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CN1290833C - 用于治疗梗塞和心绞痛的nhe－1抑制剂n－((3－氧代－2,3－二氢－1h－异吲哚－1－基)乙酰基)胍衍生物 - Google Patents

用于治疗梗塞和心绞痛的nhe－1抑制剂n－((3－氧代－2,3－二氢－1h－异吲哚－1－基)乙酰基)胍衍生物 Download PDF

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CN1290833C CNB038128500A CN03812850A CN1290833C CN 1290833 C CN1290833 C CN 1290833C CN B038128500 A CNB038128500 A CN B038128500A CN 03812850 A CN03812850 A CN 03812850A CN 1290833 C CN1290833 C CN 1290833C
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Abstract

异吲哚酮衍生物、其制备方法及该方法的中间体、其作为药物的用途及含有它们的药物组合物。本发明涉及新的式I的异吲哚酮化合物，其中R1-R6具有权利要求中规定的含义。本发明化合物适于作为抗心律失常药物，它含有预防和治疗梗塞及治疗心绞痛的心脏保护组分。它们也预防性地抑制与局部缺血诱导的损伤有关的病理生理过程，特别是局部缺血诱导的心律失常和心衰。

Description

用于治疗梗塞和心绞痛的NHE-1抑制剂
N-((3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基)胍衍生物本发明涉及新的式I的异吲哚酮化合物。
Figure C0381285000151
本发明的化合物适于作为抗心律失常药物，它含有预防和治疗梗塞及治疗心绞痛的心脏保护组分。它们也预防性地抑制与局部缺血诱导的损伤发展有关的病理生理过程，特别是局部缺血诱导的心律失常和心衰。
本发明涉及式I化合物，其中
其中
R1和R2彼此独立地为氢、含有1、2、3或4个碳原子的烷基、含有2、3、4、5或6个碳原子的链烯基、含有2、3、4、5或6个碳原子的链炔基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、含有1、2、3或4个碳原子的烷基氨基、NRaRb、含有1、2、3或4个碳原子的烷基羰基氨基、OH、含有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、S(O)nR7、CO2H、含有1、2、3或4个碳原子的烷氧基羰基、含有1、2、3或4个碳原子的烷基羰基、CONH2、CONRaRb、CN、含有1、2、3或4个碳原子的多氟烷基、含有1、2或3个碳原子的多氟烷氧基或SO3H；
R1和R2本身是未取代的或被含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基取代；
n为0、1或2
R3为氢、芳基、杂芳基、Alk-R8型基团或含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，
其中环烷基为未取代的或被一个或多个选自F、Cl、Br或I的取代基取代；
Alk为含有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链烷基；
R8为氢、含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基、含有1、2、3或4个碳原子的多氟烷基、芳基、杂芳基、OH、含有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、CO2H、CONH2、CONRaRb、NH2、含有1、2、3或4个碳原子的烷基氨基或NRaRb；
R4、R5和R6彼此独立地为氢或含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基；
R7为含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基；
Ra和Rb彼此独立地为含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有另一选自O、S或N的杂原子的5-或6-元杂环；
其外消旋混合物、对映异构体和非对映异构体及其混合物、其互变异构体及其可药用盐。
优选式I化合物，其中所述含义为：
R1和R2彼此独立地为氢、含有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、NH2、含有1、2、3或4个碳原子的烷基氨基、NRaRb、含有1、2、3或4个碳原子的烷基羰基氨基、OH、含有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、CO2H、含有1、2、3或4个碳原子的烷氧基羰基、含有1、2、3或4个碳原子的多氟烷基、含有1、2或3个碳原子的多氟烷氧基或SO3H，
R1和R2本身是未取代的或被含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基取代；
R3为Alk-R8型基团或含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，
其中环烷基为未取代的或被一个或多个选自F、Cl或Br的取代基取代，
Alk为含有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链烷基；
R8为氢、含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基、含有1、2、3或4个碳原子的多氟烷基、芳基或杂芳基；
R4、R5和R6彼此独立地为氢或含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基；
Ra和Rb彼此独立地为含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有另一选自O、S或N的杂原子的5-或6-元杂环；
和其外消旋混合物、其对映异构体和非对映异构体及其混合物、其互变异构体及其可药用盐
特别优选式I化合物，其中所述含义为：
R1和R2彼此独立地为氢、含有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、OH、含有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、含有1、2、3或4个碳原子的多氟烷基或含有1、2或3个碳原子的多氟烷氧基，R1和R2本身是未取代的或被含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基取代；
R3为Alk-R8型基团或含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，
其中环烷基为未取代的或被一个或多个选自F或Cl的取代基取代，
Alk为含有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链烷基；
R8为氢、含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基或含有1、2、3或4个碳原子的多氟烷基；
R4、R5和R6彼此独立地为氢或含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基；
和其外消旋混合物、其对映异构体和非对映异构体及其混合物、其互变异构体及其可药用盐。
在一个具体实例中，式I化合物如上所定义并且R3表示氢原子、芳基或杂芳基或Alk-R8型链，其中Alk表示含有1-5个碳原子的直链或支链并且R8表示氢原子、环烷基(C3-C8)、多氟烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基(C1-C4)、羧基、甲酰胺基、氨基、烷基氨基(C1-C4)或基团NRaRb。
在一个具体实例中，式I化合物如上所定义并且R4表示氢原子。在另一具体实例中，R5表示氢原子。
特别优选式I化合物，其特征在于所述化合物选自：
N-[2-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-2-甲基丙酰基]胍，
N-[2-(2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-2-甲基-丙酰基]胍，
N-[(3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-7-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4-氨基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-氨基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氨基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(7-氨基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4-羟基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-羟基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-羟基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(7-羟基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4，7-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4，5-二氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6，7-二氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4-羧基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-羧基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-羧基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(7-羧基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-1-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和其外消旋混合物、其对映异构体和非对映异构体及其混合物、其互变异构体及其可药用盐。
另外优选式I化合物，其特征在于所述化合物选自：
N-[(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(3-氧代-2-丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[2-(3-氧代-2-丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍，
N-[(2-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[2-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍，
N-[(2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-5-异丙氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5，6-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(7-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4，7-二氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-环丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
N-[(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
N-[(3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍，
N-[(3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍，
N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍，
N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍，
[1-(2-胍基-1-甲基-2-氧代乙基)-3-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基]乙酸，
N-{2-[3-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙酰基}胍，
N-[2-(2-羟基乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍，
N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
N-[2-(2-环丙基甲基-6-甲磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
和其外消旋混合物、其对映异构体和非对映异构体、其互变异构体及其可药用盐。
另外优选式I化合物，其特征在于所述化合物选自：
(R)-N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-[2-(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(S)-N-[2-(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(R)-N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(S)-N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(R)-N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(S)-N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(R)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-{2-[3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-{2-[6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-{2-[5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-[2-(6-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(S)-N-[2-(6-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(R)-N-[2-(5-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(S)-N-[2-(5-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍及其可药用盐和互变异构体。
如果本发明化合物含有一个或多个不对称中心，这些化合物可能彼此独立地具有S和R构型。所述化合物可以是光学异构体、非对映异构体、外消旋体或其任意比例的混合物形式。
本发明化合物包括式I化合物的所有互变异构体形式。
烷基可以是直链或支链的。这一点也适用于它们携带取代基或作为其它基团的取代基时的情况，例如在烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、多氟烷基或多氟烷氧基中。烷基的实例可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)或戊基。优选的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和异丁基。烷基中的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8或9个氢原子可以被氟原子替代形成多氟烷基基团。所述基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、五氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氟丁基、4，4，4-三氟丁基。多氟烷氧基基团是1-3个碳原子被1、2、3、4、5、6或7个氟原子取代的烷基，特别是三氟甲氧基。
环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基基团中的一个或多个，例如1或2个氢原子可以被氟、氯、溴或碘原子替代，特别是被氟原子替代。取代的环烷基基团可以在任一位置被取代。
链烯基含有2、3、4、5或6个碳原子和在直链或支链中的1、2或3个共轭或非共轭的双键。链炔基含有2、3、4、5或6个碳原子和在直链或支链中的1、2或3个共轭或非共轭的三键。
芳基选自苯基、1-萘基、2-萘基和茚基。
取代的芳基可在任一位置被取代。
杂芳基是单环或二环芳族3、4、5、6、7、8、9或10元环化合物，其中1、2、3或4个环原子为氧原子、硫原子或氮原子，例如1、2或3个氮原子，1或2个氧原子，1或2个硫原子或各种杂原子的组合。杂芳基可以通过所有的位置，例如通过1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位或8位连接。杂芳基的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基、特别是噻唑基、噻吩基、吡咯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、异_唑基、_唑基、吡嗪基、四唑基和三唑基。取代的杂芳基可在任一位置被取代。
式I化合物可抑制细胞钠-质子的反向转运器(antiporter)(Na+/H+-交换器，NHE)，具体地讲，它们可抑制NHE1亚型。由于NHE抑制剂的特性，式I化合物和/或其可药用盐适用于预防和治疗由NHE活化或活化的NHE引起的疾病以及由NHE相关性损伤继发引起的疾病。
因为NHE抑制剂主要通过其对细胞pH调节的影响发挥作用，所以它们通常可以与调节胞内pH的其它化合物有益地进行组合，适宜的组合伙伴有碳酸酐酶抑制剂、碳酸氢根离子转运系统的抑制剂，如碳酸氢钠协同转运蛋白(NBC)抑制剂或钠依赖性氯离子-碳酸氢根交换器(NCBE)抑制剂和对其它NHE亚型具有抑制作用的NHE抑制剂，因为通过它们增强或调节此处所述的NHE抑制剂的药理学相关的pH-调节作用是可能的。
本发明的化合物的用途涉及预防和治疗兽医学和人类医学、特别是人类医学中的急性和慢性疾病。
因此，本发明的NHE抑制剂适用于治疗由局部缺血和由再灌注引起的疾病。
因为其药理学性质，此处所述的化合物适于用作抗心律失常药。
由于其心脏保护成分的存在，式I的NHE抑制剂和/或其可药用盐特别适用于预防和治疗梗塞并适用于治疗心绞痛，在这些情况中其还可以预防性地抑制或显著降低与局部缺血诱发的损伤的发展有关的病理生理学过程，特别是在引发局部缺血诱发的心律失常中。由于其对病理性缺氧和局部缺血情况的保护作用，本发明所用的式I化合物和/或其可药用盐由于其抑制细胞Na+/H+交换的机制而可用作治疗所有急性或慢性局部缺血诱发的损伤或由此原发性或继发性诱发的疾病的药物。
本发明还涉及它们作为用于手术介入的药物的用途。因此，可以在器官移植过程中使用所述化合物，可以用这些化合物在摘除前和切除期间保护供体的器官、保护例如用生理浴液处理或在生理浴液中保存的以及转移至受体机体过程中的已摘除的器官。
当进行血管成形手术介入时，例如对心脏以及外周器官和血管进行手术介入时，本发明的化合物同样是具有保护作用的有价值的药物。
已经表明本发明的化合物对于威胁生命的心律失常是非常有效的药物。可停止心室纤维性颤动并恢复心脏的生理窦性心律。
因为人体组织和器官、尤其是心脏的NHE1抑制剂不仅可以针对局部缺血和再灌注引起的损伤，而且可以针对药物、如特别是用于癌症治疗和自身免疫性疾病治疗的那些药物的细胞毒性作用提供有效保护，所以与式I化合物和/或其可药用盐组合施用适用于抑制所述化合物的细胞毒性、尤其是心脏毒性副作用。与NHE1抑制剂共同给药而产生的细胞毒性作用、尤其是心脏毒性的降低使得还可能增加细胞毒性治疗剂的剂量和/或延长该类药物的药物治疗。通过与NHE抑制剂组合可以大大增加所述细胞毒性治疗的治疗益处。
此外，当存在损害心脏的甲状腺激素过量产生、甲状腺毒症或外部供给甲状腺激素时，可以使用本发明式I的NHE1抑制剂和/或其可药用盐。因此，式I化合物和/或其可药用盐适用于改善用心脏毒性药物进行的治疗。
鉴于其针对局部缺血诱发的损伤的保护作用，本发明的化合物还适于作为治疗神经系统、尤其是中枢神经系统局部缺血的药物，例如适于作为治疗中风或脑水肿的药物。
式I化合物和/或其可药用盐还适用于治疗和预防由中枢神经系统兴奋过度引起的疾病和病症，特别是用于治疗癫痫病症、中枢诱发的阵挛性和强直性痉挛、心理抑郁状态、焦虑症和精神病。在这些情况中，可以使用单独的、或者与具有抗癫痫活性的其它物质或抗精神病活性成分或碳酸酐酶抑制剂例如乙酰唑胺组合的、或者与其它NHE抑制剂或其它钠依赖性氯离子-碳酸氢根交换器(NCBE)抑制剂组合的此处所述的NHE抑制剂。
本发明所用的式I化合物和/或其可药用盐也同样适用于治疗各种类型的休克，例如，过敏性休克、心原性休克、低血容量性休克和细菌性休克。
式I化合物和/或其可药用盐也可用于预防和治疗血栓形成性病症，因为作为NHE抑制剂它们能抑制血小板本身的凝集。它们还能抑制或预防在局部缺血和再灌注后发生的炎症和凝血介质、尤其是冯·维勒布兰德(VonWillebrand)因子和血栓形成性选择蛋白的过度释放。因此，其可减少和消除重要血栓形成因子的致病作用。因此，本发明的NHE抑制剂可以与其它抗凝剂和/或血栓溶解活性成分如例如重组或天然的组织纤溶酶原激活物、链激酶、尿激酶、乙酰水杨酸、凝血酶拮抗剂、Xa因子拮抗剂、具有溶解纤维蛋白活性的药物、血栓烷受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、VIIa因子拮抗剂、氯吡格雷、噻氯匹定等组合使用。本发明的NHE抑制剂与NCBE抑制剂和/或与碳酸酐酶抑制剂如例如乙酰唑胺组合使用特别有益。
另外，本发明所用的式I化合物和/或其可药用盐对细胞增殖，例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖具有强的抑制作用。所以，式I化合物和/或其可药用盐适于用作细胞增殖表现为主要或次要原因的疾病的有价值的治疗剂，并且可用作抗动脉粥样硬化药物、慢性肾衰或癌症的治疗剂。
还表明本发明的化合物可抑制细胞迁移。因此，式I化合物和/或其可药用盐适于作为细胞迁移表现为主要或次要原因的疾病例如具有显著转移倾向的癌症的有价值的治疗剂。
式I化合物和/或其可药用盐的另一显著特征在于其可延缓或预防纤维化病症。因此，它们适于作为治疗心脏纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化及其它纤维化病症的极佳物质。因此，它们还可用于治疗器官肥大和增生，例如心脏肥大和增生以及前列腺肥大和增生。因此，其适用于预防和治疗心力衰竭(充血性心力衰竭＝CHF)和用于治疗和预防前列腺增生或前列腺肥大。
因为在原发性高血压中NHE显著升高，所以式I化合物和/或其可药用盐适用于预防和治疗高血压以及心血管病症。在这些情况中，它们可以单独使用或与适宜的组合和制剂伙伴一起使用用于治疗高血压和心血管病症。因此，例如，可以与一种或多种具有噻嗪样作用的利尿药、袢利尿药、醛固酮和伪醛固酮(pseudoaldosterone)拮抗剂，如氢氯噻嗪、吲达帕胺、泊利噻嗪、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、布美他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯或依普利酮(eplerone)组合使用。本发明的NHE抑制剂还可以与钙通道阻断剂如维拉帕米、地尔硫_、氨氯地平或硝苯地平以及与ACE抑制剂例如雷米普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利或卡托普利组合使用。其它有益的组合伙伴还有β-阻断剂如美托洛尔、沙丁胺醇等、血管紧张素受体及其受体亚型拮抗剂如氯沙坦、依贝沙坦、缬沙坦、奥马曲拉、gemopatrilat、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、腺苷受体激动剂、钾通道抑制剂和活化剂如格列本脲、格列美脲、二氮嗪、克罗卡林、米诺地尔及其衍生物、线粒体ATP-敏感性钾通道(mitoK(ATP)通道)活化剂、Kv1.5抑制剂等。
已经表明式I的NHE1抑制剂和/或其可药用盐具有显著的抗炎作用，因此可用作抗炎药。在这方面，对炎症介质释放的抑制作用特别值得注意。因此，可以使用单独的或与抗炎药组合的所述化合物用于预防或治疗慢性和急性炎性病症。优选使用的组合伙伴是甾体和非甾体抗炎药。本发明化合物也可以用于治疗原生动物引起的疾病、疟疾和家禽球虫病。
另外，已经发现式I化合物和/或其可药用盐对血清脂蛋白表现出有益作用。根据公知常识可知，被称为高脂蛋白血症的血脂水平过高是形成动脉硬化性血管损伤、尤其是冠心病的主要危险因素。因此，降低升高的血清脂蛋白对于预防和消退动脉粥样硬化损伤非常重要。除了降低血清总胆固醇外，特别重要的是降低所述总胆固醇中特定的致动脉粥样化脂质部分的比例，特别是降低低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的比例，因为这些脂质部分是致动脉粥样化危险因子。相反，高密度脂蛋白具有抗冠心病的保护功能。因此，降血脂药应当不仅能降低总胆固醇，而且特别是应能降低VLDL和LDL血清胆固醇分数。现已发现NHE1抑制剂在影响血清脂质水平方面表现出有价值的治疗上可利用的性质。因此，正如所观察到的那样，它们显著降低升高的LDL和VLDL血清浓度，所述的血清浓度升高可例如由摄入的富含胆固醇-和脂质-饮食增加或发生病理性代谢改变、例如与遗传有关的高脂血症引起。因此，它们可通过消除作为起因的危险因素而用于预防和消退动脉粥样硬化损伤。在此不仅包括原发性高脂血症，而且还包括某些继发性高脂血症，例如与糖尿病相伴而发生的高脂血症。此外，式I化合物和/或其可药用盐可以显著降低由代谢异常所诱发的梗塞，特别是可以显著降低所诱发的梗塞大小及其严重程度。因此，所述化合物可有利地用于制备治疗高胆固醇血症的药物；制备预防动脉粥样化形成的药物；制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物；制备预防和治疗由胆固醇水平升高诱发的疾病的药物；制备预防和治疗由内皮功能障碍诱发的疾病的药物；制备预防和治疗动脉粥样硬化诱发的高血压的药物；制备预防和治疗动脉粥样硬化诱发的血栓形成的药物；制备预防和治疗高胆固醇血症诱发的和内皮功能障碍诱发的局部缺血性损伤和局部缺血后的再灌注损伤的药物；制备预防和治疗高胆固醇血症诱发的和内皮功能障碍诱发的心脏肥大和心肌病的药物以及预防和治疗充血性心力衰竭(CHF)的药物；制备预防和治疗高胆固醇血症诱发的和内皮功能障碍诱发的冠状动脉血管痉挛和心肌梗塞的药物；制备与降血压物质、优选与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂组合的治疗和预防所述病症的药物。已证明式I的NHE抑制剂和/或其可药用盐与降低血脂水平的活性成分、优选与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀或普伐他汀)的组合(后者产生降血脂作用并因此增加式I的NHE抑制剂和/或其可药用盐的降血脂性质)是一种具有增强的作用并可降低活性成分用量的有利组合。
因此，式I化合物和/或其可药用盐对各种起因的内皮损伤都具有有效的保护作用。这种保护血管不受内皮功能障碍综合征影响的保护作用指的是式I化合物和/或其可药用盐是预防和治疗冠状动脉痉挛、外周血管疾病，特别是间歇性跛行、动脉粥样化形成和动脉粥样硬化、左心室肥大和扩张性心肌病和血栓形成性病症的有价值的药物。
还已经发现，式I化合物和/或其可药用盐适用于治疗胰岛素耐受性受限的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。在这种情况中，将本发明的化合物与双胍如甲福明，与抗糖尿病的磺酰脲类如格列本脲、格列美脲、甲苯磺丁脲等，与葡萄糖苷酶抑制剂，与PPAR激动剂如罗格列酮、吡格列酮等等，与不同给药形式的胰岛素产品，与DB4抑制剂，与胰岛素敏化剂或与氯茴苯酸联合可有益地增强本发明化合物的抗糖尿病活性及其作用的质量。
除急性抗糖尿病作用外，式I化合物和/或其可药用盐还可以阻碍糖尿病后期并发症的形成，因此，可以用作预防和治疗糖尿病晚期损害，如糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性心肌病和由糖尿病引起的其它病症的药物。在这种情况中，可以有利地将其与刚才在NIDDM治疗中所描述的抗糖尿病药联用。在这种情况中，与胰岛素有益剂型的组合特别重要。
