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JP2000502330A - メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの製造に有用な方法および中間体 - Google Patents

メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの製造に有用な方法および中間体

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JP2000502330A
JP2000502330A JP9521405A JP52140597A JP2000502330A JP 2000502330 A JP2000502330 A JP 2000502330A JP 9521405 A JP9521405 A JP 9521405A JP 52140597 A JP52140597 A JP 52140597A JP 2000502330 A JP2000502330 A JP 2000502330A
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ズーク，スコット・イー
ダグニーノ，レイモンド，ジュニアー
ディーソン，マイケル・イー
ベンター，スティーブン・エル
メルニック，マイケル・ジェイ
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アグロン・ファーマシュウティカルズ・インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（１）の化合物（式中、ＺはＯまたはＳであり；ＶはＣ*およびＮと一緒に６個の環原子を有する環を形成する二価の基であり、ここでＣ*およびＮ以外の環原子はそれぞれ独立して、置換されていないか、または適する置換基で置換されており、これら他の環原子のうち少なくとも１個はＯ、ＮおよびＳから選択される異種原子であり、残りは炭素原子であり；Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基である）ならびにその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類および溶媒和物に関する。本発明はさらに、これらの化合物の薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類および溶媒和物に関する。本発明はまた、式（１）の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物を投与することによりメタロプロテイナーゼ活性を阻害する方法に関する。本発明はさらに、有効量のこれらの化合物、プロドラッグ、塩類および溶媒和物を含む薬剤組成物に関する。本発明はさらに、有効量のこれらの化合物、プロドラッグ、塩類および溶媒和物を製造するのに有用な方法および中間体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 メタロプロテイナーゼ阻害薬、 それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用、 ならびにそれらの製造に有用な方法および中間体 本発明は、メタロプロテイナーゼ、特にマトリックスメタロプロテイナーゼお よび腫瘍壊死因子−α変換酵素を阻害する化合物、ならびにそれらの薬剤学的に 許容しうる塩類および薬剤学的に許容しうるプロドラッグに関する。本発明はさ らに、ヒトまたは動物の治療のためのこれらの化合物、塩類およびプロドラッグ の使用に関する。 マトリックスメタロプロテイナーゼ（“ＭＭＰ”）は結合組織の分解および改 造に関与する酵素のファミリーであり、コラゲナーゼ類、ゼラチナーゼ類、マト リリシンおよびストロメリシン類が含まれるが、これらに限定されない。これら の酵素は、結合組織中にあるかまたはそれに付随する多数の細胞タイプ、たとえ ば線維芽細胞、単球、マクロファージ、内皮細胞および転移性腫瘍細胞中にみら れる。それらはまた、亜鉛およびカルシウムに対する依存性、酵素前駆体として の分泌、ならびに４０〜５０％のアミノ酸配列相同性を含めた、共通する多数の 特性をもつ。 マトリックスメタロプロテイナーゼは細胞外マトリックスのタンパク質成分、 すなわち関節の内張り、間質結合組織、基底膜、軟骨などにみられるタンパク質 成分を分解する。これらのタンパク質には、コラーゲン、プロテオグリカン、フ ィブロネクチンおよびラミニンが含まれる。 コラーゲンは哺乳動物組織の主要な構造タンパク質であり、哺乳動物の全タン パク質の３分の１を構成し、軟骨、骨、鍵および皮膚を含めた多くのマトリック ス組織の必須成分である。間質コラゲナーゼ類は天然コラーゲンタイプＩ、II、 IIIおよびＸの初期（律速）開裂を触媒する。これらの酵素は、コラーゲンを生 理学的温度で自然に変性する２フラグメントに開裂させる。コラーゲンの変性は 、堅く巻いたらせんからゼラチンと呼ばれるランダムコイルへの変換を伴う。こ れ らのゼラチン（変性コラーゲン）フラグメントを、より特異性の低い酵素が次い でさらに開裂、分解する。したがってコラゲナーゼ開裂の最終的な結果として、 マトリックス組織の構造統合性が失われる（コラーゲンの崩壊）。これは本質的 に不可逆的プロセスである。 ゼラチナーゼ類には、異なるが関連性の高い２種類の酵素、すなわち７２キロ ダルトン（ｋＤａ）の酵素と９２ｋＤａの酵素が含まれる。前者は繊維芽細胞に より放出され、これに対し後者は単核食細胞、好中球、角膜上皮細胞、腫瘍細胞 、栄養膜細胞層および角化細胞により放出される。両酵素とも、ゼラチン類（変 性コラーゲン）、タイプＩＶ（基底膜）およびＶコラーゲン、フィブロネクチン 類（軟質結合組織および基底膜中にみられる高分子量多機能糖タンパク質）、な らびに不溶性エラスチン（哺乳動物結合組織の荷重受容線維中にみられる架橋度 の高い疎水性タンパク質）を分解する。 ストロメリシン類（１および２）は、ラミニン、フィブロネクチン類、プロテ オグリカン類およびタイプＩＶおよびＩＸコラーゲン（非らせん）を含めた広範 なマトリックス基質を開裂させる。 マトリリシン（推定メタロプロテイナーゼ、すなわちＰＵＭＰ）もプロテオグ リカン類、ゼラチン類、フィブロネクチン類、エラスチン類およびラミニンを含 めた広範なマトリックス基質を開裂させる。マトリリシンは単核食細胞、ラット 子宮外植片および腫瘍細胞中に見出された。 正常組織においては、マトリックスメタロプロテイナーゼの活性は厳密に調節 されている。その結果、これらの酵素が仲介する結合組織の破壊は、一般に新規 マトリックス組織の合成と動的に平衡化している。 しかし多数の病的状態では、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性の調節解 除により細胞外マトリックスが無制御に破壊される。これらの病的状態には、関 節炎（たとえば慢性関節リウマチおよび骨関節症）、歯周疾患、異所血管形成、 腫瘍の転移および侵入、組織の潰瘍形成（たとえば角膜潰瘍形成、胃潰瘍または 表皮潰瘍形成）、骨疾患、ＨＩＶ感染症、ならびに糖尿病による合併症が含まれ る。 マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬を投与すると、結合組織の破壊速度 が低下し、これによって好ましい治療効果が得られることが見出された。たとえ ばCancer Res.,vol.53,p.2087(1993)には、合成マトリックスメタロプロテイナ ーゼ阻害薬が卵巣癌のネズミモデルにおいて、見掛け上はマトリックス再構成阻 害と一致した作用モードのインビボ効果をもつことが示された。ＭＭＰ阻害薬の 設計と使用にっいては、たとえばJ.Enzyme Inhibition,2,1-22(1987);Progressi n Medical Chemistry,29,271-334(1992);Current Medical Chemistry,2,743-762 (1995);Exp.Opin.Ther.Patents,5,1287-1296(1995);およびDrug DiscoveryToday ,1,16-26(1996)に概説されている。 マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬は、以下を含めた多数の特許および 特許出願の対象でもある：米国特許第5,189,178号；米国特許第5,183,900号；米 国特許第5,506,242号；米国特許第5,552,419号；米国特許第5,455,258号；欧州 特許出願第0 438 223号；欧州特許出願第0 276 436号；国際特許出願公開第WO92 /21360号；WO92/06966号；WO92/09563号；WO96/00214号；WO95/35276号；および WO96/27583号；これらの開示がそれぞれ本明細書に参考として含まれるものとす る。 腫瘍壊死因子−α（“ＴＮＦ−α”）は、２８−ｋＤａの前駆物質として産生 され、活性な１７−ｋＤａ形で放出される、サイトカインである。この活性形は インビボで、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血、ならびに急性感染症およ びショック状態でみられるものに似た急性期反応を含めた、多数の有害作用を仲 介することができる。ＴＮＦ−αの長期投与は悪液質および食欲不振を起す可能 性があり、過剰のＴＮＦ−αの蓄積は致命的となる可能性がある。 ＴＮＦ−α変換酵素は、ＴＮＦ−αの生合成に関与するメタロプロテイナーゼ である。ＴＮＦ−α変換酵素を阻害すると、ＴＮＦ−αの合成が阻害される。 過剰のＴＮＦ−α産生は多発性硬化症、関節炎および癌を含めたＭＭＰ仲介に よる組織破壊を特色とする幾つかの疾病状態に認められ、ＭＭＰおよびＴＮＦ− α変換酵素の両方を阻害する化合物はこれら両メカニズムが関与する疾病状態の 治療または予防に特に有利である。ＭＭＰ活性およびＴＮＦ−α産生の両方を阻 害する化合物は国際特許出願公開第WO 94/24140号およびWO 94/02466号（これら の開示が本明細書に参考として含まれるものとする）に開示されているが、有効 なＭＭＰおよび／またはＴＮＦ−α変換酵素の阻害薬がなお要望されている。 有効なメタロプロテイナーゼ活性阻害薬が、それらの有益な療法効果のため要 望されている。したがって本発明は、ＭＭＰおよびＴＮＦ−α変換酵素などのメ タロプロティナーゼを阻害する特定の化合物、それらの薬剤学的に許容しうるプ ロドラッグ、塩類および溶媒和物、それらを含有する薬剤組成物およびそれらの 使用方法、ならびにそれらの製造に有用な方法および中間体を目的とする。本発 明の他の特色および利点は以下の記載に示され、一部は以下の記載から自明であ るか、または本発明の実施により分かるであろう。 これらおよび他の利点を達成するために、本発明は式１の化合物： （式中、ＺはＯまたはＳであり；ＶはＣ*およびＮと一緒に６個の環原子を有す る環を形成する二価の基であり、ここでＣ*およびＮ以外の環原子はそれぞれ独 立して、置換されていないか、または適する置換基で置換されており、これら他 の環原子のうち少なくとも１個はＯ、ＮおよびＳから選択される異種原子であり 、残りは炭素原子であり；Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基である）また はその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類もしくは溶媒和物を提供する。 好ましい式１の化合物には、式１−ａを有するもの： （式中、 Ｗ、ＸおよびＹはそれぞれ互いに独立して、ＣＲ1Ｒ2、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、 ＳＯ2、Ｏ、Ｎ−Ｒ3、またはＮ+(Ｏ-)−Ｒ4であり、これらにおいて Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび適する有機部分から選択されるか、または Ｒ1とＲ2は一緒にシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成 し、 Ｒ3は水素または適する有機部分であり、 Ｒ4はアルキル基であり、 ただし、Ｗ、ＸおよびＹのうち全部ではなく少なくとも１つはＣＲ1Ｒ2および Ｃ＝Ｏから選択される） またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類もしくは溶媒和物が含まれ る。 本発明は、式１もしくは１−ａの化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプ ロドラッグ、塩類もしくは溶媒和物を投与することにより、ＭＭＰおよびＴＮＦ −α変換酵素などのメタロプロテイナーゼを阻害する方法をも目的とする。本発 明はさらに、有効量の式１もしくは１−ａの化合物、またはをその薬剤学的に許 容しうるプロドラッグ、塩類もしくは溶媒和物を含む薬剤組成物を目的とする。 本発明はさらにまた、式１もしくは１−ａの化合物を製造するための方法であ って、以下の反応１またはそれ以上を伴う方法を目的とする。以下において各式 中の記号は第１１頁以下に定めるものである。 （１）式２の化合物： またはその塩類もしくは溶媒和物を、式３の化合物の形成に十分な条件下で式３ の化合物： またはその塩類もしくは溶媒和物に変換する； （２）前記式３の化合物またはその塩類もしくは溶媒和物を、式４の化合物ま たはその塩類もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で式４の化合物：またはその塩類もしくは溶媒和物に変換する； （３）前記式２の化合物またはその塩類もしくは溶媒和物を、前記式４の化合 物またはその塩類もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で式４の化合物または その塩類もしくは溶媒和物に変換する； （４）式５の化合物： またはその塩類もしくは溶媒和物を、式６の化合物またはその塩類もしくは溶媒 和物の形成に十分な条件下で式６の化合物： またはその塩類もしくは溶媒和物に変換する； （５）前記式６の化合物またはその塩類もしくは溶媒和物を、式７の化合物ま たはその塩類もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で式７の化合物： またはその塩類もしくは溶媒和物に変換する； （６）式１１の化合物：またはその塩類もしくは溶媒和物を、前記式７の化合物またはその塩類もしくは 溶媒和物の形成に十分な条件下で式７の化合物またはその塩類もしくは溶媒和物 に変換する； （７）前記式５の化合物またはその塩類もしくは溶媒和物を、前記式１１の化 合物またはその塩類もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で式１１の化合物ま たはその塩類もしくは溶媒和物に変換する； （８）前記式７の化合物またはその塩類もしくは溶媒和物あるいは前記式１１ の化合物またはその塩類もしくは溶媒和物と、前記式４の化合物またはその塩類 とを、式８の化合物： またはその塩類もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で反応させる； （９）前記式８の化合物またはその塩類もしくは溶媒和物を、式９の化合物ま たはその塩類もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で式９の化合物： またはその塩類もしくは溶媒和物に変換する； （１０）前記式４の化合物またはその塩類もしくは溶媒和物を、前記式９の化 合物またはその塩類もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で式９の化合物また はその塩類もしくは溶媒和物に変換する； （１１）前記式７の化合物またはその塩類もしくは溶媒和物を、前記式９の化 合物またはその塩類もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下て式９の化合物また はその塩類もしくは溶媒和物に変換する； （１２）前記式９の化合物またはその塩類もしくは溶媒和物を、式１０の化合 物またはその塩類もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で式１０の化合物： またはその塩類もしくは溶媒和物に変換する；および （１３）前記式７の化合物またはその塩類もしくは溶媒和物を、前記式１０の 化合物またはその塩類もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で式１０の化合物 またはその塩類もしくは溶媒和物に変換する。 上記の変換および反応においては以下の定義を適用する： ＤはＮまたはＣ−Ｒ16であり、ここでＲ16はアルキル基、シクロアルキル基、 ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、 ＺはＯまたはＳであり、 Ｊはハロゲン、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはイミダゾ ール−１−イルであり、 Ｒ1およびＲ2は前記に定めたものであり、 Ｑはシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキ ル基、または次式の基： ここでＡはＣまたはＳｉであり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＨおよび任 意の適する有機部分から選択される；またはその塩類もしくは溶媒和物。 ただし： 前記（１）の変換に関して、ＤがＣ−Ｒ16である場合、Ｒ16はヘテロアリール 基であり、 前記（４）の変換に関して、式６の化合物、塩類もしくは溶媒和物はジエステ ルではなく、かつＱはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ2− フェニル、 ではない。 さらに本発明は、前記式３、４、６、７、８および９の化合物を目的とする。 前記式３の化合物、塩類もしくは溶媒和物に関して、ＤがＣ−Ｒ16である場合、 Ｒ16はヘテロアリール基である。さらに、式６の化合物、塩類もしくは溶媒和物 はジエステルではない。さらに式６の化合物、塩類もしくは溶媒和物に関して、 Ｑはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ2−フェニル、 ではない。 上記の化合物、組成物および方法の好ましい態様を、これらの定義に従ってよ り詳細に述べる。 本明細書中で用いるものとして、別途指示しない限り以下の定義を適用する： “アルキル基”は、飽和および／または不飽和の炭素原子と水素原子の直鎖ま たは分枝鎖の一価の基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、ｔ−ブチル、エテニル、ベンテニル、ブテニル、プロペニル 、エチニル、ブチニル、プロピニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを意味する。 これは置換されていない（すなわち炭素と水素のみを含有する）か、または後記 に定めるように適する置換基１個もしくはそれ以上で置換されていてもよい。 “Ｏ−アルキル基”または“アルコキシ基”は、アルキル基に酸素が結合した ものを意味し、ここでアルキル基は前記に定めたものである。 “シクロアルキル基”は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、 １３または１４個の炭素環原子を含む非芳香族一価の単環式、二環式または三環 式の基を意味する。これらはそれぞれ飽和または不飽和のいずれであってもよく 、置換されていないか、または後記に定めるように適する置換基１個もしくはそ れ以上で置換されていてもよく、それに１個もしくはそれ以上のヘテロシクロア ルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基が縮合していてもよく、これら 自身が置換されていないか、または後記に定めるように適する置換基１個もしく はそれ以上で置換されていてもよい。シクロアルキル基の具体例には以下のもの が含まれるが、これらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプ チル、シクロオクチル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.１］ ヘプト−２−エン−５−イル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３. ２.１］ノニル、ビシクロ［４.３.０］ノニル、ビシクロ［４.４.０］デシル、 インダン−１−イル、インダン−２−イル、テトラリン−１−イル、テトラリン −２−イル、アダマンチルなど。 “ヘテロシクロアルキル基”は、非芳香族一価の単環式、二環式または三環式 の基であって、飽和または不飽和であり、３、４、５、６、７、８、９、１０、 １１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個の環原子を含み、かつ 窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３、４または５個の異種原子を含 む基を意味する。この基は置換されていないか、または後記に定めるように適す る置換基１個もしくはそれ以上で置換されており、それに１個もしくはそれ以上 のシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基が縮合していてもよ く、これら自身が置換されていないか、または後記に定めるように適する置換基 1個もしくはそれ以上で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の具体 例には以下のものが含まれるが、これらに限定されない：アゼチジニル、ピロリ ジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４ −チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、 ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４− ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３− ジチアニル、アザビシクロ［３.２.１］オクチル、アザビシクロ［３.３.１］ノ ニル、アザビシクロ［４.３.０］ノニル、オキサビシクロ［２.２.１］ヘプチル 、１，５，９−トリアザシクロドデシルなど。 “アリール基”は、６、１０、１４または１８個の炭素環原子を含む芳香族一 価の単環式、二環式または三環式の基を意味する。これは置換されていないか、 または後記に定めるように適する置換基１個もしくはそれ以上で置換されていて いてもよく、それに１個もしくはそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロア ルキル基もしくはヘテロアリール基が縮合していてもよく、これら自身が置換さ れていないか、または後記に定めるように適する置換基１個もしくはそれ以上で 置換されていてもよい。アリール基の具体例にはフェニル、ナフチル、フルオレ ン−２−イル、インダン−５−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。 “ヘテロアリール基”は、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３、 ４または５個の異種原子を含めた５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ 、１４、１５、１６、１７または１８個の環原子を含む、芳香族一価の単環式、 二環式または三環式の基を意味する。これは置換されていないか、または後記に 定 めるように適する置換基１個もしくはそれ以上で置換されており、それに１個も しくはそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基もしくはアリール 基が縮合していてもよく、これら自身が置換されていないか、または後記に定め るように適する置換基１個もしくはそれ以上で置換されていてもよい。ヘテロア リール基の具体例には以下のものが含まれるが、これらに限定されない：ピロリ ル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル 、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テト ラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イ ソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ チエニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、カルバゾリル、プリニル、 プテリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナキサジニル、フェノ チアジニルなど。 “アシル基”は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ−基を意味し、ここでＲは後記に定めるいずれか の適する置換基である。 “スルホニル基”は−Ｓ(Ｏ)(Ｏ)−Ｒ−基を意味し、ここでＲは後記に定める いずれかの適する置換基である。 “適する置換基”という用語は、本発明化合物の阻害活性に不都合な作用を及 ぼさないと当業者が認めうるいかなる置換基をも意味する。適する置換基には以 下のものが含まれるが、これらに限定されない：オキソ基、アルキル基、ヒドロ キシ基、ハロ基、シアノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ ル基、アリール基、ヘテロアリール基、トリアルキルシリル基、式（Ａ）の基： （式中、Ｒaは水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基 、アリール基、またはヘテロアリール基である）、 式（Ｂ）の基： （式中、Ｒaは水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基 、アリール基、またはヘテロアリール基である）、 式（Ｃ）の基： （式中、ＲbおよびＲcは独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ ロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基である）、 式（Ｄ）の基： （式中、Ｒdは水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基 、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、ア ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、またはアシルアミノ基であり；Ｒeは水 素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘ テロアリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基であ る)、式（Ｅ）の基： （式中、Ｒfはアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ ール基、またはヘテロアリール基である）、 式（Ｆ）の基： （式中、ＲgおよびＲhは独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ ロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基である）、 式（Ｇ）の基： （式中、Ｒiはアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ ール基、ヘテロアリール基、または式(Ａ)、式(Ｂ)、式(Ｃ)、式(Ｈ)もしくは式 (Ｋ)の基である）、 式（Ｈ）の基： （式中、Ｒjは水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基 、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、ま たは式(Ａ)、式(Ｂ)、式(Ｃ)もしくは式(Ｄ)の基であり；Ｒkは水素、アルキル 基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール 基、または式(Ａ)、式(Ｂ)、式(Ｃ)、式(Ｄ)、式(Ｅ)もしくは式(Ｆ)の基である ）、式（Ｊ）の基： （式中、Ｒlは水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基 、 アリール基、ヘテロアリール基、または式(Ｃ)の基である）、および式（Ｋ）の 基： （式中、ＲmおよびＲnは独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシク ロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、 アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基である）。 “適する有機部分”という用語は、本発明化合物の阻害活性に不都合な作用を 及ぼさないと当業者が認めうるいかなる有機部分をも意味する。適する有機部分 の具体例には以下のものが含まれるが、これらに限定されない：オキソ基、アル キル基、ヒドロキシ基、ハロ基、シアノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテ ロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、トリアルキルシリル基、 ならびに前記に定める式(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)、(Ｄ)、(Ｅ)、(Ｆ)、(Ｇ)、(Ｈ)、( Ｊ)および(Ｋ)の基。 “ヒドロキシ基”は基−ＯＨを意味する。 “オキソ基”は二価の基＝Ｏを意味する。 “ハロ基”は基−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉのいずれかを意味する。 “シアノ基”は基−Ｃ≡Ｎを意味する。 “ニトロ基”は基−ＮＯ2を意味する。 “トリアルキルシリル基”は基−ＳｉＲpＲqＲsを意味し、ここでＲp、Ｒqお よびＲsはそれぞれ独立してアルキル基である。 “カルボキシ基”は、式（Ｂ）においてＲ1が水素である基を意味する。 “アルコキシカルボニル基”は、式（Ｂ）においてＲ1が前記に定めたアルキ ル基である基を意味する。 “カルバモイル基”は、式（Ｃ）においてＲ1およびＲ1が両方とも水素である 基を意味する。 “アミノ基”は基−ＮＨ2を意味する。 “アルキルアミノ基”は基−ＮＨＲuを意味し、ここでＲuは前記に定めたアル キル基である。 “ジアルキルアミノ基”は基−ＮＲuＲvを意味し、ここでＲuおよびＲvは同一 か、または異なり、それぞれ前記に定めたアルキル基である。 “薬剤学的に許容しうるプロドラッグ”は、生理学的条件下で、または加溶媒 分解により、式１または１−ａの化合物に変換される化合物を意味する。 “薬剤学的に許容しうる溶媒和物”は、式１または１−ａの化合物の生理学的 活性成分がもつ生物学的有効性および特性を保持した溶媒和物を意味する。 薬剤学的に許容しうる溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール 、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組み合わ せた式１または１−ａの化合物が含まれるが、これらに限定されない。 固体配合物の場合、本発明化合物は安定および準安定な結晶形、ならびに等方 性および非晶質の形態など種々の形態で存在することができると解され、これら すべてが本発明の範囲に含まれるものする。 “薬剤学的に許容しうる塩”は、遊離の酸および塩基がもつ生物学的有効性お よび特性を保持し、かつ生物学的その他において望ましくないものでない塩類を 意味する。 薬剤学的に許容しうる塩類の例には以下のものが含まれるが、これらに限定さ れない：硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩 、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、 ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ア クリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオー ル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、 フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸 塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、 ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシ レンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩 、ク エン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ レン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩。 本発明化合物が塩基である場合、目的とする塩は当技術分野で知られているい ずれか適する方法で調製でき、これには遊離塩基を無機酸、たとえば塩酸、臭化 水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで、または有機酸、たとえば酢酸、マレイン酸 、コハク酸、マンデル塩酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリ コール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、たとえばグルクロン酸およびガラクツ ロン酸、α−ヒドロキシ酸、たとえばクエン酸および酒石酸、アミノ酸、たとえ ばアスパラギン酸およびグルタミン酸、芳香族酸、たとえば安息香酸およびケイ 皮酸、スルホン酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸な どで処理する方法が含まれる。 本発明化合物が酸である場合、目的とする塩は当技術分野で知られているいず れか適する方法で調製でき、これには遊離酸を無機塩基または有機塩基、たとえ ばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金 属の水酸化物などで処理する方法が含まれる。適する塩類の具体例には、アミノ 酸、たとえばグリシンおよびアルギニン、アンモニア、第一級、第二級または第 三級アミン、ならびに環状アミン、たとえばピペリジン、モルホリンおよびピペ ラジンから誘導される有機塩類、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、 マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導 される無機塩類が含まれる。 さらに好ましいものは式１−ｆの化合物： （式中、Ｖは前記に定めたものであり、Ａｒは単環式アリール基または単環式ヘ テロアリール基である）、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグもしく は薬剤学的に許容しうる塩類である。より好ましいものは式１−ｇの化合物： （式中、ＷおよびＸは独立して、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ−Ｒ3、お よびＮ+(Ｏ)−Ｒ4から選択され、これらにおいてＲ3は水素原子または適する置 換基であり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ7アルキル基であり、ここでアルキル基は不飽和を含 まない炭素原子および水素原子の直鎖または分枝鎖の一価の基であり、これは所 望により１個またはそれ以上の適する置換基で置換されていてもよく、ただしＷ がＣＨ2またはＣ＝Ｏである場合はＸはＣＨ2またはＣ＝Ｏでなく；Ｒ1およびＲ2 は独立して水素原子、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ17基もしくは−Ｃ(Ｏ) ＮＲ17Ｒ18基から選択され、これらにおいてＲ17およびＲ18は独立して水素およ びアルキル基から選択され、ここでアルキル基は不飽和を含まない炭素原子およ び水素原子の直鎖もしくは分枝鎖の一価の基であり、これは所望により１個もし くはそれ以上の適する置換基で置換されていてもよく、またはＲ1とＲ2は一緒に 単環式シクロアルキル基もしくは単環式ヘテロシクロアルキル基を形成する）、 またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、もしくはその薬剤学的に許容し うる塩類である。 好ましくは、前記の式１、１−ａ、１−ｆおよび１−ｇにおいて、Ａｒは単環 式アリール基または単環式ヘテロアリール基である。Ａｒが単環式アリール基で ある場合、好ましくはそれは置換されていないか、あるいはメタ位および／また はパラ位において、適する置換基で置換されている。好ましくは、置換基はハロ ゲン原子、アリールもしくはヘテロアリール基、アルコキシ基、またはアルキル 基であり、ここでアルキル基は不飽和を含まない炭素原子および水素原子の直鎖 または分枝鎖の一価の基であり、これは所望により１個もしくはそれ以上の適す る置換基で置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ａｒはパラ位においてハ ロゲン原子、アルコキシ基または単環式ヘテロアリール基で置換されたアリール 基である。特に好ましい本発明の態様には、Ａｒが４−フルオロフェニル、４− クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−（イミダゾール−１−イル）フェ ニルまたは４−（イミダゾール−２−イル）フェニルであるものが含まれる。好 ましくはＡｒが単環式ヘテロアリール基である場合、Ａｒはピリド−４−イル基 である。 式１−ａにおいて、好ましくはＹはＣＲ1Ｒ2であり、ここでＲ1およびＲ2は独 立してＨおよび任意の適する有機部分から選択される。好ましくはＲ1およびＲ2 は独立して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア リール基、ヘテロアリール基、ＯＲ5、ＳＲ5、ＮＲ5Ｒ6およびＣ(Ｏ)Ｒ7から選 択され、これらにおいて Ｒ5はアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基 、 ヘテロアリール基、またはＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14であり、 ここでＲ13およびＲ14は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ ロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択される か、またはＲ13とＲ14はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシク ロアルキル基を形成し、 Ｒ6はＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー ル基、ヘテロアリール基、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ15、Ｃ(Ｏ)Ｓ−Ｒ15、またはＳＯ2− Ｒ15であり、 ここでＲ15はアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア リール基、またはヘテロアリール基であり、 Ｒ7はＯＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ ール基、ヘテロアリール基、Ｏ−アルキル基、ＮＲ13Ｒ14、またはＯ−Ｒ15であ り、これらにおいてＲ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、前記に定めたもので あり、 あるいはＲ1とＲ2は一緒にシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形 成する。より好ましくはＲ1およびＲ2はそれぞれメチル基である。 式１−ａおよび１−ｇにおいて、好ましくはＲ3は水素、アルキル基、シクロ アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ(Ｏ) −ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)−ＯＲ15、Ｃ(Ｏ)−ＳＲ15、ＳＯ2−Ｒ15、またはＣ(Ｏ) −Ｒ13であり、 これらにおいてＲ13およびＲ14は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル 基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選 択されるか、またはＲ13とＲ14はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘ テロシクロアルキル基を形成し、 Ｒ15はアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール 基、またはヘテロアリール基である。 好ましくは、ＷがＣＨ2またはＮ−Ｒ3である場合、ＸはＳ、Ｓ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ− Ｒ3、Ｎ+(Ｏ-)−Ｒ4またはＣ＝Ｏである。より好ましくは、ＷがＣＨ2である場 合、ＸはＯ、Ｓ＝ＯまたはＮ−Ｒ3である。Ｒ3は適する置換基、好ましくは水素 原子、アルキル基（ここでアルキル基は不飽和を含まない炭素原子および水素原 子の直鎖または分枝鎖の一価の基であり、これは所望により１個もしくはそれ以 上の適する置換基で置換されていてもよい）、Ｃ(Ｏ)−Ｒ17基、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ17 基、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｒ17基、Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ18基、ＳＯ2−Ｒ19基（これらにおい てＲ17およびＲ18は独立してそれぞれアルキル基であり、ここでアルキル基は不 飽和を含まない炭素原子および水素原子の直鎖または分枝鎖の一価の基であり、 これは所望により１個もしくはそれ以上の適する置換基で置換されていてもよく 、Ｒ19は前記に定めた単環式アリール基またはアルキル基である）である。より 好ましくはＲ3は水素原子、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、またはＳＯ2−Ｒ19基であり、 ここでＲ19はアルキル基である。最も好ましくは、ＷがＣＨ2である場合、Ｘは Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（ＳＯ2ＣＨ3）またはＮ−（Ｃ1−Ｃ7アルキル） である。 あるいは、ＷがＮ−Ｒ3である場合、Ｘは好ましくはＣ＝Ｏであり、Ｒ3は好ま しくは水素原子またはアルキル基、より好ましくは水素原子である。 