。室温培养30分钟并通过使用Whatmann GF/B玻璃纤维滤器(Unifilter-96，Canberra Packard S.A.，Zürich，瑞士)过滤结束实验。滤器用冷缓冲液洗涤5次。加入40ml闪烁剂(microscint)40(CanberraPackard S.A.，Zürich，瑞士)后使用Packard Top-count微量培养板闪烁计数器计数滤器上的放射性。
化合物的效果最少使用8个浓度来测量并至少重复一次。使用非线性回归计算程序分析收集的标准化值来提供IC50及其相对的上下95％置信界限(RS1，BBN，USA)。
对本发明化合物测得的活性在0.039-0.045(μM)的范围内，如上表所示。
方法3
研究抑制hERG K + 通道的方法
使用含有用于筛选的SV40-neo盒的pcDNA3-hERG表达载体稳定转染CHO细胞。将细胞稀薄地铺于35mm的盘上并在-3天后用于电生理学实验。
在实验过程中连续使用胞外盐水(包含(mM)：NaCl 150，KCl 10，MgCl21，CaCl2 3，HEPES 10(通过加入NaOH使pH＝7.3)将细胞超融合(superfused)。10mM供试化合物的储备溶液由纯DMSO制得。将储备溶液至少稀释1000倍成胞外盐水制得供试溶液。使用以下物质(mM)将用于全细胞膜片嵌记录的玻璃微量移液管充满：KCl 110，BAPTA 10，HEPES10，MgCl2 4.5，Na2ATP 4，Na2-磷酸肌酸20，肌酸激酶200μg/ml(通过加入KOH使pH＝7.3)。
将膜片嵌技术的全细胞构造用于实验中。将细胞夹到-80mV的维持电位并使用由1-s调节去极化至20mV紧接着持续50ms超极化至-120mV组成的电压脉冲方式(0.1Hz)反复刺激。在施用化合物之前(对照)，膜电流至少记录3分钟(18次刺激)，然后在存在两种不同浓度的化合物下再间隔另外两个3分钟。将各化合物施用间隔末期的电流幅度(I实验)除以初始对照阶段的平均电流幅度(I对照)来计算化合物的效果百分数：
效果(％)＝(1-I实验/I对照)·100
化合物的浓度围绕期望50％抑制浓度(IC50)按照十进制(通常为1和10μM)选择。如果第一次实验后IC50结果位于两种选择浓度之间的范围之外，则在以后的实验中改变浓度使其包含IC50。化合物至少在三种细胞上试验。然后使用以下函数通过非线性回归从所有效果百分数值的统计数据中估计其IC50。
效果＝100/(1-IC50/浓度)Hill)
对高于10μM的浓度没有试验。如果10μM的化合物产生小于50％的效果，则IC50标记为“＞10μM”且化合物用在10μM下观察到的平均效果来表征。
本文描述的式I化合物及其盐可与药物惰性赋形剂一起组成标准的药物剂型，例如与常用的药物辅料(例如有机或无机惰性载体材料如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、树胶、聚亚烷基二醇等)一起用于口服或肠胃外施用。固体形式的药物制剂的例子是片剂、栓剂、胶囊或液体形式的是溶液、悬浮液或乳液。
药用辅料包括防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、改变渗透压或作为缓冲液的盐。药物制剂也可以含有其它治疗活性物质。
式I化合物的每日给药剂量随着所用具体化合物、选定的给药途径和接受者而变化。式I化合物的代表性给药方法是口服和肠胃外给药途径。式I化合物的口服配方优选对成年人的给药剂量在1mg-1000mg/日的范围内。式I化合物的肠胃外配方优选对成年人的给药剂量在5-500mg/日的范围内。
本发明在以下的实施例中进一步说明。
实施例1
4-苄基-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯
向5g(26.2mmol)4-羟基苄基哌啶于50mlCH2Cl2中的溶液中在氩气下于0℃加入5.5ml(39.3mmol)Et3N和3.7ml(26.2mmol)氯甲酸苄酯。室温搅拌反应混合物3小时以后加入100ml 1N HCl并将水相用CH2Cl2萃取两次，然后将合并的有机层用50ml水洗涤，用MgSO4干燥并减压除去溶剂，得到粗产物。用层析法在硅胶上纯化(己烷/乙酸乙酯4∶1-2∶1)，得到3.9g黄色油状4-苄基-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯(11.9mmol，48％)。
MS：m/e＝326(M+1)
实施例2
4-苄基-3，6-二氢-2H-哌啶-1-羧酸苄酯
向40.0g(123mmol)4-苄基-4-羟基-哌啶-1羧酸苄酯于250ml CH2Cl2中的溶液中加入39.6ml(492mmol)吡啶并在0℃加入17.8ml(246mmol)SOCl2。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入250ml 2N盐酸。将水相用CH2Cl2萃取两次并水洗合并的有机层，用MgSO4干燥有机层并减压除去溶剂，得到36.3g(118mmol，96％)橙色油状4-苄基-3，6-二氢-2H-哌啶-1-羧酸苄酯。
MS：m/e＝308(M+1)
实施例3
(1R，6S)和(1S，6R)-6-苄基-7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯
向36.0g(117mmol)4-苄基-3，6-二氢-2H-哌啶-1-羧酸苄酯于250mlCH2Cl2中的溶液中加入40.9g(166mmol，～70％)MCPBA。将反应混合物搅拌2小时并加入1N NaOH溶液。将水相用CH2Cl2萃取两次并用1NNaOH洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥有机层并减压除去溶剂，得到36.7g(116mmol，99％)油状(1R，6S)和(1S，6R)-6-苄基-7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯。
MS：m/e＝324(M+1)
实施例4
(3R，4R)和(3S，4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶-1-羧酸苄酯
向37.6g(116mmol)(1R，6S)和(1S，6R)-6-苄基-7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯于170mlTHF中的溶液中加入37mlH2SO4(10％)。将反应混合物搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用饱和NaHCO3萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次并用饱和NaHCO3洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥有机层并减压除去溶剂，得到40.8g(100％，纯度～95％)的粗(3R，4R)和(3S，4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶-1-羧酸苄酯。
MS：m/e＝342(M+1)
实施例5
