[go: up one dir, main page]

CN1131150A - 3-苯基异喹啉-1(2h)-酮衍生物，其制备方法及其药用 - Google Patents

3-苯基异喹啉-1(2h)-酮衍生物，其制备方法及其药用 Download PDF

Info

Publication number
CN1131150A
CN1131150A CN95120638A CN95120638A CN1131150A CN 1131150 A CN1131150 A CN 1131150A CN 95120638 A CN95120638 A CN 95120638A CN 95120638 A CN95120638 A CN 95120638A CN 1131150 A CN1131150 A CN 1131150A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
mixture
group
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN95120638A
Other languages
English (en)
Inventor
M·塞夫林
B·马拉布特
J·弗罗伊桑
C·居诺特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SYNTHETIC LABORATORY CORP
Synthelabo SA
Original Assignee
SYNTHETIC LABORATORY CORP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SYNTHETIC LABORATORY CORP filed Critical SYNTHETIC LABORATORY CORP
Publication of CN1131150A publication Critical patent/CN1131150A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提出式(I)化合物及其药用，式中X是氢原子，卤原子，三氟甲基，烷基或一或二个烷氧基，Y是氢原子，卤原子，烷基或烷氧基，R1是烷基及R是羟基，甲氧基，乙氧基或式NR2R3中R2和R3分别是氢原子或烷基的基团。

Description

3-苯基异喹啉-1(2H)-酮衍生物，
其制备方法及其药用
本发明涉及3-苯基异喹啉-1(2H)-酮衍生物，其制备方法及其药用。
本发明化合物对应于下式(I)：
Figure A9512063800051
其中：
X是氢，卤原子，三氟甲基，C1-C3烷基或一或二个C1-C3烷氧基，
Y是氢，卤原子，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，
R1是C1-C4烷基，以及
R是羟基，甲氧基，乙氧基或式NR2R3中R2和R3分别是氢或C1-C4烷基的基团。
本发明优选化合物中R1是甲基，R是甲基氨基。
本发明式(I)化合物可按以下所示方法得到：
反应式
在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(下称DMF)中80-120℃下用氯氧化磷处理式(II)中X，Y和R1如上述的3-苯基异喹啉-1(2H)-酮以便在水解后得到式(III)醛，后者再在溶剂如四氢呋喃(下称THF)中20-67℃下用(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯处理而得到式(IV)甲酯，然后在钯/炭存在下用后者进行氢化，从而形成式(Ia)酯，该酯对应于式(I)中R是甲氧基的化合物。
若要求得到式(I)中R是羟基的化合物，则于60-80℃下在溶剂如乙醇或甲醇中使式(Ia)酯经碱性介质水解而得到式(Ib)化合物，并且在要求得到式(I)中R是式NR2R3基团的化合物时，可在溶剂如甲醇和二氯甲烷(下称DMC)的混合物中于室温下用式HNR2R3胺处理式(Ia)酯或用该胺处理式(Ib)酸，其中通入就地用N，N’-羰基二咪唑制成的咪唑烷中间体。
为了得到式(I)中R是乙氧基的化合物，可在乙醇中于20-65℃下将式(Ib)酸与亚硫酰(二)氯反应。
式(II)起始化合物是已知的并且可按与Synthesis(1982)，329-330，Synthesis(1980)，10，845-847，CA79(15)，91351k和CA76(1)，3666b所述方法相似的方法得到。式(III)和(IV)中间体是已知的并且已在专利申请EP-0,424,929中作了说明。
以下实施例说明-系列本发明化合物的制备方法，其中元素显微分析以及IR和RMN谱已证实所得化合物的结构。实施例题述的括号间的数字对应于后续表1第1栏中的号码。在化合物名称中，短线“-”构成该术语的一部分，而短线“-”仅用作为所在行结尾处的断字符，在不存在断字符时应将其删除并且一定不必用通常的短线或空格代替。
实施例1(化合物No.2)
2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酸甲酯
