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CN1272785A - 微渗透药物控释系统 - Google Patents

微渗透药物控释系统 Download PDF

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CN1272785A
CN1272785A CN99800925A CN99800925A CN1272785A CN 1272785 A CN1272785 A CN 1272785A CN 99800925 A CN99800925 A CN 99800925A CN 99800925 A CN99800925 A CN 99800925A CN 1272785 A CN1272785 A CN 1272785A
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CN
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therapeutic agent
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tablet
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CN99800925A
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S·N·塔拉芙哈拉
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EMD Millipore Corp
Original Assignee
EMD Chemicals Inc
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Abstract

本文公开了使用微渗透芯控释治疗剂的药学组合物及其使用和制备方法。本发明尤其涉及在组合物中部分地以固态溶液存在的治疗剂。

Description

微渗透药物控释系统
                       发明背景
本发明涉及用于治疗剂控释的渗透性释放系统的领域。渗透性释放系统使药剂根据剂型中的渗透压变化而从剂型中控释变得容易。渗透性释放系统对释放溶解性差的和溶解性大的治疗剂都有用。
                       发明概要
根据本发明，开发了一种微渗透药物控释系统。该微渗透系统包含以下部分：微渗透芯、药物成分，视需要，还可包含控释基质和/或衣层。
微渗透芯包含至少一种渗透剂，视需要，还可包含溶胀剂和/或胶凝剂。渗透剂使水性生物体液容易进入微渗透芯。渗透剂例如包括山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、氯化钠或任何其它这类溶解性好且可药用的赋形剂。较佳的渗透剂例如包括喷雾干燥的山梨糖醇，尤其是Sorbitol Instant(纽约州Hawthorne的EMIndustries公司产品)，其表面积为～1m2/g；喷雾干燥的甘露醇；具有多晶型组成(干燥状态)的甘露醇，它含不少于约85％的“δ”型甘露醇；山梨糖醇-甘露醇-木糖醇的组合，较好的是，如德国专利申请DE 196 47 282 A1、P96 47282-DE和国际专利申请WO44 39 858、PCT/EP95/04059中所述的，山梨糖醇≥90％，甘露醇≥4％，木糖醇≥4％。
视需要，微渗透芯还可含溶胀剂。溶胀剂在与水性生物体液接触时会使体积膨胀，从而改变微渗透芯的体积。溶胀剂最好可使体积膨胀至其干燥状态时的体积的许多倍。较佳的溶胀剂例如包括淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、纤维素和微晶纤维素。
视需要，微渗透芯还可含胶凝剂。胶凝剂的作用是，保持溶胀剂的完整性，由此保持微渗透芯的完整性。胶凝剂最好是水溶性聚合物。较佳的胶凝剂例如包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其衍生物，黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、角叉菜胶和其它碳水化合物衍生的树胶，藻酸及其衍生物，和卡波姆(carbomers)。
微渗透芯是直径约为2-3000μm(较好的约为200-3000μm，更好的约为200-1500μm)的小微粒。这些微粒可以是微型片剂，例如可以用水溶性润滑剂(如PEG8000)形成。还可将微渗透芯挤出并滚圆成小球和/或喷雾凝结成微粒。渗透剂/溶胀剂/胶凝剂可以100/0/0至0.05/99.9/0.05至99.9/0.05/0.05至0.05/0.05/99.9的重量比组合。较佳的渗透剂/溶胀剂/胶凝剂的比率为：1/8/1、2/7/1、3/6/1、4/5/1、6/2/2、7/1/2、8/1/1、9/0.5/0.5和5/4/1。
用药物成分涂布本发明的微渗透芯以得到含药的芯子。“涂布”一词在此是指药物成分与微渗透芯之间任何一种物理接触。例如，可将药物成分完全或部分涂布微渗透芯，或者浸渍。含药的芯的直径约为2-3000μm，较好的约为200-3000μm，最好约为200-1500μm。药物成分包含至少一种治疗剂。药物成分中的治疗剂可以是例如固体、固态溶液、固态溶液-分散体、微分散体系、溶液-悬浮液(例如水性的、醇性的或水-醇性的)、或它们的任何组合。治疗剂可与选定的赋形剂和/或粘合剂混合。视需要，溶液-悬浮液型的治疗剂可在水、醇或水-醇体系之外还包含亲水性试剂，如HPMC、HPC、PVP、山梨糖醇和/或天然树胶(如阿拉伯胶)。
“固态溶液”一词在此是指固态治疗剂的溶液。治疗剂的固态溶液的特征是，在治疗剂的熔点处没有熔点峰，表明没有固态治疗剂。“固态溶液-分散体”一词在此是指这样的体系：其中的部分治疗剂为固态溶液，部分治疗剂为充分分散的固体。较好的是，1％以上的总治疗剂含量存在于体系中的溶液中，或者存在于固相、半固相或液相中。该体系的特征还在于，至少一种治疗剂可作为固体分散体存在。作为固体分散体存在的任何部分的治疗剂最好具有这样的粒径分布：约90％的微粒的直径小于约10μm。
在固态溶液-分散体中，被溶解的治疗剂/被分散的治疗剂之比为1/99至100/0。较好的是，约30％至约100％的治疗剂存在于溶液中，更好的是，约60％至约90％的治疗剂存在于溶液中。以固态溶液形式存在的治疗剂的量与以固态分散体形式存在的量之比可容易地用热分析技术〔如差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)和差示扫描微量热法〕加以确定。治疗剂的结晶性可容易地用X射线衍射法加以确定。
(尤其是用于水溶性差的治疗剂的)固态溶液-分散体体系的一个例子是例如美国专利申请No.09/050913和美国临时专利申请No.60/080163、60/085417、60/085333和60/092767中所述的经聚乙二醇处理的饱和的甘油酯(saturated polyglycolyzed glycerides)(例如，Gelucire，Gattefosse公司产品)、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如，PluronicNF表面活性剂，BASF公司产品)和治疗剂的混合物。药学载体组合物的经聚乙二醇处理的甘油酯组分可包括所有等级的经聚乙二醇处理的饱和的和不饱和的甘油酯，最好包括亲水亲油平衡(HLB)＞10的经聚乙二醇处理的甘油酯。较佳的经聚乙二醇处理的甘油酯例如包括Gelucire44/13和Gelucire50/13。混合物还可包括所有等级的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，最好包括HLB＞10的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。较佳的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物例如包括PluronicL44、PluronicF68、PluronicF108和PluronicF127。经聚乙二醇处理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物可以约0.10/99.9至约99.0/0.10的重量比组合。较佳的比率1/9、2/8、3/7、4/6、6/4、7/3、8/2、9/1和5/5。经聚乙二醇处理的饱和的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的混合物的熔点以约30-70℃为佳，更好的约为50-70℃。使用经聚乙二醇处理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物混合物时，混合物在药物成分的最终组合物中的量约为0.10-99.9％，最好约为5-75％。药物成分的最终组合物中的治疗剂的量约为0.10-99.9％，最好约为5-75％。
