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CN120826402A - 作为nlrp3抑制剂的杂环和杂芳基化合物 - Google Patents

作为nlrp3抑制剂的杂环和杂芳基化合物

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CN120826402A
CN120826402A CN202380094691.3A CN202380094691A CN120826402A CN 120826402 A CN120826402 A CN 120826402A CN 202380094691 A CN202380094691 A CN 202380094691A CN 120826402 A CN120826402 A CN 120826402A
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CN
China
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methyl
pyridazin
piperidinyl
phenol
imidazo
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Pending
Application number
CN202380094691.3A
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English (en)
Inventor
N·瑟多伦科
R·阿拉姆
L·比切克
H·贡
汉多科
S·侯赛尼
E·瓦尔特
J·李
刘窈
M·皮莱
E·拉斯泰利
M·G·沃尔
张南京
张小燕
郑天艺
E·N·帕克
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PTC Therapeutics Inc
Original Assignee
PTC Therapeutics Inc
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Publication date
Application filed by PTC Therapeutics Inc filed Critical PTC Therapeutics Inc
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Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

本发明涉及式(I)的新型化合物：其中，环A、R1、R2、X、Y和Z中的每一者如本文所定义，该化合物抑制NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体活性。本发明还涉及该化合物的制备方法、包含这该化合物的药物组合物和药物，以及它们在治疗由NLRP3介导的疾病和病症中的用途。

Description

作为NLRP3抑制剂的杂环和杂芳基化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2022年12月30日提交的美国临时专利申请号63/477,864和2023年5月19日提交的美国临时专利申请号63/503,344的权益和优先权，其全部内容通过引用并入本文，并用于所有目的。
技术领域
本发明涉及可用作NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)炎症小体通路抑制剂的化合物。本发明还涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗各种疾病和病症的方法、含有这些化合物的药物，以及它们在由NLRP3介导的疾病和病症中的用途。
背景技术
炎症小体(inflammasome)这一术语由Martinon等人提出，用于描述触发炎症性半胱天冬酶激活以及白细胞介素1(IL-1)家族细胞因子加工的分子平台(Fabio Martinon etal.,Mol Cell 10(2):417-26,2002)。炎症小体是先天免疫系统的一部分。炎症小体的激活是通过组装多蛋白复合物来启动的，包括核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)、含有半胱天冬酶募集结构域的衔接凋亡相关斑点样蛋白(ASC)，以及效应蛋白酶半胱天冬酶-1(caspase-1)。复合物的组装会导致半胱天冬酶-1的激活以及成熟促炎细胞因子(例如IL-1β和IL-18)的释放。
在炎症小体中，含有NACHT、LRR和PYD结构域的NLR家族蛋白3(NLRP3)炎症小体已得到广泛研究，且发现其可被多种刺激物激活。在最近的一篇综述论文中总结了NLRP3激活的调控机制(Seungwha Paik et al.,CellMol Immunol 18(5):1141-1160,2021)。
NLRP3的激活可由多种感染性、非感染性分子触发，这些分子包括衰老、缺乏运动和营养过剩所产生的分子副产物。一旦被激活，NLRP3会促进下游炎症细胞因子IL-1β和IL-18的产生。NLRP3的功能获得性突变与多种遗传性病症相关，其中包括冷吡啉相关周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS)。此外，NLRP3还与众多常见疾病有关，例如I)自身免疫性疾病、II)自身炎症性疾病、III)神经退行性疾病、IV)心血管疾病以及V)神经肌肉和肌肉退行性疾病(Matthew S J Mangan et al.,Nat Rev Drug Discov17(8):588-606,2018；Corcoran et al.,Pharmacol Rev 73(3):968-1000,2021；Dubuisson et al.,Cells 10(11):3023,2021)。在视网膜色素上皮(RPE)细胞中也发现了炎症小体的激活，并提出炎症小体的激活是RPE功能障碍和退化的一个致病因素(Gao etal.,Mediators Inflamm 2015:690243,2015)。此外，NLRP3的激活与严重的COVID-19病例以及由细胞治疗和生物治疗引起的细胞因子释放综合征(CRS)有关(Tracey L Freemanand Talia H Swartz Front Immunol 11:1518,2020；Lin et al.,PLoS Pathog 6；15(6):e1007795,2019)。
因此，NLRP3炎症小体抑制剂在临床上可以作为单一或联合药剂用于这些疾病的新型疗法。所以，需要NLRP3炎症小体通路的抑制剂来为这些与炎症小体相关的疾病、病症提供新的和/或替代性的治疗，所述疾病、病症为例如自身炎症性发热综合征冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、镰状细胞病、慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、高草酸尿症、假性痛风(软骨钙质沉着症)、I型/II型糖尿病及其相关并发症(例如肾病、视网膜病变)、纤维化、类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘和过敏性气道炎症、与神经炎症相关的病症(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病)、神经肌肉和肌肉退行性疾病、动脉粥样硬化和心血管风险(例如降低心血管风险(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、伤口愈合与瘢痕形成，以及癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增殖性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
参考文献：
Fabio Martinon,Kimberly Burns,Jürg Tschopp The inflammasome:amolecular platform triggering activation of inflammatory caspases andprocessing of proIL-beta Mol Cell 10(2):417-26,2002.
Seungwha Paik,Jin Kyung Kim,Prashanta Silwal,Chihiro Sasakawa,Eun-Kyeong Jo An update on the regulatory mechanisms of NLRP3 inflammasomeactivation Cell Mol Immunol18(5):1141-1160,2021.
Matthew S J Mangan,Edward J Olhava,William R Roush,H Martin Seidel,Gary D Glick,Eicke Latz Targeting the NLRP3 inflammasome in inflammatorydiseases Nat Rev Drug Discov17(8):588-606,2018.
Sarah Corcoran,Reena Halai,Matthew A Coope Pharmacological Inhibitionof the Nod-Like Receptor Family Pyrin Domain Containing 3Inflammasome withMCC950 Pharmacol Rev73(3):968-1000,2021.
Nicolas Dubuisson,Romain Versele,María A Davis-López de Carrizosa,Camille M Selvais,Sonia M Brichard,Michel Abou-Samra Walking down SkeletalMuscle Lane:From Inflammasome to Disease Cells 10(11):3023,2021.
Jiangyuan Gao,Ruozhou Tom Liu,Sijia Cao,Jing Z Cui,Aikun Wang,EleanorTo,Joanne AMatsubara NLRP3 inflammasome:activation and regulation in age-related macular degeneration Mediators Inflamm 2015:690243,2015.
Tracey L Freeman and Talia H Swartz Targeting the NLRP3 Inflammasomein Severe COVID-19Front Immunol 11:1518,2020.
Lan Lin,Lei Xu,Weihua Lv,Li Han,Yaozu Xiang,Lei Fu,Meilin Jin,RuiZhou,Huanchun Chen,Anding Zhang An NLRP3 inflammasome-triggered cytokinestorm contributesto Streptococcal toxic shock-like syndrome(STSLS)PLoS Pathog6；15(6):e1007795,2019.
发明内容
本申请的一个方面提供了式(I)化合物：
其中：
X和Y独立地选自CR’、C(R’)(R’)、N、NR”、O和S；
Z选自N、C和CH；
---为单键或双键；
R’独立地选自H、卤素、C1-4烷基、OH、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、C1-4烷基-硫基、SH和卤代-C1-4烷基；
R”独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基和卤代-C1-4烷基；
环A选自由以下项组成的组：
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7独立地选自CR8、CR8R8、O、N、NR9和S；
Rw选自OH、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基；
R1选自H、C1-4烷基、C1-4烷基-C3-6环烷基、C1-4烷基-C3-6杂环、任选地被卤素或R3取代的C3-6环烷基、任选地被卤素或R3取代的C3-6杂环、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、卤代-C1-4烷基、C1-4烷基-硫基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基(C3-6 cycloalkoxy)和卤代-C1-4烷氧基；
R2独立地选自C3-7环烷基、C1-4烷基-芳基、C1-4烷基-C3-7环烷基、C1-4烷基-C3-7杂环、C3-7杂环，其中所述C3-7杂环为具有1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的单环系统，其中所述R2任选地被R3取代；
R3选自C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤素、OH、卤代-C1-4烷基、CN、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、氧代和羟基-C1-4烷基；
R4、R5和R6独立地选自H、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷基、卤代-C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基-硫基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基和CN，其中当R1为H时，R4不为H；
R7独立地选自H、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、卤素和CN；
R8选自H、C1-4烷基、卤素和卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基；
R9选自H、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基和C3-6环烷基；
m为0、1或2；
其中，该化合物的形式可选自其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体以及同位素富集形式。
本发明的一个方面提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的如本文所公开的式(I)化合物定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。该药物组合物可用于治疗与NLRP3活性相关的疾病和/或病症。
本发明的一个方面提供了如本文所公开的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗NLRP3信号传导导致所述疾病或病症的病理和/或症状和/或进展的疾病或病症。在另一方面，本发明提供了一种治疗NLRP3信号传导导致所述疾病或病症的病理和/或症状和/或进展的疾病或病症的方法，该方法包括给药治疗有效量的如本文所公开的式(I)或其子式的化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的一个方面提供了一种在有需要的受试者中抑制NLRP3炎症小体活性的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的如本文所公开的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的一个方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
本发明的一个方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗选自炎症小体相关疾病/病症、免疫疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病或自身炎症性疾病的疾病或病症。
具体实施方式
本发明提供了式(I)化合物：
其中：
X和Y独立地选自CR’、C(R’)(R’)、N、NR”、O和S；
Z选自N、C和CH；
---为单键或双键；
R’独立地选自H、卤素、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、OH、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、C1-4烷基-硫基、SH和卤代-C1-4烷基；
R”独立地选自H、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、C3-6环烷基和卤代-C1-4烷基；
环A选自由以下项组成的组：
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7独立地选自CR8、C(R)8R8、O、N、NR9和S；
Rw选自OH、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基；
R1选自H、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、C1-4烷基-C3-6环烷基、C1-4烷基-C3-6杂环、任选地被卤素或R3取代的C3-6环烷基、任选被卤素或R3取代的C3-6杂环、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、卤代-C1-4烷基、C1-4烷基-硫基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基和卤代-C1-4烷氧基；
R2独立地选自C3-7环烷基、C1-4烷基-芳基、C1-4烷基-C3-7环烷基、C1-4烷基-C3-7杂环、C3-7杂环和芳基，其中所述C3-7杂环为具有1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的单环环系，其中所述R2任选地被R3取代；
R3选自C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤素、OH、卤代-C1-4烷基、CN、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、氧代和羟基-C1-4烷基；
R4、R5和R6独立地选自H、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷基、卤代-C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基-硫基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、CN和C3-7杂芳基，其中所述C3-7杂芳基环系具有1、2、3个独立选自N、O、S和C1-4烷氧基-羰基的杂原子环成员；
R7独立地选自H、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、卤素和CN；
R8选自H、C1-4烷基、卤素、卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基；
R9选自H、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基和C3-6环烷基；
m为0、1或2；
其中，该化合物的形式可选自其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体以及同位素富集形式。
本文描述了本发明的多种实施方式。应当认识到，每个实施方式中指定的特征可以与其他指定的特征相结合，以形成本发明的进一步实施方式。
在实施方式1中，本发明提供了如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在实施方式2中，根据实施方式1，本发明提供了式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X和Y独立地选自CR’、C(R’)(R’)；
R’独立地选自H、卤素、C1-4烷基、OH、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-硫基、SH和卤代-C1-4烷基；
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
在实施方式3中，根据实施方式1，本发明提供了式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
在实施方式4中，根据实施方式1，本发明提供了式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
Y选自CR’；
R’独立地选自H、C1-4烷基和卤代-C1-4烷基；
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
在实施方式5中，根据实施方式1，本发明提供了式(Id)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
在实施方式6中，根据实施方式1，本发明提供了式(Ie)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X为CR’；
R’选自H和CH3；
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
在实施方式7中，根据实施方式1，本发明提供了式(If)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
Y选自CH和CH2；
---为单键或双键；
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
在实施方式8中，根据实施方式1，本发明提供了式(Ig)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
在实施方式9中，根据实施方式1，本发明提供了式(Ih)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
在实施方式10中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自：
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7独立地选自CR8、C(R)8(R)8、O、N、NR9和S；
Rw选自OH、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基；
R4、R5和R6独立地选自H、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、CF3、OCF3、CH2CF3、OCHF2、F、Cl、Br、环丙基、异丙基、SCH3、N(CH3)2、CN和
R7独立地选自H、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基、卤素和CN；
R8选自H、C1-4烷基、卤素、卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基；
R9选自H、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基和C3-6环烷基；
m为0、1或2。
在实施方式11中，根据实施方式1，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自：
其中，该化合物的形式可选自其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体以及同位素富集形式。
在实施方式12中，根据实施方式1，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
其中，该化合物的形式可选自其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体以及同位素富集形式。
在实施方式13中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据实施方式1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
在实施方式14中，本发明提供了一种用于治疗或改善有需要的受试者的由NLRP3调控的疾病的方法，包括向所述受试者给药有效量的根据实施方式1至12中任一项所述的化合物。
在实施方式15中，本发明提供了一种根据实施方式14所述的治疗或改善由NLRP3调控的疾病的方法，所述疾病选自阿尔茨海默病、额颞痴呆(FTD)、亨廷顿病、帕金森病、围手术期神经认知障碍、心脏骤停后认知障碍、中风后认知障碍、脓毒症、脓毒症相关性脑病、蛛网膜下腔出血、黄斑变性、视网膜新生血管膜、葡萄膜炎、结肠炎、内皮功能障碍、痛风、假性痛风、移植物抗宿主病(GvHD)、系统性红斑狼疮-狼疮性肾炎、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、囊性纤维化、镰状细胞病、VCP相关疾病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NASH)、肌肉萎缩、遗传性和获得性肌病(例如杜氏肌营养不良症(DMD))、痛觉过敏、多发性硬化症相关神经性疼痛、急性肾损伤、慢性晶体性肾病、慢性肾脏病、哮喘和过敏性气道炎症、糖尿病相关动脉粥样硬化、糖尿病性脑病、糖尿病性肾病、胰岛移植排斥反应、肥胖相关肾病、草酸盐诱导的肾病、肾纤维化、肾性高血压、I型糖尿病、II型糖尿病、银屑病、化脓性汗腺炎、动脉粥样硬化和细胞因子释放综合征(CRS)。
在实施方式16中，本发明提供了实施方式14至15中任一项所述的方法，其中所述化合物的有效量为约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天。
在实施方式17中，本发明提供了根据实施方式1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或改善由NLRP3调控的疾病，所疾病选自阿尔茨海默病、额颞痴呆(FTD)、亨廷顿病、帕金森病、围手术期神经认知障碍、心脏骤停后认知障碍、中风后认知障碍、脓毒症、脓毒症相关性脑病、蛛网膜下腔出血、黄斑变性、视网膜新生血管膜、葡萄膜炎、结肠炎、内皮功能障碍、痛风、假性痛风、移植物抗宿主病(GvHD)、系统性红斑狼疮-狼疮性肾炎、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、囊性纤维化、镰状细胞病、VCP相关疾病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NASH)、肌肉萎缩、遗传性和获得性肌病、痛觉过敏、多发性硬化症相关神经性疼痛、急性肾损伤、慢性晶体性肾病、慢性肾脏病、哮喘和过敏性气道炎症、糖尿病相关动脉粥样硬化、糖尿病性脑病、糖尿病性肾病、胰岛移植排斥反应、肥胖相关肾病、草酸盐诱导的肾病、肾纤维化、肾性高血压、I型糖尿病、II型糖尿病、银屑病、化脓性汗腺炎、动脉粥样硬化和细胞因子释放综合征(CRS)。
在实施方式18中，本发明提供了根据实施方式17所述的化合物的用途，其中所述化合物的有效量为约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天。
在实施方式19中，本发明提供了根据实施方式1至12中任一项所述的化合物在制备用于治疗或改善有需要的受试者中由NLRP3调控的疾病的药物组合物中的用途，包括向所述受试者给药有效量的所述化合物或其形式与一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物。
本发明的用途的方法
有证据表明，NLRP3诱导产生的IL-1和IL-18在与多种不同病症相关的炎症反应或由这些病症引发的炎症反应中发挥作用。(Menu et al,Clinical and ExperimentalImmunology,2011,166,1-15；Strowig et al,Nature,2012,481,278-286)。研究发现，NLRP3突变是导致一组罕见自身炎症性疾病(被称为CAPS)的原因。(Ozaki et al,J.Inflammation Research,2015,8,15-27；Schroder et al,Cell,2010,140:821-832；Menu et al,Clinical and Experimental Immunology,2011,166,1-15)。CAPS是一组遗传性疾病，以反复发热和炎症为特征，包含三种自身炎症性疾病，构成了一个临床连续体。这些疾病按严重程度递增顺序排列，分别为家族性寒冷性自身炎症性综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)和慢性婴儿神经皮肤关节综合征(CINCA，也称为新生儿期起病的多系统炎症性疾病，NOMID)。所有这些疾病均已被证实是由NLRP3基因的功能获得性突变引起的，该突变导致IL-1β分泌增加。NLRP3还与多种自身炎症性疾病有关，包括化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)、斯威特综合征、慢性无菌性骨髓炎(CNO)以及寻常痤疮(Cook etal,Eur J.Immunol.,2010,40,595-653)。多种自身免疫性疾病也涉及NLRP3，具体地，包括多发性硬化症、1型糖尿病(T1D)、银屑病、类风湿性关节炎(RA)、肠白塞病、施尼茨勒综合征和巨噬细胞活化综合征(Braddock et al.Nat.Rev.Drug Disc.2004,3,1-10；Inoue etal,Immunology,2013,139,11-18,Collet al,Nat.Med.2015,21(3),248-55；Scott et al,Clin.Exp.Rheumatol.2016,34(1),88-93)、系统性红斑狼疮及其并发症(例如狼疮性肾炎)(Lu et al,J.Immunol.,2017,198(3),1119-29)以及系统性硬化症(Artlett et al,Arthritis Rheum.2011,63(11),3563-74)。研究还表明，NLRP3在多种肺部疾病中发挥作用，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘(包括难治性哮喘)、石棉肺和硅肺病。(De Nardoet al,Am.J.Pathol.,2014,184:42-54；Kim et al.Am.J.Respir Crit Care Med,2017,196(3),283-97)。有研究提示，NLRP3在多种中枢神经系统疾病中发挥作用，包括多发性硬化症(MS)、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、痴呆、亨廷顿病、脑型疟疾、肺炎球菌性脑膜炎引起的脑损伤(Walsh et al,Nature Reviews,2014,15,84-97；和Dempsey etal.Brain.Behav.Immun.2017,61,306-16)、颅内动脉瘤(Zhang et al.J.Stroke andCerebrovascular Dis.,2015,24,5,972-9)以及创伤性脑损伤(Ismaeletal.J.Neurotrauma.,2018,35(11),1294-1303)。研究还表明，NLRP3活性与多种代谢性疾病有关，包括2型糖尿病(T2D)及其器官特异性并发症、动脉粥样硬化、肥胖、痛风、假性痛风以及代谢综合征(Wen et al,Nature Immunology,2012,13,352-357；Duewellet al,Nature,2010,464,1357-1361；Strowig et al,Nature,2014,481,278-286)以及非酒精性脂肪性肝炎(Mridha et al.J.Hepatol.2017,66(5),1037-46)。此外，有研究提示，NLRP3在多种骨骼肌疾病的发生和发展中起关键病理作用，例如肌肉萎缩、遗传性和获得性肌病(Dubussionet al.Cells 2021,10(11):3023)。还有研究提示，NLRP3通过IL-1β在动脉粥样硬化、心肌梗死(van Hout et al.Eur Heart J.2017,38(11),828-3-6),心力衰竭(Sano etal.J.Am.Coll.Cardiol.2018,71(8),875-66)、主动脉瘤和夹层(Wu et al.ArteriosclerThromb.Vase.Biol.,2017,37(4),694-706)以及其他心血管事件中(Ridker et al,N.Engl.J.Med,2017,377(12),1119-31)发挥作用。其他已证实与NLRP3有关的疾病包括：眼部疾病，例如湿性和干性年龄相关性黄斑变性(Doyle et al.Nature Medicine,2012,18,791-798；Tarallo et al.Cell 2012,149(4),847-59)、糖尿病视网膜病变(Loukovaara etal.Acta Ophthalmol.,2017,95(8),803-8)、非感染性葡萄膜炎和视神经损伤(Puyang etal.Sci.Rep.2016,6,20998)；肝脏疾病(包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和急性酒精性肝炎)(Henao-Meija et al,Nature,2012,482,179-185)；肺部和皮肤的炎症反应(Primianoet al.J.Immunol.2016,197(6),2421-33)，包括接触性超敏反应(例如大疱性类天疱疮(Fang et al.J DermatolSci.2016,83(2),116-23))、特应性皮肤炎(Niebuhr etal.Allergy,2014,69(8),1058-67)、化脓性汗腺炎(Alikhan etal.J.Am.Acad.Dermatol.,2009,60(4),539-61)以及结节病(Jager et al.Am.J.RespirCrit.Care Med.,2015,191,A5816)；关节的炎症反应(Braddock et al,Nat.Rev.DrugDisc,2004,3,1-10)；肌萎缩侧索硬化症(Gugliandolo et al.Int.J.Mol.Sci.,2018,19(7),E1992)；囊性纤维化(larmitti et al.Nat.Commun.,2016,7,10791)；中风(Walsh etal,Nature Reviews,2014,15,84-97)；慢性肾病(Granata et al.PLoS One 2015,10(3),eoi22272)；以及炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病(Braddock et al,Nat.Rev.Drug Disc,2004,3,1-10；Neudecker et al.J.Exp.Med.2017,214(6),1737-52；Lazaridis et al.Dig.Dis.Sci.2017,62(9),2348-56)。研究发现，NLRP3炎症小体在应对氧化应激时被激活。研究显示，NLRP3还与炎症性痛觉过敏有关(Dolunay et al,Inflammation,2017,40,3-66-86)。美国专利申请US202003-61898通过引用并入本文。
化合物形式
为帮助理解本文所描述的式(I)化合物或其形式的范围，提供以下具体实例。当然，与本文所描述的式(I)化合物或其形式相关的实验，不应被视为对本文所描述的式(I)化合物或其形式的范围的具体限制。本文所描述的式(I)化合物或其形式的任何变体，无论是已知的还是日后开发的，只要在本领域技术人员的专业范围内，均应视为落入本文所描述及下文所主张的范围之内。
除实施例外，除非另有说明，说明书和权利要求书中用于表示成分数量、反应条件、实验数据等的所有数字，均应理解为被术语“约”修饰。因此，所有此类数字均代表近似值，可能因反应所期望获得的性质或实验条件的变化而有所不同。因此，在预期的实验可重现性范围内，就所得数据而言，术语“约”指的是根据平均值的标准偏差可能有所变化的数据范围。同样，对于提供的实验结果，所得数据可能会根据需要向上或向下取整，以保持数据的一致性，同时不损失有效数字。至少，并非试图将等同原则的应用限制在权利要求的范围内，每个数值参数都应根据有效数字的位数和常规取整技术来理解。
虽然用于表征本文所描述的式(I)化合物或其形式的数值范围和参数是近似值，但实施例中给出的数值则尽可能精确地进行了报告。然而，任何数值都不可避免地包含一定的误差，这些误差是由各自测试测量中的标准偏差所导致的。
本文提供的式(I)化合物或其形式将通过以下非限制性实例进行更详细的描述，这些实例旨在更全面地说明本文所描述的式(I)化合物或其形式的范围，但不应被视为对其范围的限制。这些实例说明了本文所描述的式(I)化合物或其形式的制备方法，以及这些式(I)化合物或其形式在体外和/或体内的测试。本领域技术人员将理解，这些实施例中描述的合成技术属于化学领域普通技术人员所掌握的技术范畴，因此构成了优选的实施方式。然而，应当认识到，本领域技术人员在阅读了本公开后，应理解尽管本文公开了具体方法，但在不脱离本文所描述精神和范围的情况下，仍可对本文公开的具体方法进行许多更改同时获得相同或类似的结果。
在本文所描述的某些实施例中，式(I)化合物或其形式被分离出来以供使用。
本文中，术语“分离(isolated)”指的是式(I)化合物或其形式在合成过程(例如，在反应混合物中)、天然来源或其组合中，按照本文所描述或本领域技术人员熟知的隔离(isolation)、分离(separation)或纯化工艺(例如，色谱、重结晶等)进行隔离和/或分离和/或纯化后所达到的物理状态，其纯度足以通过本文所描述或本领域技术人员熟知的标准分析技术进行表征。
本文中，术语“保护(protected)”指的是式(I)化合物或其形式上的一个官能团为修饰形式，以防止化合物在发生反应时该官能团发生不希望的副反应。本领域普通技术人员可识别合适的保护基团，也可参考标准教科书，例如T.W.Greene et al,ProtectiveGroupsin Organic Synthesis(2007),Wiley,New York。
本文还考虑了所描述的式(I)化合物或其形式的前药和溶剂化物。
如本文中所使用的，术语“前药(prodrug)”指的是式(I)化合物上的一个官能团以某种形式存在(例如，作为活性或非活性药物前体)，该形式在体内可转化为活性或更活性的式(I)化合物或其形式。这种转化可能通过多种机制(例如，通过代谢和/或非代谢化学过程)发生，例如，通过在血液、肝脏和/或其他器官和组织中的水解和/或代谢。关于前药用途的讨论，可参见V.J.Stella等人所著的“Biotechnology:Pharmaceutical Aspects,Prodrugs:Challenges and Rewards”，美国药学科学家协会与施普林格出版社，2007年。
在一个实例中，当式(I)化合物或其形式含有羧酸官能团时，前药可以包括由酸基的氢原子被烷基等功能基团取代而形成的酯。在另一个实例中，当式(I)化合物或其形式含有醇官能团时，前药可以是由醇基的氢原子被烷基或碳酰氧基(carbonyloxy)等功能基团取代而形成。在另一个实例中，当式(I)化合物或其形式含有胺官能团时，前药可以是由一个或多个胺氢原子被烷基或取代的羰基等功能基团取代而形成的。
式(I)化合物或其形式的药学上可接受的前药包括那些被一个或多个以下基团取代的化合物：羧酸酯、磺酸酯、氨基酸酯、磷酸酯(例如，用于衍生出磷酰胺酸的磷酰胺酸)以及在适当情况下进一步被烷基取代的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。如本文所描述，本领域普通技术人员应理解，可以使用一个或多个这样的取代基来提供式(I)化合物或其形式的前药。
式(I)化合物或其形式可以形成盐，这些盐应被视为包含在本说明书的范围内。除非另有说明，本文提及式(I)化合物或其形式时，应理解为包括提及其盐。本文中使用的术语“盐(salt(s))”指的是与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式(I)化合物或其形式同时含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可能会形成两性离子(“内盐”)，这些两性离子也被包含在本文使用的术语“盐(salt(s))”中。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”指的是本文所描述的式(I)化合物或其形式的盐，这些盐在哺乳动物中使用时安全有效(即无毒、生理上可接受)，并且具有生物活性，尽管其他盐也可能有用。式(I)化合物的盐可以通过例如将式(I)化合物与一定量的酸或碱(例如等当量)在例如使盐沉淀的介质中或在水性介质中反应，随后进行冷冻干燥来形成。
药学上可接受的盐包括本文所描述的式(I)化合物或其形式中存在的一种或多种酸性或碱性基团的盐。酸加成盐的实例包括但不限于乙酸盐、酸式磷酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、氯化物、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、氢碘酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、丙酸盐、糖酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐(trifluoroacetate)、三氟乙酸盐(trifluoroacetic acid salt)等。酸加成盐的一个或多个实例包括氯化物、盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、二乙酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐(trifluoroacetate)、三氟乙酸盐(trifluoroacetic acid salt)等。更具体的实例包括氯化物、盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐(trifluoroacetate)、三氟乙酸盐(trifluoroacetic acid salt)等。
在本文所描述的式(I)化合物或其形式的某些实施方案中，化合物以盐的形式被分离出来，其中，在非限制性实例中，该化合物与盐以“化合物：盐(A：B)”结合，其中“A”和“B”代表分离形式中化合物与盐的当量。
此外，被认为适合从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸，在例如P.Stahletal,Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection andUse.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge et al,Journalof Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33,201-217；Anderson et al,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,NewYork；以及在The Orange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.on theirwebsite)中进行了讨论。这些公开内容通过引用并入本文。
合适的碱性盐包括但不限于铝盐、铵盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。本文所描述的某些式(I)化合物或其形式也可以与有机碱(例如有机胺)例如但不限于二环己胺、叔丁胺等，以及与多种氨基酸例如但不限于精氨酸、赖氨酸等形成药学上可接受的盐。含碱性氮的基团可以用例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐和二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等试剂进行季铵化。
所有这些酸性盐和碱性盐旨在包含在本文所描述的药学上可接受的盐的范围内。此外，就本说明书的目的而言，所有这些酸性盐和碱性盐均被视为与相应化合物的游离形式等效。
式(I)化合物及其形式还可能以互变异构体形式存在。所有这些互变异构体形式均被考虑在内，并旨在包含在本文所描述的式(I)化合物或其形式的范围内。
式(I)化合物或其形式可以含有不对称中心或手性中心，因此可以以不同的立体异构体形式存在。本说明书旨在包括式(I)化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物。
本文所描述的式(I)化合物或其形式可以包含一个或多个手性中心，因此可以以外消旋混合物(R/S)或基本上纯的对映异构体和非对映异构体存在。这些化合物也可以以基本上纯的(R)或(S)对映异构体存在(当仅存在一个手性中心时)。在一个实施方案中，本文所描述的式(I)化合物或其形式为(S)异构体，并且可以以基本上仅包含(S)异构体的对映异构体纯组合物存在。在另一个实施方案中，本文所描述的式(I)化合物或其形式为(R)异构体，并且可以以基本上仅包含(R)异构体的对映异构体纯组合物存在。如本领域技术人员所知，当存在多个手性中心时，根据IUPAC命名法建议，本文所描述的式(I)化合物或其形式也可以以(R,R)、(R,S)、(S,R)或(S,S)异构体的形式存在。
本文中，术语“基本上纯”指的是式(I)化合物或其形式，其基本上由单一异构体组成，该单一异构体的含量大于或等于90％、大于或等于92％、大于或等于95％、大于或等于98％、大于或等于99％，或等于100％。
在本说明书的一个方面，式(I)化合物或其形式为基本上纯的(S)对映异构体，其含量为大于或等于90％、大于或等于92％、大于或等于95％、大于或等于98％、大于或等于99％，或等于100％。
在本说明书的一个方面，式(I)化合物或其形式为基本上纯的(R)对映异构体，其含量为大于或等于90％、大于或等于92％、大于或等于95％、大于或等于98％、大于或等于99％，或等于100％。
本文中，术语“外消旋体”指的是任何非“对映异构体纯的”异构形式的混合物，包括例如但不限于比例为约50/50、约60/40、约70/30、约80/20、约85/15或约90/10的混合物。
此外，本文所描述的式(I)化合物或其形式包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果式(I)化合物或其形式包含双键或稠环，则顺式和反式形式及其混合物均包含在本文所描述的式(I)化合物或其形式的范围内。
非对映异构体混合物可以根据其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(例如色谱和/或分步结晶法)分离成其单个非对映异构体。对映异构体可以通过使用手性HPLC柱或其他本领域技术人员已知的色谱方法进行分离。
对映异构体还可以通过以下方式分离：通过与适当的旋光化合物(例如手性助剂，例如手性醇或莫舍氏酰氯(Mosher’s acid chloride))反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，然后分离这些非对映异构体，并将各个非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体。
由于各种取代基上可能存在不对称碳原子，包括对映异构体(即使在不存在不对称碳原子的情况下也可能存在)、旋转异构体、阻转异构体、非对映异构体和位置异构体等，因此本文所描述的式(I)化合物或其形式(包括盐、溶剂化物、酯和前药及其转化后的前药)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)均被考虑在本说明书的范围内。本文所描述的式(I)化合物或其形式的单个立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者可以存在于外消旋混合物中，如上文所述。
术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用，同样适用于本文所描述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体、同位素异构体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
本文所描述的一个或多个式(I)化合物或其形式可以以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)形成的溶剂化形式存在，本说明书旨在涵盖溶剂化形式和未溶剂化形式。
如本文中所使用的，术语“溶剂化物”是指本文所描述的式(I)化合物或其形式与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物可以被分离出来。如本文中所使用的，“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇合物(ethanolates)、甲醇合物(methanolates)等。
本文所描述的一个或多个式(I)化合物或其形式可以可选地转化为溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。一个典型的、非限制性的方法包括在高于环境温度下将式(I)化合物或其形式溶解在所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或它们的混合物)中，并以足够的速率冷却溶液以形成晶体，然后通过标准方法分离这些晶体。分析技术(例如红外光谱)可以显示晶体中溶剂(或水)作为溶剂化物(或水合物)存在。
如本文中所使用的，术语“水合物”是指溶剂分子为水的溶剂化物。
式(I)化合物或其形式的多晶型结晶形式和无定形形式，以及式(I)化合物或其形式的盐、溶剂化物、酯和前药的多晶型结晶形式和无定形形式，旨在包括在本文所描述的式(I)化合物或其形式的范围内。
如本文中所使用的，术语“同位素富集”是指与本文所描述化合物相同的式(I)化合物或其形式，但其中一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所取代。可以包含在本文所描述的式(I)化合物或其形式的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如H2、H3、C13、C14、N15、O18、O17、P31、P32、S35、F18、Cl35和Cl36等，它们中的每一种均在本说明书的范围内。
定义
除非另有特别定义，否则本领域普通技术人员应该理解上文和本文整个描述中使用的化学术语具有以下所指的含义。
如本文中所使用的，术语“C1-4烷基”指在直链或支链构型中具有1至8个碳原子的饱和烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。在一些实施方案中，C1-8烷基包括C1-6烷基、C1-4烷基等。在可用化合价允许的情况下，C1-8烷基基团可任选地被取代。
如本文中所使用的，术语“C1-4烷氧基”指在以下通式的直链或支链构型中具有1至8个碳原子的饱和烃基：OC1-8烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。在一些实施方案中，C1-8烷氧基包括C1-6烷氧基、C1-4烷氧基等。在可用化合价允许的情况下，C1-4烷氧基基团可任选地被取代。
如本文中所使用的，术语“C3-6环烷基”和“C3-7环烷基”指饱和的单环、双环或多环的烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。在可用化合价允许的情况下，C3-6环烷基和C3-7环烷基基团可任选地被取代。
如本文中所使用的，术语“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和的单环、双环或多环的碳原子环结构基团，其中在结构稳定性允许的情况下，一个或多个碳原子环成员被杂原子(例如O、S或N原子)取代，包括但不限于哌啶基、四氢-2H-吡喃或吡咯烷基等。在可用化合价允许的情况下，杂环基或杂环基团可在碳原子或氮原子环成员上任选地被取代。
如本文中所使用的，术语“芳基”指单环、双环或多环的芳香族原子环结构基团，包括但不限于苯基、萘基(naphthyl)(也称为萘基(naphthalenyl))、蒽基、芴基、薁基、菲基等。在可用化合价允许的情况下，芳基基团可任选地被取代。
如本文中所使用的，术语“杂芳基”指单环、双环或多环的芳族碳原子环结构基团，其中在结构稳定性允许的情况下，一个或多个碳原子环成员被一个或多个杂原子(例如O、S或N原子)取代。在可用化合价允许的情况下，杂芳基基团可在碳原子或氮原子环成员上任选地被取代。
如本文中所使用的，术语“卤素”或“卤代”通常指卤素原子基团，包括氟、氯、溴和碘。
如本文中所使用的，术语“C1-4烷氧基-C1-4烷基”指通式为：C1-4烷基OC1-4烷基的基团。
如本文中所使用的，术语“C1-4烷基-氨基”指通式为：NHC1-4烷基的基团。
如本文中所使用的，术语“(C1-4烷基)2-氨基”指通式为：N(C1-4烷基)2的基团。
如本文中所使用的，术语“C1-4烷基-硫基”指通式为：-S-C1-4烷基的基团。
如本文中所使用的，术语“氨基-C1-4烷氧基”指通式为：OC1-4烷基NH2的基团。
如本文中所使用的，术语“氨基-C1-4烷基”指通式为：C1-4烷基NH2的基团。
如本文中所使用的，术语“芳基-C1-4烷基”指通式为：-C1-4烷基-芳基的基团。
如本文中所使用的，术语“芳基C1-4烷基氨基”指通式为：NHC1-4烷基芳基的基团。
如本文中所使用的，术语“C3-6环烷基-C1-4烷基”指通式为：C1-4烷基C3-14环烷基的基团。
如本文中所使用的，术语“C3-6环烷基-氨基”指通式为：-NH-C3-6环烷基的基团。
如本文中所使用的，术语“C1-4烷氧基-羰基”指通式为-C(O)-C1-4烷氧基的基团。
如本文中所使用的，术语“氘代-C1-4烷基”指通式为：C1-4烷基-氘的基团，其中在可用化合价允许的情况下，C1-4烷基部分或完全被一个或多个氘原子取代。
如本文中所使用的，术语“卤代-C1-4烷氧基”指通式为：OC1-4烷基-卤素的基团，其中在可用化合价允许的情况下，C1-4烷基部分或完全被一个或多个卤素原子取代。
如本文中所使用的，术语“卤代-C1-4烷基”指通式为：C1-4烷基-卤素的基团，其中在可用化合价允许的情况下，C1-4烷基部分或完全被一个或多个卤素原子取代。
如本文中所使用的，术语“羟基”指通式为：-OH的基团。
如本文中所使用的，术语“羟基-C1-4烷氧基-C1-4烷基”指通式为：-C1-4烷基-O-C1-4烷基-OH的基团。
如本文中所使用的，术语“羟基-C1-4烷基”指通式为：C1-4烷基-OH的基团，其中在可用化合价允许的情况下，C1-4烷基部分或完全被一个或多个羟基取代。
如本文中所使用的，术语“氧代”指羰基，即-C(O)-。
如本文中所使用的，提及本文提供的化学术语定义时，术语“等等”是指本领域技术人员可以预期的化学结构变体，包括但不限于异构体(包括链、支链或位置结构异构体)、环系的水合(包括单环、双环或多环环结构的饱和或部分不饱和)以及在可用化合价允许的情况下导致化合物稳定的所有其他变体。