(3R，4R)，4-苄基-4-羟基-3-((2S)-三氟乙酰基-环戊烷羰氧基)哌啶-1- 羧酸苄酯
向43.0g(126mmol)(3R，4R)和(3S，4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶-1-羧酸苄酯和23.1g(189mmol)DMAP于600mlCH2Cl2中的溶液中在氩气下滴加入500ml(340mmol，0.70N)(S)-N-三氟乙酰基-脯氨酰氯。将反应混合物室温搅拌16小时，然后加入饱和NaHCO3溶液。将水相用CH2Cl2萃取三次并用饱和NaHCO3和1N HCl洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥有机层并减压除去溶剂，得到粗产物。用层析法在硅胶上纯化(己烷∶乙酸乙酯4∶1-1∶1)并从二乙醚中结晶，得到17.9g(33mmol，27％)的(3R，4R)，4-苄基-4-羟基-3-((2S)-三氟乙酰基-环戊烷羰氧基)哌啶-1-羧酸苄酯。
MS：m/e＝535(M+1)，(c＝1.11，CH2Cl2)。
实施例6
(3S，4S)，4-苄基-4-羟基-3-((2S)-三氟乙酰基-环戊烷羰氧基)哌啶-1-羧 酸苄酯
向43.0g(126mmol)(3R，4R)和(3S，4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶-1-羧酸苄酯和23.1g(189mmol)DMAP于600ml CH2Cl2中的溶液中在氩气下滴加入500ml(340mmol，0.70N)(S)-N-三氟乙酰基-脯氨酰氯。将反应混合物室温搅拌16小时，然后加入饱和NaHCO3溶液。将水相用CH2Cl2萃取三次并用饱和NaHCO3和1N HCl洗合并的有机层，用MgSO4干燥有机层并减压除去溶剂，得到粗产物。用层析法在硅胶上纯化(己烷∶乙酸乙酯4∶1-1∶1)并从二乙醚中结晶，得到14.3g(27mmol，21％)的(3S，4S)-4-苄基-4-羟基-3-((2S)-三氟乙酰基-环戊烷羰氧基)哌啶-1-羧酸苄酯。
MS：m/e＝535(M+1)，(c＝1.11，CH2Cl2)。
实施例7
(3R，4R)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶-1-羧酸苄酯
向17.9g(33.5mmol(3R)，(4R)，4-苄基-4-羟基-3-((2S)-三氟乙酰基-环戊烷羰氧基)哌啶-1-羧酸苄酯于500ml EtOH中的溶液中加入250ml(250mmol)1N NaOH。将反应混合物搅拌16小时，然后加入水。将水相用CH2Cl2萃取三次并水洗合并的有机层，用MgSO4干燥有机层并减压除去溶剂，得到11.2g(32.8mmol，98％)的油状(3R，4R)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶-1-羧酸苄酯。
MS：m/e＝342.3(M+1)，[α]D 20＝-36.75(c＝1.02，CH2Cl2)。
实施例8
(3S，4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶-1-羧酸苄酯
向14.3g(27mmol)(3S，4S)-4-苄基-4-羟基-3-((2S)-三氟乙酰基-环戊烷羰氧基)哌啶-1-羧酸苄酯于500ml EtOH中的溶液中加入250ml(250mmol)1NNaOH。将反应混合物搅拌16小时后加入水。将水相用CH2Cl2萃取三次并水洗合并的有机层，用MgSO4干燥有机层并减压除去溶剂，得到8.4g(25mmol，92％)的油状(3S，4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶-1-羧酸苄酯。
MS：m/e＝342.3(M+1)，[α]D 20＝35.30(c＝1.02，CH2Cl2)。
实施例9
(3R，4R)和(3S，4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶
将(3R，4R)和(3S，4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶-1-羧酸苄酯1.46g(4.3mmol)溶于30ml EtOH中并在400mg Pd/C(10％)存在下在大气压力的H2下室温氢化。16小时以后结束反应并滤出催化剂，然后减压除去溶剂，得到796mg(3.8mmol，89％)的油状(3R，4R)和(3S，4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶。
MS：m/e＝207.1(M)
实施例10
(3R，4R)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶
将(3R，4R)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶-1-羧酸苄酯11.0g(32mmol)溶于250ml EtOH中并在1.1gPd/C(10％)存在下在大气压力的H2下室温氢化。16小时以后结束反应并滤出催化剂，然后减压除去溶剂，得到6.6g(32mmol，100％)的油状(3R，4R)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶。
MS：m/e＝207.1(M)，[α]D 20＝-42.3(c＝1.00，乙醇)。
实施例11
(3S)，(4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶
将(3S，4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶-1-羧酸苄酯8.2g(24mmol)溶于250ml EtOH中并在1.1g Pd/C(10％)存在下在大气压力下室温氢化。16小时以后结束反应并滤出催化剂，然后减压除去溶剂，得到5.5g(定量，～95％纯度)的油状(3S，4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶。
MS：m/e＝207.1(M)，[α]D 20＝+42.57(c＝1.05，乙醇)。
实施例12
(3R，4R)和(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4- 二醇
向0.2g(1.0mmol)(3R，4R)和(3S，4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶于10mlDMF中的溶液中加入297mg(1.0mmol)1-苄氧基-4-(2-氯-乙氧基)-苯和0.2g(1.5mmol)K2CO3，将反应混合物加热到90℃并保持16小时。加入水后，将水相用乙酸乙酯萃取三次并水洗合并的有机层，用MgSO4干燥有机层并减压除去溶剂，得到551mg(100％，～80％纯度)的固体(3R，4R)和(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基1-哌啶-3，4-二醇。
MS：m/e＝434.5(M+1)
实施例13