可在本发明中使用的治疗剂的例子包括：二氢吡啶类化合物(例如包括硝苯地平、非洛地平、尼卡地平)、环肽(例如包括环孢素)、奥美拉唑、螺内酯、呋塞米、特布他林、核黄素、吉非贝齐、吲哚美辛、布洛芬、苯妥英和格列本脲。此外，任何固有溶解度小于约10.0g/L且在下述领域中的任一个具有治疗活性的治疗剂被考虑作为本发明的一部分：在心血管系统的活性、免疫抑制活性、降低胆固醇活性、抗高血压活性、抗癫痫活性、激素活性、降血糖活性、抗病毒活性、抗组胺活性、缓解鼻充血的活性、抗微生物活性、抗心律失常活性、镇痛活性、抗分支杆菌活性、抗癌活性、利尿活性、抗真菌活性、抗寄生虫活性、作为中枢神经系统(CNS)刺激剂的活性、作为CNS抑制剂的活性、作为5-HT抑制剂的活性、抗精神分裂症活性、抗早老性痴呆症活性、抗牛皮癣活性、抗溃疡活性、作为质子泵抑制剂的活性、抗哮喘活性、作为支气管扩张剂的活性和溶血栓活性。治疗剂可以是例如蛋白质、肽、环肽、甾类分子、维生素、低聚核苷酸，或任何小的或大的分子，或前述化合物的任何组合。
除一种或多种治疗剂之外，视需要，药物成分可包括赋形剂。赋形剂以占药物成分的最终组合物的约5-95重量％为佳，更好的是约占10-70％。合适的赋形剂的例子包括但不限于：棕榈酸抗坏血酸酯、乙酸生育酚、甘油、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitosterate)、三酸甘油酯、二酸甘油酯、单酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇(PEG)的二酯、PEG的单酯、聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯；聚氧乙烯聚乙二醇脂肪酸甘油酯和醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、淀粉乙醇酸钠、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、硬脂酸聚烃氧基酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯醇类，阴离子、阳离子、两性化合物、卵磷脂、磷脂、碳水化合物(例如包括乳糖、麦芽糖糊精、蔗糖和淀粉)、多元醇(例如包括山梨糖醇、甘露醇和木糖醇)、微晶纤维素、维生素(例如包括抗坏血酸和烟酰胺)、生物类黄酮(例如包括栎精、异栎精、柚皮苷、芸香苷等)、无机化合物(例如包括碳酸钙、磷酸二钙)和上述物质的任何组合。
用药物成分涂布的微渗透芯(含药的芯)可以包以合适的聚合物衣层和/或与聚合物基质体系混合。聚合物涂层或聚合物基质可以起改变含药的芯的治疗剂释放特性的作用。聚合物衣层可包含例如：亲水性聚合物，例如HPMC、HPC、纤维素衍生物、淀粉衍生物、PVP和PVP衍生物、carbomers；水不溶性聚合物，例如乙基纤维素、乙酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯聚合物(例如Eudragit聚合物)和上述聚合物的假胶乳分散体；肠溶性聚合物，例如虫胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素；增塑剂，例如癸二酸二丁酯、三醋精、乙酰基三丁基邻苯二甲酸酯；珠光色素，例如CandurinTM色素系列(纽约州Hawthorne的EMIndustries公司产品)。可用本领域周知的制药技术(包括沃斯特氏包衣法、旋转包衣法和/或衣锅包衣法等技术)给含药的芯包衣。
聚合物基质包含至少一种亲水性聚合物，例如纤维素及其衍生物〔包括例如HPMC、HEC、Carbomers(如Carbopol P934、Carbopol P974)〕和藻酸及其衍生物。聚合物基质的亲水性聚合物的分子量最好约为100-4,000,000。亲水性聚合物还最好与至少一种能使亲水性聚合物更快水合的水合增强剂结合使用。水合增强剂例如包括山梨糖醇、甘露醇、木糖醇和微晶纤维索及它们的任何组合。较佳的水合增强剂是专用的喷雾凝结型山梨糖醇(市售品有SorbitolInstant，纽约州Hawthorne的EM Industries公司产品)，其表面积为1m2/g。可将不同分子量和不同化学性质的亲水性聚合物组合以得到所需的治疗剂释放特性。
可将含药的芯与聚合物基质干混合，然后用合适的溶剂(例如水性的和/或有机的)制粒和/或加工成珠粒或球粒，或者用合适的润滑剂压成片剂。适用于将含药的芯与聚合物基质的干混合物压片的润滑剂例如包括十八烷基富马酸钠、硬脂酸镁、PEG 8000。也可使用流动促进剂(如胶态二氧化硅)作为压片步骤的一部分。
可将由上述步骤得到的产物(该产物包含含药的芯，可以是有包衣的，也可以是没有包衣的，视需要，可与聚合物基质混合，形成干混合物，并可视需要进一步加工成颗粒、珠粒、球粒或片剂)进一步加工成下述最终剂型。作为一个例子，可将颗粒、球粒、珠粒或干混合物压成片剂，并可视需要，给所得片剂包以聚合物衣层，以改变治疗剂的释放特性。聚合物包衣基本上如上所述包衣。作为另一个例子，可用基本上如上所述的聚合物衣层给珠粒、球粒或颗粒包衣。然后可将已包衣的珠粒、球粒或颗粒装入胶囊中或用合适的药用赋形剂压成片剂。
在本发明中，最终剂型可包含多种类型的含药的芯。例如，可将含同一治疗剂但释放特性不同的含药的芯掺入到最终剂型中。含同一治疗剂的含药的芯的不同释放特性例如可通过改变微渗透芯的内含物或含药的芯的聚合物包衣而得到。或者，也可将具有不同治疗剂的含药的芯掺入到同一最终剂型中。
本发明还涉及药学组合物的制造方法。该方法包括以下步骤：形成微渗透芯，用药物成分涂布微渗透芯形成含药的芯，视需要，将含药的芯配制成上述最终剂型。
本发明还涉及将一种或多种治疗剂释放至生理靶部位的方法。该方法包括形成本发明的以下组合物并将药学有效量的药学组合物导入生理靶部位的步骤。将药学组合物导入生理靶部位例如可通过局部给药、皮下给药、肌肉给药、腹膜内给药、经鼻给药、肺部给药、阴道给药、直肠给药、耳部给药、经口给药或眼部给药而实现。本发明所设想的将至少一种治疗剂释放至生理靶部位的较佳方法是经口给药。
                        附图的简单说明
图1是实施例17的片剂中的非洛地平的体外释放特性曲线图。
图2是实施例18的片剂中的非洛地平的体外释放特性曲线图。
图3是实施例19的片剂中的非洛地平的体外释放特性曲线图。
图4是实施例20的片剂中的非洛地平的体外释放特性曲线图。
图5是实施例21的片剂中的非洛地平的体外释放特性曲线图。
图6是实施例22的片剂中的非洛地平的体外释放特性曲线图。
图7是实施例23的片剂中的非洛地平的体外释放特性曲线图。
无需进一步详细说明，可以相信，本领域的技术人员根据前面的描述，可最大程度地利用本发明。因此，下面的较佳具体实施方式应认为仅是举例说明，而不应认为是对本发明的限定。
                            实施例
在下面的实施例中，所有的份和百分比均以重量计，除非另有说明。
在下面的实施例17-23中，使用以下成分。
1.PruvTM…十八烷基富马酸钠，Mendell公司产品
2.AvicelTMPH200…微晶纤维素NF，FMC公司产品
3.Sorbitol Instant P300…Sorbitol NF，Merck KGaA公司产品
4.MethocelTME4M Premium CR…羟丙基甲基纤维素NF，Dow Chemical公司产品
5.MethocelTMK100M…羟丙基甲基纤维素NF，Dow Chemical公司产品
6.TriacetinTM…甘油三乙酸酯，Spectrum Quality Products公司产品
7.EudragitNE30D…聚丙烯酸酯共聚物的30％水分散体，Roehm公司产品
8.EudragitL30D…甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物的30％水分散体，Roehm公司产品
9.PVP30…聚乙烯基吡咯烷酮(MW：44,000-54,000)，商品名是Kollidon30，BASF公司产品
10.Gelucire50/13…〔经聚乙二醇处理的饱和的氢化植物油的甘油酯，包含甘油酯和PEG-酯〕，Gattefosse公司产品