如本文中所使用的，术语“取代基”指核心分子的原子上的位置变量，这些变量连接在指定的原子位置上，取代了指定原子上的一个或多个氢原子，条件是连接的原子不超过可用化合价或共享化合价，使得取代产生稳定的化合物。因此，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物，才允许这种组合。还应注意的是，任何如本文所描述的或所示的似乎不满足化合价的碳原子以及杂原子，被假定具有足够数量的氢原子来满足所描述或所示的化合价。
就本说明书而言，当式(I)化合物的一个或多个取代基变量包含纳入式I-VII化合物中的官能团时，在所披露化合物中的任何位置出现的每个官能团均可独立选择，并视情况独立地和/或任选地被取代。
如本文中所使用的，术语“独立地选择”或“各自选择”指的是取代基列表中的官能团变量，这些变量可能在核心分子的结构上出现不止一次，且每次出现的取代模式与其他出现的取代模式相互独立。此外，在本文提供的化合物核心结构上的使用通用取代基，应理解为包括将该通用取代基替换为特定种类内包含的种类取代基，例如，芳基可独立地被苯基或萘基(也称为萘基)等取代，使得所得化合物旨在包括在本说明书所描述化合物的范围内。
如本文中所使用的，当在词语“……芳基、芳基C1-4烷基、杂环和杂环基-C1-4烷基，其中芳基和杂环的每个实例均任选地被一个或两个取代基取代……”中使用“每个实例”或“每个变量独立地”等术语，旨在包括在芳基和杂环环上中的每一者以及在芳基C1-4烷基和杂环基-C1-4烷基的芳基和杂环部分的任选的独立取代。
如本文中所使用的，术语“任选地取代”指指定的取代基——变量、基团、自由基或部分代表了该种类的范围，并且可以根据需要被独立选择以取代核心分子连接的指定原子上的一个或多个氢原子。
如本文中所使用的，术语“稳定化合物”或“稳定结构”指一种化合物足够稳定，使得可以从反应混合物及其制剂中以有用的纯度分离出来，并制成有效的治疗剂。
如本文中所使用的，术语“受试者”和“患者”可互换使用，均指具有感觉和自主运动能力且其生存需要氧气和有机食物的动物或任何生物体。非限制性实例包括人、马、猪、牛、大鼠、小鼠、犬和猫等物种的成员。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物或温血脊椎动物。在某些实施方案中，受试者是非人类动物。在具体实施方案中，受试者是人类。
本文提供的化合物名称是通过使用ACD Labs提供的ACD Labs Index Name软件和/或提供的ChemDraw Ultra软件获得的。当本文公开的化合物名称与所描绘的结构不一致时，应以所示结构为准(而非不以化合物名称为准)来定义所指的化合物。本文定义的取代基基团的命名可能与它们所源自的化学名称略有不同；本领域技术人员将认识到，取代基基团的定义旨在包括化学名称中所见的基团。
剂量与给药
本发明的化合物可以配制成多种口服给药剂型和载体。口服给药形式可以是片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳剂、糖浆或悬浮液。通过其他给药途径给药时，本发明的化合物同样有效，包括连续(静脉滴注)局部给药、肠胃外给药、肌内给药、静脉给药、皮下给药、经皮给药(可能包括渗透增强剂)、颊部给药、鼻腔给药、吸入给药和栓剂给药等给药途径。优选的给药方式通常是口服，采用方便的每日给药方案，该方案可根据病情严重程度和患者对活性成分的响应进行调整。
本发明的化合物以及它们的药学上可接受的盐，可与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物和单位剂型。药物组合物和单位剂型可包含常规比例的常规成分，可含有或不含有其他活性化合物或成分，单位剂型可含有与拟采用的预期每日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。药物组合物可以以固体形式(例如片剂或填充胶囊)、半固体、粉末、缓释制剂或液体形式(例如口服用的溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充胶囊)使用；或以直肠或阴道给药的栓剂形式；或以无菌注射溶液形式用于肠胃外给药。典型的制剂含有约5％至约95％(w/w)的活性化合物。术语“制剂”或“剂型”旨在包括活性化合物的固体剂型和液体剂型，本领域技术人员将认识到，活性成分可以根据目标器官或组织以及所需剂量和药代动力学参数以不同的制剂形式存在。
如本文中所使用的术语“赋形剂”指在制备药物组合物时有用的化合物，这类化合物通常安全、无毒，且在生物学或其他方面均没有不希望的特性，包括适用于兽医使用以及人类药物使用的赋形剂。本发明的化合物可以单独给药，但通常与一种或多种合适的药用赋形剂、稀释剂或载体混合给药，这些赋形剂、稀释剂或载体的选择需考虑预期的给药途径和标准的药物实践。
“药学上可接受的”指在制备药物组合物时有用，且通常安全、无毒，在生物学或其他方面均没有不希望的特性，包括适用于兽医使用以及人类药物使用的物质。
活性成分的“药学上可接受的盐”的形式最初可以赋予活性成分一些非盐形式所不具备的、令人满意的药代动力学特性，甚至可以积极影响活性成分在体内的治疗活性方面的药效动力学。化合物的“药学上可接受的盐”指药学上可接受的且具有母体化合物所需药理活性的盐。这类盐包括：(1)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐；或与有机酸(例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸(tertiary butylacetic acid)、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等)形成的酸加成盐；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代，或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、曲美他嗪、N-甲基葡糖胺等)配合时形成的盐。
固体剂型包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，这些物质也可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉末中，载体通常是与细分的活性成分混合的细分固体。在片剂中，活性成分通常与具有必要粘合能力的载体按适当比例混合，并压制成所需形状和大小的片剂。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体剂型除含有活性成分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体剂型也适合口服给药，包括乳剂、糖浆、酏剂、水性溶液、水悬浮液等液体剂型。这些剂型包括原本为固体剂型，但在使用前不久需转化为液体剂型的制剂。乳剂可在溶液中制备，例如在水性丙二醇溶液中，或在含有乳化剂(例如卵磷脂、单油酸山梨醇酯或阿拉伯胶)中。水性溶液可通过将活性成分溶解在水中并加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性悬浮液可通过将细分的活性成分分散在含有粘性物质(例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其他众所周知的助悬剂)的水中来制备。
本发明的化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，例如大剂量注射或连续输注)的剂型，并可以安瓿瓶、预充式注射器、小容量输液或多剂量容器(添加防腐剂)的形式提供单位剂量。这些组合物可以以悬浮液、溶液或乳剂的形式存在于油性或水性载体中，例如水性聚乙二醇溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并可能含有制剂成分，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以以粉末形式存在，通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干获得，在使用前用合适的载体(例如无菌、无热原的水)配制。
本发明的化合物可配制成用于表皮局部给药的软膏剂、乳膏剂或洗剂，或制成经皮贴剂。例如软膏剂和乳膏剂可以用水性或油性基质配制，并加入合适的增稠剂和/或凝胶剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合口腔局部给药的剂型包括在调味基质中含有活性成分的锭剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；含有在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂；以及含有在合适液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可配制成栓剂给药。首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔化，然后将活性成分均匀分散在其中，例如通过搅拌。随后将熔化的均匀混合物倒入适当大小的模具中，待其冷却并固化。
本发明的化合物可配制成阴道给药。除活性成分外，含有阴道栓剂、棉球、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，还可含有本领域已知的合适载体。
本发明的化合物可配制成鼻腔给药。溶液或悬浮液可通过常规手段直接施用于鼻腔，例如使用滴管、移液管或喷雾器。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在后一种情况下(使用滴管或移液管)，患者可通过给药适当、预定体积的溶液或悬浮液来实现。对于喷雾剂，可通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可配制成气雾剂给药，具体地用于呼吸道给药，包括鼻内给药。化合物通常具有较小的粒径，例如约五(5)微米或更小。这种粒径可通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化。活性成分与合适的推进剂(例如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其他合适的气体)一起装在加压包装中。气雾剂还可合宜地含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物与合适的粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚维酮(PVP))的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单剂量形式提供，例如在胶囊或药筒(例如明胶或泡状物包装)中，可以通过吸入器从中进行粉末给药。
根据需要，可制备具有肠溶包衣的制剂，以适于活性成分的持续或控制释放给药。例如，本发明的化合物可配制成经皮或皮下药物递送装置。当需要持续释放化合物且受试者依从治疗方案至关重要时，这些药物递送系统具有优势。经皮递送系统中的化合物通常附着在皮肤粘附性固体载体上。目标化合物还可与透皮促进剂(例如氮酮(1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮))结合使用。持续释放递送系统可通过手术或注射植入皮下组织层。皮下植入物将化合物封装在脂溶性膜(例如硅橡胶)或可生物降解的聚合物(例如聚乳酸)中。
合适的制剂以及药用载体、稀释剂和赋形剂在Remington:The Science andPractice of Pharmacy 1995(E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，宾夕法尼亚州伊斯顿)中有描述。熟练的制剂科学家可在本说明书的教导范围内对制剂进行修改，以提供针对特定给药途径的多种制剂，而不会使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性。
通过微小修改(例如盐制剂、酯化等)，可轻松实现例如使本发明化合物在水或其他载体中更易溶解的目的，这些修改完全在本领域普通技术人员的技能范围内。同样，通过调整特定化合物的给药途径和剂量方案以管理本发明的化合物的药代动力学，从而在受试者中实现最大有益效果，也完全在本领域普通技术人员的技能范围内。
本文中使用的术语“治疗有效量”指缓解个体的疾病症状所需的量。剂量将根据每个特定病例的个体需求进行调整。该剂量可在很大范围内变化，取决于多种因素，例如待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康状况、患者正在接受的其他药物治疗、给药途径和形式以及相关医疗从业者的偏好和经验。对于口服给药，在单一疗法和/或联合疗法中，每日剂量在约0.01至约1000mg/kg体重之间应该是合适的。优选的每日剂量为约0.1mg/kg体重至约500mg/kg体重，更优选为0.1mg/kg体重至约100mg/kg体重，最优选为1.0mg/kg体重至约10mg/kg体重。因此，给药至70kg的人，剂量范围应为每天约7mg至0.7g。每日剂量可作为单剂量或分剂量给药，通常每天1至5次剂量。一般来说，治疗从低于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，剂量以小幅度递增，直至达到个体受试者的最佳效果。本领域普通技术人员在治疗本文所描述疾病时，无需过度实验，并依靠个人知识、经验和本申请的披露内容，即可确定本发明的化合物对于给定疾病和患者的治疗有效量。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，制剂被分成单位剂量，每个单位剂量含有适当量的活性成分。单位剂量形式可以是包装制剂，包装中含有离散量的制剂，例如袋装片剂、胶囊以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂量形式也可以是胶囊、片剂、扁囊或锭剂本身，或者是这些制剂中任意数量的适当组合，且以包装形式呈现。
以下表格提供了本发明所涵盖且处于本发明范围内的代表性化合物的实例。随后提供的这些实例和制剂是为了使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应被视为对本发明的范围构成限制，而仅仅是说明性和代表性的。
一般来说，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，这是贝尔斯坦研究所(Beilstein Institute)开发的一个用于生成IUPAC系统命名法的计算机系统。如果所绘制的结构与该结构的给定名称之间存在差异，则应以所绘制的结构为准。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗线或虚线标明，则该结构或结构的一部分应被解释为涵盖其所有立体异构体。
除非另有说明，试剂和溶剂均按原样使用(来自不同供应商)。在适用的情况下，术语“硅藻土(Celite)”在下面的实施例中用于表示商品名(硅藻土品牌)。在适用的情况下，使用常见的技术和设备进行色谱分离，例如，使用ISCORf系统。在适用的情况下，使用常见的技术和设备获得NMR谱图，例如，使用Bruker Avance III500光谱仪，并使用氘代溶剂(例如DMSO-d6)或残留溶剂作为标准。在适用的情况下，使用常见的技术和设备测定熔点，例如，使用SRSMPA100(所测值未经校正/校准)。在适用的情况下，使用常见的技术和设备进行TLC分析，例如，使用Aldrich 254nm玻璃背板(250μm)，并用紫外光(UV)和碘染色进行显色。在适用的情况下，使用常见的技术和设备获得ESI质谱，例如，使用ACQUITY系统，所测值以[M+H]+或[M-H]-表示，除非另有说明。在适用的情况下，通过2D NOESY(核欧沃豪斯效应谱(Nuclear Overhauser SpectroscopY))实验获得产物的结构。
提供以下缩写以确保本文使用的术语对本领域技术人员来说是明确的：
化合物及制备
实验
通用合成方法
如本文所公开的，制备本文所描述的式I化合物或其形式的一般方法可使用方案A-G中总结的方法，结合本领域技术人员容易选择的合适取代试剂、溶剂、温度、压力及其他反应条件来实现。许多起始材料均可商购获得，或者当无法购得时，则可通过标准且公知的合成方法制备，或使用下文所描述的途径及本领域技术人员已知的技术制备。本文提供的合成方案包含多个反应步骤，每个反应步骤旨在独立存在，并且可以在有或没有任何在先或在后步骤的情况下进行。换言之，本文提供的合成方案中的每个独立反应步骤均可单独实施。
根据下文方案中所绘基团的性质，最终化合物或其前体可通过标准且公知的合成方法进一步修饰，例如SNAr取代反应、金属催化偶联反应(例如铃木(Suzuki)偶联、根岸(Negishi)偶联和布赫瓦尔德(Buchwald)偶联)、还原胺化等，以制得通式I化合物。
方案A：
在银盐和合适氧化剂(例如过硫酸铵等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如乙腈等)中，化合物A1与适当羧酸发生Minisci反应，转化为化合物A2。在合适的溶剂(例如THF等)中，化合物A2与乙烯基溴化镁反应，转化为化合物A3。或者，在合适碱(例如TMPZn(OPiv)2MgCl·LiCl等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如THF等)中，化合物A1'可以与碘反应合成化合物A2'。在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)和碱(例如K2CO3水溶液等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如1,4-二氧六环等)中，化合物A2'与乙烯基硼酸(或频哪醇硼酸酯)进行铃木偶联反应，制得化合物A3。在碱(例如DIPEA等)存在的情况下，在升高的温度(例如110℃等)下，在合适的溶剂(例如乙腈等)中，通过用可选地被保护的胺处理，将化合物A3环化成化合物A4。在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)和碱(例如K2CO3水溶液等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如1,4-二氧六环等)中，化合物A4与可选地被保护的芳基硼酸或杂芳基硼酸(或频哪醇硼酸酯)进行铃木偶联反应，得到化合物A5，去除保护基后，制得化合物A6。
在升高的温度(例如110℃等)下，在合适的溶剂(例如甲苯等)中，可通过氧化剂(例如MnO2等)将化合物A5氧化为化合物A7。化合物A7去保护后，制得化合物A8。
方案B：
在碱(例如K2CO3等)存在的情况下，在升高的温度(例如60℃等)下，在合适的溶剂(例如二氧六环等)中，化合物B1与可选被保护的胺反应，制得化合物B2。在升高的温度(例如80℃等)下，在合适的溶剂(例如DMSO等)中，化合物B2与NaN3反应，进一步转化为化合物B3。通过合适的还原剂(例如锌等)，将化合物B3还原成化合物B4。在升高的温度(例如100℃等)下，用原酸酯处理，将化合物B4环化成化合物B5。在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)和碱(例如K2CO3水溶液等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如1,4-二氧六环等)中，化合物B5与可选被保护的芳基硼酸或杂芳基硼酸(或频哪醇硼酸酯)进行铃木偶联反应，得到化合物B6，去除保护基后，制得化合物B7。
方案C：
在碱(例如Et3N、NaH等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如THF等)中，化合物C1与2-羟基乙酸酯或2-巯基乙酸酯反应，转化为化合物C2。在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)和碱(例如K2CO3水溶液等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如1,4-二氧六环等)中，化合物C2与可选被保护的芳基硼酸或杂芳基硼酸(或频哪醇硼酸酯)进行铃木偶联反应，得到化合物C3。在碱(例如DIPEA等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如DCM等)中，化合物C3与三氟甲磺酰化试剂(triflating reagent)(例如三氟甲磺酸酐等)反应，进一步转化为化合物C4。在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)存在的情况下，化合物C4与合适的偶联伙伴(例如硼酸、有机锌试剂等)偶联，转化为化合物C5。在合适的溶剂(例如THF等)中，化合物C5在合适的碱(例如LiOH等)作用下进行水解，得到化合物C6。在金属盐(例如Ag2CO3等)存在的情况下，在升高的温度下，在合适的溶剂(例如DMSO等)中，化合物C6发生脱羧反应，制得化合物C7。去除保护基后，得到化合物C8。
方案D：
在合适的溶剂(例如二氧六环等)中，通过与碱(例如LiOH等)反应，将由方案C所描述的方法制备的化合物D1水解成化合物D2。在金属盐(例如Ag2CO3等)存在的情况下，在升高的温度(例如120℃等)下，在合适的溶剂(例如DMSO等)中，化合物D2发生脱羧反应，得到化合物D3。在碱(例如吡啶等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如DCM等)中，化合物D3与三氟甲磺酰化试剂(例如三氟甲磺酸酐等)反应，得到化合物D4。在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)存在的情况下，化合物D4与合适的偶联伙伴(例如硼酸、有机锌试剂等)偶联，转化为化合物D5。在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)和碱(例如K2CO3水溶液等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如1,4-二氧六环等)中，化合物D5与可选被保护的芳基硼酸或杂芳基硼酸(或频哪醇硼酸酯)进一步偶联，得到化合物D6。去除保护基后，得到化合物D7。
方案E：
在催化剂(例如Pd(PPh3)4等)和碱(例如Et3N等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如THF等)中，化合物E1与三甲基硅基乙炔(TMS-acetylene)发生Sonogashira反应，转化为化合物E2。在碱(例如K2CO3等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如DMF等)中，化合物E2环化成化合物E3。在催化剂(例如XPhos-Pd-G3等)和碱(例如K2CO3水溶液等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如1,4-二氧六环等)中，化合物E3与可选被保护的芳基硼酸或杂芳基硼酸(或频哪醇硼酸酯)偶联，得到化合物E4。在合适的溶剂(例如NBS等)中，化合物E4与卤化试剂(例如NBS等)反应，得到化合物E5。在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)存在的情况下，化合物E5与合适的偶联伙伴(例如硼酸、有机锌试剂等)偶联，转化为化合物E6，去除保护基后，得到化合物E7。
方案F：
在银盐和合适氧化剂(例如过硫酸铵等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如乙腈等)中，化合物F1与合适的羧酸发生Minisci反应，转化为化合物F2。在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)和碱(例如K2CO3等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如THF等)中，化合物F2与乙烯基频哪醇硼酸酯进行铃木偶联反应，得到化合物F3。化合物F3在氧化剂(例如高碘酸钠等)作用下发生氧化反应，得到化合物F4。化合物F4与取代肼缩合，得到化合物F5。化合物F5在升高的温度(例如150℃等)下环化成化合物F6。在催化剂(例如XPhos-Pd-G3等)和碱(例如K2CO3水溶液等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如1,4-二氧六环等)中，化合物F6与可选被保护的芳基硼酸或杂芳基硼酸(或频哪醇硼酸酯)进行铃木偶联反应，得到化合物F7，去除保护基后，得到化合物F8。
方案G：
在碱(例如K2CO3等)存在的情况下，在升高的温度(例如50℃等)下，在合适的溶剂(例如THF等)中，化合物G1与可选被保护的胺反应，得到化合物G2。在升高的温度(例如80℃等)下，在合适的溶剂(例如DMSO等)中，化合物G2与NaN3反应，转化为化合物G3。采用合适的还原剂(例如锌等)将化合物G3还原成化合物G4。在酸(例如HOAc等)存在的情况下，在水中用亚硝酸钠处理，将化合物G4环化成化合物G5。在银盐和合适氧化剂(例如过硫酸铵等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如乙腈等)中，化合物G5与合适的羧酸发生Minisci反应，转化为化合物G6。在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)和碱(例如K2CO3水溶液等)存在的情况下，在合适的溶剂(例如1,4-二氧六环等)中，化合物G6与可选被保护的芳基硼酸或杂芳基硼酸(或频哪醇硼酸酯)进行铃木偶联反应，得到化合物G7，去除保护基后，得到化合物G8。
化合物及制备
中间体1：2-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)的制备
步骤1：将CuBr2(58.7g，263mmol)的无水乙酸乙酯(150mL)的混合物在80℃下搅拌10min，随后加入6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(10.0g，65.7mmol)的CHCl3(25mL)溶液。在80℃下继续搅拌混合物16h。完成后，将反应冷却至室温并过滤以除去固体。将滤液浓缩后，通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到5,5-二溴-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮，为黄色固体(9.4g，产率46％)。MSm/z 294.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),3.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.00(t,J＝5.6Hz,2H)。
步骤2：在室温下，向5,5-二溴-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(9.4g，32mmol)的DMF溶液(150mL)中加入Li2CO3(14.2g，192mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。完成后，将混合物冷却至室温并过滤以除去固体。将滤液浓缩后，用水(500mL)将残余物稀释，然后用乙酸乙酯(300mL)进行萃取。用水(500mL×2)和盐水(500mL)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到5-溴苯并呋喃-4-醇，为黄色固体(6.4g，产率94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.48(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤3：在0℃下，向5-溴苯并呋喃-4-醇(7.8g，36.6mmol)的THF溶液(150mL)中加入NaH(2.2g，54.9mmol，60％)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，随后逐滴加入溴甲基甲基醚(6.86g，54.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。完成后，用水(150mL)淬灭反应，并用EtOAc(100mL)进行萃取。用水(150mL×1)和盐水(150mL×1)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃，为黄色油状物(9.0g，产率96％)，该产物未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(dd,J＝0.8Hz,J＝8.4Hz,1H),7.12(dd,J＝0.8Hz,J＝2.0Hz,1H),5.36(s,2H),3.55(s,3H)。
步骤4：在Ar下，向5-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(8.0g，31.1mmol)的1,4-二氧六环(150mL)溶液中加入频那醇硼烷(15.9g，124mmol)、TEA(22.0g，218mmol)、Pd(OAc)2(777mg，4.67mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(CyJohnphos)(1.73g，7.78mmol)。在Ar下，将反应混合物在80℃搅拌16h，然后通过硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩后，通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用0-6％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到2-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，为黄色固体(4.17g，产率44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),5.22(s,2H),3.51(s,3H),1.30(s,12H)。
中间体2：2-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1：向1,3-二甲氧基苯(55.0g，398mmol，1.0当量)的干燥的THF(500mL)溶液中加入四甲基乙二胺(55.5g，1.2当量)，将混合物在0℃下搅拌30min，然后缓慢滴加正丁基锂(25.50g，398mmol，1.0当量，2.5M)。将混合物在0℃下搅拌3h。随后在0℃下缓慢滴加环氧乙烷(35.1g，796mmol，2.0当量)1h。自然升温至室温，并在室温下搅拌反应16h。用水(500mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(500mL×3)进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到黄色固体。用乙醚(100mL×2)洗涤固体，得到2-(2,6-二甲氧基苯基)乙烷-1-醇(20.1g，产率28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.16(t,J＝8.3Hz,1H),6.56(d,J＝8.3Hz,2H),3.82(s,6H),3.80–3.73(m,2H),2.99(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤2：将2-(2,6-二甲氧基苯基)乙烷-1-醇(40.2g，220mmol，1.0当量)的40％HBr水溶液(700mL，HBr-H2O)在105℃下搅拌16h。用水(1L)稀释反应溶液，并用EtOAc(500mL×3)进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到残余物。通过硅胶快速色谱纯化残余物(在PE中的EA＝9.32％)，得到2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(2.8g，产率9.3％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.01–6.95(m,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.2Hz,1H),4.60(t,J＝8.6Hz,2H),3.16(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤3：在0℃下，向2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(6.08g，44.63mmol，1.0当量)的乙腈(60mL)溶液中，缓慢加入NIS(10.04g，44.63mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。用水(50mL)稀释反应混合物，并用DCM(40mL×3)进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到残余物。通过硅胶快速色谱纯化残余物(SiO2，在PE中的EA＝0.7％)，得到5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(4.76g，产率41％)，为棕色固体。MSm/z262.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89(brs,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.62(t,J＝8.8Hz,2H),3.22(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤4：在0℃下，向5-碘-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(4.60g，17.6mmol，1.00当量)的THF(50.0mL)混合物中，加入NaH(60％)(1.40g，35.11mmol，2.00当量)，将混合物在0℃下搅拌0.5h。然后加入MOMBr(3.29g，26.33mmol，1.5当量)，将反应混合物在室温下搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应混合物，用水(50mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(50mL×3)进行萃取。用盐水(50mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)，得到5-碘-4-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃(3.4g，产率63％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.59(s,3H),3.34(t,J＝8.7Hz,2H)。
步骤5：在N2氛围下，在-78℃下，向5-碘-4-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃(2.90g，9.47mmol，1.00当量)的THF(30mL)混合物中，滴加n-BuLi(4.55mL，2.5M，11.37mmol，1.2当量)，将混合物在-78℃下搅拌0.5h。然后在N2氛围下滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.64g，14.21mmol，1.5当量)的THF(10mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌3h。用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(40mL×3)进行萃取。用盐水(40mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)，得到2-(4-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.2g，产率76％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),3.56(s,3H),3.27(t,J＝8.7Hz,2H),1.32(s,12H)。
中间体3：2-(4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1：在0℃下，向碳酸氢钠(79.9g，951.2mmol，1.2当量)和氯乙醛(155.5g，792.6mmol，1.0当量)的水溶液(1380mL)中，逐滴加入4,4-二甲基环己烷-1,3-二酮的THF溶液(1100mL)。将所得混合物在室温下搅拌18h，然后加入乙酸乙酯(1000mL)。用50％H2SO4将混合物的pH值调至1，并剧烈搅拌3h。收集有机层，用乙酸乙酯(3x 400mL)萃取酸性层。合并有机萃取物，依次用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，通过硅胶纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)，得到6-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(54g，359.5mmol，产率45.3％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(d,J＝2.1Hz,1H),2.97(dd,J＝17.1,4.8Hz,1H),2.59(dd,J＝17.0,9.4Hz,1H),2.41(dt,J＝17.0,2.1Hz,2H),2.28(dd,J＝13.5,3.7Hz,1H),1.09(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤2：将CuBr2(321.2g，1.44mol，4.0当量)加入EA(770mL)中。在80℃下搅拌反应10min。然后，在80℃下，一次性加入6-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(54g，359.5mmol，1.0当量)的CHCl3溶液(128mL)，并在80℃下搅拌反应16h。完成后，将反应冷却至室温，过滤除去固体。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱纯化过滤物(PE:EA＝50:1～5:1)，得到5,5-二溴-6-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(33g，107.1mmol，产率29.8％)，为黄色固体。
步骤3：将5,5-二溴-6-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(33g，107.1mmol，1.0当量)溶解于无水DMF(535mL)中。向该溶液中加入Li2CO3(47.5g，642.9mmol，6.0当量)。在100℃下搅拌反应2h。完成后，将反应冷却至室温，过滤除去固体并浓缩。用水(500mL)稀释残余物，并用EA(200mL)进行萃取。用水(500mL x 2)和盐水(500mL x 1)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(PE:EA＝1：50)，得到5-溴-6-甲基苯并呋喃-4-醇(19.5g，85.8mmol，产率80.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.38(s,1H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(d,J＝0.9Hz,1H),7.09(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),2.41(d,J＝0.6Hz,3H)。
步骤4：在0℃下，向5-溴-6-甲基苯并呋喃-4-醇(19.5g，85.8mmol，1.0当量)的THF溶液(110mL)中，分批加入NaH(6.8g，171.7mmol，2.0当量)。将反应混合物升温至室温1h，然后加入MOMBr(16.1g，128.8mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应1h。用H2O(200mL)淬灭混合物，并用EA(100mL x 3)进行萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到5-溴-4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯并呋喃(21g，77.4mmol，产率90.1％)，为棕色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.42(t,J＝0.9Hz,1H),7.06(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),5.35(s,2H),3.55(s,3H),2.46(d,J＝0.7Hz,3H)。
步骤5：向5-溴-4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯并呋喃(21g，77.4mmol，1.0当量)的二氧六环(370mL)溶液中，加入HBPin(37.7g，295.0mmol，4.0当量)、TEA(52.2g，516.4mmol，7.0当量)、Pd(OAc)2(2.4g，11.0mmol，0.15当量)和2-(二环己基膦基)联苯(6.4g，18.4mmol，0.25当量)。然后用N2吹扫混合物。在80℃下搅拌反应16h。完成后，将反应冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EA冲洗。浓缩滤液得到粗油。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯＝80/1至10/1)，得到2-(4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10g，31.4mmol，产率42.6％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(s,1H),6.93(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.48(s,3H),2.37(s,3H),1.33(s,12H)。
中间体4：2-(6-乙基-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环
步骤1：向1-(3,5-二羟基苯基)乙烷-1-酮(50.0g，0.330mol，1.0当量)的HCl(4％w/w)(3750mL)溶液中，加入Pd/C(12g，25％w/w)。将混合物在H2(4MPa)下在室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用EA冲洗。然后用叔丁基甲基醚(1L)萃取滤液。用水(500mL×3)和盐水(500mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至5:1)，得到5-乙基苯-1,3-二醇(33.0g，0.240mol，产率72.7％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.27–6.27(m,1H),6.21–6.20(m,2H),2.51(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：向5-乙基苯-1,3-二醇(42.0g，0.300mol，1.0当量)的H2O(420mL)混合物中，加入雷尼镍(3.60g，8.5％w/w)和NaOH(14.6g，0.360mol，1.2当量)。在H2(4MPa)下在50℃搅拌反应16h。完成后，将反应混合物冷却至室温。用2M HCl调节pH至约4～5，用EtOAc(500mL×3)萃取混合物。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至1:1)，得到5-乙基环己烷-1,3-二酮(22.0g，0.160mol，产率51.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.19(s,1H),2.27(dd,J＝16.4,3.2Hz,2H),2.03(d,J＝11.2Hz,1H),1.98(s,1H),1.36–1.32(m,2H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：在0℃下，向NaHCO3(11.5g，0.140mol，1.2当量)和2-氯乙醛(22.4g，0.110mol，1.0当量)的水(160mL)溶液中，逐滴加入5-乙基环己烷-1,3-二酮(16.0g，0.110mol，1.0当量)的THF(20mL)溶液。在室温下搅拌反应16h，然后用乙酸乙酯稀释。用H2SO4(50％w/w，在H2O中)调节pH至pH＝1，并剧烈搅拌混合物3h。收集有机层，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取水层。用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至3:1)，得到6-乙基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(10.5g，0.060mol，产率56.2％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝1.6Hz,1H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),3.03–2.98(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.29–2.22(m,2H),1.61(s,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤4：将CuBr2(57.1g，0.260mol，4当量)的乙酸乙酯(180mL)混合物加热并在80℃搅拌10min。然后在80℃下，将6-乙基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(10.5g，0.060mol，1当量)的CHCl3(100mL)溶液加入到混合物中。在80℃搅拌反应16h。完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc冲洗。在真空下浓缩滤液。通过硅胶快速色谱纯化残余物(PE:EA＝1:0～20:1)，得到5,5-二溴-6-乙基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(8.00g，24.8mmol，产率38.8％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),3.07(dd,J＝17.6,4.8Hz,1H),2.67(dd,J＝17.6,9.6Hz,1H),2.43–2.36(m,2H),1.78–1.61(m,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：向5,5-二溴-6-乙基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(8.00g，24.9mmol，1.0当量)的DMF(80mL)混合物中，加入Li2CO3(11.0g，149mmol，4.0当量)。将反应混合物在100℃搅拌2h。完成后，将反应冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc冲洗。用水(800mL)稀释滤液，并用EtOAc(200mL×3)进行萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物(PE:EA＝1:0～20:1)，得到5-溴-6-乙基苯并呋喃-4-醇(4.50g，18.7mmol，产率75.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(s,1H),7.08(s,1H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：在0℃下，向5-溴-6-乙基苯并呋喃-4-醇(5.00g，20.7mmol，1.0当量)的THF(50mL)溶液中，分批加入NaH(1.24g，31.0mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌0.5h。然后在0℃下缓慢加入溴甲基甲基醚(3.89g，31.0mmol，1.5当量)。将反应升温至室温并搅拌1h。通过加入水淬灭反应混合物，用水(500mL)稀释，并用EtOAc(200mL×3)进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5-溴-6-乙基-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(5.50g，19.3mmol，产率93.0％)，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(s,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),5.31(s,2H),3.67(s,3H),2.88(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤7：向5-溴-6-乙基-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(5.90g，20.7mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(60mL)溶液中，加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10.6g，83.0mmol，4.0当量)、Pd(OAc)2(517mg，3.10mmol，0.15当量)、Et3N(20.1mL，145mmol，7.0当量)和2-(二环己基膦基)联苯(1.80g，5.20mmol，0.25当量)。在N2氛围下在80℃下搅拌反应16h。完成后，将反应冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc冲洗。用水(500mL)稀释滤液，并用EtOAc(100mL×3)进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物(PE:EA＝1:0～20:1)，得到2-(6-乙基-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.70g，14.2mmol，产率68.3％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),5.24(s,2H),3.59(s,3H),2.76(dd,J＝15.2Hz,7.6Hz,2H),1.40(s,12H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体5：2-(6-环丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1：在0℃下，向在MeCN(150mL)和DCM(150mL)中的4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(25.0g，102mmol，1.0当量)和NaI(30.6g，204mmol，2.0当量)的混合物中，加入AlCl3(27.2g，204mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应16h。完成后，用NH4Cl水溶液(100mL)淬灭反应，并用EtOAc(500mLx 2)进行萃取。用盐水(200mL)洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到2-羟基-4-碘(溴)-6-甲氧基苯甲醛(23.0g，产率97.6％)，为黄色固体，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
12.07(s,1H),11.97(s,0.6H),10.28(s,0.6H),10.26(s,1H),7.00(s,0.6H),6.76(s,1+0.6H),6.55(d,J＝1.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.89(s,2H)。
步骤2：向2-羟基-4-碘(溴)-6-甲氧基苯甲醛(23.0g，100mmol，1.0当量)的DMF(230mL)溶液中，加入2-溴乙酸乙酯(25.1g，150mmol，1.5当量)和Cs2CO3(65.4g，200mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应0.5h，然后在Ar气氛下在120℃下搅拌3h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用H2O(1000mL)稀释，并用EtOAc(400mL x 2)进行萃取。用盐水(500mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到6-碘(溴)-4-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(18.0g，产率59.9％)，为黄色固体，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z210.9[M-H]-。
步骤3：向6-碘(溴)-4-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(18.0g，52.0mmol，1.0当量)的THF(150mL)和H2O(50mL)溶液中，加入NaOH(3.12g，78.0mmol，1.5当量)。在25℃下搅拌反应16h。完成后，将反应混合物倒入4N HCl中，至pH为4，并用EtOAc(200mL x 3)进行萃取。用盐水(200mL)洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，得到6-碘(溴)-4-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸(17.0g，产率92.5％)，为白色固体，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 225.0[M-H]-。
步骤4：向在DMSO(170mL)中的6-碘(溴)-4-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸(17.0g，53.5mmol，1.0当量)和AgCO3(2.9g，10.7mmol，0.2当量)的混合物中，加入AcOH(16.1g，267mmol，5.0当量)。在120℃下搅拌反应2h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用H2O(1000mL)稀释，并用EtOAc(300mL x 2)进行萃取。用盐水(500mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱(100％ PE)纯化残余物，得到6-碘(溴)-4-甲氧基苯并呋喃，为白色固体(12.0g，纯度95％，产率77.8％)。
