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CN1211244A - 根赤壳菌素衍生物 - Google Patents

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CN1211244A
CN1211244A CN97192375A CN97192375A CN1211244A CN 1211244 A CN1211244 A CN 1211244A CN 97192375 A CN97192375 A CN 97192375A CN 97192375 A CN97192375 A CN 97192375A CN 1211244 A CN1211244 A CN 1211244A
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CN
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CN97192375A
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井野洋二
盐津行正
纲城宣善
宫田真由美
村形力
小川晴美
秋山忠和
秋永士朗
曾我史朗
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KH Neochem Co Ltd
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Abstract

用通式(Ⅰ)表示的根赤壳菌素衍生物或其药理上可容许的盐,具有抗酪氨酸激酶活性,其中R1和R2相同或不同地表示氢、烷酰基、烯酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基;R3表示Y－R5{其中Y代表取代或非取代的亚烷基,R5表示CONR6R7(其中R6表示氢、羟基、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基等,而R7表示羟基、取代的低级烷基等)、CO2R12(其中R12表示取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基等。),等。}等;X表示卤素或与R4形成一体的单键、R4表示与X形成一体的单键、或者表示氢、烷酰基等。

Description

根赤壳菌素衍生物
技术领域
本发明涉及显示酪氨酸激酶抑制活性，具有抗肿瘤或免疫抑制作用的新的根赤壳菌素衍生物或其药理上容许的盐。
背景技术
已知用式(B)表示的，作为微生物代谢产物的根赤壳菌素具有抗真菌作用、抗癌作用[自然(Nature)、171卷、344页(1953年)；肿瘤(Neoplasma)、24卷、21页(1977年)]、免疫抑制作用(特开平6-298764号公报)或ras和mos癌化细胞的形态正常化作用[癌原说，(Oncogene)、11卷、161页(1995年)]。
Figure A9719237500051
另外，已知酚性羟基用各种酰基修饰了的根赤壳菌素衍生物，具有抗肿瘤作用(特开平4-226991号公报)。进而，公开了酚性羟基用酰基或烷基修饰了的根赤壳菌素衍生物显示了血管新生抑制作用(特开平6-279279号公报)或抑制白细胞介素-1的产生作用(特开平8-40893号公报)。另外，最近，公开了显示抗肿瘤作用及免疫抑制作用的根赤壳菌素衍生物的二烯酮的肟衍生物(WO 96/33989：平成8年10月31日公开)、公开了用式(B′)表示的抗肿瘤根赤壳菌素衍生物(特开平9-202781号公报：平成9年8月5日公开)。
Figure A9719237500052
(式中，R1P及R2P表示氢原子或酰基、XP表示卤素基、羟基、或低级烷氧基。)
另外，已知用(C)表示的安沙霉素系抗生素格尔德霉素(geldanamycin)[抗生素杂志(the Journal of Antibiotics)、23卷、442页(1970年)]具有酪氨酸激酶抑制活性及抗肿瘤作用[例如，癌研究(Cancer Research)、52卷、1721页(1992年)，癌研究(CancerResearch)、54卷、2724页(1994年)]。这些作用是通过格尔德霉素(geldanamyiin)与作为陪伴分子的Hsp(热休克/应激蛋白质)90结合，与Hsp 90形成复合物，通过抑制Src、ErbB-2、Lck等的酪氨酸激酶及丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1的活性化而被发现[例如，美国国家科学学会报告集(Proceedings of the National Academy of Sciences of theU.S.A.)、91卷、8324页(1994年)、和生物化学杂志(The Journalof Biological Chemistry)、270卷、24585页(1995年)]。因此，与Hsp 90作用的药剂也包括在酪氨酸激酶抑制剂中，以抗肿瘤剂为主，在预防、治疗骨质疏松症、免疫性疾病等各种疾病上也是有用的。
酪氨酸激酶是以ATP作为磷酸供给体，将其γ-磷酸基转移到基质蛋白质特定的酪氨酸残基的羟基时，进行催化的酶，在细胞内信息传递的控制机构中起着重要作用。已知各种酪氨酸激酶系列，并且还知道在大肠癌中Src、在乳腺癌及胃癌中ErbB-2、或白血病中Ab1等的各种酪氨酸激酶活性是上升的。酪氨酸激酶活性的无次序的上升，使细胞的分化及增殖发生异常。因此，酪氨酸激酶的特异阻碍剂，对于以抗肿瘤剂为主，在各种疾病的预防和治疗上是有用的。
Lck是T淋巴细胞通过抗原刺激活化时，连动被活化了的酪氨酸激酶，本酶的抑制剂，作为免疫抑制剂是有用的。另外，已知在破骨细胞中，Src与骨吸收有关，本酪氨酸激酶的抑制剂，作为骨吸收抑制剂，作为骨质疏松治疗剂是有用的。进而，作为各种增殖因子的受体型酪氨酸激酶的EGF-R(上皮细胞因子受体：epidermal growth factorreceptor)、FGF-R(纤维芽细胞增殖因子受体：fibroblast growthfactor receptor)、PDGF-R(来自血小板的增殖因子：platelet-derived growth factor receptor)等的抑制剂，作为固形癌增殖抑制剂、血管新生抑制剂、血管平滑肌增殖抑制剂等是有用的。
发明的公开
本发明的目的在于提供显示酪氨酸激酶抑制活性，具有抗肿瘤或免疫抑制作用的新的根赤壳菌素衍生物或其药理上容许的盐。
本发明在于提供用通式(Ⅰ)表示的根赤壳菌素衍生物或其药理上容许的盐，
Figure A9719237500071
[式中，R1及R2相同或不同地表示氢、烷酰基、烯酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基、R3表示Y-R5{式中，Y表示取代或非取代的亚烷基、R5表示CONR6R7[式中，R6表示氢、羟基、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基、取代或非取代的低级环烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环基、或NR8R9(式中，R8及R9相同或不同地表示氢、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基、取代或非取代的低级环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的烷酰基、取代或非取代的芳酰基、与取代或非取代的与杂环结合的羰基、或者取代或非取代的芳基氨基甲酰基。)、或表示与R7一起形成N夹在中间的取代或非取代的杂环基、R7表示与R6一起形成N夹在中间的取代或非取代的杂环基，或表示羟基、取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基、取代或非取代的低级环烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环基、或NR10R11(式中，R10及R11分别与上述的R8及R9定义相同。)。]、CO2R12(式中，R12表示取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基、取代或非取代的低级环烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的杂环基。)、取代或非取代的芳基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的吡啶酮基、取代或非取代的吡咯烷酮基、取代或非取代的尿嘧啶基、取代或非取代的哌啶基、取代或非取代的哌啶子基、取代或非取代的吡咯烷基、取代或非取代的吗啉代基、取代或非取代的吗啉基、取代或非取代的哌嗪基、取代或非取代的硫基吗啉代基、或者取代或非取代的二氧戊环基。}、COR13[式中，R13表示氢、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的低级烷氧基、或者NR14R15(式中，R14及R15相同或不同地表示氢、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的吡啶基、或R14及R15表示一起形成N夹在中间的取代或非取代杂环基。)。]、或者表示取代或非取代芳基、X表示卤素或者与R4一体的单键、R4表示与X一体的单键、或表示氢、烷酰基、烯酰基或者-SO-Z{式中，Z表示式(A)
[式中，R1A及R2A分别与上述的R1及R2相同定义、XA表示卤素、w表示O或N-O-R3A(式中，R3A与上述的R3相同定义。)。]。}。]。
以下，将用通式(Ⅰ)表示的化合物，称为化合物(Ⅰ)。对于其他通式编号的化合物也相同。
(1)各基的说明
在化合物(Ⅰ)的各基的定义中，如没有特别的声明，所谓低级是碳数1～8的，高级是碳数9～30的。
作为烷酰基，包括碳数1～30的直链或支链状的，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、己酰基、月桂酰基、十四烷酰基、十六烷酰基及硬脂酰基等。作为烯酰基，包括碳数3～30的直链或支链状的，例如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、十六烯酰基、亚油酰基及亚麻酰基等。作为低级烷基及低级烷氧基的烷基部分，包括直链或支链状的，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基及异辛基等，进而，其碳原子的一个也可被硅原子取代。作为高级烷基，包括直链或支链状的，例如癸烷基、十二烷基及十六烷基等。作为烯基，包括碳数2～30的直链或支链状的，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-己烯基、1,3-戊二烯基、1,3-己二烯基、十二烯基及十六烯基等。作为低级环烷基，包括碳数3～8的，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环辛基等。作为芳基，包括例如苯基及萘基等。芳酰基及芳基氨基甲酰基的芳基部分，与其定义相同。作为杂环基，包括脂环式杂环基、芳香族杂环基等，例如吡啶酮基、吡咯烷酮基、尿嘧啶基、二氧戊环基、吡咯基、四唑基、四氢化吡咯基、噻吩基、吗啉代基、硫基吗啉代基、哌嗪基、吡唑烷基、哌啶子基、吡啶基、高哌嗪基、吡唑基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、呋喃基、哌啶基、喹啉基、2,3-二氮杂萘基、咪唑烷基、咪唑基及嘧啶基等。与杂环结合的羰基的杂环基部分，与上述定义相同，作为合并到羰基的基名，例如可举出呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、烟酰基及异烟酰基等。作为R6及R7成为一体地形成N夹在中间的杂环基、及R14及R15成为一体地形成N夹在中间的杂环基(该杂环基上，进而也可含有O、S或其他的N。)，例如包括吡咯烷基、吗啉代基、硫基吗啉代基、哌嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、高哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、吲哚基及异吲哚基等。作为亚烷基，包括从上述的低级烷基及高级烷基的烷基部分的基，除去一个氢原子的基。作为卤素，包括氟、氯、溴及碘的各原子。
(2)各基的取代基的说明
作为取代低级烷基、取代高级烷基、取代烯基、取代低级烷氧基及取代烷酰基上的取代基，包括相同或不同地取代数为1～3的、羟基、低级环烷基、低级环烯基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、迭氮基、氨基、一或二低级烷氨基、一或二低级烷酰氨基、低级烷氧羰氨基、低级烯氧羰氨基、卤素、低级烷酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环基、环状亚氨基(但是，表示除结合在亚氨基N原子上的氢以外的可能基。)、CONR16R17[式中，R16及R17相同或不同地表示氢、羟基、低级烷基、低级环烷基、高级烷基、烯基、低级烷氧基、芳基、杂环基、或者NR18R19(式中，R18及R19相同或不同地表示氢、低级烷基、低级环烷基、芳基、杂环基、低级烷酰基、芳酰基、与杂环结合的羰基、或芳基氨甲酰基。)。]、CO2R20(式中，R20表示氢、低级烷基、高级烷基、低级环烷基、烯基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的杂环基。)、或者-(OCH2CH2)nOCH3(式中，n表示1～10的整数。)。
作为取代亚烷基上的取代基，包括相同或不同地取代数1～3的、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、迭氮基、氨基、一或二低级烷氨基、一或二低级烷酰氨基、低级烷氧羰氨基、低级烯氧羰氨基、卤素、低级烷酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的吡啶酮基、取代或非取代的吡咯烷酮基、取代或非取代的尿嘧啶基、取代或非取代的哌啶基、取代或非取代的哌啶子基、取代或非取代的四氢化吡咯基、取代或非取代的吗啉代基、取代或非取代的吗啉基、取代或非取代的哌嗪基、取代或非取代的硫基吗啉代基、取代或非取代的二氧戊环基、环亚氨基(但是，表示除结合在亚氨基N原子上的氢以外的可能基)、CONR16R17(式中，R16及R17与上述相同意义。)或者CO2R20(式中，R20与上述相同意义。)。
作为取代低级环烷基、取代芳基、取代杂环基、取代芳酰基、与取代杂环结合的羰基、取代芳基氨甲酰基、取代吡啶基、取代吡啶酮基、取代吡咯烷酮基、取代尿嘧啶基、取代哌啶基、取代哌啶子基、取代四氢化吡咯基、取代吗啉代基、取代吗啉基、取代哌嗪子基、取代哌嗪基、取代硫基吗啉代基、取代二氧戊环基、及形成含氮的杂环基上的取代基，包括相同或不同地取代数为1～3的、羟基、低级烷基或杂环取代低级烷基(但是，本杂环也可被低级烷基取代。)、高级烷基、烯基、低级环烷基、低级环烯基、低级烷氧基、低级烷氧低级烷氧基、低级烷酰氧基、迭氮基、氨基、一或二低级烷氨基、一或二低级烷酰氨基、低级烷氧羰氨基、低级烯氧羰氨基、卤素、低级烷酰基、芳基、杂环基、环亚氨基(但是，表示除结合在亚氨基N原子的氢之外的可能基。)、CONR16R17(式中，R16及R17与上述定义相同。)、CO2R20(式中，R20与上述定义相同。)、或者SO2NR21R22(式中，R21及R22相同或不同地表示氢或低级烷基。)。其中，低级烷基、高级烷基、烯基、低级环烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、芳酰基、芳基氨甲酰基、杂环基、及与杂环结合了的羰基，分别与上述定义相同。一或二低级烷氨基、低级烷氧羰基、低级烷氧羰氨基、及低级烷氧低级烷氧基上的低级烷基，与上述定义相同。低级烯氧羰氨基上的低级烯基，包括上述烯基的碳数2～8的，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-己烯基、1,3-戊二烯基、及1,3-己二烯基等。作为低级环烯基，包括碳数4～8的，例如2-环戊烯基、2-环己烯基、及1,3-环戊二烯基等。低级烷酰基、低级烷酰氧基、及一或二低级烷酰氨基上的低级烷酰基，包括上述烷酰基的碳数1～8的直链或支链状的，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基及己酰基等。作为环亚氨基，包括例如邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基及戊二酰酰亚氨基等。
在化合物(Ⅰ)中，优选的是X是卤素的化合物，另外，优选的是X是与R4成为一体的单键化合物。在X与R4成为一体的单键化合物中，优选的例子是R1及R2是氢的化合物，其中，优选的是R3(其中，R3与上述定义相同。)为Y-R5(其中，R5与上述定义相同。)的化合物。最优选的，可举出在X是与R4成为一体的单键化合物中，R1及R2是氢、R3是Y-R5(R5与上述定义相同。)、R5是取代或非取代的芳基等的化合物，其中，特别优选的是R5是吡咯烷酮基的化合物。
