CN1265785C - 盐酸维拉帕米择时缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及盐酸维拉帕米的择时释药制剂。它由两种或两种以上不同释药规律的盐酸维拉帕米微丸按一定比例混合后制成。本发明依据疾病发作的时辰节律性和药物的时辰药理学特性，能够达到择时释放再缓释的效果，将使病人受药后心率和血压全天处于平稳较低的状态，对于心绞痛高血压病人的长期治疗具有十分有益的临床意义。

Description

盐酸维拉帕米择时缓释制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，公开了含有盐酸维拉帕米的药物组合物，具体说是盐酸维拉帕米择时缓释释药制剂。

背景技术

盐酸维拉帕米，英文名：verapamil hydrochloride，化学名：α-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐，分子式：C27H38N2O4·HCl，结构式如下：

本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，在水、甲醇或氯仿中易溶，在乙醚或苯中不溶；盐酸维拉帕米为钙离子拮抗剂，可用于治疗变异型心绞痛和不稳定型心绞痛以及高血压。盐酸维拉帕米的生物半衰期短，肝脏首过效应大，普通制剂需每天多次服用。目前在市场上销售的有盐酸维拉帕米缓释片剂、口腔崩解片、胶囊剂以及盐酸维拉帕米注射液，CN02156851公开了盐酸维拉帕米崩解片的制备方法。

高血压心绞痛的发病具有时辰节律性，时辰药理学的研究结果表明，人体血压呈现明显的生理节律波动性，高血压病人醒来时，体内儿茶酚胺释放迅速增加，心率加快，血压升高，心绞痛高血压在这一时间段的发病率高于其它时段，若此时血液中能同步保持一定的血药浓度峰值，则可有效预防和减少心血管疾病的发作，普通的缓释制剂达不到这样的治疗效果。国内尚未见有盐酸维拉帕米口服择时缓释释药制剂销售。张瑜等(盐酸维拉帕米脉冲控释微丸的研制，中国医药工业杂志，2003.34(5)p236-237)报道了盐酸维拉帕米脉冲控释微丸的部分研究，其报道的微丸由三层组成：溶胀层、阻滞层和外层衣膜，文章只报道了脉冲控释微丸的释药时滞受阻滞层及外层衣膜厚度影响，并对几种辅料分别进行了不同厚度对释药时滞影响的试验。文章中只提到用一种微丸，而且文章中并没有给出具有治疗意义、达到脉冲控释效果的几种辅料的重量范围及比例，也没有给出制备盐酸维拉帕米脉冲控释剂的配方，普通技术人员无法通过文章中提供的技术制备出达到脉冲控释效果的微丸。

发明内容

本发明公开了盐酸维拉帕米的新的制剂及其制备方法，即盐酸维拉帕米的择时缓释释药制剂，它是一种多单元型制剂，剂量分散在多个微型隔室中，各单元的释药行为不同，可根据疾病治疗需要设计出不同给药时间和给药剂量，该剂型适合于一天一次在规定时间给药，以治疗高血压、心绞痛和脑卒等疾病。本发明的设计依据是疾病发作的时辰节律性和药物的时辰药理学特性，能够达到择时释放再缓释的效果，满足临床上时辰治疗学要求，所以本发明是较为理想的缓控释剂型，将使病人受药后心率和血压全天处于平稳较低的状态，对于心绞痛高血压病人的长期治疗具有十分有益的临床意义。

本发明的主要技术特点是：①制剂特点：盐酸维拉帕米择时缓释释药制剂是由两种或两种以上不同释药规律的盐酸维拉帕米微丸按一定比例混合后制成。几种微丸的结构相似，由内到外依次为空白丸芯、药物层、溶胀层和控释层。药物的释药行为主要通过溶胀层、添加剂和控释层的材料种类及其增重水平来控制。溶胀层是以亲水性惰性辅料和少量表面活性剂为主要衣膜材料，控释层主要以水性分散体为材料包衣而成。②释药模式：本制剂释放行为为择时释放再缓释，即在疾病发病的初期达到治疗浓度并维持一段时间，符合心绞痛高血压的发病机理，使制剂的治疗效果达到最佳。

本发明的具体技术方案如下：

本发明盐酸维拉帕米择时缓释释药制剂，含有两种或二至四种不同释药行为的微丸，按比例混合后即成。

根据不同的释药需要可制成两种、三种、四种不同微丸，根据需要也可以有更多种微丸，再按一定比例混合后制成。优选含有两种微丸按一定比例混合，两种微丸组成及重量为：

第一种微丸：空白丸芯    34～52％

含药层                  19～35％

溶胀层                  11～21％

控释层                  11～19％

第二种微丸：空白丸芯    29～46％

含药层                  21～32％

溶胀层                  4～15％

控释层                  19～29％

以上各组分为重量百分比，均以该种微丸的总重量计。

两种微丸混合时第一种微丸与第二种微丸所用重量比优选1∶0.5-10，进一步优选1∶1-2.