步骤5：在0℃下，向NaH(5.7g，91.2mmol，5.0当量)的DMF(50mL)悬浮液中，加入乙硫醇(3.7g，91.2mmol，5.0当量)。将混合物在N2气氛下在0℃下搅拌30min。在0℃下，向EtSNa溶液中加入6-碘(溴)苯并呋喃-4-醇(5.0g，18.2mmol，1.0当量)。在N2气氛下在60℃下搅拌反应24h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用H2O(500mL)稀释，并用EtOAc(200mLx 3)进行萃取。用盐水(200mL)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过反相快速色谱(80g快速柱，用0-100％ MeCN的H2O溶液洗脱)纯化粗产物，得到6-碘(溴)苯并呋喃-4-醇，为白色固体(4.5g，产率94.9％)。MSm/z 213.1[M-H]-。
步骤6：在0℃下，向6-碘(溴)苯并呋喃-4-醇(7.3g，34.2mmol，1.0当量)的THF(80mL)溶液中，加入NaH(2.1g，51.4mmol，1.5当量)。在0℃下搅拌反应0.5h。然后，在0℃下加入溴甲基甲基醚(6.4g，51.4mmol，1.5当量)。升至室温并搅拌反应0.5h。混合物用水淬灭，并用EtOAc(70mL x 3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并在减压下浓缩，得到6-碘(溴)-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(8.3g，产率94.2％)，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,0.4H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,0.4H),7.37(s,1H),7.22(s,0.4H),7.07(d,J＝1.2Hz,1H),6.84(s,0.4H),6.84(s,1H),5.28(s,2H),5.27(s,1H),3.52(s,5H)。
步骤7：向6-碘(溴)-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(5.0g，19.5mmol，1.0当量)和环丙基硼酸(5.0g，58.4mmol，3.0当量)的甲苯(Tol)(80mL)和H2O(20mL)溶液中，加入K3PO4(12.4g，58.4mmol，3.0当量)、P(Cy)3(1.1g，3.9mmol，0.2当量)和Pd(OAc)2(437mg，1.9mmol，0.1当量)。在N2下，在微波反应器中，在100℃下，搅拌反应1h。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(300mL x 3)进行萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱(石油醚：EtOAc＝20:1)纯化残余物，得到6-环丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃，为白色固体(3.3g，产率77.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.83–6.77(m,1H),6.71(s,1H),5.29(s,2H),3.53(s,3H),2.04–1.92(m,1H),1.03–0.92(m,2H),0.75–0.67(m,2H)。
步骤8：将在EA(30mL)中的6-环丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(3.0g，13.7mmol，1.0当量)的2.0M HCl溶液在25℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。通过反相快速色谱(40g快速柱，用0-100％ MeCN的H2O溶液洗脱)纯化粗产物，得到6-环丙基苯并呋喃-4-醇，为白色固体(777mg，产率32.5％)。MSm/z 175.2[M+H]+。
步骤9：在0℃下，向6-环丙基苯并呋喃-4-醇(777mg，4.5mmol，1.0当量)的DCM(20mL)溶液中，加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(715mg，4.0mmol，0.9当量)和二异丙胺(数滴)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。完成后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc进行萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物(用石油醚洗脱)，得到5-溴-6-环丙基苯并呋喃-4-醇，为黄色固体(708mg，产率62.7％)。MSm/z 253.0[M-H]-。
步骤10：向5-溴-6-环丙基苯并呋喃-4-醇(708mg，2.8mmol，1.0当量)的DCM(10mL)溶液中，加入DIEA(1.1g，8.4mmol，3.0当量)和溴甲基甲基醚(385mg，3.1mmol，1.1当量)。在25℃下搅拌反应1h。完成后，将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc(30mL x3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并在减压下浓缩，得到5-溴-6-环丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(800mg，产率96.2％)，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),5.32(s,2H),3.68(s,3H),2.04–1.92(m,1H),1.10–1.01(m,2H),0.69(q,J＝5.4Hz,2H)。
步骤11：向5-溴-6-环丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(980mg，3.3mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中，加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.7g，13.2mmol，4.0当量)、Pd(OAc)2(111mg，0.5mmol，0.15当量)、TEA(2.3g，23.1mmol，7.0当量)和2-(二环己基膦基)联苯(289mg，0.8mmol，0.25当量)。在N2气氛下，在100℃下，搅拌反应16h。完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc冲洗。将滤液在真空下浓缩。通过快速色谱(40g快速柱，用0-12％ EA的PE溶液洗脱)纯化残余物，得到2-(6-环丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(500mg，产率44.1％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.84(d,J＝1.2Hz,1H),5.24(s,2H),3.59(s,3H),2.18–2.09(m,1H),1.41(s,12H),0.92–0.87(m,2H),0.76–0.68(m,2H)。
中间体6：2-(4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1：向2-(噻吩-2-基)乙酸(10.0g，70.3mmol，1.0当量)的DMF(70mL，1M)溶液中，加入CDI(11.4g，70.3mmol，1.0当量)。在40℃下搅拌30min后，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(7.6g，77.4mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。完成后，用饱和NH4Cl(50mL)稀释混合物，并用EtOAc(2x 100mL)进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝0％～20％)纯化粗产物，得到N-甲氧基-N-甲基-2-(噻吩-2-基)乙酰胺(7.0g，37.8mmol，产率53％)，为无色油状物。MSm/z186.2[M+H]+。
步骤2：在N2气氛下，在0℃下，向N-甲氧基-N-甲基-2-(噻吩-2-基)乙酰胺(7.0g，37.8mmol，1.0当量)的Et2O(70mL)溶液中，加入CH3MgBr(3M，在Et2O中，25.2mL，75.6mmol，2.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h。完成后，用NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(50mL x 3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化浓缩的残余物，用0-20％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到1-(噻吩-2-基)丙烷-2-酮(1.5g，10.7mmol，产率28％)，为棕色固体。MSm/z 141.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(m,1H),6.96(m,1H),6.87(d,J＝3.2Hz,1H),3.87(s,2H),2.18(s,3H)。
步骤3：在0℃下，向NaH(471mg，11.8mmol，1.1当量)的THF(15mL)混合物中，加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(2.6g，11.8mmol，1.1当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌0.5h。在0℃下，向混合物中加入1-(噻吩-2-基)丙烷-2-酮(1.5g，10.7mmol，1.0当量)。将反应混合物升温至室温并再搅拌1h。完成后，用水(20mL)淬灭混合物，并用EtOAc(50mL x 3)进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝0％～30％)纯化粗产物，得到(Z)-3-甲基-4-(噻吩-2-基)丁-2-烯酸乙酯(1.4g，6.7mmol，产率62％)，为棕色固体。MSm/z 211.2[M+H]+。
步骤4：将(Z)-3-甲基-4-(噻吩-2-基)丁-2-烯酸乙酯(1.4g，6.7mmol，1.0当量)、雷尼镍(280mg，20％w/w)的MeOH(14mL)混合物，在H2气氛下在室温下搅拌16h。完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用MeOH洗涤。将滤液浓缩后得到3-甲基-4-(噻吩-2-基)丁酸乙酯(0.9g，4.2mmol，产率62％)，为棕色固体，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13–7.11(m,1H),6.91–6.90(m,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),4.15–4.09(m,2H),2.86–2.81(m,1H),2.77–2.72(m,1H),2.43–2.33(m,1H),2.40–2.35(m,1H),2.34–2.26(m,1H),2.16–2.09(m,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤5：在室温下，向在四氢呋喃和甲醇混合物(16mL，1:1)中的3-甲基-4-(噻吩-2-基)丁酸乙酯(0.9g，4.2mmol，1.0当量)溶液中，加入NaOH(0.8g，21.2mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后蒸发溶剂。将残余物溶于水，用盐酸(4N)酸化，并用EA(20mL x 3)进行萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩，得到3-甲基-4-(噻吩-2-基)丁酸(0.7g，3.8mmol，产率90％)，为白色固体，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 185.3[M+H]+。
步骤6：向3-甲基-4-(噻吩-2-基)丁酸(0.7g，3.8mmol，1.0当量)的DCM(7mL)溶液中，加入(COCl)2(0.4mL，4.2mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。将混合物在真空下浓缩，得到粗产物3-甲基-4-(噻吩-2-基)丁酰氯(0.8g)，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。
步骤7：将3-甲基-4-(噻吩-2-基)丁酰氯(0.8g，4.0mmol，1.0当量)的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(8mL)混合物在室温下搅拌2h。完成后，浓缩反应混合物以除去1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇。用水(50mL)淬灭残余物，并用乙酸乙酯(50mL x 3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷洗脱，得到6-甲基-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(250mg，1.5mmol，产率35％)，为白色固体。MSm/z 167.0[M+H]+。
步骤8：在80℃下，向CuBr2(1.3g，6.0mmol，4.0当量)的EtOAc(5mL)混合物中，加入6-甲基-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(250mg，1.5mmol，1.0当量)的CHCl3(1mL)溶液。在80℃下搅拌反应16h。完成后，将反应混合物冷却至室温，过滤并收集有机相。在减压下浓缩有机层。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0-3％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到5,5-二溴-6-甲基-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(260mg，0.8mmol，产率53％)，为白色固体。MS m/z324.8[M+H]+。
步骤9：向5,5-二溴-6-甲基-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(260mg，0.8mmol，1.0当量)的DMF(3mL)混合物中，加入Li2CO3(356mg，4.8mmol，6.0当量)。在100℃下搅拌反应2h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL x 3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷洗脱，得到5-溴-6-甲基苯并[b]噻吩-4-醇(60mg，0.2mmol，产率31％)，为白色固体。MS m/z 243.0[M-H]-。
步骤10：在0℃下，向5-溴-6-甲基苯并[b]噻吩-4-醇(60mg，0.200mmol，1.0当量)的THF(1mL)溶液中，加入NaH(17.0mg，0.400mmol，2.0当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌0.5h。然后，在0℃下，向混合物中加入溴(甲氧基)甲烷(39mg，0.300mmol，1.5当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌2h。完成后，用水(10mL)淬灭混合物，并用EtOAc(10mLx 3)进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(Z)-3-甲基-4-(噻吩-2-基)丁-2-烯酸乙酯(60mg，6.7mmol，产率62％)，为棕色固体，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.73(d,J＝4.0Hz,1H),7.45(d,J＝4.0Hz,1H),5.24(s,2H),3.60(s,3H),2.48(s,3H)。
步骤11：在N2气氛下，在室温下，向在无水1,4-二氧六环(2mL)中的(Z)-3-甲基-4-(噻吩-2-基)丁-2-烯酸乙酯(60mg，6.7mmol，1.0当量)、2-(二环己基膦基)联苯(18mg，0.052mmol，0.25当量)、Pd(OAc)2(7mg，0.031mmol，0.15当量)和Et3N(148mg，1.46mmol，7.0当量)混合物中，逐滴加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(107mg，0.835mmol，4.0当量)。在80℃下搅拌反应16h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，并用EtOAc(5mL x 3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到2-(4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(30mg，0.089mmol，产率43％)，为棕色固态。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝5.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.42–7.40(m,1H),5.12(s,2H),3.52(s,3H),2.41(s,3H),1.34(s,12H)。
中间体7：2-(2-甲氧基-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1：在N2气氛下，在105℃下，将3-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(57.8g，315mmol，1.0当量)、NH2Boc(44.4g，379mmol，1.2当量)、Cs2CO3(154g，474mmol，1.5当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(9.14g，15.8mmol，0.05当量)、Pd2(dba)3(4.34g，4.74mmol，0.01当量)和1,4-二氧六环(525mL)的混合物搅拌16h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(1000mL)稀释，并用EtOAc(1000mL×3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基氨基甲酸叔丁酯(69.0g，315mmol，产率99.7％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(s,1H),3.12(s,4H),1.51(s,9H).MSm/z 164.4[M-t-Bu+H]+。
步骤2：向双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基氨基甲酸叔丁酯(73.2g，334mmol，1.0当量)的DCM(700mL)溶液中，加入TFA(140mL)。在室温下搅拌反应16h。完成后，将反应混合物在真空下浓缩。用水(1000mL)稀释残余物，用NaHCO3水溶液中和至pH＝8，并用DCM(1000mL×3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并在减压下浓缩，得到双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-胺(36.6g，307mmol，产率92.0％)，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.46(s,1H),3.50(s,2H),3.07(s,4H).MSm/z 120.3[M+H]+.。
步骤3：在-30℃下，向双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-胺(36.6g，307mmol，1.0当量)的MeCN(1400mL)溶液中，逐滴加入NBS(53.6g，301mmol，0.98当量)的MeCN(1000mL)溶液。升温至室温并搅拌反应2h。完成后，用水(1000mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(1000mL×3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0-12％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-胺(17.0g，85.8mmol，产率28.0％)，为黑色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(s,1H),6.53(s,1H),3.96(s,2H),3.10–3.06(m,2H),3.06–3.03(m,2H).MSm/z 239.3[M+Na+H2O+H]+,241.3[M+Na+H2O+H]+。
步骤4：在N2气氛下，在90℃下，将4-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-胺(12.0g，60.6mmol，1.0当量)、K2CO3(25.1g，182mmol，3.0当量)、Pd(dppf)Cl2(4.40g，6.06mmol，0.1当量)、H2O(50mL)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(trioxatriborinane)(3.5M，在THF中，86.6mL，303mmol，5当量)和1,4-二氧六环(250mL)的混合物搅拌3h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(1000mL)稀释，并用EtOAc(1000mL×2)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-胺(4.94g，37.1mmol，产率61.2％)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(s,1H),6.44(s,1H),3.49(s,2H),3.07(s,4H),2.15(s,3H).MSm/z 134.1[M+H]+。
步骤5：在-30℃下，向4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-胺(4.94g，37.1mmol，1.0当量)的MeCN(200mL)溶液中，逐滴加入NBS(6.60g，37.1mmol，1.0当量)的MeCN(100mL)溶液。升温至室温并搅拌反应1h。完成后，将反应混合物用水(300mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到2-溴-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-胺(3.1g，14.6mmol，产率39.4％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(s,1H),3.07–3.04(m,2H),3.03–3.01(m,2H),2.19(s,3H).MSm/z 212.2,214.2[M+H]+。
步骤6：在0℃下，将固体Na(1.84g，80.2mmol，5.0当量)分批加入MeOH(20mL)中，并将混合物升温至室温，直至固体完全消耗。将新鲜制备的MeONa溶液、2-溴-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-胺(3.40g，16.0mmol，1.0当量)和CuI(3.36g，17.6mmol，1.1当量)的混合物加入50mL高压釜中。反应密封后，在120℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到2-甲氧基-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-胺(700mg，4.29mmol，产率26.8％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.42(s,1H),3.94(s,3H),3.57(s,2H),3.37–3.31(m,2H),3.12–3.08(m,2H),2.15(s,3H).MSm/z 164.4[M+H]+。
步骤7：在0℃下，向2-甲氧基-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-胺(1.00g，6.13mmol，1.0当量)的浓HCl(37％w/w，10mL)悬浮液中，加入NaNO2(845mg，12.3mmol，2.0当量)的水(10mL)溶液。在0℃下搅拌10min后，得到橙色悬浮液，形成重氮盐化合物。将KI(4.07g，24.5mmol，4.0当量)的水(20mL)溶液加入重氮盐中。加入过程中，生成大量固体。然后，在室温下搅拌反应过夜(16h)。反应混合物用EtOAc(30mL×3)进行萃取。用Na2S2O3(100mL)水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷洗脱，得到3-碘-2-甲氧基-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(277mg，1.01mmol，产率16.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.55(s,1H),3.92(s,3H),3.40–3.30(m,2H),3.09–3.03(m,2H),2.37(s,4H)。
步骤8：在N2气氛下，在室温下，向3-碘-2-甲氧基-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(277mg，1.01mmol，1.0当量)、2-(二环己基膦基)联苯(88.6mg，0.253mmol，0.25当量)、Pd(OAc)2(34.0mg，0.152mmol，0.15当量)和Et3N(716mg，7.07mmol，7.0当量)的无水1,4-二氧六环(4mL)混合物中，逐滴加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(647mg，5.05mmol，5.0当量)。在80℃下搅拌反应16h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0-10％ EtOAc的己烷溶液洗脱，得到2-(2-甲氧基-4-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(137mg，0.500mmol，产率49.5％)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.46(s,1H),3.85(s,3H),3.37–3.29(m,2H),3.14–3.06(m,2H),2.30(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体8.2-(6-(二氟甲基)-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1：向呋喃-2-甲醛(63.2mL，763mmol，1.0当量)和丁二酸二乙酯(190mL，1.14mol，1.5当量)的无水乙醇(1280mL)溶液中，在搅拌下加入NaOEt(130g，1.91mol，2.5当量)。将所得混合物在90℃下回流16h。冷却至室温后，在减压下蒸发反应溶剂。将粗残余物溶于水中，并用浓盐酸将溶液的pH值酸化至pH＝1。然后用EtOAc(3×1000mL)萃取酸性溶液。用10％ Na2CO3溶液(3×500mL)萃取合并的有机层。收集碱性水溶液并合并，用Et2O(2×1000mL)洗涤，然后用浓盐酸酸化至pH＝1。将所得酸性溶液用EtOAc(3×500mL)反萃取。然后，用水(2×500mL)和盐水洗涤合并的EtOAc溶液，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，得到(Z)-3-(乙氧羰基)-4-(呋喃-2-基)丁-3-烯酸，为黑色油状物(178g，产率104％)。
步骤2：将所得粗品3-乙氧羰基-4-(2-呋喃基)丁-3-烯酸(178g，794mmol，1.0当量)溶于乙酸酐(750mL)中，并用乙酸钠(78.2g，953mmol，1.2当量)处理。将所得混合物在160℃下回流5h。反应完成后，将反应产物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，得到4-乙酰氧基苯并呋喃-6-羧酸乙酯，为黑色油状物(137g，产率69.5％)。
步骤3：向所得粗品4-乙酰氧基苯并呋喃-6-羧酸乙酯(137g，552mmol，1.0当量)的甲醇(400mL)溶液中，加入碳酸钾(114g，828mmol，1.5当量)。将混合物在60℃下回流1h。起始原料完全消耗后，蒸发溶剂，并用水稀释残余物。用固体柠檬酸将水溶液酸化至pH＝3，然后用EtOAc(3×300mL)进行萃取。用水和盐水洗涤合并的有机溶液，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝4:1～2:3，梯度洗脱)纯化所得残余物，得到4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯(48.5g，产率42.6％)，为黄色固体。MS m/z 207.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(t,J＝1.1Hz,1H),7.26(d,J＝1.2Hz,1H),7.03(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4：在0℃下，向在DCM(500mL)中的4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯(50.0g，243mmol，1.0当量)和DIPA(3.4mL，24.3mmol，0.1当量)混合物中，加入NBS(43.2g，243mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h。用水(500mL)稀释反应混合物，并用DCM(400mL×3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，倾析并浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～10:1～5:1，梯度洗脱)纯化粗品，得到5-溴-4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯，为黄色油状物(37.0g，产率53.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.05(d,J＝4.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.31 -7.11(m,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤5：在0℃下，向5-溴-4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯(37.0g，130mmol，1.0当量)的无水THF(370mL)溶液中，分批加入NaH(10.4g，260mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应1h。在0℃下，向混合物中加入溴甲基甲基醚(24.3g，195mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应1h。用H2O(350mL)稀释混合物，并用EtOAc(300mL×3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物(石油醚：EtOAc＝10:1，梯度洗脱)，得到5-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-6-羧酸乙酯，为黄色油状物(38.9g，产率91.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝4.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.26–7.12(m,1H),5.40(s,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.57(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：在N2氛围下，在-20℃下，向LiAlH4(5.19g，137mmol，3.0当量)的THF(840mL)混合物中，加入5-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩-6-羧酸乙酯(15.0g，45.6mmol，1.0当量)，并将混合物搅拌20min。完成后，将反应混合物升温至室温，用Na2SO4·10H2O处理并搅拌5min。将混合物通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc冲洗。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0～5％ EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到(5-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩-6-基)甲醇(12.0g，41.8mmol，产率92.0％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.23–6.70(m,1H),5.56–5.53(t,J＝5.4Hz,1H),5.35(d,J＝0.4Hz,2H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),3.54(d,J＝0.4Hz,3H)。
步骤7：向(5-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩-6-基)甲醇(12.0g，41.8mmol，1.0当量)的DCM(120mL)混合物中，加入MnO2(21.8g，251mmol，6.0当量)。在38℃下搅拌反应4h。完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用DCM冲洗。在减压下浓缩滤液，得到5-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-6-甲醛(10.1g，35.4mmol，产率85％)，为白色固体。MSm/z 284.9[M+H]+。
步骤8：在-60℃下，向5-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-6-甲醛(10.1g，35.4mmol，1.0当量)的DCM(70mL)溶液中，加入DAST(23.4mL，177mmol，5.0当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌4h。完成后，将混合物逐滴加入饱和NaHCO3(50mL)中，并用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化粗产品，用0～10％ EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到5-溴-6-(二氟甲基)-4-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩(9.5g，30.9mmol，产率87％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.38–7.1(t,J＝54.8Hz,1H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),5.41(s,2H),3.55(s,3H)。
步骤9：在N2氛围下，在室温下，向在无水1,4-二氧六环(95mL)的5-溴-6-(二氟甲基)-4-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩(9.5g，30.9mmol，1.0当量)、2-(二环己基膦基)联苯(2.7g，7.7mmol，0.25当量)、Pd(OAc)2(1.0g，4.6mmol，0.15当量)和Et3N(30.1mL，216.5mmol，7.0当量)的混合物中，逐滴加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(15.8mg，123.7mmol，4.0当量)。在80℃下搅拌反应16h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0～10％ EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到2-(6-(二氟甲基)-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.2g，14.7mmol，产率47％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.09(d,J＝1.6Hz,1H),7.20–6.92(t,J＝56.4Hz,1H)5.30(s,2H),3.50(s,3H),1.32(s,12H)。
中间体9：2-(4-(甲氧基甲氧基)-6-(2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1：在N2氛围下，在室温下，向20mL微波管中加入在无水DMF(6mL)中的5-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-6-甲醛(1.0g，3.51mmol，1.0当量)和2,2-二氟-2-(三苯基膦)乙酸酯(2.50g，7.02mmol，2.0当量)的混合物。密封反应容器，在60℃下搅拌2h。同时重复该反应4次或更多次。用TLC监测起始原料完全消耗后，将反应混合物冷却至室温，倒入250mL圆底烧瓶中。向混合物中加入TBAF溶液(1.0M，52.6mL，52.6mmol，3.0当量)。在N2氛围下，在60℃搅拌反应1h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)进行萃取。用水(100mL×2)和盐水(100mL×1)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0-10％ EtOAc的己烷溶液洗脱，得到5-溴-4-(甲氧基甲氧基)-6-(2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃(1.6g，4.72mmol，产率26.9％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(s,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),5.32(s,2H),3.78(q,J＝10.4Hz,2H),3.67(s,3H)。
步骤2：在N2氛围下，在室温下，向在无水1,4-二氧六环(20mL)中的5-溴-4-(甲氧基甲氧基)-6-(2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃(1.64g，4.84mmol，1.0当量)、2-(二环己基膦基)联苯(424mg，1.21mmol，0.25当量)、Pd(OAc)2(163mg，0.725mmol，0.15当量)和Et3N(4.71mL，33.9mmol，7.0当量)的混合物中，逐滴加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.51mL，0.882g/mL，24.2mmol，5.0当量)。在80℃下，搅拌反应16h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0-10％ EtOAc的己烷溶液洗脱，得到2-(4-(甲氧基甲氧基)-6-(2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.18g，3.06mmol，产率63.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(s,1H),6.95–6.88(m,1H),5.23(s,2H),3.68(q,J＝10.8Hz,2H),3.60(s,3H),1.39(s,12H)。
中间体10：2-(6-乙基-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1：向1-(3,5-二羟基苯基)乙烷-1-酮(50.0g，0.330mol，1.0当量)的HCl(4％w/w)(3750mL)溶液中，加入Pd/C(12g，25％w/w)。在H2(4MPa)下，在室温搅拌混合物16h。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用EA冲洗。然后用叔丁基甲基醚(1L)萃取滤液。用水(500mL×3)和盐水(500mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至5:1)，得到5-乙基苯-1,3-二醇(33.0g，0.240mol，产率72.7％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.27–6.27(m,1H),6.21–6.20(m,2H),2.51(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：向5-乙基苯-1,3-二醇(42.0g，0.300mol，1.0当量)的H2O(420mL)混合物中，加入雷尼镍(3.60g，8.5％w/w)和NaOH(14.6g，0.360mol，1.2当量)。在H2(4MPa)下，在50℃下，搅拌反应16h。完成后，将反应混合物冷却至室温。用2M HCl调节pH至约4～5，并用EtOAc(500mL×3)萃取混合物。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至1:1)，得到5-乙基环己烷-1,3-二酮(22.0g，0.160mol，产率51.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.19(s,1H),2.27(dd,J＝16.4,3.2Hz,2H),2.03(d,J＝11.2Hz,1H),1.98(s,1H),1.36–1.32(m,2H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：在0℃下，向NaHCO3(11.5g，0.140mol，1.2当量)和2-氯乙醛(22.4g，0.110mol，1.0当量)的水(160mL)溶液中，逐滴加入5-乙基环己烷-1,3-二酮(16.0g，0.110mol，1.0当量)的THF(20mL)溶液。在室温搅拌反应16h，然后用乙酸乙酯稀释。用H2SO4(50％w/w，在H2O中)调节pH至pH＝1，剧烈搅拌混合物3h。收集有机层，并用乙酸乙酯(500mL×3)萃取水层。用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至3:1)，得到6-乙基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(10.5g，0.060mol，产率56.2％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝1.6Hz,1H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),3.03–2.98(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.29–2.22(m,2H),1.61(s,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤4：将CuBr2(57.1g，0.260mol，4当量)的乙酸乙酯(180mL)混合物加热，并在80℃下搅拌10min。然后在80℃下，将6-乙基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(10.5g，0.060mol，1当量)的CHCl3(100mL)溶液，加入混合物中。在80℃下搅拌反应16h。完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc冲洗。在真空下浓缩滤液。通过硅胶快速色谱纯化残余物(PE:EA＝1:0～20:1)，得到5,5-二溴-6-乙基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(8.00g，24.8mmol，产率38.8％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),3.07(dd,J＝17.6,4.8Hz,1H),2.67(dd,J＝17.6,9.6Hz,1H),2.43–2.36(m,2H),1.78–1.61(m,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：向5,5-二溴-6-乙基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(8.00g，24.9mmol，1.0当量)的DMF(80mL)混合物中，加入Li2CO3(11.0g，149mmol，4.0当量)。在100℃下搅拌反应混合物2h。完成后，将反应冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc冲洗。用水(800mL)稀释滤液，并用EtOAc(200mL×3)进行萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物(PE:EA＝1:0～20:1)，得到5-溴-6-乙基苯并呋喃-4-醇(4.50g，18.7mmol，产率75.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(s,1H),7.08(s,1H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：在0℃下，向5-溴-6-乙基苯并呋喃-4-醇(5.00g，20.7mmol，1.0当量)的THF(50mL)溶液中，分批加入NaH(1.24g，31.0mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌0.5h。然后，在0℃下，缓慢加入溴甲基甲基醚(3.89g，31.0mmol，1.5当量)。升温至室温并搅拌反应1h。通过加水淬灭反应混合物，用水(500mL)稀释，并用EtOAc(200mL×3)进行萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5-溴-6-乙基-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(5.50g，19.3mmol，产率93.0％)，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(s,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),5.31(s,2H),3.67(s,3H),2.88(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤7：向5-溴-6-乙基-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(5.90g，20.7mmol，1.0当量)的1,4-二氧六环(60mL)溶液中，加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10.6g，83.0mmol，4.0当量)、Pd(OAc)2(517mg，3.10mmol，0.15当量)、Et3N(20.1mL，145mmol，7.0当量)和2-(二环己基膦)联苯(1.80g，5.20mmol，0.25当量)。在N2氛围下，在80℃下搅拌反应16h。完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc冲洗。用水(500mL)稀释滤液，并用EtOAc(100mL×3)进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物(PE:EA＝1:0～20:1)，得到2-(6-乙基-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.70g，14.2mmol，产率68.3％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),5.24(s,2H),3.59(s,3H),2.76(dd,J＝15.2Hz,7.6Hz,2H),1.40(s,12H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体11.(1s,3s)-1-甲基-3-((1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)环丁烷-1-醇的制备
步骤1.在-70℃下，向5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(700mg,2.95mmol,1.0当量)的THF(10mL)溶液中，缓慢加入LDA(2.5M，在己烷中，1.8mL,4.43mmol,1.5当量)中，并在-70℃下搅拌2h。在-70℃下，向混合物中加入硼酸三甲酯(460mg,4.43mmol,1.5当量)，并在N2下在-70℃下搅拌2h。将混合物升温至-30℃，并逐滴加入H2O2，然后在-30℃下搅拌0.5h。将混合物升温至5℃，用Na2S2O3水溶液淬灭，并用EtOAc(30mL x3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并在减压下浓缩。通过反相快速色谱(12g快速柱，用0-100％ MeCN的H2O溶液洗脱)纯化残余物，得到5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(200mg,0.80mmol，产率26.8％)，为黄色油状物。MSm/z 250.9[M-H]-。
步骤2.将5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(1g,3.95mmol,1.0当量)溶解在THF(无水SDS)(10mL)中，并冷却至0℃。在0℃下，分批加入NaH(237mg,5.93mmol,1.5当量)。在0℃下，搅拌反应0.5h。然后加入MOMBr(749mg,5.93mmol,1.5当量)。在室温下搅拌反应0.5h，并通过TLC监测。完成后，用水(100mL)淬灭反应，并用EtOAc进行萃取(100mL)。用水(150mL x 1)和盐水(150mL x 1)洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，倾析，并浓缩，得到5-溴-2,2-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(1g,3.37mmol，产率85.2％)，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),5.38(s,2H),3.56(s,3H)。
步骤3.向5-溴-2,2-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(1.1g,3.70mmol,1.0当量)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.9g,14.81mmol,4.0当量)、Pd(OAc)2(92.5mg,0.55mmol,0.15当量)、TEA(2.62g,25.92mmol,7.0当量)和2-(二环己基膦基)联苯(324mg,0.92mmol,0.25当量)。在N2下，在100℃下搅拌反应16h，并通过TLC监测。将反应混合物冷却至25℃，并通过硅藻土垫过滤，用EtOAc冲洗。在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化残余物，得到2-(2,2-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(200mg,0.58mmol，产率15.7％)，为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),5.25(s,2H),3.59(s,3H),1.34(s,12H)。
中间体12.2-(2-(二氟甲基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1.在Ar氛围下，在0℃下，向N,N,N'-三甲基乙二胺(27.60g,270.08mmol,1.3当量)的无水THF溶液，逐滴加入到n-BuLi(2.5M,108mL,270.08mmol,1.3当量)。在0℃下，将反应混合物搅拌30min。在0℃下，逐滴加入3-甲氧基-5-甲基苯甲醛(31.2g,207.75mmol,1.0当量)的无水THF溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下，逐滴加入n-BuLi(2.5M,166mL,415.51mmol,2.0当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌1h。在-78℃下，逐滴加入CBr4(137.79g,415.51mmol,2当量)的无水THF溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌1h。用NH4Cl淬灭反应混合物，并用EtOAc(1000mL x 3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝100:1～50:1～20:1)和反相快速色谱(330g快速柱，用0-100％MeCN的H2O溶液洗脱)纯化粗产物，得到2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛(8.3g,36.23mmol，产率17.44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),7.34(d,J＝1.1Hz,1H),6.95(d,J＝1.3Hz,1H),3.94(s,3H),2.38(s,3H)。
