CN116354835A - 一种盐酸文拉法辛ep杂质h的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物有机合成技术领域，公开了一种盐酸文拉法辛EP杂质H的制备方法，包括：以1‑(2‑氨基‑1(4‑甲氧基苯基)乙基)环己‑1‑醇和4‑甲氧基苯乙腈为原料，在加氢催化剂和氢气作用下进行加氢偶联反应，制得盐酸文拉法辛EP杂质H。整个合成路线的原料易得，转化率高，且后处理的分离纯化操作简便易行，制得的产物具有较高的纯度。
Description
技术领域
本发明涉及药物有机合成技术领域，尤其涉及一种盐酸文拉法辛EP杂质H的制备方法。
背景技术
文拉法辛(Effexor)是5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)类药物中的抗抑郁药。它的作用主要是通过阻断参与神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的转运蛋白，从而在突触中保留更多活性神经递质。正式批准文拉法辛用于治疗重度抑郁症(MDD)、广泛性焦虑症(GAD)、社交焦虑症和恐慌症。截至2014年，加拿大临床实践指南建议将文拉法辛作为治疗广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、重性抑郁症(MDD)的一线治疗方案，并考虑将其作为治疗强迫症的二线治疗方案(OCD)。Venlafaxine也可用于预防偏头痛，减轻与更年期相关的血管舒缩症状13以及管理神经性疼痛(尽管只有极少数证据表明这种情况有效)。
文拉法辛在美国于1993年12月获批上市，在日本于2015年12月获批上市。国内已上市，医保甲类药品。
欧洲药典7.0的盐酸文拉法辛的质量标准中列入了编号为A-G的杂质，其结构式分别如下：
俞旭峰、阳凯等，在中国医药工业杂志，2013,44(7)中，报道了盐酸文拉法辛EP杂质A/C/D/E/F/G的制备方法。但唯独没有对盐酸文拉法辛EP杂质H的合成方法报道。
盐酸文拉法辛EP杂质H的CAS号为1329795-88-1，化学结构式如下：
专利CN103483210A报道了盐酸文拉法辛一种新杂质的制备方法，该新杂质和EP杂质H结构类似，比杂质H多了一个甲基。根据该专利，EP杂质H是制备该杂质的前一个中间体。该杂质的结构式如下：
根据该专利的方法，制备盐酸文拉法辛EP杂质H结构式的化合物合成路线如下：
对甲氧基苯乙腈先在碱性条件下水解为对甲氧基苯乙酸，再用硼氢化钠/三氟化硼乙醚还原为对甲氧基苯乙醇，再与甲基磺酰氯反应生成2-(4-甲氧基-苯基)-乙醇甲磺酸酯，再进一步与1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇在乙腈和碳酸氢钠溶液中进行氨解反应，得到盐酸文拉法辛杂质H。
用该方法，以对甲氧基苯乙腈为原料需要经过4步反应，才能合成盐酸文拉法辛杂质H。
发明内容
为了解决现有技术工艺步骤长、产物分离难度大、总收率和纯度低的技术问题，本发明提供了一种盐酸文拉法辛杂质H的制备方法。本发明的具体技术方案为：
一种盐酸文拉法辛EP杂质H的制备方法，包括以下步骤：
在加氢催化剂和氢气的作用下，1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇与4-甲氧基苯乙腈在醇类溶剂中进行加氢偶联反应，反应结束后经过后处理得到所述的盐酸文拉法辛EP杂质H。
过程合成路线如下：
本发明的可能的反应机理如下：首先4-甲氧基苯乙腈进行催化加氢生成亚胺中间体，该亚胺中间体与1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇进行偶联反应并脱去一分子氨生成亚胺偶联中间体，然后在氢气存在下还原得到所述盐酸文拉法辛EP杂质H。
采用本发明的方法制备盐酸文拉法辛杂质H，工艺步骤短，且后处理的分离纯化操作简便易行，制得的目标产物具有较高的纯度。
本发明中，加氢催化剂的种类会对反应结果产生较大的影响，作为优选，所述加氢催化剂为雷尼镍、雷尼钴、钯炭、铂炭、铑炭或钌炭，所述加氢催化剂的用量为所述4-甲氧基苯乙腈质量的2～10wt％；作为最优选，所述的加氢催化剂为铑炭，所述铑炭的负载量为5～10％。
作为优选，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种或者多种。
作为优选，反应时还加入有机酸作为助剂。助剂的加入可以促进反应的进行，作为进一步的优选，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、甲基磺酸或对甲苯磺酸，所述有机酸与所述4-甲氧基苯乙腈质量比为0.3～1.0:1。
作为优选，所述加氢偶联反应的反应温度为20～80℃，反应时间2～40小时。
作为优选，所述氢气的压力范围为0.1～3.0MPa，更进一步优选为0.5～1.0MPa。
作为优选，所述1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇与4-甲氧基苯乙腈的摩尔比为1.1～1.3：1。
作为优选，所述后处理过程如下：
降温过滤除去所述加氢催化剂，滤液加碱调pH至10～11，减压浓缩，浓缩液经过柱层析得到所述的盐酸文拉法辛EP杂质H。作为进一步的优选，所述的碱为氢氧化钠。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
采用本发明的方法制备盐酸文拉法辛EP杂质H，合成路线短，总收率高，操作步骤少，制备得到的杂质纯度高，适用于作为盐酸文拉法辛的杂质对照品。
具体实施方式
图1为实施例5得到的盐酸文拉法辛EP杂质H的'H NMR图谱；
图2为实施例5得到的盐酸文拉法辛EP杂质H的13CNMR图谱；
