CN106316922B - 一种含c-3全取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含C‑3全取代氧化吲哚衍生物及其合成方法，以重氮化合物、MBH carbonate为原料，以手性有机碱和烯丙基氯化钯为共催化剂，在有机溶剂中，经过一步反应得到所述含C‑3全取代氧化吲哚衍生物。本发明合成方法具有高原子经济性、高选择性的优势，并且反应条件温和，操作简单安全。本发明制备得到的含C‑3全取代氧化吲哚衍生物可作为重要的化工和医药中间体，并具有生物活性，适用于制备抗结肠癌药物。
Description
技术领域
本发明涉及合成医药化工领域，主要涉及一种含C-3全取代氧化吲哚衍生物及其快速、高选择性的化学合成方法和应用。
背景技术
氧化吲哚衍生物是天然产物和合成重要药物不可或缺的重要骨架结构单元，在许多海洋生物和真菌代谢产物结构中均含有此类骨架结构，具有抗菌、抗肿瘤、抗癌和酶抑制等生物活性，因此对其合成方法的研究一直是天热产物研究领域和药物化学领域的热点课题。近年来，化学家们也发现了很多氧化吲哚类衍生物的合成方法，如Overman在合成胶枝菌素C(Gliocladine C)时，使用Fu催化(Angew.Chem.Int.Ed.,2003,42,3921-3924)才得到氧化吲哚这一结构骨架，(J.Am.Chem.Soc.,2011,133,6549-6552)；而Stephenson使用的是光敏催化剂Ru才得以完成该结构骨架的构建(Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,9655-9659)。之后陆续也有人发现了新合成方法，但这些新合成方法和路线均有步骤长、成本高、耗时长、产率低、操作及后处理烦琐等缺点，在工业化方面很难大规模的应用，经济价值有限。因此，上述方法都不利于含C-3全取代氧化吲哚衍生物在有机合成中的应用及其工业化合成。
发明内容
本发明克服了现有技术的上述缺陷，提出一种含C-3全取代氧化吲哚衍生物及其合成方法，所述方法制备路线短、操作简单、效率高，所述C-3全取代氧化吲哚衍生物为C-3全取代季碳手性中心化合物。本发明的方法以重氮化合物、2-((1'-芳基)(1'-叔丁氧羰氧基))甲基丙烯酸酯(MBH carbonate)为原料，在手性有机碱和烯丙基氯化钯[Pd(allyl)Cl]2共催化作用下，制备得到所述含C-3全取代氧化吲哚衍生物。相比于已报道的合成方法，本发明以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应路线短、反应快、成本低、废物少、操作简单、原子经济性高等特点，本发明的合成方法在药物合成领域具有广阔应用前景。
本发明提出的含C-3全取代氧化吲哚衍生物，如式(I)所示，
其中，
Ar为芳基，选自于苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、C1-C10烷基取代的苯基；
R1为苯环取代基，选自于氢、卤素、C1-C10烷基、硝基、甲氧基；
R2为C1-C10烷基、苄基；
R3为C1-C10烷基、苄基；
R4位C1-C10烷基。
优选地，
Ar为芳基，选自于苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基；
R1为苯环取代基，选自于氢、4-氯、4-溴、4-甲基、4-硝基、4-氟、4-甲氧基；
R2为烷基，选自于甲基、乙基、苄基；
R3为烷基，选自于甲基、乙基、苄基；
R4位烷基，选自于甲基、叔丁基。
进一步优选地，
Ar为芳基，选自于苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基；
R1为苯环取代基，选自于氢、4-溴；
R2为烷基，选自于甲基；
R3为烷基，选自于甲基；
R4位烷基，选自于甲基、叔丁基。
本发明提出一种含C-3全取代氧化吲哚衍生物的合成方法，以式(1)所示重氮化合物、式(2)所示2-((1'-芳基)(1'-叔丁氧羰氧基))甲基丙烯酸酯(MBH carbonate)为原料，在有机溶剂中，在手性有机碱和金属催化剂共催化作用下，经一步反应制备得到式(I)所示含C-3全取代氧化吲哚衍生物。
具体地，所述方法为：将式(2)所示2-((1'-芳基)(1'-叔丁氧羰氧基))甲基丙烯酸酯(MBH carbonate)、手性有机碱和金属催化剂溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将式(1)所示重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液加入前述混合溶液；经反应、纯化得到高对映选择性和高非对映选择性的式(I)所示含C-3全取代氧化吲哚衍生物，所述合成反应如式(II)所示：
其中，