上述空白丸芯优选蔗糖、淀粉、微晶纤维素或糊精中的一种或几种。

含药层含盐酸维拉帕米和粘合剂，粘合剂优选自羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波普、聚维酮中的一种或几种。

溶胀层含具有溶胀性能或崩解性能的药用辅料和表面活性剂，所述药用辅料优选羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮中的一种或几种；所述表面活性剂优选吐温类、肥皂类、硫酸化物、磺酸化物、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸三梨坦、聚三梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。

控释层优选的是乙基纤维素和/或丙烯酸树脂类聚合物。

本发明的盐酸维拉帕米择时释药的微丸制剂，优选下列两种微丸按1∶1-2的比例装入硬胶囊中制成微丸胶囊：

第一种微丸：

空白丸芯：蔗糖和淀粉/蔗糖和糊精                 38～48％

含药层：盐酸维拉帕米                            22～32％

羟丙甲基纤维素E3和/或甲基纤维素                 1～3％

溶胀层：羟丙甲基纤维素E5                        10～17％

吐温20或十二烷基硫酸钠                          2～4％

控释层：乙基纤维素水性分散体或丙烯酸树脂        11～18％

第二种微丸：

空白丸芯：蔗糖和淀粉或蔗糖和糊精                34～43％

含药层：盐酸维拉帕米                            21～29％

羟丙甲基纤维素E3和/或甲基纤维素                 0.5～3％

溶胀层：羟丙甲基纤维素E5或低取代羟丙基纤维素    7～12％

吐温20或十二烷基硫酸钠                          1～3％

控释层：乙基纤维素水性分散体或丙烯酸树脂        19～27％

以上均为重量百分比。

在制备微丸胶囊时两种微丸更优选的重量比为3∶4.

上述微丸也可按所需比例混合后加入药用辅料，压制成片剂，所述药用辅料包括粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂等中的一种或几种。

本发明的盐酸维拉帕米择时缓释释药制剂，药物经过一定释药时滞后，药物以近似于零级的速度缓释释放。

本发明所述的药物组合物，也适用于维拉帕米或维拉帕米其它可药用盐的择时缓释制剂。

以下是本发明的盐酸维拉帕米择时缓释释药制剂的制备方法，包括以下步骤：步骤一，将盐酸维拉帕米和粘合剂溶于蒸馏水中，必要时可以加热或超声，溶解后作为含药溶液备用，另称取空白丸芯置于流化床中预热数分钟，然后将含药溶液喷到空白丸芯上，作为第一层即药物层，制备得到含药丸芯；步骤二，量取溶胀层材料和表面活性剂溶于蒸馏水中，溶解并使溶液均匀，作为溶胀层包衣液，另称取步骤一制备得到的含药丸芯，置于流化床中预热数分钟，然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为第二层即溶胀层：步骤三，称取控释层材料，加蒸馏水配制成具有合适固含量的水性分散体，作为控释层包衣液，取步骤二得到的微丸置于流化床中预热，然后将包衣液喷到微丸上，即得。将用同样方法制得的不同组成的微丸按一定比例组合即得。可以直接装入硬胶囊中，也可加入药用辅料压制成片剂，还可制成其它适合的剂型。

本发明的盐酸维拉帕米择时缓释释药制剂经过4-5小时释药时滞后释药速率达峰值，并且该释药速率峰值维持4-5小时，而后平稳释出药物直到投药后24小时。

本发明提供的释药模式，其药理学依据是根据时辰药理学的研究，患者在清晨醒来之后的几个小时内血压和心率都有所升高，很容易触发高血压心绞痛疾病，服用本品后，血液中同步有药物存在则可以有效的预防和减少此类心血管疾病的发作。本品使用时视病情的类型和严重程度制定给药方案，一次最大剂量不超过360mg。