图3为实施例5得到的盐酸文拉法辛EP杂质H的质谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
通过以下步骤制备盐酸文拉法辛EP杂质H：
(1)加成还原反应：
在50mL高压釜中投入4.2g 1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇(FW249，16.8mmol)，2.0g 4-甲氧基苯乙腈(FW147，13.6mmol)，0.2g雷尼镍，20ml甲醇，0.8g冰乙酸，密闭高压釜。充氢置换三次，加氢至1.0MPa，加热升温至50℃搅拌反应24小时。
(2)纯化后处理：
降温过滤除去雷尼镍，滤液加入氢氧化钠调pH至10-11，减压浓缩。残留物过200目硅胶柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集纯度较高的部分，减压浓缩至干，得盐酸文拉法辛EP杂质H 3.3g(FW383.5，8.6mmol)，纯度97.1％(HPLC)，收率63.3％。
实施例2
通过以下步骤制备盐酸文拉法辛EP杂质H：
(1)加成还原反应：
在50ml高压釜中投入4.2g 1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇(FW249，16.8mmol)，2.0g 4-甲氧基苯乙腈(FW147，13.6mmol)，0.2g雷尼钴，20ml甲醇，0.8g冰乙酸，密闭高压釜。充氢置换三次，加氢至1.0MPa，加热升温至50℃搅拌反应24小时。
(2)纯化后处理：
降温过滤除去雷尼钴，滤液加入氢氧化钠调pH至10-11，减压浓缩。残留物过200目硅胶柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集纯度较高的部分，减压浓缩至干，得盐酸文拉法辛EP杂质H 3.5g(FW383.5，9.1mmol)，纯度97.6％(HPLC)，收率66.9％。
实施例3
通过以下步骤制备盐酸文拉法辛EP杂质H：
(1)加成还原反应：
在50ml高压釜中投入4.2g 1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇(FW249，16.8mmol)，2.0g 4-甲氧基苯乙腈(FW147，13.6mmol)，0.2g 10％钯炭，20ml甲醇，0.8g冰乙酸，密闭高压釜。充氢置换三次，加氢至1.0MPa，加热升温至50℃搅拌反应24小时。
(2)纯化后处理：
降温过滤除去钯炭，滤液加入氢氧化钠调pH至10-11，减压浓缩。残留物过200目硅胶柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集纯度较高的部分，减压浓缩至干，得盐酸文拉法辛EP杂质H 3.9g(FW383.5，10.2mmol)，纯度98.3％(HPLC)，收率75.3％。
实施例4
通过以下步骤制备盐酸文拉法辛EP杂质H：
(1)加成还原反应：
在50ml高压釜中投入4.2g 1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇(FW249，16.8mmol)，2.0g 4-甲氧基苯乙腈(FW147，13.6mmol)，0.2g 10％钌炭，20ml甲醇，0.8g冰乙酸，密闭高压釜。充氢置换三次，加氢至1.0MPa，加热升温至50℃搅拌反应24小时。
(2)纯化后处理：
降温过滤除去钌炭，滤液加入氢氧化钠调pH至10-11，减压浓缩。残留物过200目硅胶柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集纯度较高的部分，减压浓缩至干，得盐酸文拉法辛EP杂质H 4.1g(FW383.5，10.7mmol)，纯度98.5％(HPLC)，收率78.7％。
实施例5
通过以下步骤制备盐酸文拉法辛EP杂质H：
(1)加成还原反应：
在50ml高压釜中投入4.2g 1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇(FW249，16.8mmol)，2.0g 4-甲氧基苯乙腈(FW147，13.6mmol)，0.2g 10％铑炭，20ml异丙醇，0.8g冰乙酸，密闭高压釜。充氢置三次，加氢至1.0MPa，加热升温至50℃搅拌反应24小时。
(2)纯化后处理：
降温过滤除去铑炭，滤液加入氢氧化钠调pH至10-11，减压浓缩。残留物过200目硅胶柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集纯度较高的部分，减压浓缩至干，得盐酸文拉法辛EP杂质H 4.2g(FW383.5，10.9mmol)，纯度98.6％(HPLC)，收率80.1％。该产物表征图谱见图1～3。
实施例6
通过以下步骤制备盐酸文拉法辛EP杂质H：
(1)加成还原反应：
在50ml高压釜中投入4.2g 1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇(FW249，16.8mmol)，2.0g 4-甲氧基苯乙腈(FW147，13.6mmol)，0.2g 10％铑炭，20ml异丙醇，0.8g冰乙酸，密闭高压釜。充氢置换三次，加氢至0.5MPa，加热升温至50℃搅拌反应24小时。
(2)纯化后处理：
降温过滤除去铑炭，滤液加入氢氧化钠调pH至10-11，减压浓缩。残留物过200目硅胶柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集纯度较高的部分，减压浓缩至干，得盐酸文拉法辛EP杂质H 4.0g(FW383.5，10.5mmol)，纯度98.3％(HPLC)，收率77.2％。
