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CN1283625C - 纯化的lasofoxifene及通过重结晶纯化外消旋lasofoxifene的方法 - Google Patents

纯化的lasofoxifene及通过重结晶纯化外消旋lasofoxifene的方法 Download PDF

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CN1283625C CNB038031175A CN03803117A CN1283625C CN 1283625 C CN1283625 C CN 1283625C CN B038031175 A CNB038031175 A CN B038031175A CN 03803117 A CN03803117 A CN 03803117A CN 1283625 C CN1283625 C CN 1283625C
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Abstract

本发明公开了一种从外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇去除杂质的方法，以及纯化的顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇作为雌激素激动剂/拮抗剂的用途。

Description

纯化的LASOFOXIFENE及通过重结晶纯化 外消旋LASOFOXIFENE的方法
发明背景
本发明涉及从式I化合物的顺式异构体，顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的外消旋混合物(下文称作″外消旋lasofoxifene″或″消旋体″)去除杂质的方法。
Figure C0380311700041
本发明还涉及纯化的外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇，(下文称作″纯化的外消旋lasofoxifene″或″纯化的消旋体″)，和纯化的lasofoxifene D-酒石酸盐，(-)顺-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇D-酒石酸盐，它可用作雌激素激动剂/拮抗剂，还已知为选择性雌激素受体调节剂(″SERM″)。外消旋lasofoxifene是lasofoxifene D-酒石酸盐合成中的一种中间体，具有下面的结构：
Figure C0380311700051
lasofoxifene，lasofoxifene D-酒石酸盐，其消旋体及其制备方法公开于一般转让的1996年9月3日颁布的美国专利No.5,552,412，和1999年9月7日颁布的美国专利No.5,948,809。这些专利文献的内容以及其说明中引证的所有的其他参考文献在此全文引作参考。
典型地，药物物质优选含有少于0.2％的杂质，最优选少于0.1％的杂质。但是在商业化生产lasofoxifene D-酒石酸盐的放大规模方法中，测得得到的lasofoxifene D-酒石酸盐化合物含有多于0.2％的不期望的杂质。还认为在建议的规模下将lasofoxifene D-酒石酸盐纯化至0.1％的杂质在商业上是不可行的。所以，存在获得具有少于0.1％杂质的纯度的lasofoxifene D-酒石酸盐的中间体的需要。本发明中描述的方法涉及这项主题。
发明概述
本发明涉及纯化外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的方法，包括：
a)在乙醇和四氢呋喃的混合物中悬浮外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇形成悬浮液；
b)搅拌和加热所述悬浮液；
c)冷却步骤(b)的所述悬浮液；和
d)收集固体纯化的外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇。
在优选的实施方案中，所述乙醇和四氢呋喃的混合物具有大约4∶1体积比。
在优选的实施方案中，所述乙醇和四氢呋喃的混合物具有大约3∶1体积比。
在更优选的实施方案中，所述乙醇和四氢呋喃的混合物具有大约2∶1体积比。
在更优选的实施方案中，所述乙醇和四氢呋喃的混合物具有大约1∶1体积比。
在优选的实施方案中，所述步骤(a)中形成的悬浮液在步骤(b)中被搅拌并且从环境温度加热至大约70℃。
在优选的实施方案中，所述步骤(a)中形成的悬浮液被搅拌并且从环境温度加热至大约65℃大约30分钟至大约12小时。
在优选的实施方案中，所述步骤(b)中这样形成的悬浮液在步骤(c)中被冷却并且搅拌大约30分钟至大约18小时。
在优选的实施方案中，过滤收集在步骤(c)中这样形成的所述悬浮液，得到含有少于0.1％杂质的纯化的外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇。
另一方面，本发明涉及纯化的外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇。
这里使用的术语″环境温度″意思是大约15-25℃。
这里使用的术语″没有纯化的外消旋lasofoxifene″或″外消旋体″意思是进行该纯化方法之前的顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的顺式异构体的外消旋混合物(即大于0.1％杂质)。
这里使用的术语″纯化的消旋体lasofoxifene″或″纯化的消旋体″意思是具有少于0.1％杂质的外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇。