步骤2.在惰性气氛下，在-78℃下，将DAST(29.20g,181.16mmol,5.0当量)逐滴加入到含有2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛(8.3g,36.23mmol,1.0当量)的DCM溶液的圆底烧瓶中。在室温下搅拌反应16h。在0℃下，将混合物逐滴加入到饱和NaHCO3水溶液中。所得混合物用DCM(200mL x 3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机相，倾析，浓缩，得到2-溴-1-(二氟甲基)-3-甲氧基-5-甲基苯(6.4g，25.73mmol，产率71.01％)，为棕色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(s,1H),δ6.93(t,J＝55.2Hz,1H)6.82(s,1H),3.91(s,3H),2.38(s,3H)。
步骤3.在Ar氛围下，在100℃，将在无水1,4-二氧六环中的2-溴-1-(二氟甲基)-3-甲氧基-5-甲基苯(2.3g,9.16mmol,1.0当量)、B2PIN2(2.44g,9.62mmol,1.05当量)、KOAc(2.7g,27.48mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2(742.56mg,0.916mmol,0.1当量)的混合物搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc(50mL)冲洗。在真空下浓缩滤液。通过快速色谱(40g快速柱，用0-10％ EtOAc的PE溶液洗脱)纯化残余物，得到2-(2-(二氟甲基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.10g，3.69mmol，产率40.28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(s,1H),6.79(t,J＝56.8,1H),6.79(s,1H),6.73(s,1H),6.65(s,1H),3.79(s,3H),2.37(s,3H),1.37(s,12H)。
中间体13.2-(4-氯-2-(二氟甲基)-6-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1.在0℃下，向5-氯-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(10.0g，53.6mmol，1.0当量)的THF(100mL)溶液中，加入NaH(4.29g，107.2mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌0.5h。然后在0℃下缓慢加入MOMBr(10.1g，80.4mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应1h。用水(50mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(100mL x 3)进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到5-氯-3-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(10.0g，43.4mmol，产率81％)，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),7.46(s,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),5.17(s,2H),3.89(s,3H),3.47(s,3H)。
步骤2.在-60℃下，向5-氯-3-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(10.0g,43.4mmol,1.0当量)的DCM(70mL)溶液中，加入DAST(28.6mL,216.8mmol,5.0当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌4h。完成后，将混合物加入到饱和NaHCO3溶液(50mL)中，并用DCM(50mL x 3)进行萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝0％～10％)纯化粗产物，得到5-氯-1-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯(6.0g,23.8mmol，产率55％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(t,J＝54.8Hz,1H),5.11(s,2H),3.87(s,3H)。
步骤3.将在EA(60mL)中的5-氯-1-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯(6.0g,23.8mmol,1.0当量)的HCl溶液在25℃下搅拌2h，通过LCMS监测。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到4-氯-2-(二氟甲基)-6-甲氧基苯酚，为黄色油状物(5.7g)，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,2H),7.06(t,J＝55.2Hz,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),3.86(s,3H)。
步骤4.在0℃下，向4-氯-2-(二氟甲基)-6-甲氧基苯酚(5.7g,27.3mmol,1.0当量)的DCM(60mL)溶液中，加入吡啶(5.5mL,68.3mmol,2.5当量)和Tf2O(5.1mL,30.1mmol,1.1当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌4h。完成后，用水(30mL)淬灭混合物，并用DCM(50mL x3)进行萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝0％～10％)纯化粗产物，得到4-氯-2-(二氟甲基)-6-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯(5.9g,17.3mmol，产率63％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(t,J＝53.6Hz,1H),3.97(s,3H)。
步骤5.向4-氯-2-(二氟甲基)-6-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯(3.0g,8.8mmol,1.0当量)的1,4-二氧六环溶液中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.4g,13.2mmol,1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(639.1mg,0.9mmol,0.1当量)和KOAc(2.6g,26.4mmol,3.0当量)。在N2下，在100℃下搅拌反应16h。完成后，将反应冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc冲洗。用水(50mL)稀释滤液，并用EtOAc(50mL x 3)进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝1:0～20:1)纯化残余物，得到2-(4-氯-2-(二氟甲基)-6-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.3g,4.1mmol，产率46％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(s,1H),7.18(s,1H),6.94(t,J＝55.6Hz,1H),3.80(s,3H),1.25(s,12H)。
中间体14.2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷与中间体15.2-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1.在N2氛围下，在100℃下，将在二氧六环(500mL)中的1-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(51.0g,213.0mmol,1.0当量)、LiOH·H2O(17.9g,426.7mmol,2当量)、BippyPhos(4.3g,8.5mmol,0.04当量)和Pd2(dba)3(9.7g,10.7mmol,0.05当量)的混合物搅拌16h。完成后，将反应混合物冷却至室温。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用EtOAc(1000mL)冲洗。滤液浓缩后，通过反相柱色谱(0.1％ TFA，35％-40％ ACN)纯化，得到淡黄色油状物(32g,181.6mmol，产率85.1％)。MSm/z 175.1[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.13(s,1H),6.95(s,1H),2.28(s,3H)。
步骤2.在0℃下，向3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(32.0g,181.7mmol,1.0当量)的无水甲苯(Tol)(500mL)溶液中，加入NaH(8.72g,363.3mmol,2当量)，并在0℃下搅拌混合物1h。在0℃下，向反应中加入I2(34.6g,136.3mmol,0.75当量)，并继续搅拌混合物4h。完成后，将反应产物倒入水中，用1M HCl酸化至pH 5-6，并用EtOAc(100mL)稀释。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过反相柱色谱(0.1％ TFA，40％-45％ ACN)纯化，得到2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚和2-碘-5-甲基-3-(三氟甲基)苯酚的混合物(33g,109.3mmol，产率60.1％)，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 301.0[M-H]-。
步骤3.在0℃下，将上述得到的2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚和2-碘-5-甲基-3-(三氟甲基)苯酚的混合物(33g,109.3mmol,1.0当量)溶解在无水THF(300mL)中，在0℃下，缓慢加入NaH(3.9g,163.9mmol,1.5当量)，并搅拌所得混合物1h。然后，在0℃下，加入MOMBr(20.5g,163.9mmol,1.5当量)，并继续搅拌1h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释，并用水淬灭。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用0-10％ EA的己烷溶液洗脱，得到2-碘-1-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(17g,49.1mmol，产率44.9％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.36(s,1H),7.18(s,1H),5.39(s,2H),3.39(s,3H),2.49(s,3H)；以及2-碘-1-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-3-(三氟甲基)苯(5.5g,15.89mmol，产率14.5％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.24(s,1H),7.22(s,1H),5.33(s,2H),3.43(s,3H),2.34(s,3H)。
步骤4.在N2下，在-78℃下，将2-碘-1-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(17g,49.1mmol,1.0当量)溶解在无水THF(200mL)中，在-78℃下，逐滴加入n-BuLi(46.0mL,73.7mmol,1.5当量)，并将所得混合物搅拌1h。然后，在-78℃下，加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(13.7g,73.6mmol,1.5当量)，并将反应混合物再搅拌1h。完成后，用EtOAc(200mL)稀释反应混合物，并用饱和NH4Cl溶液(40mL)淬灭。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用0-10％EA的己烷溶液洗脱，得到2-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10g,28.9mmol，产率58.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(s,1H),7.12(s,1H),5.24(s,2H),3.38(s,3H),2.33(s,3H),1.33(s,12H)。
步骤5.在N2下，在-78℃下，将2-碘-1-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-3-(三氟甲基)苯(5.5g,15.9mmol,1.0当量)溶解在无水THF(60mL)中，在-78℃下，逐滴加入n-BuLi(14.9mL,23.8mmol,1.5当量)，并将所得混合物搅拌1h。然后，在-78℃下，加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.4g,23.8mmol,1.5当量)，并搅拌1h。完成后，用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，并用饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭。用Na2SO4干燥有机相，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用0-10％EA的己烷溶液洗脱，得到2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.9g,8.4mmol，产率52.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(s,2H),5.22(s,2H),3.37(s,3H),2.36(s,3H),1.29(s,12H)。
中间体16.2-(4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1.在氢气(气球)下，在40℃下，将在MeOH(100mL)中的2-(4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5g,15.7mmol,1.0当量)和Pd/C(10％,0.5g)的混合物搅拌48h。过滤混合物。在减压下浓缩滤液，得到2-(4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，为白色固体(3.0g,9.3mmol，产率59.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.39(s,1H),5.07(s,2H),4.52(t,J＝8.4Hz,2H),3.52(s,3H),3.24(t,J＝8.8Hz,2H),2.34(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体17.2-(4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1.在0℃下，向碳酸氢钠(79.9g,951.2mmol,1.2当量)和氯乙醛(155.5g,792.6mmol,1.0当量)的水溶液(1380mL)中，逐滴加入到4,4-二甲基环己烷-1,3-二酮的THF(1100mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌18h，并加入乙酸乙酯(1000mL)。用50％ H2SO4将混合物调整至pH＝1，并剧烈搅拌3h。收集有机层，并用乙酸乙酯(3x 400mL)萃取酸性层。用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机萃取物，并用Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化残余物，得到6-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(54g,359.5mmol，产率45.3％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
7.69(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(d,J＝2.1Hz,1H),2.97(dd,J＝17.1,4.8Hz,1H),2.59(dd,J＝17.0,9.4Hz,1H),2.41(dt,J＝17.0,2.1Hz,2H),2.28(dd,J＝13.5,3.7Hz,1H),1.09(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤2.将CuBr2(321.2g,1.44mol,4.0当量)加入到EA(770mL)中。在80℃下搅拌反应10min。在80℃下，一次性加入6-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(54g,359.5mmol,1.0当量)的CHCl3溶液(128mL)。在80℃下搅拌反应16h。完成后，将反应冷却至室温，过滤去除固体。滤液浓缩后，通过硅胶柱色谱(PE:EA＝50:1～5:1)纯化，得到5,5-二溴-6-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(33g,107.1mmol，产率29.8％)，为黄色固体。
步骤3.将5,5-二溴-6-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(33g,107.1mmol,1.0当量)溶解在无水DMF(535mL)中。向此溶液中加入Li2CO3(47.5g,642.9mmol,6.0当量)。在100℃下搅拌反应2h。完成后，将反应冷却至室温，过滤去除固体并浓缩。用水(500mL)稀释残余物，并用EA(200mL)进行萃取。用水(500mL x 2)和盐水(500mL x 1)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩。通过硅胶柱色谱(EA:PE＝1:50)纯化残余物，得到5-溴-6-甲基苯并呋喃-4-醇(19.5g,85.8mmol，产率80.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(d,J＝0.9Hz,1H),7.09(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),2.41(d,J＝0.6Hz,3H)。
步骤4.在0℃下，向5-溴-6-甲基苯并呋喃-4-醇(19.5g,85.8mmol,1.0当量)的THF溶液(110mL)中，分批加入NaH(6.8g,171.7mmol,2.0当量)。将反应混合物升温至室温保持1h，然后加入MOMBr(16.1g,128.8mmol,1.5当量)。在室温下搅拌反应1h。用H2O(200mL)淬灭混合物，并用EA(100mL x 3)进行萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到5-溴-4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯并呋喃(21g,77.4mmol，产率90.1％)，为棕色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.42(t,J＝0.9Hz,1H),7.06(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),5.35(s,2H),3.55(s,3H),2.46(d,J＝0.7Hz,3H)。
步骤5.向5-溴-4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯并呋喃(21g,77.4mmol,1.0当量)的二氧六环(370mL)溶液中，加入HBPin(37.7g,295.0mmol,4.0当量)、TEA(52.2g,516.4mmol,7.0当量)、Pd(OAc)2(2.4g,11.0mmol,0.15当量)和2-(二环己基膦基)联苯(6.4g,18.4mmol,0.25当量)。然后，用N2吹扫混合物。在80℃下搅拌反应16h。完成后，将反应产物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并用EA冲洗。将滤液浓缩得到粗油。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝80/1至10/1)纯化残余物，得到2-(4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10g,31.4mmol，产率42.6％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(s,1H),6.93(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.48(s,3H),2.37(s,3H),1.33(s,12H)。
中间体18.2-(2-(甲氧基甲氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1.向1-(苄氧基)-2-溴苯(30.0g,114.01mmol)的THF溶液(600mL)中，加入1,1-二乙氧基乙烯(26.49g,228.02mmol)和NaNH2(22.24g,570.05mmol)。在70℃下搅拌反应6h。完成后，将反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。用4N HCl将反应混合物的pH调整至pH＝2。用EA(500mL x 3)萃取反应混合物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱(0～6％ EA/PE)纯化，得到5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(8.0g，产率31.3％)，为黄色固体。MSm/z 225.1[M+H]+。
步骤2.在0℃下，向5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(16.1g,71.79mmol)的无水MeOH(300mL)溶液中，加入NaBH4(5.43g,143.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。完成后，用水(300mL)淬灭反应混合物，并用EA(300mL x 2)进行萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱(0～10％ EA/PE)纯化，得到5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-醇(12.2g，产率75.1％)，为黄色固体。MSm/z 225.2[M-H]-。
步骤3.在Ar下，在-78℃下，向5-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-醇(14.0g,61.8mmol,1.0当量)的无水DCM(300mL)溶液中，加入BF3·Et2O(43.9g,309.3mmol,5.0当量)和Et3SiH(35.97g,309.3mmol,5.0当量)。在-78℃下搅拌反应4h。完成后，用饱和NaHCO3水溶液(300mL)淬灭反应混合物，并用DCM(500mL x 2)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，倾析，浓缩，并通过硅胶柱色谱(100％ PE)纯化，得到2-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(2.1g,61.8mmol，产率16.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.28(m,6H),7.14-7.10(m,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),5.16(s,2H),3.28(t,J＝4.0Hz,2H),3.14(t,J＝4.0Hz,2H)。
步骤4.在氢气(气球)下，在60℃下，将在MeOH(20mL)中的2-(苄氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(2.1g,9.9mmol,1当量)和Pd/C(10％,0.2g)的混合物搅拌8h。过滤混合物，将滤液在减压下浓缩。得到的黄色油状粗产物(1.2g,9.9mmol，产率100.0％)未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(t,J＝8.0Hz,1H),6.65(dd,J＝10.8Hz,7.2Hz,2H),3.12(s,4H)。
步骤5.在0℃下，向双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1.2g,9.9mmol,1.0当量)的无水DCM(20mL)溶液中，加入NBS(1.78g,9.9mmol,1.0当量)。在0℃下搅拌反应1h。完成后，用水(30mL)淬灭反应混合物，并用DCM(20mL x 2)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，倾析，浓缩，并通过硅胶柱色谱(100％ PE)纯化，得到3-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1.1g,5.5mmol，产率55.3％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝7.6Hz,1H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),5.44(s,1H),3.16(dd,J＝6.0Hz,3.6Hz,2H),3.09(dd,J＝5.2Hz,2.8Hz,2H)。
步骤6.在0℃下，向3-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1.1g,5.5mmol,1.0当量)的THF(20mL)溶液中，加入NaH(0.2g,8.3mmol,1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h。然后加入MOMBr(1.04g,8.3mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。用水(30mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(30mL)进行萃取。用水(20mL x 1)和盐水(20mL x 1)洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，倾析并浓缩，得到3-溴-2-(甲氧基甲氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(1.2g,4.9mmol，产率89.3％)，为黄色油状物，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),5.22(s,2H),3.49(s,3H),3.30(t,J＝4.0Hz,2H),3.10(t,J＝4.0Hz,2H)。
步骤7.向3-溴-2-(甲氧基甲氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(1.3g,5.3mmol,1.0当量)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中，加入(Bpin)2(1.49g,5.8mmol,1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(0.39g,0.5mmol,0.1当量)和AcOK(1.57g,16.0mmol,3.0当量)。在Ar下，在80℃下，搅拌反应混合物16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用EA冲洗。将有机相浓缩后，通过硅胶柱色谱(0～6％ PE/EA)纯化，得到2-(2-(甲氧基甲氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.7g,2.4mmol，产率45.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝7.2Hz,1H),5.20(s,2H),3.48(s,3H),3.32–3.24(m,2H),3.18–3.09(m,2H),1.33(s,12H)。
中间体19.2-(2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1.在0℃下，向3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(5.0g,26.16mmol)的20％ HCl水溶液(200mL)的溶液中，加入NaNO2(2.17g,31.39mmol)。在0℃下搅拌反应0.5h。之后，在100℃下，将反应混合物加入到水(200mL)中。在110℃下，搅拌反应15min。完成后，将反应冷却至室温，用EtOAc(200mL)进行萃取，并用水(200mL x 2)和盐水(200mL x1)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱(0～10％ EA/PE)纯化，得到3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酚(3.0g，产率59.7％)，为黄色油状物。MSm/z 191.1[M+H]-。
步骤2.在0℃下，向3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酚(3.0g,15.61mmol)的无水THF(60mL)溶液中，加入NaH(937mg,23.42mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h。然后加入MOMBr(2.93g,23.42mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌0.5h。完成后，用水(50mL)淬灭反应混合物，并用EA(50mL)进行萃取。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱(100％ PE)纯化，得到1-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯(2.8g，产率75.9％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.91(s,1H),6.88–6.87(m,2H),5.26(s,2H),3.81(s,3H),3.39(s,3H)。
步骤3.在Ar下，在-78℃下，向1-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯(1.0g,4.23mmol)的无水THF(10mL)溶液中，加入n-BuLi(2.65mL,4.23mmol,1.6M)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。然后，在-78℃下，加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.58g,8.47mmol)。将反应混合物在-78℃下再搅拌1h。完成后，用饱和NH4Cl(30mL)淬灭反应，并用EtOAc(30mL)进行萃取。用水(30mL x 2)和盐水(30mL x 1)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，倾析，浓缩，并通过硅胶柱色谱(100％ PE)纯化，得到2-(2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(861mg，产率56.2％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.96(s,1H),6.89(s,1H),5.22(s,2H),3.79(s,3H),3.37(s,3H),1.29(s,12H)。
中间体20.2-(7-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1.向噻吩-3-甲醛(20g,178.3mmol,1当量)的DCM(200mL)溶液中，加入(2-羧基乙基)三苯基膦溴化物(88.8g,214.0mmol,1.2当量)和t-BuOK(50.0g,445.8mmol,2.5当量)。在室温下搅拌反应8h。用水(300mL)淬灭反应，并用DCM(300mL)进行萃取。用水(200mLx 2)和盐水(300mL x 1)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，倾析，浓缩并通过硅胶柱色谱(0～50％PE/EA)纯化，得到(E)-4-(噻吩-3-基)丁-3-烯酸(14g,83.2mmol，产率46.7％)，为黄色固体。MSm/z 167.1[M-H]-。
步骤2.在氢气(气球)下，在室温下，将在MeOH(100mL)中的(E)-4-(噻吩-3-基)丁-3-烯酸(14g,83.2mmol,1.0当量)和Pd/C(10％,1.4g)的混合物搅拌2h。过滤混合物，将滤液在减压下浓缩。得到的黄色粗固体(11.3g,59.9mmol，产率101.9％)未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 169.2[M+H]+。
步骤3.在N2氛围下，在室温下，将在DCM(100mL)中的4-(噻吩-3-基)丁酸(10g,58.7mmol,1.0当量)、(COCl)2(7.4g,58.7mmol,1.0当量)和DMF(1mL)的混合物搅拌0.5h。在减压下浓缩混合物。得到的黄色油状粗产物(10.0g,58.7mmol，产率70.6％)未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 240.1[M+H]+。
步骤4.在N2下，在室温下，将4-(噻吩-3-基)丁酰氯(11.3g,59.9mmol,1当量)的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(100mL)溶液搅拌5h。用水(300mL)淬灭反应，并用DCM(300mL)进行萃取。用水(200mL x 2)和盐水(300mL x 1)洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，倾析，浓缩并通过硅胶柱色谱(0～30％ PE/EA)纯化，得到5,6-二氢苯并[b]噻吩-7(4H)-酮(7.6g,49.9mmol，产率83.4％)，为黄色油状物。MSm/z 153.1[M+H]+。m/z 153.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝5.2Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),2.85(t,J＝6.0Hz,2H),2.53(t,J＝5.6Hz,2H),2.06-2.11(m,2H)。
步骤5.在80℃下，将CuBr2(44.6g,199.7mmol,4.0当量)的无水EA(200mL)混合物搅拌10min。然后，在80℃下，加入5,6-二氢苯并[b]噻吩-7(4H)-酮(7.6g,49.9mmol,1.0当量)的CHCl3(40mL)溶液。在80℃下搅拌反应16h。完成后，将反应冷却至室温。过滤反应混合物以去除固体，并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(0～10％ PE/EA)纯化残余物，得到6,6-二溴-5,6-二氢苯并[b]噻吩-7(4H)-酮(13g,41.9mmol，产率84.0％)，为黑色固体。MSm/z310.8[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝5.2Hz,1H),6.84(d,J＝4.8Hz,1H),3.13(t,J＝5.6Hz,2H),2.96(t,J＝5.6Hz,2H)。
步骤6.向6,6-二溴-5,6-二氢苯并[b]噻吩-7(4H)-酮(13.4g,43.23mmol,1.0当量)的DMF(216mL)溶液中，加入Li2CO3(19.2g,259.3mmol,6.0当量)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。完成后，冷却至室温，过滤以去除固体。浓缩滤液。用水(500mL)稀释残余物，并用EA(300mL)进行萃取。用水(500mL x 2)和盐水(500mL x 1)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，倾析，浓缩，并通过硅胶柱色谱(0～2％ PE/EA)纯化，得到6-溴苯并[b]噻吩-7-醇(4.4g,19.21mmol，产率44.4％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤7.在0℃下，向6-溴苯并[b]噻吩-7-醇(4.5g,19.6mmol,1.0当量)的THF(50mL)溶液中，加入NaH(0.7g,29.5mmol,1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h。然后加入MOMBr(3.68g,29.5mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温下再搅拌0.5h。用水(150mL)淬灭反应，并用EtOAc(100mL)进行萃取。用水(150mL x 1)和盐水(150mL x 1)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，倾析，浓缩，得到6-溴-7-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩(4.7g,17.2mmol，产率87.6％)，为黄色油状物，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
7.81(d,J＝5.2Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.49(d,J＝5.6Hz,1H),5.31(s,2H),3.62(s,3H)。
步骤8.向6-溴-7-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩(4.7g,17.2mmol,1.0当量)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中，加入(Bpin)2(6.55g,25.8mmol,1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(1.25g,1.72mmol,0.1当量)和AcOK(5.07g,51.6mmol,3.0当量)。在Ar下，在100℃下，将反应混合物搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用EA冲洗。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱(0～6％PE/EA)纯化，得到2-(7-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.1g,6.6mmol，产率38.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝5.2Hz,1H),7.66–7.60(m,2H),7.48(d,J＝5.2Hz,1H),5.23(s,2H),3.54(s,3H),1.32(s,12H)。
中间体21.2-(7-甲氧基苯并呋喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1.在室温下，向在DMF中的3-溴-2-甲氧基苯酚(5g,24.63mmol,1当量)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(7.25g,36.94mmol,1.5当量)混合物中，加入K2CO3(6.81g,49.25mmol,2.0当量)。添加完成后，将混合物在100℃下加热16h。完成后，将反应冷却至室温。用H2O(50mL)稀释混合物，并用EA(10mL x 3)进行萃取。用盐水(50mL x 2)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用(PE/EA＝1:0～10:1)洗脱，得到1-溴-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-甲氧基苯(8.5g,24.44mmol，产率99.2％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.99(t,J＝8.2Hz,1H),4.85(t,J＝5.2Hz,1H),4.00(d,J＝5.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.73–3.65(m,2H),3.63–3.56(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,6H)。
步骤2.向1-溴-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-甲氧基苯(8.5g,26.63mmol,1.0当量)的氯苯(85mL)混合物中，加入PPA(7.83g,79.89mmol,3.0当量)。添加完成后，将混合物在120℃下加热16h。完成后，将反应冷却至室温，用H2O(500mL)稀释混合物，并用EA(300mLx 3)进行萃取。用盐水(100mLx 2)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用(PE/EA＝1:0～10:1)洗脱，得到6-溴-7-甲氧基苯并呋喃(3.5g,15.41mmol，产率57.89％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),4.22(s,3H)。
步骤3.在室温下，向烧瓶中加入zai无水1,4-二氧六环(35mL)中的6-溴-7-甲氧基苯并呋喃(3.5g,15.41mmol,1当量)、B2Pin2(4.31g,16.96mmol,1.1当量)、KOAc(4.54g,46.24mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2(1.12g,1.54mmol,0.1当量)的混合物。然后，用N2脱气/吹扫混合物。将反应加热至100℃并搅拌2h。完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc冲洗。在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用(PE/EA＝1:0～10:1)洗脱，得到2-(7-甲氧基苯并呋喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5g,9.12mmol，产率59.16％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),4.09(s,3H),1.30(s,12H)。
中间体22.2-(7-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1.在0℃下，向2-氟-5-甲氧基苯酚(9.0g,63.4mmol,1.0当量)的六氟异丙醇(100mL)溶液中，缓慢加入NBS(12.4g,69.7mmol,1.1当量)。将混合物在室温下搅拌1h。用NaHCO3水溶液(100mL)淬灭反应，并用EtOAc(200mL x 2)进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc＝20/1洗脱，得到4-溴-2-氟-5-甲氧基苯酚(12.8g,57.76mmol，产率91.1％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝9.6Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),6.14(d,J＝3.2Hz,1H),3.83(s,3H)。
步骤2.在100℃下，将在DMF(200mL)中的4-溴-2-氟-5-甲氧基苯酚(10.0g,45.2mmol,1.0当量)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(9.3g,47.5mmol,1.05当量)和K2CO3(12.5g,90.4mmol,2.0当量)的混合物搅拌16h。完成后，将反应冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释，并用水(500mL x 3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到1-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-2-甲氧基苯(15.0g,44.49mmol，产率98.3％)，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝10.4Hz,1H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),4.83(t,J＝5.2Hz,1H),4.08(t,J＝4.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.81-3.77(m,2H),3.66-3.62(m,2H),1.26-1.24(m,9H)。
步骤3.向1-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-2-甲氧基苯(15.0g,44.49mmol,1.0当量)的氯苯(200mL)溶液中，加入PPA(15.0g,182.94mmol,4.1当量)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。完成后，将反应冷却至室温，用H2O(500mL)稀释，并用EtOAc(300mL x2)进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc＝20/1洗脱，得到5-溴-7-氟-4-甲氧基苯并呋喃(6.5g,26.53mmol，产率59.6％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝9.6Hz,1H),6.94(t,J＝2.4Hz,1H),4.01(s,3H)。
步骤4.在0℃下，向5-溴-7-氟-4-甲氧基苯并呋喃(5.0g,20.5mmol,1.0当量)的DCM(50mL)溶液中，加入BBr3(51.1g,2.0M,204.04mmol,10.0当量)。将混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下，用MeOH(30mL)淬灭反应混合物，并通过逐渐加入NaHCO3将pH调节至约7～8。用EtOAc(200mL x 2)萃取反应，用盐水(300mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc＝20/1洗脱，得到5-溴-7-氟苯并呋喃-4-醇(1.4g,6.06mmol，产率29.7％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),6.92(t,J＝2.8Hz,1H),5.63(s,1H)。
步骤5.在0℃下，向5-溴-7-氟苯并呋喃-4-醇(1.4g,6.09mmol,1.0当量)的THF(20mL)溶液中，加入NaH(0.365g,9.13mmol,1.5当量)，并在0℃下搅拌0.5h。在0℃下，向混合物中加入MOMBr(1.14g,9.13mmol,1.5当量)，并在0℃下再搅拌1h。用NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(100mL)进行萃取，用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到5-溴-7-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(1.2g,4.36mmol，产率72.0％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝9.6Hz,1H),6.96(t,J＝2.4Hz,1H),5.64(s,2H),3.66(s,3H)。
步骤6.在80℃下，将在二氧六环(10mL)中的5-溴-7-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(1.2g,4.36mmol,1.0当量)、HBPin(2.2g,17.52mmol,4.0当量)、TEA(3.1g,30.66mmol,7.0当量)、Pd(OAc)2(0.148g,0.66mmol,0.15当量)和2-(二环己基膦基)联苯(0.383g,1.10mmol,0.25当量)的混合物搅拌16h。完成后，将反应冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤。在真空下浓缩滤液，通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc＝10/1洗脱，得到2-(7-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.5g,1.55mmol，产率35.6％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(d,J＝10.8Hz,1H),6.92(t,J＝2.4Hz,1H),5.19(s,2H),3.62(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体23.2-(7-氟-4-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1.向2-(7-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.2g,0.62mmol,1.0当量)的MeOH(5mL)溶液中，加入干燥的Pd/C(0.02g)。在H2下，将混合物在50℃搅拌16h。完成后，将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。在真空下浓缩滤液，得到2-(7-氟-4-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.14g,50％纯度,0.22mmol，产率34.8％)，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝10.8Hz,1H),5.05(s,2H),3.59(s,3H),3.34(t,J＝8.8Hz,1H),3.22(t,J＝8.8Hz,1H),1.35(s,12H)。
中间体24.2-(2-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
步骤1：在80℃下，将CuBr2(58.8g，263.16mmol，4.0当量)的EtOAc(200mL)悬浮液搅拌10min。将6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(10.0g，65.79mmol，1.0当量)的CHCl3(40mL)溶液加入到该悬浮液中。将混合物在80℃下搅拌16h。完成后，将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，用PE/EtOAc＝10/1洗涤，并再次过滤。在真空下干燥固体，得到5,5-二溴-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(17.6g，56.77mmol，产率86.4％)，为黄色固体。MSm/z 310.9[M+H]+。
步骤2：向5,5-二溴-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(17.6g，56.77mmol，1.0当量)的DMF(300mL)溶液中，加入Li2CO3(25.2g，340.64mmol，6.0当量)。将反应混合物在100℃下搅拌6h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(300mL)稀释，并用H2O(500mL×3)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，然后浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用PE/EtOAc＝50/1洗脱，得到5-溴苯并[b]噻吩-4-醇(8.3g，36.23mmol，产率63.81％)，为白色固体。MSm/z226.9[M-H]-。