实施例7
通过以下步骤制备盐酸文拉法辛EP杂质H：
(1)加成还原反应：
在50ml高压釜中投入4.2g 1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇(FW249，16.8mmol)，2.0g 4-甲氧基苯乙腈(FW147，13.6mmol)，0.2g 10％铑炭，20ml异丙醇，0.8g冰乙酸，密闭高压釜。充氢置换三次，加氢至1.0MPa，加热升温至60℃搅拌反应24小时。
(2)纯化后处理：
降温过滤除去铑炭，滤液加入氢氧化钠调pH至10-11，减压浓缩。残留物过200目硅胶柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集纯度较高的部分，减压浓缩至干，得盐酸文拉法辛EP杂质H 3.9g(FW383.5，10.2mmol)，纯度98.1％(HPLC)，收率75.0％。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种盐酸文拉法辛EP杂质H的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在加氢催化剂和氢气的作用下，1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇与4-甲氧基苯乙腈在醇类溶剂中进行加氢偶联反应，反应结束后经过后处理得到所述的盐酸文拉法辛EP杂质H。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加氢催化剂为雷尼镍、雷尼钴、钯炭、铂炭、铑炭或钌炭，所述加氢催化剂的用量为所述4-甲氧基苯乙腈质量的2～10wt％。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种或者多种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时还加入有机酸作为助剂。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、甲基磺酸或对甲苯磺酸，所述有机酸与所述4-甲氧基苯乙腈质量比为0.3～1.0:1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加氢偶联反应的温度为20～80℃，反应时间2～40小时。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢气的压力范围为0.1～3.0MPa。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇与4-甲氧基苯乙腈的摩尔比为1.1～1.3：1。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述后处理过程如下：
降温过滤除去所述加氢催化剂，滤液加碱调pH至10～11，减压浓缩，浓缩液经过柱层析得到所述的盐酸文拉法辛EP杂质H。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠。
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| CN111675671A (zh) * | 2020-07-15 | 2020-09-18 | 苏州第四制药厂有限公司 | 一种文拉法辛杂质e的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| HIRAM RANGEL: "Structural features of N-benzylated-b-amino acid methyl esters essential for enantiodifferentiation by lipase B from Candida antarctica in hydrolytic reactions", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》, 31 December 2015 (2015-12-31), pages 325 * |
| KRISZTINA LÉVAY ETAL: "Heterogeneous Catalytic Hydrogenation of 3‑Phenylpropionitrile over Palladium on Carbon", 《ACS OMEGA》, 31 December 2020 (2020-12-31), pages 5487 * |
| SAITO, YUKI: "Continuous-Flow Synthesis of (R)-Tamsulosin Utilizing Sequential Heterogeneous Catalysis", 《ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION》, 31 December 2022 (2022-12-31), pages 1 - 6 * |
| SUMEET K. SHARMA ETAL: "Pt/C catalysed direct reductive amination of nitriles with primary amines in a continuous flow multichannel microreactor", 《CATAL. SCI. TECHNOL》, 31 December 2013 (2013-12-31), pages 85 * |
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