这里使用的术语″纯化lasofoxifeneD-酒石酸盐″意思是具有少于0.2％杂质的(-)顺-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇D-酒石酸盐。
本发明的详细描述
方案I
Figure C0380311700071
Lasofoxifene是一种有价值的雌激素/拮抗剂并且特别用于口服避孕；减轻绝经期症状；预防有先兆流产或习惯性流产；减轻痛经，减轻功能性子宫出血；减轻子宫内膜异位；辅助卵巢发育；治疗座疮；减少妇女体毛的过度生长(多毛症)；预防和治疗心血管疾病；预防和治疗动脉粥样硬化；预防和治疗骨质疏松症；治疗良性前列腺增生和前列腺癌肥胖；和抑制产后泌乳。Lasofoxifene还对血浆脂质水平有有益效果，由此，用于治疗和预防血胆甾醇过多症。因为lasofoxifene是一种骨中雌激素激动剂，它在乳房组织中是一种抗雌激素并且，因此用于治疗和预防乳房癌。
外消旋lasofoxifene是含有两个不对称碳原子的lasofoxifene的顺-消旋体，相应于两个光学活性化合物。根据普通拥有的美国专利No.5,552,412中的描述，通过用R-(-)-1，1′联萘-2，2′-二基磷酸氢盐(″R-binap″)的盐结晶完成了消旋体的拆分。通过向外消旋或部分光学富集的顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇中加入D-酒石酸也可实现消旋体的拆分，在含水乙醇中形成1∶1的盐，如美国专利No.5,948,809所述。随着冷却，分离固体(-)异构体并且收集，高产率得到(-)顺-D-酒石酸盐异构体的期望的药学可接受的盐。
开发出几种纯化方法将lasofoxifeneD-酒石酸盐中杂质的量减少至少于0.2％，包括重结晶和色谱法。这些方法是不令人满意的，或者因为产率的减少或者因为lasofoxifeneD-酒石酸盐纯度不足。确定通过这里描述的纯化技术获得期望水平的纯化(少于0.1％杂质)和最佳产率。
如方案I和实施例中提出的，在步骤1(a)中没有纯化的外消旋lasofoxifene与乙醇和四氢呋喃的混合物混合。本领域普通技术人员将认识到可以改变乙醇与四氢呋喃之比。但是，优选地，体积比是1∶1至4∶1。
步骤1(b)中，将得到的悬浮液从大约环境温度加热至大约70℃并且搅拌一段时间，大约30分钟并且最多大约12小时。但是，优选地，将悬浮液搅拌大约8至大约12小时。本领域普通技术人员知道上述悬浮液的搅拌时间可以超过12小时。步骤1(c)中，然后搅拌下将加热的悬浮液冷却至室温大约30分钟至大约18小时。最后，在步骤1(d)中，固体可以通过本领域技术人员公知的方法(例如过滤)加以收集并且用合适的溶剂(例如乙醇)洗涤并且干燥(例如真空)，得到纯化的外消旋lasofoxifene。
如步骤II所示和如美国专利5,948,809所述，可以将纯化的外消旋lasofoxifene拆分，得到纯化的lasofoxifene D-酒石酸盐。
本领域普通技术人员知道可以改变乙醇与四氢呋喃之比、温度和加热及搅拌时间。这些变化在本发明的范围之内。
实施例
下面的实施例是为了详细描述本发明的具体实施方式，而不是为了以任何方式限制说明书，包括权利要求书。
                         实施例1
用2∶1乙醇∶四氢呋喃对顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)
         苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的纯化
将60克没有纯化的外消旋lasofoxifene与150毫升乙醇和76.8毫升四氢呋喃混合。得到的悬浮液在大约65-70℃下加热并且搅拌大约3小时，冷却至周围温度并且再搅拌大约18小时。过滤收集固体，用25毫升乙醇洗涤两次，并且在大约45℃下真空干燥，得到49.36克纯化的外消旋lasofoxifene(82.3％产率)。
使用带有设置在230nm的紫外检测器(″UV″)和对称C18圆柱(50mm长度×3.9mm直径，40℃)的HPLC系统，通过反相高压液相色谱法(下文称作″HPLC″)分析没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质分布图。
流动相由1400∶600∶5∶4比例v/v/v/v水∶乙腈∶三氟乙酸∶氢氧化铵组成，pH 3.0，流速2.0毫升/分钟。外消旋lasofoxifene的保留时间是5.7分钟。得到的结果在下面列表并且以面积百分比(％)表示。
表1：没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质百分含量
  相对保留时间   0.91     1.9     2.19     2.3     2.34
  没有纯化的外消旋lasofoxifene   0.19     0.38     0.2     0.38     0.42
  纯化的外消旋lasofoxifene   ＜0.02     0.09     ＜0.02     ＜0.02     ＜0.02
                       实施例2
用2∶1乙醇∶四氢呋喃对顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)
        苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的大规模纯化
将24.9千克没有纯化的外消旋lasofoxifene与62升乙醇和31升四氢呋喃混合。得到的悬浮液在大约60-65℃下加热并且搅拌大约12小时，冷却至周围温度并且又搅拌大约2小时。过滤收集固体，用22升乙醇洗涤，并且在大约45℃下真空干燥，得到20.5千克纯化的外消旋lasofoxifene(82.3％产率)。