本発明の特に好ましい態様には、式１−ａおよび１−ｇにおいて、ＸがＳ、Ｓ ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ−Ｒ3もしくはＮ+(Ｏ-)−Ｒ4であり、かつＷがＣＨ2である化合物 ；またはＸがＳ、ＯもしくはＮ−Ｒ3であり、かつＷがＣ＝Ｏである化合物；ま たはＸがＣ＝Ｏであり、かつＷがＮ−Ｒ3である化合物；またはＸがＣＨ2であり 、かつＷがＯ、ＳもしくはＮ−Ｒ3である化合物が含まれ、ここでＲ3はＣ(Ｏ)− Ｒ17基であり、Ｒ17は前記に定めたものである。これら本発明の特に好ましい態 様によれば、Ｒ1およびＲ2は好ましくは互いに独立して水素原子またはメチル基 であり、Ａｒは好ましくはアリール基であり、これは置換されていないか、また はパラ位において、適する置換基、好ましくはハロゲン原子、アルコキシ基もし くはヘテロアリール基で置換されている。より好ましくは、Ｒ1とＲ2は同一であ り、Ａｒはパラ位においてフッ素原子、塩素原子、メトキシ基またはイミダゾリ ル基で置換されたアリール基である。 これら本発明の好ましい態様による化合物の具体例には、３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロ キシ−２，２−ジメチル−４−（４−（４−（イミダゾール−２−イル）フェノ キシ）ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−カ ルボキサミドおよび３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（４−（ ピリド−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−１， ４−チアジン−３−カルボキサミドが含まれるが、これらに限定されない。 本発明の他の好ましい態様には、ＹがＮ−Ｒ3である化合物が含まれ、ここで Ｒ3はＣ(Ｏ)−Ｒ17基、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ17基、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｒ17基、Ｃ(Ｏ)ＮＲ17 Ｒ18基、ＳＯ2−Ｒ19基であり、これらにおいてＲ17およびＲ18はそれぞれ独立 してアルキル基であり、ここでアルキル基は不飽和を含まない炭素原子および水 素原子の直鎖または分枝鎖の一価の基であり、これは所望により１個もしくはそ れ以上の適する置換基で置換されていてもよく、Ｒ19は前記に定めた単環式アリ ール基またはアリール基である。 同様に、ＸがＮ−Ｒ3である本発明の好ましい態様によれば、Ｒ3は水素原子、 アルキル基またはアルキルスルホニル基、より好ましくは水素原子、メチル基ま たはメタンスルホニル基である。これら本発明の好ましい態様による化合物の具 体例には以下のものが含まれるが、これらに限定されない：(Ｒ)−Ｎ−ヒドロキ シ−１−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル）−４−（メタン スルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド、(Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−１− （４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル）−４−（メタンスルホ ニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド、(Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４− （４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル）−４−（メタンスルホニル） −ピペラジン−２−カルボキサミド、(Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−（４− クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル）−４−メチルピペラジン−２−カルボ キサミド、(Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベン ゼンスルホニル）−４−メチルピペラジン−２−カルボキサミド、(Ｒ)−Ｎ−ヒ ドロキシ−１−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル）−ピペラ ジン−２−カルボキサミド、(Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−（４−フルオロ フェノキシ）ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド、３(Ｓ) −Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル） −２，２−ジメチルーテトラヒドロ−２Ｈ−チアジン−３−カルボキサミド、２ (Ｒ)−３，３−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−（４−クロロフェノキシ ）ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド、２(Ｒ)−３，３− ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンス ルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド、２(Ｒ)−３，３−ジメチル−Ｎ −ヒドロキシ−１−（４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル）−ピ ペラジン−２−カルボキサミド、２(Ｒ)−１−（４−（４−クロロフェノキシ） ベンゼンスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３，４−トリメチルピペラジン− ２−カルボキサミド、２(Ｒ)−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３，４−トリメチルピペラジン−２−カル ボキサミド、３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−クロロフェニルスルフ ァニル）ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−チア ジ ン−３−カルボキサミド、３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−フルオロ フェニルスルファニル）ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−テトラヒド ロ−２Ｈ−チアジン−３−カルボキサミド、２(Ｒ)−３，３−ジメチル−Ｎ−ヒ ドロキシ−１−（４−（４−フルオロフェニルスルファニル）ベンゼンスルホニ ル）−ピペラジン−２−カルボキサミド、２(Ｒ)−３，３−ジメチル−Ｎ−ヒド ロキシ−１−（４−（４−クロロフェニルスルファニル）ベンゼンスルホニル） −ピペラジン−２−カルボキサミド、２(Ｒ)−１−（４−（４−フルオロフェニ ルスルファニル）ベンゼンスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３，４−トリメ チルピペラジン−２−カルボキサミド、２(Ｒ)−１−（４−（４−クロロフェニ ルスルファニル）ベンゼンスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３，４−トリメ チルピペラジン−２−カルボキサミド、２(Ｒ),３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４− （４−（ピリド−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホニル）−２−メチル−テト ラヒドロ−２Ｈ−チアジン−３−カルボキサミド、２(Ｒ),３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロ キシ−４−（４−（ピリド−４−イル）スルファニル）ベンゼンスルホニル）− ２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−チアジン−３−カルボキサミド、および次式 の化合物： 本発明化合物は単一立体異性体、ラセミ体、ならびに／あるいは鏡像異性体お よび／またはジアステレオマーの混合物として存在できる。このような単一立体 異性体、ラセミ体、およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲に含まれるもの とする。 好ましくは、ヒドロキサメート保有炭素、すなわち式１−ａおよび１−ｇにお いて“*”で表示した炭素原子は、ＸがＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ−Ｒ3、または Ｎ+（Ｏ-)−Ｒ4である場合は“Ｒ”立体配置にあり、ＸがＳまたはＳ＝Ｏである 場合は“Ｓ”立体配置にある。立体配置の表示におけるこの違いがカーン−イン ゴールド−プレログ（Cahn-Ingold-Prelog）方式の配列規則の結果であることは 、当業者に自明である。ＸがＳ＝Ｏである場合、硫黄原子もヒドロキサメート保 有炭素原子における好ましい“Ｓ”立体配置に対し、好ましくは“Ｒ”立体配置 にある。したがって好ましい化合物は次式の化合物である： 式中、Ｘ、Ｗ、Ｙ、ＺおよびＡｒは式１−ａにつき前記に定めたものである。一 般に当業者に自明のとおり、キラル中心が１つである（すなわち不斉炭素原子１ 個）光学的に純粋な化合物は、本質的に２つの可能な鏡像異性体のうちの１つか らなるものであり（すなわち鏡像異性体として純粋）、キラル中心が１つより多 い光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマーとして純粋な、かつ鏡像異性体と して純粋なものである。好ましくは本発明化合物は光学的に少なくとも９０％純 粋な形で、すなわち少なくとも９０％の単一異性体を含有する形で（８０％鏡像 異性体過剰（“ｅ.ｅ.”）またはジアステレオマー過剰(“ｄ.ｅ.”))、より好 ましくは少なくとも９５％純粋な形で（９０％ｅ.ｅ.またはｄ.ｅ.）、さらに好 ましくは少なくとも９７．５％純粋な形で（９５％ｅ.ｅ.またはｄ.ｅ.）、最も 好ましくは少なくとも９９％純粋な形で（９８％ｅ.ｅ.またはｄ.ｅ.）用いられ る。 上記の方法および中間体において、変換１、２および８〜１２につき、ならび に化合物３、４、８、９および１０につき、好ましくはＤはＮである。変換２、 ８および１０につき、ならびに化合物４につき、好ましいＪはＣｌである。変換 ２、８および１０に有用な特に好ましい式４の中間体は、式４ａおよび４ｂの塩 類である： 変換５および６および８〜１３につき、ならびに化合物７、８および９につき、 Ｒ8はＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、シクロアルキル基、 ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ≡ＮまたはＣ(Ｏ) Ｒ11（ここでＲ11はアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリー ル基、またはヘテロシクロアルキル基である）であり、Ｒ9およびＲ10は独立し てＨ、アルキル基およびアリール基から選択される。これらの同じ変換および化 合物につき、ＡがＳｉである場合、好ましくはＲ8、Ｒ9およびＲ10は独立してア ルキル基、シクロアルキル基およびアリール基から選択される。より好ましくは これらの変換および化合物につき、ＱはＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ( ＣＨ3)3、ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2Ｃ≡Ｎ、または次式の基：であり、ここでＲ12はＣＨ3またはＣＨ(ＣＨ3)2である。 変換４につき、および化合物６につき、本発明方法の好ましい態様は、Ｑが前 記に示したＡ(Ｒ8)(Ｒ9)(Ｒ10)基であり、かつＡがＣである場合、好ましくはＲ8 はＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、シクロアルキル基、ヘ テロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ≡ＮまたはＣ(Ｏ)Ｒ11 （ここでＲ11はアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール 基、またはヘテロシクロアルキル基である）であり、Ｒ9およびＲ10は独立し てＨ、アルキル基およびアリール基から選択される。これらの同じ変換および化 合物につき、ＡがＳｉである場合、好ましくはＲ8、Ｒ9およびＲ10は独立してア ルキル基、シクロアルキル基およびアリール基から選択される。より好ましくは これらの変換および化合物につき、ＱはＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ( ＣＨ3)3、ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2Ｃ≡Ｎ、または次式の基： であり、ここでＲ12はＣＨ3またはＣＨ(ＣＨ3)2である。 変換３〜１３につき、ならびに中間体６、７、８および９につき、好ましくは Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基である。 変換８および９に有用な特に好ましい式８の化合物は、式８ａにおいてＤがＮ であり、Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基であり、かつＺがＯである化合物、な らびに式８ｂにおいてＤがＮであり、Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基であり、 かつＺがＳである化合物である。化合物９および１０につき、好ましくはＤはＮ であり、かつＲ1およびＲ2はそれぞれメチル基である。 本発明はさらに、式１、１−ａ、１−ｆもしくは１−ｇの化合物、またはそれ らの薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類もしくは溶媒和物を投与すること により、たとえば哺乳動物組織においてメタロプロテイナーゼ活性を阻害する方 法を目的とする。メタロプロテイナーゼ活性、たとえばＭＭＰ（ストロメリシン 類、コラゲナーゼ類、ゼラチナーゼ類および／またはマトリリシンを含む）およ び／またはＴＮＦ−α変換酵素の活性の阻害薬としての本発明化合物の活性は、 インビボおよび／またはインビトロアッセイ法を含めた、当業者に自明のいかな る方法でも測定できる。活性測定に適するアッセイ法の例には、Anal.Biochem., vol.147,p.437(1985);Ana1.Biochem.,vol.180,p.110(1989);FEBS,vol.96,p.263( 1992)；および欧州特許第0 606 046号に記載されるものが含まれる。 式１、１−ａ、１−ｆもしくは１−ｇの化合物、またはそれらの薬剤学的に許 容しうるプロドラッグ、塩類もしくは溶媒和物の投与は、当業者に自明の、許容 されるいかなる投与方式でも実施できる。適する投与方式の具体例には、経口、 経鼻、非経口、局所、経皮および直腸内が含まれる。好ましくは、投与方式は経 口である。 式１、１−ａ、１−ｆもしくは１−ｇの本発明化合物、またはそれらの薬剤学 的に許容しうるプロドラッグ、塩類もしくは溶媒和物は、当業者に自明の、適す るいかなる剤形の薬剤組成物としても投与できる。適する剤形には、固体、半固 体、液体または凍結乾燥配合物、たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁 液剤およびエアゾール剤が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、剤 形は経口投与用の錠剤またはカプセル剤である。薬剤組成物は、目的用途に応じ て、適する賦形剤、希釈剤、ベヒクルおよびキャリヤー、ならびに薬剤学的に有 効な他の物質を含有してもよい。 適する剤形の薬剤組成物を調製するための許容しうる方法は、当業者に知られ ている。製剤は、経口、非経口、局所、膣内、鼻内、気管支内、眼内、耳内およ び／または直腸投与に望ましい製品を得るために薬剤専門家に慣用される技術、 たとえば錠剤成形に必要であれば適宜、成分の混合、造粒および圧縮の工程、ま たは混合、充填および溶解の工程を伴う技術で製造できる。このような方法の例 には、Remington's Pharmaceutical Sciences,18版(1990)に記載されるものが含 まれる。 薬剤学的に許容しうる固体状または液状のキャリヤー、希釈剤、ベヒクルまた は賦形剤を、薬剤組成物中に使用できる。固体キャリヤーの具体例には、デンプ ン、乳糖、硫酸カルシウム・２水和物、白土、白糖、タルク、ゼラチン、寒天、 ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含ま れる。液体キャリヤーの具体例には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、食 塩水および水が含まれる。キャリヤーまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセ リンまたはジステアリン酸グリセリンなどの適する持続放出用物質を、単独で、 またはろうと共に含有してもよい。液体キャリヤーを用いる場合、製剤はシロッ プ剤、エリキシル剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌注射液（たとえば液剤 ）、または非水性もしくは水性の懸濁液剤の形であってもよい。 １回分の薬剤組成物は、少なくとも療法上有効な量の有効化合物（すなわち式 １、１−ａ、１−ｆもしくは１−ｇの化合物、またはそれらの薬剤学的に許容し うるプロドラッグ、塩類もしくは溶媒和物）を含有し、好ましくは１またはそれ 以上の剤形単位からなる。哺乳動物宿主のための剤形単位の一例は、宿主の体重 １ｋｇ当たり０．１ｍｇから最高５００ｍｇまで、好ましくは宿主の体重１ｋｇ 当たり０．１〜２００ｍｇ、より好ましくは５０ｍｇ以下、さらに好ましくは約 １０ｍｇ以下の有効化合物を含有する。選択した用量を、メタロプロテイナーゼ 活性阻害により仲介される処置を要する哺乳動物、たとえばヒトに、下記を含め た既知のいかなる投与方法でも投与することができる：局所、たとえば軟膏剤も しくはクリーム剤として；経口；直腸内、たとえば坐剤として；非経口、たとえ ば注射により；または連続的に、膣内、鼻内、気管支内、耳内もしくは眼内注入 により。 本発明化合物、塩類、溶媒和物および／またはプロドラッグの投与量は、阻害 すべき個々のメタロプロテイナーゼ、目的とする阻害の程度、阻害を行いたい哺 乳動物組織の特性、用いる本発明化合物個々の代謝安定性および活性、ならびに 投与方式を含めた、多数の要因に基づいて異なるであろう。当業者は当技術分野 で既知の方法に従って、適量を容易に決定できる。好ましくは式１、１−ａ、１ −ｆもしくは１−ｇの本発明化合物、またはそれらの薬剤学的に許容しうるプロ ドラッグ、塩類もしくは溶媒和物の投与量は、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ ｋｇ体重である。 本発明化合物、塩類、溶媒和物およびプロドラッグは、容易に入手できる出発 物質を用いて、当技術分野で既知の方法により製造てきる。本発明化合物の製造 方法の例を以下に記載する。以下の反応経路において、別途指示しない限り、Ｗ 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ1およびＲ2は本明細書で前記に定めたものである。 式１−ａの本発明化合物は、好ましくは式１２−ａの化合物（式中のＭはヒド ロキシ基）を、適するぺプチド結合剤の存在下でヒドロキシルアミンと反応させ ることにより製造できる。適する結合剤の具体例には、ジメチルホルムアミド（ “ＤＭＦ”）などの不活性極性溶剤中における、１，１′−カルボニル−ジイミ ダゾール、Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（“ ＥＤＣ”）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ） ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または無水プロパンホスホン酸が含 まれる。 あるいは、式１２−ｂの化合物（式中のＭはハロゲン、たとえば塩素）を、適 する溶剤混合物、たとえばｔ−ブタノール−テトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”） −ジクロロメタン中で、好ましくは０〜２５℃においてヒドロキシルアミンと反 応させて、式１−ａのヒドロキサメートを得ることができる。 式１２−ｂの化合物は、単離せずに後続反応にそのまま使用できる形で製造す るのが好ましい。たとえば、それらの化合物は、式１２−ａの化合物を、触媒量 のジメチルホルムアミドの存在下に、かつ好ましくは適する溶剤、たとえばジク ロロメタン中において、０℃から室温までの温度で、適するハロゲン化剤、たと えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることにより製造できる。 あるいは上記の結合反応は、式１２−ａまたは１２−ｂの化合物およびヒドロ キシルアミンの酸素保護形化合物（すなわちＰｇが当業者に既知の適する保護基 、たとえばベンジル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、もしくはｔ−ブ チルジフェニルシリルであるもの、および／またはT.W.Green and P.G.M.Wuts,P rotective Groups in 0rganic Synthesis(1991)に記載のもの、その記載が本明 細書に参考として含まれるものとする）を用いて、式１３の化合物を得ることに より実施できる。式１３の化合物の脱保護により、式１−ａの化合物が得られる 。式１３の化合物の脱保護に適する方法は当技術分野で知られており、たとえば T.W.Green and P.G.M.Wuts,Protective Groups in 0rganic Synthesis(1991)に 記載されている。 式１２−ａの化合物は、対応するエステル１２−ｃ（ＭはＯＱであり、Ｑは適 する保護基、たとえばメチル、エチル、アリル、ベンジルまたはｔ−ブチルであ る）を、適する水性塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水 酸化カリウムにより、好ましくは均質な水-有機溶剤混合物中で、０〜２５℃の 温度においてアルカリ加水分解することにより製造できる。あるいはこれらの化 合物は、対応するエステルを、適する温度、好ましくは５０〜１００℃で、適す る水性酸、たとえば水性ジオキサン中の塩酸により酸加水分解することによって も製造できる。エステルを酸に変換するのに適すると当業者が認める他の方法、 たとえば水素およびカーボン上パラジウムによるベンジルエステルの水素添加分 解、 無水条件下での酸促進によるｔ−ブチルエステルの開裂、およびパラジウム触媒 によるアリルエステルの開裂も採用できる。 式１−ｃ（すなわち式１−ａにおいて、ＷがＣＨ2であり、ＹがＣＲ1Ｒ2であ り、ＸがＮ−Ｒ3である）においてＲ3がアルキル基である化合物は、式１−ｂの 化合物から直接に、たとえば適する溶剤中で適切な温度において、たとえばＴＨ Ｆ中で０〜５０℃の温度において、適するアルキル化剤、たとえばハロゲン化ア ルキルまたはスルホン酸アルキルエステルで処理することにより製造できる。 式１−ｃにおいてＲ3がアルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基で ある化合物も、式１−ｂの化合物から直接に製造することができる。たとえば式 １−ｂの化合物を、過剰の第三級塩基、たとえば４−メチルモルホリンの存在下 に、非プロトン溶剤、たとえばジクロロメタン中で、２５℃において２当量のト リメチルクロロシランで処理し、次いで０〜２５℃の温度においてアルキルスル ホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリドで処理すると、慣用される水 性仕上げ処理後に、Ｒ3がアルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基で ある式１−ｃの化合物が得られる。同様に、式１−ｂの化合物を適切な親電子性 カルボニル試薬と反応させて、式１−ｃにおいてＲ3がＣＯ−Ｒ3である化合物（ Ｒ3はいずれかの適する有機部分である）を得ることができる。 式１６の化合物（すなわち式１２−ａにおいて、ＷおよびＹがＣＨ2であり、 ｘがＮ−Ｒ3である）は、下記の反応経路に従って製造できる。 好ましくは、市販のラセミ体ピペラジン−２−カルボン酸を主としてＮ−４位 で反応が起きるような条件下で、適する親電子試薬Ｒ3−Ｌｇ（Ｌｇ.はいずれか の適する脱離基である）と反応させて、式１４の化合物を得る。より好ましくは 、水性有機溶剤、たとえばアセトニトリル−水中で、−２０〜２５℃の温度にお いて、過剰の塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に反応を行う。 鏡像異性体として純粋な式１６の化合物を製造するためには、ラセミ体ピペラ ジン−２−カルボン酸をまず既知の方法、たとえばHelv.Chim.Acta,vol.43,p.88 8(1960)およびHelv.Chim.Acta,vol.72,p.1043(1989)に記載の方法で分割する。 これらの記載が本明細書に参考として含まれるものとする。 適するレギオ選択性をもつ適する親電子試薬Ｒ3−Ｌｇの例には、ＢＯＣ−Ｏ Ｎ、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、Ｎ−（ベンジルオキシカルボキシ）スクシ ンイミドおよび無水酢酸が含まれる。式１４の中間体を単離せずに、次いで同じ 条件下で式１５のスルホニルクロリドとさらに反応させて、式１６の化合物を得 る。 あるいは式１４の中間体を単離し、次いで塩化トリメチルシリルおよび適する 第三級アミン塩基、たとえばトリエチルアミンまたは４−メチルモルホリンと反 応させることもできる。得られた物質を単離せずに、次いで適する溶剤、たとえ ばジクロロメタン中で、２５℃においてスルホニルクロリド１５と反応させると 、慣用される酸仕上げ処理後に式１６の化合物が得られる。 式１４の中間体は、米国特許第4,032,639号（その開示内容が本明細書に参考 として含まれるものとする）に記載の方法に従って製造したピペラジン−２−カ ルボキシレートの銅（II）錯体をＲ3−Ｌｇで処理し、次いで酸性化により錯体 解除し、ダウエックス（D0WEX）５０樹脂でイオン交換クロマトグラフィー処理 することによっても製造できる。この方法では、広範な親電子試薬Ｒ3−Ｌｇを 使用できる。 式１５の化合物は好ましくは、市販の、または当業者に既知の方法で製造でき る、対応するアリール／ヘテロアリールフェニルエーテルまたはアリール／ヘテ ロアリールフェニルチオエーテルを、ジクロロメタン溶液中の過剰のクロロスル ホン酸で、０〜２５℃において処理することにより製造できる。 あるいは、アリールフェニルエーテルを０．９〜１．２モル当量のクロロスル ホン酸で−２０〜２５℃において処理してもよい。得られたスルホン酸を単離す るか、または単離せずに、次いで触媒量のジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”） の存在下に、適する溶剤、たとえばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンま たはアセトニトリル中で、２５〜８０℃において、過剰の塩素化剤、たとえば塩 化オキサリルまたは塩化チオニルによりスルホニルクロリド１５に変換すること ができる。 あるいは下記の反応経路に示すように、式１６−ａにおいてＰｇが前記の保護 基である化合物を、常法により、たとえばメタノール−ジクロロメタンなど適す る溶剤中で室温においてトリメチルシリルジアゾメタンで処理することにより、 まず対応するメチルエステル１７に変換する。 このタイプの反応に適する保護基Ｐｇは当業者に自明であり、ｔ−ブチル基お よびベンジル基が含まれるが、これらに限定されない。既知の方法で保護基を除 去すると、Ｒ3が水素である式１８−ａの化合物が得られ、これをさらに式Ｒ3− Ｌｇの試薬（Ｌｇはいずれか適する脱離基である）と反応させて、Ｒ3が水素で ない式１８−ｂの化合物を得る。適するＲ3−Ｌｇ試薬の具体例には、塩化メタ ンスルホニル、ヨウ化メチル、イソシアン酸メチル、ブロモ酢酸エチル、塩化ジ メチルカルバモイルおよび無水メトキシ酢酸が含まれる。 式１８の化合物（すなわち式１２−ｃにおいて、ＷがＣＨ2であり、ＹがＣＲ1 Ｒ2であり、ＸがＮＲ3である）は、下記の反応経路に示したように製造できる。 式１９のβ−アミノ−α−ヒドロキシエステルと式２０のアジリジンを不活性 溶剤、たとえばジクロロメタンまたは好ましくはジオキサン中で、６０〜１００ ℃の高温において反応させ、付加物２１を得る。２１のアミン官能基を誘導体化 して式２２の化合物を得る反応は、当業者に既知の常法により実施できる。式２ ２の化合物をミツノブ型条件下で環化すると（J.0rg.Chem.,1991,56,3900-3905 参照、その記載が本明細書に参考として含まれるものとする）、ピペラジン１８ が得られる。 Ｒ1がＨであり、Ｒ2がアルキルである式１９の化合物は、当業者に既知の文献 方法により製造できる。Ｒ1とＲ2が共にメチルである場合、アミノアルコール１ ９はBull.Chem.Soc.Jpn.1976,49,3181-3184の記載に従ったニトロネートアルキ ル化により得られる。その記載が本明細書に参考として含まれるものとする。 アジリジン２０は、式１５のスルホニルクロリドをＴＨＦ中で−２０〜２５℃ において過剰のエタノールアミンで処理し、次いで得られたβ−ヒドロキシエチ ルスルホンアミドをＴＨＦ中のＤＥＡＤおよびトリフェニルホスフィンで環化す ることにより製造できる。式１５の化合物は前記により製造できる。 式２８の化合物（すなわち式１２−ｃにおいて、ＸがＮＨであり、ＷがＣ＝Ｏ であり、ＹがＣＲ1Ｒ2である）は、下記の反応経路に従って製造できる。 式２３の化合物（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1994,33,998-999の記載に従って製 造、その記載が本明細書に参考として含まれるものとする）を前記に従って式１ ５のスルホニルクロリドで処理すると、式２４の化合物が得られる。ブロモ酢酸 エチルによる式２４の化合物のアルキル化を、適する塩基、たとえば炭酸カリウ ムの存在下に、適する溶剤、たとえばＤＭＦ中で、２５〜８０℃において１〜４ ８時間行うと、式２５の化合物が得られる。アルケン２５から式２６の化合物へ の酸化は、適する酸化条件下で、たとえば過剰の過ヨウ素酸ナトリウムにより触 媒三塩化ルテニウムの存在下にアセトニトリル：四塩化炭素：水（２：２：３） 溶剤中において２５℃で１〜１８時間行われる。式２６の化合物を、適する塩基 、たとえばトリエチルアミンの存在下に、不活性溶剤、たとえばベンゼン中にお いて、７０〜１００℃で１〜１２時間、ジフェニルホスホリルアジド（“ＤＰＰ Ａ”）で処理すると中間体イソシアネートが得られる。これに適するアルコール 類、た とえばベンジルアルコールを添加すると、式２７の化合物が得られる。その際、 Ｐｇは対応する保護基、たとえばベンジルオキシカルボニル保護基である。式２ ７の化合物から慣用される条件下で保護基を除去すると、自然にラクタム化して 式２８の化合物が得られる。 式２４の中間体を利用する別の反応経路を下記に示す。 式２４の化合物を、式２５の化合物の酸化に関して上の節に記載した条件下で 酸化すると、式２９の化合物が得られる。酸２９を、２６から２７への変換に関 して記載したように、ただしアルコールを添加せずにクルチウス転位させると、 式３０の化合物が生成する。式３０の化合物を、たとえば１モル当量の水酸化リ チウムによりＴＨＦ−水中で０℃において０．５〜１８時間、緩和に塩基加水分 解すると、式３１の化合物が得られる。式３１のアミンをアルコール性溶剤中で ２５〜７５℃において１〜１８時間、過剰のエチレンオキシドと反応させると、 式３２の化合物が生成する。これをＴＨＦ中で２５℃においてＤＥＡＤおよびト リフェニルホスフィンで処理すると、式１８−ｃの化合物が得られる。鏡像異性 体濃縮した（enantiomerically-enriched）式２４の化合物（文献に報告された 、および当業者に既知の方法で得られる）を用いると鏡像異性体濃縮した式２８ および１８−ｃの化合物が得られることは当業者に自明であろう。 あるいは、式２９の中間体は下記の反応経路に従って、鏡像異性体濃縮した形 で製造することができる。 Ｄ−アスパラギン酸から当業者に既知の方法で容易に誘導される式３３の化合 物をジクロロメタン中で２５℃において約１時間、塩化トリメチルシリルおよび トリエチルアミンで処理すると、トリメチルシリルエステルが得られる。これを 単離せずに追加塩基の存在下で式１５のアリールスルホニルクロリドとさらに反 応させると、慣用される仕上げ処理後に、対応する式３４のスルホンアミドが得 られる。スルホンアミド３４を−７８〜０℃の温度で、不活性溶剤、たとえばＴ ＨＦ中において、約３モル当量の強塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミ ド（“ＬＤＡ”）で処理し、次いで好ましくは０〜−７８℃の温度で約１当量の 式Ｒ1−Ｘの適切な低級ハロゲン化アルキルで処理すると、Ｒ2がＨである式３５ のモノアルキル化物が得られる。単離せずに、この反応混合物をさらに１当量の 塩基で処理し、次いで式Ｒ2−Ｘの第２のハロゲン化アルキル（Ｒ1とＲ2は好ま しくは同一であるが、異なってもよい）と反応させると、酸仕上げ処理後に式３ ５のスルホンアミドが得られる。３５のカルボン酸官能基をエステル化した後、 保護基Ｐｇを除去すると、酸２９が得られる。 あるいは、式１８−ｃの化合物は下記の反応経路に従って製造することができ る。 式１５のアリールスルホニルクロリドをエチレンジアミンのモノ保護誘導体と 反応させることにより、式３６のスルホンアミドに変換できる。スルホンアミド ３６を酸触媒、たとえばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で式３７のα−ケトエ ステルと縮合させると、式３８の化合物が得られる。式３８の化合物から対応す る式１８−ｃの化合物への変換は、触媒塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下に 、適する溶剤、たとえばＤＭＦ中で環化し、次いで保護基Ｐｇを除去することに より行われる。 さらに、式４２の化合物（すなわち式１２−ａにおいて、ＸがＮ−Ｒ3であり 、ＷがＣＨ2であり、ＹがＣＲ1Ｒ2である）は、下記の反応経路に従って製造で きる。 市販のアミノマロン酸ジエチルをジイソプロピルエチルアミンの存在下にエチ ルアルコール中においてクロロアセトニトリルまたはブロモアセトニトリルで処 理すると、（シアノメチル）アミノマロン酸ジエチルが得られ、これをさらに式 １５のアリールスルホニルクロリドと反応させると、式３９の化合物が得られる 。式３９のニトリルを、適する金属触媒、たとえばパラジウムまたは白金上で、 アルコール溶液中の酸の存在下に水素添加することにより、対応する式４０のア ミン塩に還元する。式４０のアミン塩を過剰のケトンＲ1−ＣＯ−Ｒ2と反応させ ると、式４１のピペラジン誘導体が得られる。アミン官能基を当業者に既知の常 法により保護し、エチルエステルを塩基加水分解し、次いで酸条件下で脱カルボ キシル化すると、式４２の化合物が得られる。 式４４の化合物（すなわち式１２−ａにおいて、ＷがＮ−Ｈであり、ＸがＣ＝ Ｏであり、ＹがＣＨである）は、下記の反応経路に従って製造できる。好ましくは、市販のＤ−アスパラギンの温水溶液をホルマリンで処理し、０℃ に冷却した後、６(Ｒ)−カルボキシ−テトラヒドロピリミジン−４−オン（４３ ）を得る。６(Ｒ)−カルボキシ−テトラヒドロピリミジン−４−オンを、適する 塩基、たとえばＮ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミン中の塩 化トリメチルシリルで、極性非プロトン溶剤、たとえばＤＭＦ中において処理す ると、対応するトリメチルシリルエステルが生成する。このエステルを単離せず に、追加塩基の存在下に２５℃において数時間スルホニルクロリド１５で処理し て、水性仕上げ処理後に式４４の化合物を得ることができる。あるいは式４４の 化合物は、適する水性：有機混合溶剤、たとえば水：ジオキサン中における、６ (Ｒ)−カルボキシ−テトラヒドロピリミジン−４−オンおよび塩基、たとえばＮ −メチルモルホリンの溶液を、２５℃において数時間、式１５のスルホニルクロ リドで処理した後、水性仕上げ処理することにより、直接に製造できる。 式４８の化合物（すなわち式１２−ｃにおいて、ＷおよびＸがＣＨ2であり、 ＹがＮ−Ｒ3である）は、下記の反応経路に従って製造できる。 式１５の化合物を不活性溶剤、たとえばジクロロメタン中における溶液として 、同一溶剤中の１，３−ジアミノプロパン４モル当量に−２０〜０℃で徐々に添 加すると、式４５の化合物が得られる。これは酸−塩基抽出シーケンスで少量の ビス−スルホンアミド副生物を除去することにより、容易に単離できる。アミン ４５を、市販の、または文献で周知の式４６のグリオキサレートエステルで処理 す ると、式４７の中間体が得られる。これは一部または実質的に、対応する開放形 のイミン互変異性体として存在する可能性がある。次いで化合物４７を適切な親 電子試薬Ｒ3−Ｌｇと反応させると、式４８の化合物が得られる。 ＸがＯまたはＳである式５４の化合物を製造する方法を下記の反応経路に示す 。 出発β−ヒドロキシ−α−アミノエステル４９は市販されている（たとえばセ リン、トレオニンおよびallo−トレオニンエステル）か、または文献記載の方法 で製造できる（たとえばJ.0rg.Chem.,1996,61,2582-2583参照、その記載が本明 細書に参考として含まれるものとする）。式４９の化合物を、適する第三級アミ ン塩基、たとえばＮ−メチルモルホリンの存在下に、非プロトン溶剤、たとえば ＤＭＦ−ジクロロメタン中で、０〜２５℃において、式１５のスルホニルクロリ ドで処理すると、式５０のβ−ヒドロキシ−α−スルホニルアミノエステルが得 られる。 式５０の化合物を、ＴＨＦ溶液中で２５℃において、適する脱水剤、たとえば トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤで処理すると、式５１のスルホニルアジ リジンが得られる。式５１のアジリジンを、ルイス酸、たとえば三フッ化ホウ素 エーテレートの存在下に０〜２５℃で、追加溶剤なしに、または適する不活性溶 剤、たとえばジクロロメタン中において、式５２のチオール（Ｘ＝Ｓ）またはア ルコール類（Ｘ＝Ｏ）（式中のＬｇはいずれか適する脱離基、またはそのような 脱離基への前駆体、たとえばヒドロキシル）で処理すると、式５３の化合物が得 られる。次いで式５３の化合物を、非プロトン溶剤、たとえばＤＭＦ中において 、塩基、たとえば炭酸カリウムで処理すると、式５４の化合物が得られる。Ｌｇ がヒドロキシルである場合、５３から５４を得る環化反応は、トリフェニルホス フィンおよびＤＥＡＤを用いてＴＨＦ溶液中で２５℃において行われる。 あるいは式５４−ａの化合物は、アミノエステル４９から下記に示す反応経路 により製造できる。 アミノエステル４９のヒドロキシエチル化を、エチレンオキシドによりアルコ ール性溶剤中で２５〜７０℃において実施して、式５５の化合物を得ることがで きる。これをスルホニルクロリド１５で処理することにより式５６の化合物に変 換できる。ジオールをミツノブプロトコールにより(Holladay,M.W.,Nadzan,A.M. ,J.Org.Chem.,1991,56,3900-3905参照）、または伝統的なウィリアムソン方式で トシレート５７および塩基を経て、環化し、式５４−ａの化合物を得ることがで きる。 あるいは、式５４−ｃの化合物（すなわち５４−ｂにおいて、Ｑがｔ−ブチル であり、ＸがＳであり、Ｒ1およびＲ2が共に水素である）は、下記に示す反応経 路に従って製造できる。 好ましくは、２，３−ジブロモプロピオン酸ｔ−ブチル（J.Perkin Trans I,p .1321(1973)に記載の方法に従って製造、その記載が本明細書に参考として含ま れるものとする）を、適する溶剤、たとえばクロロホルムとベンゼンの混合物中 において、２−メルカプトエチルアミンおよびトリエチルアミンで処理して、テ トラヒドロ−１，４−チアジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルを得る。これを適す る条件下で、たとえばトリエチルアミンの存在下にジクロロメタン溶液中で２５ ℃において式１５の化合物と反応させると、式５４−ｃの化合物が得られる。 下記の反応経路に示すように、式５４−ｂのテトラヒドロチアジンから対応す る式５４−ｄのスルホキシドへの酸化は適する酸化条件下で、たとえばｍ−クロ ロ過安息香酸によりジクロロメタン中で−７８〜０℃において、または過ホウ酸 ナトリウムにより酢酸中で２５〜５０℃において実施できる。このような酸化は ＸがＳ＝Ｏである式１−ａの化合物を合成する他の中間段階でも実施でき、また ＸがＳである式１−ａの化合物をＸがＳ＝Ｏである式１−ａの化合物に直接に変 換しうることも理解すべきである。式５４−ｂの化合物は、下記に示す反応経路に従って製造できる。 まず、式５８のβ−メルカプト−α−アミノ酸、たとえばＤ−ペニシラミンま たはＤ−システイン（両方とも市販されている）を、塩基、たとえば水酸化ナト リウムの存在下に、２−ブロモエタノールで処理して、式５９の２−ヒドロキシ エチルスルフィドを得る。次いで式５９の中間体を、適する塩基、たとえば炭酸 ナトリウムの存在下に、適切な溶剤系、たとえばＤＭＦ／水中で、式１５の化合 物と直接に反応させ、Ｎ−スルホニル誘導体６０を得る。次いで式６０の化合物 の酸官能基を適するエステル基Ｑ、たとえばｔ−ブチルエステルとして保護する 。これは６０を、適する塩基、たとえば炭酸カリウム、および適する触媒、たと えば塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（“ＢＴＥＡＣ”）の存在下に、ジメ チルアセトアミド中で５０〜６０℃の温度において臭化ｔ−ブチルと反応させる ことにより製造される。式６１の化合物の環化はトリフェニルホスフィンおよび ＤＥＡＤを用いて、適する溶剤、たとえばＴＨＦ中で実施でき、式５４−ｂの化 合物が得られる。 より好ましくは、式１−ｄの化合物（すなわち式１−ａにおいて、ＷかＣＨ2 であり、ＸがＳであり、ＹがＣＲ1Ｒ2である）は、下記の反応経路に従って製造 できる。 式５８の化合物を、第三級アミン塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミン の存在下に、非ブロトン溶剤、たとえばＤＭＦ中において、塩化トリアルキルシ リル、たとえば塩化トリメチルシリルで処理すると、対応するトリアルキルシリ ルエステルが得られる。これをＤＢＵの存在下に２５℃で１，２−ジクロロエタ ンまたは１，２−ジブロモエタンと反応させると、式７−ｂの中間体テトラヒド ロチアジンが得られる。この中間体を単離せずに、追加塩基、たとえばＮ−メチ ルモルホリンの存在下で、さらに９−フルオレニルメチルクロロホルメート(“ ＦＭＯＣ−Ｃl”)とさらに反応させると、水性酸仕上げ処理後に式６２の遊離カ ルボン酸が得られる。次いでこの酸を慣用されるペプチド結合試薬、たとえばＥ ＤＣにより、たとえばＰｇがｔ−ブチルジフェニルシリルであるＯ−保護ヒドロ キシルアミンに結合させると、式６３の保護されたヒドロキサメートが得られる 。