1.1.2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-甲醛。
氩气中将80ml无水DMF冷至0℃后滴加入6.8ml(71.7mmol)氯氧化磷并于室温下将混合物搅拌1小时(h)。再加入5g(21.25mmol)2-甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮溶于1，2-二氯乙烷中的溶液，混合物逐渐加热到120℃后于该温度下保持4h。
该混合物冷至室温后使溶剂减压蒸发，向剩余物中加入200ml乙醚和冰后加入1N氢氧化钠，有机相分离后用200ml DCM萃取水相。
两份有机相合并后用硫酸钠干燥，过滤后使溶剂减压蒸发。
所得产物经硅胶柱色层分离法提纯(先用环己烷/DCM的80/20至50/50混合物后用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物洗脱)。
用环己烷重结晶而得到3.93g(14.93mmol)白色固体。
Pf(熔点)：138-141℃。
1.2.(E)-3-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯
氩气中将0.9g氢化钠以油中60％悬浮体(22.5mmol)的形式引入500ml圆底烧瓶中，用戊烷洗涤后将其悬浮在150ml无水THF中。混合物用冰浴冷到0℃后滴加入3.4g(18.7mmol)(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯在10ml THF中的溶液并于室温下将混合物搅拌30分钟(min)。
再加入4g(15.2mmol)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-甲醛，将混合物逐渐加热到THF回流温度后于该温度下保持6h。
混合物用冰浴冷到0℃后加入几滴甲醇以将过量氢化物中和并使溶剂减压蒸发。将250ml DCM和冰水加入剩余物后将有机相分离，用水洗涤后用硫酸钠干燥并过滤，使溶剂减压蒸发后剩余物经硅胶柱色层分离法提纯(用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物洗脱)。产物用环己烷和DCM的混合物重结晶而得到3.84g(12.02mmol)白色固体。
Pf：184-185℃
1.3.2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酸甲酯
将0.25g 5％钯/炭入3.8g(11.9mmol)(E)-3-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯在100ml乙酸中的溶液后在Parr装置中约0.3MPa压力和室温下将悬浮液氢化1h后于约50℃氢化3h。过滤分出催化剂后滤液减压浓缩，再向剩余物加入冰冷水，200ml DCM和100ml 1N氢氧化钠，将有机相分离后用水洗涤，用硫酸钠干燥后使溶剂减蒸发。
粗产物经硅胶柱色层分离法提纯(用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物洗脱)。用环己烷和DCM的混合物重结晶后得到2.69g(8.37mmol)白色固体。
Pf：134-135℃。
实施例2(化合物No.1)
2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酸
在250ml圆底烧瓶中将1.2(3.7mmol)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异哇啉-4-丙酸甲酯溶于80ml甲醇中，再加入0.25g(6.25mmol)氢氧化钠颗粒和1ml水后混合物于该温度下搅拌1h并在回流温度下搅拌2h。
混合物冷却后使溶剂减压蒸发，剩余物用50ml水和50ml乙醚提取后滴加入36％盐酸。不溶物过滤收集后用水洗涤和干燥。
得到0.91g(2.96mmol)白色固体。
Pf：138-140℃。
实施例3(化合物No.4)
N，2-二甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酰胺
将甲胺气流通入含有1.25g(3.85mmol)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异哇啉-4-丙酸甲酯在20ml DCM和80ml甲醇中的溶液的250ml圆底烧瓶中直到饱和为止，混合物再于室温下搅拌3天。
使溶剂减压蒸发后剩余物经硅胶柱色层分离法提纯(先用DCM/乙酸乙酯的100/0至80/20混合物后用DCM/甲醇的95/5混合物洗脱)。用乙腈重结晶而得到0.85g(2.65mmol)白色结晶固体。
Pf：185-186℃。
实施例4(化合物No.23)
N，N，2-三甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酰胺
氮气中用500ml圆底烧瓶制成0.9g(2.93mmol)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酸在150ml DCM中的悬浮体，加入0.7g(4.3mmol)N，N’-羰基二咪唑，混合物在室温下搅拌2h后用气相二甲基胺1分钟内使其饱和并且持续搅拌12h。