除了保护不受急性局部缺血事件和随后同样急性的应力性再灌注事件影响的保护作用外，本发明I的NHE抑制剂和/或其可药用盐还具有对抗整个哺乳动物生物体与表现为慢性进行性老化过程有关的疾病和病症和独立发生的急性灌注不足状态以及低于正常的非局部缺血性情况的疾病和病症的可利用的直接治疗作用。现在可以用NHE抑制剂进行治疗的在漫长的老化过程中诱发的这些病理学的、与年龄有关的表现，如疾病、劳动能力丧失和死亡，实际上是由生命器官及其功能中与年龄有关的改变所造成的疾病和病症，并且对于日益变老的生物体而言越来越重要。
和与年龄有关的功能损害或与年龄有关的器官衰竭的表现有关的病症有例如，血管对收缩和松弛反应的响应和反应性不足。这种与年龄有关的血管对收缩和松弛刺激的反应性方面的下降是心血管系统的必然过程，因此也是生命和健康的必然过程，NHE抑制剂可以显著消除或降低这种过程。血管反应性得到维护的一个重要函数和量度是内皮功能障碍中与年龄有关的进程被阻滞或延迟，NHE抑制剂可以十分显著地消除这一进程。因此，式I化合物和/或其可药用盐十分适用于治疗和预防内皮功能障碍中与年龄有关的进程，尤其是间歇性跛行。
可以刻划老化进程的另一个变量的实例是心脏的收缩性下降和心脏对所需的心脏泵出量的适应性下降。在大多数情况中，由于老化过程而导致的这种心脏效率的降低与特别是心肌组织中结缔组织的沉积而造成的心脏功能障碍有关。这种结缔组织的沉积的特征为心脏的重量增加、心脏增大和心脏功能受限。令人吃惊地是，几乎可以完全抑制心脏器官的该类老化。因此，式I化合物和/或其可药用盐十分适用于治疗和预防心力衰竭、充血性心力衰竭(CHF)。
虽然之前的专利和专利申请已经对已经发生的各种形式的癌症的治疗提出了保护，但是现在不仅十分令人吃惊地发现通过用NHE抑制剂抑制增殖可治愈已经存在的癌症，而且还可以用NHE抑制剂预防和十分显著地阻滞与年龄有关的癌症的发生率。一种特别制得注意的发现是不仅某些类型的癌症，而且由于变老而发生的所有器官的病症都可以被抑制，或其发生可以被显著延迟。因此，式I化合物和/或其可药用盐十分适用于治疗并且特别是预防与年龄有关的各种类型的癌症。
现在发现，不仅可以延迟(在时间上明显偏移并且超出了正常统计的程度)所研究的所有器官，包括心、血管、肝发生与年龄有关的病症，而且可以显著延迟老年人的癌症。相反，还令人吃惊地将生命延长至迄今为止没有其它任何药物或任何天然产物可以获得的程度上。除给人和动物单独应用该活性成分外，NHE抑制剂这种独特的作用还使得可以将这些NHE抑制剂与老年医学中所用的基于不同机理起作用的其它活性成分、措施、物质和天然产物联用。在老年医学治疗中所用的该类活性成分有：特定的维生素和具有抗氧化活性的物质。因为在热量负载或食物摄入和老化过程之间有相关性，所以可以采取与饮食措施的组合，例如与食欲抑制剂相结合。同样可以考虑与降血压药如ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿药、Ca+2拮抗剂等等相结合或与代谢正常化药物如降低胆固醇的物质联用。
因此，在保持高的生活质量的同时，式I化合物和/或其可药用盐十分适用于预防与年龄有关的组织改变并且十分适用于延长生命。
本发明的化合物是有效的细胞钠-质子反向转运器(Na/H交换器)抑制剂，在许多病症(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等等)中，所说的细胞钠-质子反向转运器在易于进行测量的细胞如红细胞、血小板或白细胞中也会增加。因此，本发明所用的化合物适宜作为重要和简单的科学工具，例如其不仅可作为测定和区分不同类型的高血压的诊断剂，而且还可以作为测定和区分不同类型的动脉粥样硬化、糖尿病和糖尿病晚期并发症、增殖性病症等的诊断剂。
本发明也涉及合成式I异吲哚酮衍生物的方法
此外，式I化合物可以是互变异构体，外消旋混合物，对映异构体和非对映异构体形式。这些形式也构成本发明的一部分。
其中R4和R6表示氢的式I化合物可按照下列一般合成方案由式(II)的邻苯二甲酰亚胺制备：
一般合成方案如下：
a)、将复合氢化物与邻苯二甲酰亚胺(式II)在脂肪醇中反应
b)、然后所得到的产物与烷氧基羰基亚甲基三苯基膦在甲苯中反应，或与膦酰乙酸三烷基酯和碱反应
c)、所得到的产物与盐酸胍和碱反应或者，例如在含有1、2、3或4个碳原子的醇中与胍反应。
还原反应a)优选用氢化物，如硼氢化钾或硼氢化钠、在具有1、2、3或4个碳原子的脂肪醇，优选甲醇中或在四氢呋喃中，于0℃-反应混合物的沸点温度下进行。
反应b)通常在合适的烷氧羰基亚甲基三苯基膦存在下，在溶剂如甲苯中，在20℃-反应混合物沸点的温度下进行，或者在合适的膦酰乙酸三烷基酯和碱如氢化钠存在下，在溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中，在0℃-反应混合物沸点的温度下进行。
反应c)通常在盐酸胍和碱如叔丁醇钾的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在20℃-反应混合物沸点的温度下进行，或在胍存在下，在溶剂如含有1、2、3或4个碳原子的醇，优选异丙醇中，在20℃-反应混合物沸点的温度下进行。
或者，某些其中R4和R6表示氢的式I化合物可用式(III)的醛按照下列一般合成方案制备：
一般合成方案如下：
a)、将式III化合物与烷氧基羰基亚甲基三苯基膦于甲苯中反应或与膦酰乙酸三烷基酯和碱反应
b)、所得到的产物与式R3NH2的胺(R3具有与式I中相同的含义)和碳二亚胺反应
c)、所得到的产物与盐酸胍和碱反应或者，例如在含有1、2、3或4个碳原子的醇中与胍反应。
反应a)通常在合适的烷氧羰基亚甲基三苯基膦存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在20℃-反应混合物沸点的温度下进行，或者在合适的膦酰乙酸三烷基酯和碱如氢化钠的存在下，在溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中，在0℃到反应混合物沸点的温度下进行。
反应b)在合适的胺R3NH2在下进行。该过程通常在肽化学中使用的偶联剂如碳二亚胺(例如N，N′-二环己基碳二亚胺)或N，N′-羰基二咪唑存在下，在惰性溶剂如醚(例如四氢呋喃或二_烷)、酰胺(例如二甲基甲酰胺)或氯化惰性溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿)中，在0℃到反应混合物沸点的温度下进行。
反应c)通常在盐酸胍和碱如叔丁醇钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在20℃-反应混合物沸点的温度下进行，或在胍存在下，在溶剂如含有1、2、3或4个碳原子的醇，优选异丙醇中，在20℃到反应混合物沸点的温度下进行。
其中R4表示烷基并且R6表示氢的式I化合物可用式(II)的邻苯二甲酰亚胺按照下列一般合成方案制备：
一般合成方案如下：
a)、将邻苯二甲酰亚胺(式II)与烷基镁卤化物或与烷基锂试剂反应，例如在醚中反应
b)、然后，所得到的产物与烷氧羰基亚甲基三苯基膦于甲苯中反应，或者与1-乙氧基-1-三甲基硅烷氧基乙烯和路易斯酸反应
c)、所得到的产物与盐酸胍和碱反应或者，例如在含有1、2、3或4个碳原子的醇中与胍反应。
反应a)优选在溶剂如醚，优选四氢呋喃中，在0℃到反应混合物沸点的温度下，用烷基镁卤化物或烷基锂试剂进行。
反应b)可在合适的烷氧基羰基亚甲基三苯基膦存在下，在溶剂如甲苯中，在20℃-反应混合物沸点的温度下进行，或者在1-乙氧基-1-三甲基硅烷氧基乙烯和路易斯酸如氯化钛(IV)或三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷中，在-78℃-20℃的温度下进行。衍生物如1-乙氧基-1-三甲基硅烷氧基乙烯的制备描述于Synth.Commun.1987，17，1中。
反应c)通常在盐酸胍和碱如叔丁醇钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在20℃-反应混合物沸点的温度下进行，或在胍存在下，在溶剂如含有1、2、3或4个碳原子的醇，优选异丙醇中，在20℃到反应混合物沸点的温度下进行。
其中R6表示烷基的式I化合物用式(IV)的酯按照下列一般合成方案制备：
一般合成方案如下：
a)、将式IV化合物与R6-Hal，其中Hal为F、Cl、Br或I，在二异丙基氨基锂存在下反应
b)、所得到的产物与盐酸胍和碱反应或者，例如在含有1、2、3或4个碳原子的醇中与胍反应。
反应a)可在二异丙基氨基锂存在下，在惰性溶剂如醚(优选四氢呋喃)中和在合适的烷基卤化物R6-Hal存在下，在-78℃-0℃的温度下进行。
反应b)通常在胍盐酸盐和碱如叔丁醇钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在20℃-反应混合物沸点的温度下进行，或在胍存在下，在溶剂如含有1、2、3或4个碳原子的醇，优选异丙醇中，在20℃到反应混合物沸点的温度下进行。
如果式(II)化合物不能通过商业渠道获得，它们可按照Tetrahydron1998，54，14437中描述的方法，例如(途径a)，在合适的胺R3NH2和酸如对甲苯磺酸存在下，在溶剂如甲苯中，在20℃-反应混合物沸点的温度下用相应的式(V)的酸酐制备；或(途径b)通过Gabriel方法，在合适的烷基卤化物R3Hal存在下在溶剂如二甲基甲酰胺中，在0℃-反应混合物沸点的温度下，由相应的式(VI)的邻苯二甲酰亚胺钾开始制备。
如果式(V)化合物不能通过商业渠道获得，例如，它们可在乙酸酐中，在20℃-反应混合物沸点的温度下用相应的邻苯二甲酸制备。
需要时，使用胺、醇或酸官能团保护基和脱保护方法，如T.W.Greene在Protective Groups in Orgonic Systhesis，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中描述的方法。
式I化合物可不转化或通过在溶剂，例如有机溶剂如醇、酮、醚或氯化溶剂中与无机酸或有机酸反应转化为酸加成盐。这些盐也构成本发明的一部分。可提到的可药用盐的实例包括下列盐：苯磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、氢碘酸盐、马来酸盐、羟乙磺酸、甲磺酸盐、亚甲基二(β-氧萘甲酸盐)、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐和对-甲苯磺酸盐。
如果化合物含有酸性基团，它们能够与碱形成盐，例如以碱金属盐，优选钠盐或钾盐的形式存在，或以铵盐，例如与氨或有机胺或氨基酸形成的盐的形式存在。它们也可以以两性离子的形式存在。
缩写表：
ACN          乙腈
CDI          二-咪唑-1-基-甲酮
DCI          解吸-化学电离
DEA          二乙胺
DIP          2-异丙氧基-丙烷
DME          1，2-二甲氧基乙烷
DMF          N，N-二甲基甲酰胺
EA           乙酸乙酯
EI           电子冲击
ES           电喷雾电离
EtOH        乙醇
HEP          正庚烷
HOAc        乙酸
HPLC         高效液相色谱法
KOtBu       叔丁醇钾
MeOH        甲醇
m.p.                熔点
MTB                 2-甲氧基-2-甲基-丙烷
NMP                 1-甲基-吡咯烷-2-酮
i-PrOH             异丙醇
RT                  保留时间
TFA                 三氟乙酸
下列实施例用于说明本发明。
实施例1：
a)N-[2-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
Figure C0381285000391
将4.3g盐酸胍加到含有5.2g叔丁醇钾的100cm3二甲基甲酰胺悬浮液中。反应混合物在惰性气氛和大约20℃的温度下搅拌1小时，然后加入含有2g(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯的20cm3二甲基甲酰胺溶液。将反应混合物在大约20℃的温度下搅拌16小时，然后加入100cm3水。通过加入50cm3 1N盐酸将pH调至8，混合物在大约30℃的温度下减压(0.6kPa)浓缩。将蒸发残余物溶解在水中，然后过滤。由此得到0.35g N-[(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，为灰白色固体，熔点214℃。质谱EI：m/e 246(M+)，m/e 159(基峰)，m/e 146。
b)(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
将11.5g乙氧基羰基亚甲基三苯基膦加到含有4.5g 3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮的110cm3甲苯悬浮液中。反应混合物搅拌回流16小时，然后冷却至大约20℃。然后混合物在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残留的油状物溶解在50cm3乙醚中。过滤所形成的沉淀物，然后用10cm3乙醚洗涤两次。滤液在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干，得到橙色油状物，通过色谱法，在氩气压(60kPa)下，在硅胶柱上(粒径20-45μm)纯化，依次用环己烷/乙酸乙酯混合物(70/30，65/35，60/40体积比)洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约30℃的温度下减压(2kPa)浓缩。由此得到4.1g(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为黄色油状物。(Rf＝0.25，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
c)3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
在惰性气氛下，将3.4g硼氢化钾缓慢地加到含有10g N-甲基邻苯二甲酰亚胺的220cm3甲醇溶液中。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌20小时，然后滴加200cm3蒸馏水。在大约35℃的温度下减压(2kPa)蒸发掉部分(大约120cm3)溶剂，残余物用400cm3蒸馏水稀释。混合物用400cm3乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约30℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到4.5g 3-羟基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为白色粉末，熔点130℃。
实施例2：
a)N-[2-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
Figure C0381285000401
N-[(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用5g叔丁醇钾、5.2g盐酸胍和2.5g(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌24小时，然后过滤。滤液溶解在150cm3水和200cm3乙酸乙酯中。通过沉降进行相分离后，分离出有机相，水相用200cm3乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并在大约45℃的温度下减压(0.6kPa)浓缩至干。将蒸发残余物溶解在乙醚中，过滤所形成的沉淀，然后用乙醚洗涤几次。固体在大约45℃的温度下减压(10Pa)干燥。由此得到1.5g N-[(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，为白色固体，熔点250℃。质谱EI：m/e 288(M+)，m/e 201(基峰)。
b)(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
在惰性气氛下，将7.7cm3膦酰基乙酸三乙酯滴加(同时保持温度低于10℃)到含有1.6g 60％氢化钠的60cm3 1，2-二甲氧基乙烷悬浮液中并在搅拌下冷却至0℃。让反应混合物温热至大约20℃并搅拌45分钟。加入5.3g 3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮并将混合物回流3.5小时，然后冷却至大约20℃。反应混合物依次用40cm3蒸馏水和100cm3乙醚处理。通过沉降进行相分离后，水相用100cm3乙醚萃取两次。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约18℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干，得到淡黄色油状物，通过色谱法，在氩气压(60kPa)下，在硅胶柱(粒径15-40μm)上纯化，依次用环己烷/乙酸乙酯混合物(60/40然后50/50体积比)纯化。合并含有预期产物的级分并在大约30℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到6.3g(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为淡黄色油状物。(Rf＝0.56，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
c)3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有6.5g N-异丁基邻苯二甲酰亚胺的60cm3甲醇和1.7g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌20小时，然后冷却至大约0℃，并滴加50cm3蒸馏水。在大约35℃的温度下减压(2kPa)蒸发掉部分甲醇，残余物用60cm3二氯甲烷萃取三次。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约25℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干，得到淡黄色油状物，通过色谱法，在氩气压(60kPa)下，在硅胶柱(粒径40-63μm)上纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(60/40体积比)洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到5.8g 3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为白色固体，熔点82℃。
d)N-异丁基邻苯二甲酰亚胺
将含有3.2cm3异丁胺的3cm3甲苯溶液在搅拌下加到含有5.2g邻苯二甲酸酐的50cm3甲苯悬浮液中。反应混合物在大约60℃的温度下加热1小时，在大约100℃的温度下加热2小时。将Dean-Stark设备安装在反应器上并将反应混合物在大约130℃的温度下加热2小时，然后冷却至大约20℃。反应混合物在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在50cm3饱和碳酸氢钠溶液中并用75cm3二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约20℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到6.5g N-异丁基邻苯二甲酰亚胺，为白色固体，熔点92℃。
实施例3：
a)(-)-N-[2-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
(-)-N-[(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用2.6g叔丁醇钾、2.6g盐酸胍和1.25g(-)-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌40小时，然后过滤。滤液溶解在80cm3水和120cm3乙酸乙酯中。通过沉降进行相分离后，分离出有机相，水相用2×120cm3乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并在大约40℃的温度下减压(0.6kPa)浓缩至干。蒸发残余物溶解在30cm3乙醚中，过滤所形成的沉淀物，然后用5cm3乙醚洗涤3次。固体在大约45℃的温度下减压(10Pa)干燥。由此得到0.75g(-)-N-[(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，为灰白色固体，熔点264℃。(αD20＝-10.2°±0.6°，0.5％甲醇溶液)。质谱EI：m/e 288(M+)，m/e 245，m/e 201，m/e 132。
b)(-)-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯和(+)-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(-)-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯和(+)-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯可通过HPLC色谱法，在10μm WHELK-01 SS手性柱上依次用庚烷/异丙醇(90/10体积比)和庚烷/乙醇(90/10然后50/50体积比)混合物洗脱来拆分3.0g(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯获得。合并含有第一种对映异构体的级分并在大约40℃的温度下减压(1kPa)浓缩。残余物在大约40℃的温度下减压(3kPa)干燥。由此得到1.3g(-)-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为粘稠淡赫色油状物(αD20＝-16.2°±0.6°，0.5％的DMSO溶液)。合并含有第二种对映异构体的级分并在大约40℃的温度下减压(1kPa)浓缩。残余物在大约40℃的温度下减压(3kPa)干燥。由此得到1.0g(+)-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为粘稠淡黄色油状物(αD20＝-15.1°±0.7°，0.5％的DMSO溶液)。(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯描述于实施例2。
实施例4：
(+)-N-[2-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
Figure C0381285000441
(+)-N-[(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用2.0g叔丁醇钾、2.1g盐酸胍和1.0g(+)-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌40小时，然后过滤。滤液溶解在70cm3水和100cm3乙酸乙酯中。通过沉降进行相分离后，分离出有机相，水相用2×100cm3乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并在大约40℃的温度下减压(0.6kPa)浓缩至干。蒸发残余物溶解在30cm3乙醚中，过滤所形成的沉淀物，然后用5cm3乙醚洗涤3次。固体在大约45℃的温度下减压(10Pa)干燥。由此得到0.56g(+)-N-[(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍，为橙黄色固体，熔点264C。(αD20＝+13.9°±0.6°，0.5％的甲醇溶液)。(+)-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯描述于实施例3。质谱DCI：m/e 289(M+H)+。
实施例5：
a)N-[2-(3-氧代-2-丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
N-[(3-氧代-2-丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用3.9g叔丁醇钾、3.3g盐酸胍和1.8g(3-氧代-2-丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌1小时，然后加入60cm3水。水相用3×50cm3乙酸乙酯萃取，然后在大约45℃的温度下减压(0.6kPa)浓缩至干。残余物溶解在水中，研磨并过滤。固体溶解在甲醇中，溶剂在大约45℃的温度下减压(0.6kPa)蒸发至干。由此得到0.6g N-[(3-氧代-2-丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍，为淡黄色松软固体，熔点229℃。质谱EI：m/e 274(M+)，m/e 187，m/e 86(基峰)。
b)(3-氧代-2-丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(3-氧代-2-丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.8g 60％氢化钠的20cm3 1，2-二甲氧基乙烷、4.0cm3膦酰基乙酸三乙酯和1.9g 3-羟基-2-丙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。粗品通过色谱法，在氩气压(60kPa)下，在硅胶柱(粒径15-40μm)上纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(50/50体积比)洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约30℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到1.9g(3-氧代-2-丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为黄色油状物。(Rf＝0.7，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(30/70体积比))。
c)3-羟基-2-丙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
3-羟基-2-丙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有1.5g N-丙基邻苯二甲酰亚胺的25cm3甲醇和0.48g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌20小时，然后冷却至大约0℃并滴加蒸馏水。在大约35℃的温度下减压(2kPa)蒸发掉部分甲醇，残余物冷却至0℃。过滤所得到的沉淀物，然后用冷水洗涤。固体溶解在二氯甲烷中，溶剂在大约35℃的温度下减压(2kPa)蒸发至干。由此得到1.0g 3-羟基-2-丙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为米色粉末。(Rf＝0.6，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(30/70体积比))。
实施例6：
a)N-[2-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
N-[(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用4.3g叔丁醇钾、3.7g盐酸胍和1.9g(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯作为原料按照实施例1所述的方法制备。将反应混合物在大约20℃的温度下搅拌20小时，然后加入60cm3水。水相用3×50cm3乙酸乙酯萃取并在大约45℃的温度下减压(0.6kPa)浓缩。残余物溶解在水中，研磨并过滤。固体溶解在甲醇中，溶剂在大约45℃的温度下减压(0.6kPa)蒸发至干。由此得到0.56g N-[(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍，为灰白色固体，熔点223℃。质谱EI：m/e 260(M+)，m/e 173，m/e 160，m/e 132。
b)(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.6g 60％氢化钠的20cm3 1，2-二甲氧基乙烷，3.2cm3膦酰基乙酸三乙酯和1.8g 3-羟基-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。粗品通过色谱法在氩气压(60kPa)下在硅胶柱上(粒径15-40μm)纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(50/50体积比)洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约30℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到2.0g(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为淡黄色油状物。(Rf＝0.7，硅胶薄层色谱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(90/10体积比))。