ＦＭＯＣ保護基を常法により、たとえばＤＭＦ中のピペリジンで除去し、次い で塩基、たとえばＮ−メチルモルホリンの存在下で、適する溶剤、たとえばジク ロロメタン中において式１５のスルホニルクロリドと反応させると、式１３−ｂ の化合物が得られる。保護基Ｐｇの除去により、式１−ｄの化合物が得られる。 本発明の特に好ましい化合物は式１０の化合物である。前記式６４−ｂの化合 物の製造を式１０の化合物の合成に適用できる。しかしより好ましくは、式１０ の化合物は下記の方法で製造される。 本発明方法の概要 本発明方法の１態様は、式１０で表される特定のマトリックスメタロプロテイ ナーゼ阻害薬の合成方法である。 反応経路はおおむね下記の工程を伴う。 工程１ 工程２ 工程３ 工程４ または工程４Ａ工程５ または工程５Ａ 工程６ 工程７ 工程８ 本方法は、好適に活性化した２炭素片を、アミノ酸５と結合させてテトラヒド ロ−２Ｈ−１，４−チアジン誘導体１１を形成するか、または適するエステル６ と結合させてテトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン誘導体７を形成することを 含む。式７の化合物を活性化スルホン酸誘導体４で処理して、対応するスルホン アミド８を得る。化合物８のエステル官能基Ｑを脱保護して化合物９となし、次 いてこれを酸塩化物その他の適する活性化作用基の形成により活性化する。この 活性化作用基をヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンの適する塩もしく は誘導体で排除して、ヒドロキサム酸１０を得る。活性化ジアリールエーテルス ルホン酸誘導体４は、ジアリールエーテル２からスルホン酸３への直接クロロス ルホン化または段階的スルホン化法、次いでスルホニルクロリドその他の好適に 活性化したスルホン酸誘導体への変換により製造できる。 本方法の詳細な記述 多数のジアリールエーテル２が市販されている。ジアリールエーテルが市販さ れていない場合、本方法の第１工程はジアリールエーテル２の製造を伴う。Ｄが 窒素である場合、化合物２は塩酸４−クロロビリジンまたは塩酸１−（４−ピリ ジル）ピリジニウムクロリドとフェノールまたはチオフェノールとを、１００℃ 以上でそのまま、または水、トルエン、キシレンその他の適する溶剤中において 結合させることにより製造できる。 本方法の工程２では、このジアリールエーテルをクロロスルホン酸、硫酸、三 酸化硫黄その他の適するスルホン化剤で処理して、スルホン酸３を得る。これを そのまま、または水による急冷、次いで溶剤の除去もしくは適する水−非混和性 有機溶剤中への抽出により単離して、使用する。場合により、有機溶剤中でのス ルホン酸３の溶解度を高めるために臭化テトラブチルアンモニウムなどの第四級 アンモニウム塩を用いてもよい。 本方法の工程３は、塩化チオニル、塩化オキサリル、クロロスルホン酸、五塩 化リンその他の適する塩素化剤を、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２− ジクロロエタンその他の適する有機溶剤中で、スルホン酸３に添加することを含 む。生成したスルホニルクロリド４を、溶剤除去、または水による急冷後の濾過 もしくは抽出により単離できる。あるいは、スルホン酸３をフルオロスルホン酸 でスルホニルフルオリドに、または臭化チオニルでスルホニルブロミドに変換で きる。所望によりこれらのスルホニルクロリド、スルホニルフルオリドおよびス ルホニルブロミド化合物を、１，２，４−トリアゾールまたはべンゾトリアゾー ルでそれぞれ処理することにより、より安定なトリアゾリドまたはべンゾトリア ゾリド誘導体に変換してもよい。 工程４では、化合物５を適するシリルエステルまたはカーボンエステルに変換 する。シリルエステルを用いる場合、塩化トリメチルシリル、塩化ｔ−ブチルジ メチルシリル、塩化ジメチルへキシルシリル、塩化トリイソプロピルシリルその 他の適するシリル化剤を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジ クロロエタンその他の適する非プロトン溶剤中における化合物５および１，８− ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、ジイソプ ロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジンその他の適する第三級ア ミン塩基の混合物に添加する。生成したシリルエステル６の混合物をそのまま工 程５に用いてもよく、または水性仕上げ処理、抽出および溶剤除去によりシリル エステルを単離してもよい。 カーボンエステルを用いる場合、メタノール、エタノール、イソプロパノール 、１−ブタノール、ｔ−ブタノール、アリルアルコールその他の適するアルコー ル系溶剤中における化合物５および硫酸、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸そ の他の適する有機酸または鉱酸の混合物を、４〜６０時間、加熱還流する。生成 し たエステルを、溶剤除去および／または水性仕上げ処理、次いで適切な溶剤によ る抽出、最後に溶剤除去または適切な酸の添加による塩形成により、遊離塩基ま たはアミン塩として単離する。あるいはｔ−ブチルエステルは、液体イソブチレ ン、適する有機溶剤、たとえば１，４−ジオキサン、および適する鉱酸または有 機酸、たとえば硫酸、塩化水素またはｐ−トルエンスルホン酸中における化合物 ５の混合物を、４〜６０時間、還流下に保持することにより製造できる。 工程４Ａでは、化合物５を、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水 その他の適切な溶剤中で、１，８−ジアザビシクロ「５．４．０]ウンデカ−７ −エン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムその他の適する有機塩基または無機 塩基、および１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタンその他の適する 活性化した２炭素部分と混合する。生成したテトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チア ジン誘導体１１を、沈殿、次いで濾過または溶剤除去により単離する。あるいは 化合物５のカルボン酸官能基をその場で、塩化トリメチルシリルおよび１，８− ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エンの添加により保護することがで きる。生成したシリルエステルを、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミドその他の適する非プロトン溶剤中において、１，２−ジクロロエタ ン、１，２−ジブロモエタンその他の適する活性化した２炭素部分、および１， ８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エンその他の適する第三級アミ ン塩基で処理する。このシリルエステルをその場でメタノール、２−プロパノー ルその他のアルコール系溶剤の添加により脱保護し、生成したテトラヒドロ−２ Ｈ−１，４−チアジン誘導体１１を、沈殿および濾過により単離する。 工程５では、エステル６を、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルその 他の適切な溶剤中において、１，８−ジアザビシクロ「５．４．０]ウンデカ− ７−エン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムその他の適する有機塩基または無 機塩基、および１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタンその他の適す る活性化した２炭素部分で処理する。生成したテトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チ ア ジン誘導体７を、沈殿、または水性仕上げ処理、次いで有機溶剤による抽出、お よび溶剤除去により単離する。 工程５Ａでは、化合物１１を適するシリルエステルまたはカーボンエステルに 変換する。シリルエステルを用いる場合、塩化トリメチルシリル、塩化ｔ−ブチ ルジメチルシリル、塩化ジメチルヘキシルシリル、塩化トリイソプロピルシリル その他の適するシリル化剤を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル 、ジクロロエタンその他の適する非プロトン溶剤中における化合物１１および１ ，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、ジ イソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジンその他の適する第 三級アミン塩基の混合物に添加する。生成したシリルエステル７の混合物をその まま工程６に用いてもよく、または水性仕上げ処理、抽出および溶剤除去により シリルエステルを単離してもよい。 カーボンエステルを用いる場合、メタノール、エタノール、イソプロパノール 、１−ブタノール、ｔ−ブタノール、アリルアルコールその他の適するアルコー ル系溶剤中における化合物１１および硫酸、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸 その他の適する有機酸または鉱酸の混合物を、加熱還流する。生成したエステル を、溶剤除去および／または水性仕上げ処理、次いで適切な溶剤による抽出、最 後に溶剤除去または適切な酸の添加による塩形成により、遊離塩基またはアミン 塩として単離する。あるいはｔ−ブチルエステルは、１，４−ジオキサンその他 の適する溶剤、液体イソブチレン、および硫酸、塩化水素、ｐ−トルエンスルホ ン酸その他の適する鉱酸または有機酸中における化合物１１の混合物を、還流下 に保持することにより製造できる。 あるいは、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン誘導体１１を保護せずにそ のまま工程６に使用できる。この場合、単に工程５Ａを省略する。 工程６では、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン誘導体７または１１と活 性化ジアリールエーテルスルホン酸誘導体４を、ジクロロメタン、１，２−ジク ロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ト ルエン、ｔ−ブチルメチルエーテルその他の適切な溶剤中において、４−メチル モルホリン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸 カリウムその他の適する有機第三級アミン塩基の存在下で結合させる。生成した スルホンアミド誘導体８を水性仕上げ処理、適切な有機溶剤中への抽出、および 溶剤除去により単離する。 工程７は、化合物８のエステル保護基を脱保護してカルボン酸９を得ることを 伴う。シリルエステルを用いる場合、脱保護はこのエステルとメタノール、エタ ノール、イソプロパノールその他のアルコール系溶剤との混合物を２０℃で還流 下に保持し、生成物を濾過または溶剤除去により単離することによって達成され る。あるいは有機溶液もしくは水溶液中において鉱酸もしくは酢酸で処理するこ とにより、または有機溶液中においてフルオリドイオンで処理することにより、 シリルエステルを脱保護することができる。 カーボンエステルを用いる場合、化合物８と塩化水素、硫酸その他の鉱酸との 混合物を、水、ジオキサンその他の適する有機溶剤中で加熱還流することにより 、エステルを除去できる。あるいは、水中または水とメタノール、テトラヒドロ フランその他の適する有機溶剤との混和物中において、水酸化ナトリウム、水酸 化リチウム、水酸化カリウムその他の適する無機塩基で処理することにより、エ ステルを除去できる。Ｑがアリルである場合、酢酸エチル、アセトニトリルその 他の適する有機溶剤中において、Ｎ−メチルアニリン、モルホリンその他の適す る第二級アミン、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０ ）その他の適するパラジウム（０）触媒で処理することにより、エステルを除去 できる。Ｑがベンジルである場合、接触水素添加によりエステルを除去できる。 本方法の最終工程は、その場で化合物９のカルボキシ官能基を活性化し、次い でヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンの適する塩もしくは誘導体で置 換することを伴う、２工程法である。活性化は、化合物９をジクロロメタン、ア セトニトリルその他の適する溶剤中で触媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ドの存在下または不在下で、塩化オキサリルまたは塩化チオニルと反応させて対 応する酸塩化物を得ることにより達成される。あるいは、塩化メタンスルホニル 、クロロギ酸イソブチルまたは他の各種クロロギ酸試薬、１，３−ジシクロヘキ シ ルカルボジイミドその他のカルボジイミド試薬の添加により、カルボキシルを活 性化できる。活性化化合物を、所望により水、テトラヒドロフラン、ジオキサン 、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルアルコール、ジクロロメタンその他の適する溶 剤または溶剤混和物中で、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンの適す る塩もしくは誘導体および適切な有機または無機塩基に添加する。生成したヒド ロキサム酸１０を、溶剤除去により、または水酸化物水溶液に溶解し、ｐＨを５ 〜１０の範囲に調整し、沈殿を濾過によって採集することにより、単離できる。 好ましい化合物は、次式で表される３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−(（ ピリド−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−テトラ ヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−カルボキサミドである： 好ましいカルボン酸保護基Ｑは、Ａがケイ素であり、Ｒ8およびＲ9が共にＣＨ3 であり、Ｒ10が(ＣＨ3)2ＣＨＣ(ＣＨ3)2であるジメチルヘキシルシリルであり 、下記の構造式で示される： 式１の他の化合物は当業者に既知の方法で、前記の一般法と同様にして製造で きる。本発明化合物の製造に用いる方法の具体例を、式１、１−ａ、１−ｆもし くは１−ｇまたはそれらの薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類または溶媒 和物の好ましい態様と共に、以下に記載する。 以下の具体例は本発明の説明のためのものであり、請求の範囲に定義した本発 明の範囲を限定するものと解すべきではない。これらの例には本発明化合物の好 ましい態様が含まれる。 実施例１：3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニ ル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミドの製造法 １（ａ）中間体3(S)-ジメチルヘキシルシリル-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1 ,4-チアジン-3-カルボキシレートの経由 工程１．4-フェノキシピリジンの製造 フェノール(2.82kg，30.0mol)を５０℃に加熱し、塩酸4-クロロピリジン(1.5k g，10.Omol)を加えた。得られる溶液を１５０℃で１５時間加熱した。暗琥珀色 溶液を２５℃に冷却し、3Mの水酸化ナトリウム水溶液(16L)中に注いだ。ジクロ ロメタン(3x4L)で水溶液を抽出した。有機相を集めて1M水酸化ナトリウム(2x4L) 、水(4L)およびブライン(4L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶 媒を減圧除去し残渣のオイルをヘキサン(6L)中に溶解した。この混合物を攪拌し ながら−６０℃に冷却し、得られる固体を濾過によって集めて乾燥することによ り4-フェノキシピリジン（６４％収率）1.1kgを得た。融点:４６−４９℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J=1.5,8Hz, 2H),741(dd,J=12,12Hz,2H),7.28(dd,J=12,1H),7.06(d,J=12Hz, 2H).6.84(dd,J=1.5,8Hz,2H). 工程２．4-[(ピリド-4-イル)オキシ]ベンゼンスルホン酸３ａの製造 乾燥1,2-ジクロロエタン(3L)中の4-フェノキシピリジン(1kg)溶液に−１０℃ でアルゴン通気下に激しく攪拌しながらクロロスルホン酸(974mL)をゆっくり加 えた。クロロスルホン酸の添加速度は反応温度を０℃以下に保つよう調整した。 クロロスルホン酸の半分を加えた後は発熱は止まった。冷却浴を除去し、反応溶 液を室温まで暖めながらクロロスルホン酸の添加を３時間にわたって続けた。不 活性ガスで絶えずパージしながら激しく攪拌する反応混合物を４５℃に加熱した 。薄層クロマトグラフィー分析によると、２０時間後には出発物質は残っていな かった。 反応混合物を室温に冷却し、攪拌しながら氷冷水(5L)中にゆっくりと注いだ。 第三リン酸カリウム(212g)を混合物中に固体として加え、これを１０分攪拌し、 次に水酸化ナトリウム(2M)を加えてｐＨ２にした。１時間攪拌した後、水酸化ナ トリウム(2M)を加えてｐＨを７にした。５分攪拌を続け、有機相を排水して捨て た。混合物をジクロロメタン(2L)で２回抽出し、混合物を５分攪拌し、有機相を 排水して捨てた。ジクロロメタン(6L)、テトラブチルアンモニウムブロミド(940 g)およびｐＨ７となる量の水酸化ナトリウム(2M)を加えて残る水性混合物を抽出 した。混合物を５分攪拌し、有機相（底部）をフラスコに排水した。この抽出工 程を２回繰り返した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶液 を減圧濃縮してオイルを得た。残渣のオイルを酢酸エチル（8L、乾燥）中の２０ ％エタノールで希釈し、ｐＨ１となるまで塩酸ガスを加えた。固形物を濾過し、 濾取ケーキを酢酸エチル(2L)中の２０％エタノールでリンスした。固形物を４５ ℃、１５時間減圧下に乾燥し、4-[(ピリド-4-イル)オキシ]ベンゼンスルホン酸 ３ａ(1.3kg)を白色紛状固体として得た。融点：分解＞２７５℃。 元素分析：Ｃ11Ｈ9ＮＯ4Ｓとして計算値：C,52.58; H，3.61; NN，5.57; S，12. 76 実測値:C，52.50;H，3.69;N，5.51; S，12.67 1H NMR(300MHz,DMS0-d6):68.86(dd,J=1.5,7.4Hz,2H),7.84(dd, J＝1.5,7Hz,2H)7.54(dd,J＝1.5,7.4Hz,2H),7.35(dd,J=1.5,7Hz,2H). 工程３．塩酸4-[(ピリド-4-イル)オキシ]ベンゼンスルホニルクロリド４ａの製 造 アセトニトリル(8L)中の4-[(ピリド-4-イル)オキシ]ベンゼンスルホン酸３ａ( 1.3kg)の懸濁液中に、N,N-ジメチルホルムアミド(12.35mL)を加え、粘性反応混 合物を７５℃に加熱した。チオニルクロリド(756mL)を反応混合物に３０分かけ て加えた。反応混合物の粘性はゆっくり減少し、４５分で均一になり、反応が終 了したことを示す。溶媒の一部(4L)を減圧蒸留し、t-ブチルメテルエーテル(4L) を加えた。得られるスラリーを不活性雰囲気下に濾過した。濾取ケーキをt-ブチ ルメチルエーテル(2L)でリンスし、固形物を減圧乾燥して塩酸4-[(ピリド-4-イ ル)オキシ]ベンゼンスルホニルクロリド４ａ(1.35kg)をふんわりしたオフホワイ ト固体又は真珠の臭いのフレークとして得た。融点：１８２℃ 1H NMR(300 MHz,CDC13):68.87(d,J=7Hz,2H),8.24(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J= 8.5Hz,2H),7.43(d,J=7Hz,2H). 工程４および５．3(S)-ジメチルヘキシルシリル-2,2-ジメチルーテトラヒドロ-2 H-1,4-チアジン-3-カルボキシレートの製造 アルゴン雰囲気下に、D-ペニシラミン(375g，2.51mo1)を乾燥N,N-ジメチルホ ルムアミド(3.8L)に懸濁し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(413mL ,2.76mol)を加えて透明な溶液を得た。温度を２０−３０℃に保ちながら、ジメ チヘキシルクロリド(543mL，2.76mol)を滴下した。１．５時間撹拌した後、1,2- ジクロロエタン(593mL，7.53mol)を一度に加えた。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデク-7-エン(788mL，5.27mol)を温度を２５−３０℃に保ちながら１時間か けて加えた。得られる混合物を２０℃で３時間撹拌し、水(8L)、t-ブチルメチル エーテル(2L)およびヘキサン(2L)の0℃混合物中に入れて急冷した。５分撹拌し た後、相を分離し水相をt-ブチルメチルエーテル(2L)およびヘキサン(2L)の混合 物で抽出した。有機相を集めて硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧除 去して粗3(S)-ジメチルヘキシルシリル-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チ アジン-3-カルボキシレート878g（収率１１０％）を濃い黄色オイルとして得た 。 1H NMR(300MHz,CDCl3)６3.65(s,1H),3.42-3.37(m,1H),2.98-2.83(m,2H), 2.30-2.22(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.42(s,3H),1.31(s,3H),0.92-O.86(m, 12H),O.34(s,3H),O.30(s,3H). 工程６および７．3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2 -ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸の製造 粗3(S)-ジメチルヘキシルシリル-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジ ン-3-カルボキシレート(878g，2.51mol)と4-メチルモルホリン(547mL，4.98mol) を乾燥ジクロロメタン(14L)中に溶解し、溶液を−２０℃に冷却した。塩酸4-[( ピリド-4-イル)オキシ]ベンゼンスルホニルクロリド４ａ(690g，2.26mol)を加え て混合物を２０℃までゆっくりと暖め、２０℃に１２時間維持した。得られる赤 色懸濁液を水(8L)中に注いだ。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濾 過し、溶媒を減圧除去することにより3(S)-ジメチルヘキシルシリル-4-(4-((ピ リド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチルーテトラヒドロ-2H-1,4 -チアジン-3-カルボキシレート1.4kg（収率１１７％）を赤色オイルとして得て 、これを精 製、性状決定することなく次の工程に用いた。 残渣赤色オイルをメタノール(14L)に溶解し、溶液を１時問還流加熱して沈殿 を得た。混合物を４℃に冷却して沈殿を濾過により回収し、メタノールで洗浄し て乾燥することにより3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル) -2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸575g（収率６２％ ）を明るいピンク固体として得た。融点:分解＞２３５℃。 工程８．3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル )-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミドの製造 ジクロロメタン(7L)中に3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホ ニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸(700g，1.71m ol)を懸濁したものを−６５℃に冷却した。オキサリルクロリド(179mL，2.O5mol )をすばやく加えた。冷却浴をはずして混合物を２０℃で１５時間撹拌した。得 られる溶液を、テトラヒドロフラン(3.5L)およびt-ブチルアルコール(1.8L)中の ヒドロキシルアミン溶液(50％水溶液として1.05L，17.15mol)に１．２５時間か けて加え、温度を５から２０℃に維持した。得られる混合物を２０℃で１５時間 撹拌した後、５℃の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(10L)に注いだ。相を分離し、 水相をt-ブチルメチルエーテル(4L)で抽出した。水相をセライトで濾過し、飽和 アンモニウムクロリド水溶液と濃塩酸を加えてｐＨを８．５に調整した。得られ る懸濁液を３時間撹拌した。固体を濾過により回収し水で洗浄して乾燥すること により粗生成物665g（９２％収率）を得た。粗生成物をエタノール、水、ジクロ ロメタンの混合物から再結晶して3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-((ピリド-4-イル)オ キシ)べンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カ ルボキサミド466g（７０％回収率）を白色結晶性固体として得た。融点：１８４ −１８６℃（ガス発生）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):610.69(d,J=1.5Hz,1H),8.93(d.J=1.5 Hz,1H),8.57(dd,J=1.5,4.5Hz,2H),7.83(dd,J=2,7Hz,2H),7.37(dd,J ＝2.7Hz,2H),7.11(dd,J=1.5,4.5Hz,2H),4.06(s,1H),4.07(ddd,J=2.5, 12.5,12.5Hz,1H),3.91(ddd,J=3,2.2,12Hz,1H),2.98(ddd,J=3.7,13, 13.5Hz,1H),2.7-2.55(m,1H),1.49(s,3H),1.22(s,3H). 実施例１（ｂ）：t-ブチル3(S)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-l,4-チアジン-3 -カルボキシレートの経由 工程４Ａ．3(S)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸１ １ D-ペニシラミン(14.92g)をl,2-ジクロロエタン(300mL)およびN,N-ジメチルホ ルムアミド(2mL)に0℃で撹拌しながら懸濁し、これに1,8-ジアザビシクロ[5.4.0 ]ウンデク-7-エン(22.4mL)を加え、次にトリメチルシリルクロリド(19.0mL)を加 えた。反応混合物をゆっくり室温まで暖めながら３時間撹拌した。この均一溶液 に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(29.9mL)を１０分かけて加えて、 反応物を４７℃まで暖めた。反応混合物を室温まで冷却しさらに１７．５時間撹 拌した。反応混合物にメタノール(10mL)を加えると１０分撹拌後に沈殿が生成し た。反応混合物を濾過し沈殿物質を最小量のメタノールでリンスした。固形物を ５０℃で６時間減圧乾燥して3(S)-2,2-ジメチルーテトラヒドロ-2H-1,4-チアジ ン-3-カルボン酸(16.18g)を白色粉状固体として得た。融点:分解＞２１２℃。 1H NMR(300MHz,D2O):153.71(s,１H).3.68-3.60(m,1H),3.27-3.01 (m,2H),2.78-2.64(m,1H),1.45(s,3H),1.42(s,3H). 工程４ａは以下のように実施することもできる。 D-ペニシラミン(14.92g)を1,2-ジクロロエタン(150L)およびジメチルホルムア ミド(l5mL)に室温で撹拌しながら懸濁し、これにトリメチルシリルクロリド(19. 0mL)を３０分かけて加え、反応物を４３℃に暖めた。得られる粘性懸濁液に1,8- ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(22.4mL)を一定速度で４時間かけて加え 、添加中に反応物を４８℃に暖めた。反応混合物をゆっくり室温まで冷却しさら に２時間撹拌した。反応混合物にイソプロパノール(75mL)を加え混合物を３時間 撹拌すると沈殿が生成した。反応混合物を濾過し沈殿物質をイソプロパノール(1 00 mL)でリンスした。固形物を５０℃で６時間減圧乾燥して生成物3(S)-2,2-ジメチ ルーチオモルホリン-3-カルボン酸(15.47g)を白色粉状固体として得た。 工程５Ａ．t-ブチル3(S)-2,2-ジメチルーテトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カル ボキシレートの製造 2.OLの一ロフラスコにジオキサン(320mL)および3(S)-2,2-ジメチルーテトラヒ ドロ-2H-l,4-チアジン-3-カルボン酸(28g，0.16mol)を入れた。この懸濁液を0℃ に冷却した後、濃硫酸(32mL，0.6mol)を漏斗で１０分かけて加えた。冷却を止め て液体イソブチレン(200mL，2.2mol)を懸濁液に加えた（イソブチレンは400gレ クチャーボトルから−２０℃で別の目盛りつきシリンダーで凝結した）。再循環 氷浴からの−５０℃エタノールを用いて、室温でガスをダブルジャケットコンデ ンサで還流した。１９時間撹拌を続けた後、仕上げを行った。反応物を酢酸エチ ル(400mL)および2M炭酸水素ナトリウム水溶液(1L)を含む冷却二相混合物中に注 いだ。有機相を分離し水相を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相を集めてブ ラインで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧濃縮してt-ブチ ル3(S)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレートを得 た。これはオイル状であり静置すると固化した（３２．７ｇ、８９％収率） 1H NMR(300MHz,CDCl3)3.42 (s,1H),3.2-3.35(m,1H),2.7-2.85(m,2H),2.05-2.2(m,1H),1.37(s,6H),1.3 (s,3H),1.2(s,3H). 工程６．t-ブチル3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2 -ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレート 3(S)-t-ブチル2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレ ート(2.31g，0.01mol)をメチレンクロリド(25mL)および4-メチルモルホリン(2.4 2mL，0.022mol)と合わせて溶液を得た。この溶液に塩酸4-[(ピリド-4-イル)オキ シ]ベンゼンスルホニルクロリド(3.22g，0.0105mol)を加えた。反応物はオレン ジ懸濁物となりやや発熱した。反応物を室温で４時間撹拌した後、酢酸エチル(3 00mL)中に注いだ。有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム(50mL)とブライン溶液(50mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し減圧濃縮してt-ブチル3(S) -4- (4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ- 2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た（４．４ｇ、９４％ 収率）。 1H NMR(300mHz,CDCl3)8.55(d,2H),7.80(dd,2H),7.17(dd. 2H),6.92(dd,2H),4.37(s,1H),4.07(dd,1H),3.89(dt,1H),3.15(dt,1H), 2.45(d,1H),163(s,3H),1.36(s,3H),1.33(s,9H). 工程７．塩酸3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジ メチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸の製造 100mLフラスコにジオキサン(20mL)と3(S)-t-ブチル4-(4-((ピリド-4-イル)オ キシ)べンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カ ルボキシレート(4.37g，0.0094mol)を入れた。これにジオキサン(20mL，0.08mol )中の４Ｍ塩化水素を加え、混合物を加熱還流した。還流４時間後に混合物を冷 却して濾過することにより塩酸3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンス ルホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸（３．６ ｇ、８１％収率）を白色固体として得た。 1H NMR(300mHz,CDCl3)8.82(d,2H),8.15(d,2H),7.5-7.6(m,4H),4.4(s, 1H),4.15(dd,1H),3.85(dt,1H),3.16(dt,1H),2.55(d,1H),1.64(s,3H), 1.39(s,3H). 実施例１（ｃ）：メチル3(S)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3- カルボキシレートの経由 工程５．メチル3(S)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキ シレートの製造 乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中に1,2-ジブロモエタン(1.03mL)を撹拌 溶解した溶液に、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中に塩酸D-ペニシラミン メチルエステル(2.0g)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(4.5mL)を 溶解したものをカニューレを介して２５℃で１時間かけて加えた。反応物を２時 間撹拌し、これを炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチル(3x100mL)で 抽出 し、有機相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、イソオクタンを加えて溶媒 を除去した。残渣を減圧下に２４時問おき、メチル3(S)-2,2-ジメチルーテトラ ヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレート(1.41g)をやや黄色のオイルとして 得た。 1H NMR(300MHz, CDCl3):ろ3.68(s,1H),3.67(s,3H),3.39-3.30(m,1H),2.95-2.80(m,2H),2.31- 2.18(m,1H),1.38(s,3H),1.27(s,3H). 工程６．メチル3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2- ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレートの製造 ジクロロメタン(20mL)中に室温でメチル3(S)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H- 1,4-チアジン-3-カルボキシレート(0.756g)を溶解した溶液中に、4-メチルモル ホリン(0.44mL)と次いで塩酸4-[(ピリド-4-イル)オキシ]ベンゼンスルホニルク ロリド４ａ(1.28g)を加えた。反応物を２４時間撹拌しｐＨ７の緩衝液(100mL)中 に注ぎ酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機抽出物を集めて硫酸ナトリウムで 乾燥、濾過し溶媒を減圧で除去した。残渣をシリカのクロマトグラフィーに付し 、ジクロロメタン中の４０％酢酸エチルで溶出した。生成物を含む分画を集めて 溶媒を除去した。最小量のジクロロメタンと次いでへキサンを加えた。溶媒をゆ っくり除去するとメチル3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニ ル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレート(1.06g) が結晶性白色固体として結晶化した。融点:１５１℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3):68.55(dd,J=1.5,5Hz,2H),7.76(dd,J=2,6.5Hz, 2H),7.17(dd,J=2,6.5Hz,2H),689(dd,J=1.5,5Hz,2H),4.47(s,1H), 4.10(ddd,J=1.5,1.7,12.5Hz,1H),3.79(ddd,J=3,12.5,12.5Hz,1H), 3.46(s,3H),3.18(ddd,J=4,13,13.5Hz,1H),2.48(ddd,J=2.5,3,14Hz, 1H),165(s,3H),1.29(s,3H). 工程７．3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチ ル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸の製造 ６Ｍ塩酸水溶液(74mL)中のメチル3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼ ンスルホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレー ト(15g，35.5mmol)溶液を１５時間加熱還流した。混合物をやや冷却し３Ｍ水酸 化ナトリウム水溶液と５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨを ６に調整した。得られる懸濁液を２０℃に冷却し濾過で沈殿を回収し、水(200mL )で洗浄、乾燥することにより3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスル ホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸（９）を白 色固体として得た（１３．３ｇ、９２％収率）。 実施例１（ｄ）：アリル3(S)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3- カルボキシレートの経由 工程５ａ.アリル3(S)-2,2-ジメチルーテトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボ キシレート７の製造 50mLフラスコに加熱マントル、ディーンスタークトラップおよび還流コンデン サを付け、3(S)-2,2-ジメチルーテトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレ ート１１(0.87g，0.005mol)を入れた。これにべンゼン(20mL)、ｐ−トルエンス ルホン酸一水和物(0.856g，0.0045mol)および硫酸(0.14mL，0.0025mol)を加えた 。反応物を１６時間還流し、水0.2mLを共沸して琥珀色溶液を得た。加熱を止め て反応物を水(25mL)中に注いだ。水相を分離してメチレンクロリド(25mL)と一緒 にした。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１から９に調整した。有機相を乾 燥して溶媒を減圧下に除去してアリル3(S)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4- チアジン-3-カルボキシレートを無色オイル（０．４７ｇ、４４％収率）として 得た。 1H NMR(300MHz,CDCl3)1.24(s,3H),1.42(s,3H),2.3- 2.36(d,1H),2.8-2.9(dt,1H),2.92-3.1(dt,1H),3.3-3.4(m,1H),3.65(s,1H), 4.7(d,2H),5.3-5.5(m,2H),5.8-6.1(m,4H). 工程６．アリル3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2- ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレートの製造 アセトニトリル(10mL)中に塩酸4-[(4-ピリジル)オキシ]ベンゼンスルホニルク ロリド４ａ(610mg，2.0mol)に懸濁し、炭酸カリウム(550mg，4.0mmol)を加えた 。 ３０分撹拌した後、アセトニトリル(5mL)中のアリル3(S)-2,2-ジメチル-テトラ ヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレート(430mg，2.0mmol)溶液を１５分か けて滴下した。混合物を２０℃で２４時間攪拌した。反応物をｐＨ７の緩衝液中 に注ぎ、２Ｍ塩酸でｐＨを７に調整した。混合物をメチレンクロリド(2x25mL)で 抽出した。有機抽出物を集めてブラインで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し た。溶媒を減圧で除去することによりアリル3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ )べンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボ キシレート700mgを白色固体として得た（７８％収率）。 1HNMR(300 MHz,CDCl3)8.53(d,J=5Hz,2H),7.78(d,J=8Hz,2H),7.15(d,J=8Hz, 2H),6.90(d,J=8Hz,2H),5.84-571(m,1H),5.30-5.22(m,2H),4.49(s, 1H),4.35(d,J=5Hz,2H),4.10(ddd,J=1.5,1.5,9Hz,1H),3.78(ddd,J= 1.5,12,12Hz,1H),3.18(ddd,J=1.5,12,12Hz,1H),2.43(ddd,J=1.5, 1.5,12Hz,1H).1.65(s,3H),1.31(s,3H). 工程７．3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)べンゼンスルホニル)-2,2-ジメチ ル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸の製造 酢酸エチル(3mL)中のアリル3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスル ホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレート溶液 に、０℃でN-メチルアニリン(0.071mL)と次いでテトラキス（トリフエニルホス フィン）パラジウム（０）(0.0076g)を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌 し、ヘキサン(4mL)を加え、固形物を濾過して除去し、減圧で乾燥することによ り3(S)-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-テト ラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸(0.085g)を白色固体として得た。 