11.PluronicF68…聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，BASF公司产品实施例1：微渗透芯的制备
可用各种材料，通过任何本领域已知的技术制备微渗透芯。下面是这些技术和材料中的几个：
(1)使用结晶型或喷雾凝结型山梨糖醇作为微渗透芯；
(2)将山梨糖醇、淀粉乙醇酸钠和HPMC混合，使用PEG8000作为润滑剂压成微型片剂(例如，直径＜1mm)；
(3)将山梨糖醇粉末和淀粉乙醇酸钠混合，并将混合物挤出并滚圆形成球粒；
(4)将淀粉乙醇酸钠喷雾凝结在山梨糖醇上。
可用上述方法中的任一种或用本领域周知的其它任何技术(包括制粒法)制备微渗透芯。实施例2：作为固态溶液-分散体的治疗剂的制备
将经聚乙二醇处理的甘油酯与聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物的混合物加热至比熔点高20℃的温度(～50℃)。将治疗剂逐渐加入到熔融的混合物中。最好将治疗剂磨成微粒，使至少90％微粒的直径小于约75微米。将混合物保持于比经聚乙二醇处理的甘油酯与聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物的混合物的熔点高20℃的温度。选择经聚乙二醇处理的甘油酯与聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物之比率，使1％以上(最好是30-100％)的治疗剂能溶解在混合物中。实施例3：含硝苯地平的控释片
     成  分                      量(mg/片)            作    用1.Sorbitol Instant P300             50                  微渗透芯2.硝苯地平，美国药典                90                  活性成分3.Gelucire 50/13                    90                  赋形剂4.Pluronic F68                      90                  赋形剂5.HPMC E4M(CR级)                    300                 亲水性聚合物6.Sorbitol Instant P300             75                  水合增强剂7.微晶纤维素                        75                  水合增强剂8.硬脂酸镁                          6.8                 润滑剂
用Sorbitol Instant P300作为渗透芯。将Gelucire 50/13、Pluronic F68和硝苯地平一起加工，得到含治疗剂硝苯地平的药物成分，硝苯地平呈固态溶液-分散体存在。然后将药物成分喷雾凝结在Sorbitol Instant上。将上面制得的含药的芯与含Sorbitol Instant P300、HPMC E4M(CR级)、微晶纤维素和硬脂酸镁的聚合物基质混合。然后将含药的芯与聚合物配方的混合物压片，得到控释片剂。实施例4：含非洛地平的控释片
  成  分                         量(mg/片)            作  用1.Sorbitol Instant P300             50                  渗透剂2.淀粉乙醇酸钠                      20                  溶胀剂  3.非洛地平，美国药典                90                活性成分4.Gelucire 50/13                    90                赋形剂5.Pluronic F68                      90                赋形剂6.HPMC E4M(CR级)                    300               亲水性聚合物7.Sorbitol Instant P300             75                水合增强剂8.微晶纤维素                        75                水合增强剂9.硬脂酸镁                          6.8               润滑剂
将Sorbitol Instant P300与淀粉乙醇酸钠组合形成微渗透芯。将Gelucire50/13、Pluronic F68和非洛地平混合，得到含呈固态溶液的非洛地平的药物成分。然后将药物成分喷雾凝结在微渗透芯上。将上面制得的含药的芯与SorbitolInstant P300、HPMC E4M(CR级)、微晶纤维素和硬脂酸镁混合。然后将含药的芯与聚合物配方的混合物压片，得到控释片剂。实施例5：含苯妥因的控释片
     成  分                    量(mg/片)            作  用1.Sorbitol Instant P300             50                渗透剂2.淀粉乙醇酸钠                      20                溶胀剂3.HPMC E4M                          10                胶凝剂4.苯妥因，美国药典                  95                活性成分5.Gelucire 50/13                    90                赋形剂6.Pluronic F68                      90                赋形剂7.HPMC(K100级)                      300               亲水性聚合物8.Sorbitol Instant P300             150               水合增强剂9.硬脂酸镁                          6.8               润滑剂
将Sorbitol Instant P300、HPMC E4M和淀粉乙醇酸钠一起加工成微渗透芯。将Gelucire 50/13、Pluronic F68和苯妥因一起加工，得到苯妥因在基质中的固态溶液。将该药物成分喷雾凝结在微渗透芯上。将上面制得的药物系统微渗透芯与Sorbitol Instant P300、HPMC E4M(CR级)、微晶纤维素和硬脂酸镁混合。用上述配方压片，得到控释片剂。实施例6：含吲哚美辛的控释片
    成 分                          量(mg/片)             作  用1.Sorbitol Instant P300                 50                 渗透剂2.淀粉乙醇酸钠                          20                 溶胀剂3.HPMC E4M                              10                 胶凝剂4.吲哚美辛，美国药典                    100                活性成分5.PVP                                   90                 赋形剂、粘合剂6.HPMC(K100级)                          300                亲水性聚合物7.Sorbitol Instant P300                 150                水合增强剂8.硬脂酸镁                              6.8                润滑剂
将Sorbitol Instant P300、HPMC E4M和淀粉乙醇酸钠一起加工成微渗透芯。将PVP和吲哚美辛一起加工，得到在乙醇中的混悬液。将该药物系统喷涂在微渗透芯上。将上面制得的药物系统微渗透芯与Sorbitol Instant P300、HPMCE4M(CR级)、微晶纤维素和硬脂酸镁混合。用上述制剂压片，得到控释片剂。实施例7：含扑尔敏的控释片