如上所述，通过HPLC分析没有纯化的和纯化的lasofoxifene的杂质分布图。结果在下面列表并且以面积百分比(％)表示。
表2：没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质百分含量
  相对保留时间     0.91     1.9     2.19     2.3     2.34
  没有纯化的外消旋lasofoxifene     0.19     0.38     0.2     0.38     0.42
  纯化的外消旋lasofoxifene     ＜0.02     0.05     ＜0.02     ＜0.02     ＜0.02
                         实施例3
用2∶1乙醇∶四氢呋喃对顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)
          苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的纯化
将8.14克没有纯化的外消旋lasofoxifene与20毫升乙醇和10毫升四氢呋喃混合。得到的悬浮液在大约60-65℃下加热并且搅拌大约8小时，冷却至周围温度并且再搅拌大约2小时。过滤收集固体，用2毫升乙醇洗涤，并且在大约40℃下真空干燥，得到6.81克纯化的外消旋lasofoxifene(83.7％产率)。
如上所述，通过HPLC分析没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质分布图。结果在下面列表并且以面积百分比(％)表示。
表3：没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质百分含量
  相对保留时间     0.92     1.93     2.08     2.25     2.36     2.43
  没有纯化的外消旋lasofoxifene     0.54     0.49     0.2     0.07     0.12     0.25
  纯化的外消旋lasofoxifene     ＜0.02     0.03     0.05     0.01   ＜0.02     ＜0.02
                         实施例4
用2∶1乙醇∶四氢呋喃对顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)
             苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的纯化
将8.2克没有纯化的外消旋lasofoxifene与41.1毫升乙醇和20.6毫升四氢呋喃混合。得到的悬浮液在大约60-65℃下加热并且搅拌大约8小时，冷却至周围温度并且再搅拌大约2小时。过滤收集固体，用2毫升乙醇洗涤，并且在大约40℃下真空干燥，得到6.76克纯化的外消旋lasofoxifene(82.5％产率)。
如上所述，通过HPLC分析没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质分布图。结果在下面列表并且以面积百分比(％)表示。
表4：没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质百分含量
  相对保留时间   0.92   1.93   2.08   2.25   2.36   2.43
  没有纯化的外消旋lasofoxifene   0.18   0.29   0.38   ＜0.02   0.03   0.19
  纯化的外消旋lasofoxifene   ＜0.02   0.05   0.1   ＜0.02   ＜0.02   ＜0.02
                           实施例5
用2∶1乙醇∶四氢呋喃对顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)
              苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的纯化
将8.2克没有纯化的外消旋lasofoxifene与13.7毫升乙醇和6.8毫升四氢呋喃混合。得到的悬浮液在大约60-65℃下加热并且搅拌大约8小时，冷却至周围温度并且又搅拌大约2小时。过滤收集固体，用2毫升乙醇洗涤，并且在大约40℃下真空干燥，得到7.65克纯化的外消旋lasofoxifene(93.3％产率)。
如上所述，通过HPLC分析没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质分布图。结果在下面列表并且以面积百分比(％)表示。
表5：没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质百分含量
    相对保留时间     0.92     1.93     2.08   2.25     2.36     2.43
    没有纯化的外消旋lasofoxifene     0.18     0.29     0.38   ＜0.02     0.03     0.19
    纯化的外消旋lasofoxifene     ＜0.03     0.07     0.16   ＜0.02     ＜0.02     0.02
                          实施例6
用1∶1乙醇∶四氢呋喃对顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)
            苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的纯化
将4.0克没有纯化的外消旋lasofoxifene与7.5毫升乙醇和7.5毫升四氢呋喃混合。得到的悬浮液在大约60-65℃下加热并且搅拌大约8小时，冷却至周围温度并且又搅拌大约2小时。过滤收集固体，用0.5毫升乙醇洗涤，并且在大约40℃下真空干燥，得到3.31克纯化的外消旋lasofoxifene(82.8％产率)。
如上所述，通过HPLC分析没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质分布图。结果在下面列表并且以面积百分比(％)表示。
表6：没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质百分含量
  相对保留时间   0.92     1.93     2.08   2.25   2.36   2.43
  没有纯化的外消旋lasofoxifene   0.11     0.24     0.22   ＜0.02   0.05   0.12
  纯化的外消旋lasofoxifene   ＞0.02     0.04     0.07   ＜0.02   ＜0.02   ＜0.02
                          实施例7
用5∶1乙醇∶四氢呋喃对顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)
             苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的纯化
将4.0克没有纯化的外消旋lasofoxifene与12.5毫升乙醇和2.5毫升四氢呋喃混合。得到的悬浮液在大约60-65℃下加热并且搅拌大约8小时，冷却至周围温度并且又搅拌大约2小时。过滤收集固体，用0.5毫升乙醇洗涤，并且在大约40℃下真空干燥，得到3.69克纯化的外消旋lasofoxifene(92.3％产率)。
如上所述，通过HPLC分析没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质分布图。结果在下面列表并且以面积百分比(％)表示。
表7：没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质百分含量
    相对保留时间     0.92     1.93     2.08   2.25     2.36     2.43
    没有纯化的外消旋lasofoxifene     0.11     0.24     0.22   ＜0.02     0.05     0.12
    纯化的外消旋lasofoxifene     ＞0.02     0.08     0.13   ＜0.02   ＜0.02     ＜0.02
                      实施例8
    用乙醇对顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯
       基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的尝试性纯化
将4.0克没有纯化的外消旋lasofoxifene与15毫升乙醇混合。得到的悬浮液在大约60-65℃下加热并且搅拌大约8小时，冷却至周围温度并且又搅拌大约2小时。过滤收集固体，用0.5毫升乙醇洗涤，并且在大约40℃下真空干燥，得到3.31克纯化的外消旋lasofoxifene(82.8％产率)。
如上所述，通过HPLC分析没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质分布图。结果在下面列表并且以面积百分比(％)表示。
表8：没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质百分含量
  相对保留时间     0.92     1.93     2.08   2.25     2.36     2.43
  没有纯化的外消旋lasofoxifene     0.11     0.24     0.22   ＜0.02     0.05     0.12
  纯化的外消旋lasofoxifene     0.05     0.13     0.18   ＜0.02     ＜0.02     0.03
                        实施例9
用四氢呋喃对顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯
         基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的重结晶
将4.0克没有纯化的外消旋lasofoxifene与15毫升四氢呋喃混合。得到的溶液在大约60-65℃下加热并且搅拌大约8小时，冷却至周围温度，没有发生结晶。加入晶种之后发生结晶。在周围温度下将悬浮液搅拌大约2小时。过滤收集固体，用0.5毫升乙醇洗涤，并且在大约40℃下真空干燥，得到2.65克产物(66.3％产率)。
如上所述，通过HPLC分析没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质分布图。结果在下面列表并且以面积百分比(％)表示。
表9：没有纯化的和纯化的外消旋lasofoxifene的杂质百分含量
  相对保留时间     0.92   1.93     2.08   2.25   2.36   2.43