以下实施例旨在进一步说明，并不对本发明范围加以限制。

具体实施方式

                              实施例1

第一种微丸：

                                             用量

空白丸芯：蔗糖和淀粉(1∶1)                   220mg

含药层：盐酸维拉帕米                         120mg

羟丙甲基纤维素E3(HPMC E3)                    7mg

溶胀层：羟丙甲基纤维素E5(HPMC E5)            56mg

十二烷基硫酸钠                               13.3mg

控释层：乙基纤维素水性分散体(surelease)    55.6mg

第二种微丸：

空白丸芯：蔗糖和淀粉(1∶1)                   220mg

含药层：盐酸维拉帕米                         120mg

羟丙甲基纤维素E3(HPMC E3)                    7mg

溶胀层：羟丙甲基纤维素E5(HPMC E5)            56mg

十二烷基硫酸钠                               13.3mg

控释层：乙基纤维素水性分散体(surelease)    104.5mg

以上重量为每颗胶囊所含的重量。

制备方法：按1000颗胶囊的量投料。步骤一，将盐酸维拉帕米溶于含有3％(g/ml)HPMCE3的蒸馏水中，溶解后作为含药溶液备用，另称取空白丸芯置于流化床中预热，然后将含药溶液喷到空白丸心上，作为第一层即药物层，制备得到含药丸芯；步骤二，量取6％(g/ml)HPMC E5，加入一半量的蒸馏水，然后加入十二烷基硫酸钠，超声溶解并使溶液均匀，作为溶胀层包衣液，另称取步骤一制备得到的含药丸芯，置于流化床中预热，然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为第二层即溶胀层；步骤三，称取乙基纤维素水性分散体(surelease)，加蒸馏水，配制成固含量为10％w/w水性分散体，作为控释层包衣液，另称取步骤二中所得微丸置于流化床中预热，然后将包衣液喷到微丸上。即得第一种微丸。