    成  分                          量(mg/片)             作  用1.Sorbitol Instant P300                 50                  渗透剂2.淀粉乙醇酸钠                          20                  溶胀剂3.HPMC E4M                              10                  胶凝剂4.扑尔敏                                10                  活性成分5.PVP                                   20                  赋形剂、粘合剂6.HPMC(K100级)                          300                 亲水性聚合物7.SorbitolInstant P300                  150                 水合增强剂8.微晶硬脂酸盐                          6.8                 润滑剂
将Sorbitol Instant P300、HPMC E4M和淀粉乙醇酸钠一起加工成微渗透芯。将PVP和扑尔敏一起加工，得到水溶液。将该药物系统喷涂在微渗透芯上。将上面制得的药物系统微渗透芯与Sorbitol Instant P300、HPMC E4M(CR级)、微晶纤维素和硬脂酸镁混合。用上述配方压片，得到控释片剂。实施例8：含盐酸地尔硫的控释片
    成  分                      量(mg/片)             作  用1.Sorbitol Instant P300             160                 渗透剂2.淀粉乙醇酸钠                      40                  溶胀剂3.HPMCE4M                           20                  胶凝剂4.盐酸地尔硫                      300                 活性成分5.PVP                               60                  赋形剂、粘合剂6.乙基纤维素分散体                  适量                亲水性聚合物7.癸二酸二丁酯                      适量                增塑剂8.滑石粉                            适量                防结块剂
将Sorbitol Instant P300、HPMC E4M和淀粉乙醇酸钠一起加工成微渗透芯。将PVP和盐酸地尔硫一起加工，得到水溶液。将该药物系统喷涂在微渗透芯上。将用癸二酸二丁酯增塑的乙基纤维素分散体在上面制得的药物系统微渗透芯上包衣。用上述配方压片，得到控释片剂。实施例9：含扑尔敏控释微丸的胶囊
    成  分                      量(mg/片)             作  用1.Sorbitol Instant P300             50                  渗透剂2.淀粉乙醇酸钠                      20                  溶胀剂3.PVP                               10                  胶凝剂4.扑尔敏                            10                  活性成分5.PVP                               20                  赋形剂、粘合剂6.Eudragit RS30D分散体              适量                疏水性聚合物7.癸二酸二丁酯                      适量                增塑剂8.滑石粉                            适量                防结块剂
将Sorbitol Instant P300、HPMC E4M和淀粉乙醇酸钠一起加工成微渗透芯。将PVP和扑尔敏一起加工，得到水溶液。将该药物系统喷涂在微渗透芯上。将用癸二酸二丁酯增塑的Eudragit RS30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物)分散体在上面制得的药物系统微渗透芯上包衣。将控释微丸装入胶囊中。实施例10：含硝苯地平的控释片
    成  分                     量(mg/片)             作  用1.Sorbitol Instant P300             50                          渗透剂2.淀粉乙醇酸钠                      20                 溶胀剂3.HPMC E4M                          10                 胶凝剂4.硝苯地平，美国药典                90                 活性成分5.PVP                               90                 赋形剂、粘合剂6.刺槐豆胶                          175                亲水性聚合物7.黄原胶                            175                亲水性聚合物8.Sorbitol Instant P300             150                水合增强剂9.氯化钙                            25                 交联剂10.硬脂酸镁                         6.8                润滑剂
将Sorbitol Instant P300、HPMC E4M和淀粉乙醇酸钠一起加工成微渗透芯。将PVP和硝苯地平一起加工，得到在乙醇中的混悬溶液。将该药物系统喷涂在微渗透芯上。将上面制得的药物系统微渗透芯与Sorbitol Instant P300、刺槐豆胶、黄原胶、氯化钙混合，最后与硬脂酸镁混合。用上述配方压片，得到控释片剂。实施例11：含硝苯地平的控释片
    成  分                      量(mg/片)             作  用1.Sorbitol Instant P300             50                  渗透剂2.淀粉乙醇酸钠                      20                  溶胀剂3.硝苯地平，美国药典                90                  活性成分4.PVP                               90                  赋形剂、粘合剂5.HPMC(K100级)                      300                 亲水性聚合物6.Sorbitol Instant P300             150                 水合增强剂7.乙基纤维素                        100                 亲水性聚合物8.甘油三乙酸酯                      25                  增塑剂9.硬脂酸镁                          6.8                 润滑剂
将Sorbitol Instant P300和淀粉乙醇酸钠一起加工成微渗透芯。将PVP和硝苯地平一起加工，得到在乙醇中的混悬液。将该药物系统喷涂在微渗透芯上。将上面制得的药物系统微渗透芯与Sorbitol Instant P300、HPMC(K100级)混合，用由乙基纤维素和甘油三乙酸酯组成的制粒用溶剂制成颗粒，干燥，将团块粉碎，最后与硬脂酸镁混合。用上述配方压片，得到控释片剂。实施例12：含硝苯地平的控释片