作为化合物(Ⅰ)的药理上容许的盐，可举出酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、及氨基酸加成盐等，作为酸加成盐，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、及磷酸盐等的无机酸盐、甲酸盐、醋酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐及乳酸盐等的有机酸盐，作为金属盐，可举出锂盐、钠盐、及钾盐的碱金属盐、镁盐及钙盐等的碱土类金属盐、铝盐及锌盐等，作为铵盐，可举出铵、及四甲基铵等的盐，作为有机胺加成盐可举出吗啉、及哌啶等加成盐，作为氨基酸加成盐可举出甘氨酸、苯基丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、及赖氨酸等的加成盐。
本发明的化合物，通常是以根赤壳菌素作为起始化合物制造的，但在化合物(Ⅰ)中，可得存在的各种立体异构体、位置异构体、互变异构体等。本发明包括这些可能的所有异构体及它们的混合物，其混合比也可以为任意比率。
以下，对于化合物(Ⅰ)的制法加以说明。
化合物(Ⅰ)的制造工序主要是由肟化(制法1)、酰基/氨基甲酰基/烷氧羰基化(制法2)、烷基化(制法3)、酰胺基/酯化(制法4)、脱甲硅烷基化(制法5)、卤代醇化(制法6)、甲硅烷基化(制法7)及酰化(制法8)的各反应工序构成的，根据目的物，可将各反应工序组合，进行制造。
另外，在下述制造方法中，定义了的基在实施方法的条件下变化或对于实施方法不适合时，通过有机合成化学常用的导入及脱离保护基的方法[例如，参照有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)、格林(T.W.Greene)著、(John Wiley&Sons Inc.)(1981年)]，可得到目的化合物。另外，根据需要，也可改变导入取代基等的反应工序的顺序。
制法1
根赤壳菌素或从根赤壳菌素用公知的方法(特开平4-226991号公报)得到的化合物(D)、或根赤壳菌素或从根赤壳菌素的酚性羟基之一，被烷酰基或烯酰基取代的根赤壳菌素，按照公知的方法[例如美国化学学会杂志(Journal of the American Chemical Society)、94卷、6190页(1972年)]得到的化合物(E)的二烯酮的羰基进行肟化了的化合物(Ⅰa)，可按照下述反应工序得到。
Figure A9719237500131
[式中，R1a及R2a是从上述的R1及R2除叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基的基、R1b及R2b是上述的R1及R2中至少1个被叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基取代的，R3a是从上述的R3除去COR13(式中，R13与上述定义相同。)的基，R1及R2与上述的定义相同。]
工序1
化合物(Ⅰa)可在酸存在下或不存在下，将化合物(D)或化合物(E)，与用下式H2N-O-R3a(Ⅱ)(式中，R3a与上述定义相同。)表示的化合物(Ⅱ)或其酸加成盐反应而得到。
作为反应溶剂，可单独或混合使用吡啶、氯仿、二氯甲烷、醋酸乙酯、乙醚、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈等，优选的可使用吡啶。作为酸，可使用盐酸、醋酸、三氟醋酸、硫酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等，对于化合物(D)或化合物(E)，优选使用0.1～10当量。在使用化合物(Ⅱ)的酸加成盐时，对于化合物(Ⅱ)的酸加成盐，可在1当量以上的碱，例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等的胺类、碳酸钠、碳酸钾等的碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐存在下，进行反应，优选的是，吡啶兼作溶剂使用。化合物(Ⅱ)或其酸加成盐，对于化合物(D)或化合物(E)，使用1当量以上、优选的是1～5当量。反应通常在-20～100℃，优选的是20～60℃下进行，1～80小时反应终了。
制法2
将化合物(F)制成肟化合物(G)后，将羟基进行酰化、氨基甲酰化、或烷氧羰基化工序，可得到化合物(Ⅰb)。[式中，R1c及R2c相同或不同地是烷酰基、烯酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基，R3b是COR13(式中，R13与上述定义相同。)。]
工序2-1
将化合物(F)，与羟胺或其酸加成盐，按照上述工序1的方法，进行反应，可得到化合物(G)。
工序2-2
将化合物(G)，与用R13COCl(Ⅲ)(式中，R13与上述定义相同。)表示的化合物(Ⅲ)、或用下式，R23NCO(Ⅳ)(式中，R23是取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的吡啶基。)表示的化合物(Ⅳ)，在碱的存在下，进行反应，可得到化合物(Ⅰb)。
作为反应溶剂，可单独或混合使用二氯甲烷、乙醚、THF、DMF等。作为碱，可使用吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等的胺类，对于化合物(Ⅲ)或化合物(Ⅳ)，可使用0.1当量以上、优选的是1～10当量。化合物(Ⅲ)或化合物(Ⅳ)，对于化合物(G)，可使用1当量以上、优选的可使用1～5当量。反应通常在-80～100℃、优选的是在使用化合物(Ⅲ)时，在-80～0℃下，在使用化合物(Ⅳ)时，在0～80℃下进行，分别在10分钟～48小时反应终了。
制法3
通过将上述的化合物(G)的羟基进行烷基化工序，可得到化合物(Ⅰc)。
Figure A9719237500151
[式中，R3c是Y-R5(式中，Y及R5与上述定义相同。)，R1c及R2c与上述定义相同。]
工序3
将化合物(G)，在缩合剂存在下，与下式HOR24(Ⅴ)(式中，R24与上述R3c的定义相同。)表示的化合物(Ⅴ)反应，可得到化合物(Ⅰc)。
作为反应溶剂，可单独或混合使用甲苯、THF、二氯甲烷等。作为缩合剂，可混合使用三苯基膦、三丁基膦等的3价磷化物及偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、1,1-(偶氮二羰基)二哌啶等的偶氮化合物。化合物(Ⅴ)及缩合剂，对于化合物(G)，分别可使用1当量以上、优选的是1～5当量。反应通常在-20～80℃、优选的是0～30℃下进行，5分钟～48小时下反应终了。
制法4
将化合物(H)，作成导入了羰氧基的肟化合物(J)后，通过羰氧基进行酰胺化或酯化工序，可得到化合物(Ⅰd)。
Figure A9719237500161
{式中，R3d是Y-R5a[式中，R5a是CONR6R7(式中，R6及R7与上述定义相同。)或CO2R12(式中，R12与上述定义相同。)、Y与上述定义相同。]、Y、R1及R2与上述定义相同。}
工序4-1
将化合物(H)，用与下式，H2N-O-Y-CO2H(Ⅵ)(式中，Y与上述定义相同。)表示的化合物(Ⅵ)或其酸加成盐，按照上述工序1的方法，进行反应，得到化合物(J)。
工序4-2
将化合物(J)，在缩合剂的存在下，与用下式，HNR6R7(Ⅶ)(式中，R6及R7与上述定义相同。)表示的化合物(Ⅶ)或其酸加成盐、或下式，HOR12(Ⅷ)(式中，R12与上述定义相同。)表示的化合物(Ⅷ)进行反应，可得到化合物(Ⅰd)。
作为缩合剂，可使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1,1′-羰基二咪唑等。进而，对于化合物(J)，添加0.1～5当量的N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)、4-(二甲胺基)吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)等添加剂，也可促进反应。作为反应溶剂，可单独或混合使用二氯甲烷、乙醚、THF、DMF等。在使用化合物(Ⅶ)的酸加成盐时，可在对于化合物(Ⅶ)的酸加成盐是1当量以上、优选的是1～10当量碱，例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等的胺类存在下，进行反应，优选的是使用三乙胺。化合物(Ⅶ)或其酸加成盐，或化合物(Ⅷ)及缩合剂，对于化合物(J)，可分别使用1当量以上、优选的是1～5当量。反应通常在-20～80℃、优选的是在0～40℃下进行，10分钟～48小时反应终了。
制法5
通过将化合物(Ⅰ)的R1或R2的至少1个，被叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基取代了的化合物(Ⅰe)进行脱甲硅烷化，可得到化合物(Ⅰf)。
Figure A9719237500171
(式中，R1b、R2b及R3与上述定义相同、R1d及R2d是上述的R1b及R2b的叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基的至少1个用氢取代了的。)
工序5
通过将化合物(Ⅰe)与脱甲硅烷化剂反应，可得到化合物(Ⅰf)。
作为溶剂，可单独或混合使用THF、氯仿、二氯甲烷、甲苯、水、甲醇等。作为脱甲硅烷剂，可使用氟化四丁基铵(TBAF)、氟化钠、氢氟酸等。通过添加醋酸、盐酸等酸，提高pH进行反应也可以。对于化合物(Ⅰe)，可使用脱酰化剂0.1当量以上，优选的是1～10当量。反应通常在-20～50℃下进行，5分钟～24小时反应终了。
制法6
通过将化合物(Ⅰg)的环氧化物开环成卤代醇等，可得到化合物(Ⅰh)。
Figure A9719237500181
[式中，R1a、R2a及R3与上述定义相同、Xa是卤素、R4a是氢、甲酰基或-SO-Z(式中，Z与上述定义相同。)。]
工序6-1
通过将化合物(Ⅰg)，与氯化氢、溴化氢等酸或与四氯化钛等的路易斯酸反应，可得到化合物(Ⅰh)中的R4a是氢的化合物。
作为溶剂，可单独或混合使用二噁烷、THF、乙醚、氯仿、二氯甲烷、DMF、乙腈、甲醇、醋酸乙酯等。对于化合物(Ⅰg)，可使用1当量以上，优选的是使用1～10当量的酸或路易斯酸。反应通常在-20～40℃、优选的是在0～40℃下进行，10分钟～48小时反应终了。
工序6-2
通过将化合物(Ⅰg)与DMF中的氧基氯化磷或氧基溴化磷反应，可得到化合物(Ⅰh)中的R4a是甲酰基的化合物。对于化合物(Ⅰg)，可使用1当量以上，优选的是2～5当量的氧基氯化磷或氧基溴化磷。反应通常在-10～40℃、优选的在0～40℃下进行，1～48小时反应终了。
工序6-3
通过将化合物(Ⅰg)与亚硫酰氯或亚硫酰溴反应，可得到化合物(Ⅰh)中的R4a是-SO-Z(式中，Z与上述定义相同)的二聚体化合物。作为溶剂，可单独或混合使用DMF、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMSO)、乙腈等。对于化合物(Ⅰg)，可使用1当量以上、优选的是2-10当量的亚硫酰氯或亚硫酰溴。反应通常在-10～40℃、优选的是0～40℃下进行，1～48小时反应终了。
制法7
通过下述工序，可从化合物(Ⅰi)得到叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基取代了化合物(Ⅰ)的R1或R2中至少一个的化合物(Ⅰj)。(式中，R3、R4及X与上述定义相同，R1c及R2c都是氢或一方是氢另一方是烷酰基或烯酰基、R1f及R2f是用叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基取代了上述R1c及R2c的氢的至少1个的。)
工序7
在碱存在下，将化合物(Ⅰi)与叔丁基(氯)二甲基硅烷或叔丁基氯二苯基硅烷反应，可得到化合物(Ⅰj)。
作为溶剂，可单独或混合使用氯仿、二氯甲烷、乙醚、THF、丙酮、DMF、乙腈等。作为碱，可使用吡啶、咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺等胺类。通常，对于化合物(Ⅰi)，可使用1当量以上，优选的是1～10当量的叔丁基(氯)二甲基硅烷或叔丁基氯二苯基硅烷。对于叔丁基(氯)二甲基硅烷或叔丁基氯二苯基硅烷可使用1当量以上、优选的是1～10当量的碱。反应通常在-20～50℃，优选的是10～40℃下进行，10分钟～24小时反应终了。
制法8
通过将下述的化合物(Ⅰk)酰基化，可得到烷酰基或烯酰基取代了化合物(Ⅰ)的R1、R2及R4的氢的至少1个的化合物(Ⅰm)。(式中，R3及X与上述定义相同，R1g、R2g及R4b至少1个是氢、R1h、R2h及R4c是烷酰基或烯酰基取代了上述的R1g、R2g及R4b的氢的至少1个的。)
工序8
在碱存在下，将化合物(Ⅰk)与1当量以上、优选的是1～100当量的酰卤化物、酸酐或具有目的的烷酰基或烯酰基的混合酸酐等进行反应，可得到化合物(Ⅰm)。
作为溶剂，可单独或混合使用DMF、DMSO、氯仿、二氯甲烷、甲苯等。可适当进行导入、脱离羟基保护基，修饰任意的羟基，但也可同时修饰多个羟基。作为碱，对于化合物(Ⅰk)，可使用1当量以上、优选的是1～200当量的吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等。另外，也可将吡啶等碱兼作溶剂使用。进而，对于化合物(Ⅰk)，也可加入0.1～4当量的DMAP等，促进反应。反应通常在-20～50℃下进行，5分钟～24小时反应终了。
在化合物(Ⅰ)的制造中，除了上述工序之外，也可用公知的方法[例如综合有机转换(Comprehensive Organic Transformations)、R.C.拉罗克(Larock)著、(1989年)]，改变R1、R2、R3、R4或X的官能基。
可将通常有机合成所用的方法，例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、结晶化、各种色谱法等适当组合，进行分离、精制上述制法的生成物。另外，对于中间体，也可不精制，而供给到下一步的反应中。
在希望得到化合物(Ⅰ)的盐时，将得到的化合物(Ⅰ)的盐直接精制就可以，另外，在以游离的形式得到时，只要溶解或悬浮在溶剂中，加入酸或碱，形成盐也可以。
另外，化合物(Ⅰ)或其药理上容许的盐，也有以水或各种溶剂的加成物的形式存在的，这些加成物也包含在本发明中。化合物(Ⅰ)的具体例如表1所示。
                        表1(1)化合物(Ⅰ)的具体例
Figure A9719237500212
                          表1(2)化合物(Ⅰ)的具体例
Figure A9719237500221
Figure A9719237500222
                            表1(3)化合物(Ⅰ)的具体例
                            表1(4)化合物(Ⅰ)的具体例
Figure A9719237500242
                              表1(5)化合物(Ⅰ)的具体例
Figure A9719237500251
Figure A9719237500252
以下，对于化合物(Ⅰ)的代表化合物的药理活性用试验例加以说明。
试验例1细胞内酪氨酸激酶活性抑制试验
在含有牛胎儿血清(FCS)10％的Dulbecco变性Eagle培养基(DMEM)中，添加各种试验浓度的根赤壳菌衍生物，在37℃、5％二氧化碳气下，培养SR-3Y1细胞15小时。在冷却了细胞的溶解用缓冲液[50mM三(Tris)HCl、pH7.5，150mM食盐(NaCl)、1％特里顿(Triton)X-100、0.1％十二烷磺酸钠(SDS)、1％脱氧胆酸钠(sodiumdeoxycholate)、2mM乙二胺四醋酸(EDTA)、1mM氟化苯基甲基磺酰(PMSF)、20μM抗纤维蛋白溶酶制剂(leupeptin)，0.15unit/ml抑酞酶(aprotinm)、1mM原钒酸钠(Na3VO4)]中，在4℃下，溶解20分钟后，以20000G，离心分离30分钟。测定得到的上清蛋白质浓度，以每管作成相同蛋白质量的配制试样后，通过SDS-PAGE，分离蛋白质。将分离的蛋白质试样，转移到硝基纤维素膜后，加入作为1次抗体的小鼠的多克隆磷酸酪氨酸抗体MX-pTYR(协和Medex公司)和作为2次抗体的结合了西洋辣根过氧化物酶(HorseradishPeroxidase)的小鼠IgG抗体(BIO-RAD公司)，与膜上的蛋白质反应。使用ECL试剂(Amersham公司)，进行检测，通过将X线膜上得到的带进行密度扫描，定量酪氨磷酸化的蛋白质量。根赤壳菌素衍生物的酷氨磷酸化抑制活性，与不添加药剂时比较，可显示酪氨磷酸化的蛋白质比例成为一半的衍生物浓度(IC50)。
结果如表2所示。
              表2    细胞内酪氨酸激酶活性的抑制活性
    化合物     IC50(μM)
    根赤壳菌素1373     0.370.020.210.13
如表2所示，试验化合物，与根赤壳菌素比较，显示了明显强的细胞内酪氨酸激酶活性抑制作用，化合物(Ⅰ)作为酪氨酸激酶的抑制剂是有用的。
试验例2对于大鼠正常纤维芽细胞3Y1-B细胞株及其v-src癌遗传因子转化细胞SR-3Y1细胞株的增殖抑制试验
