CN1293038C

CN1293038C - （1r，2s）－（－）－麻黄碱或其盐酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN1293038C
Application number: CNB2004100249538A
Authority: CN
Inventors: 黄成军; 周后元
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Zhejiang Kangyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL CO Ltd; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Apeloa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-06-07
Filing date: 2004-06-07
Publication date: 2007-01-03
Anticipated expiration: 2024-06-07
Also published as: WO2005121066A1; CN1706812A

Abstract

本发明以[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-酒石酸衍生物或(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮与其他有机酸形成的盐为原料，与金属硼氢化物或金属硼氢化物与路易斯酸组成的混合物反应，可得(1R，2S)-(-)-麻黄碱。反应原料在还原的过程中不消旋，还原产物中麻黄碱占绝对优势，金属硼氢化物的利用率较高。

Description

(1R，2S)-(-)-麻黄碱或其盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及(1R，2S)-(-)-麻黄碱或其盐酸盐的制备方法。

背景技术

(1R，2S)-(-)-麻黄碱是一种重要的医药产品，临床上主要用于防治某些低血压状态，特别是椎管麻醉或硬膜外麻醉时预防血压下降；治疗鼻粘膜充血肿胀引起的鼻塞；预防或缓解支气管哮喘发作；缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。其化学结构式如下：

传统的麻黄碱的生产方法是萃取法，即提取天然麻黄草中的麻黄碱，但麻黄草是固沙植物，长期的滥采滥挖导致产草面积和产草量下降，产地沙化日益严重。

另一种生产麻黄碱的方法是生物半合成法。以苯甲醛为起始原料，通过酵母或酵母固定化细胞来合成(R)-苯基乙酰基甲醇，再经化学转化制备(1R，2S)-(-)-麻黄碱。德国和捷克采用该方法生产，工艺较复杂。

由于化学合成法不受自然资源的限制，且可据市场需求变化调整产量，方法也不太复杂。为此，化学合成麻黄成为人们是否关注的课题。

通常以催化氢化或金属硼氢化物还原α-甲胺基苯丙酮或其盐酸盐制备麻黄碱。

J.F.Hyde等以PtO₂催化还原α-甲胺基苯丙酮(J.F.Hyde，E.Browning，J.Chem.Soc.，2287(1928))；

I.K.Fel’dman等以Raney Ni催化还原α-甲胺基苯丙酮(I.K.Fel’dman，N.N.Bel’stova，Zh.Priklad.khim.，35(6)，1364(1962)；CA 57：11064)；

Ger(East)11332以Raney Ni催化还原α-甲胺基苯丙酮盐酸盐；

H.Takamatsu以金属铂催化还原手性α-甲胺基苯丙酮盐酸盐，或以LiAlH₄、NaBH₄还原手性α-甲胺基苯丙酮(H.Takamatsu，J.Pharm.Soc，Japan，76，1219(1956))。

上述文献以催化氢化法或金属硼氢化物还原α-甲胺基苯丙酮或手性α-甲胺基苯丙酮，其产物中含有较多的伪麻黄碱，可达25.9％，需加以分离；而且由于α-甲胺基苯丙酮较易烯醇化，特别在碱性条件下，导致手性α-甲胺基苯丙酮在还原的过程中消旋。如以Raney Ni催化还原手性α-甲胺基苯丙酮盐酸盐，Raney Ni易失活，而Pd/C催化还原手性α-甲胺基苯丙酮盐酸盐，则成本太高；金属硼氢化物还原手性α-甲胺基苯丙酮盐酸盐，则在还原羰基的同时，金属硼氢化物也会与盐酸盐中的氯化氢反应，增加了金属硼氢化物的消耗。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种(1R，2S)-(-)-麻黄碱或其盐酸盐的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足医药领域发展的需要。

本发明的步骤如下：

将还原剂加入含有反应原料的溶剂中，在-20～35℃下进行还原反应。反应结束后，可采用常规的方法从反应产物中收集(1R，2S)-(-)-麻黄碱，如可先回收反应溶剂，然后加酸分解未反应的金属硼氢化物，并回收有机酸，然后向酸水层加碱以游离还原产物；或在回收溶剂后先加碱调体系的pH值至强碱性，此时有机酸与碱成盐，溶于水中，还原产物则游离出。然后以有机溶剂萃取还原产物，与盐酸成盐，浓缩，重结晶后可得高纯度的(1R，2S)-(-)-麻黄碱盐酸盐。

所说的还原剂为金属硼氢化物或金属硼氢化物与路易斯酸组成的混合物；

所说的反应原料包括[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·邻苯二甲酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·d-酒石酸、、(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮·苯甲酸、(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮·苹果酸及(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮·乳酸中的一种；

所述及的反应原料可采用文献(H.Takamatsu，J.Pharm.Soc.Japan，76，1219(1956))公开的方法进行制备或采用市售产品；

所说的溶剂选自水、C1～C5的醇或水与C1～C5的醇组成的混合物；

所说的金属硼氢化物选自KBH₄、NaBH₄、Zn(BH₄)₂、LiBH₄或Ca(BH₄)₂中的一种，所说的路易斯酸选自AlCl₃、CaCl₂或ZnCl₂。

反应原料与还原剂的摩尔比为：反应原料∶还原剂＝1∶0.5～3。

本发明的方法有如下特点：

1.(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的有机酸盐中的(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮在还原的过程中不消旋。研究表明：(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮有机酸盐的消旋速度比其游离碱要慢得多。反应结束后，以毛细管电泳法对还原粗产物的光学纯度进行了分析测定，麻黄碱的对映体过量达97.2％，表明(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮有机酸盐中的(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮在还原的过程中基本没有消旋。

