CN108148039A - 一种抗抑郁症原料药的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，属于生物医药领域。包括以下主要特征：a)在Mannich反应中使用N‑甲基苄胺盐酸盐，不使用二甲胺盐酸盐，使得后续步骤中脱烷基反应效果更好、收率更高；b)不使用昂贵的手性催化剂或相转移催化剂，改用具有高稳定性和高催化性能的金属催化剂；c)采用更好的结晶溶剂和去溶剂的方法，避免残留结晶溶剂带来的危害；d)将手性化合物的拆分放在脱烷基之后进行，并采用独特的重结晶技术，将拆分后的混合物进行分离，制得较高纯度和较高旋光度的(S)‑N‑甲基‑3‑(1‑萘氧基)‑3‑(2‑噻吩基)丙胺/酒石酸盐，使得最终得到的盐酸度洛西汀产品能达到更好的治疗效果。本发明工艺清晰，操作简便，反应条件温和，生产成本低，极利于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明属于生命科学应用领域之生物医药领域，是一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀。尤其是一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化。
背景技术：
盐酸度洛西汀，化学名是(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，是选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，2004年首次在美国和欧盟上市，临床主要用于治疗抑郁症、糖尿病周围神经痛和妇女中至重度紧张性尿失禁症。
盐酸度洛西汀的合成，国外专利方面，US20090275760A1、US20100331388A1、WO2011/077443A1、US20120029212A1等资料上有所报道。国内方面，在文献CN102070602A上，发明人王念军对盐酸度洛西汀的合成作出过报道。
现有盐酸度洛西汀的合成工艺，在Mannich中使用的是二甲胺盐酸盐，使得后续步骤中脱烷基反应效果不好；残留的结晶溶剂对人体产生危害；拆分后手性化合物的旋光度不够高等；使得最终产品盐酸度洛西汀达不到更好的治疗效果。因此，发明人对现有盐酸度洛西汀的合成工艺进行了改进和优化，由其是引入金属催化剂这一创新性开发工艺。
发明内容：
鉴于现有技术的以上不足，本发明目的在于克服上述技术的不足，在Mannich反应中使用的是N-甲基苄胺盐酸盐，未使用二甲胺盐酸盐，由于苄基较甲基更易离去，使得后续步骤中脱烷基反应效果更好、收率更高；不使用昂贵的手性催化剂或相转移催化剂，创新性引入金属催化剂；结晶溶剂不含对人体有害的物质；并将手性化合物的拆分放在脱烷基之后进行，并采用独特的重结晶技术，将拆分后的混合物进行分离，制得较高纯度和较高旋光度的(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐，使最终得到的盐酸度洛西汀产品能达到更好的治疗效果。
本发明的目的是通过如下的手段实现的。
a)实现总体路线：
b)步骤包含如下具体工艺：
i)以2-乙酰噻吩、N-甲基苄胺盐酸盐和多聚醛为原料，经Mannich反应，制得1-(N-甲基-N苄基)氨基-3-(2-噻吩基)-3-丙酮盐酸盐。
ii)制备(RS)-(N-甲基-N苄基)-3羟基-3-(2-噻吩基)丙胺。
iii)制备(RS)-(N-甲基-N苄基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺。
iv)制备(RS)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺。
v)制备(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐。
vi)重结晶(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐，制备高纯度和高旋光性的(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐。
vii)制备(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，即盐酸度洛西汀。
本发明反应条件温和，工艺清晰明了，操作简便，生产成本低，极利于工业化生产。
具体实施方式：
实施例1：
依次向带回流装置的1000ml三口烧瓶中，加入2-乙酰噻吩126.0g(1.0mol)、N-甲基苄胺盐酸盐196.9g(1.25mol)，多聚醛45.0g(1.5mol)，浓盐酸10ml，异丙醇300ml，搅拌下加热回流，反应8小时，经TCL监测原料反应完毕后，冷至室温，过滤，滤饼用100ml乙醇洗涤两次，所得固体，真空干燥，得白色晶体274.6g，m.p：173～176℃，收率94.2％。
实施例2：
1000ml三口烧瓶中，加入实施例1制得的1-(N-甲基-N苄基)氨基-3-(2-噻吩基)-3-丙酮盐酸盐291.5g(1.0mol)，加入300ml乙醇和100ml水，使固体全部溶解，控制温度20℃以下，搅拌下缓慢加入30％氢氧化钠溶液约40g至pH＝11，缓慢滴加硼氢化钠溶液37.0g(0.5mol)，室温下搅拌反应3小时，加入150ml丙酮，搅拌30分钟，减压蒸馏除去乙醇，抽滤，得白色固体231.3g，收率90％。
实施例3：
1000ml三口烧瓶中，加入实施例2制得的(RS)-(N-甲基-N苄基)-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺128.5g(0.5mol)，DMSO500ml，加入氢氧化钾112g(1.0mol)，1-氟萘73g(0.5mol)，加热至110℃搅拌2小时，金属催化，冷至20℃，过滤，得固体162.8g，收率85％。
实施例4：