   成  分                       量(mg/片)             作  用1.Sorbitol Instant P300             50                  渗透剂2.淀粉乙醇酸钠                      20                  溶胀剂3.硝苯地平，美国药典                90                  活性成分4.PVP                               90                  赋形剂、粘合剂5.HPMC(K100级)                      300                 亲水性聚合物6.Sorbitol Instant P300             150                 水合增强剂7.乙基纤维素                        100                 疏水性聚合物8.甘油三乙酸酯                      25                  增塑剂9.HPMC E4M                          10                  亲水性聚合物10.硬脂酸镁                         6.8                 润滑剂
将Sorbitol Instant P300和淀粉乙醇酸钠一起加工成微渗透芯。将PVP和硝苯地平一起加工，得到在乙醇中的混悬溶液。将该药物系统喷涂在微渗透芯上。将上面制得的药物系统微渗透芯与Sorbitol Instant P300、HPMC(K100级)混合，用由乙基纤维素、HPMC E4M和甘油三乙酸酯组成的制粒用溶剂制成颗粒，干燥，将团块粉碎，最后与硬脂酸镁混合。用上述配方压片，得到控释片剂。实施例13：含硝苯地平的控释片
    成  分                      量(mg/片)             作  用1.Sorbitol Instant P300             50                  渗透剂2.淀粉乙醇酸钠                      20                  溶胀剂3.硝苯地平，美国药典                90                  活性成分4.PVP                               90                  赋形剂、粘合剂5.HPMC(K100级)                      300                 亲水性聚合物  6.Sorbitol Instant P300             150                 水合增强剂7.乙基纤维素                        100                 疏水性聚合物8.甘油三乙酸酯                      25                  增塑剂9.HPMC E4M                          10                  亲水性聚合物10.硬脂酸镁                         6.8                 润滑剂
将Sorbitol Instant P300和淀粉乙醇酸钠一起加工成微渗透芯。将PVP和硝苯地平一起加工，得到在乙醇中的混悬液。将该药物系统喷涂在微渗透芯上。将上面制得的药物系统微渗透芯与Sorbitol Instant P300、HPMC(K100级)混合，用由乙基纤维素和甘油三乙酸酯组成的制粒用溶剂制成颗粒，干燥，将团块粉碎，最后与硬脂酸镁混合。用上述配方压片，得到控释片剂。用由乙基纤维素、HPMC E4M和甘油三乙酸酯组成的半渗透性聚合物包衣体系将这些片剂包衣。实施例14：含硝苯地平的控释片
    成  分                      量(mg/片)             作  用1.Sorbitol Instant P300             50                  渗透剂2.淀粉乙醇酸钠                      20                  溶胀剂3.硝苯地平，美国药典                90                  活性成分4.PVP                               90                  赋形剂、粘合剂5.HPMC(K100级)                      300                 亲水性聚合物6.Sorbitol Instant P300             150                 水合增强剂7.Eudragit NE30D                    100                 疏水性聚合物8.癸二酸二丁酯                      25                  增塑剂9.HPMC E4M                          10                  亲水性聚合物10.硬脂酸镁                         6.8                 润滑剂
将Sorbitol Instant P300和淀粉乙醇酸钠一起加工成微渗透芯。将PVP和硝苯地平一起加工，得到在乙醇中的悬混液。将该药物系统喷涂在微渗透芯上。将上面制得的药物系统微渗透芯与Sorbitol Instant P300、HPMC(K100级)混合，用由Eudragit NE30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物分散体)和甘油三乙酸酯组成的制粒用溶剂制成颗粒，干燥，将团块粉碎，最后与硬脂酸镁混合。用上述配方压片，得到控释片剂。用由Eudragit NE30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物分散体)、HPMC E4M和甘油三乙酸酯组成的半渗透性聚合物包衣体系将这些片剂包衣。实施例l5：含盐酸维拉帕米的控释片
    成  分                     量(mg/片)             作  用1.Sorbitol Instant P300             220                渗透剂2.淀粉乙醇酸钠                      40                 溶胀剂3.盐酸维拉帕米                      240                活性成分4.PVP                               60                 赋形剂、粘合剂5.HPMC(K100级)                      300                亲水性聚合物6.Sorbitol Instant P300             50                 水合增强剂7.Eudragit NE30D                    150                疏水性聚合物8.Eudragit L30D                     100                疏水性聚合物9.癸二酸二丁酯                      75                 增塑剂10.HPMC E4M                         10                 亲水性聚合物11.硬脂酸镁                         6.8                润滑剂
将Sorbitol Instant P300和淀粉乙醇酸钠混合，形成微渗透芯。将PVP和盐酸维拉帕米一起加工，得到水溶液。将该药物系统喷涂在微渗透芯上。将药物微渗透芯分成二份。将上面制得的药物系统微渗透芯中的一份与SorbitolInstant P300、HPMC(K100级)混合，用由Eudragit NE30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物分散体)和甘油三乙酸酯组成的制粒用溶剂制成颗粒，干燥，将团块粉碎。将上面制得的药物系统微渗透芯中的另一份与Sorbitol Instant P300、HPMC(K100级)混合，用由Eudragit L30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物分散体)和甘油三乙酸酯组成的制粒用溶剂制成颗粒，干燥，将团块粉碎。将在步骤c和d中得到的材料合并，与硬脂酸镁混合。用上述配方压片，得到控释片剂。用由Eudragit NE30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物分散体)、HPMC E4M和甘油三乙酸酯组成的半渗透性聚合物包衣体系将这些片剂包衣。实施例16：含盐酸维拉帕米的胶囊