在96孔微孔板(Nunc公司制#167008)中，每1孔撒布1000个细胞，在含有牛胎儿血清(FCS)10％的Dulbecco变性Eagle培养基(DMEM)中，在5％二氧化碳气恒温箱中，在37℃下，预培养24小时。然后，在培养用的培养基中，阶段地稀释配制成10mM的各试验化合物的DMSO溶液，在各孔中，分别添加50ml。然后，在37℃下，进而在5％二氧化碳气恒温箱中培养72小时。在培养终了5小时前，在每孔中，分别注入50ml的溶解在培养基中的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-溴化二苯基四唑鎓[3-(4,5-dimethylthiazo-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide(Sigma社制)以下称MTT]、使其最终浓度达1mg/ml。培养终了后，每孔各注入150ml的DMSO，用板式混合器激烈搅拌，将MTT-甲_结晶完全溶解。然后，用微板导向器MTP-32(Corona电机公司制)，测定550nM的吸光度。细胞增殖抑制活性用50％增殖抑制浓度(IC50)表示。
结果如表3所示。              表3    对于大鼠正常纤维芽细胞3Y1-B细胞株及其v-src癌基因转化细胞SR-3Y1细胞株的增殖抑制活性
    化合物         增殖抑制活性IC50(μM)
    3Y1-B  SR-3Y1
    根赤壳菌素12127445053556769727476     0.7800.0080.0320.0410.0690.1200.0080.0090 1400.0080.0550.0720.110     0.042＜0.0040.0180.0100.0120.021＜0.004＜0.0040.0180.0040.0100.0270.026
如表3所示，试验化合物，与3Y1-B细胞比较，SR-3Y1细胞显示了更强的细胞增殖抑制活性，对于SR-3Y1细胞，根赤壳菌素显示了更强的细胞增殖抑制活性。由此，化合物(Ⅰ)，作为抗肿瘤剂是有用的。
试验例3对于移植人乳腺癌MX-1固形肿瘤的裸鼠的抗肿瘤试验
从用裸鼠(BALB/c nu/nu mice：日本CLEA)替代人乳腺癌细胞MX-1肿瘤块，选择显示良好的增殖部分，切成2mm见方的片段后，用套针移植到裸鼠、雄性7～9周龄的腹侧皮下。移植肿瘤后，第13日测定肿瘤尺寸，选出良好增殖的肿瘤体积100～300mm3(用长径×短径2×1/2的计算公式计算)的肿瘤后，任意分成每组5只小鼠后，将溶解在7.5％克莱莫EL(Cremohor EL:Sigma公司)/5％二甲基乙酰胺(DMA)/87.5％生理食盐溶液中的试验化合物，1日1次，每次0.05ml(100mg/kg)连日在小鼠的静脉中给药达5天。试验化合物的抗肿瘤活性，用在试验化合物给药后第12天或第14天的，试验药剂给药组的肿瘤体积(T)对于非给药的对照组的肿瘤体积(C)的比(T/C)表示。
结果如表4所示。
            表4对于裸鼠移植人乳腺癌MX-1固形肿瘤的抗肿瘤活性
化合物 T/C(％) 测定日(给与试验化合物后)
    1515369      333464     14141212
如表4所示，试验化合物显示了优良的抗肿瘤活性，化合物(Ⅰ)，作为抗肿瘤剂是有用的。
试验例4细胞内Raf-1蛋白质量的减少作用及Erk2磷酸化抑制活性
导入活化型K-ras基因的大鼠肾上皮细胞KNRK 5.2细胞，在含有牛胎儿血清(FCS)10％的Dulbecco变性Eagle培养基(DMEM)中，添加各试验浓度的根赤壳菌素衍生物，在37℃、5％二氧化碳气下，培养40小时。在冷却了细胞的溶解用缓冲液[50mM HEPES NaOH、pH7.4，250mM食盐(NaCl)、1mM乙二胺四醋酸(EDTA)、1％Nonidet P-40(NP40)、1mM二硫苏糖醇(DTT)、1mM氟化苯基甲基磺酰(PMSF)、5μg/ml抗纤维蛋白溶酶制剂(leupeptin)、2mM原钒酸钠(Na3VO4)、1mM氟化钠(NaF)、10mMβ-甘油磷酸盐(β-glycerophosphate)]中，在4℃下，溶解30分钟后，以30000G离心10分钟。测定得到的上清蛋白质浓度，每管成为相同蛋白质量地配制试样后，通过SDS-PAGE，分离蛋白质。将分离的蛋白质试样，转移到聚偏氯二氟乙烯(PVDF)膜后，加入作为1次抗体的抗磷酸化MAPK抗体(anti-phospho MAPK、New England Biolabs公司)、抗Erk2抗体(anti-Erk2、Upstate Biotechnology公司)、抗Raf-1抗体(anti-Raf-1(C-12)、Santa cruz biotechnology公司)、与膜上的蛋白质反应。然后，作为2次抗体，分别与1次抗体反应的西洋辣根过氧化酶(Horseradish Peroxidase)标识2次抗体(抗兔子Ig抗体、或抗小鼠Ig抗体、Amersham公司)进行反应。使用ECL试验(Amersham公司)进行检测，通过将X线胶片上得到的带进行密度扫描，分别定量磷酸化的Erk2蛋白质量、Erk2总蛋白质量、Raf-1蛋白质量。根赤壳菌素衍生物的Erk2磷酸化抑制活性，可从各药剂浓度的样品得到的结果，算出磷酸化的Erk2蛋白质的比例(磷酸化了的Erk2蛋白质量/Erk2总蛋白质量)，与不添加药剂时比较，可用其比例达到一半的衍生物的浓度(IC50)表示。另外，关于Raf-1蛋白质减少作用，可从各药剂浓度的样品得到的结果，算出Raf-1蛋白对于通过药剂处理，蛋白质量不变化的Erk2蛋白质量的比例(Raf-1蛋白质量/Erk2总蛋白质量)，与不添加药剂时比较，可用其比例成一半的衍生物浓度(IC50)表示。
结果如表5所示。
               表5    细胞内Raf-1蛋白质量的减少
                      作用及Erk2磷酸化抑制活性
  化合物  Raf-1蛋白质量减少作用IC50(μM)  Erk2磷酸化抑制活性IC50(μM)
    50536469     0.340.380.190.12     0.350.070.110.06
如表5所示，试验化合物显示了细胞内Raf-1蛋白质量的减少作用及Erk2磷酸化抑制作用。
化合物(Ⅰ)或其药理上容许的盐，可直接或作为各种医药组合物，经口或非经口给药。作为这样的医药组合物的剂型，例如可举出片剂、丸药、散剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂、点滴剂等。
对于上述剂型的制剂化，适用于通常已知的方法，例如也可含有各种赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助悬剂、等张剂、乳化剂，或吸收促进剂等。
作为医药组合物使用的载体，例如可举出水、注射用蒸馏水、生理食盐水、葡萄糖、果糖、白糖、甘露醇、乳糖、淀粉、玉米淀粉、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸、滑石、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、硬脂酸镁、尿素、有机硅树脂、山梨聚糖脂肪酸酯、或甘油脂肪酸酯等，可根据制剂的种类适当地选择。
为了上述目的所用的给药量及给药次数，可根据作为目的的治疗效果、给药方法、治疗时间、年龄、体重等而不同，但通过经口给药或非经口给药(例如，注射、输液、栓剂的直肠给药、皮肤给药等)，通常成人1天为0.01～5mg/kg。
实施本发明的最佳方案
以下，叙述实施例及参考例。在实施例及参考例中所用的NMR是以270MHz进行测定的，在各个信号的δ值后的括弧内，依次表示了观测的质子个数、多重性、结合常数(单位、Hz)。
另外，以下所述的结构式、表中的TBS、Boc分别是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧羰基。
实施例1
化合物1
(1-1)
将根赤壳菌素1.50g(4.11mmol)，溶解在吡啶5ml中，加入氨基氧基醋酸·半盐酸盐1.00g(9.15mmol)，在室温下，搅拌20小时，接着，在60℃下搅拌1.5小时。减压下除去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=49/1)精制残渣，得到化合物(K)692mg(收率38％)。得到的化合物(K)，由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约3∶1)。
FAB-MS m/z:438[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.27(1H,dd,16.1,11.2Hz),6.82(1H,d,16.1Hz),6.42(1H,s),6.17(1H,dd,11.2,10.5Hz),5.61(1H,dd,10.5,3.4Hz),5.31(1H,m),4.64(2H,m),3.91(1H,d,16.4Hz),3.82(1H,d,16.4Hz),3.34(1H,m),3.02(1H,m),2.42(1H,m),1.60(1H,ddd,14.4,9.0,4.2Hz),1.53(3H,d,6.6Hz).
Figure A9719237500321
(1-2)
将化合物(K)230mg(0.525mmol)，溶解在DMF 3ml中，加入HOBt 121mg(0.788mmol)、EDCI 151mg(0.788mmol)及哌啶0.078ml(0.788mmol)，在室温下搅拌23小时40分钟。在反应液中，加入pH7的0.01M磷酸缓冲液，用醋酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=50/l)进行精制，得到63.6mg的化合物1(收率24％)。得到的化合物1由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约4∶1)。
FAB-MS m/z:505[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.27(1H,dd,15.8,10.9Hz),6.80(1H,d,16.3Hz),6.44(1H,s),6.17(1H,dd,11.9,10.9Hz),5.61(1H,dd,10.9,3.5Hz),5.31(1H,m),4.80(2H,s),3.93(1H,d,15.9Hz),3.82(1H,d,16.3Hz),3.40-3.60(4H,m),3.34(1H,m),3.02(1H,m),2.49(1H,ddd,14.4,3.5,3.5Hz),1.60-1.80(7H,m),1.52(3H,d,6.4Hz).
实施例2
化合物2
按照实施例1所述的(1-2)，从化合物(K)200mg(0.457mmol)、HOBt 77mg(0.503mmol)、EDCl 96mg(0.503mmol)及吡咯烷0.042ml(0.503mmol)，得到109mg的化合物2(收率49％)。得到的化合物2由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约3∶1)。
FAB-MS m/z:491[M+H]+
主成分：1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.34(1H,brs),10.00(1H,brs),7.14(1H,dd,16.0,11.4Hz),6.74(1H,d,15.8Hz),6.51(1H,s),6.23(1H,dd,11.2,10.9Hz),5.63(1H,dd,10.4,3.5Hz),5.14(1H,m),4.68(2H,s),3.80(1H,d,15.8Hz),3.51(1H,d,15.2Hz),3.27-3.54(4H,m),3.05(1H,m),2.44(1H,m),1.70-1.91(5H,m),1.43(3H,d,6.3Hz).
实施例3
化合物3
按照实施例1所述的(1-2)，从化合物(K)300mg(0.685mmol)、DCC 155mg(0.753mmol)、HONSu 87mg(0.753mmol)及吗啉0.090ml(0.753mmol)，得到42mg的化合物3(收率12％)。得到的化合物3，由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约4∶1)。
FAB-MS m/z:507[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.28(1H,dd,15.8,11.4Hz),6.78(1H,d,16.3Hz),6.42(1H,s),6.17(1H,dd,11.4,10.4Hz),5.62(1H,dd,10.4,3.0Hz),5.30(1H,m),4.8 2(2H,s),3.87(1H,d,15.8Hz),3.82(1H,d,16.3Hz),3.57-3.71(8H,m),3.34(1H,m),3.05(1H,m),2.42(1H,ddd,14.4,4.0,3.5Hz),1.94(1H,m),1.52(3H,d,6.9Hz).
实施例4
化合物4
按照实施例1所述的(1-2)，从化合物(K)100mg(0.288mmol)、DCC 52mg(0.251mmol)、HONSu 29mg(0.251mmol)及1-甲基哌嗪0.028ml(0.251mmol)，得到24mg的化合物4(收率20％)。得到的化合物4由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约4∶1)。
FAB-MS m/z:520[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.01(1H,dd,15.8,11.4Hz),6.69(1H,d,15.8Hz),6.33(1H,s),6.07(1H,t,10.9Hz),5.52(1H,dd,10.4,4.0Hz),5.20(1H,m),4.72(2H,s),3.84(1H,d,16.3Hz),3.72(1H,d,16.3Hz),3.41-3.55(4H,m),3.25(1H,m),2.92(1H,m),2.28-2.41(5H,m),2.22(3H,s),1.50(1H,m),1.42(3H,d,6.4Hz).
实施例5
化合物5
按照实施例1所述的(1-2)，从化合物(K)100mg(0.288mmol)、DCC 52mg(0.251mmol)、HONSu 29mg(0.251mmol)及N,N-二乙基乙二胺0.035ml(0.251mmol)，得到46mg的化合物5(收率37％)。得到的化合物5由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约3∶1)。
FAB-MS m/z:537[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.30(1H,dd,15.8,11.4Hz),6.84(1H,d,16.3Hz),6.39(1H,s),6.18(1H,t,10.9Hz),5.63(1H,dd,10.9,3.5Hz),5.30(1H,m),3.96(2H,br),3.44-3.52(2H,m),3.36(1H,m),3.00(1H,m),2.77-2.82(6H,m),2.60(1H,m),1.67(1H,m),1.51(3H,d,6.4Hz),1.07-1.19(6H,m).
实施例6
化合物6
按照实施例1所述的(1-2)，从化合物(K)200mg(0.456mmol)、EDCI 88mg(0.457mmol)、DMAP 56mg(0.457mmol)及2-氨基乙醇25mg(0.457mmol)，得到87mg的化合物6(收率40％)。得到的化合物6由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约5∶1)。
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.30(1H,dd,15.8,11.4Hz),6.85(1H,d,16.3Hz),6.44(1H,s),6.19(1H,t,10.9Hz),5.63(1H,dd,10.9,3.0Hz),5.31(1H,m),4.58(2H,s),3.96(1H,d,16.3Hz),3.85(1H,d,16.3Hz),3.54-3.70(2H,m),3.31-3.40(2H,m),3.31(1H,m),3.02(1H,m),2.43(1H,m),1.61(1H,m),1.52(3H,d,6.4Hz).
实施例7
化合物7
按照实施例1所述的(1-2)，从化合物(K)300mg(0.685mmol)、EDCI 132mg(0.685mmol)、DMAP 84mg(0.685mmol)及2,2′-亚氨基二乙醇盐酸盐97mg(0.685mmol)，得到45mg的化合物7(收率13％)。得到的化合物7由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约5∶1)。
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.26(1H,dd,15.8,10.9Hz),6.83(1H,d,15.8Hz),6.42(1H,s),6.17(1H,dd,11.4,10.4Hz),5.60(1H,dd,10.4,3.5Hz),5.29(1H,m),4.91(2H,s),3.91(1H,d,15.8Hz),3.80(1H,d,15.8 Hz),3.71-3.90(4H,m),3.52-3.59(4H,m),3.34(1H,m),3.00(1H,m),2.42(1H,ddd,14.8,3.5,3.5Hz),1.60(1H,m),1.52(3H,d,6.4Hz).