c)3-羟基-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
3-羟基-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有4.0g N-乙基邻苯二甲酰亚胺的20cm3甲醇和1.2g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。将反应混合物在大约20℃的温度下搅拌20小时。然后冷却至大约0℃并滴加蒸馏水。过滤所得到的沉淀物，然后用冷水洗涤。在大约35℃的温度下减压(2kPa)蒸发掉滤液中的部分甲醇，残余物冷却至0℃。过滤由此得到的第二种沉淀，然后用冷水洗涤。两种固体级分在大约35℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到1.9g 3-羟基-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为片状白色粉末。(Rf＝0.5，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(30/70体积比))。
实施例7：
N-[2-(2-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
N-[(2-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用1.5g叔丁醇钾、1.3g盐酸胍和0.7g(2-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌20小时，然后加入30cm3水。水相用3×50cm3乙酸乙酯萃取并在大约45℃的温度下减压(0.6kPa)浓缩至干。残余物溶解在水中，研磨并过滤。固体溶解在二氯甲烷/甲醇(90/10体积比)的混合物中并过滤，滤液通过色谱法，在氩气压(60kPa)下，在硅胶柱(粒径15-40μm)上纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(90/10体积比)洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到0.05g N-[(2-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，为白色固体。质谱EI：m/e 274(M+)，m/e 187，m/e 132。红外光谱(KBr)：3412；1974；1667；1603；1531；1367和698cm-1。
b)(2-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(2-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.63g60％氢化钠的20cm3 1，2-二甲氧基乙烷、3.1cm3膦酰基乙酸三乙酯和2.0g3-羟基-2-异丙基-2，3-氢异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。粗品通过色谱法，在氩气压(60kPa)下，在硅胶柱(粒径15-40μm)上纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(60/40体积比)洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约30℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到0.84g(2-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为淡黄色油状物。(Rf＝0.7，硅胶薄层色谱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(90/10体积比))。
c)3-羟基-2-异丙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
3-羟基-2-异丙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有4.0g N-异丙基邻苯二甲酰亚胺的20cm3甲醇和1.1g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌20小时，然后冷却至大约0℃并滴加蒸馏水。溶剂在大约35℃的温度下减压(2kPa)蒸发至干。由此得到6.1g 3-羟基-2-异丙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为白色蜡状物。(Rf＝0.65，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(30/70体积比))。
实施例8：
a)N-[2-(2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
N-[(2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用2.9g叔丁醇钾、2.5g盐酸胍和1.5g(2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌20小时，然后加入20cm3水。水相用3×100cm3乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，然后在大约35℃的温度下减压(0.6kPa)浓缩至干。残余物溶解在水中，研磨，过滤，然后在干燥器中干燥。由此得到1.2g N-[(2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，为灰白色粉末，熔点229℃。质谱：DCI：m/e 287(M+H)+。
b)(2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.61g 60％氢化钠的20cm3 1，2-二甲氧基乙烷、3.0cm3膦酰基乙酸三乙酯和1.55g 3-羟基-2-环丙基甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。粗品通过色谱法，在氩气压(60kPa)下，在硅胶柱(粒径15-40μm)上纯化，用环己烷/乙酸乙酯(70/30体积比)混合物洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约30℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到1.45g(2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为无色油状物(Rf＝0.52，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
c)3-羟基-2-环丙基甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
3-羟基-2-环丙基甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有4.3g N-环丙基甲基邻苯二甲酰亚胺的40cm3甲醇和1.2g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌20小时，然后冷却至大约0℃并滴加蒸馏水。过滤所得到的沉淀物，所得到的固体溶解在二氯甲烷中并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到4.1g 3-羟基-2-环丙基甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮白色粉末，(Rf＝0.38，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
d)N-环丙基甲基邻苯二甲酰亚胺
N-环丙基甲基邻苯二甲酰亚胺用4g邻苯二甲酸酐、2.3cm3环丙基甲胺和催化量对甲苯磺酸于40cm3甲苯中按照实施例2所述的方法制备。反应混合物在大约140℃的温度下加热2小时，然后冷却至大约20℃并搅拌16小时。反应混合物在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。进行相沉降后分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到4.3g N-环丙基甲基邻苯二甲酰亚胺，为松软白色固体(Rf＝0.46，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(40/60体积比))。
实施例9：
a)N-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
在惰性气氛下，将0.22g钠加到20cm3无水乙醇中。钠完全消失后，加入0.94g盐酸胍。反应混合物在惰性气氛下，在大约20℃的温度下搅拌1小时，然后加入2g(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯的5cm3无水乙醇溶液。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌18小时并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在10cm3水和30cm3乙醚的混合物中，然后在大约0℃的温度下搅拌15分钟。过滤所得到的沉淀，用2×10cm3冰冷却的水洗涤，然后在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到1.2g N-[(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，为白色粉末，熔点222-225℃。红外光谱(KBr)3488；3410；3344；1662；1621；1521；1382和704cm-1。
b)(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有3.2g 60％氢化钠的200cm31，2-二甲氧基乙烷、16.4cm3膦酰基乙酸三乙酯和9.5g 3-羟基-2苄基-2，3-二氢异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。混合物回流18小时，然后冷却至大约20℃。反应混合物用100cm3水处理，然后用100cm3乙酸乙酯处理。通过沉降进行相分离后，水相用100cm3乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用50cm3盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物通过色谱法，在氩气压(60kPa)下，在硅胶柱(粒径15-40μm)上纯化，依次用环己烷/乙酸乙酯(75/25然后67/33体积比)混合物洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到8.7g(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为粘稠黄色油状物。(Rf＝0.35，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积比))。
c)3-羟基-2-苄基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
3-羟基-2-苄基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有10.2g N-苄基邻苯二甲酰亚胺的100cm3甲醇和2.6g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌20小时，然后冷却至大约0℃并滴加50cm3蒸馏水。在大约40℃的温度下减压(2kPa)蒸发掉部分甲醇，然后再加入50cm3蒸馏水。水相用50cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物，用50cm3盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到9.5g 3-羟基-2-苄基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为白色粉末。(Rf＝0.20，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积比))。
d)N-苄基邻苯二甲酰亚胺
N-苄基邻苯二甲酰亚胺用10g邻苯二甲酸酐、7.3cm3苄胺和催化量对甲苯磺酸于100cm3甲苯中按照实施例2所述的方法制备。反应混合物在大约140℃的温度下加热3小时，然后冷却至大约20℃。反应混合物溶解在100cm3饱和碳酸氢钠水溶液中，水相用100cm3乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用50cm3盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到10.3g N-苄基邻苯二甲酰亚胺，为白色粉末。(Rf＝0.44，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积比))。
实施例10：
a)N-[2-(6-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
N-[(6-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用20cm3无水乙醇、0.37g钠、1.56g盐酸胍和3.53g(6-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯于10cm3无水乙醇中如实施例9所述制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌16小时并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在15cm3水和45cm3乙醚的混合物中，然后在大约0℃的温度下搅拌2小时。过滤所得到的沉淀，用2×10cm3冰冷却的水洗涤，然后在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到2.5g N-[(6-叔丁基-2-异丁基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，为棕色粉末，熔点214-215℃。质谱：DCI：m/e 345(M+H)+。
b)(5-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(5-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有2.9g60％氢化钠的200cm3 1，2-二甲氧基乙烷、15.2cm3膦酰基乙酸三乙酯和9.6g5-叔丁基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-叔丁基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮的混合物作为原料按照实施例2所述的方法制备。混合物回流18小时，然后冷却至大约20℃。反应混合物用110cm3水处理，然后用100cm3乙酸乙酯处理。通过沉降进行相分离后，水相用100cm3乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用100cm3盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物通过HPLC色谱法，在10μm WHELK-01SS手性柱上分离，依次用庚烷/异丙醇混合物(90/10然后50/50体积比)。合并含有第一种区域异构体的级分并在大约40℃的温度下减压(1kPa)浓缩。残余物在大约40℃的温度下减压(3kPa)干燥。由此得到1.81g(5-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为粘稠灰色油状物(Rf＝0.43，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积比))。合并含有第二种区域异构体的级分并在大约40℃的温度下减压(1kPa)浓缩，残余物在大约40℃的温度下减压(3kPa)干燥。由此得到3.53g(6-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为粘稠灰色油状物。(Rf＝0.38，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积比))。
c)5-叔丁基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-叔丁基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
5-叔丁基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-叔丁基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有10.4g 4-叔丁基-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺的60cm3甲醇和2.3g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌19小时，然后冷却至大约0℃并滴加50cm3蒸馏水。在大约40℃的温度下减压下(2kPa)蒸发掉部分甲醇，然后再加入50cm3蒸馏水。水相用100cm3乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用50cm3盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到9.9g 5-叔丁基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-叔丁基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢己吲哚-1-酮混合物，为黄色泡沫物(Rf＝0.26和0.30未指定，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积比))。
d)4-叔丁基-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺
4-叔丁基-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺用10g 4-叔丁基邻苯二甲酸酐和4.9cm3异丁胺于100cm3甲苯中按照实施例2所述的方法制备。反应混合物在大约75℃的温度下加热10分钟，然后加入催化量对甲苯磺酸，混合物在大约140℃的温度下加热3小时。冷却至后大约60℃，将反应混合物减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在50cm3水和30cm3饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，水相用200cm3二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取物，用50cm3盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到10.4g 4-叔丁基-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺，为粘稠黄色油状物。(Rf＝0.75，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积比))。
实施例11：
N-[2-(5-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍甲苯中作为原料按照
N-[(5-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用10cm3无水乙醇、0.19g钠、0.80g盐酸胍和1.81g(5-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯于10cm3无水乙醇中如实施例9所述制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌18小时并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在10cm3水和30cm3乙醚的混合物中，然后在大约0℃的温度下搅拌1小时。过滤所得到的沉淀，用2×10cm3冰冷却的水洗涤，然后在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到1.1g N-[(5-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，为白色粉末，熔点262-263℃。(5-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯描述于实施例10。(分析：C19H28N4O2；％计算值C：66.25，H：8.19，N：16.27，O：9.29；％实测值C：66.13，H：8.50，N：16.12)。
实施例12：
a)N-[2-(5-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
N-[(5-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用20cm3无水乙醇、0.35g钠、1.46g盐酸胍和3.1g(5-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯于15cm3无水乙醇中如实施例9所述制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌18小时并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在15cm3水和45cm3乙醚的混合物中，然后在大约0℃的温度下搅拌4小时。过滤所得到的沉淀，用2×20cm3冰冷却的水洗涤，然后在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到1g N-[(5-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，为白色粉末。(分析：C15H19ClN4O2，％计算值C：55.81，H：5.93，Cl：10.98，N：17.36，O：9.91；％实测值C：55.67，H：6.18，Cl：11.32，N：17.05)。质谱：DCl：m/e 323(M+H)+。b)(5-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(5-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有4g 60％氢化钠的200cm31，2-二甲氧基乙烷、20.3cm3膦酰基乙酸三乙酯和12g 5-氯-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-氯-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。将混合物回流18小时然后冷却至大约20℃。反应混合物用200cm3水处理，然后用100cm3乙酸乙酯处理。通过沉降进行相分离后，水相用200cm3乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用100cm3盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物通过色谱法，在氩气压(60kPa)下，在硅胶筒(粒径32-63μm)上纯化，依次用环己烷/乙酸乙酯(90/10然后80/20体积比)混合物洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到3.1g(5-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为粘稠黄色油状物。(Rf＝0.34，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积比))。
c)5-氯-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-氯-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
5-氯-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-氯-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有12g 4-氯-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺的100cm3甲醇和3g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌20小时，然后冷却至大约0℃并滴加100cm3蒸馏水。在大约40℃的温度下减压(2kPa)蒸发掉部分甲醇。水相用150cm3乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用50cm3盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到12g 5-氯-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-氯-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为白色粉末。(Rf＝0.15，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积比))。
d)4-氯-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺
4-氯-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺用10g 4-氯邻苯二甲酸酐、5.4cm3异丁胺和催化量对甲苯磺酸于100cm3甲苯中按照实施例2所述的方法制备。反应混合物在大约140℃的温度下加热16小时，然后冷却至大约20℃。反应混合物溶解在100cm3饱和碳酸氢钠水溶液中，水相用100cm3乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用50cm3盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到12g 4-氯-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺，为白色粉末。(Rf＝0.85，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积比))。
实施例13：
a)N-[2-(5-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
N-[(5-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用30cm3无水乙醇、0.36g钠、1.5g盐酸胍和3.7g(5-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯于20cm3无水乙醇中如实施例9所述制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌16小时并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在100cm3水和200cm3乙酸乙酯的混合物中。有机相用100cm3水洗涤，然后用150cm3饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩。由此得到白色固体，在大约20℃的温度下将其再次溶解在15cm3水和50cm3乙醚的混合物中并搅拌1.5小时。过滤所得到的白色固体，用50cm3乙醚中洗涤两次，在干燥器中在大约35℃的温度下减压(2Pa)干燥。由此得到0.92g N-[(5-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，为白色粉末。(分析：C15H19BrN4O2，％计算值C：49.06，H：5.21，Br：21.76，N：15.26，O：8.71；％实测值C：48.97，H：5.34，Cl：14.72，N：21.52)。质谱：EI：m/e 366(M+)，m/e 279，m/e 86(基峰)。