    成  分                      量(mg/片)             作  用1.Sorbitol Instant P300             220                 渗透剂2.淀粉乙醇酸钠                      40                  溶胀剂3.盐酸维拉帕米                      240                 活性成分4.PVP                               6                   赋形剂、粘合剂5.HPMC(K100级)                      300                 亲水性聚合物6.Sorbitol Instant P300             50                  水合增强剂7.Eudragit NE30D                    100                 疏水性聚合物8.Eudragit L30D                     150                 疏水性聚合物9.癸二酸二丁酯                      75                  增塑剂10.滑石粉                           适量                防结块剂
将Sorbitol Instant P300和淀粉乙醇酸钠一起加工成微渗透芯。将PVP和盐酸维拉帕米一起加工，得到水溶液。将该药物系统喷涂在微渗透芯上。将药物微渗透芯分成二份。将上面制得的药物系统微渗透芯中的一份与SorbitolInstant P300、HPMC(K100级)混合，用由Eudragit NE30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物分散体)和甘油三乙酸酯组成的制粒用溶剂制成颗粒，干燥，将团块粉碎。然后用由癸二酸二丁酯增塑的Eudragit L30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物)体系将这些颗粒包衣。将上面制得的药物系统微渗透芯中的另一份与SorbitolInstant P300、HPMC(K100级)混合，形成微丸，用由Eudragit L30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物分散体)和甘油三乙酸酯组成的制粒用溶剂制成颗粒，干燥，将团块粉碎。将在步骤c和d中得到的材料合并，与滑石粉混合，装入胶囊中。
在下面的实施例17-23中，使用下述非洛地平基质成分：
非洛地平，美国药典            1.5g
Gelucire 50/13                1.5g
Pluronic F68                  1.5g
Sorbitol Instant P300         4.0g
将Gelucire和Pluronic熔化在一起。将非洛地平溶解在混合液中并将溶液加入到Sorbitol Instant P300中同时进行搅拌。将混合物充分混合，让其凝结。然后使凝结的混合物通过#20目筛。实施例17：具有微渗透芯的非洛地平片剂的体外释放特性
赋 形 剂                   mg/片             供 应 商
HPMC E4M                   112.5             Dow Chemical公司
Sorbitol P300              66                EMI公司
Avicel PH200               209.48            FMC公司
非洛地平基质               60.98             EMI公司
Pruv                       1                 Mendell公司
将HPMC、Sorbitol Instant、Avicel和非洛地平基质合并。将Pruv加入到上述混合物中并将混合物充分混合。用Carver压片机以2吨的压力将上述混合物的试样(450mg)压成片剂。将每一片放入转篮中，用桨以50rpm搅拌，测定其在900mL含1％十二烷基硫酸钠的去离子水溶液中的体外释放特性。在不同时间采取溶液试样，测定其在362nm的吸光度。测定结果见下面的表和图1。
  时间(小时)     t1/2    ％释  放     标 准 差
     0     0     0
     2     1.41421356     20.43     3.07
     4     2     38.56     3.24
     6     2.44948974     55.3     3.03
     8     2.82842712     70.51     4.22
     10     3.16227766     86.79     6.54
     12     3.46410162     95.24     1.4
根据Higuchi方程式：％＝Kt1/2+常数
    片  剂     r     斜  率     截  距
    非洛地平     0.9739667     28.60726     -10.1986
根据零级释放：
    片  剂     r     斜  率     截  距
    非洛地平     0.9952701     8.042679     4.148214
实施例18：具有微渗透芯的非洛地平片剂的体外释放特性
赋 形 剂                        mg/片             供 应 商
HPMC E4M Premium CR             112.5             Dow Chemical公司
Sorbitol P300                   67.5              EMI公司
Avicel PH200                    212.3             FMC公司
非洛地平基质                    56.7              EMI公司
Pruv                            1                 Mendell公司
按与上述实施例17相同的方法进行操作。测定结果见下面的表和图2。
    时间(小时)     t1/2     7-8KP％释放 标准差     6-7KP％释放 标准差
0 0 0 0 0 0
    2     1.41     66.59     13.5     59.88    5.33
4 2 88.9 8.13 85.88 2.27
    6     2.45     95.87     2.88     99.47    2.57
    8     2.83     97.79     3.64     102.06    3.38
    10     3.16     97.46     3.08     101.72    3.42
    12     3.46
根据Higuchi方程式：％＝Kt1/2+常数
    片 剂     r     斜  率     截  距
    7-8KP     0.98997     40.6174942     3.335371
    6-7KP     0.99881     41.2926417     0.81378
根据零级释放：
    片 剂     r     斜  率     截  距
    7-8KP     0.91526     15.496     16.352
    6-7KP     0.95079     16.2205     12.646
实施例19：非洛地平片剂的体外释放特性
赋 形 剂                     mg/片                 供 应 商
E4M & K100M配方：
HPMC E4M                     106.88                Dow Chemical公司
HPMC K100M                   5.62                  Dow Chemical公司
Sorbitol P300                73.39                 EMI公司
Avicel PH200                 227.76                FMC公司