实施例8
化合物8
按照实施例1所述的(1-2)，从化合物(K)200mg(0.456mmol)、EDCI 87mg(0.456mmol)、DMAP 56mg(0.457mmol)及甘氨酸甲酯盐酸盐63mg(0.502mmol)，得到89mg的化合物8(收率38％)。得到的化合物8由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约4∶1)。
FAB-MS m/z:509[M+H]+
主成分：1H～NMR(CD3OD)δ(ppm):7.30(1H,dd,16.3,11.9Hz),6.87(1H,d,15.8Hz),6.44(1H,s),6.20(1H,dd,10.4,9.4Hz),5.63(1H,dd,10.4,4.0Hz),5.31(1H,m),4.85(2H,s),4.02(1H,d,2.0Hz),3.96(1H,d,15.8Hz),3.83(1H,d,15.8Hz),3.73(3H,s),3.36(1H,m),3.03(1H,m),2.44(1H,ddd,14.3,3.5,3.5Hz),1.65(1H,m),1.53(3H,d,6.4Hz).
实施例9
化合物9
将化合物(K)46mg(0.150mmol)，溶解在四氢呋喃1.5ml中，加入HOBt 23mg(0.200mmol)、DMAP 2.7mg(0.022mmol)及EDCI44mg(0.228mmol)，在室温下，搅拌16小时。过滤生成的沉淀后，减压下除去溶剂。将残渣溶解在四氢呋喃1.5ml中，加入三乙胺0.100ml(0.720mmol)及肼水合物0.050ml(1.030mmol)、在室温下，搅拌12小时。在反应液中加入醋酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下，除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=24/1)精制残渣，得到33mg的化合物9(收率48％)。得到的化合物9由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约3∶1)。
FAB-MS m/z:452[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.28(1H,dd,16.1,11.3Hz),6.83(1H,d,16.1Hz).6.43(1H,s),6.19(1H,dd,11.3,10.7Hz),5.62(1H,dd,10.7,3.7Hz),5.30(1H,m),3.94(1H,d,16.1Hz),3.79(1H,d,16.1Hz),3.31(1H,m),3.02(1H,m),2.43(1H,m),1.59(1H,m),1.52(3H,d,6.5Hz).
实施例10
化合物10
按照实施例1所述的(1-2)，从化合物(K)100mg(0.228mmol)、EDCI 44mg(0.228mmol)及4-苯基氨基脲35mg(0.228mmol)，得到35mg的化合物10(收率27％)。得到的化合物10由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约5∶1)。
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.23-7.42(5H,m),7.02(1H,t,7.4Hz),6.88(1H,d,15.8Hz),6.45(1H,s),6.18(1H,t,10.9Hz),5.62(1H,dd,10.9,3.5Hz),5.31(1H,m),4.73(2H,s),3.97(1H,d,16.3Hz),3.86(1H,d,16.3Hz),3.36(1H,m),3.01(1H,m),2.42(1H,ddd,14.3,3.5,3.5Hz),1.61(1H,m),1.51(3H,d,6.4Hz),
实施例11～实施例37
以下，按照实施例1所述的(1-2)，从化合物(K)，得到化合物11～化合物38。
实施例11
化合物11
异构体比约10∶1。FAB-MS m/z:519[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.78(1H,br),7.86(1H,brs),7.14(1H,dd,15.8,11.6Hz),6.75(1H,d,15.8Hz),6.60(1H,s),6.09(1H,dd,11.6,10.2Hz),5.60(1H,dd,10.6,3.0Hz),5.47(1H,m),4.85(1H,d,13.9Hz),4.79(1H,d,13.9Hz),4.69(1H,br),3.98(1H,br),3.37-3.56(4H,m),3.16(1H,br),2.94(2H,dd,8.6,2.6,2.3Hz),2.31(1H,ddd,15.2,3.6,3.6Hz),1.95(1H,ddd.15.2,4.0,4.0Hz),1.74(2H,br),1.53(3H,d,6.9Hz),1.49-1.58(2H,br),1.20-1.29(4H,br).
实施例12
化合物12
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:519[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.99(1H,br),8.00(1H,br),7.16(1H,m),6.73(1H,d,16.2Hz),6.59(1H,s),6.11(1H,dd,10.6,10.2Hz),5.62(1H,brd,9.6Hz),5.48(1H,m),4.80(2H,s),4.67(1H,d.12.2Hz),4.54(2H,br),4.00(1H,br),3.73-3.89(2H,br),3.17(1H,br),3.04(1H,m),2.50-2.65(2H,m),2.32(1H,ddd,15.2,3.6,3.3Hz),1.93(1H,ddd,18.8,4.6,4.6Hz),1.58-1.70(2H,m),1.54(3H,d,6.9Hz),1.04-1.19(2H,m),0.94(3H,d,6.3Hz).
实施例13
化合物13
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:521[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.16(1H,m),6.70(1H,d,16.2Hz),6.57(1H,s),6.11(1H,dd,10.6,10.2Hz),5.63(1H,brd,11.2Hz),5.48(1H,m),4.80(2H,s),4.63(1H,br),3.95(3H,br),3.76(1H,br),3.19-3.47(3H,m),2.96(1H,br),2.33(1H,m),1.90(1H,m),1.54(3H,d,6.6Hz),1.20-1.28(4H,m).
实施例14
化合物14
异构体比约8∶1。FAB-MS m/z:588[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):7.01(1H,dd,16.0,11.0Hz),6.62(1H,d,15.8Hz),6.34(1H,s),6.06(1H,dd,11.6.9.9Hz),5.46(1H,brd,10.6Hz),5.34(1H,br),4.68(2H,s),4.55(1H,d,17.8Hz),3.96(1H,br),3.20(1H,br),2.82-2.99(2H,m),2.60(8H,br),2.25(1H,brd,11.6Hz),1.89(2H,br),1.70-1.80(4H,br),1.61(4H,br),1.44(3H,d,6.6Hz).
实施例15
化合物15
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:548[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.13(1H,dd,16.0,11.4Hz),6.64(1H,d,16.2Hz),6.41(1H,s),6.06(1H,dd,11.9,10.2Hz),5.57(1H,dd,10.2,3.0Hz),5.37(1H,m),4.70(2H,s),4.33-4.52(2H,m),3.91-4.01(2H,m),3.17(1H,br),2.80-3.08(2H,m),2.66(1H,m),2.24-2.40(2H,m),1.54-1.84(5H,br),1.47(3H.d,6.6Hz).
实施例16
化合物16
异构体比约4∶1。FAB-MS m/z:577[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.71(1H,br),8.83(1H,br),7.23(1H,dd,16.0,11.4Hz),6.66(1H,d,16.2Hz),6.60(1H,s).6.41(1H,t,5,8Hz),6.13(1H,dd,11.2,10.9Hz),5.67(1H,dd,10.2,3.0Hz),5.47(1H,m),4.6 6(1H,br),4.59(2H,s),4.02(1H,d,15.2Hz),3.25-3.35(2H,m),3.20(1H,br),2.95(1H,m),2.33(1H,m),1.95(1H,m),1.54(3H,d,6.6Hz),1.51(2H,br),1.21(14H,br),0.83(3H,t,5.6Hz).
实施例17
化合物17
异构体比约13∶1。FAB-MS m/z:513[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.77(1H,br),7.25(1H,dd,16.2,11.2Hz),7.02(1H,br),6.68(1H,d,16.2Hz),6.61(1H,s),6.51(1H,1,5.9Hz),6.17(1H,dd,11.2,10.6Hz),5.71(1H,dd,10.2,3.3Hz),5.51(1H,m),4.73(1H,d,15.8Hz),4.62(2H,s),4.06(1H,d,15.2Hz),3.61(2H,t,6.3Hz),3.45-3.54(2H,m),3.22(1H,br),2.99(1H,ddd,8.3,2.6,2.6Hz),2.36(1H,ddd,15.2,3.6,3.6Hz),1.95-2.10(3H,m),1.58(3H,d,6.6Hz).
实施例18
化合物18
异构体比约10∶1。FAB-MS m/z:509[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.76(1H,br),7.23(1H,dd,15.5,10.9Hz),6.84(1H,br),6.69(1H,d,16.2Hz),6.67(1H,br),6.16(1H,dd,11.2,10.6Hz),5.70(1H,dd,10.4,3.1Hz),5.51(1H,m),4.75(1H,br),4.64(2H,s),4.10(1H,br),3.45-3.57(6H,m),3.22(1H,br),2.99(1H,ddd,8.3,2.6,2.3Hz),2.36(1H,ddd,15.2,3.6,3.3Hz),2.00(1H,ddd,15.2,4.3,4.0Hz),1.58(3H,d,6.6Hz),1.14(3H,t,7.1Hz).
实施例19
化合物19
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:477[M+H]+主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.77(1H,br),7.47(1H,br),7.24(1H,dd,16.1,11.2Hz),6.68(1H,d,16.2Hz),6.61(1H,s),6.40(1H,br),6.16(1H,dd,11.6,11.5Hz),5.86(1H,m),5.70(1H,dd,10.2,3.3Hz).5.51(1H,m),5.23(1H,dd,17.2,1.3Hz),5.16(1H,dd,10.2,1.3Hz),4.71(1H,br),4.64(2H,s),3.96-3.98(3H,m),3.21(1H,br),2.99(1H,m),2.35(1H,ddd,15.2,3.6,3.3Hz),1.98(1H,ddd,15.2,4.0,4.0Hz),1.56(3H,d,6.9Hz).
实施例20
化合物20
异构体比约4∶1。FAB-MS m/z:533[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.75(1H,br),8.17(1H,br),7.24(1H,dd,16.2,11.2Hz),6.68(1H,d,15.8Hz),6.42(1H,t,6.1Hz),6.16(1H,dd,11.2,10.6Hz),5.69(1H,dd,10.4,3.1Hz),5.50(1H,m),4.61(2H,s),4.04(1H,d,14.2Hz),3.09-3.27(4H,m),2.99(1H,m),2.35(1H,ddd,15.2,3.3,3.3Hz),1.98(1H,m),1.68-1,73(6H,br),1.56(3H,d,6.6Hz),1.49(1H,br),1.10-1.24(4H,br).
实施例21
化合物21
异构体比约7∶1。FAB-MS m/z:617[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.71(1H,br),7.75(1H,br),7.20(1H,dd,16.0,11.4Hz),6.64(1H,d,15.8Hz),6.54(1H,s),6.52-6.64(3H,m),6.11(1H,dd,11.5,10.2Hz),5.67(1H,dd,10.2,3.3Hz),5.46(1H,m),4.69(1H,d,13.5Hz),4.63(1H,d,16.2Hz),4.62(1H,br),4.45(1H,d,5.9Hz),3.99(1H,d,15.8Hz),3.83(3H,s),3.82(3H,s),3.81(3H,s),3.18(1H,br),2.96(1H,m),2.33(1H,ddd,15.2,3.6,3.6Hz),1.95(1H,ddd,15.2,3.9,3.9Hz),1.52(3H,d,6.6Hz),
实施例22
化合物22
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:528[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.57(1H,brs),8.47(1H,brd,4.3Hz),7.81(1H,ddd,8.2,2.0,1.7Hz),7.36(1H,dd,7.9,4.6Hz),7.20(1H,dd,15.8,11.2Hz),6.93(1H,t,6.3Hz),6.65(1H,d,16.2Hz),6.46(1H,s),6.10(1H,dd,10.6,9.9Hz),5.67(1H,dd,10.2,3.0Hz),5.45(1H,m),4.48-4.64(5H,m),3.90(1H,d,15.2Hz),3.15(1H,br),2.94(1H,brd,8.9Hz),2.31(1H,ddd,15.2,3.3,3.3Hz).1.92(1H,m),1.52(3H,d,6.9Hz).
实施例23
化合物23
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:544[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.70(1H,br),9.02(1H,br),7.22(1H,dd,15.8,11.2Hz),6.61-6.65(2H,m),6.60(1H,s),6.53(1H,m),6.15(1H,dd,10.9,10.6Hz),5.89-5.98(2H,m),5.68(1H,dd,10.2,3.0Hz),5.47(1H,m),4.64(1H,d,15.5Hz),4.61(1H,br),4.58(1H,d,16.2Hz),4.06(1H,br),3.41-3.60(2H,m),3.54(3H,s),3.23(1H,br),3.00(1H,m),2.81(2H,m).2.34(1H,ddd.15.2,3.3,3.3Hz),1.96(1H,ddd,16.2,4.0,4.0Hz),1.55(3H,d,6.6Hz).
实施例24
化合物24及化合物25
化合物24：FAB-MS m/z:548[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.61(1H,br),7.16(1H,dd,16.0,11.4Hz),6.85(2H,br),6.60(1H,d,16.2Hz),6.45(1H,s),5.79(1H,dd,11.2,10.9Hz),5.57(1H,dd,10.2,3.0Hz),5.43(1H,m),470(1H,br),4.67(1H,d,15.8Hz),4.59(1H,d,15.8Hz),3.95(1H,br),3.51-3.72(2H,m),3.15(1H,br),2.93(1H,brd,8.6Hz),2.80(2H,t,5.6Hz),2.72(4H,br),2.30(1H,ddd,14.9,3.3,3.3Hz),1.98(1H,ddd,14.9,4.3,4.0Hz),1.52(3H,d,6.6Hz),1.45-1.63(6H,br).
化合物25：FAB-MS m/z:548[M+H]+
-1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.58(1H,br),7.05(1H,dd,16.2,11.2Hz),6.29(1H,s),5.98(1H,d,16.2Hz),5.98(1H,dd,10.9,9.2Hz),5.55(1H,brd,10.2Hz),5.45(1H,m),4.78(1H,d,15.8Hz),4.68(1H,d,15.5Hz),4.07(2H,br),3.98(1H,br),3.69(1H,br),2.84-3.04(8H,m),2.22(1H,brd,14.9Hz),2.04(1H,ddd,14.5,4.6,4.3Hz),1.54(3H,d,6.9Hz),1.20-1.48(6H,br),1.57(3H,d,6.9Hz).
实施例25
化合物26
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:562[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.92(1H,br),9.00(1H,br).7.17(1H,m),7.05(1H,m),6.81(1H,d,15.8Hz),6.56(1H,s),6.16(1H,t,10.6Hz),5.63(1H,dd,10.4,3.1Hz),5.44(1H,m),4.64(1H,d,19.5Hz),4.60(1H,br),4.57(1H,d,17.8Hz),4.06(1H,br),3.40(2H,t,6.9Hz),3.25-3.36(4H,m),3.21(1H,br),2.96(1H,brd,8.2Hz),2.30-2.42(3H,m),2.03(2H,t,7.6Hz),2.00(1H,m),1.77(2H,m),1.54(3H,d,6.6Hz).