步骤3：在0℃下，向5-溴苯并[b]噻吩-4-醇(8.3g，36.23mmol，1.0当量)的THF(150mL)溶液中，加入NaH(2.2g，54.37mmol，1.5当量)，并在0℃下搅拌0.5h。在0℃下，向混合物中加入MOMBr(6.8g，54.37mmol，1.5当量)，并在0℃下再搅拌1h。用NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(300mL)进行萃取。用盐水(200mL)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到5-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩(10.9g，纯度90％，35.91mmol，产率99.1％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝5.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝5.6Hz,1H),5.26(s,2H),3.60(s,3H)。
步骤4：在-78℃下，向LDA(12.8mL，2.0M，25.6mmol，1.4当量)的THF(100mL)溶液中，加入5-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩(5.0g，18.3mmol，1.0当量)的THF(50mL)溶液。在Ar氛围下，将混合物在0℃下搅拌1h。在0℃下，向溶液中加入NFSI(5.76g，18.3mmol，1.0当量)的THF(50mL)溶液。在Ar氛围下，将混合物在0℃下再搅拌1h，然后升温至室温(RT)并搅拌16h。用NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(300mL)进行萃取。用盐水(200mL)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用100％ PE洗脱，得到5-溴-2-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩(0.88g，3.02mmol，产率16.5％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝2.8Hz,1H),5.21(s,2H),3.59(s,3H)。
步骤5：在80℃下，将在二氧六环(2mL)中的5-溴-2-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩(0.2g，0.69mmol，1.0当量)、HBPin(0.352g，2.75mmol，4.0当量)、TEA(0.486g，4.81mmol，7.0当量)、Pd(OAc)2(0.023g，0.10mmol，0.15当量)和2-(二环己基膦基)联苯(0.06g，0.17mmol，0.25当量)的混合物搅拌16h。完成后，将反应冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤。滤液浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用PE/EtOAc＝20/1洗脱，得到2-(2-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯并[b]噻吩-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊环(0.035g，0.10mmol，产率15.1％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝2.8Hz,1H),5.14(s,2H),3.51(s,3H),1.32(s,12H)。
中间体25.(1s,3s)-3-甲氧基-3-甲基环丁烷-1-胺的制备
步骤1：在N2下，向3-氧代环丁烷-1-羧酸(38.80g，340.05mmol，1.0当量)的干燥THF(750mL)溶液中，滴加MeMgCl(250mL，3.00M，2.2当量)，滴加速度需控制以使温度不超过-40℃。在N2下，将所得混合物在室温下搅拌16h。将混合物冷却至内部温度为5℃，然后在N2下，将磷酸(750mL，1M)缓慢加入混合物(保持温度低于15℃)。磷酸加完后，将混合物在室温下搅拌1h。用H2O(300mL)稀释混合物，并用EA(300mL×3)进行萃取。用盐水(300mL×3)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。向残余物中加入叔丁基甲基醚(80mL)以沉淀固体。过滤悬浮液，将固体在真空下干燥，得到(1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-羧酸(26.30g，202.09mmol，产率59.43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),5.03(s,1H),2.61–2.52(m,1H),2.17–2.04(m,4H),1.22(s,3H)。
步骤2：在室温下，向(1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-羧酸(15.00g，115.26mmol，1.0当量)的MeOH(255mL)溶液中，加入H2SO4(2.34mL，16M)。将所得混合物在70℃下搅拌16h。将混合物浓缩得到残余物。用H2O(100mL)稀释残余物，并用EA(100mL×3)进行萃取。用饱和NaHCO3(100mL×2)和盐水(100mL×3)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/23)纯化残余物，得到(1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-羧酸甲酯(14.3g，99.19mmol，产率86.06％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.08(s,1H),3.59(s,3H),2.67(p,J＝8.9Hz,1H),2.19–2.06(m,4H),1.23(s,3H)。
步骤3：在0℃下，向(1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-羧酸甲酯(15.00g，104.04mmol，1.0当量)的DMF(250mL)溶液中，加入NaH(60％，12.48g，312.13mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌1h。然后，在0℃下，向混合物中加入MeI(58.29mL，936.39mmol，9.0当量)。将混合物在室温下搅拌3天。用H2O(200mL)淬灭混合物，并用EA(200mL×3)进行萃取。用盐水(200mL×3)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/5)纯化残余物，得到(1s,3s)-3-甲氧基-3-甲基环丁烷-1-羧酸甲酯(10.80g，68.27mmol，产率65.62％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
3.60(s,3H),3.05(s,3H),2.80(p,J＝8.8Hz,1H),2.25–2.11(m,2H),2.10–1.99(m,2H),1.27(s,3H)。
步骤4：在室温下，向(1s,3s)-3-甲氧基-3-甲基环丁烷-1-羧酸甲酯(6.20g，39.19mmol，1.0当量)的THF/EtOH/H2O(25mL/25mL/10mL)溶液中，加入NaOH(6.27g，156.77mmol，4.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h。在减压下浓缩混合物。用水(100mL)稀释残余物，并用EtOAc(100mL×2)洗涤。用柠檬酸(1M)将水相的pH值调节至pH＝5-6，然后用EtOAc(100mL×3)进行萃取。用盐水(80mL×3)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到(1s,3s)-3-甲氧基-3-甲基环丁烷-1-羧酸(5.5g，38.15mmol，产率97.34％)，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),3.05(s,3H),2.73–2.62(m,1H),2.21–2.12(m,2H),2.06–1.98(m,2H),1.26(s,3H)。
步骤5：在0℃下，向(1s,3s)-3-甲氧基-3-甲基环丁烷-1-羧酸(5.50g，38.15mmol，1.0当量)的环己烷(5mL)溶液中，加入DPPA(11.13g，45.78mmol，1.2当量)、t-BuOH(145.95mL，1.53mol，40.0当量)和TEA(6.36mL，45.78mmol，1.2当量)。将所得混合物在90℃下搅拌16h。用H2O(100mL)稀释混合物，并用EA(100mL×3)进行萃取。用盐水(100mL×3)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/8)纯化残余物，得到((1s,3s)-3-甲氧基-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.20g，14.86mmol，产率38.96％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.09(d,J＝7.7Hz,1H),3.69–3.51(m,1H),3.03(s,3H),2.19–2.05(m,2H),2.02–1.86(m,2H),1.36(s,9H),1.20(s,3H)。
步骤6：向((1s,3s)-3-甲氧基-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(5.50g，38.15mmol，1.0当量)的EA(6mL)溶液中，加入HCl-EtOAc(20mL，4M)。将混合物在室温下搅拌2h。浓缩混合物，得到(1s,3s)-3-甲氧基-3-甲基环丁烷-1-胺(3.20g，14.86mmol，产率38.96％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,3H),3.43–3.37(m,1H),3.08(s,3H),2.19(s,2H),2.17(s,2H),1.24(s,3H)。
中间体26.3,6-二氯-4-乙烯基哒嗪的制备
向经脱气处理的4-溴-3,6-二氯哒嗪(1.08g，4.74mmol)的1,4-二氧六环(21mL)溶液中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)(347mg，0.474mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(0.88mL，5.21mmol)以及2M的碳酸钾水溶液(7.1mL，14.2mmol)。将反应在70℃下搅拌2h。完成后，用水稀释混合物，用乙酸乙酯进行萃取，在减压下蒸发合并的有机相。通过快速色谱纯化粗残余物，用0至100％的EtOAc/正己烷洗脱，得到3,6-二氯-4-乙烯基哒嗪(574mg，产率69％)。MSm/z 176.9,178.9[M+H]+。
实施例1.(R)-2-(4-环丙基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(I-1)的制备
步骤1：向含有3,6-二氯-4-(苯磺酰基)哒嗪(20.0g，69.1mmol)的烧瓶中加入乙腈(200mL)，然后加入硝酸银(14.1g，82.9mmol)和环丙烷羧酸(17.8g，207.3mmol)。将所得混合物加热至80℃，然后在5min内逐滴加入过硫酸铵(78.8g，345.5mmol)的水(150mL)溶液。将反应混合物在80℃下再搅拌15min。TLC(10％乙酸乙酯的石油醚溶液)显示起始原料已消耗完，并形成新斑点。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用梯度EtOAc/石油醚(0-4％EtOAc)洗脱，得到3,6-二氯-4-环丙基-5-(苯磺酰基)哒嗪(7.0g，产率31％，21.3mmol)，为白色固体。MSm/z 328.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95–7.84(m,2H),7.77–7.67(m,1H),7.62–7.56(m,2H),2.33–2.18(m,1H),1.52–1.39(m,2H),0.93(q,J＝6.0Hz,2H)。
步骤2：向烘干的三颈烧瓶中加入3,6-二氯-4-环丙基-5-(苯磺酰基)哒嗪(4.0g，12.1mmol)和无水四氢呋喃(8mL)。将所得混合物冷却至-10℃，然后逐滴加入溴化乙烯基镁(1M，在THF中，24mL，24.0mmol)。将所得混合物在-10℃下搅拌1h。TLC(10％ EtOAc的石油醚溶液)显示起始原料已消耗完。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用梯度EtOAc/石油醚(0-10％ EtOAc)洗脱，得到3,6-二氯-4-环丙基-5-乙烯基哒嗪(700mg，产率27％，3.25mmol)，为黄色固体。MSm/z215.0[M+H]+。
步骤3：向密封管中加入3,6-二氯-4-环丙基-5-乙烯基哒嗪(700mg，3.22mmol)、(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.73g，1.84mmol)、乙腈(10mL)和二异丙基乙胺(1.68mL，9.66mmol)。在N2下，在110℃下，将所得溶液加热16h。TLC(30％ EtOAc的石油醚溶液)显示起始原料已完全消耗。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用梯度EtOAc/石油醚(0-30％ EtOAc)洗脱，得到(R)-3-(3-氯-4-环丙基-5,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，产率90％，2.90mmol)，为白色固体。MSm/z 379.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.16–3.88(m,3H),3.66–3.52(m,2H),3.05(t,J＝8.0Hz,3H),2.84–2.68(m,1H),1.98–1.88(m,1H),1.85–1.80(m,1H),1.80–1.68(m,2H),1.66–1.54(m,1H),1.45(s,9H),1.08–1.00(m,2H),0.82–0.72(m,2H)。
步骤4：向螺旋盖小瓶中加入(R)-3-(3-氯-4-环丙基-5,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(165mg，0.44mmol)、2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(175mg，0.5mmol)和XPhos Pd G3(38mg，0.04mmol)。用Ar对小瓶脱气15min，然后加入1,4-二氧六环(1mL)和碳酸钾(2M水溶液，0.66mL，1.32mmol)。将所得混合物加热至90℃并保持2h。完成后，将反应混合物直接加载到前置柱上，并通过快速色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(0-30％ MeOH/NH4OH)梯度洗脱，得到(R)-3-(4-环丙基-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(155mg，产率64％)，为黄色油状物。MSm/z 549.3[M+H]+。
步骤5：将(R)-3-(4-环丙基-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(155mg，0.3mmol)的三氟乙酸(0.5mL)溶液在室温下搅拌3h。完成后，通过吹空气蒸发三氟乙酸，该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 405.3[M+H]+。
步骤6：将步骤5得到的粗残余物溶解在CH2Cl2(1.5mL)和MeOH(0.5mL)中，然后加入三乙胺(276μL，1.98mmol)。将混合物搅拌5min，然后冷却至0℃，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.2mmol)和甲醛(37％水溶液，80μL，1.2mmol)。将溶液在0℃下搅拌5min，然后用碳酸氢钠(10mL)淬灭，并用CH2Cl2萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(0-30％ MeOH/NH4OH)梯度洗脱，得到(R)-2-(4-环丙基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(85mg，两步产率71％)。MSm/z 419.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,甲醇l-d4)δ:7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),4.21(tt,J＝11.2,4.1Hz,1H),3.75-3.62(m,2H),3.22-3.12(m,2H),3.12-3.02(m,1H),2.88(d,J＝11.9Hz,1H),2.36(s,3H),2.31(d,J＝8.4Hz,1H),2.07(s,1H),1.97-1.89(m,1H),1.83(tdd,J＝14.6,7.7,4.7Hz,2H),1.77-1.69(m,1H),1.63(qd,J＝12.0,3.9Hz,1H),0.69(dt,J＝9.4,3.1Hz,2H),0.48(td,J＝6.0,4.3Hz,2H)；未观察到1H信号(OH)。
使用上述实施例1中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
实施例1A.(R)-2-(7-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(IA-1)的制备
步骤1和2.在Ar气氛下，将3,6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪(1.50g，6.91mmol)的干燥THF(10.0mL)溶液冷却至-40℃。随后加入0.81M的TMPZn(OPiv)2MgClLiCl(10mL，8.30mmol)的THF溶液。将所得混合物在-40℃下搅拌1h，之后向混合物中加入碘(3.51g，13.8mmol)，并将溶液在室温下搅拌30min。完成后，用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，并用EtOAc(3×20mL)进行萃取。用饱和Na2S2O3溶液(2×5mL)、水和盐水洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(10-20％ EtOAc)梯度洗脱，得到粗产物，该粗产物从热己烷中重结晶，得到3,6-二氯-4-碘-5-(三氟甲基)哒嗪(1.11g，产率47％)，为对紫外线敏感的淡黄色固体。MSm/z 342.8[M+H]+。
步骤3.向干燥的螺口瓶中加入：3,6-二氯-4-碘-5-(三氟甲基)哒嗪(0.100g，0.292mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.045g，0.05mL，0.29mmol)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)氯化物(0.021g，0.029mmol)和碳酸钾(0.121g，0.875mmol)。用N2吹扫混合物15min以脱气，然后加入1,4-二氧六环(2.1mL)和水(0.7mL)。将反应容器抽真空并用N2反吹(3次)，然后将混合物在60℃下加热2h。完成后，将混合物在EtOAc和水之间分配。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤并加压浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(0-20％ EtOAc)梯度洗脱，得到3,6-二氯-4-(三氟甲基)-5-乙烯基-哒嗪(0.017g，产率24.0％)，为棕色油状物。MSm/z 243.1,245.1[M+H]+。
步骤4.向3,6-二氯-4-(三氟甲基)-5-乙烯基-哒嗪(75.0mg，0.31mmol)的无水乙腈(1.5mL)溶液中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(64.0mg，0.339mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.160mL，0.926mmol)。将所得混合物在60℃下加热15min，此时所有起始原料均已消耗。蒸发溶剂，通过快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(5-20％ MeOH)梯度洗脱，得到(R)-3-氯-7-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(75.1mg，产率76％)，为黄色油状物，该油状物随时间推移会固化。MSm/z 321.1,323.1[M+H]+。
步骤5.向干燥的螺口瓶中加入：(R)-3-氯-7-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(75.1mg，0.23mmol)、2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(156mg，0.47mmol)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(19.8mg，0.023mmol)和碳酸钾(97.1mg，0.70mmol)。用N2吹扫混合物15min以脱气，然后加入1,4-二氧六环(1.5mL)和水(0.5mL)。将反应容器抽真空并用N2反吹(3次)，然后将混合物在90℃下加热1h。完成后，将混合物在EtOAc和水之间分配。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤并在加压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-20％ MeOH)梯度洗脱，得到(R)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(87.7mg，产率76％)，为棕色泡沫状物。MSm/z 491.2[M+H]+。
步骤6.用12N HCl溶液(1.0mL)处理(R)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(87.7mg，0.179mmol)的MeOH(1.0mL)溶液。将混合物在室温下搅拌3h。待所有起始原料消耗完后，用固体NaHCO3中和酸性溶液。然后用CH2Cl2(3×20mL)萃取水溶液。用水洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-20％MeOH)梯度洗脱，得到(R)-2-(7-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(53.0mg，产率66％)，为黄色固体。MSm/z 447.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ:8.48(br s,1H,甲酸的CH),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(s,1H),4.41–4.27(m,1H),3.91–3.74(m,2H),3.42–3.35(m,2H),3.13(d,J＝11.8Hz,1H),2.83–2.68(m,1H),2.60(s,3H),2.55–2.41(m,1H),2.08–1.93(m,2H),1.90–1.76(m,2H)；未观察到2H信号(OH和一个CH与溶剂峰重叠)。
实施例2.(R)-5-氯-2-(4-环丙基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)苯酚(II-1)的制备
步骤1：向带有螺旋盖的小瓶中加入：(3R)-3-(3-氯-4-环丙基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(根据实施例1制备，150mg，0.4mmol)、2-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(142mg，0.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(29mg，0.04mmol)和碳酸钾(142mg，1.0mmol)。用Ar对小瓶进行吹扫15min，然后加入水(0.5mL)和1,4-二氧六环(1.3mL)。将混合物在90℃下加热2h。完成后，将反应液浓缩，并直接上样至前置柱，通过快速柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(0-30％ MeOH/NH4OH)梯度洗脱，得到(3R)-3-[3-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-环丙基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(110.1mg，产率54％)。MSm/z 515.4,517.4[M+H]+。
步骤2：向带有螺旋盖的小瓶中加入：(3R)-3-[3-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-环丙基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(55mg，0.11mmol)、二氧化锰(II)(178mg，2.1mmol)和甲苯(0.2mL)。将悬浮液在110℃下加热16h。完成后，将反应产物通过硅藻土垫过滤，并在减压下浓缩，得到粗产品(3R)-3-[3-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-环丙基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。
步骤3：向装有(3R)-3-[3-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-环丙基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(来自步骤2的粗产物)的小瓶中加入TFA(1.0mL)。将混合物在室温下搅拌1h。完成后，去除溶剂，并通过硅胶快速柱色谱纯化混合物，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(0-30％ MeOH/NH4OH)梯度洗脱，得到5-氯-2-[4-环丙基-7-[(3R)-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯酚(36mg，产率99％)。MSm/z 369.3,371.3[M+H]+。
步骤4：将5-氯-2-[4-环丙基-7-[(3R)-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯酚(36mg，0.1mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液冷却至0℃，并加入甲醛(37％水溶液)(0.011mL，0.15mmol)。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(62mg，0.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌20min。完成后，用水淬灭反应，用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，并过滤。在减压下去除溶剂，得到粗品，使用C18 EZ-Prep，以甲酸为改性剂进行纯化，得到甲酸盐形式的5-氯-2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯酚(13.9mg，产率37％)。MSm/z 383.3,385.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.35(s,1H,甲酸峰),7.93(d,J＝3.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.09–7.00(m,2H),6.74(d,J＝3.5Hz,1H),5.67–5.46(m,1H),3.93–3.70(m,1H),3.58–3.45(m,1H),3.45–3.36(m,1H),3.14–2.93(m,1H),2.79(s,3H),2.40–2.21(m,2H),2.20–1.88(m,3H),1.20–0.95(m,4H)；未观察到1H信号(OH)。
使用上述实施例2中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
表2
实施例2A.(R)-2-(7-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(IIA-1)的制备
步骤1和2：将2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁-氯化锂复合物(1.0mol/L)的THF/甲苯(10.0mL，1:1)溶液冷却至0℃。然后，在N2流下，将干燥的特戊酸锌(zinc pivalate)(2.9g，11.0mmol)一次性加入到该溶液中。移除冰浴，将溶液在室温下搅拌1h，得到0.73M的TMPZn(OPiv)2MgClLiCl溶液(通过用二苯乙酸滴定确定)。在另一个圆底烧瓶中，将3,6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪(0.500g，2.30mmol)的干燥的THF(4.60mL)溶液冷却至-20℃。逐滴加入0.73M的TMP-Zn(OPiv)2-MgCl-LiCl(4.70mL，3.46mmol)的THF/甲苯溶液(如上所述制备)。将在-20℃下搅拌反应1h，锌化完成(通过LCMS分析用I2猝灭的等分试样来确定)。然后，向反应混合物中加入2.1M的氰化亚铜(I)二(氯化锂)复合物溶液(0.11mL，0.230mmol)的THF溶液，随后加入3-溴丙烯(3-bromoprop-1-ene)(0.418g，0.299mL，3.46mmol)。将混合物逐渐升温至0℃，并在该温度下搅拌1h。完成后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，并用EtOAc(3×10mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶快速柱色谱纯化所得残余物，用己烷/EtOAc(0-10％ EtOAc)梯度洗脱，得到4-烯丙基-3,6-二氯-5-(三氟甲基)哒嗪(0.236g，两步产率40％)，为淡黄色油状物。MSm/z 257.0,259.0,261.0[M+H]+。
步骤3：向4-烯丙基-3,6-二氯-5-(三氟甲基)哒嗪(0.30g，1.17mmol)的THF(6.0mL)和水(2.0mL)溶液中，加入2,4,6-三甲基吡啶(0.283g，0.31mL，2.33mmol)、四氧化锇(4％)的水溶液(0.36mL，0.059mmol)和高碘酸钠(1.25g，5.84mmol)。添加后，反应混合物的颜色从透明黄色变为深色，最后变为乳白色。将反应混合物在室温下搅拌6h。完成后，用水(10mL)猝灭反应。然后，用CH2Cl2(3×10mL)萃取水溶液。用水、盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶快速柱色谱纯化所得残余物，用己烷/EtOAc(0-10％ EtOAc)梯度洗脱，得到3-[3,6-二氯-5-(三氟甲基)哒嗪-4-基]丙烷-1,2-二醇(0.199g，产率59％)，为淡棕色油状物。MSm/z 291.0,293.0,295.0[M+H]+。
步骤4：将3-[3,6-二氯-5-(三氟甲基)哒嗪-4-基]丙烷-1,2-二醇(0.199g，0.683mmol)的MeOH(3.0mL)溶液冷却至0℃，并逐滴加入高碘酸钠(0.161g，0.751mmol)的水(3.0mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h(观察到沉淀物形成)，然后将其在水和EtOAc(3×10mL)之间分配。用水、盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶快速柱色谱纯化所得残余物，用己烷/EtOAc(10-20％ EtOAc)梯度洗脱，得到2-(3,6-二氯-5-(三氟甲基)哒嗪-4-基)乙醛(0.083g，产率47％)，为淡黄色固体。MSm/z257.0,259.0,260.9[M-H]-。
步骤5：向2-(3,6-二氯-5-(三氟甲基)哒嗪-4-基)乙醛(0.083g，0.321mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液中，加入乙酸(0.0386g，0.0368mL，0.642mmol)、(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.0440g，0.385mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.102g，0.482mmol)。将混合物在室温下搅拌15min，此时起始原料已消耗完。然后，将溶液在CH2Cl2和水之间分配。用水、盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂，得到粗品(R,E)-N-(2-(3,6-二氯-5-(三氟甲基)哒嗪-4-基)乙烯基)-1-甲基哌啶-3-胺，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z355.1,357.1,359.1[M+H]+。
步骤6：将上一步得到的(R,E)-N-(2-(3,6-二氯-5-(三氟甲基)哒嗪-4-基)乙烯基)-1-甲基哌啶-3-胺溶解在CH2Cl2(1.0mL)和MeOH(1.0mL)中。然后向溶液中加入硅胶(5.0g)。将混合物在室温下搅拌48h，此时LCMS显示起始原料已完全消耗。蒸发溶剂，通过快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-20％ MeOH)梯度洗脱，得到(R)-3-氯-7-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(19.2mg，两步产率19％)，为黄色固体。M/Sm/z 319.1,321.1[M+H]+。
步骤7：向螺旋盖小瓶中加入：(R)-3-氯-7-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(19.2mg，0.06mmol)、2-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(39.6g，0.119mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(4.9mg，0.0060mmol)和碳酸钾(24.7mg，0.179mmol)。用N2吹扫混合物15min以脱气后，向混合物中加入1,4-二氧六环(2.1mL)和水(0.7mL)。将反应容器抽真空并用N2反吹，将混合物在90℃下搅拌16h。完成后，将混合物在EtOAc和水之间分配。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤，并在压力下浓缩，得到(R)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪，为棕色油状物。该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 489.1[M+H]+。
步骤8：将上一步得到的粗产物溶解在MeOH(1.0mL)中，并加入几滴12.0N HCl。搅拌2h后，用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。然后，用EtOAc(3×20mL)萃取水溶液。用水、盐水洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂。通过反相柱色谱纯化残余物，用ACN(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)(5-10％ ACN)梯度洗脱，得到(R)-2-(7-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(4.6mg，两步产率17％)，为淡黄色固体。MSm/z 445.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ:8.31(s,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(s,1H),6.82(s,1H),5.34–5.22(m,1H),3.01–2.92(m,1H),2.81–2.68(m,1H),2.45(s,3H),2.40–2.30(m,1H),2.30–2.08(m,2H),2.05–1.95(m,1H),1.95–1.82(m,1H)；未观察到2H信号峰(NH和OH)。
实施例2B.5-(7-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-6-甲基苯并呋喃-4-醇(IIB-1)的制备
步骤1：在N2下，向脱气后的4-溴-3,6-二氯-哒嗪(115mg，0.50mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(168mg，0.76mmol)和2M的碳酸钾水溶液(0.76mL，1.5mmol)。将混合物加热至50℃，保持30min。完成后，用水稀释反应产物，用DCM萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。通过快速色谱纯化粗产物，用0至100％EtOAC的己烷溶液洗脱，得到3,6-二氯-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]哒嗪(80mg，产率65％)。MSm/z 243.0[M+H]+。
步骤2：向3,6-二氯-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]哒嗪(350mg，1.44mmol)和顺式-3-氨基-1-甲基环丁醇盐酸盐(238mg，1.73mmol)的乙腈(4.80mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.75mL，4.32mmol)。将混合物在90℃下搅拌4h。完成后，用DCM(5mL)稀释反应产物，并用饱和氯化铵、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，并在减压下蒸发。通过快速色谱纯化粗残余物，用0至30％ MeOH的DCM溶液洗脱，得到顺式-3-[3-氯-5-(三氟甲基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]-1-甲基-环丁醇(100mg，产率22％)。MSm/z308.0[M+H]+。
步骤3：向顺式-3-[3-氯-5-(三氟甲基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]-1-甲基-环丁醇(50mg，0.162mmol)的1,4-二氧六环(0.54mL)溶液中，加入二氧化锰(IV)(0.028mL，1.62mmol)。将在110℃下搅拌反应2h，直至TLC显示起始原料消失。然后，通过硅藻土垫过滤反应。用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫，并在减压下蒸发滤液。通过快速色谱进一步纯化残余物，用0至30％MeOH的DCM溶液洗脱，得到顺式-3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]-1-甲基-环丁醇(34mg，产率68％)。MSm/z 306.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOD)δ:8.62(d,J＝1.3Hz,1H),7.99(s,1H),5.10(p,J＝8.3Hz,1H),2.82(ddt,J＝10.2,5.2,2.6Hz,2H),2.69(td,J＝9.3,2.8Hz,2H),1.51(s,3H)。
步骤4：向顺式-3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]-1-甲基-环丁醇(110mg，0.360mmol)的二氧六环溶液中，加入XPhos Pd G3(30mg，0.0360mmol)、2-[4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-苯并呋喃-5-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(229mg，0.720mmol)和2M的碳酸钾水溶液(0.54mL，1.08mmol)。在90℃下搅拌反应4h。完成后，分离有机相，并在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱纯化粗残余物，用0至30％ MeOH的DCM溶液洗脱，得到顺式-3-[3-[4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-苯并呋喃-5-基]-5-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]-1-甲基-环丁醇(100mg，产率60％)。MSm/z 462.2[M+H]+。
步骤5：向顺式-3-[3-[4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-苯并呋喃-5-基]-5-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]-1-甲基-环丁醇的1,4-二氧六环(1.25mL)溶液中，加入4MHCl的1,4-二氧六环溶液(0.13mL，0.54mmol)。在室温下搅拌反应1h。完成后，用DCM稀释混合物，并用10％的碳酸氢钠水溶液淬灭。用水、盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。通过快速色谱纯化粗残余物，用0至30％ MeOH的DCM溶液洗脱。收集产物馏分，在减压下蒸发，并通过快速色谱重新纯化，用0至100％ CH3CN的水溶液洗脱，得到5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇(4mg，产率10％)。MSm/z 418.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.58(s,1H),7.91(s,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(s,1H),7.02–6.89(m,1H),5.22(p,J＝8.3Hz,1H),2.92-2.83(m,2H),2.81–2.64(m,2H),2.13(s,3H),1.54(s,3H)。
使用上述实施例2B中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
表2B
实施例2C：5-(5-(二氟甲基)-7-((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-6-甲基苯并呋喃-4-醇(IIC-1)的制备
步骤1：向3,6-二氯-4-乙烯基-哒嗪(875mg，5.00mmol，根据实施例2B中的方法制备)和顺式-3-氨基-1-甲基-环丁醇盐酸盐(826mg，6.00mmol)的ACN(12.5mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.6mL，15.0mmol)，并在100℃搅拌3h。反应完成后，将混合物浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，用0:100至30:70的MeOH：DCM洗脱，得到顺式-3-(3-氯-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-1-甲基-环丁醇(1.110g，4.64mmol，产率93％)。MSm/z 240.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.13–7.08(m,1H),4.17(p,J＝8.4Hz,1H),3.79–3.69(m,2H),3.14–3.06(m,2H),2.40–2.31(m,4H),1.39(s,3H)。
步骤2：将顺式-3-(3-氯-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-1-甲基-环丁醇(1.007g，4.20mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(0.950g，6.30mmol)和咪唑(857.8mg，12.6mmol)溶解在DMF(10.5mL)中，并在室温下搅拌4h。完成后，用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释反应产物。用EtOAc多次萃取产物，用Na2SO3干燥合并的有机萃取物，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，用0:100至20:80的EtOAc：DCM洗脱，得到7-((顺式)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-3-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(1.281g，3.62mmol，产率86％)。MSm/z 354.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.14–7.07(m,1H),4.17(p,J＝8.4Hz,1H),3.79–3.66(m,2H),3.16–3.03(m,2H),2.46–2.32(m,4H),1.44(s,3H),0.90(s,9H),0.12(s,6H)。
步骤3：向7-((顺式)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-3-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(1.062g，3.00mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，加入二氧化锰(IV)(5.216g，60.0mmol)，并加热至110℃，保持8h。将反应冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释粗反应混合物，然后通过硅藻土过滤。将滤液在真空下浓缩，通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，用0:100至40:60的EtOAc：(40％ DCM的己烷溶液)洗脱，得到7-((顺式)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-3-氯-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(640mg，1.81mmol，产率61％)。MSm/z 352.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(d,J＝3.5Hz,1H),7.92(s,1H),6.62(d,J＝3.5Hz,1H),5.02(p,J＝8.4Hz,1H),2.84–2.63(m,4H),1.56(s,3H),0.93(s,9H),0.15(s,6H)。
步骤4：在0℃下，向7-((顺式)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-3-氯-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(528mg，1.50mmol)的ACN(10mL)溶液中，加入N-碘代琥珀酰亚胺(405mg，1.80mmol)。30min后，将混合物恢复至室温，并搅拌3h。反应完成后，将混合物倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc萃取。用EtOAc多次萃取产物，用Na2SO3干燥合并的有机萃取物，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，用5：95至30：70的EtOAc：己烷洗脱，得到7-((顺式)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-3-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(654mg，1.37mmol，产率91％)。MSm/z 478.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(s,1H),7.68(s,1H),5.00(p,J＝8.3Hz,1H),2.87–2.67(m,4H),1.55(s,3H),0.93(s,9H),0.15(s,6H)。
步骤5：向冷却至-78℃的7-((顺式)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-3-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(477.8mg，1.00mmol)的THF(5mL)溶液中，逐滴加入n-BuLi(1.25M，在己烷/Et2O中，0.88mL，1.1mmol)。45min后，在-78℃下，向反应混合物中逐滴加入DMF(4M，在Et2O中，0.325mL，1.3mmol)。1h后，移去冷却浴，并将反应混合物搅拌30min。将反应混合物移至冰浴中，并用水淬灭。用EtOAc多次萃取产物，用Na2SO3干燥合并的有机萃取物，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，用1：99至40：60的EtOAc：己烷洗脱，得到7-((顺式)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-3-氯-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-5-甲醛(266mg，0.700mmol，产率70％)。MSm/z 380.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.98(s,1H),8.87(s,1H),8.35(s,1H),5.11–4.96(m,1H),2.93–2.72(m,4H),1.59(s,3H),0.94(s,9H),0.17(s,6H)。
步骤6：在0℃下，向7-((顺式)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-3-氯-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-5-甲醛(228mg，0.600mmol)的DCM(4mL)溶液中，加入DAST(483.6mg，3.00mmol)。20min后，移去冰浴，并将混合物在室温下搅拌2h。2h后，将温度升高至40℃，并搅拌反应24h。反应完成后，在冰浴中冷却的同时，用冷的饱和NaHCO3水溶液缓慢淬灭混合物。用DCM萃取产物，用Na2SO3干燥合并的有机萃取物，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，用1：99至50：50的EtOAc：己烷洗脱，得到7-((顺式)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-3-氯-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(175mg，0.435mmol，产率73％)。MSm/z 402.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34–8.28(m,1H),8.02(s,1H),7.06(t,J＝55.5Hz,1H),5.01(p,J＝8.5Hz,1H),2.87–2.67(m,4H),1.56(s,3H),0.92(s,9H),0.15(s,6H)。
步骤7：将在1,4-二氧六环(0.75mL)中的7-((顺式)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-3-氯-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(60mg，0.150mmol)、2-[4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-苯并呋喃-5-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(57mg，0.180mmol)、K2CO3(2M，0.23mL，0.450mmol)和XPhos Pd G3(7.6mg，0.009mmol)的混合物用Ar吹扫，然后加热至95℃，保持2h。冷却至室温后，用饱和NaHCO3水溶液稀释反应产物，并用EtOAc多次萃取产物。用Na2SO3干燥合并的有机萃取物，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，用0：100至100：0的EtOAc：己烷洗脱，得到7-((顺式)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-5-(二氟甲基)-3-(4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯并呋喃-5-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(75mg，0.134mmol，产率89％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.10(t,J＝55.5Hz,1H),7.04–7.01(m,1H),5.14(p,J＝7.7Hz,1H),3.13(s,3H),2.94–2.69(m,4H),2.14(s,3H),1.59(s,3H),0.94(s,9H),0.17(s,6H)。