Ar为芳基，选自于苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、C1-C10烷基取代的苯基；
R1为苯环取代基，选自于氢、卤素、C1-C10烷基、硝基、甲氧基；
R2为C1-C10烷基、苄基；
R3为C1-C10烷基、苄基；
R4位C1-C10烷基。
优选地，
Ar为芳基，选自于苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基；
R1为苯环取代基，选自于氢、4-氯、4-溴、4-甲基、4-硝基、4-氟、4-甲氧基；
R2为烷基，选自于甲基、乙基、苄基；
R3为烷基，选自于甲基、乙基、苄基；
R4位烷基，选自于甲基、叔丁基。
进一步优选地，
Ar为芳基，选自于苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基；
R1为苯环取代基，选自于氢、4-溴；
R2为烷基，选自于甲基；
R3为烷基，选自于甲基；
R4位烷基，选自于甲基、叔丁基。
本发明方法中，所述MBH carbonate、式(1)所示重氮化合物、手性有机碱和金属催化剂的投料量摩尔比为MBH carbonate：式(1)所示重氮化合物：手性有机碱：金属催化剂＝1.0:0.8～1.5:0.15～0.30:0.01～0.08，优选地，MBH carbonate：式(1)所示重氮化合物：手性有机碱：金属催化剂的摩尔比为：1.0:1.5:0.25:0.05。
本发明方法中，有机溶剂用量与MBH carbonate用量的比例为5mL～10mL:1mmol。优选地，有机溶剂用量与MBH carbonate用量的比例为10mL:1mmol。
本发明方法中，所述反应温度为-20～120℃。优选地，所述反应温度为20℃。
本发明方法中，所述反应时间为24～120h。优选地，所述反应时间为36～48h。
本发明方法中，所述重氮化合物包括N-烷基-N-芳基重氮酰胺化合物。
本发明方法中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、甲苯和乙酸异丙酯。优选地，所述有机溶剂为以1:1体积混合的乙酸异丙酯和甲苯的混合溶液。
本发明方法中，采用的金属催化剂选自烯丙基氯化钯([Pd(Allyl)Cl]2)、环辛单烯氯化铱二聚体([Ir(coe)Cl]2)、二氯化钯(PdCl2)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)、乙酸钯(Pd(OAc)2)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)。优选地，所述金属催化剂选自烯丙基氯化钯[Pd(allyl)Cl]2。所述手性有机碱和金属催化剂为共催化剂。
本发明方法中，所述有机碱为手性有机碱，选自手性β-ICD(如式(III))、4-二甲氨基吡啶(如式(IV))、手性3-((2-取代基环戊氨基)甲酰基)-4-环戊氨基吡啶(如式(V))。优选地，所述有机碱为手性β-ICD。
在一个具体实施方案中，本发明含C-3全取代氧化吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：MBH carbonate：N-烷基-N-芳基重氮酰胺：手性β-ICD：烯丙基氯化钯＝1.0:1.5:0.25:0.05摩尔比(以MBH carbonate用量为基准)，称取原料。将MBH carbonate、手性β-ICD和烯丙基氯化钯溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将N-烷基-N-芳基重氮酰胺化合物溶于有机溶剂，配制成重氮酰胺化合物溶液；在室温下，将重氮酰胺化合物溶液用注射泵加入前述混合溶液，同时剧烈搅拌；重氮酰胺化合物溶液滴加完毕后，室温下继续搅拌36～48小时，直至重氮酰胺化合物消耗完全；将粗产物进行柱层析(以石油醚：乙酸乙酯＝15:1～5:1为洗脱剂)得到纯产品式(I)含C-3全取代氧化吲哚衍生物。
本发明还提出依本发明合成方法制备得到的式(I)含C-3全取代氧化吲哚衍生物。
本发明还提出了式(I)含C-3全取代氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
本发明还提出式(I)所示含C-3全取代氧化吲哚衍生物在制备抗结肠癌药物中的应用。
本发明还提出式(I)所示含C-3全取代氧化吲哚衍生物在制备抗结肠癌HCT116细胞的药物中的应用。
本发明含C-3全取代氧化吲哚衍生物是重要的化工和医药中间体，在医药化工领域广泛应用，具有很大应用前景。本发明的合成方法以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高等有益效果。
附图说明
图1为实施例1所得产物的1H NMR示意图。
图2为实施例1所得产物的13C NMR示意图。
图3为实施例1所得消旋产物液相图。