使溶剂减压蒸发后剩余物用200ml DCM，100ml水和1M盐酸提取后，将有机相分离，用水洗涤后用硫酸钠干燥，过滤后再使溶剂减压蒸发。剩余物经硅胶柱色层分离法提纯(先用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物后用DCM/甲醇的95/5混合物洗脱)。用DCM，甲醇和乙腈的混合物重结晶而得到0.72g(2.15mmol)白色固体。
Pf：165.5-166℃。
实施例5(化合物No.10)
N，2-二甲基-7-氯-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酰胺
5.1.7-氯-2-甲基-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-甲醛
氩气中将100ml无水DCM冷至0℃后滴加入12ml(128mmol)氯氧化磷，混合物于室温下搅拌1h。再加入13.7g(51mmol)7-氯-2-甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮，混合物逐渐加热到110℃后在该温度下保持4h。
将混合物冷到室温后使溶剂减压蒸发，向剩余物中加入200ml乙醚和冰后再加入1N氢氧化钠，有机相分离后水相用200ml DCM萃取。
两份有机相合并后用硫酸钠干燥，过滤后使溶剂减压蒸发。
剩余物经硅胶柱色层分离法提纯(先用环己烷/DCM的80/20至50/50混合物后用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物洗脱)。用环己烷重结晶而得到7.68g(26mmol)白色固体。
Pf：172-173℃。
5.2.(E)-3-(7-氯-2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯
氩气中将1.3g氢化钠以油中60％悬浮体的形式(32.5mmol)引入500ml圆底烧瓶中，用戊烷洗涤后再悬浮于200ml无水THF中。混合物用冰浴冷至0℃后滴入4.6ml(28mmol)(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯在10ml THF中的溶液，混合物再于室温下搅拌30min。
再加入7.68g(26mmol)7-氯-2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-甲醛后将混合物逐渐加热至THF回流温度并在该温度下保持3h。用冰浴将混合物冷至0℃后加入数滴甲醇以中和过量的氢化物，然后使溶剂减压蒸发。向剩余物中加入250mlDCM和冰水，有机相分出后用水洗涤。用硫酸钠干燥后过滤，使溶剂减压蒸发后剩余物经硅胶柱色层分离法提纯(用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物洗脱)。产物再用环己烷和二氯甲烷的混合物重结晶而得到8.35g(23.6mmol)白色固体。
Pf：185-188℃。
5.3.7-氯-2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酸甲酯
将0.8g氧化铂加入8.35g(23.6mmol)(E)-3-(7-氯-2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯在150ml乙酸乙酯中的溶液，悬浮液在Parr装置中于约0.3MPa压力和室温下进行5h氢化。
过滤分出催化剂后滤液减压浓缩。
粗产物经硅胶柱色层分离法提纯(先用环己烷/DCM的50/50至0/100混合物后用DCM/乙酸乙酯的100/0至90/10混合物洗脱)。使溶剂减压蒸发后剩余物用环己烷提取而得到4.73g(13.3mmol)白色固体。
Pf：143-144℃。
5.4.N，2-二甲基-7-氯-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酰胺
将甲胺气流通入含有1.7g(4.78mmol)7-氯-2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酸甲酯在20ml DCM和80ml甲醇中的液液的250ml圆底烧瓶中直到饱和为止，混合物再于室温下搅拌4天。
使溶剂减压蒸发后剩余物经硅胶柱色层分离法提纯(先用DCM/乙酸乙酯的100/0至80/20混合物后用DCM/甲醇的95/5混合物洗脱)。
用乙酸乙酯重结晶而得到1.36g(3.83mmol)白色固体。
Pf：161-162℃。
下表列出了一些式(I)化合物的化学结构和物理特性，其中“F”表示熔点。
                           表
Figure A9512063800141
    N     X     Y     R1     R     F(℃)