实施例26
化合物27
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:505[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)6(ppm):10.75(1H,br),8.50(1H,br),7.23(1H,dd,16.0,11.4Hz),6.67(1H,d,16.2Hz).6.61(1H,s),6.32(1H,d,7.6Hz),6.14(1H,dd,11.9,10.2Hz),5.68(1H,dd,10.4,3.1Hz),5.49(1H,m),4.57(1H,d,15.8Hz),4.58(2H,s),4.26(1H,m),3.99(1H,d,15.8Hz),3.19(1H,br),2.96(1H,m),2.33(1H,ddd,15.2,3.3,3.3Hz),1.89-2.04(3H,m),1.58-1.66(4H,m),1.55(3H,d,6.6Hz),1.38-1.43(2H,m).
实施例27
化合物28
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:513[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.76(1H,br),7.48-7.56(2H,m),7.25-7.37(3H,m),7.07-7.16(2H,m),6.77(1H,d,16.2Hz),6.61(1H,s),6.21(1H,dd,11.6,10.6Hz),5.74(1H,dd,10.2,3.6Hz),5.52(1H,m),4.80(1H,br),4.73(2H,s),4.12(1H,br),3.23(1H,br),2.99(1H,ddd,8.3,3.3,2.6Hz),2.36(1H,ddd,15.2,3.6,3.3Hz),1.99(1H,ddd,15.2,4.0,4.0Hz),1.57(3H,d,6.9Hz).
实施例28
化合物29
异构体比约4∶1。FAB-MS m/z:555[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.00(1H,brs),7.43(2H,d,8.6Hz),7.19(2H,d,8.3Hz),7.20(1H,m).6.77(1H,d,16.2Hz),6.59(1H,s),6.19(1H,dd,10.6,9.9Hz),5.73(1H,dd,10.2,3.3Hz),5.49(1H,m),4.72(2H,s),4.72(1H,br),4.09(1H,br),3.22(1H,br),2.82-3.01(2H,m),2.35(1H,dd,15.2,3.3,3.3Hz),1.98(1H,ddd,15.2,4.0,4.0Hz),1.55(3H,d,6.6Hz),1.22(6H,d,6.9Hz).
实施例29
化合物30
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:543[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.97(1H,d,9.2Hz),7.38-7.44(2H,m),7.26(1H,dd,15.8,11.5Hz),6.81-6.86(2H,m),6.75(1H,d,16.2Hz),6.56(1H,s),6.16(1H,dd,11.6,10.2Hz),5.69(1H,dd,10.6,3.3Hz),5.47(1H,m),4.73(1H,d,16.5Hz),4.67(1H,d,14.9Hz),4.64(1H,br),4.04(1H,d,14.5Hz),3.75(3H,s),3.20(1H,br),2.96(1H,ddd,9.9,3.6,2.3Hz),2.33(1H,ddd,15.2,3.6,3.3Hz),1.94(1H,ddd,15.2,4.0,4.0Hz),1.53(3H,d,6.9Hz).
实施例30
化合物31
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:584[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.98(1H,brs),7.32(2H,d,8.9Hz),7.29(1H,m),6.75(1H,d,16.2Hz),6.64(2H,d,8.9Hz),6.58(1H,s),6.18(1H,dd,11.9,9.9Hz),5.71(1H,dd,10.2,3.0Hz),5.48(1H,m),4.72(1H,d,16.8Hz),4.71(2H,s),4.04(1H,d,15.8Hz),3.31(4H,q,7.1Hz),3.21(1H,br).2.99(1H,ddd,8.6,2.6,2.3Hz),2.34(1H,ddd,15.2,3.6,3.3Hz),1.96(1H,ddd,15.2,4.0,4.0Hz),1.55(3H,d,6.6Hz).1.12(6H,t,7.1Hz).
实施例31
化合物32
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:514[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.56(1H,brd,7.9Hz),8.46(1H,m),8.30-8.34(2H,m),7.31-7.42(2H,m),6.76(1H,d,16.2Hz),6.52(1H,s),6.17(1H,dd,10.9,9.9Hz),5.72(1H,dd,10.2,3.0Hz),5.48(1H,m).4.80(1H,br),4.77(1H,d,16.5Hz),4.70(1H,d,16.5Hz),4.03(1H,d,16.5Hz),3.20(1H,br),2.95(1H,m),2.34(1H,ddd,15.2,3.3,3.3Hz),1.97(1H,ddd,15.2,4.3,4.0Hz),1.56(3H,d,6.9Hz).
实施例32
化合物33
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:480[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.77(1H,brs),7.24(1H,dd,16.2,11.2Hz),7,00(1H,brs),6.67(1H,d,16.5Hz),6.64(1H,s),6.17(1H,dd,11.2,10.6Hz),5.71(1H,dd,10.2,3.0Hz),5.53(1H,m).4.75(1H,br),4.62(2H,s),4.08(1H,br),3.22(1H,br),2.99(1H,brd,8.3Hz),2.63(6H,s),2.36(1H,ddd,14.8,3.6,3.6Hz),1.99(1H,ddd,15.5,8.6,4.1Hz),1.57(3H,d,6.6Hz).
实施例33
化合物34
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:496[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.70(1H,br),7.72(1H,br),7.24(1H,dd,15.2,11.5Hz),6.66(1H,d,16.2Hz),6.60(1H,s),6.17(1H,dd,11.9,10.2Hz),5.72(1H,dd,10.4,3.5Hz),5.51(1H,m),4.70(1H,br),4.70(2H,s),4.10(1H,br).3.62(2H,t,4.6Hz),2.96-2.98(3H,m),2.36(1H,ddd,15.5,3.8,3.3Hz),2.00(1H,ddd,15.5,8.6,4.0Hz),1.58(3H,d,6.9Hz).
实施例34
化合物35
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:528[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.75(1H,br),8.01(1H,brs),7.19-7.25(2H,m),7.00(1H,dd,15.2,10.9Hz),6.86-6.93(4H,m),6.71(1H,d,16.2Hz),6.58(1H,s),6.18(1H,dd,10.6,9.9Hz),5.72(1H,dd,10.4,3.1Hz),5.50(1H,m),4.82(1H,br),4.76(2H,s),4.12(1H,d,14.2Hz),3.22(1H,br),2.97(1H,m),2.35(1H,ddd,15.2,3.6,3.3Hz),1.99(1H,ddd,15.2,8.6,4.3Hz),1.55(3H,d,6.6Hz).
实施例35
化合物36
异构体比约4∶1。FAB-MS m/z:529[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.30(1H,br),8.10(1H,brd,4.6Hz),8.07(1H,br),7.52(1H,dd,7.6,6.6Hz),7.22(1H,m),6.67-6.87(3H,m),6.54(1H,s),6.15(1H,dd,11.2,10.9Hz),5.70(1H,dd.10.2,3.0Hz),5.48(1H,m),4.74(2H,s),4.67(1H,d,15.5Hz),4.08(1H,br),3.23(1H,br),2.98(1H,brd,8.3Hz),2.35(1H,brd,15.5Hz),1.98(1H,m),1.55(3H,d,6.6Hz).
实施例36
化合物37
异构体比约2∶1。FAB-MS m/z:520[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.80(1H,br),8.50(1H,br),7.25(1H,dd,15.8,11.2Hz),7.06(1H,s),6.67(1H,d,13.5Hz),6.64(1H,s),6.16(1H,dd,11.2,10.9Hz),5.70(1H,dd,10.2,3.0Hz),5.50(1H,m),4.69(1H,d,15.8Hz),4.62(2H,s),4.01(1H,d,14.9Hz),3.19(1H,br),2.96(1H,m),2.73(4H,br),2.34(1H,ddd,15.2,3.6,3.0Hz),1.96(1H,ddd,15.2,8.4,4.1Hz),1.66(6H,br),1.56(3H,d,6.9Hz).
实施例37
化合物38
异构体比约2∶1。FAB-MS m/z:535[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.25(1H,m),7.14(1H,s),6.68(1H,16.2Hz),6.44(1H,s),6.16(1H,dd,11.2,10.9Hz),5.72(1H,dd,10.1,2.8Hz),5.49(1H,m),4.74(1H,br),4.64(1H,16.5Hz),4.57(1H,16.5Hz),4.01(1H,br),3.20(1H,br),2.93-2.99(5H,br),2.76(4H,br),2.45(1H,m),2.37(6H,s),1.97(1H,m),1.56(3H,d,6.6Hz).
实施例38
化合物39
按照实施例1所述的(1-1)，从根赤壳菌素及化合物a的三氟醋酸盐，得到肟体，接着，按照实施例1所述的(1-2)，得到化合物39。
异构体比约5∶1。FAB-MS m/z:589[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):10.85(1H,br),7.90(1H,br),7.16(1H,m),6.67(1H,d,15.8Hz),6.58(1H,s),6.15(1H,dd,11.6,10.6Hz),5.64(1H,brd,9.9Hz),5.50(1H,m),4.75(1H,br),4.19(2H,m),4.02(1H,br),3.55(2H,br),3.40(2H,br),3.19(1H,br),2.97(1H,ddd,7.9,2.4,2.4Hz),2.29-2.36(3H,m),1.99(1H,ddd,15.2,8.9,4.0Hz),1.59-1.64(10H,br),1.56(3H,d,6.6Hz),1.37(6H,br).
实施例39
化合物40
按照实施例38，从化合物b的三氟醋酸盐，得到化合物40。
异构体比约2∶1。FAB-MS m/z:631[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):11.03(1H,br),8.72(1H,br),7.16(1H,dd,15.8,12.9Hz),6.67(1H,d,16.2Hz),6.58(1H,s),6.14(1H,dd,11.2,9.9Hz),5.62(1H,brd,9.6Hz),5.49(1H,m),4.72(1H,br),4.05-4.21(3H,m),3.56(2H,br),3.40(2H,br),3.21(1H,br),2.97(1H,ddd,8.3,2.3,2.3Hz),2.29-2.37(3H,m),2.01(1H,ddd,15.2,8.6,4.3Hz),1.60-1.76(10H,br),1.55(3H,d,6.6Hz),1.28(12H,br).
实施例40
化合物41
按照实施例1所述的(1-2)，从化合物(K)100mg(0.228mmol)、HOBt 52mg(0.342mmol)、EDCI 65mg(0.342mmol)及五乙二醇一甲醚69mg(0.274mmol)，得到14mg的化合物41(收率10％)。得到的化合物41由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约3∶1)。
FAB-MS m/z:672[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.20(1H,m),6.77(1H,d,16.2Hz),6.58(1H,s),6.16(1H,dd,11.6,10.6Hz),5.66(1H,brd,9.6Hz),5.53(1H,m),4.77(1H,br),4.76(1H,d,16.5Hz),4.69(1H,16.2Hz),4.33(2H,m),4.00(1H,br),3.72(2H,m),3.64-3.65(14H,m),3.53-3.56(2H,m),3.37(3H,s),3.20(1H,br),2.98(1H,brd,8.6Hz),2.34(1H,ddd,15.2,3.6,3.3Hz),2.00(1H,ddd,15.5,4.3,4.0Hz),1.56(3H,d,6.6Hz).
实施例41
化合物42
按照实施例40，从化合物(K)，得到化合物42。
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:584[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.80(1H,br),7.20(1H,m),6.77(1H,d,16.2Hz),6.58(1H,br),6.58(1H,s),6.16(1H,t,10.9Hz),5.67(1H,brd,9.9Hz),5.51(1H,m),4.78(1H,br),4.76(1H,d,16.5Hz),4.69(1H,d,16.5Hz),4.31-4.35(2H,m),4.02(1H,br),3.73(2H,t.4.8Hz),3.63-3.67(6H,m),3.54-3.57(2H,m),3.38(3H,s),3.19(1H,br),2.98(1H,ddd,9.2,3.3,3.3Hz),2.34(1H,ddd,15.2,3.6,3.3Hz),1.98(1H,ddd,18.8,4.0,4.0Hz),1.57(3H,d,6.9Hz).
实施例42
化合物43
按照实施例1所述的(1-1)，从根赤壳菌素500mg(1.37mmol)及邻-苄基羟基胺·盐酸盐438mg(2.74mmol)，得到338mg的化合物43(收率53％)。得到的化合物43由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约2∶1)。
FAB-MS m/z:470[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.10-7.50(6H,m),6.78(1H,d,15.8Hz),6.42(1H,s),6.18(1H,t,10.9Hz),5.59(1H,dd,10.9,3.3Hz),5.30(1H,m),5.16(2H,s),3.91(1H,d,16.3Hz),3.81(1H,d,16.3Hz),3.32(1H,m),3.01(1H,dt,7.9,3.3Hz),2.41(1H,dd,14.3,3.5Hz),1.55(1H,m),1.52(3H,d,6.4Hz).
实施例43
化合物44
将化合物C 205mg(1.12mmol)，溶解在甲醇3ml中，加入12当量盐酸0.467ml，在室温下，搅拌2.5小时。减压下，除去溶剂，将残渣溶解在吡啶2ml中，加入溶解在吡啶2ml中的根赤壳菌素136mg(0.37mmol)，在室温下，搅拌138小时。在反应液中加入0.5当量盐酸，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用薄层色谱(氯仿/甲醇=5/1，接着，氯仿/丙酮=4/1)精制残渣，得到119mg的化合物44(收率65％)。得到的化合物44由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约2.5∶1)。
FAB-MS m/z:486[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):11.00(1H,br),9.09(1H,br),7.22-7.32(3H,m),7.00(1H,d,8.2Hz),6.91(1H,ddd,7.6,7.3,1.1Hz),6.64(1H,d,15.8Hz),6.57(1H,s),6.14(1H,dd,9.9,9.6Hz),5.69(1H,brd,10.2Hz),5.47(1H,m),5.15(1H,d,13.5Hz),5.08(1H,d,12.9Hz),4.80(1H,br),3.99(1H,br),3.20(1H,br),2.96(1H,ddd,8.3,2.6,2.5Hz),2.31(1H,ddd,15.2,3.6,3.3Hz),1.97(1H,ddd,14.9,8.6,4.0Hz),1.55(3H,d,6.6Hz).
实施例44～实施例49
以下，按照实施例43，从根赤壳菌素及化合物d～化合物i，分别得到化合物45～化合物50。
实施例44
化合物45
异构体比约1.7∶1。FAB-MS m/z:502[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):7.11(1H,dd,16.2,11.2Hz),6.67(1H,d,16.2Hz),6.37(1H,s),6.35(1H,d,2.0Hz),6.32(1H,d,2.0Hz),6.18(1H,d,2.0Hz),6.05(1H,t,10.6Hz),5.54(1H,dd,10.1,2.8Hz),5.36(1H,m),4.97(2H,s),4.36(1H,d,16.2Hz),3.86(1H,d,18.1Hz),3.16(1H,br),2.91(1H,brd,8.9Hz),2.26(1H,ddd,14.9,3.3,3.0Hz),1.77(1H,ddd,14.9,4.3,4.0Hz),1.47(3H,d,6.6Hz).
实施例45
化合物46
异构体比约1.8∶1。FAB-MS m/z:560[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.17(1H,dd,15.8,11.5Hz),6.73(1H,d,16.2Hz),6.63(2H,s),6.54(1H,s),6.13(1H,dd,12.5,10.6Hz),5.60(1H,brd,11.2Hz),5.49(1H,m),5.11(2H,s),4.69(1H,br),4.04(1H,br),3.85(3H,s),3.84(6H,s),3.18(1H,br),2.96(1H,brd,8.9Hz),2.32(1H,ddd,14.9,3.6,3.3Hz),1.95(1H,ddd,14.5,9.4,4.1Hz),1.54(3H,d,6.6Hz).