非洛地平基质                 30.36                 EMI公司
Pruv                         0.99                  Mendell公司
E4M配方：
HPMC E4M                     112.5                 Dow Chemical公司
Sorbitol P300                73.39                 EMI公司
Avicel PH200                 227.76                FMC公司
非洛地平基质                 30.36                 EMI公司
Pruv                         0.99                  Mendell公司将HPMC、Sorbitol Instant、Avicel和Hydrosolve-非洛地平成分合并。将Pruv加入到上述混合物中并将混合物充分混合。用Carver压片机以2吨的压力将上述混合物的试样(445mg)压成片剂。将每一片放入转篮中，用桨以50rpm搅拌，测定其在900mL含1％十二烷基硫酸钠的去离子水溶液中的体外释放特性。在不同时间采取溶液试样，测定其在362nm的吸光度。测定结果见下面的表和图3。
   时间(小时) t1/2  95％E4M&   K100M  100％E4M％释放 标准差
  ％释放   标准差
   0    0     0     0     0     0
   2    1.41     14.63     2.13     15.99     6.15
   4    2     41.5     3.86     42.53     7.24
   6    2.45     63.26     6.21     64.29     5.4
   8    2.83     75.85     6.79     78.23     5.23
   10    3.16     90.14     6.24     88.78     4.66
12 3.46 96.6 6.56 95.92 3.06
根据Higuchi方程式：％＝Kt1/2+常数
  片  剂     r     斜  率      截  距
  E4M & K100M     0.95949     29.55133836     -10.80056
  E4M     0.96362     29.5771156     -10.11314
根据零级释放：
  片  剂     r     斜  率     截  距
  E4M & K100M     0.99329     10.1065     -1.018
  E4M     0.99509     10.238     -0.746
实施例20：非洛地平片剂的体外释放特性
赋 形 剂                   mg/片               供 应 商
HPMC E4M                   101.25              Dow Chemical公司
HPMC K100M                 11.25               Dow Chemical公司
Sorbitol P300              73.39               EMI公司
Avicel PH200               227.76              FMC公司
非洛地平基质               30.36               EMI公司
Pruv                       0.99                Mendell公司
将HPMC、Sorbitol Instant、Avicel和Hydrosolve-非洛地平成分合并。将Pruv加入到上述混合物中并将混合物充分混合。用Carver压片机以2吨的压力将上述混合物的试样(445mg)压成片剂。将每一片放入转篮中，用桨以50rpm搅拌，测定其在900mL含1％十二烷基硫酸钠的去离子水溶液中的体外释放特性。在不同时间采取溶液试样，测定其在362nm的吸光度。测定结果见下面的表和图4。
  时间(小时)     t1/2  HydroSolve％释放     标 准 差
      0     0       0
      2     1.41       19.6     3.54
      4     2       36.96     2.46
   6     2.45     54.39     0
   8     2.83     68.86     0.62
   10     3.16     79.83     3.73
   12     3.46     89.04     10.54
根据Higuchi方程式：％＝Kt1/2+常数
    片  剂   r     斜  率     截  距
    非洛地平   0.9779732566     26.8444051     -8.90112
根据零级释放：
  片  剂   r   斜  率   截  距   T90
  非洛地平   0.9922566   7.49071429   4.8671429   11.3651187
实施例21：非洛地平片剂的体外释放特性
赋 形 剂                   mg/片              供 应 商
K100M配方：
HPMC K100M                 50.75              Dow Chemical公司
Sorbitol P300              33.2               EMI公司
AvicelPH200                103.3              FMC公司
非洛地平基质               15.18              EMI公司
Pruv                       0.45               Mendell公司
E4M & K100M配方：
HPMC E4M                   40.6               Dow Chemical公司
HPMC K100M                 10.15              Dow Chemical公司
Sorbitol P300              33.2               EMI公司
Avicel PH200               103.3              FMC公司
非洛地平基质               15.18              EMI公司
Pruv                       0.45               Mendell公司
将HPMC、Sorbitol Instant、Avicel和Hydrosolve-非洛地平成分合并。将Pruv加入到上述混合物中并将混合物充分混合。用Carver压片机以2吨的压力将上述混合物的试样(203mg)压成片剂。将每一片放入转篮中，用桨以50rpm搅拌，测定其在900mL含1％十二烷基硫酸钠的去离子水溶液中的体外释放特性。在不同时间采取溶液试样，测定其在362nm的吸光度。测定结果见下面的表和图5。
    时间(小时) t1/2     K100M  E4M & K100M％释放 标准差
   ％释放     标准差
    0   0    0     0     0     0
    2   1.41421    15.82     2.59     18.64     2.94
    4   2    34.46     2.59     46.89     7.64
    6   2.44949    57.63     10.31     71.75     5.45
    8   2.82843    72.32     9.79     86.44     7.38
    10   3.16228    79.82     10.66     89.83     11.11
根据Higuchi方程式：％＝Kt1/2+常数
  片  剂     r     斜  率     截  距
  K100M     0.9598     26.6965209     -9.402476
  E4M & K100M     0.9655     31.1539762     -9.293658