    12345678910111213141516171819202122     HHHH5-OCH36-CH36-Cl6-OCH37-CH37-Cl7-Cl7-OCH37-CF38-OCH36，7-(OCH3)2HHHHH7-CH37-CH3     HHHHHHHHHHHHHHH3-CH33-OCH33-Cl4-F4-Cl3-Cl3-F     CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     OHOCH3OCH2CH3NHCH3NHCH3NHCH3NHCH3NHCH3NHCH3NHCH3NH(CH2)3CH3NHCH3NHCH3NHCH3NHCH3NHCH3NHCH3NHCH3NHCH3NHCH3NHCH3NHCH3     138-140134-135109.5-111185-186178.5-180123-124170-171182-183154.5-155.5161-162132-133207-208172-174171-173255-256190.5-192168.5-169.5193.5-194.5164-166224-224.5175.5-176.5165-166
    N     X     Y     R1     R     F(℃)
    232425262728     H7-ClHHHH     HHHHHH    CH3CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3(CH2)2CH3  N(CH3)2N(CH2CH3)2OHNHCH3N(CH3)2NHCH3     165.5-166141.8-142.3298-303152-153195-197205.5-207.5
已用本发明化合物进行药理试验，结果表明其作为具有药理活性的物质的优越性。
针对与含有α5亚单位的GABAA受体联合的ω受体(苯并二氮杂受体)群的膜结合研究
在[3H]flumazénil和5μM zolpidem存在下培育的鼠海马膜中选择性标记这些受体(目的是掩蔽其他亚类ω受体)。
试验化合物成为体外对其与用[3H]flumazénil标记的这些受体的亲和性进行研究的主题或目的。
所用动物是重200-250g的OFA(Iffa Credo)雄性鼠。动物处死后在已用盐酸调为pH7.4并且含120mM氯化钠和5mM氯化钾(5mM)的80体积50mM Tris缓冲液中用Ultra TurraxTM或PolytronTM以6/10的最大速度研磨20秒(s)。
在最终体积为1ml的含5μM zolpidem和试验化合物的缓冲液中培育200μl膜悬浮液，从而测定与[3H]flumazénil(1nM；比活性：80-87 Ci/mmol；Du Pont de Nemours/New England Nuclear)的结合情况。在0℃培育45min后，利用已用5ml冰冷缓冲液洗涤2次的Whatman GF/BTM过滤器回收膜。过滤器所滞留的放射性量由液体闪烁法测定。
[3H]flumazénil的特异性结合定义为留在过滤器上并且能够通过用1μM flunitrazepam共同培育而受到抑制的放射性量。
对于每一试验化合物浓度而言，测出[3H]flumazénil的结合受到抑制的百分比以及IC50浓度，即抑制50％特异性结合的浓度。
在该试验中最具活性的本发明化合物的IC50为10-400nM左右。
针对与主要含有α2和α3亚单位的GABAA受体联合的ω2受体(II类苯并二氮杂受体)的膜结合研究
化合物与脊髓的ω2受体的亲和性按照S.Z.Langer和S.Arbilla在Fund.Clin.Pharmacol.(1988)，2，159-170中所述方法的变化实施方案测定，其中用[3H]flumazénil代替[3H]diazepam作为放射性配体。
脊髓组织在30体积冰冷缓冲液(50ml Tris/HCl，pH7.4，120mMNaCl，5mM KCl)中均化60s，再稀释至1/3后悬浮体与浓度为1nM的[3H]flumazenil(比活性：78Ci/mmol；New England Nuclear)和不同浓度的本发明化合物一起培育，其最终体积为525μl。0℃培育30分钟后，试样用Whatman GF/BTM过滤器真空过滤后立即用冰冷缓冲液洗涤。在1μM未标记的diazepam存在下测定[3H]flumazénil的特异性结合。所得数据按照通常的方法分析并且计算出IC50值，即抑制50％[3H]flumazénil特异性结合的浓度。
在该试验中，本发明化合物IC50值在0.05和10μM之间。
针对与含有α1亚单位的GABAA受体联合的ω1受体(I类苯并二氮杂受体)的膜结合研究
化合物与小脑的ω1受体的亲和性按照S.Z.Langer和S.Arbilla在Fund.Clin.Pharmacol.(1988)，2，159-170中所述方法的变化实施方案测定，其中用[3H]flumazénil代替[3H]diazepam作为放射性配体。
小脑组织在120体积冰冷缓冲液(50ml Tris/HCl，pH7.4，120mMNaCl，5mM KCl)中均化60s，再稀释至1/3后悬浮体与浓度为1nM的[3H]flumazenil(比活性：78Ci/mmol；New England Nuclear)和不同浓度的本发明化合物一起培育，其最终体积为525μl。0℃培育30分钟后，试样用Whatman GF/BTM过滤器真空过滤后立即用冰冷缓冲液洗涤。在1μM未标记的diazepam存在下测定[3H]flumazénil的特异性结合。所得数据按照通常的方法分析并且计算出IC50值，即抑制50％[3H]flumazénil特异性结合的浓度。