实施例46
化合物47
异构体比约1.8∶1。FAB-MS m/z:500[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.16(1H,dd,16.5,11.2Hz),6.74(1H,d,16.2Hz),6.52(1H,s),6.21(1H,d,2.0Hz),6.18(1H,d,2.0Hz),6.14(1H,dd,10.9,10.6Hz),5.98(1H,d d,3.6,2.0Hz),5.65(1H,brd,10.2Hz),5.49(1H,m),5.02(1H,s),4.70(1H,br),3.99(1H,br),3.18(1H,br),2.96(1H,ddd,8.9,3.3,2.6Hz),2.32(1H,ddd,15.2,3.6,3.3Hz),1.96(1H,ddd,15.0,9.4,4.5Hz),1.55(3H,d,6.9Hz).
实施例47
化合物48
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:527[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.15(1H,m),7.14(2H,d,8.6Hz),6.72(2H,d,8.6Hz),6.69(1H,d,15.8Hz),6.56(1H,s),6.14(1H,dd,11.2,10.6Hz),5.64(1H,dd,10.2,3.3Hz),5.50(1H,m),4.73(1H,br),4.25-4.38(2H,m),4.06(1H,br),3.21(1H,br),2.95-3.00(3H,m),2.92(6H,s),2.34(1H,ddd,15.2,3.5,3.3Hz),1.99(1H,ddd,14.8,8.9,4.0Hz),1.57(3H,d,6.9Hz).
实施例48
化合物49
异构体比约2.4∶1。FAB-MS m/z:582[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.38(2H,d,7.9Hz),7.14-7.32(1H,m),7.23(2H,d,7.6Hz),6.71(1H,d,15.8Hz),6.38(1H,s),6.15(1H,dd,11.9,10.6Hz),5.64(1H,dd,10.2,2.0Hz),5.47(1H,m),5.17(2H,s),4.70(1H,br),3.68(1H,br),3.66(2H,s),3.21(1H,br),2.97(1H,brd,8.3Hz),2.61(8H,br),2.37(3H,s),2.33(1H,ddd,14.2,3.6,3.3Hz),1.99(1H,m),1.54(3H,d,6.6Hz).
实施例49
化合物50
异构体比约1.4∶1。FAB-MS m/z:577[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.88(1H,d,7.9Hz),7.71(1H,m),7.57(1H,dd,7.9,7.3Hz),7.42(1H,d,8.3,7.3Hz),7.19(1H,m),6.79(1H,d,16.2Hz),6.56(1H,s),6.17(1H,dd,10.9,9.6Hz),5.59-5.72(3H,m),5.51(1H,m),4.66(1H,br),3.96(1H,br),3.20(1H,br),2.99(1H,ddd,8.6,2.6,2.6Hz),2.80(6H,s),2.34(1H,ddd,15.2,3.6,3.3Hz),1.97(1H,m),1.56(3H,d,6.6Hz).
实施例50
化合物51
将化合物j 565mg(4.55mmol)，溶解在吡啶10ml中，加入浓盐酸0.4ml及根赤壳菌素664mg(1.82mmol)，在室温下，搅拌21小时。在反应液中，加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥后，减压下，除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=40/1)精制残渣，得到694mg的化合物51(收率81％)。
异构体比约2∶1。FAB-MS m/z:471[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):8.48(1H,d,4.0Hz),7.84(1H,dt,7.6,1.8Hz),7.53(1H,m),7.33(1H,m),7.26(1H,dd,16.2,11.2Hz),6.87(1H,d,15.8Hz),6.40(1H,s),6.17(1H,t,10.9Hz),5.60(1H,dd,10.9,3.0Hz),5.28(1H,m),5.23(2H,s),3.92(1H,d,16.2Hz),3.77(1H,d,16.2Hz),3.33(1H,m),3.01(1H,m),2.40(1H,ddd,14.2,3.6,3.3Hz),1.58(1H,ddd,13.8,8.9,4.4Hz),1.51(3H,d,6.3Hz).
实施例51
化合物52及化合物53
按照实施例50，从根赤壳菌素及化合物K，得到化合物52及化合物53的混合物(约4∶1)，接着，用高速液相色谱(柱：YMC-PackODS AM，SH-365-10AM，500×30mm I.D.、洗脱液：50mM磷酸缓冲液(pH7.3)/甲醇=47/53、流速：40ml/min、检测：UV276nm)分离380mg的化合物52及化合物53的混合物(约4∶1)后，用醋酸乙酯萃取洗脱液，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下，除去溶剂，将残渣，用乙醇及水的混合溶剂粉末化，得到219mg的化合物52及133mg的化合物53。
化合物52：FAB-MS m/z:4 71[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):8.58(1H,d,2.0Hz),8.47(1H,dd,5.0,2.0Hz),7.89(1H,dd,7.9,2.0Hz),7.43(1H,ddd,7.9,5.0,2.0Hz),7.26(1H,dd,15.8,10.9Hz),6.76(1H,d,15.8Hz),6.41(1H,s),6.16(1H,t,10.9Hz),5.61(1H,dd,10.9,3.0Hz),5.31(1H,m),5.22(2H,s),3.91(1H,d,15.8Hz),3.81(1H,d,16.3Hz),3.35(1H,m),3.02(1H,m),2.42(1H,dt,15.3,4.0Hz),1.58(1H,ddd,13.8,8.9,4.4Hz),1.52(3H,d,6.4Hz).
化合物53：FAB-MS m/z:471[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):8.61(1H,d,2.0Hz),8.49(1H,dd,5.0,2.0Hz),7.93(1H,dd,7.9,2.0Hz),7.45(1H,ddd,7.9,5.0,2.0Hz),7.15(1H,dd,16.2,10.9Hz),6.41(1H,s),6,12(1H,d,15.8Hz),6.09(1H,t,10.9Hz).5.48(1H,dd,10.9,3.0Hz),5.31(1H,m),5,26(2H,s),4.64(1H,d,16.4Hz),3.40(1H,d,16.2Hz).3.35(1H.m),2.96(1H,dt,8.9,2.6Hz),2.42(1H,dt,14.5,3.0Hz),1.60(1H,m),1.50(3H,d,6.4Hz).
实施例52
化合物54
按照实施例50，从根赤壳菌素及化合物m，得到化合物54。
异构体比约2∶1。FAB-MS m/z:471[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):8.60(2H,m),7.50(1H,m),7.29(1H,dd,16.2,11.2Hz),6.85(1H.d,11.2Hz),6.43(1H,s),6.18(1H,t,10.9Hz),5.62(1H,dd,10.6,3.3Hz),5.30(1H,m),5.23(2H,s),3.91(1H,d,16.2Hz),3.81(1H,d,16.2Hz),3.35(1H,m),3.02(1H,dt,7.9,3.3Hz),2.42(1H,dd,14.5,4.0Hz),1.59(1H,ddd,13.8,8.9,4.4Hz),1.52(3H,d,6.3Hz).
实施例53
化合物55
按照实施例43，从根赤壳菌素及化合物n，得到化合物55。
异构体比约1.5∶1。FAB-MS m/z:499[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.47(1H,s),8.42(1H,d,5.0Hz),7.62(1H,d,7.9Hz),7.28(1H,dd,7.6,4.9Hz),7.17(1H,dd,15.5,11.5Hz),6.63(1H,d,16.2Hz),6.52(1H,s),6.15(1H,dd,11.6,11.2Hz),5.65(1H,brd,9.9Hz),5.50(1H,m),4.71(1H,d,15.5Hz),4.20(2H,t,6.8Hz),4.01(1H,br),3.19(1H,br),2.97(1H,brd,8.6Hz),2.77(2H,t,7.3Hz),2.33(2H,ddd,15.2,3.3,3.0Hz),2.07(2H,m),1.94(1H,ddd,16.8,8.3,4.0Hz),1.56(3H,d,6.9Hz).
实施例54
化合物56
按照实施例43，从根赤壳菌素及化合物o，得到化合物56。
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:487[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.95(1H,br),9.36(1H,br),8.15(1H,d,4.3Hz),7.34(1H,d,8.3Hz),7.20-7.30(2H,m),6.69(1H,d,16.2Hz),6.57(1H,s),6.15(1H,dd,10.9,10.6Hz),5.70(1H,brd,11.2Hz),5.48(1H,m),5.32(1H,d,12.5Hz),5.24(1H,d,12.5Hz),4.77(1H,br),4.03(1H,br),3.19(1H,br),2.96(1H,brd,8.2Hz),2.32(1H,ddd,15.2,3.3,3.0Hz),1.97(1H,ddd,14.7,8.7,4.3Hz),1.55(3H,d,6.6Hz).
实施例55
化合物57
(55-1)
将根赤壳菌素5.00g(13.7mmol)，溶解在DMF 10ml中，冰冷下，加入咪唑2.80g(41.1mmol)及叔丁基(氯)二甲基硅烷4.54g(30.1mmol)，在室温下，搅拌3小时。在反应液中，加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=100/1)，精制残渣，得到6.96g的根赤壳菌素的二叔丁基二甲基甲硅烷体(收率86％)。
FAB-MS m/z:593[M+H]+
(55-2)
按照实施例1所述的(1-1)，从根赤壳菌素的二叔丁基二甲基甲硅烷体319mg(0.54mmol)及羟胺·盐酸盐240mg(3.45mmol)，得到1 8mg的化合物(L)(收率5.5％)。得到的化合物(L)由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约1∶1)。
FAB-MS m/z:608[M+H]+
Figure A9719237500541
(55-3)
将化合物(L)120mg(0.20mmol)，溶解在THF 1.7ml中，加入通过溶在THF 0.5ml的3-羟基-2-吡啶羧酸的二甲氧基甲基化，接着由氢化锂铝还原得到的2-羟甲基-3-甲氧基甲氧基吡啶167mg(0.99mmol)、三苯基膦103mg(0.39mmol)及DEAD 0.06ml(0.39mmol)，在室温下搅拌23小时。在反应液中加入磷酸缓冲液(pH7)，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用薄层色谱(氯仿/甲醇=100/1)精制残渣，得到39mg的化合物57的二叔丁基二甲基甲硅烷体(收率26％)。
FAB-MS m/z:761[M+H]+
(55-4)
将化合物57的二叔丁基二甲基甲硅烷体39mg(0.05mmol)，溶解在THF 1.8ml中，在-10℃下，加入1M TBAF/THF溶液0.13ml(0.13mmol)，在该温度下，搅拌50分钟。在反应液中，加入磷酸缓冲液(pH7)，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤氯仿层，用无水硫酸钠干燥后，减压下，除去溶剂。用薄层色谱(氯仿/甲醇=12/1)精制残渣，得到26mg的化合物57(收率95％)。得到的化合物57由1H-NMR判明是基于肟的异构体的混合物(约1∶1.7)。
FAB-MS m/z:531[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):11.15(1H,br),8.28(1H,dd,4.6,1.3Hz),7.49(1H,d,8.3Hz),7.25(1H,dd,8.3,5.0Hz),7.02(1H,dd,16.2,10.9Hz),6.72(1H,s),6.13(1H,d,15.8Hz),6.09(1H,dd,10.2,9.6Hz),5.55(1H,dd,10.6,2.3Hz),5.49(1H,m),5.30(2H,s),5.23(2H,s),4.58(1H,d,16.5Hz),4.21(1H,d,16.5Hz),3.45(3H,s),3.08(1H,br),2.90(1H,brd,9.9Hz),2.31(1H,ddd,15.2,3.0,2.6Hz),1.90(1H,ddd,15.2,10.2,4.3Hz),1.53(3H,d,6.9Hz).
实施例56
化合物58
按照实施例43，从根赤壳菌素及化合物p，得到化合物58。
异构体比约1.4∶1。FAB-MS m/z:487[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):8.15(0.25H,dd,5.9,3.3Hz),7.76(0.25H,dd,5.9,3.3Hz),7.64(1H,m),7.33(1H,dd,3.3,2.6Hz),7.11(1H,dd,16.0,11.4Hz),6.56(1H,d,16.2Hz),6.50(0.5H,d,1.7Hz),6.38(1H,s),6.05(1H,dd,10,9,9.6Hz),5.56(1H,dd,10.2,3.0Hz),5.37(1H,m),4.86(2H,s),4.46(1H,d,16.5Hz),3.88(1H,d,16.5Hz),3.18(1H,br),2.90(1H,ddd,8.6,2.6,2.3Hz),2.27(1H,ddd,14.9,4.3,3.6Hz),1.79(1H,ddd,14.5,8.9,4.0Hz),1.47(3H,d,6.3Hz).
实施例57
化合物59
按照实施例1所述的(1-1)，从根赤壳菌素及化合物q的三氯醋酸盐，得到化合物59。
异构体比约2∶1。FAB-MS m/z:504[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.29(1H,dd,15.8,11.2Hz),6.82(1H,d,16.2Hz),6.43(1H,s),6.18(1H,dd,15.8,10.9Hz),5.67(1H,s),5.66(1H,dd,10.6,3.6Hz),5.31(1H,m),4.87(2H,s),3.95(1H,d,16.2Hz),3.84(1H,d,16.2Hz),3.30(1H,m),3.02(1H,dd,5.6,2.3Hz),2.43(1H,dt,14.3,3.5Hz),1.62(1H,m),1.52(3H,d,6.6Hz).
实施例58
化合物60
按照实施例43，从根赤壳菌素及化合物r，得到化合物60。
异构体比约2∶1。FAB-MS m/z:491[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,br),7.19(1H,m),6.66(1H,d,12.9Hz),6.38(1H,s),6.16(1H,dd,12.1,9.9Hz),5.62(1H,brd,10.2Hz),5.42(1H,m),4.59(1H,br),3.86-4.00(3H,m),3.11-3.31(3H,m),2.95(1H,brd,8.3Hz),2.53(3H,s),2.11-2.33(3H,m),1.95(1H,m),1.78(4H,br),1.53(3H,d,6.6Hz).
实施例59
化合物61
按照实施例1所述的(1-1)，从根赤壳菌素及化合物s的盐酸盐，得到化合物61。
异构体比约1.8∶1。FAB-MS m/z:477[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.27(1H,dd,16.5,11.6Hz),6.75(1H,d,16.5Hz),6.39(1H,s),6.15(1H,dd,11.6,10.6Hz),5.61(1H,dd,10.6,3.6Hz),5.32(1H,m),4.38(2H,m),3.95(2H,m),3.28(1H,m),3.20(2H,m),3.03(4H,m),2.95(1H,m),2.41(1H,m),1.95(4H,m),1.66(1H,m),1.52(3H,d,6.3Hz).
实施例60
化合物62
按照实施例1所述的(1-1)，从根赤壳菌素及化合物t的盐酸盐，得到化合物62。
异构体比约5∶1。FAB-MS m/z:505[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.26(1H,dd,15.8,10.9Hz),6.72(1H,d,16.2Hz),6.42(1H,s),6.16(1H,dd,11.9,10.6Hz),5.62(1H,dd,10.6,3.6Hz),5.30(1H,m),4.23(2H,dd,12.5,6.3Hz),3,96(1H,d,16.2Hz),3.81(1H,d,16.2Hz),3.35(1H,m),3.15(6H,m),3.03(1H,m),2.44(1H,dt,14.5,3.6Hz),2.15(2H,m),1.80-1.86(4H,m),1.66(1H,m),1.52(3H,d,6.3Hz).