图4为实施例1所得手性产物液相图。
图5为实施例2所得产物的1H NMR示意图。
图6为实施例2所得产物的13C NMR示意图。
图7为实施例3所得产物的1H NMR示意图。
图8为实施例3所得产物的13C NMR示意图。
图9为实施例3所得消旋产物液相图。
图10为实施例3所得手性产物液相图。
图11为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
图12为实施例4所得产物的13C NMR示意图。
图13为实施例4所得消旋产物液相图。
图14为实施例4所得手性产物液相图。
图15为实施例5所得产物的1H NMR示意图。
图16为实施例5所得产物的13C NMR示意图。
图17为实施例5所得产物的19F NMR示意图。
图18为实施例5所得消旋产物液相图。
图19为实施例5所得手性产物液相图。
图20为实施例1所得产物抑制HCT116细胞的实验结果。
图21为实施例3所得产物抑制HCT116细胞的实验结果。
图22为实施例4所得产物抑制HCT116细胞的实验结果。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明合成含C-3全取代氧化吲哚衍生物的制备方法，将MBH carbonate、β-ICD溶于有机溶剂，配制成混合溶液；重氮酰胺化合物溶于有机溶剂配制成重氮酰胺化合物溶液；将重氮酰胺化合物溶液用注射泵加入前述混合溶液中；注射完毕36～48小时后，将粗产物进行柱层析(以石油醚:乙酸乙酯＝15:1～5:1为洗脱剂)得到纯产品，得到高对映选择性和高非对映选择性含C-3全取代氧化吲哚衍生物。
合成反应过程如下：
其中，
Ar为芳基，选自于苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基；
R1为苯环取代基，选自于氢、4-氯、4-溴、4-甲基、4-硝基、4-氟、4-甲氧基；
R2为烷基，选自于甲基、乙基、苄基；
R3为烷基，选自于甲基、乙基、苄基；
R4位烷基，选自于甲基、叔丁基。
实施例1
将MBH carbonate(0.2mmol)，β-ICD(0.25mmol)和烯丙基氯化钯(0.05mmol)溶于1mL i-PrOAc:DCM＝1:1的混合溶剂中，配制成混合溶液A，在室温下搅拌10分钟。再将N-烷基-N-芳基重氮酰胺(0.3mmol)溶于1mL i-PrOAc:DCM＝1:1的混合溶剂中，配制成溶液B。将溶液B于20oC下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。搅拌36～48小时，反应混合物通过柱层析进行纯化，得到纯产品，其结构如式(a)所示，为叔丁基-2-((R)-(4-溴苯基)-(R)-1,3-二甲基-2-氧化吲哚-3-取代)甲基)丙烯酸酯，产率为64％，dr值等于95:5，ee值大于99％。式(a)所示化合物的1H NMR示意图如图1所示，其13C NMR示意图如图2所示，消旋产物液相图如图3所示，其手性产物液相图如图4所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(m,2H),7.18(d,1H),6.92(s,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),6.19(s,1H),5.35(s,1H),4.55(s,1H),3.11(s,3H),1.37(s,3H),1.31(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.11,165.69,142.20,141.22,137.09,134.84,130.77,130.37,127.80,127.70,127.34,124.71,114.89,109.30,80.96,51.34,50.83,27.82,26.24,24.97.HRMS(ESI):Calcd.for C24H26BrNO3Na[M+Na]+:478.0994,Found:478.0979.HPLC(手性IA，波长等于254纳米,正己烷/乙醇＝20：1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝6.86分钟,tminor＝6.22分钟。
实施例2