在该试验中，本发明化合物IC50值在0.1和10μM之间。
用本发明化合物进行的试验结果表明，与同含有α1亚单位的GABAA受体联合的亚类ω1受体相比以及同主要含有α2和α3亚单位的GABAA受体联合的ω2受体(II类苯并二氮杂受体)群相比，针对与含有α5亚单位的GABAA受体联合的ω受体(苯并二氮杂受体)群，本发明化合物体外可从其膜结合部位选择性置换[3H]flumazénil。
换句话说，本发明化合物的亲和性如下：
就与含有α5亚单位的GABAA受体联合的ω受体(苯并二氮杂受体)群而言对[3H]flumazénil的膜结合部位的亲和性高，
就与含有α1亚单位的GABAA受体联合的亚类ω1受(I类苯并二氮杂受体)而言亲和性是中等或低，
就与含有α2和α3亚单位的GABAA受体联合的ω2受体(II类苯并二氮杂受体)群而言亲和性是中等或低。
由ω1-小脑IC50/ω-海马IC50之比代表的选择性为5和25之间并且由ω2-脊髓IC50/ω-海马IC50之比代表的选择性也是5和25之间。
本发明化合物可用于防治与α5亚单位联合的GABAA受体的GABA能传输障碍所涉及的病症。在嗅球，边缘结构如海马和下丘脑以及脊髓中与GABAA受体复合体的α5亚单位联合的ω受体优选分布已表明本发明化合物可用于防治嗅觉紊乱，认知障碍，与下丘脑机能障碍有关的激素病症，某些情绪病症和痛觉。这类化合物也可用于治疗痉挛状态和肌肉挛缩。
在这方面，本发明化合物可与适当的赋形剂一起制成经肠或胃肠外给药的各种药物剂型如片，糖衣丸，明胶胶囊，胶囊剂，口服或注射用溶液或悬浮液，栓剂等，其中含有的剂量可达到1-1000mg活性物质的日服用量。

Claims (5)

1.式(I)化合物
Figure A9512063800021
其中：
X是氢，卤原子，三氟甲基，C1-C3烷基或一或二个C1-C3烷氧基，
Y是氢，卤原子，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，
R1是C1-C4烷基，以及
R是羟基，甲氧基，乙氧基或式NR2R3中R2和R3分别是氢或C1-C4烷基的基团。
2.权利要求1的化合物，其特征在于R1是甲基及R是甲基氨基。
3.权利要求1的化合物制备方法，其特征在于式(II)3-苯基异喹啉-1(2H)-酮：
Figure A9512063800022
其中X，Y和R1如权利要求1所述，用氯氧化磷处理而得到式(III)醛：
Figure A9512063800031
后者用(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯处理而得到式(IV)甲酯：
Figure A9512063800032
后者再氢化而形成式(Ia)酯：
Figure A9512063800033
该化合物对应于式(I)中R是甲氧基的化合物，
若想到式(I)中R是羟基的化合物，则将式(Ia)酯水解而得到式(Ib)化合物：若想得到式(I)中R是式NR2R3基团的化合物，则用式HNR2R3胺处理式(Ia)酯，或
用该胺处理式(Ib)酸，其中通入就地用N，N’-羰基二咪唑制成的咪唑烷中间体，以及
若想得到式(I)中R是乙氧基的化合物，则在乙醇中将式(Ib)酸与亚硫酰(二)氯反应。
4.药剂，其特征在于其中包括权利要求1或2的化合物。
5.药物组合物，其特征在于其中含有权利要求1或2的化合物以及赋形剂。
CN95120638A 1994-12-29 1995-12-28 3-苯基异喹啉-1(2h)-酮衍生物，其制备方法及其药用 Pending CN1131150A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9415837A FR2728900B1 (fr) 1994-12-29 1994-12-29 Derives de 3-phenylisoquinolein-1(2h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR9415837 1994-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1131150A true CN1131150A (zh) 1996-09-18

Family

ID=9470390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95120638A Pending CN1131150A (zh) 1994-12-29 1995-12-28 3-苯基异喹啉-1(2h)-酮衍生物，其制备方法及其药用

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5665733A (zh)
EP (1) EP0719764B1 (zh)
JP (1) JPH08239365A (zh)
KR (1) KR960022472A (zh)