b)(5-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(5-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有5.0g 60％氢化钠的250cm31，2-二甲氧基乙烷、24.8cm3膦酰基乙酸三乙酯和23.7g 5-溴-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-溴-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。混合物回流4小时，然后冷却至大约20℃。将反应混合物用300cm3水处理，然后用3×250cm3乙醚萃取。合并有机萃取物，用300cm3饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物通过色谱法，在氩气压(80kPa)下，在硅胶柱(粒径32-63μm)上纯化，依次用环己烷/乙酸乙酯(95/5体积比)、环己烷/甲醇(90/10)和环己烷/乙酸乙酯(80/20)混合物洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到3.72g(5-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为无色油状物。(Rf＝0.70，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
c)5-溴-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-溴-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
5-溴-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-溴-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有23.6g 4-溴-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺的200cm3甲醇和4.5g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌16小时，然后冷却至大约0℃并滴加175cm3蒸馏水。在大约40℃的温度下减压(2kPa)蒸发掉部分甲醇。水相用200cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到23.7g 5-溴-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-溴-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为白色粉末，(Rf＝0.79，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
d)4-溴-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺
4-溴-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺用20g 4-溴邻苯二甲酸酐、9.2cm3异丁胺和催化量对甲苯磺酸于200cm3甲苯中按照实施例2所述的方法制备。反应混合物在大约140℃的温度下加热6小时，然后冷却至大约20℃。反应混合物在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在350cm3乙酸乙酯和300cm3饱和碳酸氢钠溶液中。沉降后分离水相，然后用350cm3乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用300cm3饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到23.6g 4-溴-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺白色粉末，(Rf＝0.91，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
实施例14：
N-[2-(2-异丁基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍
Figure C0381285000601
N-[2-(2-异丁基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍用10cm3无水乙醇、0.19g钠、0.78g盐酸胍和1.86g(5-三氟甲基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯于10cm3无水乙醇中如实施例9所述制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌16小时并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在5cm3水和15cm3乙醚的混合物中，然后在相同的条件下再次浓缩至干。残余物溶解在100cm3乙酸乙酯中，有机相用2×60cm31N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用2×60cm34N盐酸溶液洗涤。合并酸性萃取物水溶液，用30％氢氧化钠水溶液处理至pH 14，然后用3×50cm3乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用100cm3饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。将由此得到的黄色固体溶解在20cm3乙醚中，在大约20℃的温度下搅拌1小时，然后过滤。固体用2×20cm3乙醚洗涤，然后在干燥器中在大约35℃的温度下减压(2Pa)干燥。由此得到0.34g N-[(5-三氟甲基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍，为黄色粉末，熔点224℃。(分析：C16H19F3N4O2％计算值C：53.93，H：5.37，F：15.99，N：15.72，O：8.98；％实测值C：53.95，H：5.15，F：15.00，N：15.59)。
实施例15：
a)N-[2-(2-异丁基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍
Figure C0381285000611
N-[2-(2-异丁基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍用10cm3无水乙醇、0.13g钠、0.52g盐酸胍和1.25g(6-三氟甲基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯于10cm3无水乙醇中如实施例9所述制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌16小时，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在5cm3水和15cm3乙醚的混合物中，然后在相同的条件下再次浓缩至干。残余物溶解在100cm3乙酸乙酯中，有机相用2×50cm3 1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用30cm3 4N盐酸水溶液洗涤。酸性水相用30％氢氧化钠水溶液处理至pH14，然后用3×50cm3乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到的白色固体溶解在20cm3乙醚中，在大约20℃的温度下搅拌，然后过滤。固体在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到0.099g N-[2-(2-异丁基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，为淡黄色固体，熔点154C°。质谱：EI：m/e 356(M+)，m/e 269，m/e 200，m/e 86(基峰)。
b)(5-三氟甲基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-三氟甲基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(5-三氟甲基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯和(6-三氟甲基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有1.32g 60％氢化钠的120cm3 1，2-二甲氧基乙烷、6.57cm3膦酰基乙酸三乙酯和12.07g 5-三氟甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-三氟甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。混合物回流24小时，然后冷却至大约20℃。反应混合物用150cm3水处理，然后用3×250cm3乙醚萃取。合并有机萃取物，用150cm3饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。将2.3g残余物混合物注入含有1.2kg Whelk OI，SS手性固定相的直径为8cm的柱子中。用比例为14.5/0.5/85 v/v的二氯甲烷、乙醇和庚烷混合物组成的流动相进行洗脱。在相同的条件下另外再分别注入2.7g和3g。合并含有第一种区域异构体的级分并在大约40℃的温度下减压(1kPa)浓缩至干。由此得到1.86g(5-三氟甲基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为白色固体，(Rf＝0.64，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。合并含有第二种区域异构体的级分并在大约40℃的温度下减压(1kPa)浓缩至干，得到2.79g白色固体。该产物通过色谱法，在氩气压(80kPa)下，在硅胶筒(粒径32-63μm)上纯化，用环己烷/乙酸乙酯(90/10体积比)混合物洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到1.25g(6-三氟甲基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为无色粘稠油状物。(Rf＝0.46，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积比))。
c)5-三氟甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-三氟-甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
5-三氟甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-三氟甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有14.9g 4-三氟甲基-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺的300cm3甲醇和2.96g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌16小时，然后冷却至大约0℃并滴加100cm3蒸馏水。在大约40℃的温度下减压(2kPa)蒸发掉部分甲醇。水相用200cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物，用300cm3饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到12.07g 5-三氟甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和6-三氟甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为白色粉末。(Rf＝0.64，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
d)4-三氟甲基-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺
4-三氟甲基-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺用14.8g 4-三氟甲基邻苯二甲酸酐、7.2cm3异丁胺和催化量对甲苯磺酸于160cm3甲苯中按照实施例2所述的方法制备。反应混合物在大约140℃的温度下加热5小时，然后冷却至大约20℃。反应混合物在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干，残余物溶解在250cm3乙酸乙酯和200cm3饱和碳酸氢钠水溶液中。沉淀后分离水相，然后用250cm3乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到14.9g 4-三氟甲基-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺，为黄色粉末，(Rf＝0.59，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积比))。
4-三氟甲基邻苯二甲酸酐可通过Cavalleri等人在J.Med.Chem.，13(1)，148-149，(1970)中描述的方法制备。
实施例16：
a)N-[2-(2-异丁基-5-异丙氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍
Figure C0381285000631
N-[2-(2-异丁基-5-异丙氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍用20cm3无水乙醇、0.086g钠、0.36g盐酸胍和0.42g(5-异丙氧基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯如实施例9所述制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌18小时，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在50cm3乙酸乙酯中，有机相30cm3 1N氢氧化钠水溶液洗涤两次，然后用50cm3 1N盐酸水溶液洗涤两次。酸性水相用30％氢氧化钠水溶液处理至pH 14，然后用3×30cm3乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用50cm3饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩。残余物用乙醚研磨，然后过滤并在干燥器中在大约40℃的温度下减压(2Pa)干燥2小时。由此得到0.0175g N-[2-(2-异丁基-5-异丙氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，为白色粉末，熔点208℃。1H NMR(300MHz，d6-(CD3)2SO，δppm)：0.75(d，J＝6.5Hz：3H)；0.90(d，J＝6.5Hz：3H)；1.30(mt：6H)；2.01(mt：1H)；2.40(dd，J＝15和6.5Hz：1H)；2.65(dd，J＝15和6.5Hz：1H)；3.00(dd，J＝13.5和5.5Hz：1H)；3.53(dd，J＝13.5和10Hz：1H)；4.68(mt：1H)；4.96(宽t，J＝6.5Hz：1H)；从6.40到7.10(宽多重峰：2H)；6.98(dd，J＝8.5和2Hz：1H)；7.09(d，J＝2Hz：1H)；7.54(d，J＝8.5Hz：1H)；从7.60到8.20(宽多重峰：2H)。
b)(5-异丙氧基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(5-异丙氧基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.149g 60％氢化钠的20cm31，2-二甲氧基乙烷、1.23cm3膦酰基乙酸三乙酯和1.08g 5-异丙氧基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。混合物回流5小时，然后冷却至大约20℃。反应混合物用100cm3水处理，然后用3×100cm3乙醚萃取。合并有机萃取物，用100cm3饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物通过色谱法，在氩气压(80kPa)下，在硅胶筒(粒径32-63μm)上纯化，用环己烷/乙酸乙酯(90/10体积比)混合物洗脱，然后用环己烷/乙酸乙酯(80/20体积比)混合物洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到0.42g(5-异丙氧基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为无色油状物。(Rf＝0.57，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
c)5-异丙氧基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
5-异丙氧基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有1.16g N-异丁基-4-异丙氧基邻苯二甲酰亚胺的20cm3甲醇和0.24g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌17小时，然后冷却至大约0℃并滴加30cm3蒸馏水。在大约40℃的温度下减压(2kPa)蒸发掉部分甲醇，并加入50cm3水。水相70cm3乙酸乙酯用萃取3次。合并有机萃取物，用100cm3饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到1.08g 5-异丙氧基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为粘稠无色油状物。(Rf＝0.50，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
d)N-异丁基-4-异丙氧基邻苯二甲酰亚胺
将1g 4-羟基-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺、0.85cm32-溴丙烷和1.38g碳酸钾于5cm3二甲基甲酰胺中的混合物在大约60℃的温度下搅拌17小时。反应混合物冷却至大约20℃，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在70cm3水中，然后用75cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到1.16g N-异丁基-4-异丙氧基邻苯二甲酰亚胺，为白色固体，(Rf＝0.50，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积比))。
e)4-羟基-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺
4-羟基-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺用7.26g 4-乙酰氧基邻苯二甲酸酐、7.35cm3异丁胺和催化量对甲苯磺酸于75cm3甲苯中按照实施例2所述的方法制备。反应混合物在大约140℃的温度下加热4小时，然后冷却至大约40℃并减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在175cm3乙酸乙酯和150cm3饱和碳酸氢钠溶液中。沉淀后分离水相，然后用150cm3乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用200cm3饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在100cm3环己烷中并在大约20℃的温度下搅拌1.5小时，然后过滤。固体在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到4.0g 4-羟基-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺，为白色固体，(Rf＝0.25，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积比))。
4-乙酰氧基邻苯二甲酸酐可通过J.Sah在J.Med.Chem.，42(16)，3014-3017，(1999)和N.J.Hinde，J.Chem.Soc.，Perkin Trans 2，5，1249-125，(1998)中描述的方法制备。
实施例17：
a)N-[2-(7-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
N-[(7-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用1.29g叔丁醇钾、1.32g盐酸胍和0.67g(7-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌20小时，然后过滤。滤液溶解在40cm3水和60cm3乙酸乙酯中。通过沉降进行相分离后，分离出有机相，水相2×60cm3乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并在大约55℃的温度下减压(0.6kPa)浓缩至干。将蒸发残余物溶解在乙醚中并在相同的条件下再次浓缩至干，然后溶解在水中并在相同的条件下再次浓缩至干。残余物通过色谱法，在氩气压(50kPa)下，在硅胶柱(粒径15-40μm)上纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10体积比)混合物洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约20℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在异丙醚中，研磨，过滤然后干燥。由此得到0.15g N-[(7-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，为淡黄色固体，熔点205℃。1H NMR(300MHz，d6-(CD3)2SO，δppm)：0.74(d，J＝6.5Hz：3H)；0.89(d，J＝6.5Hz：3H)；2.06(mt：1H)；2.38(dd，J＝15和7.5Hz：1H)；2.90(dd，J＝15和4.5Hz：1H)；3.04(dd，J＝13.5和4.5Hz：1H)；3.56(dd，J＝13.5和10Hz：1H)；5.23(dd，J＝7.5和4.5Hz：1H)；从6.20到7.00(宽多重峰：2H)；从7.35到7.60(mt：3H)；从7.50到8.20(宽多重峰：2H)。
b)(7-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(7-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.2g60％氢化钠的15cm31，2-二甲氧基乙烷、1.1cm3膦酰基乙酸三乙酯和0.8g 4-氟-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。粗品通过色谱法，在氩气压(50kPa)下，在硅胶柱(粒径40-63μm)上纯化，用环己烷/乙酸乙酯(80/20体积比)混合物洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约20℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到0.44g(7-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为黄色油状物。(Rf＝0.59，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
c)4-氟-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
4-氟-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有3.9g 3-氟-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺的20cm3甲醇和0.95g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌19小时，然后冷却至大约0℃并滴加蒸馏水。过滤所得到的沉淀，用冷水洗涤，然后在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到3.5g 4-氟-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为粘稠白色粉末。(Rf＝0.36，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(60/40体积比))。
d)3-氟-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺
3-氟-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺用3.4g 3-氟邻苯二甲酸酐、2.0cm3异丁胺和催化量对甲苯磺酸于20cm3甲苯中按照实施例2所述的方法制备。反应混合物大约140℃的温度下搅拌3小时。冷却至大约20℃后，将反应混合物减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。沉降后分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到4.0g 3-氟-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺，为灰白色粉末。(Rf＝0.73，硅胶薄层色谱，洗脱剂：二氯甲烷)。
实施例18：
a)N-[2-(5，6-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
Figure C0381285000681
在惰性气氛下，将0.04g钠加到4.0cm3无水乙醇中。钠完全消失后，加入0.16g盐酸胍。将反应混合物在惰性气氛下在大约20℃的温度下搅拌45分钟，然后过滤。滤液在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物稀释在10cm3四氢呋喃中，然后加入下文制备的(5，6-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰氯于5cm3四氢呋喃中的溶液。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌16小时并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在50cm3乙酸乙酯中，然后用50cm3 1N盐酸溶液洗涤两次。合并水萃取物并通过加入30％氢氧化钠将pH调至14，混合物用50cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物，用100cm3饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在乙酸乙酯中，然后在相同的条件下再次浓缩至干。残余物溶解在20cm3乙醚中，研磨，然后过滤。固体在干燥器中在大约35℃的温度下减压(2Pa)干燥。由此得到0.04g N-[5，6-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍，为灰白色粉末，熔点154℃。质谱：DCI：m/e 357(M+H)+。
b)(5，6-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰氯
在惰性气氛下，将0.72g草酰氯滴加到含有0.36g(5，6-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸的10cm3二氯甲烷溶液中。反应混合物在惰性气氛下在大约20℃的温度下搅拌3小时并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到粗品5，6-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰氯，为粘稠绿色油状物，该粗品在上文中直接使用。
c)(5，6-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸
在惰性气氛下，将0.09g钠加到5cm3无水乙醇中。钠完全消失后，加入0.04g氯化胍。反应混合物在惰性气氛下在大约20℃的温度下搅拌1.5小时，然后加入含有0.93g(5，6-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯的10cm3无水乙醇溶液。将反应混合物在大约20℃的温度下搅拌18小时并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在5cm3水和15cm3乙醚的混合物中，然后在大约20℃的温度下搅拌1小时。混合物在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中，然后过滤。滤液通过色谱法，在氩气压(80kPa)下，在硅胶筒(粒径32-63μm)上纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5体积比)混合物洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在乙醚中，研磨，然后过滤。固体在干燥器中在大约35℃的温度下减压(2Pa)干燥，然后再溶解在70cm3乙酸乙酯中并用50cm3 1N氢氧化钠水溶液处理。通过沉降进行相分离后，有机相用50cm3 1N氢氧化钠水溶液洗涤。合并水萃取物，然后用5N盐酸水溶液处理至pH 1。用3×50cm3乙酸乙酯萃取后，合并有机萃取物，用100cm3饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到0.36g(5，6-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸，为黄色固体。(Rf＝0.33，硅胶薄层色谱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(90/10体积比))。
d)(5，6-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(5，6-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.7560％氢化钠的45cm31，2-二甲氧基乙烷、3.71cm3膦酰基乙酸三乙酯和3.42g 5，6-二氯-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。混合物回流5.5小时，然后冷却至大约20℃。反应混合物用75cm3水处理，然后用100cm3乙醚处理。通过沉降进行相分离后，水相用100cm3乙醚萃取两次。合并有机萃取物，用100cm3饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物通过色谱法，在氩气压(80kPa)下，在硅胶筒(粒径32-63μm)纯化，依次用环己烷/乙酸乙酯(90/10然后80/20体积比)混合物洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到0.93g(5，6-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为白色固体，(Rf＝0.74，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
e)5，6-二氯-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
5，6-二氯-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有3.78g 4，5-二氯-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺的75cm3甲醇和0.75g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌16小时，然后冷却至大约0℃并滴加蒸馏水。在大约40℃的温度下减压(2kPa)蒸发掉部分甲醇，然后加入100cm3乙酸乙酯。通过沉降进行相分离后，水相用75cm3乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用150cm3盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到3.42g 5，6-二氯-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为灰白色固体。(Rf＝0.69，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
f)4，5-二氯-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺
4，5-二氯-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺用10g 4，5-二氯邻苯二甲酸酐和4.6cm3异丁胺于100cm3甲苯中按照实施例2所述的方法制备。反应混合物在大约140℃的温度下加热10分钟，然后加入催化量对甲苯磺酸，混合物在大约140℃的温度下加热4小时。冷却至大约40℃后，反应混合物减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在250cm3饱和碳酸氢钠水溶液中，混合物用200cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物，用200cm3饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到2.8g 4，5-二氯-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺，为米色固体(Rf＝0.80，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
实施例19：
a)N-[2-(4，7-二氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
N-[(4，7-二氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用2.68g叔丁醇钾、2.74g盐酸胍和1.49g(4，7-二氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌20小时，然后过滤。滤液溶解在80cm3水和120cm3乙酸乙酯中。通过沉降进行相分离后，分离出有机相，水相用120cm3乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并在大约40℃的温度下减压(0.6kPa)浓缩至干。蒸发残余物通过色谱法，在氩气压(50kPa)下，在硅胶柱(粒径15-40μm)上纯化，依次用二氯甲烷/甲醇(95/5然后90/10体积比)混合物洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约35℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在乙醚中，研磨，过滤然后在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到0.16g N-[(4，7-二氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍，为淡黄色固体，熔点212℃。质谱：DCI：m/e 325(M+H)+，m/e 263(基峰)。
b)(4，7-二氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(4，7-二氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.6g 60％氢化钠的35cm3 1，2-二甲氧基乙烷、3.1cm3膦酰基乙酸三乙酯和2.5g 4，7-二氟-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。粗品通过色谱法，在氩气压(60kPa)下，在硅胶柱(粒径40-63μm)上纯化，依次用环己烷/乙酸乙酯(80/20然后70/30体积比)混合物洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约20℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到1.49g不纯的(4，7-二氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为暗黄色油状物，其直接用于下一步中。(Rf＝0.27，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30体积比))。
c)4，7-二氟-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
4，7-二氟-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有6.41g 3，6-二氟-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺的70cm3甲醇和1.44g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌3小时，然后冷却至大约0℃并滴加45cm3蒸馏水。在大约30℃的温度下减压(2kPa)蒸发掉部分甲醇，然后加入80cm3二氯甲烷。通过沉降进行相分离后，水相用80cm3二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约30℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。在干燥器中在大约20℃的温度下减压(2kPa)干燥。由此得到5.68g 4，7-二氟-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为黄色固体，熔点129.5℃。(Rf＝0.48，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
d)3，6-二氟-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺
3，6-二氟-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺用5.0g 3，6-二氟邻苯二甲酸酐、2.7cm3异丁胺和催化量对甲苯磺酸于50cm3甲苯中按照实施例2所述的方法制备。反应混合物回流3小时。冷却至大约20℃后，过滤反应混合物，然后减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在50cm3饱和碳酸氢钠水溶液中并用80cm3二氯甲烷洗涤3次。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到6.41g 3，6-二氟-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺，为淡黄色固体。(Rf＝0.74，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
实施例20：
a)N-[2-(2-异丁基-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍
Figure C0381285000731
N-[2-(2-异丁基-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍用0.68g叔丁醇钾、0.58g盐酸胍和0.36g(4-甲基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌20小时，然后加入20cm3水。水相用3×100cm3乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，然后在大约40℃的温度下减压(0.5kPa)浓缩至干。残余物溶解在二氯甲烷中，然后在相同的条件下再次浓缩。残余物溶解在水中，研磨并过滤，然后溶解在二氯甲烷中，研磨并过滤。然后固体在干燥器中干燥。由此得到0.21g N-[2-(2-异丁基-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，为白色粉末，熔点270-272℃(分解)。1H NMR(300MHz，d6-(CD3)2SO，δppm)：0.76(d，J＝7Hz：3H)；0.91(d，J＝7Hz：3H)；2.03(mt：1H)；2.42(dd，J＝15.5和6.5Hz：1H)；2.60(dd，J＝15.5和6.5Hz：1H)；2.62(s：3H)；3.00(dd，J＝14和5.5Hz：1H)；3.56(dd，J＝14和10Hz：1H)；4.98(t，J＝6.5Hz：1H)；从6.40到7.10(宽多重峰：2H)；7.21(宽d，J＝7.5Hz：1H)；7.36(宽d，J＝7.5Hz：1H)；7.42(t，J＝7.5Hz：1H)；从7.50到8.30(宽多重峰：2H)。
b)(4-甲基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(4-甲基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.23g 60％氢化钠的15cm31，2-二甲氧基乙烷、1.1cm3膦酰基乙酸三乙酯和0.63g 7-甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。粗品通过色谱法，在氩气压(50kPa)下，在硅胶柱(粒径15-40μm)上纯化，用环己烷/乙酸乙酯(70/30体积比)混合物洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到0.36g(4-甲基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为无色油状物。
c)4-甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和7-甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
4-甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和7-甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有5.4g N-异丁基-3-甲基邻苯二甲酰亚胺的20cm3甲醇和1.4g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌65小时，然后冷却至大约0℃并滴加10cm3蒸馏水。混合物在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物相继溶解在乙醚和二氯甲烷中。过滤所得到的沉淀物，滤液在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物通过色谱法，在氩气压(50kPa)下，在硅胶柱(粒径15-40μm)上纯化，用环己烷/乙酸乙酯(70/30体积比)混合物洗脱。合并含有各预期产物的级分并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。合并含有两种预期产物混合物的级分并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物通过色谱法，在氩气压(50kPa)下，在硅胶柱(粒径15-40μm)上再次纯化，用环己烷/乙酸乙酯(80/20体积比)混合物洗脱。合并含有各预期产物的级分并在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到0.74g 7-甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为白色粉末，(Rf＝0.54，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))和0.89g 4-甲基-3-羟基-2-异丁基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为松软白色固体(Rf＝0.40，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。
d)N-异丁基-3-甲基邻苯二甲酰亚胺
N-异丁基-3-甲基邻苯二甲酰亚胺用5.0g 3-甲基邻苯二甲酸酐、3.0cm3异丁胺和催化量对甲苯磺酸在50cm3甲苯中按照实施例2所述的方法制备。反应混合物在大约140℃的温度下加热2.5小时，然后在大约20℃的温度下搅拌16小时。反应混合物在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。沉降后分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到6.0g N-异丁基-3-甲基邻苯二甲酰亚胺，为焦糖色油状物，Rf＝0.76(硅胶薄层色谱，洗脱剂：二氯甲烷)。
实施例21：
a)N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍
将1.24g胍盐酸盐和1.21g KOtBu悬浮在30ml DMF(无水的)中并在室温下搅拌30分钟。然后加入0.8g[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸乙酯于5ml DMF(无水的)中的溶液，混合物在室温下搅拌17小时。然后将混合物倾入100ml水中并用HCl水溶液将pH调至pH＝8。水层用3×100ml EA萃取。有机层用MgSO4干燥并真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用EA/MeOH 3∶1洗脱，得到0.56g无定形固体(Rf(EA/MeOH 3∶1)＝0.45，MS(ES+)：383(M+1)+)。
b)[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸乙酯和[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸乙酯
将0.84g NaH悬浮在60ml DME(无水的)中并在10℃-25℃的温度下加入4.5ml(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯。混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入4.2g 3-羟基-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和3-羟基-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮的20mlDME(无水的)溶液。反应混合物回流1小时，然后冷却至室温。加入100mlEA，混合物用200ml半饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。有机层用MgSO4干燥并真空除去溶剂。在Merck Lichrospher RP18，10μm，50*250mm上进行色谱分离。条件如下：
流速150ml/分钟
洗脱剂A：水+2％TFA
洗脱剂B：乙腈
00分钟：90％A，10％B
04分钟：90％A，10％B
24分钟：25％A，75％B
25分钟：5％A，95％B
30分钟：5％A，95％B
31分钟：90％A，10％B
35分钟：90％A，10％B
得到3.3g[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸乙酯和[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸乙酯的区域异构体混合物。在硅胶上用DIP进行色谱分离，得到0.8g[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸乙酯，为无色油状物(Rf(DIP)＝0.37，MS(ES+)：370(M+1)+)，和0.63g[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸乙酯，为无色油状物(Rf(DIP)＝0.30，MS(ES+)：370(M+1)+)。
c)3-羟基-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和3-羟基-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将5.5g 2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-异吲哚-1，3-二酮溶解在150mlMeOH(无水的)中并在室温下加入1.0g KBH4。混合物在室温下放置16小时，冷却至0℃并倾入100ml 0℃的水中。真空除去甲醇。水层用3×100mlCH2Cl2萃取。有机层用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4.2g粘性油状物(Rf(DIP)＝0.37，MS(DCI)：300(M+1)+)。
d)2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-异吲哚-1，3-二酮
将5.0g 5-三氟甲基-异苯并呋喃-1，3-二酮溶解在50ml甲苯(无水的)中并加入4.6g 2，2，2-三氟乙胺。混合物在室温下放置16小时。加入50mg甲苯-4-磺酸，混合物回流5小时。加入200ml EA，混合物用50ml 10％Na2CO3水溶液洗涤两次。有机层用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到5.5g粘性油状物(Rf(DIP)＝0.57；MS(EI)：298(M+1)+)。
e)5-三氟甲基-异苯并呋喃-1，3-二酮
将25.0g 4-三氟甲基-邻苯二甲酸溶解在50ml HOAc中并加入15.1ml乙酸酐。混合物回流6小时。然后真空除去溶剂。残余物用3×50ml甲苯处理，然后真空除去溶剂。得到23.1g无色油状物(Rf(CH2Cl2)＝0.60)。
实施例22：
N-[2-(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
N-[(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍按照实施例21所述的方法制备。由此得到无定形白色粉末，Rf＝0.10(硅胶薄层色谱，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇(5∶1体积比))。质谱：ES+：m/e 315。
实施例23：
N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
Figure C0381285000782
按照实施例21所描述的方法制备N-[(5-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍的两种区域异构体混合物。由此得到无定形白色粉末，Rf＝0.20(硅胶薄层色谱，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇(5∶1体积比))。质谱：ES+：m/e 349。
实施例24：
N-[2-(6-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍和N-[2-(5-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍
按照实施例8所描述的方法制备N-[(5-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍的两种区域异构体混合物，Rf＝0.09(硅胶薄层色谱，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇(5∶1体积比))。质谱：ES+：m/e 321。
实施例25：
N-[2-(2-环丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍和N-[2-(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
按照实施例8所描述的方法制备N-[(2-环丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍和N-[(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍的两种区域异构体混合物，Rf＝0.11(硅胶薄层色谱，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇(5∶1体积比))。质谱：ES+：m/e 355。
实施例26：
a)N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍和N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
按照实施例1所描述的方法，用4-氯-N-(3，3，3-三氟丙基)邻苯二甲酰亚胺开始制备N-[(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍和N-[(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]胍的两种区域异构体混合物，Rf＝0.12(硅胶薄层色谱，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇(5∶1体积比))。质谱：ES+：m/e 363。
b)4-氯-N-(3，3，3-三氟丙基)邻苯二甲酰亚胺
将5.0g 4-氯-N-(3，3，3-三氟丙基)邻氨甲酰苯甲酸和30mg对甲苯磺酸于100cm3甲苯中的混合物回流搅拌7小时。然后将反应混合物减压浓缩至干。由此得到4.2g 4-氯-N-(3，3，3-三氟丙基)邻苯二甲酰亚胺，Rf＝0.5(硅胶薄层色谱，洗脱剂：二异丙醚)。质谱：DCI：m/e 278。
c)4-氯-N-(3，3，3-三氟丙基)邻氨甲酰苯甲酸
将3.6g 1，1，1-三氟-3-碘丙烷在大约110℃的温度和搅拌下滴加到7.5g4-氯邻苯二甲酰亚胺和4.6g碳酸钾于40cm3二甲基甲酰胺的混合物中。在大约120℃的温度下搅拌11小时后，反应混合物冷却至大约20℃，然后倾入200cm3水中。混合物用稀盐酸水溶液酸化至pH大约为3，然后用100cm3乙酸乙酯萃取3次。有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩至干。由此得到5.0g 4-氯-N-(3，3，3-三氟丙基)邻氨甲酰苯甲酸，Rf＝0.12(硅胶薄层色谱，洗脱剂：乙酸乙酯)。
d)4-氯邻苯二甲酰亚胺
将10.0g 4-氯邻苯二甲酸酐于24.6g甲酰胺中的溶液在大约120℃的温度下加热搅拌下3小时，然后冷却至大约20℃并倾入100cm3水中。搅拌30分钟后，过滤混合物，沉淀物在大约60℃的温度下真空干燥。由此得到10.4g 4-氯邻苯二甲酰亚胺的固体，熔点171℃。Rf＝0.07(硅胶薄层色谱，洗脱剂：二氯甲烷)。
实施例27：
a)N-[2-(3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]胍和N-[2-(3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
按照实施例1所述的方法，用4-三氟甲基-N-(3，3，3-三氟丙基)邻苯二甲酰亚胺开始制备N-[(3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]胍和N-[(3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍的两种区域异构体混合物，Rf＝0.12(硅胶薄层色谱，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇(5∶1体积比))。质谱：ES+：m/e 397。
b)按照与实施例26所描述的制备4-氯-N-(3，3，3-三氟丙基)邻苯二甲酰亚胺类似的方法，用4-三氟甲基邻苯二甲酸酐作为原料制备4-三氟甲基-N-(3，3，3-三氟丙基)邻苯二甲酰亚胺，Rf＝0.12，(硅胶薄层色谱，洗脱剂：乙酸乙酯)。
4-三氟甲基邻苯二甲酸酐可按照Cavalleri等人在J.Med.Chem.，13(1)，148-149，(1970)中描述的方法制备。
实施例28：
N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍和N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
按照实施例8所描述的方法制备N-[(5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[(6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍的两种区域异构体混合物，Rf＝0.11(硅胶薄层色谱，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇(5∶1体积比))。质谱：ES+：m/e377。
实施例29：
N-[2-(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和N-[2-(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
按照实施例27所描述的方法，用4-三氟甲基-N-(4，4，4-三氟丁基)邻苯二甲酰亚胺开始制备N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍和N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍的两种区域异构体混合物，Rf＝0.12(硅胶薄层色谱，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇(5∶1体积比))。质谱：ES+：m/e 411。
实施例30：
a)N-[2-(3-氧代-2-丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍
Figure C0381285000831
将3.75g(39.2mmol)盐酸胍溶解在20cm3二甲基甲酰胺中并加入3.96g(35.3mmol)叔丁醇钾。混合物在大约20℃的温度下搅拌45分钟，然后滴加1.08g(3.92mmol)2-甲基-3-(2-丙基-氨基甲酰基苯基)丙烯酸乙酯于15cm3二甲基甲酰胺中的溶液。在大约20℃的温度下搅拌大约16小时后，蒸发溶剂，残余物溶解在2N盐酸水溶液中。用二氯甲烷萃取一次后，水相用氢氧化钾碱化至pH 12并过滤由此得到的沉淀物*。沉淀物溶解在2N盐酸水溶液中，过滤，然后冷冻干燥；由此得到大约400mg两种非对映异构体中的一种非对映异构体(非对映异构体A)的盐酸盐，浓缩比大约为6∶1(MS(ES)：M+H：289.1)。
*第一次得到的滤液用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。残余物溶解在2N盐酸水溶液中，过滤并冷冻干燥，由此得到77mg第二种非对映异构体(非对映异构体B)的盐酸盐，浓缩比大约为10∶1(MS(ES)：M+H：289.1)。
非对映异构体A通过HPLC色谱法，在手性柱(Chiralpak AD250×4.6)上再拆分为两种对映异构体，用含有0.3％二乙胺的乙腈/异丙醇/正庚烷混合物(50/3/4体积比)洗脱；流速：1ml/分钟。由此得到对映异构体A1：3.106分钟，对映异构体A2：3.522分钟。
通过将游离碱溶解在稀三氟乙酸水溶液中然后冷冻干燥的方法将两种对映异构体转化为相应的三氟乙酸盐；对映异构体A1的三氟乙酸盐(αD20＝-73°0.1％的甲醇溶液)，对映异构体A2的三氟乙酸盐(αD20＝+56°0.1％的甲醇溶液)。
b)2-甲基-3-(2-丙基氨基甲酰基苯基)丙烯酸乙酯
将0.69cm3(5.0mmol)三乙胺和1.64g(5.0mmol)O-[(氰基-(乙氧基羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(″TOTU″)于6cm3二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下加到1.17g(5.0mmol)2-(2-乙氧基羰基丙烯-1-基)苯甲酸于10cm3二甲基甲酰胺中的溶液中。在0℃下搅拌30分钟，在大约20℃的温度下搅拌30分钟后，将该溶液滴加到第二种含有296mg(5.0mmol)正丙胺和0.69cm3(5.0mmol)三乙胺的10cm3二甲基甲酰胺溶液中，混合物在大约20℃的温度下再搅拌6小时。让溶液放置过夜后，真空除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中。用碳酸氢钠溶液洗涤两次，用氯化钠溶液洗涤一次后，有机相用硫酸钠干燥并浓缩。由此得到1.10g 2-甲基-3-(2-丙基氨基甲酰基苯基)丙烯酸乙酯，为黄色油状物，其不进一步纯化即可在下一步中反应。
c)2-(2-乙氧基羰基丙烯-1-基)苯甲酸
将5.0g(33.3mmol)2-甲酰基苯甲酸和14.5g(40.0mmol)2-(三苯基亚膦基)丙酸乙酯于100cm3二甲基甲酰胺中的混合物在大约20℃的温度下搅拌1小时。除去溶剂后，残余物溶解在二氯甲烷中，然后用碳酸氢钠溶液萃取两次。合并水相，用二氯甲烷洗涤，然后用6N盐酸水溶液酸化至pH 1-2。用二氯甲烷萃取两次后，合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。由此得到2-(2-乙氧基羰基丙烯-1-基)苯甲酸，为黄色油状物，其不进一步纯化即可在下一步直接使用。
实施例31：
a)N-[2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍
Figure C0381285000841
N-[2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍用含有3.63g(38.0mmol)盐酸胍的20cm3二甲基甲酰胺和3.84g(34.2mmol)叔丁醇钾作为原料按照实施例30所描述的方法制备。混合物在大约20℃的温度下搅拌45分钟，然后滴加到1.10g(3.80mmol)3-(2-丁基-氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯于15cm3二甲基甲酰胺中的溶液中，混合物在大约20℃的温度下搅拌3小时。将溶液放置过夜，除去溶剂，残余物溶解在2N盐酸水溶液中。用二氯甲烷萃取一次后，浓缩有机相，残余物溶解在2N盐酸水溶液中，过滤并冷冻干燥，由此得到1.07g N-[2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍的非对映异构体混合物。用氢氧化钾将水相的pH调至12，过滤由此得到的沉淀*。将由此得到的固体溶解在2N盐酸水溶液中，过滤并冷冻干燥后，得到大约106mg两种非对映异构体中的一种非对映异构体(非对映异构体A)的盐酸盐，浓缩比为5∶1(MS(ES)：M+H：303.1)。
*第一次得到的滤液用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。残余物溶解在2N盐酸水溶液中，过滤然后冷冻干燥；由此得到38mg第二种非对映异构体(非对映异构体B)的盐酸盐，浓缩比大于10∶1(MS(ES)：M+H：303.1)。
非对映异构体A通过HPLC色谱法，在手性柱(Chiralpak AD 250×4.6)上再拆分为两种对映异构体，用含有0.3％二乙胺的乙腈/异丙醇/正庚烷混合物(50/3/4体积比)洗脱；流速：1ml/分钟。由此得到对映异构体A1：3.195分钟，对映异构体A2：3.714分钟。
通过将游离碱溶解在稀三氟乙酸水溶液中然后冷冻干燥的方法将两种对映异构体转化为相应的三氟乙酸盐；对映异构体A1的三氟乙酸盐(αD20＝-32°0.2％的甲醇溶液)，对映异构体A2的三氟乙酸盐(αD20＝+42°0.2％的甲醇溶液)。
b)3-(2-丁基氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯
3-(2-丁基氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯用含有1.17g(5.0mmol)2-(2-乙氧基羰基丙烯-1-基)苯甲酸的10cm3二甲基甲酰胺、含有0.69cm3(5.0mmol)三乙胺、1.64g(5.0mmol)O-[(氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(″TOTU″)的6cm3二甲基甲酰胺溶液和第二种含有366mg(5.0mmol)正丁胺和0.69cm3(5.0mmol)三乙胺的10cm3二甲基甲酰胺溶液作为原料按照实施例30中所描述的方法制备。由此得到1.13g 3-(2-丁基-氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯，为淡黄色油状物，其不进一步纯化即可在接下来的步骤中进行反应。
实施例32：
a)N-[2-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍
N-[2-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍用含有3.73g(39.0mmol)盐酸胍的20cm3二甲基甲酰胺和3.94g(35.1mmol)叔丁醇钾作为原料按照实施例30所描述的方法制备。混合物在大约20℃的温度下搅拌45分钟，然后滴加到1.13g(3.90mmol)3-(2-异丁基氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯的15cm3二甲基甲酰胺溶液中，混合物在大约20℃的温度下搅拌3小时。将溶液放置过夜后，除去溶剂，残余物溶解在2N盐酸水溶液中。用二氯甲烷萃取一次后，浓缩有机相，残余物溶解在2N盐酸溶液中，过滤并冷冻干燥，由此得到862mg N-[2-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍的非对映异构体混合物。用氢氧化钾将水相的pH调至12，过滤由此得到的沉淀物*。将由此得到的固体溶解在2N盐酸水溶液中，过滤并冷冻干燥后，得到大约255mg两种非对映异构体中的一种非对映异构体(非对映异构体A)的盐酸盐，浓缩比为9∶1(MS(ES)：M+H：303.1)。
*第一次得到的滤液用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。残余物溶解在2N盐酸水溶液中，过滤然后冷冻干燥；由此分离到78mg第二种非对映异构体(非对映异构体B)的盐酸盐，浓缩比大于10∶1(MS(ES)：M+H：303.1)。
非对映异构体A通过HPLC色谱法，在手性柱(Chiralpak AD 250×4.6)上拆分为两种对映异构体，用含有0.3％二乙胺的乙腈/异丙醇/正庚烷混合物(50/3/4体积比)洗脱；流速：1ml/分钟。由此得到对映异构体A1：3.895分钟，对映异构体A2：4.437分钟。
通过将游离碱溶解在稀三氟乙酸水溶液中然后冷冻干燥的方法将两种对映异构体转化为相应的三氟乙酸盐；对映异构体A1的三氟乙酸盐(αD20＝-43°0.2％的甲醇溶液)，对映异构体A2的三氟乙酸盐(αD20＝+57°0.2％的甲醇溶液)。
b)3-(2-异丁基氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯
3-(2-异丁基氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯用含有1.17g(5.0mmol)2-(2-乙氧基羰基丙烯-1-基)苯甲酸的10cm3二甲基甲酰胺、含有0.69cm3(5.0mmol)三乙胺、1.64g(5.0mmol)O-[(氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(″TOTU″)的6cm3二甲基甲酰胺溶液和第二种含有366mg(5.0mmol)异丁胺、0.69cm3(5.0mmol)三乙胺的10cm3二甲基甲酰胺溶液作为原料按照实施例30所描述的方法制备。由此得到1.15g 3-(2-异丁基氨基甲酰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯，为淡黄色油状物，其不进一步纯化即可在接下来的步骤中进行反应。
实施例33：
a)N-[2-(2-羟基乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍
N-[2-(2-羟基乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙酰基]胍用含有3.75g(39.2mmol)盐酸胍的20cm3二甲基甲酰胺和3.96g(35.3mmol)叔丁醇钾作为原料按照实施例30所描述的方法制备。混合物在大约20℃的温度下搅拌45分钟，然后滴加到含有1.09g(3.92mmol)3-[2-(2-羟基乙基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸乙酯的15cm3二甲基甲酰胺溶液中，混合物在大约20℃的温度下搅拌3小时。将溶液放置过夜后，除去溶剂，残余物溶解在2N盐酸水溶液中。用二氯甲烷萃取一次后，用氢氧化钾将水相的pH调至12，过滤由此得到的沉淀*。由此得到的固体溶解在2N盐酸水溶液中，过滤并冷冻干燥后，由此得到大约207mg两种非对映异构体中的一种非对映异构体(非对映异构体A)的盐酸盐，浓缩比为10∶1(MS(ES)：M+H：291.1)。
*第一次得到的滤液用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。残余物溶解在2N盐酸水溶液中，过滤然后冷冻干燥；由此得到50mg两种非对映异构体混合物(非对映异构体A和B)的盐酸盐，比例为1∶1(MS(ES)：M+H：291.1)。
b)3-[2-(2-羟基乙基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸乙酯
3-[2-(2-羟基乙基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸乙酯由含有1.17g(5.0mmol)2-(2-乙氧基羰基丙烯-1-基)苯甲酸的10cm3二甲基甲酰胺、含有0.69cm3(5.0mmol)三乙胺和1.64g(5.0mmol)O-[(氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(″TOTU″)的6cm3二甲基甲酰胺溶液，和第二种含有306mg(5.0mmol)乙醇胺和0.69cm3(5.0mmol)三乙胺的10cm3二甲基甲酰胺溶液开始按照实施例30所描述的方法制备。由此得到1.14g 3-[2-(2-羟基乙基氨基甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸乙酯，为淡黄色油状物，其不进一步纯化即可在接下来的步骤中进行反应。
实施例34：
a)N-[2-(2-异丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
Figure C0381285000891
N-[(2-异丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用1.75g叔丁醇钾、1.78g盐酸胍和0.9g(2-异丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌40小时，然后倾入150cm3水中并用3×150cm3乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用3×50cm3水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩至干。残余物溶解在乙醚中，然后过滤，得到0.66g N-[(2-异丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，为白色固体，熔点266℃。(分析C16H22N402％计算值C：63.56，H：7.33，N：18.53，O：10.58；％实测值C：63.57，H：7.48，N：18.50)。b)(2-异丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(2-异丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.19g 75％氢化钠的25cm3 1，2-二甲氧基乙烷、1.2cm3膦酰基乙酸三乙酯和0.85g 3-羟基-2-异丁基-6-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。粗品通过色谱法，在硅胶柱(粒径15-45μm)上纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(99/1体积比)洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约40℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩至干。由此得到1g(2-异丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为无色油状物，其在接下来的步骤中直接使用。
实施例35：
a)N-[(2-异丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
N-[(2-异丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍用2.52g叔丁醇钾、2.58g盐酸胍和1.3g(2-异丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌40小时，然后倾入150cm3水中并用3×150cm3乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用50cm3水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，然后在大约40℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩至干。残余物溶解在乙醚中，然后过滤，得到0.81g N-[(2-异丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，为白色固体，熔点超过260℃。(Rf＝0.28，硅胶薄层色谱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(90/10体积比))。(分析C16H22N4O2％计算值C：63.56，H：7.33，N：18.53，O：10.58；％实测值C：63.40，H：7.33，N：18.37)。
b)(2-异丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
(2-异丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯用含有0.24g 75％氢化钠的30cm3 1，2-二甲氧基乙烷、1.5cm3膦酰基乙酸三乙酯和1.1g 3-羟基-2-异丁基-5-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮作为原料按照实施例2所述的方法制备。粗品通过色谱法，在硅胶柱(粒径15-45μm)上纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(50/50体积比)洗脱。合并含有预期产物的级分并在大约40℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩至干。由此得到1.4g(2-异丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯，为无色油状物，其在接下来的步骤中直接使用。
c)3-羟基-2-异丁基-5-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和3-羟基-2-异丁基-6-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
3-羟基-2-异丁基-5-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和3-羟基-2-异丁基-6-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮用含有6.7g N-异丁基-4-甲基邻苯二甲酰亚胺的65cm3甲醇和1.7g硼氢化钾作为原料按照实施例1所述的方法制备。反应混合物在大约20℃的温度下搅拌16小时，然后加入0.3g硼氢化钾，反应混合物在大约20℃的温度下搅拌2小时。混合物冷却至大约0℃并滴加40cm3蒸馏水。过滤所得到的沉淀，滤液在大约25℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物通过色谱法，在氩气压(50kPa)下，在硅胶柱(粒径40-63μm)上纯化，依次用环己烷/乙酸乙酯(70/30，60/40体积比)混合物洗脱。合并含有两种预期产物的级分并在大约25℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。由此得到2.27g 3-羟基-2-异丁基-5-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和3-羟基-2-异丁基-6-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮的混合物，为白色固体(Rf＝0.54，硅胶薄层色谱，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50体积比))。第二批用3.5g N-异丁基-4-甲基邻苯二甲酰亚胺开始以相同的方式得到2.2g 3-羟基-2-异丁基-5-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和3-羟基-2-异丁基-6-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮混合物，为白色固体。合并两批产物，然后通过HPLC色谱法，在直径为60mm且分别含有700g和475g CHIRALPAK AS手性固定相(粒径20μm)的两个串联柱上分离，用庚烷/异丙醇混合物(90/10体积比)洗脱，流速为90ml/分钟。所洗脱的第一个和第二个异构体与第一对区域异构体相符。所洗脱的第三个和第四个异构体与第二对区域异构体相符。在这些条件下注射三次，分别为1g、1.6g和1.7g。在大约40℃的温度下减压(1kPa)浓缩所述级分，得到：0.77g(+)-3-羟基-2-异丁基-5-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为白色固体，(αD20＝+17.3°±0.8°，在甲醇中的浓度为0.5％)，1.09g(+)-3-羟基-2-异丁基-6-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为白色固体，(αD20＝+23.2°±0.7°在甲醇中的浓度为0.5％)，1.17g(-)-3-羟基-2-异丁基-6-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为白色固体，(αD20＝-20.1°±0.8°在甲醇中的浓度为0.5％)，和0.85g(-)-3-羟基-2-异丁基-5-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为白色固体，(αD20＝-15.6°±0.6°在二氯甲烷中的浓度为0.5％)。
d)N-异丁基-4-甲基邻苯二甲酰亚胺
N-异丁基-4-甲基邻苯二甲酰亚胺用6.0g 4-甲基邻苯二甲酸酐、3.7cm3异丁胺和催化量对甲苯磺酸于60cm3甲苯中按照实施例2所描述的方法制备。反应混合物在大约140℃的温度下加热3小时，然后冷却至大约20℃。反应混合物在大约40℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干。残余物溶解在50cm3饱和碳酸氢钠水溶液中，混合物用75cm3二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，然后在大约30℃的温度下减压(2kPa)浓缩至干，得到6.7g N-异丁基-4-甲基邻苯二甲酰亚胺，为白色固体，熔点102℃。
实施例36
a)(R)-N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍
Figure C0381285000921
将1.6g KOtBu溶解在22ml DMF(无水的)中。将该溶液加到1.5g胍-盐酸盐于15ml DMF(无水的)中的溶液中。混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入1.1g[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸乙酯于15ml DMF(无水的)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌22小时。然后将混合物溶解在500ml半饱和NaHCO3水溶液中并用2×200ml乙酸乙酯萃取。EA层用Na2SO4干燥并真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用EA/MeOH 3∶1洗脱，得到0.28g无定形固体(Rf(EA/MeOH 3∶1)＝0.15；MS(ES+)：393(M+1)+)。
b)[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸乙酯
将0.56g 60％NaH的矿物油悬浮液悬浮在20ml DME中。然后，在室温下滴加2.8ml(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯，混合物在该温度下搅拌1小时。然后加入3-羟基-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮于30ml DME中的溶液，将混合物加热至回流。混合物回流4小时。然后冷却至室温。加入300ml EA，混合物用3×100ml饱和NaHCO3水溶液洗涤。水层用2×100ml EA萃取。合并的EA层用Na2SO4干燥并真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用MTB洗脱，得到1.1g无色油状物(Rf(MTB)＝0.40；MS(DCI)：380(M+1)+)。
b)3-羟基-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将3.4g 5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟乙基)-异吲哚-1，3-二酮溶解在240mlMeOH中。然后在室温下分次加入0.63g KBH4。反应混合物在室温下搅拌20小时并随后倾入1L 0℃的水中。水层用3×300ml CH2Cl2萃取。然后水层用4×300ml EA萃取。各有机层分别用Na2SO4干燥。真空除去溶剂。EA层中得到1.4g纯品，为淡黄色油状物。CH2Cl2层进行硅胶色谱，用EA/HEP 1∶2洗脱，得到另外1.5g产物(Rf(EA/HEP 1∶2)＝0.035；MS(DCI)：310(M+1)+)。
c)5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟乙基)-异吲哚-1，3-二酮
将4.0g 5-甲硫基-2-(2，2，2-三氟乙基)-异吲哚-1，3-二酮溶解在100mlCH2Cl2中并在室温下分次加入7.2g 3-氯-过氧苯甲酸。混合物在室温下搅拌12小时并在该温度下再放置60小时。然后，加入400ml CH2Cl2，用150ml饱和Na2SO3水溶液洗涤两次，最后用半饱和Na2CO3水溶液洗涤3次。有机层用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到3.4g无定形固体(Rf(EA)＝0.13；MS(DCI)：308(M+1)+)。
d)5-甲硫基-2-(2，2，2-三氟乙基)-异吲哚-1，3-二酮
将4.0g 5-氯-2-(2，2，2-三氟乙基)-异吲哚-1，3-二酮(参见实施例23)、4.1gK2CO3和1.1g甲硫醇钠悬浮在50ml DMF(无水的)中。混合物在80℃下搅拌9小时，冷却后，用400ml半饱和NaHCO3水溶液稀释并用4×200ml乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到4.1g无定形固体(Rf(EA/HEP 1∶2)＝0.43；MS(DCI)：276(M+1)+)。
实施例36a和36b的标题化合物通过将270mg实施例36的化合物在Chiralpak AD-H，250×20mm，10μm上色谱分离进行制备，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶6∶3，流速为6ml/分钟：
实施例36a
得到12mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpak AD-H/33，250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶6∶3，流速为1ml/分钟：RT＝3.772分钟
实施例36b
得到11mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpak AD-H/33，250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶6∶3，流速为1ml/分钟：RT＝5.601分钟
实施例37
N-[2-(2-环丙基甲基-6-甲磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍乙酸盐
实施例37的标题化合物用5-氯-2-环丙基甲基-异吲哚-1，3-二酮(参见实施例24)作为起始材料按照与实施例36类似的方法合成。(Rf(EA/5％HOAc)＝0.047；MS(ES+)：365(M+1)+)
实施例38
a)(R)-N-[2-(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍和(S)-N-[2-(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍
Figure C0381285000952
将0.3g(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸溶解在5ml NMP(无水的)中。加入0.3g CDI，混合物在室温下搅拌17小时，得到2-环丙基甲基-3-(2-咪唑-1-基-2-氧代-乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮中间体。同时，将0.55g胍盐酸盐和0.54g KOtBu悬浮在10ml NMP(无水的)中，混合物在室温下搅拌30分钟。然后，将该溶液加到上述酰基咪唑中，反应混合物在室温下放置15小时。加入100ml EA，用3×100ml半饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用EA/MeOH 3∶1洗脱，得到0.21g无定形固体(Rf(EA/MeOH 5∶1)＝0.25；MS(ES+)：355(M+1)+)。
b)(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸
将1.0g(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸乙酯溶解在10ml乙醇中并加入3.5ml 1N NaOH水溶液。混合物在室温下搅拌3小时，然后真空除去溶剂。加入30ml水并用HCl水溶液将溶液的pH调至pH＝2。然后溶液用3×50ml EA萃取。有机层用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到0.35g无定形固体(Rf(EA/MeOH 5∶1)＝0.43；MS(ES+)：314(M+1)+)。
c)(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸乙酯和(2-环丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸乙酯按照与实施例8类似的方法合成。
为分离区域异构体，将10.5g混合物在Merck Lichrospher柱，RP18，10μm 50*250mm上进行色谱分离，运行9次。条件如下：
流速：150ml/分钟
洗脱剂A：水+0.2％TFA
洗脱剂B：乙腈
00分钟：65％A，35％B
38分钟：65％A，35％B
40分钟：10％A，90％B
45分钟：10％A，90％B
46分钟：65％A，35％B
50分钟：65％A，35％B
得到0.84g(2-环丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸乙酯，Rf(DIP)＝0.24和1.0g(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸乙酯，Rf(DIP)＝0.30。
实施例38a和38b的标题化合物通过将207mg实施例38的化合物在Chiralcel OJ，250×50mm，20μm上色谱分离进行制备，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 25∶1∶1+0.1％DEA，流速为100ml/分钟：
实施例38a
得到30mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralcel OJ/16，250×4.6，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 25∶1∶1+0.1％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝8.763分钟
实施例38b
得到25mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralcel OJ/16，250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝10.598分钟
实施例39
N-[2-(2-环丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍
Figure C0381285000971
实施例39的标题化合物用(2-环丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸乙酯作为起始材料按照与实施例38类似的方法合成。(Rf(EA/MeOH 3∶1)＝0.21；MS(ES+)：355(M+1)+)。
实施例40
(R)-N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍
实施例40的标题化合物按照与实施例27类似的方法合成。(Rf(EA/MeOH 3∶1)＝0.33；MS(ES+)：365(M+1)+)。
实施例40a和40b的标题化合物通过将207mg实施例40的化合物在Chiralpak AD-H，250×20mm，10μm上色谱分离进行制备，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶3∶6+0.1％DEA，流速为19ml/分钟：
实施例40a
得到30mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpak AD-H/33，250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶3∶6+0.1％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝4.708分钟
实施例40b
得到30mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpak AD-H/33，250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶3∶6+0.1％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝9.719分钟
实施例41
(R)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍
实施例41的标题化合物按照与实施例27类似的方法合成。
进行硅胶色谱，用EA/5％HOAc洗脱过程中，游离碱转化为乙酸盐。
实施例41a
N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}胍乙酸盐
(Rf(EA/5％HOAc)＝0.16；MS(ES+)：397(M+1)+)。
实施例41b和41c的标题化合物通过将530mg实施例41a的化合物在Chiralcel OJ，250×50mm，20μm上色谱分离进行制备，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 10∶1∶1+0.1％DEA，流速为100ml/分钟：
实施例41b
得到165mg无定形游离碱。
分析HPLC：色谱柱为Chiralcel OJ/37，250×4.6mm，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 20∶1∶1+0.1％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝11.838分钟
实施例41c
得到122mg无定形游离碱。
分析HPLC：色谱柱为Chiralcel OJ/37，250×4.6mm，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 20∶1∶1+0.1％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝16.029分钟
实施例42-45的标题化合物按照与实施例8类似的方法合成：
实施例42
(R)-N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍和(S)-N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍
Figure C0381285001001
(Rf(EA/MeOH 5∶1)＝0.082；MS(ES+)：355(M+1)+)。
实施例42a和42b的标题化合物通过将830mg实施例42的化合物在Chiralcel OJ，250×50mm，20μm上色谱分离进行制备，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 25∶1∶1+0.1％DEA，流速为100ml/分钟：
实施例42a
得到113mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralcel OJ/16，250×4.6，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 25∶1∶1+0.1％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝11.691分钟
实施例42b
得到199mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralcel OJ/16，250×4.6，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 25∶1∶1+0.1％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝14.032分钟
实施例43
(R)-N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍和(S)-N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍
Figure C0381285001011
(Rf(EA/MeOH 2∶1)＝0.13；MS(ES+)：341(M+1)+)。
实施例43a和43b的标题化合物通过将110mg实施例43在的化合物Chiralpak AD-H，250×20mm，10μm上色谱分离进行制备，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 1∶1∶1+0.1％DEA，流速为10-15ml/分钟：
实施例43a
得到60mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpak AD-H/31，250×4.6，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 1∶1∶1+0.1％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝6.420分钟
实施例43b
得到41mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpak AD-H/31，250×4.6，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 1∶1∶1+0.1％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝15.401分钟
实施例44
(R)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍
进行硅胶色谱，用EA/5％HOAc洗脱过程中，游离碱转化为乙酸盐。
实施例44a
N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍乙酸盐
(Rf(EA/5％HOAc)＝0.27；MS(ES+)：383(M+1)+)。
实施例44b和44c的标题化合物通过将100mg实施例44a的化合物在Chiralpak AD-H，250×20mm，10μm上色谱分离进行制备，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 2∶1∶1+0.1％DEA，流速为14ml/分钟：
实施例44b
得到25mg无定形游离碱.。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpak AD-H/31，250×4.6mm，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 20∶1∶1+0.1％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝5.027分钟
实施例44c
得到26mg无定形游离碱。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpak AD-H/31，250×4.6mm，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 20∶1∶1+0.1％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝9.012分钟
实施例45
N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}胍
(Rf(EA/MeOH 3∶1)＝0.21；MS(ES+)：351(M+1)+)。
实施例46
(R)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍
实施例46a和46b标题化合物通过将0.56g实施例21的化合物在Chiralcel OD，250×50mm，20μm上色谱分离进行制备，用HEP/EtOH/MeOH 50∶5∶2洗脱，以100ml/分钟的流速分离出两种对映异构体：
实施例46a
得到120mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralcel OD/20250×4.6，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 50∶5∶2，流速为1.0ml/分钟：RT＝9.620分钟
实施例46b
得到190mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralcel OD/20250×4.6，洗脱剂为HEP/EtOH/MeOH 50∶5∶2，流速为1.0ml/分钟：RT＝11.899分钟
实施例47
(R)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍
标题化合物用[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸乙酯(实施例21)作为起始材料按照与实施例21类似的方法合成(Rf(EA/MeOH 3∶1)＝0.40，MS(ES+)：383(M+1)+)。
在Chiralpac AD-H，250×20mm，10μm上色谱分离，用ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA洗脱，以3-6ml/分钟的流速分离出对映异构体：
实施例47a
得到24mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralcel OD/20250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝4.236分钟
实施例47b
得到31mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralcel OD/20 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝6.296分钟
实施例48
N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍富马酸氢盐
将1.5g实施例46b的标题化合物和0.45g富马酸一起溶解在丙酮/ACN 1∶1+1ml水中并在室温下搅拌15分钟。真空除去溶剂，残余物悬浮在50ml CH2Cl2中并过滤出产物。产物真空干燥，得到1.65g白色结晶，m.p.202℃。
实施例49和50的标题化合物通过将600mg实施例26的化合物在Chiralpac AD，250×50mm，20μm上色谱分离进行制备，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶4∶3+0.3％DEA，流速为100ml/分钟：
实施例49
(R)-N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和(S)-N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍
Figure C0381285001061
实施例49a
得到90mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶3∶4+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝6.092分钟
实施例49b
得到110mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶3∶4+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝11.876分钟
实施例50
(R)-N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和(S)-N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍
Figure C0381285001071
实施例50a
得到35mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶3∶4+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝5.663分钟
实施例50b
得到51mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶3∶4+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝23.673分钟
实施例51和52的标题化合物通过将280mg实施例27的化合物在Chiralpac AD，250×50mm，20μm上色谱分离进行制备，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH50∶4∶3+0.3％DEA，流速为50ml/分钟：
实施例51
(R)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍
Figure C0381285001081
实施例51a
得到29mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝4.037分钟
实施例51b
得到27mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝5.083分钟
实施例52
(R)-N-{2-[3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍和(S)-N-{2-[3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍
实施例52a
得到15mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为CN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝4.497分钟
实施例52b
得到68mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH50∶5∶2+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝8.228分钟
实施例53和54的标题化合物通过将300mg实施例28的化合物在Chiralpac AD，250×50mm，20μm上色谱分离进行制备，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速为100ml/分钟：
实施例53
(R)-N-{2-[6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}胍和(S)-N-{2-[6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}胍
实施例53a
得到76mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为CN/HEP/i-PrOH 50∶4∶3+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝5.761分钟
实施例53b
得到34mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶4∶3+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝7.079分钟
实施例54
(R)-N-{2-[5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}胍和(S)-N-{2-[5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍
Figure C0381285001101
实施例54a
得到34mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶4∶3+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝5.421分钟
实施例54b
得到72mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶4∶3+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝9.865分钟
实施例55和56的标题化合物通过将330mg实施例24的化合物在Chiralpac AD，250×50mm，20μm上色谱分离进行制备，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速为100ml/分钟：
实施例55
(R)-N-[2-(6-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍和(S)-N-[2-(6-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]胍
实施例55a
得到16mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝7.330分钟
实施例55b
得到46mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝11.908分钟
实施例56
(R)-N-[2-(5-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍和(S)-N-[2-(5-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍
Figure C0381285001121
实施例56a
得到32mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝6.821分钟
实施例56b
得到47mg无定形固体。
分析HPLC：色谱柱为Chiralpac AD/H 250×4.6，洗脱剂为ACN/HEP/i-PrOH 50∶5∶2+0.3％DEA，流速为1.0ml/分钟：RT＝27.738分钟
NHE抑制方法
本发明化合物的NHE抑制活性(IC50值)通过FLIPR试验测定。
该试验是用具有带有透明底的黑壁96-孔微量滴定板的FLIPR(荧光成像板读数器)进行的。前一天，以约25000个细胞/孔的密度将表达各种NHE亚型的转染细胞系(由于诱变和随后的选择，母细胞系LAP-1不表现出内源性NHE活性)进行接种。
用于转染细胞的生长培养基(Iscove+10％胎牛血清)还含有G418作为选定的抗生素来确保转染序列的存在。
实际的试验是通过除去生长培养基并向每个孔中加入100μl加样缓冲液(5μM在20mM NH4Cl、115mM氯化胆碱、1mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM KCl、20mM HEPES、5mM葡萄糖中的BCECF-AM[2′，7′-二(羧基乙基)-5-(6)羧基荧光素乙酰氧基甲基酯]；pH 7.4[用KOH进行调节])开始的。然后将这些细胞在37℃下培养20分钟。这种培养可使细胞带有荧光染料(其荧光强度取决于pHi)和NH4Cl(其使得细胞略微呈碱性)。
酯形式的无荧光的染料前体BCECF-AM可以透过膜。真正的染料不能透过膜，但是可以通过酯酶被释放到细胞内。
培养20分钟后，通过在细胞洗涤器(Tecan Columbus)中用每次400μl的洗涤缓冲液(133.8mM氯化胆碱，4.7mM KCl，1.25mM MgCl2，1.25mMCaCl2，0.97mM K2HPO4，0.23mM KH2PO4，5mM HEPES，5mM葡萄糖；pH 7.4[用KOH进行调节])洗涤3次来除去包含NH4Cl和游离BCECF-AM的加样缓冲液。留在孔里的残余体积为90μl(可能为50-125μl)。这种洗涤步骤可以除去游离BCECF-AM，并且由于除去了外部的NH4 +离子而产生了细胞内的酸化(pHi 6.3-6.4)。
由于通过除去细胞外的铵并且氨水随后立即通过细胞膜而破坏了细胞内的铵与氨水和质子的平衡，所以洗涤过程导致细胞内质子保留，其造成了细胞内的酸化。这种酸化如果持续足够长时间，可最终导致细胞死亡。因此，在洗涤缓冲液中不含钠(＜1mM)很重要，否则，细胞外钠离子将通过克隆的NHE异构形的活性而导致pHi的立即增加。同样重要的是，所用的所有缓冲液(加样缓冲液、洗涤缓冲液、恢复缓冲液)均不包含任何HCO3 -离子，否则，存在的碳酸氢根将导致存在于母LAP-1细胞系中的破坏pHi调节的碳酸氢根依赖性系统的活化。
然后，将含有酸化的细胞的微量滴定板(在酸化后20分钟)转移到FLIPR中。在FLIPR中，用氩激光器所产生的波长为488nm的光来激发细胞内的荧光染料，并对测量参数(激光功率、照明时间和FLIPR中所含有的CCD相机的光圈)进行选择，从而使得每孔的平均荧光信号为30000至35000个相对荧光单位。
FLIPR中的实际测量是在软件控制下每隔两秒用CCD相机进行照相来开始的。在10秒后，通过用FLIPR中的96-孔吸管操纵器加入90μl恢复缓冲液(133.8mM NaCl，4.7mM KCl，1.25mM MgCl2，1.25mM CaCl2，0.97mM K2HPO4，0.23mM KH2PO4，10mM HEPES，5mM葡萄糖；pH 7.4[用NaOH进行调节])使细胞内pH开始增加。阳性对照孔(100％NHE活性)是向其中加入了纯恢复缓冲液的孔，而阴性对照(0％NHE活性)中加入的是洗涤缓冲液。向所有其它孔中加入具有两倍试验物质浓度的恢复缓冲液。在60次测量(2分钟)后结束FLIPR中的测量。
根据实验数据计算出试验物质每个浓度的NHE活性，由此计算物质的IC50值。针对NHE-1亚型，得到下列结果。
  实施例号   IC50(NHE1)/nM
  1   74
  2   59
  3   50
  4   57
  5   92
  6   211
  7   116
  8   63
  9   156
  10   15
  11   11
  12   7
  13   22
  14   102
  15   16
  16   251
  17   43
  18   26
  19   11
  20   18
  21   4.9
  22   100
  23   35
  24   7.7
  25   10
  26   8.6
  27   22
  28   88
  29   2344
  30(盐酸盐)   450
  760
  30(三氟乙酸盐)   210
  430
  31(盐酸盐)   300
  1400
  31(三氟乙酸盐)   440
  190
  32(盐酸盐)   130
  1400
  32(三氟乙酸盐)   170
  150
  33   3600
  4700
  34   25
  35   38
  36   31
  36a   524
  36b   6
  37   188
  38a   249
  38b   5
  40   29
  40a   263
  40b   63
  41a   3
  41b   41
  41c   19
  42   18
  42a   66
  42b   3
  43   30
  43a   53
  43b   442
  44a   2
  44b   13
  44c   260
  45   212
  46a   19
  46b   0.2
  47a   70
  47b   5794
  48   0.2
  49a   1
  49b   13
  50a   9
  50b   6
  51a   6
  51b   171
  52a   50
  52b   671
  53a   83
  53b   16
  54a   944
  54b   48
  55a   2
  55b   20
  56a   28
  56b   18
本发明还涉及式I的异吲哚酮衍生物和/或其可药用盐在制备作为NHE抑制剂的药物和药物组合物中的应用。要求保护是人用、兽医用或植物保护用的药物，它包含有效量的单一的或与其它活性药物成分或药物联合的式I化合物和/或其可药用盐以及可药用载体和添加剂。
本发明药物组合物含有纯品或组合物形式的式I化合物和/或其可药用盐，其中所述药物组合物与其它任何可以为惰性或生理活性的可药用产物联合。例如，本发明药物可以通过口服、非胃肠道、静脉内、直肠、透皮、局部给药或通过吸入给药。所述药物通常含有0.001mg-1g/剂量单位量的式I活性组分和/或其可药用盐。
适于所需药物制剂的赋形剂对于本领域普通技术人员而言是熟悉的。除溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性成分载体外，其还可以使用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、止泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