根据零级释放：
  片  剂     r     斜  率     截  距
  K100M     0.9977     9.3225     -1.244
  E4M & K100M     0.9953     11.2995     -0.454
实施例22：由hydrosolve制成的片剂的体外释放特性配方I(10％山梨糖醇)：赋 形 剂                      mg/片               供 应 商HPMC E4M                      50.75               Dow Chemical公司Sorbitol P300                 33.2                EMI公司Avicel PH200                  103.3               FMC公司非洛地平基质                  15.18               EMI公司Pruv                          0.45                Mendell公司
将HPMC、Sorbitol Instant、Avicel和Hydrosolve-非洛地平成分合并。将Pruv加入到上述混合物中并将混合物充分混合。用Carver压片机以2吨的压力将上述混合物的试样(203mg)压成片剂。将每一片放入转篮中，用桨以50rpm搅拌，测定其在900mL含1％十二烷基硫酸钠的去离子水溶液中的体外释放特性。在不同时间采取溶液试样，测定其在362nm的吸光度。测定结果见下面的表和图6。
  时间(小时)     t1/2  HydroSolve％释放     标 准 差
     0     0     0       0
     2     1.414213562     53.41       3.89
     4     2     85.31       6.06
     6     2.449489743     98.33       1.76
     8     2.828427125     101.75       1.76
     9     3     101.75       1.76
     10     3.15227766
根据Higuchi方程式：％＝Kt1/2+常数
    片    剂     r     斜    率     截     距
    非洛地平     0.9907336     38.00593     1.6895071
根据零级释放：
    片    剂     r     斜  率     截  距
    非洛地平     0.9261162     12.421     18.076
实施例23：非洛地平片剂的体外释放特性赋 形 剂                  mg/片               供 应 商HPMC E4M                  62.19               Dow Chemical公司Sorbitol P300             30.45               EMI公司Avicel PH200              94.73               FMC公司非洛地平基质              15.18               EMI公司Pruv                      0.45                Mendell公司
将HPMC、Sorbitol Instant、Avicel和Hydrosolve-非洛地平成分合并。将Pruv加入到上述混合物中并将混合物充分混合。用Carver压片机以2吨的压力将上述混合物的试样(203mg)压成片剂。将每一片放入转篮中，用桨以50rpm搅拌，测定其在900mL含1％十二烷基硫酸钠的去离子水溶液中的体外释放特性。在不同时间采取溶液试样，测定其在362nm的吸光度。测定结果见下面的表和图7。
  时间(小时)     t1/2  HydroSolve％释放
     0     0      0
     2     1.41421356      20.27
     4     2      48.65
     6     2.4494897      67.12
根据Higuchi方程式：％＝Kt1/2+常数
    片    剂     r   斜       率     截    距
    非洛地平     0.9723567   31.17882739     -9.19942
根据零级释放法：
    片    剂     r     斜        率     截    距
    非洛地平     0.9897404     9.729285714     3.755238
可通过用本发明一般描述的或具体描述的反应物和/或操作条件替换前述实施例中的相应反应物和/或操作条件而重复前述实施例并得到类似成功。
无需进一步详细说明，可以相信，本领域的技术人员根据前面的描述，可最大程度地利用本发明。因此，前述较佳具体实施方式应认为仅是举例说明，而不应认为是对本发明的任何限定。
本文中引述的所有专利申请、专利和出版物的全部内容在此纳为参考。
根据前面的描述，本领域技术人员可容易地确定本发明的必要特征并可在不偏离其实质和范围的情况下对本发明作各种变化和修改以使其适合各种用途和条件。

Claims (21)

1.药学组合物，它包含：
含药的芯，该含药的芯是上面涂有一层药物成分的微渗透芯，
其中，所述微渗透芯包含至少一种微渗透剂，所述药物成分包含至少一种治疗剂。
2.如权利要求1所述的药学组合物，其中，至少一种微渗透剂是山梨糖醇、甘露醇、木糖醇或氯化钠。
3.如权利要求1所述的药学组合物，其中，所述微渗透芯还包含至少一种溶胀剂或至少一种胶凝剂。
4.如权利要求1所述的药学组合物，其中，所述药物成分中的至少一种专利局的至少一部分呈固态溶液。
5.如权利要求4所述的药学组合物，其中，所述药物成分包含经聚乙二醇处理的甘油酯成分和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分。
6.如权利要求5所述的药学组合物，其中，至少一种治疗剂的至少一部分d混合物中呈固态溶液，该混合物包含经聚乙二醇处理的甘油酯成分和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分。
7.如权利要求6所述的药学组合物，其中，所述呈固态溶液的一部分治疗剂占药物成分中的治疗剂的30-100％。
8.如权利要求6所述的药学组合物，其中，所述含药的芯包有聚合物外衣。
9.如权利要求6所述的药学组合物，其中，所述含药的芯与聚合物基质混合。
10.如权利要求6所述的药学组合物，其中，所述含药的芯包有高分子外衣并与聚合物基质混合。
11.如权利要求1所述的药学组合物，其中，所述含药的芯的直径为2μm至3mm。
12.如权利要求6所述的药学组合物，其中，所述治疗剂是二氢吡啶类化合物。
13.将至少一种治疗剂释放至生理靶部位的方法，它包括以下步骤：
提供权利要求6所述的药学组合物；
将药学有效量的药学组合物导入生理靶部位。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述生理靶部位是肠胃道。
15.将至少一种治疗剂释放至生理靶部位的方法，它包括以下步骤：
提供权利要求7所述的药学组合物；
将药学有效量的药学组合物导入生理靶部位。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述生理靶部位是肠胃道。
17.将至少一种治疗剂释放至生理靶部位的方法，它包括以下步骤：
提供权利要求1所述的药学组合物；
将药学有效量的药学组合物导入生理靶部位。
18.配制药学组合物的方法，它包括以下步骤：
制备微渗透芯，
在该微渗透芯上涂布药物成分。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述药物成分包含经聚乙二醇处理的甘油酯成分与聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分的混合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中，至少一种治疗剂的至少一部分在混合物中呈固态溶液。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述至少一种治疗剂的一部分占30-100％。
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