CN (1) CN1131150A (zh)
AR (1) AR002016A1 (zh)
AT (1) ATE172966T1 (zh)
AU (1) AU698595B2 (zh)
BR (1) BR9506106A (zh)
CA (1) CA2166234A1 (zh)
CO (1) CO4700298A1 (zh)
CZ (1) CZ348995A3 (zh)
DE (1) DE69505780D1 (zh)
FI (1) FI956298A7 (zh)
FR (1) FR2728900B1 (zh)
HU (1) HU215394B (zh)
IL (1) IL116590A0 (zh)
NO (1) NO955326L (zh)
NZ (1) NZ280765A (zh)
PL (1) PL312079A1 (zh)
SK (1) SK165795A3 (zh)
ZA (1) ZA9511046B (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2750427B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-07 Synthelabo Derives de 1-oxo-1, 2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2772758B1 (fr) * 1997-12-22 2000-02-04 Synthelabo Derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1572660B1 (en) * 2002-12-20 2011-01-26 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1886996A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-13 Ferrer Internacional, S.A. 1H-Quinolin-4-one compounds, with affinity for the GABA receptor, processes, uses and compositions
AU2007283570A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Ferrer Internacional S.A. 1H-quinolin-4-one compounds, with affinity for the GABA receptor, processes, uses and compositions
CA2751892A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Benzo [c] phenanthridines as antimicrobial agents
WO2010127307A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
FR2956816B1 (fr) * 2010-03-01 2012-05-18 Univ Joseph Fourier Utilisation de quinolones pour la preparation de medicaments, nouvelles quinolones et leur procede de synthese
US8933096B2 (en) 2010-06-09 2015-01-13 Rugers, The State University of New Jersey Antimicrobial agents
US9102617B2 (en) 2010-06-25 2015-08-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2013106756A2 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US9475783B2 (en) 2012-03-21 2016-10-25 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US9458150B2 (en) 2013-11-08 2016-10-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US10513528B2 (en) 2016-02-25 2019-12-24 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and intermediates
EP3600298A4 (en) 2017-03-30 2020-11-11 Taxis Pharmaceuticals, Inc. SYNTHESIS AND SYNTHESIS INTERMEDIARIES
EP4126858A1 (en) * 2020-03-26 2023-02-08 Richter Gedeon Nyrt. Dihydro-2-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators
TWI901650B (zh) * 2020-03-26 2025-10-21 匈牙利商羅特格登公司 啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
PL312079A1 (en) 1996-07-08
EP0719764B1 (fr) 1998-11-04
JPH08239365A (ja) 1996-09-17
HU215394B (hu) 1998-12-28
ATE172966T1 (de) 1998-11-15
CZ348995A3 (en) 1996-07-17
EP0719764A1 (fr) 1996-07-03
AU698595B2 (en) 1998-11-05
FI956298A0 (fi) 1995-12-28
HUT74187A (en) 1996-11-28
FR2728900A1 (fr) 1996-07-05
NO955326D0 (no) 1995-12-28
AR002016A1 (es) 1998-01-07
CO4700298A1 (es) 1998-12-29
NO955326L (no) 1996-07-01
KR960022472A (ko) 1996-07-18
CA2166234A1 (en) 1996-06-30
SK165795A3 (en) 1996-07-03
FI956298L (fi) 1996-06-30
BR9506106A (pt) 1997-12-23
AU4071295A (en) 1996-07-04
IL116590A0 (en) 1996-03-31
DE69505780D1 (de) 1998-12-10
NZ280765A (en) 1996-08-27
US5665733A (en) 1997-09-09
FI956298A7 (fi) 1996-06-30
FR2728900B1 (fr) 1997-01-31
HU9503848D0 (en) 1996-02-28
ZA9511046B (en) 1996-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1131150A (zh) 3-苯基异喹啉-1(2h)-酮衍生物，其制备方法及其药用
CN1187367C (zh) 具有麻醉剂活性的3α－羟基－3β－甲氧基甲基－21－杂环取代的类固醇
CN1155596C (zh) 新的苯基哌嗪
CN1045602C (zh) 四氢吡啶并吲哚衍生物及其药用组合物和制药用途
CN1149873A (zh) 作为5-ht1a拮抗剂的哌嗪衍生物
CN1089765C (zh) 1H－吡啶并[3,4－b]吲哚－4－酰胺衍生物,其制备及在治疗学上的应用
CN1056691A (zh) 新的磺酰化合物及其制备方法
CN1110496C (zh) 四氢γ－咔啉类化合物
CN1437597A (zh) 取代的苯基－哌嗪衍生物及其制备和用途
CN1219875A (zh) 抗精神病药哌啶并[4,3b]吲哚衍生物
CN101039671A (zh) 非肽类缓激肽拮抗剂及其药物组合物
CN1060772C (zh) 新的吲哚,吲唑及苯并异唑化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1122666C (zh) 新的2,3－二氢化茚醇化合物,其制备方法和包含它们的药物组合物
CN1900075A (zh) 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途
CN1066066A (zh) 2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物，其合成方法与在医疗方面的应用
CN1838951A (zh) 作为人类orl1受体激动剂的双环[3.1.1]庚烷取代的苯并咪唑酮和喹唑啉酮衍生物
CN1266057A (zh) 新的氰基－吲哚5－羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1058009C (zh) 8－氧代－5,8－二氢－6H－二苯并[a,g]喹嗪－13－丙酸衍生物,其制法及其药用
CN100345848C (zh) 左旋卤代斯库利啉盐及其制备方法和用途
CN1486321A (zh) 吲哚衍生物及其医药应用
CN1289333A (zh) 用作血清素－1a受体激动剂的噁唑衍生物
RU2279431C2 (ru) Производные бензоксазолона, фармацевтическая композиция и способы лечения
CN1048296C (zh) 9-氨基喜树碱的制备方法
CN1304409A (zh) 用于治疗抑郁症的吲哚－3－基－环己胺衍生物(5－ht1受体拮抗剂)
CN1496350A (zh) 制备纯二水合昂丹司琼盐酸盐的改进方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication