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CN1260213C - 非结晶阿托伐他汀钙的制备 - Google Patents

非结晶阿托伐他汀钙的制备 Download PDF

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CN1260213C
CN1260213C CNB028039688A CN02803968A CN1260213C CN 1260213 C CN1260213 C CN 1260213C CN B028039688 A CNB028039688 A CN B028039688A CN 02803968 A CN02803968 A CN 02803968A CN 1260213 C CN1260213 C CN 1260213C
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Abstract

阿托伐他汀钙，已知化学名为[(R-(R*，R*))-2-(4-氟苯基)-b，d-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐的物质，已知其为HMG-CoA还原酶抑制剂，并用作抗高胆固醇药。阿托伐他汀通常制成它的钙盐，因为它能使阿托伐他汀方便地配方成用于口服给药的药物配方，例如片剂、胶囊剂、散剂等。阿托伐他汀钙可以无定形形式或一种结晶形式(形式I、形式II、形式III和形式IV)存在。阿托伐他汀钙是水溶性非常小的物质，且已发现其结晶形式比无定形形式更难溶，这可能导致阿托伐他汀在体内的生物利用度方面的问题。本发明涉及一种将具有下式(I)的阿托伐他汀合成中的中间体或阿托伐他汀乳糖转化为非结晶阿托伐他汀钙的新方法：其中A表示二羟基的共同保护基或单独保护基，而B表示羧酸保护基。