  没有纯化的外消旋lasofoxifene     0.11   0.24     0.22   ＜0.02   0.05   0.12
  纯化的外消旋lasofoxifene     ＜0.02   ＜0.02     0.05   ＜0.02   ＜0.02   ＜0.02
                         实施例10
通过从乙醇/水重结晶对LasofoxifeneD-酒石酸盐，(-)顺-6(S)-苯基-5-(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢
             化萘-2-醇D-酒石酸盐的尝试性纯化
通过在大约50℃下加热将8.28克没有纯化的lasofoxifeneD-酒石酸盐溶解于166毫升的1∶1的乙醇和水的混合物中。过滤之后，让溶液缓慢冷却到大约0℃，此时开始结晶。将混合物在周围温度下加热大约48小时。过滤收集固体，用10毫升乙醇洗涤，并且在大约45℃下真空干燥，得到6.37克纯化的lasofoxifene D-酒石酸盐(76.9％产率)。
如上所述，通过HPLC分析没有纯化的和纯化的lasofoxifeneD-酒石酸盐的杂质分布图。结果在下面列表并且以面积百分比(％)表示。
表10：没有纯化的和纯化的lasofoxifene D-酒石酸盐的杂质百分含量
  相对保留时间     0.92     2.06     2.14     2.26     2.38
  没有纯化的外消旋lasofoxifene     0.21     0.16     0.07     0.28     0.11
  纯化的外消旋lasofoxifene     ＜0.02     0.14     0.04     0.32     0.09
                           实施例11
  通过从乙醇/四氢呋喃对没有纯化的外消旋Lasofoxifene，顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的
                        大规模纯化
将20.4千克没有纯化的外消旋lasofoxifene与50升乙醇和25升四氢呋喃混合。得到的悬浮液在大约55-65℃下加热并且搅拌大约8小时，冷却至周围温度并且又搅拌大约2小时。过滤收集固体，用40升乙醇洗涤两次，并且在大约40℃下真空干燥，得到16.8千克纯化的外消旋lasofoxifene(82.3％产率)。
如上所述，通过HPLC分析没有纯化的和纯化的lasofoxifene的杂质分布图。结果在下面列表并且以面积百分比(％)表示。
表11：没有纯化的和纯化的lasofoxifene的杂质百分含量
    相对保留时间     0.92   1.93   2.08   2.25     2.36     2.43
    没有纯化的外消旋lasofoxifene     1.60   0.22   ＜0.02   ＜0.02     0.06     0.11
    纯化的外消旋lasofoxifene     0.07   ＜0.02   ＜0.02   ＜0.02     ＜0.02     ＜0.02

Claims (11)

1.纯化外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的方法，包括：
a)在乙醇和四氢呋喃的混合物中悬浮外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇，形成悬浮液；
b)搅拌和加热所述悬浮液；
c)冷却步骤(b)的所述悬浮液；和
d)收集固体的纯化的外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇，
其中所述乙醇和四氢呋喃的混合物具有1∶1-4∶1的体积比。
2.根据权利要求1的方法，其中所述乙醇和四氢呋喃的混合物具有4∶1的体积比。
3.根据权利要求1的方法，其中所述乙醇和四氢呋喃的混合物具有3∶1的体积比。
4.根据权利要求1的方法，其中所述乙醇和四氢呋喃的混合物具有2∶1的体积比。
5.根据权利要求1的方法，其中所述乙醇和四氢呋喃的混合物具有1∶1的体积比。
6.根据权利要求1，2，3，4或5的方法，其中所述步骤(a)中形成的悬浮液在步骤(b)中被搅拌并被从环境温度加热至70℃。
7.根据权利要求6的方法，其中所述步骤(a)中形成的悬浮液在步骤(b)中被搅拌并被从环境温度加热至65℃至多12小时。
8.根据权利要求7的方法，其中所述步骤(b)中如此形成的悬浮液在步骤(c)中被冷却并被搅拌至多18小时。
9.根据权利要求8的方法，其中过滤收集在步骤(c)中如此形成的所述悬浮液中的固体的、纯化的含有少于0.2％杂质的外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇。
10.根据权利要求8的方法，其中过滤收集在步骤(c)中形成的所述固体的、纯化的含有少于0.1％杂质的外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇。
11.根据权利要求1的方法，包括：
a)在2∶1体积比的乙醇和四氢呋喃的混合物中悬浮外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇，形成悬浮液；
b)搅拌并且将所述悬浮液从环境温度加热至65℃至多12小时；
c)搅拌下冷却如此形成的所述悬浮液至多18小时；和
d)过滤收集固体的外消旋顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇。
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