对于口服给药而言，将活性化合物与适用于此目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂进行混合，然后用常规方法将其转化成适宜的剂型如片剂、包衣片、硬明胶胶囊、水性、醇性或油性溶液。可以使用的惰性载体的实例有阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。此外，该制备既可以采取干颗粒的形式又可以采取湿颗粒的形式。适宜的油性载体或溶剂的实例有植物或动物油如向日葵油或鱼肝油。
片剂、丸剂、散剂(明胶胶囊剂或扁囊剂)或颗粒剂可以用作口服给药的固体组合物。在这些组合物中，本发明的活性成分与一种或多种惰性稀释剂如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅在氩气流下混合。这些组合物也可以含有除稀释剂以外的物质，例如一种或多种润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉、着色剂、包衣剂(糖衣丸)或涂剂。
含有惰性稀释剂如水、乙醇、甘油、植物油或液体石蜡的可药用溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂可用作口服给药的液体组合物。这些组合物也可以含有除稀释剂以外的物质，例如润湿剂、甜味剂、增稠剂、香料和稳定剂。
非胃肠道给药的灭菌组合物可优选为水或非水的溶液、悬浮液或乳状液。可使用的溶剂或载体包括水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油、可注射有机酯如油酸乙酯或其它适宜的有机溶剂。这些组合物也可以含有助剂，特别是润湿剂、张力调节剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。灭菌可通过几种方法，例如通过无菌过滤，通过在组合物中加入杀菌剂、通过照射或通过加热进行。它们也可以制备成可在使用时溶解在灭菌注射用水或其它任何可注射用灭菌溶媒中的灭菌固体组合物。
直肠给药的组合物为除活性组分外还含有赋形剂如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇的栓剂或直肠胶囊。
局部给药的组合物可以是，例如，霜剂、洗剂、滴眼剂、漱口水、滴鼻剂或气雾剂。
对于皮下、肌内或静脉内给药而言，如果需要，可以用常用于此目的的物质如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂将该活性化合物转化成溶液、混悬液或乳剂。适宜溶剂的实例有：水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油、以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或者所提及的各种溶剂的混合物。
适宜作为以气雾剂或喷雾剂的形式进行给药的药物制剂有例如式I的活性成分和/或其可药用盐在可药用的溶剂中的溶液、混悬液或乳剂，所说的可药用的溶剂特别是乙醇或水，或者该类溶剂的混合物。如果需要的话，该类制剂还包含其它药用赋形剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及抛射剂气体。该类制剂通常包含约0.1至10，特别是约0.3至3％重量的活性成分。
式I的活性成分的给药剂量以及给药频率取决于希望达到的效果、所使用化合物作用的强度和持续时间；此外，还取决于所治疗病症的性质和严重程度以及所治疗哺乳动物的性别、年龄、体重和个体反应性。通常，医生将根据所治疗的特定个体的年龄、体重和其它所有因素来确定合适的剂量。
对于体重约75kg的患者而言，式I的化合物和/或其可药用盐的日剂量平均为至少0.001mg/kg体重，优选1mg/kg，最大为1000mg/kg，优选100mg/kg体重。对于病症的急性发作而言，例如在刚刚发生心肌梗塞后，可能需要给予更高，并且特别是更频繁的剂量，例如每天高至4个单一剂量。例如对于重症监护病房的梗塞患者而言，可能需要每天高至2000mg，特别是当静脉给药时，并且本发明的化合物可以通过输注来进行给药。
下列实施例用于举例说明本发明组合物：
实施例A
按照常规技术制备含有50mg剂量的活性产物的具有下列组成的凝胶胶囊：
-式I化合物-------------------------------------------------------50mg
-纤维素----------------------------------------------------------18mg
-乳糖------------------------------------------------------------55mg
-胶态二氧化硅----------------------------------------------------1mg
-羧甲基淀粉钠----------------------------------------------------10mg
-滑石粉----------------------------------------------------------10mg
-硬脂酸镁--------------------------------------------------------1mg
实施例B
按照常规技术制备含有50mg剂量的活性产物的具有下列组成的片剂：
-式I化合物-------------------------------------------------------50mg
-乳糖------------------------------------------------------------104mg
-纤维素----------------------------------------------------------40mg
-聚维酮----------------------------------------------------------10mg
-羧甲基淀粉钠----------------------------------------------------22mg
-滑石粉----------------------------------------------------------10mg
-硬脂酸镁--------------------------------------------------------2mg
-胶态二氧化硅----------------------------------------------------2mg
-羟基甲基纤维素、甘油和氧化钛的混合物(72/3.5/24.5)适量至每片制得的膜包衣片剂重245mg。
实施例C
制备含有10mg活性产物的具有下列组成的注射液：
-式I化合物-----------------------------------------------------10mg
-苯甲酸--------------------------------------------------------80mg
-苄醇----------------------------------------------------------0.06ml
-苯甲酸钠------------------------------------------------------80mg
-95％乙醇------------------------------------------------------0.4ml
-氢氧化钠------------------------------------------------------24mg
-丙二醇--------------------------------------------------------1.6ml
-水--------------------------------------------------------适量至4ml

Claims (26)

1、式I化合物
Figure C038128500002C1
其中
R1和R2彼此独立地为氢、含有1、2、3或4个碳原子的烷基、含有2、3、4、5或6个碳原子的链烯基、含有2、3、4、5或6个碳原子的链炔基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、含有1、2、3或4个碳原子的烷基氨基、NRaRb、含有1、2、3或4个碳原子的烷基羰基氨基、OH、含有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、S(O)nR7、CO2H、含有1、2、3或4个碳原子的烷氧基羰基、含有1、2、3或4个碳原子的烷基羰基、CONH2、CONRaRb、CN、含有1、2、3或4个碳原子的多氟烷基、含有1、2或3个碳原子的多氟烷氧基或SO3H；
R1和R2本身是未取代的或被含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基取代；
n为0、1或2
R3为氢、芳基、杂芳基、Alk-R8型基团或含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，
其中环烷基为未取代的或被一个或多个选自F、Cl、Br或I的取代基取代；
Alk为含有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链烷基；
R8为氢、含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基、含有1、2、3或4个碳原子的多氟烷基、芳基、杂芳基、OH、含有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、CO2H、CONH2、CONRaRb、NH2、含有1、2、3或4个碳原子的烷基氨基或NRaRb；
R4、R5和R6彼此独立地为氢或含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基；
R7为含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基；
Ra和Rb彼此独立地如R7所定义，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有另一选自O、S或N的杂原子的5-或6-元杂环；
其外消旋混合物、对映异构体和非对映异构体及其混合物、其互变异构体及其可药用盐。
2、权利要求1的式I化合物，其中
R1和R2彼此独立地为氢、含有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、NH2、含有1、2、3或4个碳原子的烷基氨基、NRaRb、含有1、2、3或4个碳原子的烷基羰基氨基、OH、含有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、CO2H、含有1、2、3或4个碳原子的烷氧基羰基、含有1、2、3或4个碳原子的多氟烷基、含有1、2或3个碳原子的多氟烷氧基或SO3H，
R1和R2本身是未取代的或被含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基取代；
R3为Alk-R8型基团或含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，其中环烷基为未取代的或被一个或多个选自F、Cl或Br的取代基取代，
Alk为含有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链烷基；
R8为氢、含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基、含有1、2、3或4个碳原子的多氟烷基、芳基或杂芳基；
R4、R5和R6彼此独立地为氢或含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基；
Ra和Rb彼此独立地为含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有另一选自O、S或N的杂原子的5-或6-元杂环；
和其外消旋混合物、其对映异构体和非对映异构体及其混合物、其互变异构体及其可药用盐。
3、权利要求1的式I化合物，其中
R1和R2彼此独立地为氢、含有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、OH、含有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、含有1、2、3或4个碳原子的多氟烷基或含有1、2或3个碳原子的多氟烷氧基，R1和R2本身是未取代的或被含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基取代；
R3为Alk-R8型基团或含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，其中环烷基为未取代的或被一个或多个选自F或Cl的取代基取代，
Alk为含有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链烷基；
R8为氢、含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基或含有1、2、3或4个碳原子的多氟烷基；
R4、R5和R6彼此独立地为氢或含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基；
和其外消旋混合物、其对映异构体和非对映异构体及其混合物、其互变异构体及其可药用盐。
4、权利要求1-3中任一项所定义的化合物，其特征在于所述化合物选自：
N-[2-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-2-甲基丙酰基]胍，
N-[2-(2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-2-甲基-丙酰基]胍，
N-[(3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-7-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4-氨基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-氨基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氨基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(7-氨基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4-羟基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-羟基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-羟基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(7-羟基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4，7-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4，5-二氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6，7-二氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4-羧基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-羧基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-羧基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(7-羧基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-1-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍和其外消旋混合物、其对映异构体和非对映异构体及其混合物、其互变异构体及其可药用盐。
5、权利要求1-3中任一项所定义的化合物，其特征在于所述化合物选自：
N-[(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(3-氧代-2-丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[2-(3-氧代-2-丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍，
N-[(2-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[2-(2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍，
N-[(2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-叔丁基-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-5-异丙氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5，6-二氯-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(7-氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(4，7-二氟-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(5-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(6-溴-2-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-异丁基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-环丙基甲基-3-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]胍，
N-[(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
N-[(3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
N-[(3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍，
N-[(3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍，
N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍，
N-[(3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]-胍，
[1-(2-胍基-1-甲基-2-氧代乙基)-3-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基]乙酸，
N-{2-[3-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙酰基}胍，
N-[2-(2-羟基乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)丙酰基]胍，
N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
N-[2-(2-环丙基甲基-6-甲磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
和其外消旋混合物、其对映异构体和非对映异构体、其互变异构体及其可药用盐。
6、权利要求1-3中任一项所定义的化合物，其特征在于所述化合物选自：
(R)-N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[6-甲磺酰基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-[2-(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(S)-N-[2-(2-环丙基甲基-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(R)-N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[5，6-二氟-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(S)-N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(R)-N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(S)-N-[2-(5，6-二氯-2-环丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(R)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[5，6-二氯-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-[2-(6-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-[2-(5-氯-3-氧代-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-{2-[3-氧代-5-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[3-氧代-6-三氟甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-{2-[6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[6-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-{2-[5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(S)-N-{2-[5-氯-3-氧代-2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰基}-胍，
(R)-N-[2-(6-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(S)-N-[2-(6-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(R)-N-[2-(5-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，
(S)-N-[2-(5-氯-2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酰基]-胍，及其可药用盐和互变异构体。
7、人、兽医学和/或植物保护用的药物组合物，其包含有效量的权利要求1-6中任一项所定义的式I化合物和/或其可药用盐，以及可药用介质。
8、人、兽医学和/或植物保护用的药物组合物，其包含有效量的权利要求1-6中任一项所定义的式I化合物和/或其可药用盐，可药用介质，以及其它药理活性成分或药物。
9、权利要求1-6中任一项所定义的式I化合物和/或其可药用盐在生产药物或诊断助剂中的用途，所述药物是用于治疗或预防急性或慢性损伤、局部缺血或再灌注事件引起的器官和组织的疾病或间接后遗症；治疗或预防心律失常、威胁生命的心脏心室纤颤、心肌梗塞、心绞痛；治疗或预防心脏局部缺血症、外周和中枢神经系统局部缺血症或中风或外周器官和组织的局部缺血症；治疗或预防休克症，其中细胞增殖是原发或继发原因的疾病，癌症，转移癌，前列腺肥大和前列腺增生，动脉粥样硬化或脂质代谢紊乱，高血压，中枢神经系统疾病；治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或糖尿病的后期损伤、血栓形成、内皮功能障碍导致的疾病、间歇性跛行；治疗或预防内部器官的纤维变性疾病、肝纤维变性疾病、肾纤维变性疾病、血管纤维变性疾病、肺纤维变性疾病和心脏纤维变性疾病；治疗或预防心力衰竭或充血性心力衰竭，急性或慢性炎性疾病，原虫引起的疾病、疟疾和家禽球虫病，和用于外科手术和器官移植，用于在手术过程中保护和存放移植物，预防年龄相关性组织变化；用于对抗老化或延长生命，用于治疗和减少甲状腺毒症的心脏毒性作用的药物。
10、权利要求1-6中任一项所定义的式I化合物和/或其可药用盐与其它药物或活性成分联合用于生产药物或诊断助剂的用途，所述药物是用于治疗或预防急性或慢性损伤、局部缺血或再灌注事件引起的器官和组织的疾病或间接后遗症；治疗或预防心律失常、威胁生命的心脏心室纤颤、心肌梗塞、心绞痛；治疗或预防心脏局部缺血症、外周和中枢神经系统局部缺血症或中风或外周器官和组织的局部缺血症；治疗或预防休克症，其中细胞增殖是原发或继发原因的疾病，癌症，转移癌，前列腺肥大和前列腺增生，动脉粥样硬化或脂质代谢紊乱，高血压，中枢神经系统疾病；治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或糖尿病的后期损伤、血栓形成、内皮功能障碍导致的疾病、间歇性跛行；治疗或预防内部器官的纤维变性疾病、肝纤维变性疾病、肾纤维变性疾病、血管纤维变性疾病、肺纤维变性疾病和心脏纤维变性疾病；治疗或预防心力衰竭或充血性心力衰竭，急性或慢性炎性疾病，原虫引起的疾病、疟疾和家禽球虫病，和用于外科手术和器官移植，用于在手术过程中保护和存放移植物，预防年龄相关性组织变化；用于对抗老化或延长生命，用于治疗和减少甲状腺毒症的心脏毒性作用的药物。
11.权利要求9或10的用途，其中式I化合物和/或其可药用盐单独或与其它药物或活性成分联合用于生产治疗或预防过敏性休克、心原性休克、血容量减少性休克或细菌性休克的药物。
12.权利要求9或10的用途，其中式I化合物和/或其可药用盐单独或与其它药物或活性成分联合用于生产治疗或预防原发性高血压的药物。
13.权利要求9或10的用途，其中式I化合物和/或其可药用盐单独或与其它药物或活性成分联合用于生产治疗或预防CNS过度兴奋导致的疾病的药物。
14.权利要求13的用途，其中式I化合物和/或其可药用盐单独或与其它药物或活性成分联合用于生产治疗或预防癫痫或中枢神经引起的抽搐的药物。
15.权利要求9或10的用途，其中式I化合物和/或其可药用盐单独或与其它药物或活性成分联合用于生产治疗或预防焦虑症、抑郁症或精神病的药物。
16、权利要求9的用途，其中式I化合物和/或其可药用盐与心脏毒性或细胞毒性药物或活性成分联合用于生产降低心脏毒性和细胞毒性的药物。
17.权利要求9或10的用途，其中式I化合物和/或其可药用盐单独或与其它药物或活性成分联合用于生产治疗或预防急性或慢性损伤、局部缺血或再灌注事件引起的器官和组织的疾病或间接后遗症的药物。
18、权利要求9或10的用途，其中式I化合物和/或其可药用盐单独或与其它药物或活性成分联合用于生产治疗威胁生命的心脏心室纤颤的药物。
19、权利要求9或10的用途，其中式I化合物和/或其可药用盐单独或与其它药物或活性成分联合用于生产治疗或预防转移癌的药物。
20、权利要求9或10的用途，其中式I化合物和/或其可药用盐单独或与其它药物或活性成分联合用于生产治疗或预防心脏纤维变性疾病、心力衰竭或充血性心力衰竭的药物。
21、权利要求1-6中任一项所定义的式I化合物和/或其可药用盐单独或与其它药物或活性成分联合用于生产治疗或预防NHE相关性疾病的药物的用途。
22、权利要求1-6中任一项所定义的式I化合物和/或其可药用盐单独或与其它药物或活性成分联合用于生产治疗或预防NHE1相关性疾病的药物的用途。
23、权利要求1-6中任一项所定义的式I化合物的制备方法，其中R4和R6为氢，其特征在于
a)、将复合氢化物与式II邻苯二甲酰亚胺反应，其中R1、R2和R3具有与权利要求1-6中相同的定义，
b)、然后，所得到的产物与烷氧基羰基亚甲基三苯基膦在甲苯中反应，或与膦酰乙酸三烷基酯和碱反应
c)、所得到的产物与盐酸胍和碱反应，或者，与胍反应。
24、权利要求1-6中任一项所定义的式I化合物的制备方法，其中R4和R6为氢，其特征在于
a)、将式III化合物，其中R1和R2具有与权利要求1-6中相同的定义，与烷氧基羰基亚甲基三苯基膦于甲苯中反应或与膦酰乙酸三烷基酯和碱反应
Figure C038128500013C2
b)、所得到的产物与式R3NH2的胺，其中R3具有与权利要求1-6中任一项所定义的相同的含义，和碳二亚胺反应
c)、所得到的产物与盐酸胍和碱反应，或者，与胍反应。
25、权利要求1-6中任一项所定义的式I化合物的制备方法，其中R4为烷基并且R6为氢，其特征在于
a)、将权利要求23所定义的式II邻苯二甲酰亚胺与烷基镁卤化物或与烷基锂试剂在醚中反应
b)、然后，所得到的产物与烷氧羰基亚甲基三苯基膦于甲苯中反应，或者与1-乙氧基-1-三甲基硅烷氧基乙烯和路易斯酸反应
c)、所得到的产物与盐酸胍和碱反应，或者，与胍反应。
26、权利要求1-6中任一项所定义的式I化合物的制备方法，其中R6为烷基，其特征在于
a)、将式IV化合物，其中R1-R5具有与权利要求1-6中相同的定义，与R6-Hal在二异丙基氨基锂的存在下反应，其中Hal为F、Cl、Br或I，
b)、所得到的产物与盐酸胍和碱反应，或者，与胍反应。
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