将MBH carbonate(0.2mmol)，β-ICD(0.25mmol)和烯丙基氯化钯(0.05mmol)溶于1mL i-PrOAc:DCM＝1:1的混合溶剂中，配制成混合溶液A，在室温下搅拌10分钟。再将N-烷基-N-芳基重氮酰胺(0.3mmol)溶于1mL i-PrOAc:DCM＝1:1的混合溶剂中，配制成溶液B。将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。搅拌36～48小时，反应混合物通过柱层析进行纯化，得到纯产品，其结构如式(b)所示，为甲基-2-((R)-((R)-5-溴-1,3-二甲基-2-氧化吲哚-3-取代)(苯基)甲基)丙烯酸酯，产率为75％，dr值等于91:9，ee值race。式(b)所示化合物的1H NMR示意图如图5所示，其13C NMR示意图如图6所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(m,6H),6.90(s,1H),6.30(s,1H),5.54(s,1H),4.63(s,1H),3.64(s,3H),3.09(s,3H),1.38(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.07,166.90,142.27,139.62,136.38,134.71,130.90,130.31,127.81,127.55,126.20,114.89,109.32,52.20,51.16,51.13,26.23,24.59.HRMS(ESI):Calcd.for C21H20BrNO3Na[M+Na]+:436.0524,Found:436.0502.
实施例3
将MBH carbonate(0.2mmol)，β-ICD(0.25mmol)和烯丙基氯化钯(0.05mmol)溶于1mL i-PrOAc:DCM＝1:1的混合溶剂中，配制成混合溶液A，在室温下搅拌10分钟。再将N-烷基N-芳基重氮酰胺(0.3mmol)溶于1mL i-PrOAc:DCM＝1:1的混合溶剂中，配制成溶液B。将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。搅拌36～48小时，反应混合物通过柱层析进行纯化，得到纯产品，其结构如式(c)所示，为叔丁基-2-((R)-((R)-1,3-二甲基-2-氧化吲哚-3-取代)(苯基)甲基)丙烯酸酯，产率为64％，dr值大于95:5，ee值等于84％。式(c)所示化合物的1H NMR示意图如图7所示，其13C NMR示意图如图8所示，消旋产物液相图如图9所示，其手性产物液相图如图10所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.05(m,6H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.79(t,J＝8.2Hz,2H),6.15(s,1H),5.29(s,1H),4.56(s,1H),3.15(s,3H),1.37(s,3H),1.29(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.74,165.82,143.16,141.47,137.61,132.66,130.55,127.96,127.56,127.05,124.61,124.58,122.18,107.97,80.80,51.30,50.55,27.81,26.19,25.27.HRMS(ESI):Calcd.for C24H27NO3Na[M+Na]+:400.1889,Found:400.1891.HPLC(手性IA，波长等于254纳米,正己烷/乙醇＝20：1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝7.98分钟,tminor＝6.64分钟。
实施例4
将MBH carbonate(0.2mmol)，β-ICD(0.25mmol)和烯丙基氯化钯(0.05mmol)溶于1mL i-PrOAc:DCM＝1:1的混合溶剂中，配制成混合溶液A，在室温下搅拌10分钟。再将N-烷基-N-芳基重氮酰胺(0.3mmol)溶于1mL i-PrOAc:DCM＝1:1的混合溶剂中，配制成溶液B。将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。搅拌36～48小时，反应混合物通过柱层析进行纯化，得到纯产品，其结构如式(d)所示，为叔丁基-2-((R)-((R)-1,3-二甲基-2-氧化吲哚-3-取代)(4-硝基苯基)甲基)丙烯酸酯，产率为61％，dr值等于81:19，ee值等于38％。式(d)所示化合物的1H NMR示意图如图11所示，其13C NMR示意图如图12所示，消旋产物液相图如图13所示，其手性产物液相图如图14所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.29–7.24(t,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝7.3Hz,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),6.34(s,1H),5.82(s,1H),4.66(s,1H),3.10(s,3H),1.42(s,3H),1.34(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.85,165.43,147.00,145.85,142.95,139.94,132.19,130.98,128.50,126.87,123.81,122.71,122.57,108.28,81.38,51.51,50.71,27.89,26.22,24.44.HRMS(ESI):Calcd.for