実施例２：中間体式１５の製造 （ａ）4-フェノキシベンゼンスルホニルクロリド ジクロロメタン(200mL)中のフェニルエーテル(42.5g，0.25mol)の撹拌溶液に 、−２０℃でアルゴン雰囲気下にクロロスルホン酸(23.3g，0.20mol)をゆっくり 加えた。添加を終了した後、反応物をゆっくり室温まで暖めた。１６時間後にイ ソ オクタン(150mL)を加えて溶液をオイル状残渣まで濃縮した。ジクロロメタン／ イソオクタン(1:3，200mL)に再溶解し、冷却しながら約100mLに再濃縮すると固 体を得た。上清をデカントし、固体にさらにイソオクタンを加えて粉砕し、減圧 乾燥すると粗4-フェノキシベンゼンスルホン酸55.2gを得た。この粗酸をジクロ ロメタン(200mL)に溶解し、オキサリルクロリド22mL(32g，0.25mo1)、次いでN,N -ジメチルホルムアミド2.5mLを加えた。２日後に反応溶液を氷水(200mL)中に注 ぎ、へキサン(400mL)で抽出した。有機相を水(100mL)とブライン(100mL)で洗浄 し硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。ジクロロメタン／イソオクタンから残渣 を再結晶して4-フェノキシベンゼンスルホニルクロリド38.5gを白色固体として 得た。融点： ４１．５℃。 1H-NMR(CDCl3)67.10(apparentt, 4H,J=7Hz),7.28(t,1H,J=7Hz),7.46(t,2H,J=８Hz),7.98(d,2H,J= 8.8Hz). （ｂ）4-(4-メチルフェノキシ)べンゼンスルホニルクロリド 氷浴中の4-メチルジフェニルエーテル(J．Chem．Soc．Perkin Trans．1，1992 ,407-408参照)(1.84g，10.0mmol)およびジクロロメタン(2mL)溶液に、ジクロロ メタン(2mL)中のクロロスルホン酸(0.73mL，11.0mmol)溶液を滴下した。得られ る混合物を０℃から室温にして２時間撹拌した後、オキサリルクロリド(11.14mL ，13.0mmol)を滴下し、次にＤＭＦ(0.15mL)を加えた。得られる混合物を１時間 かけて４０℃まで暖め、次いで２時間かけて室温まで冷却した。反応混合物を氷 −ｐＨ７リン酸緩衝液(50mL)中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：３）(3x150 mL)で抽出した。有機相を集めてブライン(75mL)で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ ／ヘキサン（４：３）(150mL)で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧 蒸留すると粗生成物が白色固体として得られた。この固体をへキサンで粉砕し濾 過で回収し、真空乾燥することにより4-(4-メチルフェノキシ)ベンゼンスルホニ ルクロリド1.555g（５７％収率）を白色固体として得た。融点：２９５−３００ ℃。 1H-NMR(DMSO-d6)62.34(s.3H),6.91-6.99(dd,J=7.7,8.4Hz, 4H),7.24-7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.61-7.63(d,J=8.1Hz,2H). 元素分析:Ｃ13Ｈ11Ｏ3ＳＣｌとして計算値:C，55.22; H，3.92; S，11.34; Cl, 12.71実測値:C,55.06;H,3.95;S,11.28;Cl,12.71。 同様の方法で以下の化合物を製造した。 （ｃ）4-(4-ブロモフェノキシ)べンゼンスルホニルクロリド 4-ブロモビフェニルエーテル(Aldrich)から製造、融点：８１℃。 （ｄ）4-(4-クロロフェノキシ)べンゼンスルホニルクロリド 4-クロロビフェニルエーテル(Transworld)から製造、融点：６１℃。 （ｅ）4-(4-フルオロフェノキシ)べンゼンスルホニルクロリド 4-フルオロビフェニルエーテル(Riede1-de Haen)から製造、融点：７６℃。 （ｆ）4-(4-シアノフェノキシ)べンゼンスルホニルクロリド 4-シアノビフェニルエーテル(Transworld)から製造。 （ｇ）4-(4-メトキシフェノキシ)べンゼンスルホニルクロリド 4-メトキシビフェニルエーテル(４−ヒドロキシビフェニルエーテルを還流ア セトン中、ヨウ化メチルと炭酸カリウムによってメチル化することにより製造) から製造。 （ｈ）4-(ピリド-2-イル)オキシベンゼンスルホニルクロリド 2-フェノキシピリジン(ICN)から製造。 ：1H NMR(CDCl3)ｄ 8.25(m,1H),8.05(d,2H,J=9Hz),7.81(t,1H,J=8Hz),7.34(d,2H,J=9 Hz),7.15(dd,1H,J=7&5Hz),7.06(d,1H,J=8Hz). 実施例３： （ａ）3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ベンゼンス ルホニル)-2,2-ジメチルーテトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド この化合物は、4-フェノキシピリジンに代えて4-(イミダゾール-1-イル)ビフ ェニルエーテル（米国特許第4,006,243号に記載の方法により製造:該特許は参照 としてその記載を援用する）を用いる以外は実施例１（ｄ）に記載の方法と同様 にして製造した。融点：１４８−１５０℃ （ｂ）3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-クロロフェノキシ)べンゼンスルホニル)-2,2 -ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド この化合物は、工程６の塩酸4-[(4-ピリジル)オキシ]ベンゼンスルホニルクロ リドに代えて4-(4-クロロフェノキシ)べンゼンスルホニルクロリド（実施例２ （ｄ））を用いる以外は実施例１（ｄ）に記載の方法と同様にして製造した。融 点：１７８−１８０℃。 元素分析:Ｃ19Ｈ21Ｎ2Ｏ5Ｓ2Ｃｌ・０．３Ｈ2Ｏとして計算値:C，49.94; H，4. 63;N,6.13;S,14.03;Cl,7.76実測値:C,48.34;H,4.77;N,6.96;S，1 3.35; CI，7.46 （ｃ）3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-((ピリド-4-イル)スルフアニル)ベンゼンスルホ ニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド この化合物は、フェノール（実施例１ （ａ）、工程１）に代えてチオフエノ ールを用いる以外は実施例１（ｄ）に記載の方法と同様にして製造した。融点： １２９−１３１℃（ガス発生）。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)610.70(s,1H),8.92(s,1H),8.48(dd,J=1.5, ６Hz,2H),7.83(d,J=8.5Hz,2H),7.74(d,J=8.5Hz,2H),7.25(dd,J=1.5, ６Hz,2H),4.154.00(m,1H),4.06(s,1H),3.97-3.85(m,1H) 実施例４：2(R/S)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-ブロモフエノキシ)ベンゼンスルホニ ル)-4-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド 工程１．ジオキサン／水（１：１）(8mL)中の二塩酸2(R/S)-ピペラジン-2-カル ボン酸(1.O6g，5.23mmol)溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１にし 、０℃まで冷却した。この溶液にジオキサン(3mL)中のジ-t-ブチルジカーボネー ト(1.37g，6.28mmol)を加え、反応混合物を一晩かけて室温までゆっくり暖めた 。次に反応混合物を０℃まで再冷却しトリエチルアミン(4.0mL)および4-(4-ブロ モフェノキシ)べンゼンスルホニルクロリド(2.00g，5.75mmol，ジオキサン3mL中 の溶液として)を加えた。反応混合物を０℃から室温で５時間撹拌し、２Ｎ塩酸 でｐＨ２．５まで酸性にした。混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、有機相 を集めて１Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカ200gのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ チル／へキサン／酢酸（１：１０：１）で溶出することにより2(R/S)-1-(4-(4- ブロモフェノキ シ)ベンゼンスルホニル)-4-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸( 1.07g，38％)を得た。融点：１１２．８℃。 工程２．無水ジクロロメタン(15mL)中の2(R/S)-1-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベン ゼンスルホニル)-4-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(2.42g,4 .47mmol)溶液に、０℃で0-(t-ブチルージメチルシリル)ヒドロキシルアミン(998 mg，6.71mmol)と次いでジクロロメタン(20mL)中のＥＤＣメチオダイド(1.99g，6 .71mmol)を加えた。得られる混合物を０℃から室温で１６時間撹拌し、減圧で濃 縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機相を濃縮 し、残渣をシリカゲルパッドで素早く濾過して精製し、酢酸エチル／ヘキサン（ １：１）で溶出した。濾液を濃縮した後、残渣をへキサン中で粉砕し濾過、減圧 乾燥することにより2(R/S)-N-(t-ブチル-ジメチルシリルオキシ)-1-(4-(4-ブロ モフェノキシ)べンゼンスルホニル)-4-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2- カルボキサミド(1.78g，61％)を２部にわけて白色固体として得た。融点：１６ ３．６℃。 工程３．無水ＴＨＦ(8mL)中の2(R/S)-N-(t-ブチル-ジメチルシリルオキシ)-1-(4 -(4-ブロモフェノキシ)べンゼンスルホニル)-4-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラ ジン-2-カルボキサミド(1.599g，2.38mmol)溶液に、ＴＨＦ(3.6mL)中の１Ｍテト ラブチルアンモニウムフロリド溶液を加えた。０．５時間後、反応混合物を濃縮 し残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お よびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をｔ−ブチル メチルエーテル：ヘキサンで粉砕して沈殿を得て、これを濾過、減圧乾燥するこ とにより2(R/S)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-ブロモフェノキシ)べンゼンスルホニル) -4-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド(1.320g，99％)を得 た。 融点:１１２．４℃。 元素分析:Ｃ22Ｈ26ＢｒＮ3Ｏ7Ｓとして計算値:C，47.49; H，4.71; N，7.55実測 値:C，47.56; H，5.01; N，7.42 実施例５： （ａ）塩酸2(R/S)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-ブロモフェノキシ)べンゼンスルホ ニ ル)-ピペラジン-2-カルボキサミド 2(R/S)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-ブロモフェノキシ)べンゼンスルホニル)-4-(t- ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド(999.1mg，1.80mmol)を酢酸 エチル／ジクロロメタン／メタノール（４：３：１）(40mL)中に穏やかに加熱し ながら溶解した。得られる透明溶液を室温まで冷却し、ジオキサン中の４Ｍ塩化 水素(5mL)を加えた。５時間後に反応混合物を部分的に減圧濃縮し、次いで酢酸 エチル／エチルエーテルで希釈した。濾過で沈殿を回収し、酢酸エチルおよびエ チルエーテルで洗浄し減圧乾燥することにより塩酸2(R/S)-N-ヒドロキシ-1-(4-( 4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド(548.8 mg,62％)を白色固体として得た。融点：１８６．６℃。 元素分析:Ｃ17Ｈ19ＣｌＢｒＮ3Ｏ5Ｓとして計算値:C，41.43; H，3.89; N，8.53 実測値:C，41.47; H，3.96; N，8.38 同様の方法を用いて以下の化合物を製造した： （ｂ）2(R/S)-N-ヒドロキシ-1-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン- 2-カルボキサミド。融点:１６０．４℃。 元素分析:Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ5Ｓとして計算値:C，54.10;H，5.07;N，11.13;S,8.50実 測値:C,54.04;H,5.09;N,11.06;S,8.44 実施例６： （ａ）2(R/S)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-クロロフェノキシ)べンゼンスルホニル)-4 -(N-メチルカルバモイル)-ピペラジン-2-カルボキサミド 工程１．ジクロロメタン(2.5mL)中の2(R/S)-4-(べンジルオキシカルボニル)-ピ ぺラジン-2-カルボン酸(M．E．Freed and J．R．Potoski，米国特許第4,032,639 (1977)の方法により製造：該特許の開示を参照として援用する）(1.20g)の懸濁 液に、０℃でトリメチルシリルクロリド(O.63mL)を加えた。１０分後にトリエチ ルアミン(1.55mL)を加え、次いで4-(4-クロロフェノキシ)べンゼンスルホニルク ロリド(1.37g)を加えた。３時間後に混合物をジクロロメタンとｐＨ４のクエン 酸緩衝液に分配した。有機相を水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残 渣をクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン／エタノール（９５：５）中 の０．５ ％酢酸で溶出して2(R/S)-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4-( ベンジルオキシカルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸2.05g(85%)を得た。融点 ：１０４．２℃。 元素分析：Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ7Ｓとして計算値：C，56.55; H，4.37; N，5.28;S ，6.04 実測値：C，56.65; H，4.41; N，5.22; S，6.10 工程２．エタノール／酢酸エチル／水（１８：１：１）中の2(R/S)-1-(4-(4-ク ロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4-(ベンジルオキシカルボニル)-ピペラジ ン-2-カルボン酸(2.21g)溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ(0.22g)上、１気圧で１日、水素 添加した。濾過で触媒を除去し溶液を濃縮して約９５％純度の2(R/S)-1-(4-(4- クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸を得て、これ をさらに精製することなく次の工程に用いた。 工程３．無水ＤＭＦ(20mL)中に2(R/S)-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスル ホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(0.987g)とトリエチルアミン(0.41mL)を溶解 した溶液にメチルイソシアネート(0.16mL)を加えた。６時間後に反応物をジクロ ロメタンと１Ｎ炭酸水素ナトリウムに分配した。水相をジクロロメタンで２回抽 出し、有機相を集めて乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラ フィーで精製し、ジクロロメタン／０．５％酢酸含有エタノール（８５：１５） で溶出することにより2(R/S)-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)- 4-(N-メチルカルバモイル)-ピペラジン-2-カルボン酸0.918g(81%)を得た。融点 ：２１２．７℃。 元素分析：Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ6Ｓとして計算値：C，50.27; H，4.44; N，9.26;S ，7.06 実測値：C，50.56; H，4.40; N，9.38; S，6.93 工程４．ジクロロメタン／ＤＭＦ（５：１）(12mL)中のO-(t-ブチルジメチルシ リル)ヒドロキシルアミン(0.282g)溶液に、０℃で1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベ ンゼンスルホニル)-4-(N-メチルカルバモイル)-2R/S-ピペラジンカルボン酸(0.5 80g)と次いで塩酸ＥＤＣ(0.294g)を加え、反応混合物を０℃で１５分撹拌した後 、室温にした。１．５時間後、反応物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液 に分配した。有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した 。 残渣をジクロロメタン／t-ブチルメチルエーテル／イソオクタンからゆっくり蒸 発させることにより結晶化して2(R/S)-N-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4 -(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4-(N-メチルカルバモイル)-ピペラ ジン-2-カルボキサミド0.643g(86%)を白色固体として得た。融点：１７１．０℃ 。 元素分析：Ｃ25Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ6ＳＳｉとして計算値：C，51.49; H，6.05; N，9. 61; S，5.50 実測値：C，51.59; H，6.06; N，9.67; S，5.58 工程５．メタノール(20mL)中の2(R/S)-N-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4 -(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4-(N-メチルカルバモイル)-ピペラ ジン-2-カルボキサミド溶液に、２５℃でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。３ ０分後にトルエン(20mL)を加えて溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン／t-ブ チルメチルエーテル／イソオクタンから再結晶することにより2(R/S)-N-ヒドロ キシ-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4-(N-メチルカルバモイ ル）-ピペラジン-2-カルボキサミド781mg(99%)を白色固体として得た。融点：１ ３３．２℃。 元素分析：Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ6Ｓとして計算値：C，48.66; H，4.51; N，11.95; S，6.84 実測値：C，48.74; H,4.53; N，11.90; S，6.91 同様の方法で以下の化合物を製造できる： （ｂ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4 -(N-メチルカルバモイル)-ピペラジン-2-カルボキサミド： （ｃ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-メトキシフェノキシ) ベンゼンスルホニル)- 4-(N-メチルカルバモイル)-ピペラジン-2-カルボキサミド：および （ｄ）2(R/S)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4 -(N-イソプロピルカルバモイル)-ピペラジン-2-カルボキサミド。 実施例７： （ａ）2(R/S)-N-ヒドロキシ-1-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)-4-アセチル- ピペラジン-2-カルボキサミド 工程１．ジクロロメタン(200mL)中のフェノキシエーテル(42.5g，0.25mol)撹拌 溶液に、アルゴン雰囲気下に−２０℃でクロロスルホン酸(23.3g，0.20mol)をゆ っ くり加えた。添加終了後に反応物をゆっくり室温まで戻した。１６時間後にイソ オクタン(150mL)を加え、溶液をオイル状残渣になるまで濃縮した。ジクロロメ タン／イソオクタン（１：３）(200mL)に再溶解し、冷却しながら約100mLまで再 濃縮すると固体を得た。上清をデカントし、さらにイソオクタンを加えた中で固 体を粉砕し、減圧乾燥することにより粗4-フェノキシベンゼンスルホン酸55.2g を得た。この粗酸をジクロロメタン(200mL)に溶解し、オキサリルクロリド(34g ，0.25mol)と次いでＤＭＦ(2.5mL)を加えた。２日後に反応溶液を氷水(200mL)に 注ぎ、ヘキサン(400mL)で抽出した。有機相を水(100mL)およびブライン(100mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。ジクロロメタン／イソオクタ ンから残渣を再結晶することにより4-フェノキシベンゼンスルホニルクロリド38 .5gを白色固体として得た。融点：４１．４℃。 工程２．ジオキサン／水／アセトニトリル（２：２：１）(25mL)中の2(R/S)-ピ ペラジン-2-カルボン酸(1.30g，10.0mol)とトリエチルアミン(3.6mL)の撹拌溶液 に、−２０℃で無水酢酸(1.13mL，１.22g，12.0mmol)を滴下した。−２０℃で２ 時間後にトリエチルアミンをさらに1.5mLと次いで4-フェノキシベンゼンスルホ ニルクロリド(2.69g，10mmol)を加えた。反応混合物をゆっくり室温まで暖めた 。１８時間後に反応物を０．５Ｎリン酸二水素カリウム(100mL)と酢酸エチル(10 0mL)に分配した。水相を２Ｍ硫酸(10mL)で酸性にし、さらに酢酸エチルを100mL 加えて抽出した。有機相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をトル エン／メタノール（１：１）(100mL)に溶解し、黄色が消えなくなるまで（約15m L）トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ）を滴下した。過剰なトリ メチルシリルジアゾメタンを消費するために酢酸を２滴加えた後、溶液を濃縮し 残渣を１５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、８０％酢酸エチル ／ヘキサンから酢酸エチルへのグラジエントで溶出した。生成物含有分画を濃縮 することによりオイルを得て、これをt-ブチルメチルエーテル／ヘキサンで粉砕 してメチル2(R/S)-1-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)-4-アセチルーピペラジ ン-2-カルボキシレート(1.86g，44%)を得た。融点：１１８℃。 元素分析：Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓとして計算値：C，57.41; H，5.30; N，6.69; S，7 . 66 実測値：C，57.38; H，5.29; N，6.75; S，7.72 工程３．ＴＨＦ(12mL)およびメタノール(6mL)中にメチル2(R/S)-1-(4-フェノキ シベンゼンスルホニル)-4-アセチルーピペラジン-2-カルボキシレート(1.672g) を溶解した溶液に、２Ｍ水酸化リチウム水溶液(4mL)を滴下して加えた。１時間 後に反応溶液を酢酸エチル(100mL)と１Ｎ重亜硫酸ナトリウム(25mL)に分配した 。有機相をブラインで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をt-ブチ ルメチルエーテルで粉砕し濾過することにより2(R/S)-1-(４−フェノキシベンゼ ンスルホニル)-4-アセチルーピペラジン-2-カルボン酸(1.544g，96%)を白色固体 として得た。融点：２１３℃。 元素分析：Ｃ19Ｈ20Ｎ20Ｏ6Ｓとして計算値：C，56.43; H，4.98; N，6.93; S， 7.93 実測値：C，56.50; H，4.96; N，6.90; S，8.01 工程４．ジクロロメタン(13mL)中のO-(t-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルア ミン(0.575g)溶液に、０℃で2(R/S)-1-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)-4-ア セチルーピペラジン-2-カルボン酸(1.212g)を加えた。この混合物にＤＭＦ(2.0m L)を加えて透明溶液を得た。３分後に塩酸ＥＤＣ(0.634g)を一度に加えて、反応 物を０℃で１５分撹拌し、放置して室温まで暖めた。２時間後に反応物を酢酸エ チル／ヘキサン（３：１）(100mL)と水(50mL)に分配した。有機相を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液およびｐＨ７のリン酸緩衝 液／ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をt-ブチルメチルエーテル／ヘキ サンで粉砕、濾過することにより2(R/S)-N-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1- (4-フェノキシベンゼンスルホニル)-4-アセチルーピペラジン-2-カルボキサミド (1.351g，84%)を白色固体として得た。融点：１４６℃。 元素分析：Ｃ24Ｈ35Ｎ2Ｏ6ＳＳｉとして計算値：C，56.26; H，6.61; N，7.87;S ，6.01 実測値：C，56.33; H，6.66; N，7.94; S，6.09 工程５．メタノール(20mL)中の2(R/S)-N-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4 -フェノキシベンゼンスルホニル)-4-アセチル-ピペラジン-2-カルボキサミド(1. 200g，2.25mmol)溶液に、２５℃でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。１時間後 にトルエン(20mL)を加え、溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン／t-ブチルメ チルエーテルから再結晶することにより2(R/S)-N-ヒドロキシ-1-(4-フェノキシ ベンゼンスルホニル)-4-アセチル-ピペラジン-2-カルボキサミド(850mg，84%)を 白色固体として得た。融点：１７１℃（分解）。 元素分析：Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓ・０．２５Ｃ5Ｈ12Ｏ（ｔ−ＢｕＯＭｅ）・０．２ ５Ｈ2Ｏとして計算値：C，54.63; H，5.55; N，9.44; S，7.20 実測値：C，54.6 2; H，5.45; N，9.38; S，7.20 鏡像異性体的に純粋な2(R)-ピペラジン-2-カルボキシレートから同様な方法で 以下の化合物が製造できる： （ｂ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4- アセチルーピペラジン-2-カルボキサミド； （ｃ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)-4-(メトキシア セチル)-ピペラジン-2-カルボキサミド； （ｄ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)-4-(イソブチル )-ピペラジン-2-カルボキサミド； （ｅ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(ピリド-4-イル)オキシベンゼンスルホニル)-4- アセチル-ピペラジン-2-カルボキサミド； （ｆ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4 -アセチル-ピペラジン-2-カルボキサミド；および （ｇ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4-( ジメチルアミノアセチル)-ピペラジン-2-カルボキサミド。 実施例８： （ａ）3(R)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-モ ルホリン-3-カルボキサミド 工程１．ジクロロメタン／ＤＭＦ（１０：１）(385mL)中に塩酸D-セリンメチル エステル(11.20g)とN-メチルモルホリン(16.5mL)を混合した混合物に、−１０℃ で4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(18.18g)を２時間かけて 数回に分けて加えた。混合物をさらに−１０℃で２．５時間撹拌し、１Ｍ重亜硫 酸ナトリウム水溶液(200mL)と酢酸エチル／ヘキサン（４：１）(400mL)に分配し た。 水相に酢酸エチル／ヘキサン(200mL)をさらに加えてこれを抽出し、有機相を集 め水、１Ｍ重亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブ ラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液をほとんど乾燥状態にま で濃縮し、残渣をt-ブチルメチルエーテル／ジクロロメタン／イソオクタンから 結晶化することにより18.09gと3.20gの２つの生成物を得た。N-(4-(4-クロロフ ェノキシ)ベンゼンスルホニル)-D-セリンメチルエステルの合計収率は21.29gで あった。融点：１０３．９℃。 工程２．ＴＨＦ(150mL)中にN-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-D- セリンメチルエステル(8.3g)とトリフェニルホスフィン(6.79g)を撹拌溶解した 溶液に、ＴＨＦ(2.5mL)中のジエチルアゾジカルボキシレート(4.07mL)を加えた 。１８時間後に反応物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）と水に分配し、有機相 をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラ フィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、メチル2(R)-1-(4-(4-クロロフ ェノキシ)ベンゼンスルホニル)アジリジン-2-カルボキシレート(7.05g，89%)を 濃いシロップとして得た。 工程３．2-ブロモエタノール(13mL)中のメチル2(R)-1-(4-(4-クロロフェノキシ) ベンゼンスルホニル)アジリジン-2-カルボキシレート(6.81g)溶液に、０℃で三 フッ化ホウ素エテレート(boron trifluoride etherate)(1.85mL)を滴下して加え た。反応物を０℃で３０分、室温で６時間撹拌し、０．１Ｎ ｐＨ７のリン酸緩 衝液(200mL)と酢酸エチル／ヘキサン（２：１）(250mL)に分配した。有機相を水 およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をt-ブチル メチルエーテル／イソオクタンから再結晶することによりやや純度の低い固体3. 69gを得て、これをさらにt-ブチルメチルエーテル／イソオクタンから再結晶す ることにより細かな針状晶2.35gを得た。濾液を集めて濃縮し、残渣をシリカゲ ル(159g)のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中４０％−５０％t-ブチルメチ ルエーテルで溶出した。生成物含有分画を約50mLまで部分的に濃縮し、結晶性固 体を濾過によって単離することにより生成物をさらに1.11g得た。N-(4-(4-クロ ロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-O-(2-ブロモエチル)-D-セリンメチルエステ ルの合計 収率は4.35g(51%)であった。融点：９８℃。 工程４．無水ＤＭＦ(40mL)中のN-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル) -O-(2-ブロモエチル)-D-セリンメチルエステル(3.94g)溶液に、０℃で粉末炭酸 カリウム(4.0g)を加えた。添加後、氷浴をはずし、混合物が室温になるまで激し く撹拌した。１時間後、混合物を水(200mL)と酢酸エチル／ヘキサン（１：１）( 200mL)に分配した。有機相を０．１Ｎ ｐＨ７のリン酸緩衝液(200mL)、水(50mL )およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られ る濃いシロップ(3.86g)をジオキサン／メタノール／水（４：１：１）(60mL)に ０℃で溶解し、２Ｎ水酸化リチウム水溶液(10mL)を加えた。混合物を０℃で３０ 分撹拌した後、放置して室温まで暖めた。さらに１時間後、反応物を酢酸エチル ／ヘキサン（２：１）(250mL)と０．５Ｎ重亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)に分 配した。水相にさらに酢酸エチル／ヘキサン(50mL)を加えてこれを抽出し、有機 相を集めてブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカ(1 50g)のクロマトグラフィーに付し、７０％酢酸エチル／０．５％酢酸を含むヘキ サンで溶出した。生成物含有分画を濃縮することにより3(R)-4-(4-(4-クロロフ ェノキシ)ベンゼンスルホニル)-モルホリン-3-カルボン酸(2.98g，94%)をシロッ プとして得て、これは放置すると固化した。融点：１６１．８℃。 工程５．ジクロロメタン／ＤＭＦ（６：１）(35mL)中の3(R)-4-(4-(4-クロロフ ェノキシ)ベンゼンスルホニル)-モルホリン-3-カルボン酸(3.06g)溶液に、０℃ でO-(t-ブチルジメチルシリル)-ヒドロキシルアミン(1.47g)と次いで塩酸ＥＤＣ (1.77g)を加えた。溶液を０℃で３０分撹拌し、放置して室温まで暖めた。２時 間後、反応物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）(150mL)と水(100mL)に分配した 。有機相を冷０．１Ｎ重亜硫酸ナトリウム水溶液(25mL)、０．１Ｎ炭酸水素ナト リウム水溶液(25mL)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し てオイルとし、これを放置すると固化した。ヘキサンで粉砕し、濾過することに より3(R)-N-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(4-(4-クロロフェノキシ)ベン ゼンスルホニル)-モルホリン-3-カルボキサミド(3.46g，85%)を白色固体として 得た。融点：１２９．６℃。 工程６．メタノール(25mL)中の3(R)-N-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(4-( 4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-モルホリン-3-カルボキサミド(3.35g )懸濁液に、２５℃でトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加えた。１時間後、トルエン(2 0mL)を加えて溶液を約10mL容量まで濃縮した。トルエンをさらに10mL加えると固 体が沈殿した。数分後にヘキサン20mLを加えて、濾過で固体を回収し、減圧乾燥 することにより3(R)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホ ニル)-モルホリン-3-カルボキサミド(0.33トルエンを含む)(2.65g，95%)を白色 固体として得た。融点：１０４℃。 元素分析：Ｃ17Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ6Ｓ・０．３３Ｃ7Ｈ8として計算値：C，52.32; H ，4.47; N，6.32; Cl，8.00; S，7.23; 実測値：C，52.31; H，4.47; N，6.26; Cl，7.97; S，7.38 同様の方法を用いて以下の化合物が製造できる： （ｂ）3(R)-N-ヒドロキシ-4-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)-モルホリン-3- カルボキサミド； （ｃ）3(R)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル)- モルホリン-3-カルボキサミド； （ｄ）3(R)-N-ヒドロキシ-4-(4-(ピリド-4-イル)オキシベンゼンスルホニル)-モ ルホリン-3-カルボキサミド； （ｅ）3(R)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)- モルホリン-3-カルボキサミド；および （ｆ）3(R)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-(イミダゾール-2-イル)フェノキシ)ベンゼン スルホニル)-モルホリン-3-カルボキサミド。 実施例９： （ａ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4-( t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド 工程１．アセトニトリル／水（３：２）(25mL)中に2(R)-ピペラジン-2-カルボン 酸(1.30g)およびトリエチルアミン(3.50mL)を溶解し、この溶液に−１５℃でＢ ＯＣ−ＯＮ(2.70g)を一度に加えた。混合物を一晩かけて２５℃までゆっくりと 暖め、 約10mL容量まで濃縮した。得られる混合物を水(25mL)と酢酸エチル／ヘキサン（ ４：１）(50mL)に分配した。水相をさらにジクロロメタン(3x10mL)で洗浄して濃 縮した。半固体の残渣をエタノールで粉砕し濾過することにより2(R)-4-(t-ブト キシカルボニル)-ピペラジン-2-カルボキシレート(1.18g)を得た。濾液を濃縮し て２回目の生成物0.58gを得た。2(R)-4-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2- カルボン酸の合計収率は1.76g(76%)であった。 工程２．ジクロロメタン／ＤＭＦ（２：１）(90mL)中に2(R)-4-(t-ブトキシカル ボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(4.62g)とN-メチルモルホリン(5.5mL)を溶解 した溶液に、１５℃の水浴中で冷却しながらトリメチルシリルクロリド(2.79mL) を滴下して加えた。１時間後にジイソプロピルエチルアミン(3.5mL)を加えて混 合物をさらに１時間撹拌すると少量の固体が残る。追加のトリメチルシリルクロ リド(0.20mL)を加えると、３０分後に反応物は均一溶液となり、4-(4-クロロフ ェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(6.56g)を一度に加えた。反応物を２時間 撹拌し、約10mLの水で急冷した。３０分後に混合物を酢酸エチル／ヘキサン（２ ：１）(300mL)と０．５Ｎ重亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)に分配した。有機相 を０．２Ｎおよび０．５Ｎ重亜硫酸ナトリウム水溶液(各100mL)とブライン(50mL )で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカ(200g)のクロマ トグラフィーに付し、３０％-４０％-５０％酢酸エチル／０．５Ｎ酢酸を含むヘ キサンのグラジエントで溶出することにより2(R)-4-(t-ブトキシカルボニル)-1- (4-(4-クロロフェノキシ)-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(9.33 g)を少量の溶媒を含む固体泡状物質として得た。 工程３．ジクロロメタン(12mL)中の2(R)-4-(t-ブトキシカルボニル)-1-(4-(4-ク ロロフェノキシ)-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸(955mg)溶液に 、０℃でO-(t-ブチルジメチルシリル)-ヒドロキシルアミン(430mg)と次いで塩酸 ＥＤＣ(460mg)を加えた。２０分後に反応物を２５℃まで暖めた。２時間後、反 応物を水と酢酸エチル／ヘキサン（１：１）に分配した。有機相を水、冷０．１ Ｎ重亜硫酸ナトリウム水溶液、そして最後にｐＨ７のリン酸緩衝液／ブラインで 洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体とした。ジクロロメ タン 中に溶解し、イソオクタンで希釈し、部分的に濃縮すると重い沈殿を生じた。こ れを濾過、乾燥すると2(R)-N-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(t-ブトキシ カルボニル)-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カ ルボキサミド(1.107g，88%)を得た。融点：１８１．６℃。 元素分析：Ｃ28Ｈ40ＣｌＮ3Ｏ7ＳＳｉとして計算値：C，53.70; H，6.44; N，6. 71; S，5.12; 実測値：C，53.79; H，6.46; N，6.72; S，5.19 工程４．メタノール(4mL)中の2(R)-N-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(t-ブ トキシカルボニル)-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-ピペラジ ン-2-カルボキサミド(100mg)溶液に、ＴＦＡ(0.2mL)を加えた。１時間後にトル エン(20mL)を加え、溶液を濃縮して固体残渣を得て、これをメタノールから再結 晶して2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4-( t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド(48mg)を白色針状晶とし て得た。 融点：９４．５℃。 同様の方法を用いて以下の化合物を製造した： （ｂ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4 -(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド：融点：１５１．２℃ ； （ｃ）2(R/S)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-シアノフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4 -(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド：融点：１３１．３℃ ； （ｄ）2(R/S)-N-ヒドロキシ-1-(4-(ピリド-2-イル)オキシベンゼンスルホニル)- 4-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド：融点：１３３．５℃ ； 元素分析：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ7Ｓとして計算値：C，52.71; H，5.48; N，11.71; S， 6.70; 実測値：C，5.54; H，5.48; N，11.61; S，6.75 実施例１０： （ａ）塩酸2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル) -ピペラジン-2-カルボキサミド ジクロロメタン／メタノール（６：１）(7mL)中の2(R)-N-(t-ブチルジメチル シリルオキシ)-4-(t-ブトキシカルボニル)-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼン ス ルホニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド(313mg)溶液に、ジオキサン中の４ＭＨ Ｃｌ(2.0mol)を加えた。１時間後に、溶液を約2mLまで部分的に濃縮し、酢酸エ チル(5mL)で希釈し、ほとんど乾燥するまで再濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉 砕し、濾過して減圧乾燥することにより塩酸2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-クロロ フェノキシ)ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド(198mg，88%)を 白色固体として得た。融点：１６９℃。 元素分析：Ｃ17Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓとして計算値：C，45.54; H，4.27; N，9.37; Cl，15.82; S，7.15; 実測値：C，45.59; H，4.25; N，9.20; Cl，15.66; S，7. 02 同様の方法を用いて以下の化合物を製造した： （ｂ）塩酸2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニ ル)-ピペラジン-2-カルボキサミド：融点：１５０．８℃。 同様の方法を用いて以下の化合物が製造できる： （ｃ）塩酸2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニ ル)-ピペラジン-2-カルボキサミド； （ｄ）塩酸2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルフェノキシ)ベンゼンスルホニル) -ピペラジン-2-カルボキサミド；および （ｅ）塩酸2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(ピラゾール−３−イル)ベンゼンスルホニ ル)-ピペラジン-2-カルボキサミド。 実施例１１： （ａ）塩酸2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル) -4-メチル-ピペラジン-2-カルボキサミド ジクロロメタン(2mL)中の2(R)-N-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(t-ブト キシカルボニル)-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-ピペラジン- 2-カルボキサミド(313mg)溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。２時間後に 、メタノール(2mL)を加えて溶液を１５分攪拌し、トルエン(5mL)で希釈した。濃 縮するとオイル状残渣が得られ、これをブライン／飽和炭酸水素ナトリウムと酢 酸 エチルに分配した。水相を酢酸エチル２回で抽出し、有機相を集めて硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濃縮することによりやや純度の低い2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4- クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド(231mg) を得た。アセトニトリル／ＤＭＦ（６：１）(3.5mL)中に前記固体186mgおよびジ イソプロピルエチルアミン(0.15mL)を溶解した溶液に、ヨードメタン(0.031mL) を加えた。２５℃で１．５時間後に、反応物を酢酸エチル約5mLで希釈し濃縮し た。残渣を０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。水相を 酢酸エチル２回で抽出し、有機相を集めてブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾 燥し濃縮した。残渣をシリカゲル(10g)のクロマトグラフィーに付し、ジクロロ メタン中の６％、８％、１０％メタノールのグラジエントで溶出した。生成物含 有分画を濃縮し、残渣を酢酸エチル／ジクロロメタン（４：１）(5mL)に溶解し た。この溶液にエタノール中の１Ｍ ＨＣｌ(0.4mL)を加え、混合物を白色残渣 になるまで濃縮し、これを酢酸エチルで粉砕すると塩酸2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4 -(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4-メチルーピペラジン-2-カルボキ サミド(115mg)を白色固体として得た。融点：１５２℃（分解）。 元素分析：Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓとして計算値：C，46.76; H，4.58; N，9.09; Cl，15.34; S，6.93; 実測値：C，46.65; H，4.65; N，8.98; Cl，15.18; S，6. 84 同様の方法を用いて以下の化合物を製造した： （ｂ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)-4-メチルーピ ペラジン-2-カルボキサミド：融点：１２７．7℃； 元素分析：Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓ−０．５ヘキサンとして計算値：C，56.71; H，5.9 8; N，10.18; 実測値：C，56.70; H，5.99; N，10.05 （ｃ）塩酸2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル) -4-(エトキシカルボニルメチル)-ピペラジン-2-カルボキサミド：融点：１６３ ．７℃。 元素分析：Ｃ21Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして計算値：C，47.20; H，4.72; N，7.86; S，6.00; 実測値：C，47.09; H，4.77; N，7.93; S，5.90；および （ｄ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4 -メチルーピペラジン-2-カルボキサミド； 元素分析：Ｃ18Ｈ20ＦＮ3Ｏ5Ｓとして計算値：C，52.80; H，4.92; N，10.26; S ， 7.83; 実測値：C，52.66; H，4.95; N，10.01; S，7.56。 同様の方法を用いて以下の化合物を製造できる： （ｅ）塩酸2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニ ル)-4-（シクロプロピルメチル）-ピペラジン-2-カルボキサミド。 実施例１２： （ａ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4-( メタンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド 工程１．ジクロロメタン(4mL)中の2(R)-N-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-( t-ブトキシカルボニル)-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-ピペ ラジン-2-カルボキサミド(1.00g)溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えて透明 な溶液を得た。２５℃で２時間後に、溶液をほぼ乾燥するまで濃縮し、残渣をメ タノール(10mL)に溶解した。１０分後に、溶液を再濃縮し、残渣シロップをメタ ノール(50mL)に溶解し、ＩＲＡ−６８弱塩基性樹脂(15mL)を加えた。混合物を穏 やかに２時間攪拌し、樹脂を濾過で除去した。濾液を白色固体となるまで濃縮し 、これを熱t-ブチルメチルエーテルで粉砕し、−２０℃に冷却した後、濾過して 2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-ピペラジ ン-2-カルボキサミド(0.552g)を白色固体として得た。融点：１４７．０℃。 工程２．ジクロロメタン(20mL)中に2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-クロロフェノキ シ)ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド(1.03g)を懸濁したもの に、トリエチルアミン(0.70mL)、N-メチルモルホリン(0.41mL)およびトリメチル クロロシラン(0.67mL)を滴下して加えた。１５時間後に混合物を０℃まで冷却し 、メタンスルホニルクロリド(0.20)を滴下して加えた。混合物を０℃で３０分攪 拌した後放置して２５℃まで暖めた。更に４５分後、混合物を酢酸エチル／ヘサ ン（４：１）(12.5mL)と０．２Ｍ重亜硫酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相 に重亜硫酸ナトリウム水溶液をさらに50mL加えて洗浄し、次いで１Ｍリン酸緩衝 液 （ｐＨ７）(2.5mL)と最後にブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾 燥して濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル75g、４０％ −５０％酢酸エチル／１％酢酸を含むジクロロメタンで溶出）。最初の溶出物は いくつかの混合分画であり、次に精製生成物分画が得られ、これを集めて濃縮し た。残渣をトルエン（残渣酢酸の除去のため）および最後にジクロロメタン／t- ブチルメチルエーテルから再濃縮して白色固体を得た。t-ブチルメチルエーテル ／ヘキサン（２：１）(約15mL)で粉砕、濾過することにより2(R)-N-ヒドロキシ- 1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4-(メタンスルホニル)-ピペラ ジン-2-カルボキサミド(0.646g)を白色粉末として得た。 元素分析：Ｃ18Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ7Ｓ2・０．３５ヘキサンとして計算値：C，46.41; H，4.83; N，8.08; S，12.33; 実測値：C，46.43; H，4.93; N，8.04; S，12.2 5 同様の方法を用いて以下の化合物を製造した： （ｂ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4 -(メタンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド：融点：１０２．５℃； （ｃ）2(R/S)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4 -(メタンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド： 元素分析：Ｃ19Ｈ32Ｎ3Ｏ8Ｓ2として計算値：C，47.00; H，4.78; N，8.65; S， 13.21; 実測値：C，47.09; H，4.81; N，8.57; S，13.11 （ｄ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-4-( 1-メチルイミダゾール-4-スルホニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド：融点：１ ８６℃（分解）。 mp 186℃(decomp);1H NMR(DMSO-d6):δ 9.05(br s,1H), 7.9-7.7(m,4H),7.57(dd,J=2,6.6 Hz,2H),7.24(dd,J=2,6.6 Hz,2H),7.15(d,J=6.6,2H),4.47(s,1H),3.85(d,J=12 Hz, 1H).3.77(s,3H),3.75-3.35(m,3H),2.45(dd,J=4.4,12.5 Hz, 1H),2.25-2.16(m,1H).Anal.calc.for C21H22N5O7S2Cl・0.5H2O: C,44.64;H,4.10;N,12.40;S,11.35.Found:C,44.57;H,4.08; N,12.39;S,11.37. 同様の方法を用いて以下の化合物を製造できる： （ｅ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(ピリド-4-イル)オキシベンゼンスルホニル)-4- (メタンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド； （ｆ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-(ピラゾール-3-イル)フェノキシ)ベンゼンス ルホニル)-4-(メタンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド；および （ｇ）2(R)-N-ヒドロキシ-1-(4-(4-(イミダゾール-2-イル)フェノキシ)ベンゼン スルホニル)-4-(メタンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボキサミド。 実施例１３： （ａ）3(R/S)-N-ヒドロキシ-4-(4-ブロモフェノキシベンゼンスルホニル)-テト ラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド 工程１．クロロホルム(28mL)およびベンゼン(20mL)中のt-ブチル-1,2-ジブロモ プロピオネート(J．C.S．Perkin I，p.1321 (1973); 10.85g，37.7mmol)溶液に 、クロロホルム、ベンゼンおよびトリエチルアミン(11mL，79mmol)中の2-メルカ プトエチルアミン(2.9g，37.7mmol)の熱溶液を加えた。この混合物を３日間攪拌 した後、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ 、残るオイルをシリカのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１）に 付すことによりt-ブチル3(R/S)-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレ ートを得た。 元素分析：Ｃ9Ｈ17ＮＯ2Ｓとして計算値：C，53.17; H，8.43; N，6.89; S，15. 77; 実測値：C，53.30; H，8.41; N，6.96; S，15.85 工程２．メチレンクロリド(10mL)中にt-ブチルテトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3 -カルボキシレート(1.02g，5mmol)、4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニ ルクロリド(1.58g，5mmol)およびトリエチルアミン(0.84mL，6mmol)を溶解し、 これを室温で２０時間攪拌した後、メチレンクロリドで希釈し３Ｎ ＨＣｌで洗 浄した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発させた。残るオレンジ残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製してt- ブチル3(R/S)-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-テトラヒドロ-2 H-1,4-チアジン-3-カルボキシレートを得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ24ＮＯ5Ｓ2Ｂｒとして計算値：C，49.03; H，4.70; N，2.72;B r，15.53; 実測値：C，48.94; H，4.67; N，2.76; Br，15.62 工程３．メチレンクロリド(11mL)中にt-ブチル3(R/S)-4-(4-(4-ブロモフェノキ シ)ベンゼンスルホニル)-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレート(0 .5g，0.97mmol)とトリフルオロ酢酸(0.5mL)を溶解し、これを室温で１時間攪拌 した後、濃縮すると3(R/S)-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-テ トラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸を得て、これをさらに精製すること なく次の工程に用いた。 工程４．ジクロロメタン／ＤＭＦ（５：１）(6mL)中に3(R/S)-4-(4-(4-ブロモフ ェノキシ)ベンゼンスルホニル)-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸(0 .62g，1.4mmol)およびO-t-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン(0.27g，1. 8mmol)を溶解したものに、０℃でＥＤＣ(0.52g，2.6mmol)を加えた。混合物を０ ℃で３０分、室温で２２時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機相 をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ ーで精製することにより3(R/S)-N-(t-ブチルジメチルシリル)オキシ-4-(4-(4-ブ ロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボ キサミドを得た。 工程５．メチレンクロリド(10mL)中に3(R/s)-N-(t-ブチルジメチルシリル)オキ シ-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-テトラヒドロ-2H-1,4-チア ジン-3-カルボキサミド(0.3g，0.51mmol)、トリフルオロ酢酸(2.5mL)およびメタ ノール(5.5mL)を溶解し、これを室温で１時間攪拌した。溶媒を留去すると固体 残渣が残り、これをエーテルで濾紙上で洗浄すると3(R/S)-N-ヒドロキシ-4-(4-( 4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カ ルボキサミドが得られた。 元素分析：Ｃ17Ｈ17Ｎ2Ｏ5Ｂｒとして計算値：C，43.14; H，3.62; N，5.92; S ， 13.55; 実測値：C，43.21; H，3.66; N，5.83; S，13.45 同様の方法を用いて以下の化合物を製造した： （ｂ）3(R/S)-N-ヒドロキシ-4-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)-テトラヒド ロ -2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド： 元素分析：Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓ2として計算値：C，51.76; H，4.60; N，7.10; S， 16.81; 実測値：C，51.81; H，4.56; N，7.17; S，16.18；および （ｃ）3(R/S)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル ）-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド： 元素分析：Ｃ17Ｈ17Ｎ2Ｏ5Ｂｒとして計算値：C，49.50; H，4.15; N，6.79; S ， 15.55; 実測値：C，49.40; H，4.12; N，6.72; S，15.48 実施例１４： （ａ）1(R/S),3(R/S)-N-ヒドロキシ-1-オキソ-4(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼ ンスルホニル)-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド 工程１．酢酸(3mL)中にt-ブチル3(R/S)-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンス ルホニル)-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレート(0.3g，0.38mmol )および過ホウ酸ナトリウム(0.11g，0.73mmol)を溶解し、これを３５℃で５時間 攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。 有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると泡状物質が得られ、これをシリカゲル クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することによりt-ブチル1(R/S),3(R/S )-4(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-1-オキソ-テトラヒドロ-2H-1 ,4-チアジン-3-カルボキシレートを得た。MS(FAB)で530(M+H)+を確認。 工程２．メチレンクロリド(4mL)中にt-ブチル1(R/S),3(R/S)-4(4-(4-ブロモフェ ノキシ)ベンゼンスルホニル)-1-オキソ-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カル ボキシレート(0.l8g，0.34mmol)を溶解したものに、トリフルオロ酢酸(1.8mL)を 加えた。４時間後、溶液を濃縮して1(R/S),3(R/S)-4(4-(4-ブロモフェノキシ)ベ ンゼンスルホニル)-1-オキソ-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸を得 て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。 工程３．ジクロロメタン／ＤＭＦ（６：１）(3.5mL)中に1(R/S),3(R/SS)-4(4-(4 -ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-1-オキソ-テトラヒドロ-2H-1,4-チア ジン-3-カルボン酸(0.08g，0.17mmol)およびO-t-ブチルジメチルシリルヒドロキ シルアミン(0.037g，0.25mmol)を溶解したものに、０℃でＥＤＣ(0.06g，0.34mm o l)を加えた。混合物を０℃で３０分、室温で３．５時間攪拌し、次いで酢酸エチ ルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した 。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより1(R/S),3(R/S )-N-(t-ブチルジメチルシリル)-オキシ-1-オキソ-4(4-(4-ブロモフェノキシ)ベ ンゼンスルホニル)-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミドを得た。 工程４．メタノール／メチレンクロリド（１：１）(2mL)中に1(R/S),3(R/S)-N-( t-ブチルジメチルシリル)-オキシ-1-オキソ-4(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼン スルホニル)-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド(0.069g，0.11mm ol)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)を溶解し、これを室温で１時間攪拌した。溶 媒を留去すると固体残渣が残り、これをエーテルとヘキサンで濾紙上で洗浄する と1(R/S),3(R/S)-N-ヒドロキシ-1-オキソ-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼン スルホニル)-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミドが得られた。 元素分析：Ｃ17Ｈ17Ｎ2Ｏ6Ｓ2Ｂｒとして計算値：C，41.72; H，3.50; N，5.72; S，13.10; Br，16.33；実測値：C，41.81; H，3.46; N，5.65; S，13.01; Br， 16.44 同様の方法を用いて以下の化合物を製造した。： （ｂ）1(R/S),3(R/S)-N-ヒドロキシ-1-オキソ-4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベ ンゼンスルホニル)-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド： 元素分析：Ｃ17Ｈ17Ｎ2Ｏ6Ｓ2Ｆとして計算値：C，47.66; H，4.00; N，6.54; S ， 14.97; 実測値：C，47.70; H，4.09; N，6.45; S，14.86 実施例１５： （ａ）6(R)-(N-ヒドロキシカルバモイル)-1-(4-フェノキシ)ベンゼンスルホニル -テトラヒドロピリミジン-4-オン 工程１．水(400mL)中のD-アスパラギン(15.0g)溶液に、４５℃で３７％ホルマリ ン(8.25mL)を加えた。４５℃で１時間維持した後に溶液を−５℃に冷却するとス ラリーが得られた。スラリーを０℃まで暖め、沈殿を濾過で回収し、減圧乾燥す ると6(R)-カルボキシ-テトラ-ヒドロピリミジン-4-オン(2.26g)を白色結晶性固 体として得た。1H NMR(D2O,300 MHz)δ 4.70and4.58(AB quartet,2H,J=11 Hz),4.22(dd, 1H,J=6 and 9 Hz),3.04(dd,1H,J=6 and 16Hz),2.82(dd,1H,J=9 and 16Hz). 工程２．水(8mL)およびジオキサン(4mL)中に6(R)-カルボキシ-テトラヒドロピリ ミジン-4-オンを溶解したものに、N-メチルモルホリン(1.5mL)と次いでジオキサ ン(4mL)中の4-フェノキシベンゼンスルホニルクロリド(1.88g)溶液を加えた。混 合物を６時間攪拌し，ｐＨ４．０のクエン酸緩衝液中に注ぎ、酢酸エチル(2x50m L)で抽出した。オレンジ相を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残渣をクロマトグ ラフィー（１％酢酸を含むジクロロメタン中の１５％メタノール）に付すことに より6(R)-カルボキシ-1-(4-フェノキシ)ベンゼンスルホニル-テトラヒドロピリ ミジン-4-オンを白色固体として得た。 1H NMR(D2O,300 MHz)δ 7.86(d,2H,J=9 Hz),7.48 (t,2H,J=８ Hz),7.29(t,111,J=7 Hz),7.11-7.18(m,4H),5.03(d,1H,J=14 Hz),4.68(d,1H,J=14 Hz),4.31(t,1H,J=7 Hz),2.68(dd,1H,J=17 and 7 Hz),2.47(dd,1H,J=17 and 8Hz). 工程３．ジクロロメタン／ＤＭＦ（１０：１）(5.5mL)中に6(R)-カルボキシ-1-( 4-フェノキシ)ベンゼンスルホニル-テトラヒドロピリミジン-4-オン(215mg)を溶 解したものに、O-(t-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン(126mg)と次い で塩酸ＥＤＣ(131mg)を加えた。４時間後、反応物を酢酸エチル／ヘキサン（１ ：１）と炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、 濃縮し、残渣をジクロロメタン中の２０％酢酸エチルで迅速にクロマトグラフィ ーすることにより6(R)-(N-(t-ブチルジメチルシリル)オキシカルバモイル)-1-(4 -フェノキシ)ベンゼンスルホニル-テトラヒドロピリミジン-4-オンを固体として 得て、これをさらに精製することなく、メタノール(5mL)とトリフルオロ酢酸(0. 2mL)中に溶解した。１時間後にトルエン(5mL)を加えて溶液を濃縮した。残渣を ロータリークロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル／０．５％酢酸含 有エタノール：６５：２０：１５）で精製して、6(R)-(N-ヒドロキシカルバモイ ル)-1-(4 -フェノキシ)べンゼンスルホニル-テトラヒドロピリミジン-4-オン(31mg)を白色 固体として得た。 1H NMR(methanol-d4, 300 MHz)_7.90(d,2H,J=9 Hz),7.47(t,2H,J=8.7 Hz),7.27(t,1H,J=7 Hz),7.09-7.16(m,4H),5.02(d,1H,J=14 Hz),4.80(d,1H,J=14 Hz),4.37 (t,1H,J=7 Hz),2.77(dd,1H,J=17 and 7Hz),2.72(dd,1H,J=17 and 8 Hz). 同様の方法を用いて以下の化合物を製造した： （ｂ）6(R)-(N-ヒドロキシカルバモイル)-1-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼ ンスルホニル)-テトラヒドロピリミジン-4-オン； 元素分析：Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏ6Ｓとして計算値：C，49.87; H，3.94; N，10.26; S ， 7.83；実測値：C，49.84; H，3.95; N，10.18; S，7.73。 同様の方法を用いて以下の化合物が製造できる： （ｃ）6(R)-(N-ヒドロキシカルバモイル)-1-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼン スルホニル)-テトラヒドロピリミジン-4-オン； （ｄ）6(R)-(N-ヒドロキシカルバモイル)-1-(4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼ ンスルホニル)-テトラヒドロピリミジン-4-オン；および （ｅ）6(R)-(N-ヒドロキシカルバモイル)-1-(4-(4-(フル-2-イル)フェノキシ)ベ ンゼンスルホニル)-テトラヒドロピリミジン-4-オン。 実施例１６： （ａ）3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2 -ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド 工程１．メタノール中のD-ペニシルアミン(0.5g，3.35mmol)溶液を０℃に冷却し 、粉末水酸化ナトリウム(0.28g，7.04mmol)を一度に加えると無色溶液が得られ た。2-ブロモエタノール(0.24mL，3.35mmol)を加えて、反応混合物を０℃で２５ 分、室温でさらに８０分攪拌した。溶媒を留去し、固体残渣を水で処理し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３にし、再濃縮した。得られるオイル残渣を水(6mL)に溶解し、 ＤＭＦ、炭酸ナトリウム(1.17g，11.04mmol)および4-(4-ブロモフェノキシ)ベン ゼンスル ホニルクロリド(1.28g，3.68mmol)とともに１７時間攪拌した。溶液を水で希釈 し、酢酸エチルで洗浄した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ１．５に酸性化し、酢酸エチ ルで抽出した。有機相を集めて水およびブラインで洗浄し乾燥した。溶液を濾過 、留去、ベンゼンから共沸すると粗酸を粘性オイルとして得た(0.807g; 48%収率 )。 工程２．前記オイルの一部をＤＭＡ(3mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.4g，17.5mm ol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(0.15g，0.67mmol)およびt-ブチ ルブロミド(3.7mL，32mmol)で処理した。反応混合物を５５℃で１８．５時間激 しく攪拌した後、酢酸エチルで希釈、水で洗浄、乾燥および留去すると粘性オイ ルが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサ ン）で精製し、2(S)-3-(2-ヒドロキシエチルスルファニル)-3-メチル-2-(4-(4- ブロモフェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ)-酪酸t-ブチルエステルを無色粘 性ガラス状物質として得た。 元素分析：Ｃ23Ｈ30ＮＯ6Ｓ2Ｂｒとして計算値：C，49.28; H，5.39; N，2.50;S ，11.44; Br，14.25；実測値：C，49.21 H，5.25; N，2.46; S，11.37; Br，14. 31 工程３．ＴＨＦ(5mL)中の2(S)-3-(2-ヒドロキシエチルスルファニル)-3-メチル- 2-(4-(4-ブロモフェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ)-酪酸t-ブチルエステル (0.17g，0.30mmol)溶液に、トリフェニルホスフィン(0.102g，0.39mmol)および ジエチルアゾカルボキシレート(0.61mL，0.39mmol)を加えた。室温で２０分攪拌 した後、溶媒を留去し生成物をシリカゲルで精製（４０％酢酸エチル／ヘキサン ）することによりt-ブチル3(S)-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル )-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレートを明るい黄 色オイルとして得た。 元素分析：Ｃ23Ｈ28ＮＯ5Ｓ2Ｂｒとして計算値：C，50.92; H，5.20; N，2.50;S ，11.82；実測値：C，51.03; H，5.18; N，2.95; S，11.33 工程４．ジクロロメタン(2mL)およびＴＦＡ(1mL)中にt-ブチル3(S)-4-(4-(4-ブ ロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チア ジン-3-カルボキシレート(0.12g，0.22mmol)を溶解し、これを室温で５０分攪拌 し た後、溶媒を留去、残渣をベンゼンから共沸して3(S)-4-(4-(4-ブロモフェノキ シ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カル ボン酸を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた 。 工程５．ジクロロメタン(2mL)中に3(S)-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)べンゼンス ルホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸(0.11g， 0.22mol)、O-t-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン(0.049g，0.33mmol)お よびＥＤＣ(0.085g，0.44mmol)を溶解し、これを室温で３０分攪拌した後、反応 混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、５％クエン酸および飽和炭酸水素ナト リウムで洗浄、乾燥することにより粗3(S)-N-(t-ブチルジメチルシリル)オキシ- 4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2 H-1,4-チアジン-3-カルボキサミドを得て、これをさらに精製することなく次の 工程に用いた。 工程６．ジクロロメタン(2mL)中に3(S)-N-(t-ブチルジメチルシリル)オキシ-4-( 4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチルーテトラヒドロ-2H- 1,4-チアジン-3-カルボキサミド(0.12g，0.l9mmol)およびトリフルオロ酢酸(2mL )を溶解し、これを室温で１時間攪拌した後、溶媒を留去し残渣をベンゼンから 共沸した。生成物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗 浄することにより3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスル ホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミドを得た 。 元素分析：Ｃ19Ｈ21Ｎ2Ｏ5Ｓ2Ｂｒとして計算値：C，45.51; H，4.22; N，5.59; S，12.79; Br，15.94；実測値：C，45.31; H，4.17; N，5.50; S，12.69; Br， 16.09 同様の方法を用いて以下の化合物を製造できる： （ｂ）3(S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼン スルホニル)-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド。 実施例１７： （ａ）1(R),3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル )-2,2-ジメチル-1-オキソ-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド 工程１．酢酸(2mL)中のt-ブチル3(S)-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスル ホニル)-2,2-ジメチルーテトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレート(0. 65g，1.2mmol)溶液をＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ(0.23g，1.5mmol)で処理し、室温で２ 時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈、水および飽和炭酸水素ナトリ ウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、留去した。泡状残渣をシリカゲルで２回 クロマトグラフィー（２０％ヘキサン／酢酸エチル）にかけてt-ブチル1(R),3(S )-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-1-オキソ-テ トラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレートを白色泡状物質として得た。 元素分析：Ｃ23Ｈ28ＮＯ6Ｓ2Ｂｒとして計算値：C，49.46; H，5.05; N，2.51;S ，11.48; Br，14.31；実測値：C，49.44; H，5.11; N，2.53; S，11.55; Br，14 .21 工程２．ジクロロメタン(4mL)とＴＦＡ(4mL)中にt-ブチル1(R),3(S)-4-(4-(4-ブ ロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-1-オキソ-テトラヒドロ-2H -1,4-チアジン-3-カルボキシレート(0.37g，0.66mmol)を溶解し、これを室温で ７時間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をベンゼンから共沸した。生成物を温か い５０％ジエチルエーテル／ヘキサン溶液で粉砕し、濾過することにより1(R),3 (S)-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-1-オキソ- テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸を白色固体として得た。 元素分析：Ｃ19Ｈ20ＮＯ6Ｓ2Ｂｒとして計算値：C，45.42; H，4.01; N，2.79;S ，12.76; Br，15.90；実測値：C，45.51; H，4.08; N，2.84; S，12.66; Br，15 .83 工程３．ジクロロメタン(3mL)およびＤＭＦ(1mL)中に 1(R),3(S)-4-(4-(4-ブロ モフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-1-オキソーテトラヒドロ-2H- 1,4-チアジン-3-カルボン酸(0.32g，0.64mmol)を溶解し、０℃に冷却し、これを O-(t-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン(0.11g，0.76mmol)と直後にＥ ＤＣ(0.183g，0.96mmol)で処理した。得られる反応混合物を０℃で８０分攪拌し た後、さらにO-(t-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン(0.094g，0.64mmo l)とＥＤＣ(0.l5g，0.76mmol)を加え、混合物を０℃でさらに１時間、室温で１ 時間 攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し５％クエン酸、水および飽和炭酸水 素ナトリウムで洗浄することにより1(R),3(S)-N-(t-ブトキシメチルシリル)オキ シ-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-1-オキソ-テ トラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミドを得て、これをさらに精製する ことなく次の工程に用いた。 工程４．ジクロロメタン(2mL)およびＴＦＡ(1mL)中に1(R),3(S)-N-(t-ブトキシ メチルシリル)オキシ-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジ メチル-1-オキソ-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸O-(t-ブチルジメ チルシリル)ヒドロキサミド(0.13g，0.21mmol)を溶解し、これを室温で２時間攪 拌した後、溶媒を留去、残渣をベンゼンから共沸した。得られる白色固体を濾過 、ジエチルエーテルで洗浄することにより1(R),3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-ブ ロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-1-オキソ-テトラヒドロ-2H -1,4-チアジン-3-カルボキサミドを得た。 元素分析：Ｃ19Ｈ21Ｎ2Ｏ6Ｓ2Ｂｒとして計算値：C，44.10; H，4.09; N，5.41; S，12.39；実測値：C，43.84; H，4.20; N，5.37; S，12.25 同様の方法を用いて以下の化合物を製造できる： （ｂ）1(R),3(S)-N-ヒドロキシ-1-オキソ-2,2-ジメチル-4-(4-(4-フルオロフェ ノキシ)ベンゼンスルホニル)-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド 実施例１８： （ａ）3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)- 2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド 工程１．乾燥ＤＭＦ(20mL)中のD-ペニシラミン攪拌溶液に、ジイソプロピルエチ ルアミン(1.74mL)を加え、次いでトリメチルシリルクロリド(1.52mL)を滴下して 加えた。３０分後に上記透明溶液にジアザビシクロ[4.2.0]ウンデカン(4.48mL) を加え、得られる溶液を１時間かけてカニューレを介して、５０℃の乾燥ＤＭＦ (20mL)中の1,2-ジブロモエタン(0.95mL)溶液中にゆっくりと移した。添加終了後 に溶液をさらに５０℃で１時間加熱し、次に０℃に冷却した。この攪拌溶液にN- メチルモルホリン(1.00mL)と次いで9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリド (2. 84g)を加え、溶液を−２０℃に１６時間維持した。追加の9-フルオレニルメトキ シカルボニルクロリド(0.50g)を加え、溶液を０℃でさらに攪拌し、水(1mL)で冷 却した。反応物を酢酸エチル／ヘキサン（３：１）(200mL)と０．２Ｎ重亜硫酸 ナトリウム水溶液(200mL)に分配した。有機相を追加の０．２Ｎ重亜硫酸ナトリ ウム(150mL)とブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残 渣をシリカゲル(150g)のクロマトグラフィーにかけ、２５％−３５％酢酸エチル ／０．５％酢酸含有ヘキサンで溶出した。生成物含有分画を濃縮するとシロップ が得られ、これをトルエンから２回、そして最後にt-ブチルメチルエーテル／イ ソオクタンから濃縮して3(S)-4-(9-フルオレニルメトキシ-カルボニル)-2,2-ジ メチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸(2.84g)を白色固体として 得た 工程２．ジクロロメタン(20mL)中の3(S)-4-(9-フルオレニルメトキシ-カルボニ ル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸(2.98g)溶液に 、０℃でO-(t-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン(2.71g)と次いで塩酸 ＥＤＣ(1.58g)を加えた。反応物を０℃−２５℃で１６時間攪拌した後、酢酸エ チル／ヘキサン（１：１）(200mL)と０．２ＮのｐＨ７リン酸緩衝液(100mL)に分 配した。有機相をブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシ リカゲル(150g)のクロマトグラフィー（２０％−３０％酢酸エチル／へキサンで 溶出）で精製し、ジクロロメタン：イソオクタンで濃縮することにより3(S)-N-( t-ブチルジフェニルシリル)オキシ-4-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,2 -ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド(4.42g)を白色固体 として得た。 工程３．ＴＨＦ(10mL)中の3(S)-N-(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ-4-(9-フ ルオレニルメトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン- 3-カルボキサミド(4.33g)溶液に、ジエチルアミン(5mL)を加えた。１時間後に溶 液を濃縮し、残渣をシリカゲル(75g)のクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出 ）で精製して3(s)-N-(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ-2,2-ジメチル-テトラ ヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド(2.11g)をべたべたした固体泡状物質 として得た。 工程４．1,2-ジクロロエタン(20mL)中の4-フェノキシピリジン(6.84g)溶液に０ ℃ でクロロスルホン酸(8.0mL)を滴下して加えた。１０分後に水浴をはずし、溶液 を２５℃まで暖めた。さらに１時間後、溶液を３時間かけて４０℃まで加熱し、 次いで２５℃に冷却してオキサリルクロリド(4.4mL)を加えた。溶液を１６時間 かけて５０℃まで加熱し、さらにオキサリルクロリド(2.2mL)を加えた。５℃で さらに５時間維持した後、溶液を２５℃に冷却し、激しく攪拌しながらジエチル エーテル(250mL)中に注いだ。１分後、固形物が沈殿したら上清をデカントした 。残渣をトルエン／ジクロロメタン（３：１）(250mL)中に５℃で懸濁し，１． ６Ｍ Ｋ3ＰＯ4(50mL)を攪拌しながら加えた。約３０秒後に混合物を分液ロート に移し、相を分離した。有機相を１ＮのｐＨ７リン酸緩衝液(25mL)およびブライ ン(10mL)で洗浄し、水相を集めてトルエン(50mL)で抽出した。有機相を集めて硫 酸ナトリウムで乾燥し、ガラス繊維フィルターで濾過した。濾液にジオキサン中 の４Ｍ ＨＣｌ(11mL)を即座に加えて溶液を濃縮した。ジクロロメタン／t-ブチ ルメチルエーテルから部分濃縮し濾過することにより塩酸4-((ピリド-4-イル)オ キシ)ベンゼンスルホニルクロリド(2.11g)を得た。 工程５．ジクロロメタン(20mL)中の3(S)-N-(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ- 2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド(2.11g)溶液に 、０℃でN-メチルモルホリン(1.35mL)と次いで塩酸4-((ピリド-4-イル)オキシ) ベンゼンスルホニルクロリド(1.71g)を加えた。溶液を０℃で３時間、次に２５ ℃で４時間攪拌した。反応物を酢酸エチル／ヘキサン（３：１）(150mL)と０． ５ＮのｐＨ７リン酸緩衝液(50mL)に分配した。有機相を追加の緩衝液およびブラ インで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲル(150g)のクロ マトグラフィー（３０％−５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）にかけ、 ジクロロメタン／イソオクタンで部分的に濃縮することにより3(S)-N-(t-ブチル ジフェニルシリル)オキシ-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)- 2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド(2.36g)を薄黄 色固体として得た。 工程６．メタノール(10mL)中の3(S)-N-(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ-4-(4 -((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H -1,4-チアジン-3-カルボキサミド(2.25g)溶液に、メタノール中の濃ＨＣｌの１ ０％溶液(5mL)を加えた。２５℃で１時間後、溶液をメタノール(50mL)で希釈し 、Amberlite IRAA-68弱塩基性樹脂(約15mL)でｐＨが７．２になるまで処理した 。樹脂を濾過で除き、メタノールで洗浄し、濾液を約10mLに濃縮した。t-ブチル メチルエーテルをさらに20mL加えるとかさばった沈殿を生じ、これを濾過で回収 してオフホワイト固体(1.19g)を得た。固体を酢酸エチル中の１０％メタノール( 50mL)に溶解し、0.45μmシリンジフィルターで濾過して少量の粒子を除去した。 濾液を約20mLまで部分的に濃縮し、追加の酢酸エチルで希釈し、約20mLに再濃縮 した。結晶性沈殿を濾過で回収し減圧乾燥することにより3(S)-N-ヒドロキシ-4- (4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ- 2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド(0.97)を白色固体として得た。融点：１４９ ．８℃。 元素分析：Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓ2・０．５Ｈ2Ｏとして計算値：C，49.47; H，5.19; N，9.62; S，14.67；実測値：C，49.49; H，5.15; N，9.37; S，14.41 同様の方法を用いて以下の化合物を製造できた： （ｂ）3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-((ピリド-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)- 2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド： HRMS(FAB):(M+Cs)+の計算値：556.9977；実測値：556.9963 元素分析：Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓ2・０．７５Ｈ2Ｏとして計算値：C，49.47; H，5.1 9; N，9.62; S，14.67; 実測値：C，49.22; H，4.81; N，9.57; S，14.69 同様の方法を用いて以下の化合物を製造できる： （ｃ）3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-(イミダゾール-2-イル)フェノキシ)ベンゼン スルホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド。 実施例１９： （ａ）1(S),3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホ ニル)-2,2-ジメチル-1-オキソテトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド および1(R),3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホ ニル)-2,2-ジメチル-1-オキソテトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド ジクロロメタン／メタノール（５：１）(30mL)中の3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4- ((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H- 1,4-チアジン-3-カルボキサミド(0.423g，1.00mmol)溶液に、−１０℃でm-クロ ロ過安息香酸(0.15g，0.85mmol)を２時間かけて数回に分けて加えた。溶液をメ タノール60mLで希釈し、Amberlite IRA-68弱塩基性樹脂(10mL)に通して副生成物 であるm-クロロ安息香酸を除去した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー （ジクロロメタン中６％−１２％メタノール）にかけた。始めに溶出するのが1( S),3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)-2,2 -ジメチル-1-オキソテトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド(200mg)で ある。 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ10.92(s,1H),9.04(s,1H),8.57(m,2H),7.90(d,J=8.5 Hz,2H),7.39(d,J=8.5 Hz,2H),7.12(d,J=4.5 Hz,2H),4.39(s,1H),4.33- 4.20(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.21-3.10(m,1H),3.02(d,J=15 Hz,1H), 1.42(s,3H),1.25(s,3H); 元素分析：Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓ2・０．１５Ｈ2Ｏ，０．１ＥｔＯＡｃとして計算値 ：C，49.00; H，4.94; N，9.32; S，14.22；実測値：C，48.99; H，4.97; N，9. 27; S，14.32 溶出を続けると、1(R),3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-((ピリド-4-イル)オキシ)ベ ンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-1-オキソテトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カ ルボキサミド(50mg)が得られた。 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ 10.98(s,1H),9.20(s, 1H),8.58(d,J=6 Hz,2H),7.89(d,J=9 Hz,2H),7.40(d,J=9 Hz,2H),7.12 (d,J=6Hz,2H),4.40(s,1H),4.10-3.90(m,2H),3.45-3.35(m,1H),2.70-2.50 (m,1H),1.27(s,3H),1.25(s,3H); LSIMS:Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓ2＋Ｈ+として予測されるm/e＝440; 実測値＝440 元素分析：Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓ2・０．２Ｈ2Ｏ,０．３ＥｔＯＡｃとして計算値：C ， 49.11; H，5.11; N，8.95; S，13.66；実測値：C，49.21; H，4.98; N，8.99 ;S，13.60 同様の方法を用いて以下の化合物を製造できた： （ｂ）1(R),3(S)-N-ヒドロキシ-4-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニ ル)-2,2-ジメチル-1-オキソテトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド融 点：１４５−１４７℃。 元素分析：Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ6Ｓ2・０．８Ｈ2Ｏとして計算値：C，48.3; H，4. 48; N，5.93; S，13.55; Cl，7.41；実測値：C，46.96; H，4.69; N，5.64; S， 13.01; Cl，7.30 実施例２０： 3(S)-4-(4-(4-(フラン-3-イル)フェノキシ)ベンゼンスルホニル-N-ヒドロキシ- テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド 工程１．乾燥ＤＭＦ(10mL)中のD-ペニシラミン(0.75g，5mmol)懸濁液に、ジイソ プロピルエチルアミン(0.87mL，5mmol)を加え、次いでトリメチルシリルクロリ ド(0.75mL，6mmol)を加えた。２０分後に上記均一溶液に1,8-ジアザビシクロ[5. 4.0]ウンデク-7-エン(2.24mL，15mmol)を加え、得られる溶液を添加ロートに移 し、５０℃のＤＭＦ(10mL)中の1,2-ジブロモエタン(0.50mL，5.8mmol)の攪拌溶 液中に１時間かけて滴下した。添加終了の３０分後に、溶液を０℃に冷却し、N- メチルモルホリン(0.55mL，5mmol)と次いでＤＭＦ(5mL)中の4-(4-ブロモフェノ キシ)べンゼンスルホニルクロリド(1.94g，5.5mmol)溶液を１５分かけて加えた 。反応物を０℃で２時間攪拌し、その後室温に暖めた。更に２時間後、さらに0. 3gの4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを加えた。更に１５分 後、反応物を０．２Ｎ重亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル／ヘキサン（１： １）とに分配した。水相を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で２回抽出し、有機 相を集めて０．２Ｎ重亜硫酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタ ン-ジクロロメタン中の８％メタノールのグラジエントで溶出した。ジクロロメ タン／t-ブチルメチルエーテルからロータリー蒸発することにより3(S)-4-(4-(4 -ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カル ボン酸(0.84g，37%)を白色泡状物質として得た。1H NMR (CDCl3):δ 7.70(d,2H,J=9.19 Hz),7.50(d,2H,J=8.82 Hz),7.01(d,2H, J=8.83 Hz),6.94(d,2H,J=8.82 Hz),4.50(s,1H),4.01(d,1H,J=13.24 Hz), 3.7-3.6(m,1H),3.2-3.1(m,1H),2.42(d,1H,J=13.98 Hz),1.61(s,3H),1.39 (s,3H) 工程２．ベンゼン(2mL)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(2mL)およびエタノール(1.5 mL)中に3(S)-4-(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル-テトラヒドロ-2H- 1,4-チアジン-3-カルボン酸(0.45g，1.0mml)と3-フランボロン酸(boronic acid) (J．Org．Chem．1984，49，5237-5243)を混合し、これをアルゴン流で１５分脱 酸素化し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(115mg，0.1mmol) を加え、混合物を８０℃で６日間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エ チルとｐＨ４のクエン酸緩衝液に分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有 機相を集めてブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン-ジクロロメタン中の５％メタノール のグラジエントで溶出）で精製し、3(S)-4-(4-(4-(フラン-3-イル)フェノキシ) ベンゼンスルホニル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸(0.317g，67% )を粘性固体泡状物質として得た。 M+Cs+で計算したFAB+MS=606.0021；実測値：606.0036 11H NMR(CDCl3)δ7.72-7.43(m,6H), 7.04(d,2H,J=8.46 Hz),7.00(d,2H,J=8.82 Hz),6.67(s,1H),4.51(s,1H), 4.1-3.9(bm,1H),3.7-3.6(bm,1H),3.2-3.1(bm,1H),2.42(bd,1H,J=12.87 Hz),1.61(s,3H),1.38(s,3H) 工程３．ジクロロメタン(5mL)中に3(S)-4-(4-(4-(フラン-3-イル)フェノキシ)ベ ンゼンスルホニル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸(293mg，0.62mm ol)とO-(t-ブチルジフェニルシリル)ヒドロキシルアミン(0.22g，0.8mmol)を溶 解し、これにＥＤＣ(132mg，0.69mmol)を加えた。２５℃で１８時間後に、混合 物を １Ｎ重亜硫酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。水相をジクロロメ タンで２回抽出し、有機相を集めてブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濃 縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン-ジクロロメタ ン中の５％メタノールのグラジエントで溶出）で精製し、3(S)-N-(t-ブチルジフ ェニルシリル)オキシ-4-(4-(4-(フラン-3-イル)フェノキシ)ベンゼンスルホニル -テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド(40mg，8%)を得た。 M+Cs+で計算したFAB+MS=859.1308；実測値：859.1274 1HNMR(d6-DMSO):δ 10.81(s,1H), 8.17(s,1H),7.74(s,1H),7.67-7.61(m,8H),7.45-7.30(m,6H),7.10(d,2H, J=8.83 Hz),7.00(d,2H,J=8.46 Hz),6.94(s,1H),4.06(s,1H),3.95-3.89(bm, 1H),3.77-3.73(bm,1H),2.87-2.78(bm,1H),1.28(s,3H),0.99(s,9H),0.61 (s,3H) 工程４．ＴＨＦ(2mL)中に3(s)-N-(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ-4-(4-(4-( フラン-3-イル)フェノキシ)ベンゼンスルホニル-テトラヒドロ-2H-1,4-チアジン -3-カルボキサミド(35mg)を２５℃で溶解し、これにＴＨＦ中の２Ｍテトラブチ ルアンモニウムフロリド(0.0060mL)を加えた。３０分後に溶液を１ＭのｐＨ７リ ン酸緩衝液と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで１回抽出し、有機相を 集めてブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をヘキサンで粉 砕し、得られる固体を濾過によって回収することにより3(S)-4-(4-(4-(フラン-3 -イル)フェノキシ)ベンゼンスルホニル-N-ヒドロキシ-テトラヒドロ-2H-1,4-チ アジン-3-カルボキサミド(22mg)を得た。 1H NMR(CDCl3):δ 9.69(bs,1H),7.24(d,2H,J=8.82 Hz),7.51(d,2H,J=8.46 Hz),7.05(t,4H,J=9.37 Hz),6.69(s,1H),4.57(s, 1H),4.02(d,1H,J=12.5 Hz),3.28-3.12(m,2H),2.50(d,1H,J=42.87 Hz), 1.61(s,3H),1.31(s,3H). 実施例２１： 工程１．ＤＭＦ(25mL)中に2(R/S)-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3,3-ジメチル −４−ペンテン酸(3.6g，15mmol)と無水炭酸水素ナトリウム(3.78g，45mmol)を 混合し攪拌しながらこれにヨウ化メチル(1.03mL，17mmol)を滴下して加えた。混 合物を室温で２７時間攪拌した後水(100mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル／ヘ キサン（２：１）(3x50mL)で抽出し、有機相を集めて硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮することによりメチル2(R/S)-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3,3-ジメチル -4-ペンテノエート(3.37g，87%)がシロップとして得られ、これを更に精製する ことなく次の工程に用いた。 工程２．ジクロロメタン(50mL)中のメチル2(R/S)-(t-ブトキシカルボニル)アミ ノ-3,3-ジメチル-4-ペンテノエート(4.97g，19.3mmol)溶液に、０℃でトリフル オロ酢酸(16.5mL)を加えた。２時間後、溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン(1 00mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナ トリウムで乾燥し、濃縮することによりメチル2(R/S)-アミノ-3,3-ジメチル-4- ペンテノエート(2.30g)を得て、これをジクロロメタン(50mL)中に溶解して０℃ に冷却した。トリエチルアミン(8.1mL，58mmol)を加え、次いで4-(4-フルオロフ ェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(6.71g，21.3mmol)を加えた。反応物を室 温まで暖め、１８時間攪拌し、３Ｎ塩酸(125mL)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥 、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸 エチルで溶出）で精製することによりメチル2(R/S)-[4-(4-フルオロフェノキシ) ベンゼンスルホニル]アミノ-3,3-ジメチル-4-ペンテノエート(4.41g，61%)を白 色固体として得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ22ＦＮＯ5Ｓとして計算値：C，58.96 H，5.44; N，3.44; S，7 .87；実測値：C，59.01 H，5.47; N，3.50; S，7.95 工程３．メチル2(R/S)-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ- 3,3-ジメチル-4-ペンテノエート(4.31g，10.6mmol)と炭酸カリウム(3.65g，26.4 mmol)の混合物をＤＭＦ(25mL)中、６５℃で激しく攪拌し、これにブロム酢酸エ チルを滴下した。１６時間後にさらに炭酸カリウム(1.82g)とブロム酢酸エチル( 4.1mL)を加えた。さらに６５℃で３時間後に、ブロム酢酸エチル(6.0mL)を加え 、攪拌を４時間続けた。室温に冷却後、溶媒を減圧（約１トル）で除去し、残渣 を酢 酸エチルと水に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで 乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ −２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出）することによりメチル2(R/S)-[4-(4 -フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル][(エトキシカルボニル)メチル]アミ ノ-3,3-ジメチル-4-ペンテノエート(4.05g，78％)を得た。 元素分析：Ｃ24Ｈ28ＦＮＯ7Ｓとして計算値:C，58.42 H，5.72; N，2.84; S，6. 50；実測値：C，58.34 H，5.75; N，2.90; S，6.40 工程４．四塩化炭素／アセトニトリル／水（２：２：３）(40mL)中にメチル2(R/ S)-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル][(エトキシカルボニル)メチ ル]アミノ-3,3-ジメチル-4-ペンテノエート(3.52g，7.13mmol)を混合し、これに 三塩化ルテニウム一水和物(0.037g，0.18mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム(7.78g， 36.4mmol)を加えた。混合物を室温で激しく２２時間攪拌し、水(150mL)で希釈し 、ジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。有機相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１ ：１）−酢酸エチルのグラジエントで溶出）することにより2(R/S)-[4-(4-フル オロフェノキシ)ベンゼンスルホニル][(エトキシカルボニル)メチル]アミノ-3,3 -ジメチル-ブタンジオン酸１−メチルエステル(2.27g，62%)オフホワイト固体と して得た。 工程５．ベンゼン(50mL)中にメチル2(R/S)-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼン スルホニル][(エトキシカルボニル)メチル]アミノ-3,3-ジメチル-ブタンジオン 酸(2.00g，3.91mmol)およびトリエチルアミン(0.6mL，4.30mmol)を溶解し、これ にジフェニルホスホリルアジド(0.93mL，4.3mmol)を加えた。４時間後にベンジ ルアルコール(1.62mL，15.6mmol)を加えた。更に２０時間後反応物を室温に冷却 し、酢酸エチルと１０％クエン酸に分配した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。過剰のベンジルアルコールを０． ２８トル、７０℃でクーゲルロール(Kugelrohr)蒸留することにより除去した。 残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出 ）することによりメチル2(R/S)-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル ][(エト キシカルボニル)メチル]アミノ-3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-3-メチル ブタノエート(1.81g，75%)を無色粘性オイルとして得た。 元素分析：Ｃ29Ｈ33ＦＮ2Ｏ9Ｓとして計算値：C，58.34 H，5.55; N，4.54; S， 5.19；実測値：C，58.50 H，5.43; N，4.60; S，5.16 工程７．エタノール(50mL)中にメチル2(R/S)-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼ ンスルホニル][(エトキシカルボニル)メチル]アミノ-3-(ベンジルオキシカルボ ニル)アミノ-3-メチルブタノエート(1.89g，3.06mmol)を溶解し、これを１０％ パラジウム／炭素(0.19g)上、室温で１時間当たり１気圧水素下で水素添加した 。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣を温ジエチルエーテル(50m L)で粉砕することによりメチル2(R/S)-1-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンス ルホニル]-3,3-ジメチル-5-オキソーピペラジン-2-カルボキシレート(1.07g，80 %)をオフホワイト固体として得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ21ＦＮ2Ｏ6Ｓとして計算値：C，55.04 H，4.85; N，6.42; S， 7.35；実測値：C，55.15 H，4.95; N，6.33; S，7.20 工程８．新しく蒸留した2,6-ルチジン(8.8mL)中にメチル2(R/S)-1-[4-(4-フルオ ロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-3,3-ジメチル-5-オキソ−ピペラジン-2-カ ルボキシレート(0.20g，0.46mmol)とヨウ化リチウム(0.123g，0.92mmol)を溶解 し、これを１２０℃に加熱した。１２０℃で１．２５時間後にヨウ化リチウム(0 .123g)をさらに加えた。さらに３時間後、ヨウ化リチウム(0.123g)を加えて反応 物を２時間攪拌した。室温に冷却後、反応物を水(75mL)に注ぎ、酢酸エチル(3x4 0mL)で抽出した（2,6-ルチジン除去のため）。水相を酸性化し、酢酸エチル(2x5 0mL)で抽出した。有機相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、脱色炭素で処理、濾 過、濃縮した。オイル残渣をジエチルエーテル(5mL)とヘキサン(2mL)で粉砕した 。固体を濾過で回収しジエチルエーテルで洗浄すると2(R/S)-1-[4-(4-フルオロ フェノキシ)ベンゼンスルホニル]-3,3-ジメチル-5-オキソーピペラジン-2-カル ボン酸(121mg，62％)をベージュ色固体として得た。 元素分析：Ｃ19Ｈ19ＦＮ2Ｏ6Ｓとして計算値：C，54.02 H，4.53; N，6.63; S， 7.59；実測値：C，54.13H，4.59; N，6.54; S，7.47 工程９．ＤＭＦ(0.5mL)中に2(R/S)-1-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスル ホニル]-3,3-ジメチル-5-オキソ−ピペラジン-2-カルボン酸(50mg，0.12mmol)お よびN-メチルモルホリン(0.10mL)を溶解し、２５℃で攪拌しながらＰｙＢＯＰ(9 2mg，0.18g)と次いで塩酸ヒドロキシルアミン(33mg，0.47mmol)を加えた。２２ ．５時間後、反応物を酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液に分配し、有機相を水 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸 ナトリウムで乾燥、濃縮し、残渣をジエチルエーテル(20mL)に再溶解し、部分濃 縮すると白色固体(0.23g)が得られ、これはＴＬＣ分析でやや不純であった。シ リカのクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０．５％酢酸で溶出）で精製するこ とにより2(R/S)-1-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-3,3-ジメチ ル-N-ヒドロキシ-5-オキソ−ピペラジン-2-カルボキサミド(7.1mg)を得た。 FAB HRMS:Ｃ19Ｈ21ＦＮ3Ｏ6Ｓ(Ｍ＋Ｈ)+としての計算値：438.1135；実測値：43 8.1145 元素分析：Ｃ19Ｈ20Ｎ3Ｏ6ＳＦ・０．２５Ｈ2Ｏとして計算値：C，51.63 H，4.6 8; N，9.51; S，7.26；実測値：C，51.58 H，4.70; N，9.42; S，7.17 実施例２２：2(R/S)-3-アセチル-1-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニ ル-N-ヒドロキシ-ヘキサヒドロピリミジン-3-カルボキサミド 工程１．ジクロロメタン(100mL)中に1,3-ジアミノプロパン(6.7mL)を溶解し、攪 拌しながらこれに−１０℃でジクロロメタン(50mL)中の4-(4-フルオロフェノキ シ)ベンゼンスルホニルクロリド(5.7g，20mmol)溶液を２時間かけてゆっくり加 えた。添加終了後１５分反応物を攪拌し、酢酸エチルと水に分配した。得られる エマルジョンにジクロロメタンを加えて透明にし、有機相を分離した。水相をジ クロロメタンで抽出し、集めた有機相を０．５Ｎ重亜硫酸ナトリウムで抽出した 。炭酸水素ナトリウムで水相のｐＨを８にし、ジクロロメタン(3x100mL)で抽出 した。有機相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥、約50mLに濃縮した。ヘキサンを加 えて生じる沈殿を濾過により回収することによりN-(3-アミノプロピル)-4-(4-フ ルオロフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド(4.27g)を白色固体として得た。融点 ：１８４℃（軟化）、２３７℃（融解）。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ 7.84(d,J=9 Hz, 2H),7.38-7.21(m,4H),7.12(d,J=9 Hz,2H),3.6-3.2(br s,3H),2.80(dd,J= 7,7 Hz,2H),2.77(dd,J=7,7 Hz,2H),1.72-1.60(m,2H). 工程２．ジクロロメタン(100mL)中のN-(3-アミノプロピル)-4-(4-フルオロフェ ノキシ)ベンゼンスルホンアミド(3.24g，10mmol)溶液に、トルエン中の５０％エ チルグリオキサレート(2.26mL)を加えた。２時間後に３Ａモレキュラーシーブ(1 0g)を加えた。１８時間後に、反応をＴＬＣで観察しながらエチルグリオキサレ ート(2.26mL)を少しずつ加えた。４時間後に反応物をCelite 545で濾過し、濾液 を濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー［最初ヘキサン／ジクロロメタ ン／酢酸エチル（２：２：１）で、次に酢酸エチル／ジクロロメタン（１：３） で溶出］で精製することにより、ＴＬＣで見て２つの化合物の混合物(1.2g)を得 て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。 工程３．ジクロロメタン(25mL)中に前記工程の生成物(1.1g)を溶解し、これにジ オキサン中の４Ｍ塩化水素(0.67mL)を加えた。室温で１時間後に、溶液を−２０ ℃に冷却し、塩化アセチル(0.19mL)を加え、次いでN-メチルモルホリン(0.89mL) を加えた。−２０℃で２時間、室温で１．５時間置いた後、反応物を水と酢酸エ チルに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲル のクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％アセトンで溶出）することによりエ チル2(R/S)-3-アセチル-1-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル-ヘキ サヒドロピリミジン-2-カルボキシレート(0.24g)を透明シロップとして得た。 LSIMS:Ｃ21Ｈ24ＦＮ2Ｏ6Ｓ(Ｍ＋Ｈ)+として予測されるm/e＝451; 実測値＝451 工程４．エタノール(5mL)中にエチル2(R/S)-3-アセチル-1-4-(4-フルオロフェノ キシ)ベンゼンスルホニル-ヘキサヒドロピリミジン-2-カルボキシレート(0.225g )とヒドロキシルアミン(５０％水溶液で0.10mL)を溶解して２５℃で１８時間、 ５５℃で２４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、クロマトグラフィー「最初はジ クロロメタン中の４０％酢酸エチル、次いでジクロロメタン／酢酸エチル／メタ ノール／酢酸（５４：４０：５：１）で溶出］することにより2(R/S)-3-アセチ ル -1-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル-N-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ ピリミジン-2-カルボキサミド(37mg，17%)をジクロロメタン／イソオクタンから 濃縮した後得た。融点：７９℃。 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.0 (br s,1H),9.05(brs,1H),7.79(d,J=9 Hz,2H),7.39-7.30(m,2H),7.28-7.21 (m,2H),7.12(d,J=9 Hz,2H),6.77(s,1H),3.73(d,J=14.5 Hz,1H),3.58 (d,J=13Hz,1H),3.33-3.13(m,2H),1.93(s,3H),1.44-1.35(m,1H),1.17- 1.07(m,1H); HRMS(FAB)(+Cs)+予測値：570.0111；実測値:570.0122 元素分析：Ｃ19Ｈ20ＦＮ3Ｏ6Ｓ・０．１ＣＨ2Ｃｌ2・０．２５イソオクタンとし て計算値：C，52.05 H，4.97; N，9.06; S，6.91；実測値：C，52.03 H，5.00;N ，9.05; S，6.85 元素分析：Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｏ6ＳＦ・０．４Ｈ2Ｏ、０．３ヘキサン、０．１トルエ ンとして計算値：C，52.72 H，5.01; N，9.09; S，6.93；実測値：C，52.75 H， 4.96; N，9.03; S，6.78 本発明の好ましい化合物の生物学的試験の結果を以下に記載する。生物学的試 験酵素アッセイ FEBS，Vol.296(3)，p.263(1992)（この文献を参照としてここに援用する）に 記載の共鳴エネルギー転移蛍光原(fluorogenic)アッセイを修飾した方法を用い てストロメリシン酵素活性を測定した。ＭＣＡペプチド基質は以下の構造を有す る。蛍光ＭＣＡ基は2,4-ジニトロフェニル基への共鳴エネルギー転移によって消 光する。マトリックスメタロプロテイナーゼはこの基質をGly-Leu結合で切断す る。切断によってエネルギー転移を失い、ＭＣＡ基の蛍光が大きく増加する。 7-メトキシクマリン-4-イル-アセチル-pro-leu-gly-leu- 3-(2,4-ジニトロフェニル)-L-2,3-ジアミノプロピオニル-ala-arg-NH2 ＭＣＡアッセイは、50mM Tricine(pH7.5)，10mM CaCl2，200mM NaCl，1% DMS0 を含む緩衝液中、３７℃で行った。マトリックスメタロプロテイナーゼの濃度は 以下の通りである：1.4nMストロメリシン、0.063nM マトリリシン、および0.030 nM ゼラチナーゼＡ。ＭＣＡ基質の濃度は最終容量1.6mL中、10または20μMであ った。蛍光データはPerkin-Elmer LS-5BおよびLC-5Bスペクトロフルオリメータ( λ励起=328nm;λ発光=393nm)で集めた。スペクトロフルオリメータにはＩＢＭ互 換性マイクロコンピュータシステムが装備されている。競合阻害分析 マトリックスメタロプロテイナーゼによるＭＣＡペプチド基質のＫmは極めて 高く、アッセイ条件下では溶解度を超えていた。従って、見かけKi（Ｋi,app） を用いて阻害強度を記載した。しかしながら、この場合、Ki,appは実質的にＫi と等しい（［Ｓ］＜＜Ｋmであるから）。Ｋi,appの測定に当たっては、基質濃度 を一定の低い値にしておいて阻害剤濃度を変化させ、蛍光変化の定常速度を求め た。ほとんどの場合、リガンドの存在による吸収消光は観察されなかった。低結 合性阻害剤については、阻害曲線の開始を少なくとも４５分集めて平衡が得られ るようにした。蛍光変化の定常速度は、線形相を含む単一指数減少の方程式に曲 線をフィットさせることにより得た。線形相のフィット値を定常速度として取っ た。定常速度は非線形法による競合阻害を表すミカエリス方程式と合致した。高 結合性阻害から得られたデータを分析し、Ｋi,appを非線型法によるMorrisonの 高結合性方程式(Biochem．Biophys．Acta，Vol.185，p.269-286，1969参照)とフ ィットさせることにより決定した。 上述の試験結果を以下の表１に示す。 腫瘍モデル ネズミLewis肺癌腫(NIH)腫瘍株を雌BDF1マウスにトロカールで接種して原発性 皮下腫瘍を樹立した。この腫瘍株は原発性腫瘍から生じるる肺への自発転移を起 こす。原発性腫瘍の成長をカリパスを用いて皮下腫瘍の長さと幅を測定すること によりモニターし、肺転移は実験の最後（腫瘍接種の２２日後）に、肺を切除し て組織切片顕微鏡を用いる病巣測定により測定した。試験化合物は腫瘍接種の２ ４時間後（１日目）から始めて２１日目まで続け、毎日i.p.投与した。原発性腫 瘍の容量と肺転移の数をANOVAを用いて対照動物と比較し、その後F統計を用いる 偏差の比較を行った。例えば、実施例９（ａ）の化合物は、50mg/kgの用量で、 統計的に有意な（ｐ＜０．０２５）腫瘍成長遅延（対照動物と処置動物の間での １０００ｍｍ3に腫瘍が達する日数の遅れとして計算）および対照と比較した肺 転移の数（ｐ＜０．０５）を示した。全ての薬剤は１日目から２１日目まで50mg /kg，i.p．dayで投与した。結果を表２に示す。 関節炎モデル 約20mgの予め冷凍したウシ鼻軟骨プラグをMycobacterium tuberculosisに含浸 したポリビニルスポンジ中に入れて、これを雌Lewisラットに皮下移植した。移 植９日目から投与を始めてプラグを約１週間後に回収した。プラグの重量を量り 、加水分解し、ヒドロキシプロリン量を測定した。化合物処置群をビヒクル処置 対照群と比較して有効性を決定した。結果を表３に示す。 全ての試験でｐ＜０．０１；ｎ．ｄ．＝測定せず。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/50 Ａ６１Ｋ 31/50 31/535 31/535 31/54 31/54 31/541 ６０１ Ｃ０７Ｄ 213/68 Ｃ０７Ｄ 213/68 213/70 213/70 265/30 265/30 279/12 279/12 401/12 ２４１ 401/12 ２４１ 403/12 403/12 417/12 ２１３ 417/12 ２１３ ３０７ ３０７ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｑ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ダグニーノ，レイモンド，ジュニアー アメリカ合衆国カリフォルニア州92126, サン・ディエゴ，スーコ・ドライブ 11365 (72)発明者 ディーソン，マイケル・イー アメリカ合衆国カリフォルニア州92064, ポウェイ，フレイム・ロード 13826 (72)発明者 ベンター，スティーブン・エル アメリカ合衆国カリフォルニア州92054, オーシャンサイド，リーズ・ストリート 915 (72)発明者 メルニック，マイケル・ジェイ アメリカ合衆国カリフォルニア州92111, サン・ディエゴ，フォーラム・ストリート 6705

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式３の化合物： （式中、ＤはＮまたはＣ−Ｒ16であり、ここでＲ16はヘテロアリール基であり、 ＺはＯまたはＳである）またはその塩もしくは溶媒和物。 ２．化合物が式３ａもしくは３ｂの化合物： またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。 ３．式４の化合物： （式中、ＤはＮまたはＣ−Ｒ16であり、ここでＲ16はアルキル基、シクロアルキ ル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、Ｚ はＯまたはＳであり、Ｊはハロ基、１，２，４−トリアゾリル、べンゾトリアゾ リルまたはイミダゾール−１−イルである）またはその塩もしくは溶媒和物。 ４．塩が式４ａまたは４ｂの塩： である、請求項３記載の塩。 ５．式６の化合物：（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基であり、 Ｑはシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキ ル基、または次式の基： であり、ここでＡはＣまたはＳｉであり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＨおよ び任意の適する有機部分から選択される）またはその塩もしくは溶媒和物； ただし、式６の化合物、塩または溶媒和物はジエステルではなく、かつＱはメチ ル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ2−フェニル、 ではない。 ６．ＡがＣである場合、 Ｒ8はＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ≡ＮまたはＣ( Ｏ)Ｒ11であり、ここでＲ11はアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘ テロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 Ｒ9およびＲ10は独 立してＨ、アルキル基およびアリール基から選択され； さらに、 ＡがＳｉである場合、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してアルキル基、シクロアルキル基およびアリール 基から選択される、 請求項５記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 ７．ＱがＣ(ＣＨ3)3、ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2Ｃ≡Ｎ、または次式の基： （式中、Ｒ12はＣＨ3またはＣＨ(ＣＨ3)2である）である、請求項６記載の化合 物またはその塩もしくは溶媒和物。 ８．式７の化合物： （式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび任意の適する有機部分から選択される か、またはＲ1とＲ2は一緒にシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基 を形成し、 Ｑはシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキ ル基、または次式の基： であり、ここでＡはＣまたはＳｉであり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＨおよ び任意の適する有機部分から選択される） またはその塩もしくは溶媒和物。 ９．Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基である、請求項８記載の化合物またはそ の塩もしくは溶媒和物。 １０．ＡがＣである場合、 Ｒ8はＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ≡ＮまたはＣ( Ｏ)Ｒ11であり、ここでＲ11はアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘ テロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル基およびアリール基から選択され； さらに、 ＡがＳｉである場合、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してアルキル基、シクロアルキル基およびアリール 基から選択される、 請求項９記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 １１．ＱがＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ(ＣＨ3)3、ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ Ｈ2、ＣＨ2Ｃ≡Ｎ、または次式の基： （式中、Ｒ12はＣＨ3またはＣＨ(ＣＨ3)2である）である、請求項１０記載の化 合物またはその塩もしくは溶媒和物。 １２．式８の化合物： （式中、 ＤはＮであり、 ＺはＯまたはＳであり、 Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび任意の適する有機部分から選択されるか、ま たはＲ1とＲ2は一緒にシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成 し、 さらに、Ｑはシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシク ロアルキル基、または次式の基： であり、ここでＡはＣまたはＳｉであり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＨおよ び任意の適する有機部分から選択される） またはその塩もしくは溶媒和物。 １３．Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基である、請求項１２記載の化合物また はその塩もしくは溶媒和物。 １４．ＡがＣである場合、 Ｒ8はＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ≡ＮまたはＣ( Ｏ)Ｒ11であり、ここでＲ11はアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘ テロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル基およびアリール基から選択され; ＡがＳｉである場合、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してアルキル基、シクロアルキル基およびアリール 基から選択される、 請求項１３記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 １５．ＱがＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ(ＣＨ3)3、ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ Ｈ2、ＣＨ2Ｃ≡Ｎ、または次式の基: （式中、Ｒ12はＣＨ3またはＣＨ(ＣＨ3)2である）である、請求項１４記載の化 合物またはその塩もしくは溶媒和物。 １６．式９の化合物：（式中、 ＤはＮであり、 ＺはＯまたはＳであり、 Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび任意の適する有機部分から選択されるか、ま たはＲ1とＲ2は一緒にシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成 する） またはその塩もしくは溶媒和物。 １７．Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基である、請求項１６記載の化合物また はその塩もしくは溶媒和物。 １８．式３の化合物： （式中、ＤはＮまたはＣ−Ｒ16であり、ここでＲ16はヘテロアリール基であり、 ＺはＯまたはＳである）またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式 ２の化合物： （式中、ＤおよびＺは前記に定めたものである）またはその塩もしくは溶媒和物 を、式３の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に、式３の化合物の形成に十分 な条件下で変換する工程を含む方法。 １９．式２ａもしくは２ｂの化合物：またはその塩もしくは溶媒和物を、式３ａもしくは３ｂの化合物： またはその塩もしくは溶媒和物に、式３ａもしくは３ｂの化合物またはその塩も しくは溶媒和物の形成に十分な条件下で変換する工程を含む、請求項１８記載の 方法。 ２０．式４の化合物： （式中、ＤはＮまたはＣ−Ｒ16であり、ここでＲ16はアルキル基、シクロアルキ ル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、Ｚ はＯまたはＳであり、Ｊはハロゲン、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾトリア ゾリルまたはイミダゾール−１−イルである）またはその塩もしくは溶媒和物の 製造方法であって、式３の化合物： （式中、ＤおよびＺは前記に定めたものである）またはその塩もしくは溶媒和物 を、式４の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に、式４の化合物またはその塩 もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で変換する工程を含む方法。 ２１．式３ａもしくは３ｂの化合物：またはその塩もしくは溶媒和物を、式４ａもしくは４ｂの塩： またはその溶媒和物に、式４ａもしくは４ｂの化合物またはその塩もしくは溶媒 和物の形成に十分な条件下で変換する工程を含む、請求項２０記載の方法。 ２２．式４の化合物： （式中、ＤはＮまたはＣ−Ｒ16であり、ここでＲ16はアルキル基、シクロアルキ ル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、Ｚ はＯまたはＳであり、Ｊはハロゲン、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾトリア ゾリルまたはイミダゾール−１−イルである）またはその塩もしくは溶媒和物の 製造方法であって、式２の化合物： （式中、ＤおよびＺは前記に定めたものである）またはその塩もしくは溶媒和物 を、式４の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に、式４の化合物またはその塩 もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で変換する工程を含む方法。 ２３．式２ａもしくは２ｂの化合物： またはその塩もしくは溶媒和物を、式４ａもしくは４ｂの塩： またはその溶媒和物に、式４ａもしくは４ｂの化合物またはその溶媒和物の形成 に十分な条件下で変換する工程を含む、請求項２２記載の方法。 ２４．式６の化合物： （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基であり、 Ｑはシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキ ル基、または次式の基： であり、ここでＡはＣまたはＳｉであり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＨおよ び任意の適する有機部分から選択される）またはその塩もしくは溶媒和物であっ て；ただし、式６の化合物、塩または溶媒和物がジエステルではなく、かつＡが メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ2−フェニル、 ではない化合物の製造方法であって、 式５の化合物：（式中、Ｒ1およびＲ2は前記に定めたものである）またはその塩もしくは溶媒和 物を、式６の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に、式６の化合物またはその 塩もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で変換する工程を含む方法。 ２５．ＡがＣである場合、 Ｒ8はＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ≡ＮまたはＣ( Ｏ)Ｒ11であり、ここでＲ11はアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘ テロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル基およびアリール基から選択され、た だしＲ9とＲ10が両方ともメチル基であることはなく； さらに、 ＡがＳｉである場合、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してアルキル基、シクロアルキル基およびアリール 基から選択される、 請求項２４記載の方法。 ２６．ＱがＣ(ＣＨ3)3、ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2Ｃ≡Ｎ、または次式の基: （式中、Ｒ12はＣＨ3またはＣＨ(ＣＨ3)2である）またはその塩もしくは溶媒和 物である、請求項２５記載の方法。 ２７．式７の化合物：（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび任意の適する有機部分から選択される か、またはＲ1とＲ2は一緒にシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基 を形成し、 Ｑはシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキ ル基、または次式の基： であり、ここでＡはＣまたはＳｉであり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＨおよ び任意の適する有機部分から選択される）またはその塩もしくは溶媒和物の製造 方法であって、 式６の化合物： （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＱは前記に定めたものである）またはその塩もしくは溶 媒和物を、式７の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に、式７の化合物または その塩もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で変換する工程を含む方法。 ２８．Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基である、請求項２７記載の方法。 ２９．ＡがＣである場合、 Ｒ8はＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ≡ＮまたはＣ( Ｏ) Ｒ11であり、ここでＲ11はアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロ アリール基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル基およびアリール基から選択され； さらに、 ＡがＳｉである場合、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してアルキル基、シクロアルキル基およびアリール 基から選択される、 請求項２８記載の方法。 ３０．ＱがＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ(ＣＨ3)3、ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ Ｈ2、ＣＨ2Ｃ≡Ｎ、または次式の基： （式中、Ｒ12はＣＨ3またはＣＨ(ＣＨ3)2である）である、請求項２９記載の方 法。 ３１．式７の化合物： （式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび任意の適する有機部分から選択される か、またはＲ1とＲ2は一緒にシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基 を形成し、 Ｑはシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキ ル基、または次式の基： であり、ここでＡはＣまたはＳｉであり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＨおよ び任意の適する有機部分から選択される）またはその塩もしくは溶媒和物の製造 方法であって、 式１１の化合物： （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＱは前記に定めたものである）またはその塩もしくは溶 媒和物を、式７の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に、式７の化合物または その塩もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で変換する工程を含む方法。 ３２．Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基である、請求項３１記載の方法。 ３3．ＡがＣである場合、 Ｒ8はＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ≡ＮまたはＣ( Ｏ)Ｒ11であり、ここでＲ11はアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘ テロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル基およびアリール基から選択され； さらに、 ＡがＳｉである場合、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してアルキル基、シクロアルキル基およびアリール 基から選択される、 請求項３２記載の方法。 ３４．ＱがＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ(ＣＨ3)3、ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ Ｈ2、ＣＨ2Ｃ≡Ｎ、または次式の基： （式中、Ｒ12はＣＨ3またはＣＨ(ＣＨ3)2である）である、請求項３３記載の方 法。 ３５．式１１の化合物：（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してメチル基である）またはその塩もしくは溶媒和 物の製造方法であって、 式５の化合物： （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＱは前記に定めたものである）またはその塩もしくは溶 媒和物を、式１１の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換する工程を含む 方法。 ３６．式８の化合物： （式中、 ＤはＮまたはＣ−Ｒ16であり、ここでＲ16はアルキル基、シクロアルキル基、 ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、 ＺはＯ またはＳであり、 Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび任意の適する有機部分から選択されるか、ま たはＲ1とＲ2は一緒にシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成 し、 さらに、Ｑはシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシク ロアルキル基、または次式の基：であり、ここでＡはＣまたはＳｉであり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＨおよ び任意の適する有機部分から選択される）またはその塩もしくは溶媒和物の製造 方法であって、 式７または１１の化合物： （これらの式中、Ｒ1、Ｒ2およびＱは前記に定めたものである）またはその塩も しくは溶媒和物を、式４の化合物： （式中、ＤおよびＺは前記に定めたものであり、Ｊはハロゲン、１，２，４−ト リアゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはイミダゾール−１−イルである）または その塩もしくは溶媒和物と、式８の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の形成 に十分な条件下で反応させる工程を含む方法。 ３７．Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基である、請求項３６記載の方法。 ３８．ＡがＣである場合、 Ｒ8はＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ≡ＮまたはＣ( Ｏ)Ｒ11であり、ここでＲ11はアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘ テロ アリール基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル基およびアリール基から選択され； ＡがＳｉである場合、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してアルキル基、シクロアルキル基およびアリール 基から選択される、 請求項３７記載の方法。 ３９．ＱがＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ(ＣＨ3)3、ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ Ｈ2、ＣＨ2Ｃ≡Ｎ、または次式の基： （式中、Ｒ12はＣＨ3またはＣＨ(ＣＨ3)2である）である、請求項３８記載の方 法。 ４０．式７ａの化合物： またはその塩もしくは溶媒和物を、式４ａもしくは４ｂの塩： またはその溶媒和物と、式８ａもしくは８ｂの化合物： またはその塩もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で反応させる工程を含む、 請求項３６記載の方法。 ４１．ＡがＣである場合、 Ｒ8はＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ≡ＮまたはＣ( Ｏ)Ｒ11であり、ここでＲ11はアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘ テロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル基およびアリール基から選択され； さらに、 ＡがＳｉである場合、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してアルキル基、シクロアルキル基およびアリール 基から選択される、 請求項４０記載の方法。 ４２．ＱがＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ(ＣＨ3)3、ＣＨ2-ＣＨ＝Ｃ Ｈ2、ＣＨ2Ｃ≡Ｎ、または次式の基： （式中、Ｒ12はＣＨ3またはＣＨ(ＣＨ3)2である）である、請求項４１記載の方 法。 ４３．式９の化合物： （式中、ＤはＮであり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよ び任意の適する有機部分から選択されるか、またはＲ1とＲ2は一緒にシクロアル キル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成する）またはその塩もしくは溶媒 和物の製造方法であって、 式８の化合物：（式中、Ｄ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は前記に定めたものであり、 さらに、Ｑはシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシク ロアルキル基、または次式の基： であり、ここでＡはＣまたはＳｉであり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＨおよ び任意の適する有機部分から選択される）またはその塩もしくは溶媒和物を、式 ９の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に、式９の化合物またはその塩もしく は溶媒和物の形成に十分な条件下で変換する工程を含む方法。 ４４．Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基である、請求項４３記載の方法。 ４５．ＡがＣである場合、 Ｒ8はＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ≡ＮまたはＣ( Ｏ)Ｒ11であり、ここでＲ11はアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘ テロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル基およびアリール基から選択され； さらに、 ＡがＳｉである場合、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してアルキル基、シクロアルキル基およびアリール 基から選択される、 請求項４４記載の方法。 ４６．ＱがＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ(ＣＨ3)3、ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ Ｈ2、ＣＨ2Ｃ≡Ｎ、または次式の基：（式中、Ｒ12はＣＨ3またはＣＨ(ＣＨ3)2である）である、請求項４５記載の方 法。 ４７．式９の化合物： （式中、ＤはＮであり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよ び任意の適する有機部分から選択されるか、またはＲ1とＲ2は一緒にシクロアル キル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成する）またはその塩もしくは溶媒 和物の製造方法であって、 式４の化合物： （式中、ＤおよびＺは前記に定めたものであり、Ｊはハロゲン、１，２，４−ト リアゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはイミダゾール−１−イルである）または その塩もしくは溶媒和物を、式９の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に、式 ９の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で変換する工程 を含む方法。 ４８．式４の塩が式４ａまたは４ｂの塩：である、請求項４７記載の方法。 ４９．式９の化合物： （式中、ＤはＮまたはＣ−Ｒ16であり、ここでＲ16はアルキル基、シクロアルキ ル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、Ｚ はＯまたはＳであり、さらに、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび任意の適する有 機部分から選択されるか、またはＲ1とＲ2は一緒にシクロアルキル基もしくはヘ テロシクロアルキル基を形成する）またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法で あって、 式７の化合物： （式中、Ｒ1およびＲ2は前記に定めたものであり、 Ｑはシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキ ル基、または次式の基： であり、ここでＡはＣまたはＳｉであり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＨおよ び任意の適する有機部分から選択される）またはその塩もしくは溶媒和物を、式 ９の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に、式９の化合物の形成に十分な条件 下で変換する工程を含む方法。 ５０．Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基である、請求項４９記載の方法。 ５１．ＤがＮである、請求項５０記載の方法。 ５２．ＡがＣである場合、 Ｒ8はＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ≡ＮまたはＣ( Ｏ)Ｒ11であり、ここでＲ11はアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘ テロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル基およびアリール基から選択され； さらに、 ＡがＳｉである場合、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してアルキル基、シクロアルキル基およびアリール 基から選択される、 請求項５１記載の方法。 ５３．ＱがＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ(ＣＨ3)3、ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ Ｈ2、ＣＨ2Ｃ≡Ｎ、または次式の基： （式中、Ｒ12はＣＨ3またはＣＨ(ＣＨ3)2である）である、請求項５２記載の方 法。 ５４．式１０の化合物： （式中、ＤはＮであり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよ び任意の適する有機部分から選択されるか、またはＲ1とＲ2は一緒にシクロアル キル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成する）またはその塩もしくは溶媒 和物の製造方法であって、 式９の化合物： （式中、Ｄ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は前記に定めたものである）またはその塩もしく は溶媒和物を、式１０の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に、式１０の化合 物またはその塩もしくは溶媒和物の形成に十分な条件下で変換する工程を含む方 法。 ５５．Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基である、請求項５４記載の方法。 ５６．式１０の化合物： （式中、ＤはＮまたはＣ−Ｒ16であり、ここでＲ16はアルキル基、シクロアルキ ル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、さ らに、Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび任意の適する有機部分から選択されるか 、またはＲ1とＲ2は一緒にシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を 形成する）またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、 式７の化合物： （式中、Ｒ1およびＲ2は前記に定めたものであり、 Ｑはシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキ ル基、または次式の基： であり、ここでＡはＣまたはＳｉであり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＨおよ び任意の適する有機部分から選択される）またはその塩もしくは溶媒和物を、式 １０の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に、式１０の化合物またはその塩も しくは溶媒和物の形成に十分な条件下で変換する工程を含む方法。 ５７．Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基である、請求項５６記載の方法。 ５８．ＤがＮである、請求項５７記載の方法。 ５９．ＡがＣである場合、 Ｒ8はＨ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ≡ＮまたはＣ( Ｏ)Ｒ11であり、ここでＲ11はアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘ テロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル基およびアリール基から選択され； ＡがＳｉである場合、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してアルキル基、シクロアルキル基およびアリール 基から選択される、 請求項５８記載の方法。 ６０．ＱがＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ(ＣＨ3)3、ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ Ｈ2、ＣＨ2Ｃ≡Ｎ、または次式の基： （式中、Ｒ12はＣＨ3またはＣＨ(ＣＨ3)2である）である、請求項５９記載の化 合物。 ６１．式１の化合物：（式中、 ＺはＯまたはＳであり； ＶはＣ*およびＮと一緒に６個の環原子を有する環を形成する二価の基であり 、ここでＣ*およびＮ以外の環原子はそれぞれ独立して、置換されていないか、 または適する置換基で置換されており、これら他の環原子のうち少なくとも１個 はＯ、ＮおよびＳから選択される異種原子であり、残りは炭素原子であり； Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基である） またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物。 ６２．化合物が式１−ａ： （式中、 Ｗ、ＸおよびＹはそれぞれ互いに独立して、ＣＲ1Ｒ2、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ Ｏ2、Ｏ、Ｎ−Ｒ3、またはＮ+(Ｏ)−Ｒ4であり、これらにおいて Ｒ1およびＲ2は独立してＨおよび適する有機部分から選択されるか、または Ｒ1とＲ2は一緒にシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成 し、 Ｒ3は水素または適する有機部分であり、 Ｒ4はアルキル基であり、 ただし、Ｗ、ＸおよびＹのうち全部ではなく少なくとも１つはＣＲ1Ｒ2および Ｃ＝Ｏから選択される） を有する、請求項６１記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッ グ、塩もしくは溶媒和物。 ６３．Ｒ1およびＲ2が独立して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ5、ＳＲ5、ＮＲ5Ｒ6お よびＣ(Ｏ)Ｒ7から選択され、これらにおいて Ｒ5はアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基 、 ヘテロアリール基、またはＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14であり、 ここでＲ13およびＲ14は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ ロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択される か、またはＲ13とＲ14はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシク ロアルキル基を形成し、 Ｒ6はＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー ル基、ヘテロアリール基、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ15、Ｃ(Ｏ)Ｓ−Ｒ15、またはＳＯ2− Ｒ15であり、 ここでＲ15はアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア リール基、またはヘテロアリール基であり、 Ｒ7はＯＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ ール基、ヘテロアリール基、Ｏ−アルキル基、ＮＲ13Ｒ14、またはＯ−Ｒ15で あり、これらにおいてＲ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、前記に定めたもので あり、 あるいはＲ1とＲ2が一緒にシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形 成した、 請求項６２記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もし くは溶媒和物。 ６４．Ｒ3が水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基 、 アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ(Ｏ)−ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｏ)−ＯＲ15、Ｃ(Ｏ) −ＳＲ15、ＳＯ2−Ｒ15、またはＣ(Ｏ)−Ｒ13であり、 これらにおいてＲ13およびＲ14は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル 基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選 択されるか、またはＲ13とＲ14はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘ テロシクロアルキル基を形成し、 Ｒ15はアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール 基、またはヘテロアリール基である、 請求項６２記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もし くは溶媒和物。 ６５．化合物が式： を有する、請求項６２記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッ グ、塩もしくは溶媒和物。 ６６．化合物が式： を有する、請求項６２記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッ グ、塩もしくは溶媒和物。 ６７．