步骤8：将7-((顺式)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-3-氯-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(72mg，0.129mmol)溶解在1：2的HCl(12M，水溶液)：MeOH中，并在室温下搅拌3h。将混合物在真空下浓缩，通过C18反相制备型HPLC纯化粗残余物，用ACN：水(含甲酸作为改性剂剂)洗脱。反相纯化后，去除溶剂，得到5-(5-(二氟甲基)-7-((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-6-甲基苯并呋喃-4-醇(22mg，0.055mmol，产率43％)。MSm/z 400.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.35(s,1H),7.94(s,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.31–6.94(m,3H),5.27–5.13(m,1H),2.90–2.78(m,2H),2.77–2.66(m,2H),2.13(s,3H),1.54(s,3H)。未观察到OH峰。
使用上述实施例2C中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
表2C
实施例2D.7-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-3-(4-羟基-6-甲基苯并呋喃-5-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-5-甲腈(IID-1)的制备
步骤1：将3-(3-氯-5-碘-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-1-甲基-环丁醇(0.150g，0.412mmol)、CuCN(0.110g，1.24mmol)、Pd2(dba)2(0.037g，0.041mmol)和dppf(0.091g，0.165mmol)溶解于二氧六环(4.1mL)中。将反应混合物加热至90℃，保持16h，然后用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过SiO2色谱纯化(EtOAc：己烷，0至100％)，得到黄色泡沫状产物(0.095g，产率87％)。MSm/z 263.0,264.9[M+H]+。
步骤2和3：将3-氯-7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-5-甲腈(0.025g，0.091mmol)、2-[4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-苯并呋喃-5-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.036g，0.114mmol)、XPhos Pd-G3(0.008g，0.009mmol)和K2CO3(0.14mL，0.285mmol，2M)溶解于二氧六环(0.6mL)中。将反应加热至95℃，保持14h。用EtOAc稀释反应产物，并用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过SiO2色谱纯化(EtOAc：己烷，0至80％)，得到黄色薄膜状产物。MSm/z 419.1[M+H]+。将产物溶解于MeOH(1mL)中，加入HCl(0.2mL，4.0M，在二氧六环中)，并在室温下搅拌混合物。反应完成后，浓缩混合物，将所得残余物溶解于DCM中，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过反相色谱纯化(1％甲酸的MeCN溶液：1％甲酸的水溶液，0至80％)，得到白色固体(0.006g，两步产率17％)。MSm/z 375.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.77(s,1H),8.00(s,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.06(s,1H),7.00–6.96(m,1H),5.20(五重峰,J＝8.3Hz,1H),2.91–2.83(m,2H),2.82–2.68(m,2H),2.14(s,3H),1.54(s,3H)。(未观察到2H信号，2OH)。
实施例2E.5-(5-环丙基-7-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-6-甲基苯并呋喃-4-醇(IIE-1)的制备
步骤1：将3-(3-氯-5-碘-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-1-甲基-环丁醇(0.60g，0.165mmol)、环丙基硼酸(0.028g，0.330mmol)、Pd(OAc)2(0.009g，0.040mmol)、PCy3(0.018g，0.066mmol)和K3PO4(0.116g，0.545mmol)溶解于PhMe/H2O中(8:1，0.9mL)中。在90℃下加热反应16h。用EtOAc稀释反应产物，并用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过SiO2色谱纯化(EtOAc：己烷，0至80％)，得到黄色固体产物(0.020g，产率44％)。MSm/z 278.0,279.9[M+H]+。
步骤2：将3-(3-氯-5-环丙基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-1-甲基-环丁醇(0.020g，0.072mmol)、2-[4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-苯并呋喃-5-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.027g，0.086mmol)、XPhos Pd-G3(0.006g，0.007mmol)和K2CO3(0.11mL，0.216mmol，2M溶液)溶解于二氧六环(0.36mL)中。在95℃下加热反应14h，然后用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过SiO2色谱纯化(EtOAc：己烷，0至80％)，得到黄色薄膜状产物。MSm/z 419.1[M+H]+。
步骤3：将步骤2中得到的材料溶解于MeOH(1mL)中，加入HCl(0.2mL，4.0M，在二氧六环中)，并在室温下搅拌。完成后，浓缩反应产物，将所得残余物溶解于DCM中，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过反相色谱纯化(1％甲酸的MeCN溶液：1％甲酸的水溶液，0至80％)，得到白色固体(0.008g，两步产率29％)。MSm/z390.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.21(s,1H,甲酸),7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.06(s,1H),6.97(d,J＝1.9Hz,1H),5.12(五重峰,J＝8.4Hz,1H),2.80–2.73(m,2H),2.73–2.65(m,2H),2.15(s,3H),2.06–1.98(m,1H),1.51(s,3H),1.03–0.93(m,2H),0.79–0.73(m,2H)。(未观察到2H，2OH)。
实施例2F.(R)-5-(5-氟-4-甲基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)苯并呋喃-4-醇(IIF-1)的制备
步骤1.向20mL试管中加入在1,4-二氧六环(6mL)中的(R)-3-(3-氯-4-甲基-5,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.283mmol，1.0当量，按实施例1方法制备)和MnO2(493mg，5.67mmol，20.0当量)的混合物。在135℃下搅拌反应16h。待反应混合物冷却至室温后，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc(50mL)冲洗。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到(R)-3-(3-氯-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(35mg，0.998mmol，产率35.2％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝3.6Hz,1H),6.48(d,J＝3.6Hz,1H),5.04–4.80(m,1H),4.33–4.15(m,1H),4.06–3.86(m,1H),3.56–3.35(m,1H),3.14–2.96(m,1H),2.58(s,3H),2.35–2.09(m,2H),1.89–1.76(m,1H),1.76–1.66(m,1H),1.61(s,3H),1.45(s,9H).MSm/z 351.4[M+H]+。
步骤2.向(R)-3-(3-氯-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.43mmol，1.0当量)和AcOH(2mL)的MeCN(10mL)溶液中，加入氟试剂(Selectfluor)(757mg，2.14mmol，1.5当量)。在N2气氛下，在50℃下搅拌反应16h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH＝8，并用EtOAc(20mL x 3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用0-30％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到(R)-3-(3-氯-5-氟-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(44mg，0.119mmol，产率8.37％)，为黄色油状物。MSm/z 369.4[M+H]+。
步骤3.将(R)-3-(3-氯-5-氟-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(45mg，0.122mmol，1.0当量)的HCl(25％w/w，在MeOH中，1mL)混合物，在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，得到(R)-3-氯-5-氟-4-甲基-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪盐酸盐，为黄色固体(37mg，0.121mmol，产率99.4％)，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 269.4[M+H]+。
步骤4.向(R)-3-氯-5-氟-4-甲基-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪盐酸盐(37mg，0.121mmol，1.0当量)的MeOH(2mL)溶液中，依次加入Et3N(12mg，0.121mmol，1当量)、HCHO(37％w/w，在H2O中)(49mg，0.606mmol，5当量)和AcOH(7mg，0.121mmol，1.0当量)。在N2气氛下，在室温下搅拌反应1h，然后向混合物中加入NaBH3CN(15mg，0.242mmol，2.0当量)。在N2气氛下，在室温下搅拌反应2h。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL x 3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC纯化将残余物，用50％ EtOAc的己烷溶液洗脱，得到(R)-3-氯-5-氟-4-甲基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(25mg，0.088mmol，产率72.9％)，为白色固体。MSm/z 283.4[M+H]+。
步骤5.向5mL试管中加入在H2O(0.2mL)和1,4-二氧六环(1mL)中的(R)-3-氯-5-氟-4-甲基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(25mg，0.088mmol，1.0当量)、2-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(54mg，0.177mmol，2.0当量)、K2CO3(37mg，0.265mmol，3.0当量)和XPhos Pd G4(8mg，0.009mmol，0.1当量)的混合物。在N2气氛下，密封反应，并在100℃下搅拌2h。完成后，将反应冷却至室温，用(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL x 3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并在真空下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，用10％ MeOH的DCM溶液洗脱，得到(R)-5-氟-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(25mg，0.059mmol，产率66.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.65(dd,J＝18.0,12.0Hz,1H),5.94(dd,J＝12.0,0.8Hz,1H),5.67(dd,J＝18.0,0.8Hz,1H).MSm/z 425.1[M+H]+。
步骤6.将(R)-5-氟-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(25mg，0.058mmol，1.0当量)的HCl(25％w/w，在MeOH中，1mL)混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和至pH＝8，并用EtOAc(10mLx 3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并在真空下浓缩。通过制备型TLC纯化粗产物，用10％ MeOH的DCM溶液洗脱，得到(R)-5-(5-氟-4-甲基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)苯并呋喃-4-醇(20mg，0.053mmol，产率91.0％)，为白色固体。MSm/z 381.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.22–7.15(m,2H),7.03(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),5.24–5.14(m,1H),3.23–3.14(m,1H),2.93–2.83(m,1H),2.60–2.53(m,1H),2.52(s,3H),2.38(s,3H),2.28–2.20(m,1H),2.18–2.10(m,1H),2.06–1.97(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.90–1.79(m,1H)。
使用上述实施例2F中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
表2F
实施例2G.5-(7-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-6-甲基苯并呋喃-4-醇(IIG-1)的制备
步骤1.在0℃下，将N-碘代琥珀酰亚胺(27mg，0.12mmol)加入到7-((1s,3s)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-3-(4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(51.2mg，0.100mmol)的ACN(10mL)溶液中。30min后，将混合物恢复至室温，并搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc进行萃取。产物用EtOAc萃取数次，用Na2SO3干燥合并的有机萃取液，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，用0:100至100:00的EtOAc：DCM洗脱，得到7-((1s,3s)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-5-碘-3-(4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(11.2mg，0.018mmol，产率18％)。MSm/z 636.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.89(s,1H),7.29(s,1H),6.33(s,1H),4.90(p,J＝8.7Hz,1H),4.62(s,2H),4.44–4.33(m,2H),3.19–3.11(m,2H),2.86(s,3H),2.71–2.47(m,4H),1.77(s,3H),1.36(s,3H),1.07–0.91(m,2H),0.73(s,9H),-0.05(s,6H)。
步骤2.将7-((1s,3s)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-5-碘-3-(4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(11.2mg，0.018mmol)溶解在1：2的HCl(12M，水溶液)：MeOH中，并在室温下搅拌2h。将混合物在真空下浓缩，通过C18反相制备型HPLC纯化粗残余物，用ACN：水(含甲酸作为改性剂剂)洗脱。反相纯化后，去除溶剂，得到5-(7-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-6-甲基苯并呋喃-4-醇(7.9mg，0.0166mmol，产率94％)。MSm/z 478.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(s,1H),8.21(s,1H),6.43(s,1H),5.16–5.01(m,1H),4.72–4.59(m,2H),3.24–3.15(m,2H),2.91–2.80(m,2H),2.80–2.71(m,2H),2.10(s,3H),1.52(s,3H)。未观察到羟基(OH)峰。
实施例3.(R)-2-(4-环丙基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(III-1)的制备
步骤1：向3,6-二氯-4-环丙基-5-(苯磺酰基)哒嗪(410mg，1.5mmol)的二氧六环(6.0mL)溶液中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(209mg，1.83mmol)和碳酸钾(274mg，2mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2h。完成后，将混合物过滤，用水(20mL)稀释滤液，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(R)-6-氯-5-环丙基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(苯磺酰基)哒嗪-3-胺(415mg，产率80％)，为橙色油状物，该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 345.0,347.0[M+H]+。
步骤2：向(R)-6-氯-5-环丙基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(苯磺酰基)哒嗪-3-胺(415mg，1.2mmol)的DMSO(0.5mL)溶液中，加入叠氮化钠(140mg，2.2mmol)。在80℃下搅拌反应2h。完成后，用水(20mL)稀释反应产物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(R)-4-叠氮基-6-氯-5-环丙基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(200mg，产率58％)，为棕色油状物，该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 308.0,310.0[M+H]+。
步骤3：在0℃下，向(R)-4-叠氮基-6-氯-5-环丙基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(100mg，0.32mmol)的CH2Cl2(0.8mL)和AcOH(0.2mL)溶液中，加入锌(60mg，0.92mmol)。在该温度下搅拌反应2h。完成后，通过硅藻土垫过滤混合物，在减压下浓缩滤液，得到(R)-4-叠氮基-6-氯-5-环丙基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(60mg，产率63％)，为黄色油状物，该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 282.1,284.1[M+H]+。
步骤4：向(R)-4-叠氮基-6-氯-5-环丙基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(60mg，0.21mmol)的原甲酸三乙酯(700μL，4.2mmol)溶液中，加入盐酸(100μL，0.02mmol)。将混合物在100℃下加热24h。完成后，用二氯甲烷稀释反应产物，并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(0-30％MeOH/NH4OH)梯度洗脱，得到3-氯-4-环丙基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(60mg，产率95％)，为黄色固体。MSm/z 292.1,294.1[M+H]+。
步骤5：向带螺纹盖的小瓶中加入：3-氯-4-环丙基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(30mg，0.1mmol)，XPhos Pd-G3(9mg，0.01mmol)，2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(40mg，0.12mmol)。通过用Ar吹扫15min将混合物脱气，然后加入1,4-二氧六环(0.5mL)和2M碳酸钾溶液(150μL，0.3mmol)。将混合物在110℃下搅拌2h。完成后，将反应产物浓缩并直接加载到前置柱上，通过快速硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(0-30％ MeOH/NH4OH)梯度洗脱，得到4-环丙基-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(28mg，产率51％)，为黄色油状物。MSm/z 462.3[M+H]+。
步骤6：将4-环丙基-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(28mg，0.06mmol，1当量)溶解在三氟乙酸(0.5mL)中，并在室温下搅拌2h。完成后，用二氯甲烷稀释反应产物，并加入碳酸氢钠。将溶液搅拌10min后，用二氯甲烷进行萃取。用水和盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(0-30％ MeOH/NH4OH)梯度洗脱，得到(R)-2-(4-环丙基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(12mg，产率53％)。MSm/z 418.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ:8.81(s,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(s,1H),5.17(m,1H),3.96(m,1H),3.68(m,2H),3.17(m,1H),3.01(s,3H),2.59–2.35(m,2H),2.27(m,1H),2.07(m,1H),1.87(d,J＝4.7Hz,3H),1.21(h,J＝4.8Hz,2H)；未观察到1H信号(OH)。
使用上述实施例3中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
表3
实施例3A：2-(4-甲氧基-7-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(IIIA-1)的制备
步骤1：向6-氯-N3-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]哒嗪-3,4-二胺(483mg，2.00mmol)的乙腈(2.0mL)溶液中，在搅拌下逐滴加入乙酸钠(246mg，3.0mmol)和溴(0.10mL，2.0mmol)。将混合物加热至80℃，保持1h，直至LCMS分析显示反应完成。将反应产物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，然后用碳酸氢钠和水洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并在减压下浓缩。向棕色油状残余物中加入乙醚(10mL)，搅拌至沉淀生成。过滤固体，用乙醚洗涤并干燥，得到(R)-5-溴-6-氯-N3-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3,4-二胺，为浅棕色固体(123mg，产率19％)。MSm/z 322.0,323.9[M+H]+。
步骤2：将5-溴-6-氯-N3-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]哒嗪-3,4-二胺(123mg，0.384mmol)的原甲酸三乙酯(1.3mL，7.67mmol)溶液在120℃下搅拌24h。完成后，将反应产物冷却至室温，直接加载到硅胶前置柱上，并通过快速柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(0-30％MeOH)梯度洗脱，得到(R)-4-溴-3-氯-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪，为棕色固体(35mg，产率27％)。MSm/z 331.9,333.9[M+H]+。
步骤3：向4-溴-3-氯-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪(34mg，0.1mmol)的1,4-二氧六环溶液中，加入RuPhos-Pd-G3(1.6mg，0.002mmol)、叔丁醇钠(14mg，0.14mmol)和甲醇(8μL，0.20mmol)。用Ar吹扫反应混合物以脱气，然后加热至60℃，保持4h，直至LCMS显示反应完成。将混合物直接加载到固体硅胶前置柱上，并通过快速柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(0-30％ MeOH)梯度洗脱，得到(R)-3-氯-4-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪，为浅棕色固体(17mg，产率58％)。MSm/z 282.1,284.0[M+H]+。
步骤4：向带螺旋盖的小瓶中加入：3-氯-4-甲氧基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪(17mg，0.06mmol)、XPhos-Pd-G3(5.1mg，0.006mmol)和2-[2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(25mg，0.07mmol)。用Ar吹扫小瓶15min以脱气。加入1,4-二氧六环(0.5mL)和碳酸钾水溶液(2.0M，0.4mL，0.2mmol)，并将混合物加热至90℃，保持1h。完成后，将反应产物冷却至室温，直接加载到固体硅胶前置柱上，并通过硅胶快速柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(0-30％ MeOH)梯度洗脱，得到4-甲氧基-3-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-7-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(15mg，产率53％)。MSm/z 466.7[M+H]+。
步骤5：向4-甲氧基-3-[2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪(15mg，0.032mmol)的1,4-二氧六环(0.5mL)溶液中，加入HCl(0.081mL，0.32mmol，4.0M，在二氧六环中)。在室温下搅拌反应1h。完成后，用CH2Cl2稀释反应产物，用碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，并用CH2Cl2(3x 10mL)进行萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶快速柱色谱纯化所得残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-30％ MeOH)梯度洗脱，得到2-(4-甲氧基-7-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚，为黄色固体(7mg，产率52％)。MSm/z 422.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ:8.65(s,1H),7.12(s,1H),7.02(s,1H),5.18(d,J＝10.2Hz,1H),4.54(s,3H),3.78–3.70(m,1H),3.58(d,J＝14.6Hz,1H),3.40–3.33(m,1H),3.06–2.93(m,1H),2.82(s,3H),2.46(qd,J＝11.9,3.3Hz,1H),2.40–2.29(m,1H),2.15(d,J＝15.1Hz,2H),2.06(s,3H)；未观察到1H信号峰(OH)。
使用上述实施例3A中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
表3A
实施例3B.(R)-5-(4-(二氟甲基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)苯并呋喃-4-醇(IIIB-1)的制备
步骤1和2.将(R)-3-(3-氯-4-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50.0mg，0.142mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.0mL)溶液在120℃下加热24h。完成后，将反应混合物冷却至室温，然后在水和CH2Cl2之间进行分配。用Na2SO4干燥合并的有机部分，蒸发至干。将所得粗品(R,E)-2-(3-氯-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-N,N-二甲基乙烯-1-胺溶于THF(1.0mL)中，然后加入高碘酸钠(91.2mg，0.43mmol)的水(1.0mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物在EtOAc和水之间进行分配。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-20％ MeOH)梯度洗脱，得到(R)-3-(3-氯-4-甲酰基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(43.1mg，两步产率83％)。MSm/z 384.2,386.1[M+H2O]+。
步骤3.将(R)-3-(3-氯-4-甲酰基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(43.1mg，0.118mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液冷却至0℃，然后逐滴加入二乙氨基三氟化硫(47.5mg，0.039mL，0.295mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。待所有起始原料消耗完后，将溶液直接加载到硅胶前置柱上，并通过硅胶快速柱色谱纯化，用正己烷/EtOAc(50-100％EtOAc)梯度洗脱，得到(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.3mg，产率44％)，为无色油状物。MSm/z 388.1,390.0[M+H]+。
步骤4.向干燥的螺旋盖小瓶中加入：(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.3mg，0.052mmol)、2-[4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(23.5mg，0.077mmol)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(4.4mg，0.0052mmol)和碳酸钾(21.4mg，0.16mmol)。用N2吹扫混合物15min以脱气，然后加入1,4-二氧六环(0.75mL)和水(0.25mL)。将反应容器抽真空并用N2反吹(3次)，然后将混合物在80℃下加热16h。完成后，将混合物在EtOAc和水之间进行分配。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤并在加压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-10％ MeOH)梯度洗脱，得到(R)-3-(4-(二氟甲基)-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(27.0mg，产率99％)。M/Sm/z 530.2[M+H]+。
步骤5和6.向含有(R)-3-(4-(二氟甲基)-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(27.0mg，0.0525mmol)的小瓶中，加入4NHCl的二氧六环溶液(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，将混合物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间进行分配。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤并在加压下浓缩，得到粗品(R)-5-(4-(二氟甲基)-7-(哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)苯并呋喃-4-醇，为棕色油状物。将粗品溶于CH2Cl2(1.0mL)和MeOH(0.25mL)中，并将反应混合物冷却至0℃。然后加入37％甲醛水溶液(0.12mL，1.57mmol)。将混合物搅拌3min后，一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(22.3mg，0.105mmol)。将混合物在室温下搅拌10min。完成后，用饱和NaHCO3水溶液(5.0mL)淬灭反应。所得混合物用CH2Cl2(3x20 mL)进行萃取。用Na2SO4干燥合并的有机部分，并蒸发至干。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-10％MeOH)梯度洗脱，得到(R)-5-(4-(二氟甲基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)苯并呋喃-4-醇(6.7mg，两步产率32％)，为淡黄色固体。MSm/z 400.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ:9.05(s,1H),7.76(s,1H),7.30(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),7.07(s,1H),6.86(t,J＝52.8Hz,1H),5.16–5.04(m,1H),3.25–3.20(m,1H),2.93–2.76(m,2H),2.46–2.35(m,4H),2.32–2.20(m,2H),2.00–1.90(m,1H),1.90–1.79(m,1H)；未观察到1H信号(OH)。
使用上述实施例3B中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
表3B
实施例3C.2-(4-(1-羟乙基)-7-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(IIIC-1)的制备
步骤1.向带螺旋盖的小瓶中加入：2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(281mg，0.85mmol)、(R)-3-氯-4-甲基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(150mg，0.56mmol)、XPhos Pd G3(48mg，0.056mmol)和碳酸钾(234mg，1.7mmol)。将小瓶抽真空并用Ar反吹3次。加入1,4-二氧六环(3.0mL)和水(1.0mL)，将反应混合物在80℃下加热1h。将混合物冷却至室温，并在水和EtOAc之间进行分配。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-20％ MeOH)梯度洗脱，得到(R)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(229mg，产率93％)，为浅棕色泡沫状物。MSm/z 436.2[M+H]+。
步骤2.将(R)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(229mg，0.53mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.50mL)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.35mL，2.63mmol)溶液在135℃下加热48h。完成后，将溶剂蒸发。将残余物在水和EtOAc之间进行分配。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗品(R,E)-2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-N,N-二甲基乙烯-1-胺，未经进一步纯化即可用于下一步。
步骤3.将步骤2得到的粗品溶于MeOH(2.0mL)和水(1.0mL)中。加入高碘酸钠(338mg，1.58mmol)，将溶液在室温下搅拌5h，观察到有沉淀生成。用水稀释溶液，所得水溶液用CH2Cl2(3×20mL)进行萃取。用Na2SO4干燥合并的有机部分，在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-20％ MeOH)梯度洗脱，得到(R)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-甲醛(104mg，产率44％)，为棕色固体。MSm/z 482.2[M+CH3OH+H]+。
步骤4和5.在N2气氛下，在-78℃下，搅拌(R)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-甲醛(15.0mg，0.0334mmol)的无水四氢呋喃(0.33mL)溶液。然后逐滴加入3.0M甲基溴化镁(0.012mL，0.0367mmol)的乙醚溶液。将混合物在室温下搅拌30min。待所有起始原料消耗完后，加入12N HCl水溶液(1.0mL，12.0mmol)。将混合物再搅拌30min，然后加水稀释混合物。用固体NaHCO3中和所得水溶液，然后用CH2Cl2(3×15mL)进行萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，在减压下蒸发至干。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-20％ MeOH)梯度洗脱，得到2-(4-(1-羟乙基)-7-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(8mg，产率56％)，为浅棕色固体。MSm/z 422.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ:8.91(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(s,1H),5.10–5.00(m,1H),4.94(q,J＝6.9Hz,1H),3.24(s,1H),2.93–2.79(m,2H),2.49–2.35(m,4H),2.32–2.20(m,2H),2.02–1.92(m,1H),1.92–1.81(m,1H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H)；未观察到2H信号(2OH)。
实施例3D.(R)-2-(4-(羟甲基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(IIID-1)的制备
步骤1和2：向(R)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-甲醛(9.0mg，0.0200mmol，根据实施例3C制备)的MeOH(1.0mL)溶液中，加入硼氢化钠(0.76mg，0.02mmol)。将混合物搅拌30min，然后加入12N盐酸溶液(1.0mL)。再搅拌30min后，用饱和NaHCO3溶液中和水溶液。用CH2Cl2(3×15mL)萃取所得溶液。用Na2SO4干燥合并的有机部分，并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-20％ MeOH)梯度洗脱，得到(R)-2-(4-(羟甲基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(4.5mg，产率55％)，为浅棕色固体。MSm/z408.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ:8.85(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(s,1H),5.20–5.08(m,1H),4.94(s,2H),3.82–3.58(m,1H),2.79(s,3H),2.56–2.41(m,1H),2.41–2.31(m,1H),2.22–2.07(m,1H),2.06–1.91(m,1H)；未观察到5H信号(3CH信号与溶剂信号峰和2OH信号重叠)。
实施例3E：5-氯-3-(7-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-4-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(IIIE-1)的制备
步骤1：在室温，向2-(2-(甲氧基甲氧基)二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(166.0mg，0.572mmol，1.5当量)的1,4-二氧六环和H2O溶液中，加入(R)-3-氯-4-甲基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(140.0mg，0.381mmol，1.0当量)、XPhos Pd G4(32.83mg，0.038mmol，0.1当量)和K2CO3(158.2mg，1.14mmol，1.0当量)。向混合物中鼓泡通入N2。将密封的小瓶在微波炉中在80℃下辐照2h。完成后，将反应产物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc冲洗。在真空下浓缩滤液。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝1:0～20:1)纯化残余物，得到7-((1s,3s)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-4-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(170mg，0.344mmol，产率90.07％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝7.2Hz,1H),4.94(s,2H),4.85(t,J＝8.4Hz,1H),3.25(d,J＝3.6Hz,2H),3.17(s,3H),3.10(t,J＝4.0Hz,2H),2.81–2.75(m,2H),2.56(d,J＝8.8Hz,3H),2.39(s,3H),1.43(s,3H),0.78(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤2：在室温下，将在EtOAc中的7-((1s,3s)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基环丁基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-4-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(180mg，0.363mmol，1.0当量)的2N HCl溶液搅拌1h。完成后，过滤出所得沉淀物，并用EtOAc(5mL)冲洗。将固体在真空下干燥，得到3-(7-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-4-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(120mg，0.356mmol，产率98.07％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.33(s,1H),13.57(s,1H),11.81(d,J＝7.2Hz,1H),11.45(d,J＝7.2Hz,1H),10.11(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,4H),7.48(dd,J＝22.0,9.6Hz,4H),6.17(s,3H),5.82(s,1H),5.60(d,J＝4.8Hz,2H)。
步骤3：向3-(7-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-4-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(70mg，0.28mmol，1.0当量)的DCM溶液中，加入NCS(28mg，0.21mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌30min，然后用H2O淬灭，并用DCM萃取。用盐水(50mL×2)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用(PE/EA＝100:0～20:1)洗脱，得到5-氯-3-(7-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-4-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇(5.0mg，0.013mmol，产率6.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(s,1H),7.08(s,1H),4.97–4.95(m,1H),3.17(s,4H),2.89–2.84(m,4H),2.52(s,3H),1.51(s,3H)。
使用上述实例3E中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，例如选自以下的化合物：
表3E
实施例4.(R)-2-(3-(1-甲基哌啶-3-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]哒嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(IV-1)的制备
步骤1：向3,6-二氯-4-(甲基磺酰基)哒嗪(700mg，3.0mmol)的THF(6mL)溶液中，加入叔丁基(3R)-1-甲基哌啶-3-胺(451mg，3.95mmol)和碳酸钾(592mg，9.1mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h。完成后，过滤，用水(50mL)稀释滤液，并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。通过快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-30％ MeOH)梯度洗脱，得到(R)-6-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)哒嗪-3-胺(734mg，产率80％)，为黄色油状物。MSm/z 305.3,307.1[M+H]+。
步骤2：向(R)-6-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)哒嗪-3-胺(734mg，2.4mmol)的二甲亚砜溶液(5mL)中加入叠氮化钠250mg，3.8mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。过滤混合物，用水(20mL)稀释滤液，并用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到(R)-4-叠氮基-6-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(290mg，产率42％)，为黄色油状物。该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MS m/z 268.3,270.3[M+H]+。
步骤3：在0℃下，向(R)-4-叠氮基-6-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(250mg，0.93mmol)的CH2Cl2(3mL)和AcOH(1mL)溶液中，加入锌(195mg，3mmol)。在此温度下搅拌反应2h。完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤，在减压下浓缩滤液，得到(R)-6-氯-N3-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3,4-二胺(120mg，产率55％)，为黄色油状物。该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 242.2,244.2[M+H]+。
步骤4：在0℃下，向(R)-6-氯-N3-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3,4-二胺(170mg，0.7mmol)的乙酸(0.5mL)和水(1mL)溶液中，加入亚硝酸钠(68mg，1mmol，1.5当量)。升温至室温，并搅拌反应2h。完成后，用碳酸氢钠淬灭反应，并用二氯甲烷进行萃取。用水、盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(0-30％ MeOH/NH4OH)梯度洗脱，得到(R)-6-氯-3-(1-甲基哌啶-3-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]哒嗪(60mg，产率34％)，为黄色固体。MSm/z 253.2,255.2[M+H]+。
步骤5：向(R)-6-氯-3-(1-甲基哌啶-3-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]哒嗪(170mg，0.76mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中，加入硝酸银(60mg，0.35mmol)、环丙烷羧酸(301μL，3.8mmol)和硫酸(176μL，2mmol)。将所得混合物加热至70℃，然后滴加过硫酸铵(638mg，2.8mmol)的水(5mL)溶液，持续5min。将反应冷却至室温，并搅拌1h。完成后，用水稀释反应产物，并滴加碳酸氢钠直至pH达到7。用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取水溶液，用水、盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(0-30％ MeOH/NH4OH)梯度洗脱，得到(R)-6-氯-7-环丙基-3-(1-甲基哌啶-3-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]哒嗪(80mg，产率40％)，为黄色油状物。MSm/z 293.2,295.2[M+H]+。
步骤6：向带螺旋盖的小瓶中加入：(R)-6-氯-7-环丙基-3-(1-甲基哌啶-3-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]哒嗪(80mg，0.26mmol)、XPhos Pd G3(25mg，0.028mmol)、2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(107mg，0.32mmol)。用Ar吹扫小瓶15min以脱气。加入1,4-二氧六环(1mL)和碳酸钾(2.0M的水溶液，0.4mL，0.2mmol)，并将混合物在90℃下加热4h。完成后，将反应产物直接上样至前置柱，并通过硅胶快速柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(0-30％ MeOH)梯度洗脱，得到(R)-7-环丙基-6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基哌啶-3-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]哒嗪(62mg，产率48％)，为黄色油状物。MSm/z 463.6[M+H]+。