实施例61
化合物63
按照实施例1所述的(1-1)，从根赤壳菌素及化合物u的盐酸盐，得到化合物63。
异构体比约2∶1。FAB-MS m/z:521[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.25(1H,dd,16.2,11.9Hz),6.72(1H,d,16.2Hz),6.44(1H,s),6.16(1H,dd,11.9,10.6Hz),5.61(1H,dd,10.6,3.6Hz),5.31(1H,m),4.24(2H,m),3.96(1H,d,16.2Hz),3.89(1H,m),3.83(1H,d,16.2Hz),3.43(1H,m),3.35(1H,m),2.96-3.10(5H,m),2.43(1H,dt,10.9,3.6Hz),1.95-2.20(4H,m),1.75-1.80(4H,m),1.62(1H,m),1.52(3H,d,6.6Hz).
实施例62
化合物64
按照实施例1所述的(1-1)，从根赤壳菌素及化合物v的盐酸盐，得到化合物64。
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:521[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.24(1H,dd,16.2,11.9Hz),6.73(1H,d,16.2Hz),6.42(1H,s),6.15(1H,m),5.60(1H,dd,10.8,4.0Hz),5.30(1H,m),4.17(2H,m),3.92(1H,d,16.2Hz),3.80(1H,d,16.2Hz),3.70(2H,m),3.35(1H,m),3.27(4H,m),3.02(1H,ddd,8.9,3.3,2.0Hz),2.41-2.56(7H,m),1.70(5H,m),1.5 3(3H,d,6.6Hz).
实施例63
化合物65
按照实施例1所述的(1-1)，从根赤壳菌素及化合物w的盐酸盐，得到化合物65。
异构体比约4∶1。FAB-MS m/z:520[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.24(1H,dd,16.2,11.2Hz),6.71(1H,d,16.2Hz),6.42(1H,s),6.15(1H,dd,10.9,9.6Hz),5.60(1H,dd,10.9,3.3Hz),5.31(1H,m),4.18(2H,dt,4.3,2.0Hz),3.93(1H,d,15.8Hz),3.83(1H,d,15.8Hz),3.35(1H,m),3.02(1H,dd,8.9,2.3Hz),2.45-2.60(10H,m),2.45(1H,dt,14.5,3.6Hz),2.36(3H,s),1.92(2H,m),1.62(1H,m),1.53(3H,d,6.6Hz).
实施例64
化合物66
按照实施例1所述的(1-1)，从根赤壳菌素及化合物x的盐酸盐，得到化合物66。
异构体比约1.5∶1。FAB-MS m/z:596[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.20-7.30(3H,m),6.95(2H,d,7.9Hz),6.84(1H,t,7.4Hz),6.74(1H,d,16.2Hz),6.43(1H,s),6.11(1H,m),5.59(1H,dd,10.6,3.3Hz),5.30(1H,m),4.20(2H,m),3.95(1H,d,15.8Hz),3.84(1H,d,15.8Hz),3.34(1H,m),3.19(4H,m),3.01(1H,dd,5.6,3.3Hz),2.71(4H,m),2.52(2H,m),2.40(1H,dd,14.5,3.6Hz),1.74(4H,m),1.61(1H,m),1.51(3H,d,6.6Hz).
实施例65
化合物67
按照实施例1所述的(1-1)，从根赤壳菌素及化合物y的盐酸盐，得到化合物67。
异构体比约2∶1。FAB-MS m/z:537[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.24(1H,dd,16.2,11.2Hz),6.73(1H,d,16.2Hz),6.42(1H,s),6.15(1H,dd,10.9,9.6Hz),5.59(1H,dd,10.9,3.3Hz),5.30(1H,m),4.11-4.19(2H,m),3.94(1H,d,16.2Hz),3.84(1H,d,16.2Hz),3.34(1H,m),3.00(1H,m),2.78(4H,m),2.67(4H,m),2.47(3H,m),1.67(5H,m),1.53(3H,d,6.6Hz).
实施例66
化合物68及化合物69
按照实施例1所述的(1-1)，从根赤壳菌素及化合物z的盐酸盐，得到化合物68及化合物69的混合物，接着，按照实施例51，用高速液相色谱(洗脱液：50mM磷酸缓冲液(pH5.9)/乙腈=68/32)精制，得到化合物68及化合物69。
化合物68：FAB-MS m/z:491[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.08(1H,brs),7.18(1H,dd,15.5,11.5Hz),6.85(1H,brs),6.63(1H,d,15.5Hz),6.60(1H,s),6.15(1H,t,11.5Hz),5.67(1H,d,11.5Hz),5.51(1H,m),4.73(1H,br),4.29(2H,t,5.3Hz),4.03(1H,br),3.64(2H,m),3.51(3H,m),3.20(1H,s),2.98(1H,m),2.40(2H,m),2.33(1H,m),2.01(2H,m),1.57(3H,d,6.9Hz).
化合物69：FAB-MSm/z:491[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):11.25(1H,brs),7.02(1H,dd,16.0,11.2Hz),6.58(1H,brs),6.11(1H,d,16.0Hz),6.09(1H,m),5.57(1H,d,10.9Hz),5.51(1H,m),4.45(1H,d,16.5Hz),4.34(2H,d,5.2Hz),4.25(1H,d,16.5Hz),3.80(1H,m),3.58(3H,m),3.08(1H,s),2.91(1H,d,9.9Hz),2.45(2H,m),2.32(1H,m),2.06(2H,m),1.95(1H,m),1.56(3H,d,6.9Hz).
实施例67
化合物70
按照实施例50，从根赤壳菌素及化合物aa，得到化合物70。
异构体比约2∶1。FAB-MS m/z:505[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.25(1H,dd,16.2,11.8Hz),6.75(1H,d,16.2Hz),6.43(1H,s),6.17(1H,t,11.2Hz),5.60(1H,dd,10.6,3.6Hz),5.30(1H,m),4.18(2H,m),3.92(1H,d,16.2Hz),3.79(1H,d,16.2Hz),3.49(2H,m),3.41(2H,q,6.9Hz),3.34(1H,m),3.02(1H,m),2.43(1H,m),2.37(2H,m),2.04(2H,m),1.98(2H,m),1.62(1H,m),1.53(3H,d,6.6Hz).
实施例68
化合物71
按照实施例1所述的(1-1)，从根赤壳菌素及化合物bb的三氟醋酸盐，得到化合物71。
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:507[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7,24(1H,dd,16.5,11.2Hz),6.7 7(1H,d,16.2Hz),6.4 5(1H,s),6.17(1H,dd,10.9,9.6Hz),5.61(1H,m),5.29(1H,m),4.11-4.90(3H,m),3.99(1H,d,16.2Hz),3.81(1H,d,16.2Hz),3.39(4H,m),3.31(1H,m),3.01(1H,m),2.43(1H,dt,14.5,3.6Hz),2.07(4H,m),1.60(1H,m),1.51(3H,d,6.6Hz).
实施例69
化合物72
按照实施例50，从根赤壳菌素及化合物cc，得到化合物72。
异构体比约2∶1。FAB-MS m/z:580[M+H]+
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.24(1H,dd,16.2,11.2Hz),6.72(1H,d,16.2Hz),6.43(1H,s),6.11(1H,dd,11.9,10.6Hz),5.59(1H,dd,10.6,3.3Hz),5.31(1H,m),4.99(1H,t,5.0Hz),3.81-3.99(6H,m).3.35(1H,m).2.99(1H,m),2.42(1H,dt,14.5,3.5Hz),2.03(2H,m),1.61(1H.ddd.14.2,4.6,4.6Hz),1.53(3H,d,6.3Hz).
实施例70
化合物73
(70-1)
将化合物(L)300mg(0.493mmol)，溶解在二氯甲烷5ml中，在-78℃下，加入氯甲酸乙酯0.05ml(0.493mmol)及三乙胺0.07ml(0.493mmol)，在0℃下，搅拌2小时。在反应液中，加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层后，用无水硫酸钠干燥，减压下，除去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷/醋酸乙酯=6/1)精制残渣，得到188mg的化合物73的二叔丁基二甲基甲硅烷体(收率56％)。
(70-2)
按照实施例55所述的(55-4)，从化合物73的二叔丁基二甲基甲硅烷体，得到化合物73。
异构体比约1.3∶1。
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.45(1H,dd,16.3,11.4Hz),6.71(1H,d,15.8Hz),6.46(1H,s),6.22(1H,m),5.73(1H,dd,10.4,3.0Hz),5.33(1H,m),4.34(1H,d,6.9Hz),4.11(1H,d,16.3Hz),4.00(1H,d,16.3Hz),3.35(1H,m),3.04(1H,m),2.43(1H,dt,14.3,3.5Hz),1.61(1H,m).1.53(3H,d,6.4Hz),1.35(3H,t,6.9Hz).
实施例71
化合物74
按照实施例70所述的(70-1)～(70-2)，从化合物(L)、三乙胺及异氰酸甲酯，得到化合物74。
异构体比约1.2∶1。
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.42(1H,dd,16.3,11.9Hz),6.76(1H,d,16.3Hz),6.46(1H,s),6.26(1H,dd,11.9,10.6Hz),5.71(1H,dd,10.9,3.5Hz),5.34(1H,m),4.10(1H,d,16.3Hz),3,85(1H,d,16.3Hz),3.36(1H,m),3.04(1H,m).2.85(3H,s),2.43(1H,dt,14.3,3.5Hz),1.65(1H,m),1.53(3H,d,6.4Hz).
实施例72
化合物75
按照实施例70所述的(70-1)～(70-2)，从化合物(L)、三乙胺及乙酰氯，得到化合物75。
异构体比约1.2∶1。
主成分：1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):7.43(1H,dd,15.8,11.9Hz),6.75(1H,d,15.8Hz),6.47(1H,s),6.15(1H,dd,11.9,10.6Hz),5.72(1H,dd,10.4,3.5Hz),5.34(1H,m),4.13(1H,d,16.3Hz),4.04(1H,d,16.3Hz),3.35(1H,m),3.04(1H,m),2.40(1H,dt,14.3,3.5Hz),2.23(3H,s),1.65(1H,m),1.53(3H,d,6.9Hz).
实施例73
化合物76
按照实施例1所述的(1-1)，从根赤壳菌素及邻苯基羟基胺·盐酸盐，得到化合物76。
异构体比约3∶1。FAB-MS m/z:456[M+H]+
主成分：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10,95(1H,br),7.24-7.38(5H,m),7.05(1H,m),6.89(1H.d,16.2Hz),6.61(1H,s),6.23(1H,ddd,10.2,10.2,1.1Hz),5.73(1H,brd,10.2Hz),5.53(1H,m),4.85(1H,br),4.21(1H,br).3.23(1H,br),3.01(1H,ddd,8.3,2.6,2.3Hz),2.37(1H,ddd,15.2,3.6,3.3Hz),2.01(1H,ddd,15.5,9.1,3.8Hz),1.58(3H,d,6.6Hz),
参考例1
化合物a
(1-1)
将8-溴辛酸5.00g(22.4mmol)，溶解在二氯甲烷2ml及己烷10ml的混合溶剂中，加入叔丁基2,2,2-三氯乙酰亚胺酯800ml(44.8mmol)及三氟硼醚络合物0.45ml(3.66mmol)，在室温下，搅拌1小时。在反应液中加入己烷10ml及碳酸氢钠0.031g(3.66mmol)，过滤生成的沉淀，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷/醋酸乙酯=5/1)，精制残渣，得到2.34g的8-溴辛酸叔丁酯(收率38％)。
(1-2)
将8-溴辛酸叔丁酯2.70g(8.29mmol)，溶解在DMF 20ml中，加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺1.35g(8.28mmol)及1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯1.86ml(12.4mmol)，在室温下，搅拌20.5小时，在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取，用0.5当量盐酸、接着饱和食盐水，洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥后，减压下，除去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷/醋酸乙酯=5/1)，精制残渣，得到0.83g的8-(邻苯二甲酰亚氨氧基)-辛酸叔丁酯(收率28％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.83(2H,m),7.75(2H,m),4.20(2H,t,6.8Hz),2.21(2H.t,7.6Hz),1.79(2H,m),1.60(2H,m),1.44(9H,s),1.45-1.29(6H,m).
(1-3)
将8-(邻苯二甲酰亚氨氧基)-辛酸叔丁酯1.00g(2.77mmol)，溶解在氯仿9ml中，加入1M肼·1水合物/甲醇溶液4.1ml(4.16mmol)，在室温下，搅拌0.5小时。过滤生成的沉淀后，在滤液中加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤氯仿层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。将残渣溶解在二氯甲烷14ml中，加入三氟醋酸6.4ml，在室温下，搅拌2小时。减压下除去溶剂，得到化合物a的三氟醋酸盐。
参考例2
化合物b
按照参考例1所述的(1-1)～(1-3)，从11-溴十一烷酸，得到化合物b的三氟醋酸盐。
参考例3
化合物c
(3-1)
按照参考例1所述的(1-2)，从水杨酸甲酯1.00g(6.57mmol)、氯甲基甲基醚0.75ml(9.86mmol)及二异丙基乙基胺1.72ml(9.86mmol)，得到1.29g(定量的)的2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯。
(3-2)
将溶解在THF 5ml中的氢化锂铝337mg(8.89mmol)中，加入溶解在THF 12ml中的2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯792mg(4.04mmol)，在室温下，搅拌2.5小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。减压下，除去溶剂，得到640mg的2-甲氧基甲氧基苄基醇(收率94％)。
(3-3)
按照实施例55所述的(55-3)，从2-甲氧基甲氧基苄基醇454mg(2.70mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺484mg(2.97mmol)、三苯基膦744mg(2.84mmol)及DEAD 0.446ml(2.84mmol)，得到486mg的N-(2-甲氧基甲氧基苄氧基)邻苯二甲酰亚胺(收率57％)。
(3-4)
按照参考例1所述的(1-3)，将N-(2-甲氧基甲氧基苄氧基)邻苯二甲酰亚胺427mg(1.36mmo1)，与肼·1水合物0.099ml(2.04mmol)处理后得到的反应液过滤，减压下除去溶剂，得到244mg的化合物c(收率98％)。
FAB-MS m/z:184[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.37(1H,dd,7.4,1.8Hz),7.27(1H,ddd,7.4,7.3,1.8Hz),7.11(1H,dd,7.3,1.3Hz),7.02(1H,ddd,7.6,7.6,1.3Hz),5.42(2H,brs),5.22(2H,s),4.79(2H,s),3.49(3H,s).
参考例4
化合物d
按照实施例55所述的(55-1)，从3,5-二羟基苯甲酸甲酯，得到3,5-二-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯甲酸甲酯，然后按照参考例3所述的(3-2)～(3-4)，由3,5-二-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯甲酸甲酯得到化合物d。
FAB-MS m/z:384[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):6.46(2H,d,2.3Hz),6.28(1H,t,2.3Hz),5.37(2H,br),4.57(2H,s),0.97(18H,s),0.19(12H,s).