2000ml三口烧瓶中，加入实施例3制得固体191.5g(0.5mol)，碳酸氢钠52.0g(0.5mol)，350ml甲苯，搅拌下加入氯甲酸乙酯69.4g(0.64mol)，加热回流5小时，冷至室温，加入500ml％碳酸氢钠溶液搅拌15分钟，有机层用5％盐酸溶液洗涤两次，后用1％碳酸氢钠洗涤一次；蒸馏除去甲苯，加入500mlDMSO，加热至50℃，缓慢滴加40％氢氧化钠溶液100.0g；加热至90℃反应8小时，加入1000ml水稀释，加入冰乙酸约500ml调pH＝5.0，加入300ml正己烷，搅拌15分钟，分液；水相用40％氢氧化钠调pH＝10～11，加入500ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤两次；减压蒸馏除去乙酸乙酯，剩余物加入乙酸乙酯500ml结晶，抽滤，得白色固体131.1g，收率81％。
实施例5：
1000ml三口烧瓶中，加入实施例4制得固体298.0℃g(1.0mol)，加入3L水稀释，加入D-酒石酸75g(0.5mol)，搅拌下加热到80℃，维持搅拌0.5小时，降温至20℃，过滤，滤饼用500ml水洗涤，干燥，得白色固体273.0g，收率81％.
实施例6：
1000ml三口烧瓶中，加入实施例5制得的白色固体149.0g(0.5mol)，加入500mlTHF和120ml水，金属催化，加热溶解，搅拌15分钟，冷却至室温，搅拌24小时进行结晶，过滤；过滤后固体再用150mlTHF和36ml水进行重结晶，过滤，干燥，得到的白色晶体(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐，光学纯度可达99.5％。
实施例7：
将实施例6所得晶体，用氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液，在0～5℃，搅拌下滴加浓盐酸，不断有固体析出，用丙酮搅拌生成的固体，生成白色针状结晶，干燥，得成品(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐即盐酸度洛西汀，m.p：166.5～167.6℃，比旋光度【a】D 20＝123.20；标准范围比旋光度【a】D 20＝117～1250。
最终产物(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，即盐酸度洛西汀的总收率26.2％，纯度≥99％。本发明反应条件温和，工艺清晰明了，操作简便，生产成本低，极利于工业化生产。
Claims (2)
1.一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，包括以下步骤：
a)以2-乙酰噻吩、N-甲基苄胺盐酸盐和多聚醛为原料，经Mannich反应，制得1-(N-甲基-N苄基)氨基-3-(2-噻吩基)-3-丙酮盐酸盐；b)制备(RS)-(N-甲基-N苄基)-3羟基-3-(2-噻吩基)丙胺；
c)制备(RS)-(N-甲基-N苄基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺；
d)制备(RS)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺；
e)制备(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐；
f)重结晶(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐，制备高纯度和高旋光性的(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐；
g)制备(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，即盐酸度洛西汀。
2.根据权利要求1所述之一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，其特征在于，所述
a)根据权利要求1所述之一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，其结构式为：
b)根据权利要求1所述之一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，其特征在于：以2-乙酰噻吩、N-甲基苄胺盐酸盐和多聚醛为原料，经Mannich反应、还原、脱苄基、拆分、重结晶、解离、成盐等制得；
c)根据权利要求1所述之一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，其特征在于：在Mannich中使用的是N-甲基苄胺盐酸盐，未使用二甲胺盐酸盐，由于苄基较甲基更易离去，使得后续步骤中脱烷基反应效果更好、收率更高，虽然N-甲基苄胺盐酸盐比二甲胺盐酸盐贵，但最终产品的生产成本反而更低；
d)根据权利要求1所述之一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，其特征在于：不使用昂贵的手性催化剂或相转移催化剂，改用具有高稳定性和高催化性能的金属催化剂，反应条件温和，生产成本较低，易于实现工业化生产；
e)根据权利要求1所述之一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，其特征在于：将手性化合物的拆分放在脱烷基化之后进行，并采用独特的重结晶技术，将拆分后的混合物进行分离，制得较高纯度和较高旋光度的(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐；使最终得到的盐酸度洛西汀产品旋光度和光学纯度更高，能达到更好的治疗效果；
f)根据权利要求1所述之一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，其特征在于：采用更好的结晶溶剂和去溶剂的方法，避免了残留结晶溶剂对人体带来的危害。
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