步骤7：将(R)-6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基哌啶-3-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]哒嗪(62mg，0.13mmol)的三氟乙酸(0.5mL)溶液在室温下搅拌1h。完成后，用二氯甲烷稀释反应产物，并加入碳酸氢钠(10mL)，将所得混合物搅拌10min，然后用二氯甲烷萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-30％ MeOH)梯度洗脱，得到(R)-2-(3-(1-甲基哌啶-3-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]哒嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(25mg，产率50％)，为白色固体。MSm/z 419.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.57(dd,J＝11.4,7.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),5.24(tt,J＝10.5,4.2Hz,1H),3.24–3.15(m,1H),3.17–3.06(m,1H),2.81(d,J＝10.8Hz,1H),2.66(t,J＝10.4Hz,1H),2.27(d,J＝7.0Hz,4H),2.21(dd,J＝9.9,5.6Hz,1H),2.09(td,J＝11.3,2.9Hz,1H),1.92(dq,J＝13.9,3.7Hz,1H),1.84–1.69(m,3H),1.36–1.22(m,2H)。
使用上述例4中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
表4
实施例5：3,5-二甲基-2-(7-(1-甲基哌啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基)苯酚(V-1)的制备
步骤1：向带螺旋盖的小瓶中加入：(3,6-二氯哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，18.9mmol)、CuI(180mg，0.94mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.8g，1.51mmol)。通过通入Ar15min对反应进行脱气。加入Et3N(25mL)和THF(75mL)，随后加入三甲基硅基乙炔(5.5mL，37.8mmol)。在室温下搅拌反应1.5h。完成后，浓缩反应产物，溶解于EtOAc中，并用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机部分，浓缩并通过快速柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(0-30％EtOAc)梯度洗脱，得到N-[6-氯-3-(2-三甲基硅基乙炔基)哒嗪-4-基]氨基甲酸叔丁酯(3.4g，产率55％)。MSm/z 326.2,328.2[M+H]+。
步骤2：向N-[6-氯-3-(2-三甲基硅基乙炔基)哒嗪-4-基]氨基甲酸叔丁酯(3.95g，12.1mmol)的DMF(30mL)溶液中加入碳酸钾(3.35g，24.2mmol)，将混合物在60℃下搅拌45min。完成后，用盐水淬灭反应，并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(0-30％ EtOAc)梯度洗脱，得到3-氯吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-羧酸叔丁酯(990mg，产率32.2％)。MSm/z 254.1,256.1[M+H]+。
步骤3：向带螺旋盖的小瓶中加入3-氯吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-羧酸叔丁酯(0.99g，3.9mmol)、(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)硼酸(0.91g，5.1mmol)、K2CO3(1.61g，11.7mmol)和XPhos Pd G3(0.33g，0.39mmol)。吹扫Ar 15min对反应进行脱气，加入二氧六环(10mL)和水(2mL)。将反应混合物在90℃下搅拌6h。完成后，将反应产物冷却至室温，在EtOAc和盐水之间分配。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(0-100％ EtOAc)梯度洗脱，得到3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-羧酸叔丁酯(1.11g，产率80.5％)。MSm/z 354.4[M+H]+。
步骤4：向3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-羧酸叔丁酯(1.11g，3.14mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入4.0M HCl的二氧六环溶液(31.4mL)，将所得混合物在50℃下搅拌4h。将粗产物溶解于MeOH中，加入NaHCO3将混合物中和至pH～7。过滤固体，在减压下浓缩滤液。将所得粗产物3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪(790mg，3.1mmol)溶解于DMF(15mL)中，并将溶液冷却至0℃。分批加入NBS(0.61g，3.43mmol)，将所得混合物搅拌10min。然后加入DIPEA(5.4mL，31.0mmol)和叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯(2.70g，12.4mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30min。完成后，将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(0-100％ EtOAc)梯度洗脱，得到7-溴-3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-羧酸叔丁酯(185mg，产率13.8％)。MSm/z 432.1,434.1[M+H]+。
步骤5：向带螺旋盖的小瓶中加入：7-溴-3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-羧酸叔丁酯(240mg，0.55mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶(0.16g，0.72mmol)、K2CO3(0.23g，1.66mmol)和XPhos Pd G3(47mg，0.055mmol)。吹扫Ar 15min对反应进行脱气，加入二氧六环(4mL)和水(1mL)。将反应混合物在90℃下搅拌6h。完成后，将反应产物冷却至室温，在EtOAc和盐水之间分配。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(0-20％ MeOH)梯度洗脱，得到3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-羧酸叔丁酯(220mg，产率88％)。MSm/z449.4[M+H]+。
步骤6：向3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-羧酸叔丁酯(240mg，0.53mmol)的甲醇(11mL)和EtOAc(1.0mL)溶液中，加入Pd/C(0.056g，0.053mmol)和Pd(OH)2/C(0.038g，0.053mmol)。所得混合物经受1atm的H2(气球)，在55℃下搅拌5h。完成后，通过硅藻土过滤固体，并用EtOAc和MeOH冲洗。在减压下除去溶剂，得到粗产物3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-羧酸叔丁酯(240mg，产率100％)，为橙色油状物。该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 451.3[M+H]+。
步骤7：将3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(1-甲基-3-哌啶基)吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-羧酸叔丁酯(240mg，0.53mmol)溶解于TFA(5.0mL)中，将混合物在40℃下加热20min。在减压下除去溶剂，得到粗产物3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪(180mg，产率97％)，该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 351.4[M+H]+。
步骤8：将3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(1-甲基-3-哌啶基)-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪(180mg，0.52mmol)、乙硫醇钠盐(0.39g，4.19mmol)和DMF(1.1mL)的混合物在130℃下搅拌4h。完成后，将反应冷却至室温，浓缩并通过快速色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(0-30％ MeOH/NH4OH)梯度洗脱，得到3,5-二甲基-2-[7-(1-甲基-3-哌啶基)-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基]苯酚(110mg，产率55％)。MSm/z 337.1[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ:8.48(s,1H,甲酸),7.54-7.67(m,1H),7.49(s,1H),6.59(s,1H),6.54(s,1H),3.46-3.70(m,2H),2.92-3.07(m,1H),2.72-2.84(m,1H),2.65(s,3H),2.50-2.56(m,3H),2.10-2.20(m,1H),1.95(s,3H),1.80-1.90(m,2H)；未观察到4H信号(NH、OH和2CH的信号与溶剂峰重叠)。
使用上述实施例5中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
表5
实施例6：3,5-二甲基-2-(7-(1-甲基哌啶-3-基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基)苯酚(VI-1)的制备
步骤1：在0℃下，向4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯(10g，48.3mmol)的ACN(96mL)溶液中，逐滴加入2-硫代乙酸甲酯(5.2g，49.2mmol)的ACN(96mL)溶液，随后在同一温度下缓慢加入Et3N(6.73mL，48.3mmol)。在0℃下搅拌反应15min。再加入额外量的Et3N(6.73mL，48.3mmol)，使混合物升温至室温，并在室温下搅拌3h。完成后，用水淬灭反应，并在减压下蒸发ACN。用1.0M HCl将混合物酸化至pH～2。在调节pH过程中，亮黄色溶液变为无色，并形成白色沉淀。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥，得到3-氯-7-羟基-噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(11.6g，产率98％)，该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 245.0,247.0[M+H]+。
步骤2：向干燥的圆底烧瓶中加入：3-氯-7-羟基-噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(2.0g，8.17mmol)、(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)硼酸(1.76g，9.80mmol)、K2CO3(3.38g，24.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.63g，0.81mmol)。用Ar吹扫反应混合物15min以脱气，然后加入二氧六环(60mL)和水(15mL)。将混合物在90℃下加热16h。完成后，将反应产物冷却至室温，在EtOAc和盐水之间进行分配。用EtOAc萃取水相3次。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷(0-100％ EtOAc)梯度洗脱，得到7-羟基-3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(1.1g，产率39％)。MSm/z 345.4[M+H]+。
步骤3：将7-羟基-3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(500mg，1.45mmol)和DIPEA(0.50mL，2.90mmol)的CH2Cl2(14.5mL)溶液冷却至0℃，然后逐滴加入Tf2O(11.74mL，1.0M的CH2Cl2溶液，1.74mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min，然后升温至室温，并在CH2Cl2和盐水之间进行分配。用CH2Cl2萃取水相3次。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，并在减压下浓缩，得到粗产物3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(680mg，产率98％)。该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 477.5[M+H]+。
步骤4：向干燥的带螺旋盖小瓶中加入3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(三氟甲基磺酰基氧基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(680mg，1.42mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶(0.35g，1.59mmol)、K2CO3(0.60g，4.34mmol)和Pd XPhos G3(0.12g，0.14mmol)。用Ar吹扫反应混合物15min以脱气，然后加入二氧六环(10mL)和水(2.5mL)。将混合物在90℃下加热16h。完成后，将反应产物冷却至室温，在EtOAc和盐水之间进行分配。用EtOAc萃取水相3次。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷(0-100％EtOAc)梯度洗脱，得到3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(500mg，产率81.5％)。MSm/z 424.5[M+H]+。
步骤5：向3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(311mg，0.73mmol)的THF(12mL)和水(1.5mL)溶液中，加入LiOH(0.35g，14.6mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌72h。在减压下蒸发THF，用CH2Cl2萃取水相3次。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(0-30％ MeOH)梯度洗脱，得到3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸(130mg，产率43％)。MSm/z410.2[M+H]+。
步骤6：向3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸(130mg，0.31mmol)的DMSO(1.5mL)溶液中，加入Ag2CO3(0.018g，0.063mmol)和2滴AcOH。在120℃下加热反应4h，然后冷却至室温，直接上样至前置柱，并通过硅胶快速柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(0-30％MeOH)梯度洗脱，得到3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)噻吩并[3,2-c]哒嗪(110mg，产率96％)。MS m/z 366.6[M+H]+。
步骤7：向3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)噻吩并[3,2-c]哒嗪(110mg，0.30mmol)的甲醇(8.0mL)和EtOAc(1.0mL)溶液中，加入Pd/C(0.043g，0.041mmol)和Pd(OH)2/C(0.028g，0.041mmol)。将所得混合物经受55psi的H2(Parr摇床反应器)下，并搅拌72h。完成后，通过硅藻土过滤固体，并用EtOAc和MeOH冲洗。在减压下除去溶剂，得到粗产物3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(1-甲基哌啶-3-基)噻吩并[3,2-c]哒嗪(100mg，产率90％)，该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 368.5[M+H]+。
步骤8：向3-(2-甲氧基-4,6-二甲基-苯基)-7-(1-甲基-3-哌啶基)噻吩并[3,2-c]哒嗪(100mg，0.27mmol)的DMF(2.7mL)溶液中，加入乙硫醇钠盐(0.38g，4.08mmol)，并将所得混合物在130℃下搅拌4h。完成后，将反应产物冷却至室温，将粗产物直接上样至前置柱，并通过硅胶快速柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(0-30％MeOH)梯度洗脱，得到3,5-二甲基-2-[7-(1-甲基-3-哌啶基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]苯酚(45mg，产率47％)，为棕褐色固体。MSm/z354.1[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ:8.56(br s,1H,甲酸),8.44(s,1H),7.82(s,1H),6.60(s,1H),6.55(s,1H),3.64-3.79(m,1H),3.44-3.59(m,1H),3.09-3.16(m,1H),2.60-2.76(m,2H),2.51(s,3H),2.25-2.21(m,1H),2.21(s,3H),1.96(s,3H),1.87-1.93(m,1H),1.71-1.86(m,2H)；未观察到1H信号(OH)。
使用上述实施例6中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
表6
实施例6A：5-(7-(2-羟基苯基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基)-6-甲基苯并呋喃-4-醇(VIA-1)的制备
步骤1：向3-氯-7-羟基-噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(11.84g，48.39mmol，根据实施例6制备)的二氧六环/水(5:1，95mL)溶液中，加入LiOH-H2O(12.18g，290.37mmol)。将混合物在60℃下搅拌30h，然后浓缩，用3M HCl酸化所得红色混合物，得到棕褐色浆液。将混合物过滤，用EtOAc萃取滤液3次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，并与滤饼合并。将混合物浓缩，得到淡黄色固体。MSm/z 230.9,232.8[M+H]+。
步骤2：向3-氯-7-羟基-噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸(10.15g，44.01mmol)的DMSO(88mL)溶液中，加入Ag2CO3(2.43g，8.80mmol)和乙酸(12.6mL，220.1mmol)。将反应加热至120℃，保持50min。冷却至室温后，将反应产物倒入EtOAc/水(4:1)中，将混合物搅拌10min，然后通过硅藻土过滤。分离滤液各层，用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将红色油状物与PhMe共沸以去除AcOH。通过SiO2色谱(EtOAc：己烷，5％至80％)纯化，得到黄色固体(3.8g，46％，3步)。MSm/z 186.9,188.8[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.92(s,1H),8.59(s,1H),7.02(s,1H)。
步骤3：将3-氯噻吩并[3,2-c]哒嗪-7-醇(2.0g，10.72mmol)的DCM(48mL)溶液冷却至0℃，加入DIPEA(3.71mL，21.44mmol)，然后逐滴加入三氟甲基磺酰三氟甲磺酸酯(11.48mL，16.08mmol，1.4M，在DCM中)。在0℃下搅拌反应1h。用DCM稀释反应产物，并用冷水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc：己烷，5％至50％)纯化，得到灰色固体(2.11g，62％)。MSm/z 318.8,320.7[M+H]+。
步骤4：将3-氯噻吩并[3,2-c]哒嗪-7-基三氟甲磺酸酯(0.15g，0.471mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(78mg，0.565mmol)、Pd(dppf)Cl2(34mg，0.0471mmol)和K2CO3(163mg，1.18mmol)溶于二氧六环/水(5:1，2.4mL)中。在90℃下加热反应1h，然后用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc：己烷，0％至55％)纯化，得到黄色固体(0.048g，39％)。MSm/z 262.9,264.9[M+H]+。
步骤5和6：将2-(3-氯噻吩并[3,2-c]哒嗪-7-基)苯酚(0.045g，0.171mmol)、2-[4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-苯并呋喃-5-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.082g，0.257mmol)、XPhos Pd-G3(0.015g，0.017mmol)和K2CO3(0.21mL，0.428mmol，2M溶液)溶于二氧六环(0.85mL)中。在90℃下加热反应1h。用EtOAc稀释反应产物，并用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc：己烷，0％至50％)纯化，得到黄色薄膜。MSm/z 419.1[M+H]+。将材料溶于DCM(1mL)中，加入TFA(0.2mL)，并在室温下搅拌。完成后，浓缩反应产物，将所得残余物溶于DCM中，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc：己烷，0％至55％)纯化，得到白色固体(0.031g，48％)。MSm/z 375.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.91(s,1H),9.80(s,1H),8.48(s,1H),8.40(s,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),7.14–7.08(m,2H),7.04(d,J＝8.13Hz,1H),6.97(t,J＝7.44Hz,1H),2.11(s,3H)。
使用上述实施例6A中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
表6A
实施例6B：5-(7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基)-6-甲基苯并呋喃-4-醇(VIB-1)和6-甲基-5-(7-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基)苯并呋喃-4-醇(VIB-2)的制备
步骤1：将3-氯噻吩并[3,2-c]哒嗪-7-基三氟甲磺酸酯(0.35g，1.09mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.276g，1.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.080g，0.110mmol)和K2CO3(0.379g，2.74mmol)溶于二氧六环/水(5:1，5.5mL)中。在90℃下加热反应1h。用EtOAc稀释反应产物，并用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc：己烷，0％至60％)纯化，得到黄色固体(0.217g，78％)。MSm/z 253.0,254.9[M+H]+。
步骤2和3：将2-(3-氯噻吩并[3,2-c]哒嗪-7-基)苯酚(0.051g，0.201mmol)、2-[4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-苯并呋喃-5-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.080g，0.252mmol)、XPhos Pd-G3(0.017g，0.020mmol)和K2CO3(0.25mL，0.505mmol，2M溶液)溶于二氧六环(1.0mL)中。在90℃下加热反应1h。用EtOAc稀释反应产物，并用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc：己烷，0％至50％)纯化，得到黄色薄膜。MSm/z 409.6[M+H]+。将材料溶于DCM(1mL)中，加入TFA(0.2mL)，并在室温下搅拌。完成后，浓缩反应，将所得残余物溶于DCM中，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc：己烷，0％至55％)纯化，得到白色固体(0.008g，两步产率52％)。MSm/z 365.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.34(s,1H),7.99(s,1H),7.64(s,1H),7.62–7.59(m,1H),7.07(s,1H),6.98(s,1H),4.45–4.41(m,2H),4.03(t,J＝5.5Hz,2H),2.79–2.72(m,2H),2.18(s,3H)。(未观察到1H信号，OH)。
步骤4和5：将7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-[4-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-苯并呋喃-5-基]噻吩并[3,2-c]哒嗪(0.045g，0.110mmol)和Pd/C(0.012g，0.0110mmol)抽真空，并用Ar反吹。将混合物溶于MeOH(1.0mL)中，加入甲酸(10μL)，用H2吹扫溶液5min后，在40℃下在H2气氛下(气球，1atm)中搅拌溶液。搅拌反应48h，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，得到黄色残余物。将材料溶于DCM(1mL)中，加入TFA(0.2mL)，并在室温下搅拌。完成后，浓缩产物反应，将所得残余物溶于DCM中，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc：己烷，0％至55％)纯化，得到白色固体(0.007g，两步，产率41％)。MSm/z 367.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.33(s,1H),7.85(s,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.98(s,1H),4.11(dd,J＝11.2,4.1Hz,2H),3.77–3.66(m,3H),2.21–2.14(m,5H),2.01(qd,J＝12.5,4.1Hz,2H)。(未观察到1H信号，OH)。
使用上述实施例6B中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
表6B
实施例7：3-甲基-2-(7-(1-甲基哌啶-3-基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(VII-2)的制备
步骤1：将2-羟基乙酸酯(4.8g，53.1mmol)的THF(150mL)溶液冷却至0℃，然后向溶液中分批加入NaH(2.2g，53.1mmol，60％w/w，在油中)(观察到剧烈起泡)。30min后，在0℃下，将该溶液逐滴加入到另一个含有4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯(10g，48.3mmol)的THF(100mL)溶液的烧瓶中。搅拌反应40min后，用氯化铵淬灭。用EtOAc萃取水相6次。用硫酸铵干燥合并的有机相，过滤，并在减压下浓缩，得到粗产物6-氯-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙氧基)哒嗪-3-羧酸甲酯(8.9g，产率71％)，该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z261.0,263.0[M+H]+。
步骤2：向6-氯-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙氧基)哒嗪-3-羧酸酯(8.9g，34mmol)的ACN(35mL)溶液中，加入DBU(25.3mL，170mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30min。完成后，在减压下蒸发ACN，并将残余物在水和EtOAc之间分配。用HCl水溶液将水相酸化至pH～6，并用EtOAc萃取6次。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，并在减压下浓缩，得到3-氯-7-羟基-呋喃并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(5.9g，产率76％)，该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 229.0,231.0[M+H]+。
步骤3：向干燥的圆底烧瓶中加入：3-氯-7-羟基-呋喃并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(1.0g，4.37mmol)、2-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.27g，6.56mmol)、K2CO3(1.81g，13.12mmol)和XphosPdG4(376mg，0.44mmol)。吹扫Ar 15min以将反应脱气，然后加入二氧六环(20mL)和水(5mL)。将反应混合物在90℃下搅拌2h。完成后，将反应产物冷却至室温，并在EtOAc和盐水之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物7-羟基-3-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯，该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MS m/z 413.9[M+H]+。
步骤4：在0℃下，向粗产物7-羟基-3-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(1.2g，2.91mmol)的吡啶(20mL)溶液中，加入Tf2O(1.64g，5.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。完成后，用水(100mL)稀释反应产物，并用EtOAc萃取(3x100 mL)。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，并通过快速柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(0-10％ EtOAc)梯度洗脱，得到3-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(700mg，产率44％)。MSm/z545.0[M+H]+。
步骤5：向干燥的圆底烧瓶中加入：3-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(700mg，1.29mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(596mg，1.93mmol)、K2CO3(533mg，3.86mmol)和XphosPdG3(109mg，0.13mmol)。吹扫Ar 15min以将反应脱气，然后加入二氧六环(12mL)和水(3mL)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。完成后，将反应产物冷却至室温，并在EtOAc和盐水之间分配。用盐水洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物7-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(602mg，产率81％)。该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 578.2[M+H]+。
步骤6：向7-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸甲酯(602mg，1.04mmol)的THF(10mL)和水(2mL)溶液中，加入LiOH(875mg，20.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，用2NHCl将反应混合物的pH调节至5-6。用EtOAc(3x30 mL)萃取所得混合物。用Na2SO4干燥合并的有机部分，过滤，浓缩，得到7-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸(450mg，产率77％)，为黄色固体，该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 564.2[M+H]+。
步骤7：向7-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸(92mg，0.16mmol)的DMSO(2mL)溶液中，加入Ag2CO3(9mg，0.033mmol)和AcOH(49mg，0.82mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌2h。完成后，将反应产物冷却至室温，并在水(30mL)和EtOAc(3x30 mL)之间分配。用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷(0-20％ EtOAc)梯度洗脱，得到5-(3-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(80mg，产率94％)，为黄色固体。MSm/z 520.2[M+H]+。
步骤8：向5-(3-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(130mg，0.25mmol)的THF(5mL)溶液中，加入PtO2(13mg，10％wt)。在1atm的H2下，在室温下搅拌反应8h。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，并通过快速柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(0-70％ EtOAc)梯度洗脱，得到3-(3-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，产率57％)。MSm/z 522.2[M+H]+。
步骤9：向3-(3-(2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的CH2Cl2(2mL)溶液中，加入4N HCl的1,4-二氧六环溶液(2mL，0.5mmol)。在室温下搅拌反应2h。完成后，蒸发溶剂，得到粗产物3-甲基-2-(7-(哌啶-3-基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(54mg，产率99％)，为灰白色固体，该粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MSm/z 378.2[M+H]+。
步骤10：在0℃下，向3-甲基-2-(7-(哌啶-3-基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(54mg，0.14mmol)的CH2Cl2(1mL)和MeOH(0.25mL)溶液中，加入Et3N(43mg，0.43mmol)和甲醛(35μL，0.43mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。然后，在0℃下，加入NaBH(OAc)3(91mg，0.43mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3h。用水(30mL)稀释反应混合物，并用CH2Cl2进行萃取(3x30 mL)。用Na2SO4干燥合并的有机部分，过滤，浓缩，并通过反相快速色谱纯化，用ACN/水(0-30％ ACN)梯度洗脱，得到3-甲基-2-(7-(1-甲基哌啶-3-基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚甲酸酯(42mg，产率75％)，为白色固体。MSm/z392.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.22(d,J＝0.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.15(s,1H),7.08(s,1H),3.86-3.74(m,1H),3.64-3.53(m,1H),3.46-3.38(m,1H),3.28-3.15(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.82(s,3H),2.36-2.26(m,1H),2.15(s,3H),2.12-2.05(m,1H),2.05-1.95(m,2H)。
使用上述实施例7中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
表7
实施例8.2-(4-环丙基-1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-5-基)-5-甲基苯酚(VIII-1)的制备
步骤1.在0℃下，向3,6-二氯哒嗪-4-胺(70.0g，426.7mmol，1.0当量)的ACN(700mL，0.6M)溶液中，加入CuBr(79.6g，554.9mmol，1.3当量)和叔丁基亚硝酸酯(60.9mL，512.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在60℃下搅拌4h。完成后，将反应混合物冷却至室温并过滤，在减压下浓缩有机层。通过硅胶柱色谱纯化浓缩后的残余物，用0-10％ EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-溴-3,6-二氯哒嗪(45.0g，197.5mmol，产率46％)，为白色固体。MSm/z228.8[M+H]+。
步骤2.向4-溴-3,6-二氯哒嗪(30.0g，131.6mmol，1.0当量)的ACN(600mL)溶液中，加入环丙烷羧酸(34.0g，395.0mmol，3.0当量)和AgNO3(44.7g，263.3mmol，2.0当量)。在80℃下，向混合物中加入(NH4)2S2O8(150.2g，658.3mmol，5.0当量)，并将反应混合物在该温度下搅拌1h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(600mL×3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩和在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化浓缩后的残余物，用0-5％ EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-溴-3,6-二氯-5-环丙基哒嗪(15g，56.0mmol，产率43％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.12–1.81(m,1H),1.50–1.17(m,2H),1.07–0.79(m,2H)。
步骤3.向4-溴-3,6-二氯-5-环丙基哒嗪(10.0g，37.3mmol，1.0当量)的水(10mL)和二氧六环(50mL)溶液中，加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.3g，41.1mmol，1.1当量)、K2CO3(15.5g，112.0mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(2.7g，3.7mmol，0.1当量)。在N2下，在70℃下，将反应混合物微波搅拌1h。反应完成后，用水(20mL)洗涤反应混合物，并用EtOAc(50mL)萃取两次。用Na2SO4干燥有机层，过滤，稀释，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化浓缩后的残余物，用0-10％ EtOAc的己烷溶液洗脱，得到3,6-二氯-4-环丙基-5-乙烯基哒嗪(4.7g，21.6mmol，产率58％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79–6.71(m,1H),5.98–5.94(m,1H),5.83–5.79(m,1H),2.00–1.65(m,1H),1.41–1.17(m,2H),0.80–0.60(m,2H)。
步骤4.在0℃下，向3,6-二氯-4-环丙基-5-乙烯基哒嗪(4.7g，21.6mmol，1.0当量)的THF(40mL)和H2O(4mL)溶液中，加入NaIO4(14.0g，65.6mmol，3.0当量)和K2OsO4·H2O(976mg，2.2mmol，0.1当量)。在室温下搅拌反应16h。完成后，用水(30mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(30mL×3)进行萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0-3％ EtOAc的己烷溶液洗脱，得到3,6-二氯-5-环丙基哒嗪-4-甲醛(3.4g，15.7mmol，产率71％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),2.10–1.99(m,1H),1.17–1.13(m,2H),0.74–0.66(m,2H)。
步骤5.向3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0g，50.2mmol，1.0当量)的THF(80mL)和MeOH(80mL)溶液中，加入苄基肼羧酸酯(8.3g，50.2mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌30min，然后加入NaBH4(3.8g，100.4mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。在减压下除去溶剂。向所得残余物中加入水(150mL)，然后用二氯甲烷(3×100mL)进行萃取。用盐水(100mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(40％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到3-(2-((苄氧基)羰基)肼基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.0g，34.3mmol，产率68.4％)，为白色固体。
步骤6.向3-(2-((苄氧基)羰基)肼基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g，11.5mmol，1.0当量)的EtOH(50mL)溶液中，加入AcOH(687.4mg，11.5mmol，1.0当量)和Pd/C(0.4g，50％wt)。在H2(15psi)下，在室温下，将上述混合物搅拌2h。通过硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液，得到3-肼基哌啶-1-羧酸乙酸叔丁酯(2.3g，8.4mmol，产率73.0％)，为黑色固体，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。
步骤7.向3-肼基哌啶-1-羧酸乙酸叔丁酯(2.3g，8.4mmol，1.0当量)的MeOH(30mL)溶液中，加入Et3N(845.3mg，8.4mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌10min，然后加入3,6-二氯-5-环丙基哒嗪-4-甲醛(1.8g，8.4mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下再搅拌1h。在减压下除去溶剂。通过快速柱色谱(20％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到(E)-3-(2-((3,6-二氯-5-环丙基哒嗪-4-基)亚甲基)肼基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.4g，3.4mmol，产率40.5％)，为白色固体。
步骤8.向(E)-3-(2-((3,6-二氯-5-环丙基哒嗪-4-基)亚甲基)肼基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，2.4mmol，1.0当量)的DMF(15mL)溶液中，加入KOH(270.8mg，4.8mmol，2.0当量)。在120℃下，将上述混合物在微波下搅拌0.5h。向反应混合物中加水(20mL)，然后用二氯甲烷(3×20mL)进行萃取。用盐水(20mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(20％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到3-(5-氯-4-环丙基-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，1.6mmol，产率65.8％)，为白色固体。LCMS:[M+H]+＝377.9。
步骤9.向3-(5-氯-4-环丙基-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.3mmol，1.0当量)的DCM(5mL)溶液中，加入TFA(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h。通过加入Et3N将pH调节至7～8。在减压下除去溶剂，得到粗产物5-氯-4-环丙基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪(300mg，1.1mmol，产率81.6％)，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化即可用于下一步。
步骤10.向5-氯-4-环丙基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪(300mg，1.1mmol，1.0当量)的MeOH(8mL)溶液中，加入HCHO(97.3mg，3.3mmol，3.0当量)和AcOH(64.9mg，1.1mmol，1.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(297.6mg，1.4mmol，1.3当量)。将所得混合物在室温下再搅拌1h。在减压下除去溶剂。通过快速柱色谱(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到5-氯-4-环丙基-1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪(300mg，1.0mmol，产率95.2％)。LCMS:[M+H]+＝292.2。
步骤11.向5-氯-4-环丙基-1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪(150mg，0.51mmol，1.0当量)的二氧六环(5mL)和H2O(1mL)混合物中，加入2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(171.6mg，0.62mmol，1.2当量)、XPhos Pd G3(43.5mg，0.05mmol，0.1当量)和Cs2CO3(502.5mg，1.54mmol，3.0当量)。在N2下，在120℃下，将上述混合物在微波下搅拌1h。用水(30mL)稀释所得溶液，并用乙酸乙酯(3×30mL)进行萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。通过快速色谱(8％甲醇的DCM溶液)纯化残余物，得到4-环丙基-5-(2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪(177.0mg，0.43mmol，产率84.5％)，为黄色油状物。LCMS:[M+H]+＝408.2。
步骤12.将4-环丙基-5-(2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪(170.0mg，0.42mmol，1.0当量)溶解在4M HCl的MeOH溶液(5mL)中。将所得混合物在室温下搅拌16h。用NH3的MeOH溶液中和所得溶液。在减压下除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到2-(4-环丙基-1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-5-基)-5-甲基-苯酚(71.0mg，0.19mmol，产率46.9％)，为白色固体。LCMS:[M+H]+＝364.2.1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(s,1H),5.34-5.19(m,1H),3.21-3.14(m,1H),3.00-2.87(m,1H),2.74-2.61(m,1H),2.36(s,6H),2.22-2.05(m,4H),2.01-1.92(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.36 -1.24(m,2H),1.24-1.15(m,2H)。未观察到1H信号(OH)。
使用上述实施例8中描述的方法，通过替换适当的起始原料、合适的试剂和反应条件，可以制备本文所描述的其他化合物，获得例如选自以下的化合物：
表8
生物测定
IL-1β分泌测定：
根据供应商的说明书，将单核细胞THP-1细胞(ATCC：TIB-202)培养在生长培养基中，该培养基由RPMI 1640培养基(赛默飞世尔科技公司，产品编号：11875-085)、10％ FBS(赛默飞世尔科技公司)和0.05mMβ-巯基乙醇(赛默飞世尔科技公司，产品编号：21985-023)组成。将细胞浓度调整至7.5×105细胞/mL，并接种在含有最终浓度为100ng/mL佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯的完全生长培养基(PMA，西格玛奥德里奇公司，产品编号#P8139)中。将细胞以100μL/孔接种到96孔细胞培养板(赛默飞世尔科技公司，产品编号#165305)中，并在细胞培养箱中于37℃、5％ CO2条件下分化24h。用100μL PBS洗涤细胞1次，然后更换为新鲜的RPMI培养基+5％ FBS。将化合物用DMSO进行3倍梯度稀释，共得到7个浓度。将稀释后的化合物以1：200的比例加入细胞中，并孵育20h。添加2.5μM尼日利亚菌素(Nigericin，西格玛奥德里奇公司，产品编号#SML1779-1ml)以激活NLRP3炎症小体3h。孵育后，取出15μL条件培养基，并按照制造商的说明书，使用HTRFIL-1β测定试剂盒(Cisbio公司，产品编号#62HIL1BPEH)测定IL-1β含量。
表I列出了根据通式(I)化合物的实施例。<1nM的数据表示为*****；1-10nM的数据表示为****；10-100nM的数据表示为***；100-300nM的数据表示为**；>300nM的数据表示为*。
表I
无论本文中引用的文件是否被明确且单独地指出为通过引用并入本文，本文中提及的所有文件均通过引用并入本申请，用于任何及所有目的，就如同每份单独引用的文件都在本文中完整阐述一样。
对于本领域普通技术人员而言，在充分描述了权利要求的主题内容后，应能理解，在不影响本文所描述主题内容或特定方面的范围的情况下，该主题内容可在广泛的等效范围内实施。本申请旨在使所附权利要求被解释为涵盖所有此类等效内容。

Claims (19)

1.一种化合物，具有式(I)所示的结构：
其中：
X和Y独立地选自CR’、C(R’)(R’)、N、NR”、O和S；
Z选自N、C和CH；
为单键或双键；
R’独立地选自H、卤素、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、OH、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、C1-4烷基-硫基、SH和卤代-C1-4烷基；
R”独立地选自H、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、C3-6环烷基和卤代-C1-4烷基；
环A选自由以下项组成的组：
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7独立地选自CR8、C(R)8R8、O、N、NR9和S；
Rw选自OH、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基；
R1选自H、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、C1-4烷基-C3-6环烷基、C1-4烷基-C3-6杂环、任选地被卤素或R3取代的C3-6环烷基、任选被卤素取代的C3-6杂环、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、卤代-C1-4烷基、C1-4烷基-硫基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基和卤代-C1-4烷氧基；