C24H26N2O5Na[M+Na]+:445.1739,Found:445.1746.HPLC(手性IA，波长等于254纳米,正己烷/乙醇＝20：1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝30.55分钟,tminor＝15.60分钟。
实施例5
将MBH carbonate(0.2mmol)，β-ICD(0.25mmol)和烯丙基氯化钯(0.05mmol)溶于1mL i-PrOAc:DCM＝1:1的混合溶剂中，配制成混合溶液A，在室温下搅拌10分钟。再将N-烷基-N-芳基重氮酰胺(0.3mmol)溶于1mL i-PrOAc:DCM＝1:1的混合溶剂中，配制成溶液B。将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。搅拌36～48小时，反应混合物通过柱层析进行纯化，得到纯产品，其结构如式(e)所示，为叔丁基-2-((R)-((R)-1,3-二甲基-2-氧化吲哚-3-取代)(4-氟苯基)甲基)丙烯酸酯，产率为70％，dr值大于95:5，ee值等于79％。式(e)所示化合物的1H NMR示意图如图15所示，其13C NMR示意图如图16所示，19F NMR示意图如图17所示，消旋产物液相图如图18所示，其手性产物液相图如图19所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(t,J＝9.3,6.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.2,5.6Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.93(t,J＝8.6Hz,2H),6.82(d,J＝7.4Hz,1H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),6.19(s,1H),5.44(s,1H),4.54(s,1H),3.13(s,3H),1.37(s,3H),1.32(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.52,165.72,163.20,160.76,143.12,141.23,133.41,133.38,132.61,131.89,131.81,128.09,125.03,124.27,122.28,114.50,114.29,108.05,80.95,50.70,50.68,27.85,26.17,24.90.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.78,-115.79,-115.80,-115.80,-115.81,-115.82,-115.83,-115.84,-115.85.HRMS(ESI):Calcd.for C24H26FNO3Na[M+Na]+:418.1794,Found:418.1807.HPLC(手性IA，波长等于254纳米,正己烷/乙醇＝20：1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝6.95分钟,tminor＝5.74分钟。
实施例6抗肿瘤活性测试
1)肿瘤抑制率测试
本实施例中用CCK8法对本发明化合物生物活性进行测试，采用本发明化合物(实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5制备得到的)进行其对肿瘤细胞的抑制作用研究。本实施例中具体使用的细胞系为：HCT116(人结肠癌细胞)。细胞种板密度:3000个/孔；给药浓度：本发明含C-3全取代氧化吲哚衍生物30.0μMol/L；药物作用时间：72小时；阳性对照：PTX，浓度：100nMol/L，抑制率95％。
表一：本发明含C-3全取代氧化吲哚衍生物对HCT116(人结肠癌细胞)的抑制数据
实验结果表明，本发明含C-3全取代氧化吲哚衍生物对人结肠癌细胞具有较好的抑制作用。因此对实施例1、实施例3和实施例4做了进一步活性测试。
2)IC50值测试
人结肠癌HCT116细胞接种于McCoy,s培养液中(10％血清，1％青-链霉素)。置于37℃，5％CO2培养箱中，每2-3天传代一次，试验取对数生长期细胞。CCK-8法测定IC50值。