(3R，4R)-4-苄基-1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇
向5.0g(24mmol)(3R，4R)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶于150ml DMF中的溶液中加入7.4g(24mmol)1-苄氧基-4-(2-氯-乙氧基)-苯和5.0g(36mmol)K2CO3，将反应混合物加热到90℃并保持72小时。加入水后，将水相用乙酸乙酯萃取三次并水洗合并的有机层，用MgSO4干燥有机层并减压除去溶剂，得到10.5g(24mmol，100％)的固体(3R，4R)-4-苄基-1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇。
MS：m/e＝434.5(M+1)，[α]D 20＝-27.5(c＝0.95，CH2Cl2)。
实施例14
(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇
向5.0g(24mmol)(3S，4S)-4-苄基-3，4-二羟基-哌啶于150ml DMF中的溶液中加入7.4g(24mmol)1-苄氧基-4-(2-氯-乙氧基)-苯和5.0g(36mmol)K2CO3，将反应混合物加热到90℃并保持72小时。加入水后，将水相用乙酸乙酯萃取三次并水洗合并的有机层，MgSO4干燥有机层并减压除去溶剂，得到10.9g(定量，～95％纯度)的固体(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基1-哌啶-3，4-二醇。
MS：m/e＝434.5(M+1)，[α]D 20＝+26.2(c＝1.04，CH2Cl2)。
实施例15
(3R，4R)和(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二 醇
将(3R，4R)和(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇550mg(1.3mmol)溶于10ml EtOH中并在100mgPd/C(10％)存在下在大气压力和50℃下氢化。4小时以后结束反应并滤出催化剂，然后减压除去溶剂，得到粗产物。使用层析法(CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到249mg(0.73mmol，56％)固体(3R，4R)和(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇。
MS：m/e＝344.4(M+1)
实施例16
(3R，4R)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇
将(3R，4R)-4-苄基-1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基1-哌啶-3，4-二醇10.3g(24mmol)溶于300ml EtOH中并在1.1gPd/C(10％)存在下在大气压力和50℃下氢化。4小时以后结束反应并滤出催化剂，然后减压除去溶剂，得到粗产物。使用层析法(CH2Cl2/MeOH 10∶1)纯化并从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到4.6g(10.6mmol，45％)固体(3R，4R)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基1-哌啶-3，4-二醇。
MS：m/e＝344.4(M+1)，[α]D 20＝-36.2(c＝1.03，CH2Cl2)。
实施例17
(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇
将(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇10.3g(24mmol)溶于300mlEtOH中并在1.1gPd/C(10％)存在下在大气压力和50℃下氢化。4小时以后结束反应并滤出催化剂，然后减压除去溶剂，得到粗产物。使用层析法(CH2Cl2/MeOH 10∶1)纯化并从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到5.7g(16.6mmol，69％)固体(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇。
MS：m/e＝344.3(M+1)，[α]D 20＝+37.1(c＝1.04，CH2Cl2)。
                               实施例A
                           片剂配方(湿法造粒)
成分                                                    mg/片
1.活性化合物                  5      25      100     500
2.无水乳糖DTG                 125    105     30      150
3.Sta-Rx 1500                 6      6       6       30
4.微晶纤维素                  30     30      30      150
5.硬脂酸镁                    1      1       1       1
总共                          167    167     167     831
                               制备过程
1.将第1、2、3和4项混合并用纯化水造粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.将颗粒通过合适的研磨装置。
4.加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
                              胶囊配方
成分                                                  mg/胶囊
1.活性化合物                 5      25      100      500
2.含水乳糖                   159    123     148      ---
3.玉米淀粉                   25     35      40       70
4.滑石                       10     15      10       25
5.硬脂酸镁                   1      2       2        5
                      总共   200    200     300      600
                               制备过程
1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。