R2独立地选自C3-7环烷基、C1-4烷基-芳基、C1-4烷基-C3-7环烷基、C1-4烷基-C3-7杂环、C3-7杂环和芳基，其中所述C3-7杂环为具有1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的4至8元单环环系，其中所述R2任选地被R3取代；
R3独立地选自C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤素、OH、卤代-C1-4烷基、CN、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、卤代-C1-4烷氧基和羟基-C1-4烷基；
R4、R5和R6独立地选自H、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷基、卤代-C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基-硫基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基和CN，其中当R1为H时，R4不为H；
R7独立地选自H、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、卤素和CN；
R8选自H、C1-4烷基、卤素和卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基；
R9选自H、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基和C3-6环烷基；
m为0、1或2；
其中，所述化合物的形式可选自其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体以及同位素富集形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ia)化合物或其形式，
其中：
X和Y独立地选自CR’、C(R’)(R’)；
R’独立地选自H、卤素、C1-4烷基、OH、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-硫基、CN、SH和卤代-C1-4烷基；
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ib)化合物或其形式，
其中：
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ic)化合物或其形式，
其中：
Y选自CR’；
R’独立地选自H、C1-4烷基和卤代-C1-4烷基；
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Id)化合物或其形式，
其中：
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ie)化合物或其形式，
其中：
X为CR’；
R’选自H和CH3；
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(If)化合物或其形式，
其中：
Y选自CH和CH2；
为单键或双键；
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ig)化合物或其形式，
其中：
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ih)化合物或其形式，
其中：
R1选自H、CH3、CH3CH2、环丙基、环丁基、异丙基、叔丁基、CF3、NHCH3、CHF2、SCH3、OCH3和
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A选自：
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7独立地选自CR8、C(R)8(R)8、O、N、NR9和S；
Rw选自OH、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基；
R4、R5和R6独立地选自H、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、CF3、OCF3、CH2CF3、OCHF2、F、Cl、Br、环丙基、异丙基、SCH3、N(CH3)2、CN和
R7独立地选自H、OH、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基、卤素和CN；
R8选自H、C1-4烷基、卤素和卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基；
R9选自H、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基和C3-6环烷基；
m为0、1或2。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2选自：
其中，所述化合物的形式可选自其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体以及同位素富集形式。
12.一种化合物或其形式，选自由以下项组成的组：
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲基-苯酚；
2-[4-异丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-环丙基-2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯酚；
2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-3-氟-5-甲基-苯酚；
2-[7-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-4-(1-甲基环丙基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丁基-7-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-(3,3-二氟环丁基)-7-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丁基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丁基-7-[(3R,5R)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-环丙基-2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲氧基-苯酚；
5-氯-2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯酚；
3,5-二甲基-2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯酚；
3-甲基-2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-甲基-2-[7-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-甲基-2-[7-(1-甲基-4-哌啶基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-甲基-2-[5-甲基-7-[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯酚；
5-氯-2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯酚；3-甲基-2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-(2-羟乙基)-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丙基-7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；2-[(7R)-4-环丙基-7-四氢吡喃-3-基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-甲氧基-2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-环丙基-7-四氢呋喃-3-基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丙基-7-(1H-吡唑-3-基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丙基-7-[1-(3-羟基苯基)乙基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；2-[(7R)-4-环丙基-7-[(2S)-2-羟基环己基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(1R,3S)-3-羟基环己基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-乙基-苯酚；
5-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]茚满-4-醇；
5-甲基-2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-3-(三氟甲基)苯酚；5-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
3-甲氧基-2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；3-甲基-2-[6-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-甲基-2-[6-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
3-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪；3-[2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-(1-甲基环丙基)-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪；
5-[7-[(3R,5R)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]-4-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(3S,4R)-4-氟-1-甲基-3-哌啶基]-4-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-4-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[4-环丙基-7-[(3R,5R)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(3R,5R)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]-4-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[4-环丙基-7-[(3R,5R)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-4-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(3S,4R)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-4-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
5-[4-环丙基-7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(3S,4R)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
2-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲基-3-(三氟甲基)苯酚；3-[(7R)-7-四氢呋喃-3-基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇；(3S,4R)-4-[3-(2-羟基-3-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]四氢吡喃-3-醇；
5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
(3S,4R)-4-[(5R)-3-[2-羟基-4-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]四氢吡喃-3-醇；
(3S,4R)-4-[(5S)-3-[2-羟基-4-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]四氢吡喃-3-醇；
2-[7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-5-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲基-3-(三氟甲基)苯酚；
5-[7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-5-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
5-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-7-氟-苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
2-[7-(3-甲氧基-3-甲基-环丁基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；2-[7-(3-甲氧基-3-甲基-环丁基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲基-3-(三氟甲基)苯酚；5-[7-(3-甲氧基-3-甲基-环丁基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；6-(二氟甲基)-5-[7-(3-甲氧基-3-甲基-环丁基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-(二氟甲基)-5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；6-甲基-5-[7-[外消旋-(1R,2S)-2-羟基环丁基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-甲基-5-[7-[外消旋-(1R,2R)-2-羟基环丁基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-(二氟甲基)-5-[7-[(3S,4R)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
3-[7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇；
3-(二氟甲基)-2-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲基-苯酚；5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[1-(3-羟基苯基)乙基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-4-(三氟甲基)-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯酚；
5-环丙基-2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲基-苯酚；2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲氧基-苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲氧基-苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲氧基-苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-(2-羟乙基)-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲氧基-苯酚；
2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯酚；
5-甲氧基-2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯酚；
5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并噻吩-4-醇；
5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]茚满-4-醇；
5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
3-甲基-2-[6-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-甲基-2-[6-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-4-氟-5-甲基-苯酚；
6-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-2-氟-3-甲基-苯酚；
5-甲基-2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-4-甲基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
3-甲基-2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-[7-[(3S,4R)-4-氟-1-甲基-3-哌啶基]-4-甲基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(3R,5R)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]-4-甲基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]-4-甲基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
3-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇；
5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5-甲基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-4-甲基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(3S,4R)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-4-甲基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5-甲基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-2,6-二甲基-苯并呋喃-4-醇；6-甲基-5-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
6-甲基-5-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
5-[4,5-二甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5-甲基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
6-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-7-醇；
6-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-7-醇；
2-氟-5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[4-乙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
2-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5-甲基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲基-3-(三氟甲基)苯酚；3-[4-乙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇；
1,1-二甲基-5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]茚满-4-醇；
(3S,4R)-4-[3-[2-羟基-4-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]四氢吡喃-3-醇；
2-[7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-5-甲基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲基-3-(三氟甲基)苯酚；5-[7-[(3S,4R)-3-羟基四氢吡喃-4-基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
5-[4,5-二甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
7-氟-5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-5-甲基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
6-(二氟甲基)-5-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
2-[7-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[7-(3-甲氧基-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[7-(3-甲氧基-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲基-3-(三氟甲基)苯酚；
6-(二氟甲基)-5-[7-(3-甲氧基-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-(二氟甲基)-5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-乙基-5-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-甲基-5-[7-[外消旋-(1R,2S)-2-羟基环丁基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-甲基-5-[7-[外消旋-(1R,2R)-2-羟基环丁基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；5-氯-3-(二氟甲基)-2-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯酚；
2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；2-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-甲基-3-(三氟甲基)苯酚；
5-[5-(二氟甲基)-7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；3-(4-羟基-6-甲基-苯并呋喃-5-基)-7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-5-甲醛；
2-[5-(二氟甲基)-7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；
5-[5-(二氟甲基)-7-(3-氟-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；6-(二氟甲基)-5-[5-(二氟甲基)-7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
3-(4-羟基-6-甲基-苯并呋喃-5-基)-7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-5-腈；
5-[5-环丙基-7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
5-[5-氟-4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[5-氟-4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；5-[5-氟-7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-4-甲基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-5-碘-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-甲基-2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[6-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯酚；
5-氯-2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯酚；
2-[4-异丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-甲基-2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-(2-羟乙基)-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-3,5-二甲基-苯酚；
5-甲氧基-2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-甲氧基-苯酚；4-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-3-羟基-苯甲腈；
2-[4-环丙基-7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
(3S,4R)-4-[4-环丙基-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基]四氢吡喃-3-醇；2-[4-环丙基-7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；(3S,4R)-3-[4-环丙基-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基]-1-甲基-哌啶-4-醇；
(3S,4R)-3-[4-环丙基-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基]-1-乙基-哌啶-4-醇；
(3S,4R)-3-[4-环丙基-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基]-1-(2-羟乙基)哌啶-4-醇；
5-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]茚满-4-醇；
5-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
3,5-二甲基-2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯酚；
5-甲基-2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]茚满-4-醇；
3-甲氧基-2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并噻吩-4-醇；
5-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并噻吩-4-醇；
5-[4-环丙基-7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并噻吩-4-醇；
2-[7-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-4-甲基-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-甲氧基-苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-环丙基-7-[(2R)-2-羟基丙基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
7-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]喹啉-8-醇；
2-[4-环丙基-7-[3-(羟甲基)环丁基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-4-甲基-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
7-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]喹啉-8-醇；
5-[4-环丙基-7-[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-醇；
3-甲氧基-2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；2-[(3R)-3-[3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基]-1-哌啶基]乙腈；2-[(3R)-3-[3-(4-羟基苯并呋喃-5-基)-4-甲基-咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基]-1-哌啶基]乙腈；
2-[(3R)-3-[4-环丙基-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基]-1-哌啶基]乙腈；5-[4-环丙基-7-[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-醇；
2-甲基-5-[4-甲基-7-[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-1,3-苯并噁唑-4-醇；
2-甲基-5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-1,3-苯并噻唑-4-醇；5-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-2-氟-苯并噻吩-4-醇；
2-[(3R)-3-[4-环丙基-3-(4-羟基苯并呋喃-5-基)咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基]-1-哌啶基]乙腈；
2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯-1,3-二醇；
2-氟-5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并噻吩-4-醇；
6-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并噻吩-7-醇；
6-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-醇；
2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯-1,3-二醇；
5-[4-甲基-7-[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]萘-1-醇；
5-[4-甲基-7-[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
6-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-醇；
6-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]喹啉-5-醇；
2-[4-乙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-4-(3-噻吩基)咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[4,6-二甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；5-[4,6-二甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并噻吩-7-醇；
5-[4-乙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]茚满-4-醇；
3-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇；
5-[4-乙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并噻吩-4-醇；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-4-氟-5-甲基-苯酚；
6-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-2-氟-3-甲基-苯酚；
2-[7-[(3R,5R)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-甲基-3-(三氟甲基)苯酚；5-[4-乙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[4-乙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
2,2-二氟-5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-醇；
5-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-醇；
3-[4,6-二甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇；
2-[4-环丙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-4-氟-5-(三氟甲基)苯酚；
6-甲基-5-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-甲基-5-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
3-[4-乙基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇；
5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-6-甲基苯-并呋喃-4-醇；
5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-4-甲基-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
3-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-4-甲基-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇；
2-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-甲基-3-(三氟甲基)苯酚；
2-[(3R)-3-[3-(4-羟基-6-甲基-苯并呋喃-5-基)咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基]-1-哌啶基]乙腈；
6-甲基-5-[7-[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
7-氟-5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；7-氟-5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-7-醇；
3-羟基-5-甲基-4-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯甲腈；
2,2-二甲基-6-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-3H-苯并呋喃-7-醇；
1,1-二甲基-5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]茚满-4-醇；
6-(二氟甲基)-5-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
2-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；
5-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-4-醇；
6-(二氟甲基)-5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
3-(二氟甲基)-5-甲基-2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯酚；
5-氯-3-(二氟甲基)-2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯酚；
5-[7-(3,3-二甲基四氢吡喃-4-基)咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
3-[7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇；
6-(二氟甲基)-5-[7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-4-醇；6-乙基-5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
5-[7-[(3S,4R)-3-羟基四氢吡喃-4-基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
(3S,4R)-4-[3-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-7-基]四氢吡喃-3-醇；
5-[7-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
6-乙基-5-[7-[(1R,2R)-2-羟基环己基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]四氢萘-5-醇；
3,3-二甲基-5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]茚满-4-醇；
2,3-二甲基-6-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯酚；
2-[4-甲氧基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；5-[4-(环丙氧基)-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[4-乙氧基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[4-甲氧基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；5-[4-(二甲氨基)-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[4-(二氟甲基)-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；2-[4-(二氟甲基)-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-(1-羟乙基)-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-(羟甲基)-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-3-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-4-甲基-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇；
7-氯-5-[7-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-4-甲基-咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
7-氯-5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
2-[7-环丙基-3-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]三唑并[4,5-c]哒嗪-6-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[3-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]三唑并[4,5-c]哒嗪-6-基]苯酚；
3-甲基-2-[3-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]三唑并[4,5-c]哒嗪-6-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3,5-二甲基-2-[7-(1-甲基-3-哌啶基)-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基]苯酚；
5-[4-环丙基-7-(1-甲基-3-哌啶基)-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基]茚满-4-醇；
2-[4-环丙基-7-(1-甲基-3-哌啶基)-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3,5-二甲基-2-[7-(1-甲基-3-哌啶基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]苯酚；
3,5-二甲基-2-[7-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]苯酚；
2-[4-甲基-7-[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-甲基-2-[7-[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-甲基-2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-甲基-7-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；2-[4-环丙基-7-(1-甲基-3-哌啶基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-甲基-2-[4-甲基-7-(1-甲基-3-哌啶基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-[4-甲基-7-[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[4-甲基-7-(1-甲基-3-哌啶基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
6-甲基-5-[7-(1-甲基-3-哌啶基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[4-甲基-7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]茚满-4-醇；
5-[4-甲基-7-[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]茚满-4-醇；
3-[4-甲基-7-(1-甲基-3-哌啶基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇；6-甲基-5-[7-(1-甲基-3-哌啶基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[4-甲基-7-(1-甲基-3-哌啶基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]茚满-4-醇；
6-甲基-5-[7-[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-甲基-5-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-(2-羟基苯基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
5-[7-(2-氟苯基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
6-甲基-5-[7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-甲基-5-[7-[2-(三氟甲基)苯基]噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-甲基-5-[7-(邻甲苯基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
5-[7-(2-氯苯基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
5-[7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
6-甲基-5-(7-四氢吡喃-4-基噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基)苯并呋喃-4-醇；
5-甲基-2-(7-四氢吡喃-3-基噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚；
6-甲基-5-(7-四氢呋喃-3-基噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基)苯并呋喃-4-醇；
5-[7-(2,5-二氢呋喃-3-基)噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基]-6-甲基-苯并呋喃-4-醇；
6-甲基-5-(7-四氢吡喃-3-基噻吩并[3,2-c]哒嗪-3-基)苯并呋喃-4-醇；
3-甲基-2-[7-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；3-甲基-2-[7-(1-甲基-3-哌啶基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-甲基-7-(1-甲基-3-哌啶基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-[4-甲基-7-(1-甲基-3-哌啶基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基]茚满-4-醇；
5-[4-甲基-7-(1-甲基-3-哌啶基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
3-甲基-2-[4-甲基-7-(1-甲基-3-哌啶基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-甲基-2-[7-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-甲基-2-[7-[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-[4-甲基-7-(1-甲基-3-哌啶基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
6-甲基-5-[7-(1-甲基-3-哌啶基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
6-甲基-5-[7-(1-甲基-3-哌啶基)呋喃并[3,2-c]哒嗪-3-基]苯并呋喃-4-醇；
2-[4-环丙基-1-(1-甲基-3-哌啶基)吡唑并[3,4-c]哒嗪-5-基]-5-甲基-苯酚；
3-[4-环丙基-1-(1-甲基-3-哌啶基)吡唑并[3,4-c]哒嗪-5-基]双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇；5-[4-环丙基-1-(1-甲基-3-哌啶基)吡唑并[3,4-c]哒嗪-5-基]苯并呋喃-4-醇；以及
2-[4-环丙基-1-(1-甲基-3-哌啶基)吡唑并[3,4-c]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚
其中，所述化合物的形式可选自其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体以及同位素富集形式。
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1或权利要求12所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体，其中所述化合物包含其药学上可接受的盐。
14.一种在有需要的受试者中治疗或改善由NLRP3调控的疾病的方法，包括向所述受试者给药有效量的根据权利要求1或权利要求12所述的化合物。
15.根据权利要求14所述的治疗或改善由NLRP3调控的疾病的方法，其中，所述疾病选自阿尔茨海默病、额颞痴呆(FTD)、亨廷顿病、帕金森病、围手术期神经认知障碍、心脏骤停后认知障碍、中风后认知障碍、脓毒症、脓毒症相关性脑病、蛛网膜下腔出血、黄斑变性、视网膜新生血管膜、葡萄膜炎、结肠炎、内皮功能障碍、痛风、假性痛风、移植物抗宿主病(GvHD)、系统性红斑狼疮-狼疮性肾炎、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、囊性纤维化、镰状细胞病、VCP相关疾病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NASH)、肌肉萎缩、遗传性和获得性肌病、杜氏肌营养不良症(DMD)、痛觉过敏、多发性硬化症相关神经性疼痛、急性肾损伤、慢性晶体性肾病、慢性肾脏病、哮喘和过敏性气道炎症、糖尿病相关动脉粥样硬化、糖尿病性脑病、糖尿病性肾病、胰岛移植排斥反应、肥胖相关肾病、草酸盐诱导的肾病、肾纤维化、肾性高血压、I型糖尿病、II型糖尿病、银屑病、化脓性汗腺炎、动脉粥样硬化和细胞因子释放综合征(CRS)。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物的有效量为约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天。
17.根据权利要求1或权利要求12所述的化合物，其中所述其药学上可接受的盐用于治疗或改善由NLRP3调控的疾病，所述疾病选自阿尔茨海默病、额颞痴呆(FTD)、亨廷顿病、帕金森病、围手术期神经认知障碍、心脏骤停后认知障碍、中风后认知障碍、脓毒症、脓毒症相关性脑病、蛛网膜下腔出血、黄斑变性、视网膜新生血管膜、葡萄膜炎、结肠炎、内皮功能障碍、痛风、假性痛风、移植物抗宿主病(GvHD)、系统性红斑狼疮-狼疮性肾炎、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、囊性纤维化、镰状细胞病、VCP相关疾病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NASH)、肌肉萎缩、遗传性和获得性肌病、痛觉过敏、多发性硬化症相关神经性疼痛、急性肾损伤、慢性晶体性肾病、慢性肾脏病、哮喘和过敏性气道炎症、糖尿病相关动脉粥样硬化、糖尿病性脑病、糖尿病性肾病、胰岛移植排斥反应、肥胖相关肾病、草酸盐诱导的肾病、肾纤维化、肾性高血压、I型糖尿病、II型糖尿病、银屑病、化脓性汗腺炎、动脉粥样硬化和细胞因子释放综合征(CRS)。
18.根据权利要求17所述的化合物的用途，其中所述化合物的有效量为约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天。
19.根据权利要求1或权利要求12所述的化合物在制备用于治疗或改善有需要的受试者中由NLRP3调控的疾病的药物组合物中的用途，包括向所述受试者给药有效量的所述化合物或其形式与一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物。
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