参考例5
化合物e
按照参考例3所述的(3-2)～(3-4)，从3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，得到化合物e。
FAB-MS m/z:214[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):6.60(2H,s),5.43(2H,br),4.64(2H,s),3.88(6H,s),3.85(3H,s).
参考例6
化合物f
(6-1)
将3,5-二氨基苯甲酸2.00g(13.1mmol)，溶解在THF 20ml及水20ml的混合溶液中，加入二-叔丁基二碳酸酯6.88g(31.5mmol)，用饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH为7～8后，在室温下，搅拌4小时。在反应液中，加入10％柠檬酸水溶液，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1)精制残渣，得到3.93g的3,5-二-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸(收率85％)。
(6-2)
将3,5-二-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸2.00g(5.68mmol)，溶解在THF 15ml中，滴下溶解在THF 10ml中的硼·甲基硫化物络合物3.77ml(39.7mmol)，在室温下，搅拌5小时。将反应液冷却到0℃，加入水，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=20/1)，精制残渣，得到1.08g的1,3-二-叔丁氧羰基氨基-5-羟基甲基苯(收率56％)。
(6-3)
按照参考例3所述的(3-3)～(3-4)，从1,3-二-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基甲基苯，得到化合物f。
FAB-MS m/z:354[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.41(1H,t,1.7Hz),7.07(2H,d,1.7Hz),6.50(2H,brs),5.39(2H,br),4.62(2H,s),1.50(18H,s).
参考例7
化合物g
按照参考例3所述的(3-3)～(3-4)，从4-(二甲基氨基)苯乙醇，得到化合物g。
FAB-MS m/z:181[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.10(2H,d,8.6Hz),6.70(2H,d,8.6Hz),5.38(2H,brs),3.84(2H,t,7.1Hz),2.91(6H,s),2.81(2H,t,7.1Hz).
参考例8
化合物h
按照参考例6所述的(6-2)～(6-3)，从4-(N-甲基哌嗪基甲基)苯甲酸，得到化合物h。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.29(2H,m),7.15(2H,m),5.20(2H,br),4.56(2H,s),3.93(2H,s),3.44-3.41(4H,br),2.68-2.58(4H,m),2.55(3H,s).
参考例9
化合物i
按照参考例1所述的(1-2)，从2-(氨基磺酰基)苯甲酸甲酯、甲基碘及碳酸钾，得到2-(二甲基氨基磺酰基)苯甲酸甲酯，接着，按照参考例3所述的(3-2)～(3-4)，得到化合物i。
FAB-MS m/z:231[M+H]+
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):7.87(1H,d,7.9Hz),7.71(1H,d,7.6Hz),7.62(1H,dd,7.9,7.3Hz),7.46(1H,dd,7.6,7.3Hz),5.10(2H,s),2.81(6H,s).
参考例10
化合物j
按照参考例3所述的(3-3)～(3-4)，从2-吡啶甲醇，得到化合物j。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.21-7.30(5H,m),5.40(2H,br),3.90(2H,t,6.9Hz),2.91(2H,t,6.9Hz).
参考例11
化合物k
按照参考例3所述的(3-3)～(3-4)，从3-吡啶甲醇，得到化合物k。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,d,2.0Hz),8.57(1H,dd,5.0,1.5Hz),7.73(1H,dt,7.9,2.0Hz),7.33(1H,dd,7.9,4.9Hz),4.92(2H,br),4.71(2H,s),
参考例12
化合物m
按照参考例3所述的(3-3)～(3-4)，从4-吡啶甲醇，得到化合物m。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.59(2H,d,5.9Hz),7.26(2H,d,5.9Hz),5.55(2H,br),4.71(2H,s).
参考例13
化合物n
按照参考例3所述的(3-3)～(3-4)，从3-吡啶丙醇，得到化合物n。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.45(1H,brs),8.43(1H,dd,4.9,1.3Hz),7.50(1H,ddd,7.6,1.6,1.3Hz),7.20(1H,dd,7.6,4.9Hz),5.36(2H,br),3.67(2H,t,6.3Hz),2.67(2H,t,7.8Hz),1.90(2H,m).
参考例14
化合物o
按照参考例3所述的(3-1)～(3-4)，从3-羟基甲基吡啶酸，得到化合物o。
FAB-MS m/z:185[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.27(1H,dd,4.6,1.3Hz),7.4 2(1H,dd,8.3,1.3Hz),7.18(1H,dd,8.3,4.6Hz),5.75(2H,br),5.22(2H,d,0.7Hz),4.92(2H,s),3.47(3H,d,1.0Hz).
参考例15
化合物p
按照参考例3所述的(3-1)～(3-4)，从6-羟基烟碱酸，得到化合物p。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):7.98(1H,d,2.3Hz),7.52(1H,dd,8.6,2.3Hz),6.68(1H,d,8.2Hz),5.32(2H,s),4.46(2H,s),3.35(3H,s).
参考例16
化合物q
(16-1)
按照参考例1所述的(1-2)，从N-羟基氨基甲酸叔丁酯、氢化钠及6-(氯甲基)尿嘧啶，得到N-(6-尿嘧啶甲氧基)氨基甲酸叔丁酯。
FAB-MS m/z:258[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.34(1H,br),8.02(1H,br),5.54(1H,s),4.67(2H,s),1.48(9H,s).
(16-2)
将N-(6-尿嘧啶甲氧基)氨基甲酸叔丁酯385mg(1.50mmol)，溶解在二氯甲烷0.5ml中，加入三氟醋酸0.5ml，在室温下搅拌1小时。减压下除去溶剂，得到化合物q的三氟醋酸盐。
参考例17
化合物r
按照参考例3所述的(3-3)～(3-4)，从1-甲基-3-哌啶甲醇，得到化合物r。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):5.47(2H,br),3.55(1H,dd,9.9,5.6Hz),3.48(1H,dd,9.9,7.6Hz),2.92(1H,brd,10.9Hz),2.81(1H,brd,11.2Hz),2.28(3H,s),2.03(1H,m),1.89-1.97(2H,m),1.59-1.71(4H,m).
参考例18
化合物s
按照参考例3所述的(3-3)，从吡咯烷乙醇，得到1-(2-邻苯二甲酰亚氨氧基乙基)吡咯烷，接着，用4当量盐酸/醋酸乙酯溶液进行处理，作成盐酸盐，再按照参考例3所述的(3-4)，从该盐酸盐得到化合物s。将化合物s，用4当量盐酸/醋酸乙酯溶液进行处理，得到化合物s的盐酸盐。
FAB-MS m/z:145[M+H]+
参考例19
化合物t
(19-1)
按照参考例1所述的(1-2)，从乙羟肟酸乙酯5.00g(48.5mmol)、氢化钠1.90g(48.5mmol)及1,3-二溴丙烷7.4ml(72.7mmol)，得到4.20g的N-(3-溴丙氧)乙酰亚氨基乙酯(收率39％)。
(19-2)
将N-(3-溴丙氧)乙酰亚氨基乙酯500mg(2.23mmol)，溶解在二氯甲烷6ml中，加入哌啶0.22ml(2.23mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯0.33ml(2.23mmol)，在室温下，搅拌36小时。在反应液中，加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤氯仿，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1)，精制残渣，得到166mg的N-(3-哌啶丙氧)乙酰亚氨基乙酯收率(32％)。
FAB-MS m/z:229[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):4.00(2H,q,6.9Hz),3.93(2H,t,6.3Hz),2.53(6H,m),1.93(2H,m),1.92(3H,s),1.70(4H,m),1.49(2H,m),1.27(3H,t,6.9Hz).
(19-3)
将166mg(0.71mmol)的N-(3-哌啶子基丙氧)乙酰亚氨基乙酯溶解在THF 0.5ml中，加入浓盐酸0.1ml，在室温下，搅拌1小时。减压下，除去溶剂，得到化合物t的盐酸盐。
参考例20
化合物u
按照参考例19所述的(19-2)～(19-3)，从N-(3-溴丙氧)乙酰亚氨基乙酯，得到化合物u的盐酸盐。
参考例21
化合物v
按照参考例19所述的(19-1)，从乙羟肟酸乙酯、氢化钠及1,4-二溴丁烷，得到N-(4-溴丁氧)乙酰亚氨基乙酯，接着，按照参考例19所述的(19-2)～(19-3)，得到化合物v的盐酸盐。
参考例22
化合物w
按照参考例19所述的(19-2)～(19-3)，从N-(3-溴丙氧)乙酰亚氨基乙酯，得到化合物w的盐酸盐。
参考例23
化合物x
按照参考例19所述的(19-2)～(19-3)，从N-(4-溴丁氧)乙酰亚氨基乙酯，得到化合物x的盐酸盐。
参考例24
化合物y
按照参考例19所述的(19-2)～(19-3)，从N-(4-溴丁氧)乙酰亚胺乙酯，得到化合物y的盐酸盐。
参考例25
化合物z
按照参考例3所述的(3-3)～(3-4)，从1-(2-羟乙基)-2-吡啶酮，得到化合物z。接着，用4当量盐酸/酯酸乙酯溶液处理化合物z，得到化合物z的盐酸盐。
FAB-MS m/z:145[M+H]+
参考例26
化合物aa
按照参考例3所述的(3-3)～(3-4)，从1-(3-羟丙基)-2-吡啶酮，得到化合物aa。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):5.40(2H,br),3.68(2H,t,6.3Hz),3.39(2H,dd,11.5,6.9Hz),3.37(2H,m),2.39(2H,dd,8.6,7.6Hz),2.02(2H,ddd,6.9,6.3,1.0Hz),1.81(2H,ddd,11.5,6.3,1.0Hz),1.81(2H,m).
参考例27
化合物bb
(27-1)
按照参考例16所述的(16-1)，将从N-羟基氨基甲酸叔丁酯、氢化钠及烯丙基溴得到的N-(烯丙氧基)氨基甲酸叔丁酯659mg(3.80mmol)，溶解在二氯甲烷10ml中，加入间氯过苯甲酸886mg(4.67mmol)，在室温下，搅拌24小时。过滤反应液后，加入1当量氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤氯仿，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷/酯酸乙酯=4/1)精制残渣，得到447mg的N-(2,3-环氧丙氧基)氨基甲酸叔丁酯(收率62％)。
(27-2)
将N-(2,3-环氧丙氧基)氨基甲酸叔丁酯150mg(0.79mmol)，溶解在甲醇1ml中，加入吡咯烷0.08ml(0.95mmol)，在室温下，搅拌14小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤氯仿层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，得到181mg的N-(2-羟基-3-吡咯烷基丙氧基)氨基甲酸叔丁酯(收率88％)。
FAB-MS m/z:2 61[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):4.02(1H,m),3.92(1H,dd,11.2,3.3Hz),3.77(1H,dd,11.2,7.3Hz),2.68(4H,m),2.65(1H,m),2.50(1H,m),1.89(9H,s),1.80(4H,m).
(27-3)
按照参考例16所述的(16-2)，从N-(2-羟基-3-吡咯烷基丙氧基)氨基甲酸叔丁酯，得到化合物bb的三氟醋酸盐。
参考例28
化合物cc
按照参考例1所述的(1-2)，从2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环、N-羟基邻苯二甲酰亚胺及碳酸钾，得到2-(2-邻苯二甲酰亚氨氧乙基)-1,3-二氧戊环，接着，按照参考例3所述的(3-4)，从2-(2-邻苯二甲酰亚氨氧乙基)-1,3-二氧戊环，得到化合物cc。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):5.40(2H,br),4.97(1H,t,5.0Hz),3.80-4.00(6H,m),1.98(2H,dt,6.3,5.0Hz).
                  表6(1)    参考例
                  H2NO-R3e
                     表6(2)    参考例
                   H2NO-R3e
Figure A9719237500731
产业上的可利用性
本发明在于提供显示酪氨酸激酶抑制活性，具有抗肿瘤或免疫抑制作用的新的根赤壳菌素衍生物或其药理上容许的盐。

Claims (8)

1．用通式(Ⅰ)表示的根赤壳菌素衍生物或其药理上容许的盐，
Figure A9719237500021
[式中，R1及R2相同或不同地表示氢、烷酰基、烯酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基、R3表示Y-R5{式中，Y表示取代或非取代的亚烷基、R5表示CONR6R7[式中，R6表示氢、羟基、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基、取代或非取代的低级环烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环基、或NR8R9(式中，R8及R9相同或不同地表示氢、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基、取代或非取代的低级环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的烷酰基、取代或非取代的芳酰基、与取代或非取代的与杂环结合的羰基、或者取代或非取代的芳基氨基甲酰基。)、或表示与R7一起形成N夹在中间的取代或非取代的杂环基、R7表示与R6一起形成N夹在中间的取代或非取代的杂环基，或表示羟基、取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基、取代或非取代的低级环烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环基、或NR10R11(式中，R10及R11分别与上述的R8及R9定义相同。)。]、CO2R12(式中，R12表示取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基、取代或非取代的低级环烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的杂环基。)、取代或非取代的芳基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的吡啶酮基、取代或非取代的吡咯烷酮基、取代或非取代的尿嘧啶基、取代或非取代的哌啶基、取代或非取代的哌啶子基、取代或非取代的吡咯烷基、取代或非取代的吗啉代基、取代或非取代的吗啉基、取代或非取代的哌嗪基、取代或非取代的硫基吗啉代基、或者取代或非取代的二氧戊环基。}、COR13[式中，R13表示氢、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的低级烷氧基、或者NR14R15(式中，R14及R15相同或不同地表示氢、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的高级烷基、取代或非取代的芳基、或取代或非取代的吡啶基、或R14及R15表示一起形成N夹在中间的取代或非取代杂环基。)。]、或者表示取代或非取代芳基、X表示卤素或者与R4一体的单键、R4表示与X一体的单键、或表示氢、烷酰基、烯酰基或者-SO-Z {式中，Z表示式(A)
Figure A9719237500031
[式中，R1A及R2A分别与上述的R1及R2相同定义、XA表示卤素、W表示O或N-O-R3A(式中，R3A与上述的R3相同定义。)。]。}。]。
2．权利要求1所述的化合物或其药理上可容许的盐，其中X是卤素。
3．权利要求1所述的化合物或其药理上可容许的盐，其中X与R4成为一体，形成单键。
4．权利要求3所述的化合物或其药理上可容许的盐，其中R1及R2是氢。
5．权利要求4所述的化合物或其药理上可容许的盐，其中R3是Y-R5。
6．权利要求5所述的化合物或其药理上可容许的盐，其中R5是取代或非取代的芳基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的吡啶酮基、取代或非取代的吡咯烷酮基、取代或非取代的尿嘧啶基、取代或非取代的哌啶基、取代或非取代的哌啶子基、取代或非取代的吡咯烷基、取代或非取代的吗啉代基、取代或非取代的吗啉基、取代或非取代的哌嗪基、取代或非取代的硫基吗啉代基、取代或非取代的二氧杂戊环基。
7．权利要求5所述的化合物或其药理上可容许的盐，其中R5是吡咯烷酮基。
8．对于由于酪氨酸激酶引起的疾病的治疗剂，其中至少含有权利要求1～6中任何一项中所述的化合物或其药理上可容许的盐。
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