式１−ｆの化合物： （式中、 ＶはＣ*およびＮと一緒に６個の環原子を有する環を形成する二価の基であり 、ここでＣ*およびＮ以外の環原子はそれぞれ独立して、置換されていないか、 または適する置換基で置換されており、これら他の環原子のうち少なくとも１個 はＯ、ＮおよびＳから選択される異種原子であり、残りは炭素原子であり； Ａｒは単環式アリール基または単環式ヘテロアリール基である） またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグもしくは薬剤学的に許容しうる塩 。 ６８.式１−ｇ： （式中、 ＷおよびＸは独立して、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ−Ｒ3、およびＮ+ (Ｏ)−Ｒ4から選択され、 これらにおいてＲ3は水素原子または適する置換基であり、 Ｒ4はＣ1〜Ｃ7アルキル基であり、ここでアルキル基は不飽和を含まない炭 素原子および水素原子の直鎖または分枝鎖の一価の基であり、これは所望に より１個またはそれ以上の適する置換基で置換されていてもよく、ただしＷ がＣＨ2またはＣ＝Ｏである場合はＸはＣＨ2またはＣ＝Ｏでなく； Ｒ1およびＲ2は独立して水素原子、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ17基も しくは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ18基から選択され、 これらにおいてＲ17は水素またはアルキル基であり、Ｒ18はアルキル基であ り、ここでアルキル基はそれぞれ、不飽和を含まない炭素原子および水素原 子の直鎖もしくは分枝鎖の一価の基であり、これは所望により１個もしくは それ以上の適する置換基で置換されていてもよく、 またはＲ1とＲ2は一緒に単環式シクロアルキル基もしくは単環式ヘテロシクロ アルキル基を形成する）、 を有する、請求項６７記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッ グもしくはその薬剤学的に許容しうる塩。 ６９．ＷがＣＨ2あり、かつＸがＳ、Ｓ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ−Ｒ3またはＮ+(０)−Ｒ4 である、請求項６８記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ もしくはその薬剤学的に許容しうる塩。 ７０．Ｒ3が水素原子、アルキル基（ここでアルキル基は不飽和を含まない炭 素原子および水素原子の直鎖または分枝鎖の一価の基であり、これは所望により １個もしくはそれ以上の適する置換基で置換されていてもよい）、Ｃ(Ｏ)−Ｒ17 基、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ17基、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｒ17基、Ｃ(Ｏ)ＮＲ17Ｒ18基、ＳＯ2−Ｒ1 9 基（これらにおいてＲ17およびＲ18はそれぞれ独立してアルキル基であり、こ こでアルキル基は不飽和を含まない炭素原子および水素原子の直鎖または分枝鎖 の一価の基であり、これは所望により１個もしくはそれ以上の適する置換基で置 換されていてもよく、Ｒ19は前記に定めた単環式アリール基またはアルキル基で ある）である、請求項６９記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロド ラッグもしくは薬剤学的に許容しうる塩。 ７１．ＷがＳ、ＯまたはＮ−Ｒ3であり、かつＸがＣＨ2である、請求項６８記 載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグもしくは薬剤学的に許 容しうる塩。 ７２．ＷがＮ−Ｒ3であり、かつＸがＣ＝Ｏである、請求項６８記載の化合物 またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグもしくは薬剤学的に許容しうる塩 。 ７３．ＷがＣ＝Ｏであり、かつＸがＳ、ＯまたはＮ−Ｒ3である、請求項６８ 記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグもしくは薬剤学的に 許容しうる塩。 ７４．Ａｒが、置換されていないか、またはパラ位において適する置換基で置 換された単環式アリール基である、請求項６８記載の化合物またはその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグもしくは薬剤学的に許容しうる塩。 ７５．アリール基のパラ位における適する置換基が、ハロゲン原子、Ｏ−アル キル基（ここでアルキル基は不飽和を含まない炭素原子および水素原子の直鎖ま たは分枝鎖の一価の基であり、これは所望により１個もしくはそれ以上の適する 置換基で置換されていてもよい）、または単環式ヘテロアリール基である、請求 項７４記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるブロドラッグもしくは薬剤 学的に許容しうる塩。 ７６．“*”で表示した炭素原子は、ＸがＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ−Ｒ3または Ｎ+(Ｏ)−Ｒ4である場合はＲ−立体配置にあり、ＸがＳまたはＳ＝Ｏである場合 はＳ−立体配置にある、請求項６８記載の化合物またはその薬剤学的に許容しう るプロドラッグもしくは薬剤学的に許容しうる塩。 ７７．アリール基のパラ位における適する置換基が、フッ素、塩素、メトキシ 基またはイミダゾリル基である、請求項７５記載の化合物またはその薬剤学的に 許容しうるブロドラッグもしくは薬剤学的に許容しうる塩。 ７８．（ａ）療法上有効な量の、請求項６１記載の化合物またはその薬剤学的 に許容しうるブロドラッグ、塩もしくは溶媒和物：および （ｂ）薬剤学的に許容しうるキャリヤー、希釈剤、ベヒクルまたは賦形剤を含 む薬剤組成物。 ７９．（ａ）療法上有効な量の、請求項６７記載の化合物またはその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグもしくは薬剤学的に許容しうる塩：および （ｂ）薬剤学的に許容しうるキャリヤー、希釈剤、ベヒクルまたは賦形剤を含 む薬剤組成物。 ８０．メタロプロテイナーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾病状態を処置 する方法であって、それを必要とする哺乳動物に療法上有効な量の、請求項６１ 記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和 物を投与することを含む方法。 ８１．メタロプロテイナーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾病状態を処置 する方法であって、それを必要とする哺乳動物に療法上有効な量の、請求項６７ 記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグもしくは薬剤学的に 許容しうる塩を投与することを含む方法。 ８２．哺乳動物の疾病状態が腫瘍の増殖、侵入もしくは転移、または関節炎で ある、請求項８０記載の方法。 ８３．哺乳動物の疾病状態が腫瘍の増殖、侵入もしくは転移、または関節炎で ある、請求項８１記載の方法。 ８４．メタロプロテイナーゼ活性を阻害する方法であって、メタロプロテイナ ーゼを有効量の請求項６１記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロド ラッグもしくは薬剤学的に許容しうる塩と接触させることを含む方法。 ８５．メタロプロテイナーゼ活性を阻害する方法であって、メタロプロテイナ ーゼを有効量の請求項６７記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロド ラッグもしくは薬剤学的に許容しうる塩と接触させることを含む方法。 ８６．２(Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−（４−クロロフェノキシ）べンゼ ンスルホニル）−４−（メタンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド ；２(Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）べンゼンス ルホニル)−４−（メタンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド;およ び３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（（ピリド−４−イル）オキシ）べンゼ ンスルホニル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン− ３−カルボキサミド；ならびにその薬剤学的に許容しうる塩および薬剤学的に許 容しうるプロドラッグから選択される、請求項６１記載の化合物。 ８７．３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（（ピリド−４−イル）オキシ） ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チア ジン−３−カルボキサミド；またはその薬剤学的に許容しうる塩もしくは薬剤学 的に許容しうるプロドラッグである、請求項８６記載の化合物。 ８８．Ｖの４個の環原子のうち２個以下の原子がＯ、ＮおよびＳから選択され る、請求項６７記載の化合物。 ８９．化合物が ３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−イミダゾール−１−イル）フェノ キシ）ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−チアジン −３−カルボキサミド、 ３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンス ルホニル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−チアジン−３−カルボキサ ミド、 ３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−イミダゾール−２−イル）フェノ キシ）ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−チアジン −３−カルボキサミド、 ３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスル ホニル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−チアジン−３−カルボキサミ ド、 ２(Ｒ)−３，３−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−（４−クロロフェノ キシ）ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド、 ２(Ｒ)−３，３−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−（４−フルオロフェ ノキシ）ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド、 ２(Ｒ)−３，３−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−（４−ブロモフェノ キシ）ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド、 ２(Ｒ)−１−（４−（４−クロロフェノキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−ヒド ロキシ−３，３，４−トリメチルピペラジン−２−カルボキサミド、 ２(Ｒ)−１−（４−（４−フルオロフェノキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−ヒ ドロキシ−３，３，４−トリメチルピペラジン−２−カルボキサミド、 ３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−クロロフェニルスルファニル）ベ ンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−チアジン−３−カ ルボキサミド、 ３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−フルオロフェニルスルファニル） ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−チアジン−３− カルボキサミド、 ２(Ｒ)−３，３−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１−(４−（４−フルオロフェ ニルスルファニル）ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド、 ２(Ｒ)−３，３−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−（４−クロロフェニ ルスルファニル）ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド、 ２(Ｒ)−１−（４−（４−フルオロフェニルスルファニル）ベンゼンスルホニル ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３，４−トリメチルピペラジン−２−カルボキサミド 、 ２(Ｒ)−１−（４−（４−クロロフェニルスルファニル）ベンゼンスルホニル ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３，４−トリメチルピペラジン−２−カルボキサミド 、 ２(Ｒ)，３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（ピリド−４−イル）オキシ ）ベンゼンスルホニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−チアジン−３−カ ルボキサミド、および ２(Ｒ)，３(Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（ピリド−４−イル）スルファ ニル）ベンゼンスルホニル）−２−メチルーテトラヒドロ−２Ｈ−チアジン−３ −カルボキサミド； またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物から選択さ れる、請求項６１記載の化合物。
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YU (1) YU21597A (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005533789A (ja) * 2002-06-12 2005-11-10 エクセリクシス， インク． ヒトａｄａｍ−１０インヒビター
JP2014528963A (ja) * 2011-10-04 2014-10-30 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラルシェルシェ メディカル）Ｉｎｓｅｒｍ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｌａ Ｓａｎｔｅ Ｅｔｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ） 新規のアポトーシス誘導化合物
JPWO2020218316A1 (ja) * 2019-04-26 2020-10-29

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
IL124559A (en) * 1995-12-08 2004-07-25 Agouron Pharma Inhibitors of metalloproteinases, pharmaceutical preparations containing them and their use
US6747027B1 (en) 1996-07-22 2004-06-08 Pharmacia Corporation Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
NZ333824A (en) * 1996-07-22 2000-08-25 Monsanto Co Thiol sulfone metalloprotease inhibitors
ATE227274T1 (de) * 1996-08-28 2002-11-15 Procter & Gamble 1,3-diheterozyklische metalloprotease inhibitoren
EP0927161B1 (en) 1996-08-28 2002-10-16 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
US6872742B2 (en) 1996-08-28 2005-03-29 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
CZ62699A3 (cs) * 1996-08-28 1999-07-14 The Procter & Gamble Company Heterocyklické inhibitory metaloproteinas
DK0925287T3 (da) * 1996-08-28 2003-05-12 Procter & Gamble Heterocykliske metalloproteaseinhibitorer
BR9712792A (pt) * 1996-08-28 1999-12-14 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease bidentada.
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
JP2001503037A (ja) * 1996-10-16 2001-03-06 アメリカン・サイアナミド・カンパニー マトリクス金属プロテナイーゼおよびｔａｃｅに対する阻害薬としてのオルト―スルホンアミドヘテロアリールヒドロキサム酸の製造および使用
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998027069A1 (en) * 1996-12-17 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6362183B1 (en) 1997-03-04 2002-03-26 G. D. Searle & Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
PT983267E (pt) * 1997-03-04 2005-06-30 Pharmacia Corp Compostos sulfonamida amidoaromaticas de acido hidroxamico
US6476027B1 (en) 1997-03-04 2002-11-05 Monsanto Company N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
CA2283145A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
US6087359A (en) * 1997-03-04 2000-07-11 Getman; Daniel P. Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
US6638952B1 (en) 1997-03-04 2003-10-28 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
NZ338082A (en) * 1997-04-01 2000-06-23 Agouron Pharma Metalloproteinase and Tumor Necrosis Factor-alpha convertase inhibitors, pharmaceutical compositions and their use in treating disease mediated by metalloproteinase activity.
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JP2004137284A (ja) * 1997-06-17 2004-05-13 Kaken Pharmaceut Co Ltd ２−スルファモイル安息香酸誘導体
BR9810841A (pt) 1997-07-31 2001-07-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease alicìclicos
US6403632B1 (en) * 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
JPH11199512A (ja) * 1997-10-24 1999-07-27 Pfizer Prod Inc 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用
WO1999025687A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6071903A (en) * 1998-01-27 2000-06-06 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
KR20010034406A (ko) * 1998-01-27 2001-04-25 아메리칸 사이아나미드 컴파니 매트릭스 메탈로프로테인아제 억제제로서의2,3,4,5-테트라하이드로-1ｈ-[1,4]-벤조디아제핀-3-하이드록삼산
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
CA2318145C (en) 1998-02-04 2009-10-27 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
CA2330108A1 (en) 1998-05-14 1999-11-18 Dupont Pharmaceuticals Company Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
AU4692399A (en) 1998-06-17 2000-01-05 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
DK1357109T3 (da) 1998-06-18 2008-09-08 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til arylalkylsulfid
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE297908T1 (de) * 1998-08-12 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Tace inhibitoren
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
BR9914196A (pt) * 1998-09-30 2001-06-19 Procter & Gamble Processo de tratamento da perda de cabelo
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6288261B1 (en) * 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
PL350291A1 (en) * 1998-12-23 2002-12-02 Searle & Co Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) * 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
SK11352001A3 (sk) 1999-02-08 2002-09-10 G. D. Searle & Co. Metaloproteázový inhibítor kyselina sulfamátohydroxámová
SK12452001A3 (sk) 1999-03-03 2002-04-04 The Procter & Gamble Company Zlúčenina vytvárajúca inhibítor metaloproteinázy, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy liečiva a liečivo
RU2001126719A (ru) 1999-03-03 2004-02-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Дигетерозамещенные ингибиторы металлопротеазы
AUPP982399A0 (en) * 1999-04-19 1999-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp inhibitor
US6583299B1 (en) 1999-05-20 2003-06-24 G.D. Searle & Co. α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
AR033651A1 (es) 1999-10-01 2004-01-07 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina-2,4,6-triona, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y el empleo de los mismos para la manufactura de un medicamento
DE60102137T2 (de) 2000-03-17 2004-10-21 Bristol Myers Squibb Pharma Co Beta-aminsäure-derivate zur verwendung als matrix-metalloproteasen- und tna-alpha-inhibitoren
IL151552A0 (en) 2000-03-17 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
CN1366524A (zh) * 2000-04-07 2002-08-28 三星电子株式会社 磺胺衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US6927216B2 (en) 2000-10-03 2005-08-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic sulfonyl compounds as inhibitors of metalloproteases
WO2002055516A2 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Bristol Myers Squibb Co 1,1-DISUBSTITUTED CYCLIC INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEASE AND TNF-$g(a)
FR2819252A1 (fr) * 2001-01-11 2002-07-12 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2434044A1 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,2-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metallorproteases and tnf-alpha
MXPA01013326A (es) 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
CA2439539A1 (en) 2001-03-15 2002-09-26 Matthew E. Voss Spiro-cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf-alpha converting enzyme (tage)
US6716845B2 (en) 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
HRP20030901A2 (en) 2001-05-11 2005-10-31 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
MXPA03011095A (es) * 2001-05-29 2005-04-28 Guilford Pharm Inc Metodo para tratar una lesion nerviosa causada por cirugia.
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
AUPR726201A0 (en) * 2001-08-24 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of a cyclic compound
JP2003081937A (ja) * 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
AU2002356979A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Method of producing n-((2s)-sulfanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoyl)-l-leucyl-l-tert-leucine n-methylamide and intermediate thereof
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US7119203B2 (en) 2002-04-25 2006-10-10 Pharmacia Corporation Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
AU2003233154A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-22 Pfizer Inc. Metabolites of prinomastat and their sythesis
WO2004000811A1 (en) * 2002-06-25 2003-12-31 Pharmacia Corporation Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
ES2324535T3 (es) * 2003-02-14 2009-08-10 Merck Serono Sa Derivados de la piperazina-2-carboxamida.
BRPI0407587A (pt) * 2003-02-18 2006-02-14 Pfizer inibidores do vìrus da hepatite c, composições e tratamentos que os utilizam
JP5208412B2 (ja) 2003-03-24 2013-06-12 アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド ベンゼンスルホンアミド誘導体
GT200500139A (es) * 2004-06-08 2005-07-25 Metodo para la preparacion de acidos hidroxamicos
US20100226922A1 (en) * 2006-06-08 2010-09-09 Dorothea Maetzel Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
WO2009052200A2 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Symphony Evolution, Inc. Human adam-10 inhibitors
EP2147684A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
WO2011081884A1 (en) 2009-12-14 2011-07-07 Massachusetts Institute Of Technology Systems and methods related to optical nanosensors including photoluminescent nanostructures
IT1401253B1 (it) 2010-04-23 2013-07-18 Uni Degli Studi Carlo Bo Urbino Uso del sulodexide per la riduzione delle metalloproteinasi di matrice.
EP3860608A1 (en) 2018-10-04 2021-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
WO2020252439A1 (en) * 2019-06-14 2020-12-17 Loyola University Of Chicago Carborane hydroxamic acid matrix metalloproteinase agents for boron neutron capture therapy

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032639A (en) * 1976-03-22 1977-06-28 American Home Products Corporation 2,3,4,4A-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a,]quinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof for relieving hypertension
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
GB9000846D0 (en) * 1990-01-15 1990-03-14 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9022117D0 (en) * 1990-10-11 1990-11-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
FI923494A7 (fi) * 1990-12-03 1992-08-03 Celltech Ltd Peptidyylijohdannaisia
EP0586537A4 (en) * 1991-05-28 1997-06-25 Merck & Co Inc Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
US5256657A (en) * 1991-08-19 1993-10-26 Sterling Winthrop, Inc. Succinamide derivative matrix-metalloprotease inhibitors
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211706D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5376664A (en) * 1992-07-27 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents
EP0671911A4 (en) * 1992-11-25 1996-08-21 Merck & Co Inc CARBOXYPEPTIDYL DERIVATIVES AS AN ANTIDEGENERATIVE ACTIVE SUBSTANCES.
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
GB9308695D0 (en) * 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
DE69405572T2 (de) * 1993-08-05 1998-02-12 Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto, Calif. Matrix-metalloprotease inhibitoren
US6013792A (en) * 1993-08-05 2000-01-11 Syntex (U.S.A.), Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
AU678884B2 (en) * 1994-01-22 1997-06-12 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
JPH10500986A (ja) * 1994-05-28 1998-01-27 ブリテッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤
ES2133785T3 (es) * 1994-06-22 1999-09-16 British Biotech Pharm Inhibidores de metaloproteinasas.
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5861510A (en) * 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
DE69624536T2 (de) * 1995-08-08 2003-06-05 Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka Hydroxamsäurederivate verwendbar zur Hemmung von Gelatinase
EP0861236B2 (de) * 1995-11-13 2006-08-16 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Cyclische und heterocyclische n-substituierte alpha-iminohydroxam- und carbonsäuren
DE19542189A1 (de) * 1995-11-13 1997-05-15 Hoechst Ag Cyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
HUP9902083A3 (en) * 1995-11-17 2000-06-28 Warner Lambert Co Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
US5753653A (en) * 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
IL124559A (en) * 1995-12-08 2004-07-25 Agouron Pharma Inhibitors of metalloproteinases, pharmaceutical preparations containing them and their use
TW453995B (en) * 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
DE69624081T2 (de) * 1995-12-20 2003-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Matrix-metalloprotease Inhibitoren
BR9612188A (pt) * 1995-12-22 1999-07-13 Warner Lambert Co Cetoácidos aromáticos e seus derivados como inibidores de metaloproteinases de matriz
US5837224A (en) * 1996-01-19 1998-11-17 The Regents Of The University Of Michigan Method of inhibiting photoaging of skin
EP0950656B1 (en) * 1996-01-23 2007-04-11 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
PL331895A1 (en) * 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
EP0927161B1 (en) * 1996-08-28 2002-10-16 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
DK0925287T3 (da) * 1996-08-28 2003-05-12 Procter & Gamble Heterocykliske metalloproteaseinhibitorer
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005533789A (ja) * 2002-06-12 2005-11-10 エクセリクシス， インク． ヒトａｄａｍ−１０インヒビター
JP2014528963A (ja) * 2011-10-04 2014-10-30 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラルシェルシェ メディカル）Ｉｎｓｅｒｍ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｌａ Ｓａｎｔｅ Ｅｔｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ） 新規のアポトーシス誘導化合物
JPWO2020218316A1 (ja) * 2019-04-26 2020-10-29
WO2020218316A1 (ja) * 2019-04-26 2020-10-29 日産化学株式会社 アリールスルホン酸エステル化合物の製造方法
JP7484901B2 (ja) 2019-04-26 2024-05-16 日産化学株式会社 アリールスルホン酸エステル化合物の製造方法
JP2024097071A (ja) * 2019-04-26 2024-07-17 日産化学株式会社 アリールスルホン酸エステル化合物の製造方法

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Publication number Publication date
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