2.实验结果表明，本法获得麻黄碱的选择性增加，产物中麻黄碱占绝对优势，其重量含量在92-98％，见表1。如此，在还原结束后，只需对还原粗产物的盐酸盐重结晶，便可得到高纯度的(1R，2S)-(-)-麻黄碱盐酸盐。

3.金属硼氢化物的利用率相当高。由于(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮与有机酸所成的盐呈中性，所以除羰基被还原外，不另外增加金属硼氢化物的消耗，基本上达到硼氢化物的理论利用率；

4.游离的α-甲胺基苯丙酮与金属硼氢化物或金属硼氢化物与路易斯酸组成的混合物于室温下不反应，需加热至50℃，但在此温度下，α-甲胺基苯丙酮不稳定，收率降低。而(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮有机酸与金属硼氢化物或金属硼氢化物与路易斯酸组成的混合物在室温附近就可发生反应，减少了副反应，提高了还原收率。

表1：还原产物中，麻黄碱与伪麻黄碱的比例

原料	麻黄碱∶伪麻黄碱
原料	麻黄碱∶伪麻黄碱	[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸	95.3∶4.7
[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸	98.0∶2.0	[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸	95.3∶4.7
[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸	98.0∶2.0	[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·邻苯二甲酸	98.6∶1.4
[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·d-酒石酸	99.0∶1.0	[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·邻苯二甲酸	98.6∶1.4
[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·d-酒石酸	99.0∶1.0	(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮	74.1∶25.9

具体实施方式

实施例1

将20.0g[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸置于80ml水中，搅拌下缓慢加入0.8gKBH₄，反应15min。加入浓盐酸至pH值为2左右，以20ml×3乙酸乙酯萃取水层，浓缩，得(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸。以30％氢氧化钠水溶液调节酸水层的pH值至14，有油状物析出，以甲苯20ml×3萃取，浓缩甲苯层，得(1R，2S)-(-)-麻黄碱和少许(+)-伪麻黄碱。

其盐酸盐制备如下：

以4N盐酸中和甲苯层至pH值6，分去甲苯，水层浓缩，得白色固体，以水重结晶，得8.2g(1R，2S)-(-)-麻黄碱盐酸盐，mp217.5-218.5℃，[α]_D-34.2°(c＝5.0，H₂O)，收率：69.5％。

实施例2

将19.7g[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·邻苯二甲酸置于40ml水和40ml乙醇中，搅拌下缓慢加入0.7gKBH₄，反应15min。浓缩以回收乙醇，然后加入30％氢氧化钠水溶液至pH至10，有油状物析出，以甲苯20ml×3萃取，浓缩，得(1R，2S)-(-)-麻黄碱和少许伪麻黄碱。

其盐酸盐制备如下：

以4N盐酸中和甲苯层至pH至4，分去甲苯，水层浓缩，得白色固体，以水重结晶，得12.2g(1R，2S)-(-)-麻黄碱盐酸盐，mp217.2-218.6℃，[α]_D-34.1°(c＝5.0，H₂O)，收率：75.3％。

实施例3～5

采用与实施例1相同的方法，以乙醇为溶剂，分别以20.7g[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸(实施例3)、13.9g[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·d-酒石酸(实施例4)和13.5g[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·苹果酸(实施例5)为原料，分别获得8.3g、8.4g和8.2g(1R，2S)-(-)-麻黄碱盐酸盐；mp 217.2-218.6℃，[α]_D-34.1°(c＝5.0，H2O)

收率分别为70.1％，71.3％和74.8％。

实施例6

采用与实施例1相同的方法，以甲醇为溶剂，并加入0.1g AlCl3，获得8.3g(1R，2S)-(-)-麻黄碱盐酸盐；mp 217.2-218.6℃，[α]D-34.10(c＝5.0，H2O)收率为70.1％。

Claims

1.(1R，2S)-(-)-麻黄碱的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

将还原剂加入含有反应原料的溶剂中进行还原反应，然后采用常规的方法后处理即可得(1R，2S)-(-)-麻黄碱；

所说的反应原料包括：[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·邻苯二甲酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·d-酒石酸、(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮·苯甲酸、(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮·苹果酸及(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮·乳酸中的一种；

还原剂为金属硼氢化物或金属硼氢化物与路易斯酸组成的混合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的溶剂选自水、C1～C5的醇或水与C1～C5的醇组成的混合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为-20～35℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的金属硼氢化物选自KBH₄、NaBH₄、Zn(BH₄)₂、LiBH₄或Ca(BH₄)₂中的一种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的路易斯酸选自AlCl₃、CaCl₂或ZnCl₂。

6.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，反应原料与还原剂的摩尔比为：反应原料∶还原剂＝1∶0.5～3。