取对数生长期细胞，以配置好的新鲜McCoy,s培养液调整细胞悬液至2万/ml，取100ul(2千细胞/孔)细胞悬液接种到96孔培养板。置于5％CO2，37℃培养箱中孵育培养12h后，更换新鲜细胞培养液,每孔加入DMSO等体积稀释的浓度梯度药物与细胞共孵育72h，更换新鲜细胞培养液，每孔加10ulCCK-8溶液继续孵育2-4小时，终止培养，在多功能酶标仪(Molecular Devices M5)450nm检测吸光度。
将待测化合物实施例1、实施例3和实施例4制备的化合物a、c、d溶解在DMSO中并在培养液中进一步稀释。DMSO最终浓度不超过0.1％(v/v)。对照组中含HCT116细胞和等体积DMSO，但无化合物，空白组中含等体积DMSO但无细胞。在一次实验内，每个实验条件的均设3个复孔(最终的统计结果不是平均值，是有error bar的)。从所有的对照值和样品值中减去空白值。对于每个样品，细胞生长的平均值都用对照细胞生长的平均值的百分数表示，用GraphPad Prim6计算出IC50(为将细胞生长降至对照组的50％所需的药物浓度)。其检测结果为：如图20所示，化合物a的IC50值为4.643μM；如图21所示，化合物c的IC50值为4.290μM；如图22所示，化合物d的IC50值为3.800μM。
综上，实验结果表明，含C-3全取代氧化吲哚衍生物对人结肠癌细胞具有显著的抑制作用，为开发治疗结肠癌药物提供了广阔的发展空间。
Claims (4)
1.一种含C-3全取代氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，以式(1)所示重氮化合物、式(2)所示2-((1'-芳基)(1'-叔丁氧羰氧基))甲基丙烯酸酯为原料，在有机溶剂中，在手性有机碱和金属催化剂共催化作用下，经一步反应制备得到式(I)所示含C-3全取代氧化吲哚衍生物；其中，所述手性有机碱为β-ICD，所述金属催化剂为烯丙基氯化钯；所述反应如式(II)所示：
其中，Ar为芳基，选自于苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、C1-C10烷基取代的苯基；
R1为苯环取代基，选自于氢、卤素、C1-C10烷基、硝基、甲氧基；
R2为C1-C10烷基、苄基；
R3为C1-C10烷基、苄基；
R4为C1-C10烷基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应温度为-20～120℃；反应时间为24～120h。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2-((1'-芳基)(1'-叔丁氧羰氧基))甲基丙烯酸酯、重氮化合物、β-ICD和烯丙基氯化钯的摩尔比为2-((1'-芳基)(1'-叔丁氧羰氧基))甲基丙烯酸酯：重氮化合物：β-ICD：烯丙基氯化钯＝1.0:0.8～1.5:0.15～0.30:0.01～0.08；有机溶剂用量与2-((1'-芳基)(1'-叔丁氧羰氧基))甲基丙烯酸酯的比例为5mL～10mL:1mmol。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、甲苯和乙酸异丙酯。
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| CN109096295A (zh) * | 2017-06-20 | 2018-12-28 | 中国海洋大学 | 含甲基缩酮结构的吲哚螺色满-2-酮类化合物的手性制备方法及应用 |
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| CN1658869A (zh) * | 2002-06-03 | 2005-08-24 | 安万特医药德国有限公司 | 用于治疗梗塞和心绞痛的nhe－1抑制剂n－((3－氧代－2,3－二氢－1h－异吲哚－1－基)乙酰基)胍衍生物 |
| CN102491931A (zh) * | 2011-11-11 | 2012-06-13 | 华东师范大学 | 一种3-取代吲哚酮衍生物及其制备方法和应用 |
| US20150374662A1 (en) * | 2014-06-30 | 2015-12-31 | Ann Marie Bode | Inhibitors of beta-catenin in treatment of colorectal cancer |
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2016
- 2016-08-17 CN CN201610681071.1A patent/CN106316922B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106316922A (zh) | 2017-01-11 |
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