同法制备第二种微丸，将第一种微丸和第二种微丸按重量比为1∶1装入0号硬胶囊壳中即得。

试验结果：

第一种微丸溶出度：

时间：          6小时    10小时    14小时    16小时

累积释放百分数：1.9％    53.6％    83.6％    96.8％

第二种微丸溶出度：

时间：          8小时    16小时    20小时    24小时

累积释放百分数：3.0％    56.4％    79.6％    93.2％

混合后微丸溶出度：

时间：          5小时    8小时     16小时    20小时    24小时

累积释放百分数：2.1％    19.5％    66.3％    83.1％    94.1％

                         实施例2

第一种微丸：

                                            用量

空白丸芯：微晶纤维素                        200mg

含药层：盐酸维拉帕米                        120mg

聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)                    7.0mg

甲基纤维素                                  2.5mg

溶胀层：羟甲纤维素钠(CMS-Na)                75mg

吐温20                                      11.3mg

控释层：乙基纤维素水性分散体(surelease)   71.6mg

第二种微丸：

空白丸芯：蔗糖和淀粉(1∶1)                  200mg

药物层：盐酸维拉帕米                             120mg

羟丙甲基纤维素E3(HPMC E3)                        7.0mg

甲基纤维素                                       2.5mg

溶胀层：羟丙甲基纤维素E5(HPMC E5)                65mg

吐温20                                           16.6mg

控释层：乙基纤维素水性分散体(surelease)        140.5mg

制备方法同实施例1。两种微丸混合的比例为1∶1，包装即得。

试验结果：

第一种微丸溶出度：

时间：          6小时    10小时    14小时    16小时

累积释放百分数：4.1％    66.8％    98.4％    100％

第二种微丸溶出度：

时间：          8小时    16小时    20小时    24小时

累积释放百分数：1.8％    58.1％    78.2％    86.5％

混合后微丸溶出度：

时间：          5小时    8小时     16小时    20小时    24小时

累积释放百分数：3.8％    29.5％    85.4％    91.3％    98.5％

                          实施例3：

第一种微丸：

                                              用量

空白丸芯：微晶纤维素                          170mg

药物层：盐酸维拉帕米                          120mg

羟丙甲基纤维素E3(HPMC E3)                     9mg

溶胀层：羟丙甲基纤维素E5(HPMC E5)             45mg

吐温80                                        11.6mg

控释层：乙基纤维素水性分散体(surelease)     70.6mg

第二种微丸：

                                              用量

空白丸芯：微晶纤维素                          190mg

药物层：盐酸维拉帕米                          120mg

羟丙甲基纤维素E3(HPMC E3)                     6mg

溶胀层：羟丙甲基纤维素E5(HPMC E5)            35mg

吐温80                                       9.5mg

控释层：乙基纤维素水性分散体(surelease)    89.8mg

制备方法同实施例1，两种微丸混合的比例为3∶4，装入0号硬胶囊中。

第一种微丸溶出度：

时间：          6小时    10小时    14小时    16小时

累积释放百分数：5.1％    63.2％    89.2％    94.3％

第二种微丸溶出度：

时间：          8小时    16小时    20小时    24小时

累积释放百分数：3.2％    62.1％    79.1％    92.0％

混合后微丸溶出度：

时间：          5小时    8小时     16小时    20小时    24小时

累积释放百分数：2.6％    27.4％    77.2％    89.2％    97.1％

Claims (7)

1、盐酸维拉帕米择时释药的微丸制剂，其特征是：由二种不同的微丸，按比例混合后制成，两种微丸的组成及各组分的含量为：

第一种微丸：空白丸芯          34～52％

            含药层            19～35％

            溶胀层            11～21％

            控释层            11～19％

第二种微丸：空白丸芯          29～46％

            含药层            21～32％

            溶胀层            4～15％

            控释层            19～29％

以上各组分百分比均以该种微丸的总重量计；

含药层含盐酸维拉帕米和粘合剂，粘合剂选自羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波普、聚维酮中的一种或几种；其中溶胀层含具有溶胀性能或崩解性能的药用辅料和表面活性剂，所述药用辅料选自羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮；所述表面活性剂选自吐温类、肥皂类、硫酸化物、磺酸化物、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸三梨坦、聚三梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；控释层含乙基纤维素和/或丙烯酸树脂类聚合物。

2、权利要求1的微丸制剂，其中空白丸芯选自蔗糖、淀粉、微晶纤维素或糊精的一种或几种。

3、权利要求1或2的微丸制剂，其中所含第一种微丸与第二种微丸的重量比为1∶0.5-10。

4、权利要求3的微丸制剂，其中所含第一种微丸与第二种微丸的重量比为1∶1-2。

5、权利要求1或2的微丸制剂，由下列两种微丸按1∶1-2的重量比装入硬胶囊中制成微丸胶囊：

第一种微丸：

空白丸芯：蔗糖和淀粉或蔗糖和糊精               38～48％

药物层：盐酸维拉帕米                           22～32％

        羟丙甲基纤维素E3和/或甲基纤维素        1～3％

溶胀层：羟丙甲基纤维素E5                       10～17％

        吐温20或十二烷基硫酸钠                 2～4％

控释层：乙基纤维素水性分散体或丙烯酸树脂       11～18％

第二种微丸：

空白丸芯：蔗糖和淀粉或蔗糖和糊精               34～43％

含药层：盐酸维拉帕米                           21～29％

        羟丙甲基纤维素E3和/或甲基纤维素        0.5～3％

溶胀层：羟丙甲基纤维素E5或低取代羟丙基纤维素   7～12％

        吐温20或十二烷基硫酸钠                  1～3％

控释层：乙基纤维素水性分散体或丙烯酸树脂        19～27％

以上各组分百分比均以该种微丸的总重量计。

6、权利要求5的微丸制剂，其中两种微丸的重量比为3∶4。

7、权利要求1至6中任一项微丸制剂的制备方法，包括以下步骤：

a)将盐酸维拉帕米溶于含有粘合剂的蒸馏水中，溶解后作为含药溶液备用，另称取空白丸芯置于流化床中预热，然后将含药溶液喷到空白丸芯上，作为第一层即含药层，制备得到含药丸芯；

b)量取溶胀层材料加蒸馏水，溶解并使溶液均匀，作为溶胀层包衣液，另称取a)制备得到的含药丸芯，置于流化床中预热，然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为第二层即溶胀层；

c)称取控释层材料，加蒸馏水配制成具有合适固含量的水性分散体，作为控释层包衣液，取b)得到的微丸置于流化床中预热，然后将包衣液喷到微丸上，即得最终微丸；

d)将用同样方法制得的不同组成的微丸按所需比例混合即得。