Claims (6)

1.一种下式的化合物
Figure C018085910002C1
其R，R-和S，S-对映体及其可药用酸加成盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，为(4R，3R)和(4S，3S)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇。
3.根据权利要求1的式I化合物，为(3R，4R)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇。
4.根据权利要求1的式I化合物，为(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇。
5.一种药物，含有一种或多种根据权利要求1-4中任意一项的化合物和药物惰性赋形剂，所述化合物为(4R，3R)和(4S，3S)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇、(3R，4R)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇和(3S，4S)-4-苄基-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-3，4-二醇。
6.根据权利要求5的药物，用于治疗包括以下的疾病：由中风或脑外伤引起的急性神经变性；选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病或肌萎缩性侧索硬化症的慢性神经变性；与细菌或病毒感染有关的神经变性及神经分裂症、焦虑、抑郁症及急/慢性疼痛。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103403003A (zh) * 2011-03-02 2013-11-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 桥连哌啶衍生物

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7640062B2 (en) 2000-05-08 2009-12-29 Brainsgate Ltd. Methods and systems for management of alzheimer's disease
US7684859B2 (en) 2002-04-25 2010-03-23 Brainsgate Ltd. Stimulation of the OTIC ganglion for treating medical conditions
WO2004043218A2 (en) 2002-11-14 2004-05-27 Brainsgate Ltd. Surgical tools and techniques for stimulation
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
US8010189B2 (en) * 2004-02-20 2011-08-30 Brainsgate Ltd. SPG stimulation for treating complications of subarachnoid hemorrhage
US9233245B2 (en) 2004-02-20 2016-01-12 Brainsgate Ltd. SPG stimulation
US8055347B2 (en) 2005-08-19 2011-11-08 Brainsgate Ltd. Stimulation for treating brain events and other conditions
EP1976495A2 (en) * 2006-01-06 2008-10-08 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
WO2008144764A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents
US8008253B2 (en) * 2007-07-03 2011-08-30 Andrew Tasker Treatment for anxiety
US7860569B2 (en) 2007-10-18 2010-12-28 Brainsgate, Ltd. Long-term SPG stimulation therapy for prevention of vascular dementia
NZ588698A (en) * 2008-03-27 2012-06-29 Evotec Neurosciences Gmbh Methods for treating disorders using nmda nr2b-subtype selective antagonist
KR20160127181A (ko) * 2008-08-12 2016-11-02 진판델 파마슈티컬스 인코포레이티드 질환 위험 인자의 식별 방법
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
UA114704C2 (uk) 2011-01-10 2017-07-25 Зінфандел Фармасьютікалз, Інк. Способи та лікарські засоби для лікування хвороби альцгеймера
EP2878335B1 (en) 2013-11-10 2018-01-03 Brainsgate Ltd. Implant and delivery system for neural stimulator
WO2016100823A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3093043B1 (en) 2015-05-13 2018-11-14 Brainsgate Ltd. Implant and delivery system for neural stimulator
CN109790149B (zh) * 2016-11-08 2022-05-17 豪夫迈·罗氏有限公司 苯氧基三唑类化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
TW498067B (en) 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103403003A (zh) * 2011-03-02 2013-11-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 桥连哌啶衍生物
CN103403003B (zh) * 2011-03-02 2016-09-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 桥连哌啶衍生物

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