Description

非结晶阿托伐他汀钙的制备
技术领域
阿托伐他汀钙，已知化学名为[(R-(R*，R*))-2-(4-氟苯基)-b，d-二羟基-5-(1-甲基-乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐的物质，已知其为HMG-CoA还原酶抑制剂，并用作抗高胆固醇药。用于制备阿托伐他汀的方法和关键中间体公开在美国专利：5,003,080、5,097,045、5,103,024、5,124,482、5,149,837、5,155,251、5,216,174、5,245,047、5,248,793、5,280,126、5,342,952和5,397,792中。阿托伐他汀通常制成它的钙盐，因为它能使阿托伐他汀方便地配方成用于口服给药的药物配方，例如片剂、胶囊剂、散剂等。
阿托伐他汀钙可以无定形形式或一种结晶形式(形式I、形式II、形式III和形式IV)存在，这公开在PCT专利申请WO-A-97/3958和WO-A-97/3959中。已知许多药物的无定形形式与结晶形式相比表现出不同的溶解特征和生物利用度模式(Konno T.，Chem.Pharm.Bull.，1990，38：2003-2007)。对于某些治疗适应症，生物利用度是决定药物配方中所用物质形式的一个关键参数。由于无定形物质的结晶和制备方法有时各自难以进行，且作为产物，得到无定形-结晶混合物，即产物是一种结晶形式而不是无定形形式，因此一直需要能够制备非结晶形式且不同时形成结晶形式，即能够将结晶形式转化为非结晶形式的方法。
阿托伐他汀钙是水溶性非常小的物质，且已发现其结晶形式比无定形形式更难溶，这可能导致阿托伐他汀在体内的生物利用度方面的问题。已发现，根据以前公开的方法生产无定形阿托伐他汀钙不总是具有重现性，因此已开发了一种用于将阿托伐他汀钙的结晶形式(在阿托伐他汀的合成中形成)转化为无定形形式的方法。此方法公开在PCT专利申请WO-A-97/3960中，它包括将结晶形式的阿托伐他汀钙溶于非羟基溶剂中，并在除去溶剂后得到无定形阿托伐他汀钙。优选的非羟基溶剂选自四氢呋喃以及四氢呋喃与甲苯的混合物。以上方法的缺点主要是使用非天然友好的溶剂。类似的方法公开在PCT专利申请WO-A-00/71116中，它包括将结晶形式的阿托伐他汀钙溶于非羟基溶剂如四氢呋喃中。向阿托伐他汀钙的溶液中加入非极性有机溶剂，或将阿托伐他汀钙溶液加入非极性有机溶剂中，以使阿托伐他汀钙沉淀。滤出所形成的沉淀。
阿托伐他汀钙的合成是高要求的，因而最终产物的成本高。因此，使阿托伐他汀钙的制备方法的合成步骤的数目最小化并以此方式提高收率是一个目标。
本发明在不需要预先形成阿托伐他汀内酯和结晶形式的阿托伐他汀钙或无定形与结晶形式的阿托伐他汀钙的混合物的情况下，将具有以下所示式(I)的中间体化合物转化为非结晶，特别是无定形阿托伐他汀钙。另一方面，本发明还在不形成结晶或无定形与非结晶形式的混合物形式的阿托伐他汀钙的情况下，将内酯形式的阿托伐他汀转化为非结晶，特别是无定形阿托伐他汀钙。再一方面，本发明还提供一种用于制备含有阿托伐他汀钙的药物配方的方法，所述阿托伐他汀钙是直接制得的非结晶，特别是无定形形式。
因此，在第一方面，本发明提供一种由以下中间体化合物直接制备非结晶阿托伐他汀钙而不用预先分别转化为阿托伐他汀内酯或结晶形式的阿托伐他汀钙的新方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供一种在非羟基溶剂中含有下式(I)的中间体化合物的溶液：
其中A表示二羟基的共同保护基或单独保护基，而B表示羧酸保护基；
b)完成二羟基的脱保护；
c)完成羧酸保护基的脱保护；其中步骤b)和c)的顺序可以颠倒；
d)将溶液浓缩至最初体积的约一半或更小；
e)加入超过经浓缩的溶液的体积的水；
f)加入与步骤e)中加入的水的体积大约相同或更大体积的，一种可与水轻微混溶或不可与水混溶且阿托伐他汀钙在其中不溶或几乎不溶的溶剂；
g)任选地进行混合操作，并分离两相；
h)中和水相；
i)将阿托伐他汀钙的二羟基羧酸形式转化为药学可接受的盐形式；和
j)形成转化为该药学可接受的盐形式的阿托伐他汀钙的沉淀。
EP 0 330 172和WO 99/20492描述了式(I)的中间体化合物的制备，本文引用这两篇文献作为参考。该中间体化合物优选具有下式(II)：
其中R1和R2独立地为氢、1～3个碳原子的烷基，或苯基，或者R1和R2一起为(-CH2)n-，其中n为4或5，且B为
a)O-R3，其中R3为
-1～8个碳原子的直链或支链烷基，优选为叔丁基、叔戊基或α，α-二甲基苄基，或者
-3～6元环烷基，
b)下式的基团
其中R4和R5独立地为1～10个碳原子的烷基、3～7个碳原子的环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，芳基或芳烷基如苄基或苯基，或者R4和R5一起形成任选地含有一个或多个杂原子如O和任选地被1～4个碳原子的烷基取代的4～6元烃键基团，例如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH(R6)-(CH2)3-、-CH(R6)-(CH2)4-、-CH(R6)-(CH2)2-CH(R6)-、-CH(R6)-(CH2)3-CH(R6)-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH(R6)-CH2-O-CH2-CH2-和-CH(R6)-CH2-O-CH2-CH(R6)-，其中R6为1～4个碳原子的烷基。
用作原料的中间体化合物的特定实例为具有下式(III)的化合物：
在第二方面，本发明还涉及一种用于将内酯形式的阿托伐他汀转化为非结晶形式的阿托伐他汀钙的方法。在这个可选择的方法中，提供在非羟基溶剂中的内酯形式的阿托伐他汀；进行用于打开内酯环的反应；然后完成上述本发明的第一方面中步骤d)～j)定义的步骤。
附图说明
附图显示用本发明的方法得到的阿托伐他汀钙的X射线粉末衍射图。
参照以下实施方案更详细地描述本发明。
根据该方法，在溶液中提供式(I)的中间体化合物，特别是式(II)的中间体化合物，尤其是由更具体的保护基定义的式(III)的中间体化合物。可以在中间体化合物的合成过程中提供该溶液，或者可以将该化合物溶于适量，例如100～300ml(中间体的最大浓度为80g/升)的非羟基溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、丙酮、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物；或者上述溶剂与甲苯、正庚烷、正己烷、乙腈的体积比为1∶0.01～1∶1.0的混合物中。然后进行中间体化合物的侧链(3-和5-位)羟基的脱保护，该步骤可以通过加入酸，如无机酸，例如稀盐酸或硫酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、对甲苯磺酸而方便地完成。加入的酸相对于中间体化合物的量的摩尔比为1∶0.05～1∶0.2(对于一元酸)，优选为1∶0.09～1∶0.1。将所得的溶液保持在5～40℃的温度下，优选保持在室温下，优选同时通过搅拌、搅动或振荡溶液而混合，以使中间体化合物(I)、(II)或(III)不再能够通过薄层色谱法(TLC)被检测到。然后，完成羧酸基团的脱保护(除去B部分，例如R3，如叔丁基)，该步骤可以如下所述方便地完成：向溶液中加入适宜的碱如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等，优选氢氧化钠或钾，从而将溶液的pH调节至8～13，优选9～12的范围。将所得的溶液保持在5～40℃的温度下，优选保持在室温下，优选同时通过搅拌、搅动或振荡溶液而混合，以使羟基脱保护的，但仍有羧酸保护的中间体化合物不再能够通过薄层色谱法(TLC)被检测到。
然后例如通过真空蒸发而将溶液浓缩至最初体积的约一半或更小，优选为最初体积的15～50％，更优选为最初体积的约1/4。用超过经浓缩的溶液的体积，优选1～3倍于，更优选1～1.5倍于经浓缩的溶液的体积的水稀释经浓缩的溶液。向此溶液中加入与前面加入的水的体积大约相同或更大体积的，优选1～5倍，更优选2～3倍于前面加入的水的体积的溶剂，所述溶剂可与水轻微混溶或不可与水混溶，且阿托伐他汀钙在其中不溶或几乎不溶。适宜溶剂的实例包括己烷、庚烷、环己烷、乙醚、二异丙醚等。优选地，例如通过搅拌、搅动或振荡而将所得的溶液剧烈混合，然后分离相。随后，优选快速搅拌、搅动或振荡水相，同时将酸，例如上述的无机酸如盐酸小心地加入，以中和溶液，优选将水相的pH调节至6.5～8的范围，更优选将pH调节至6.8～7.5。
然后将如此得到的二羟基羧酸形式的阿托伐他汀转化为药学可接受的盐形式。最优选的盐形式为钙盐。这可以通过将所得的经中和的水溶液加热至30～40℃，优选约35℃的温度而完成。向此通过搅拌、搅动或振荡而快速混合的溶液中加入预热至30～40℃，优选约35℃的0.05～0.5M，优选0.1～0.3M的相应的盐的水溶液。为了获得优选的钙盐形式的阿托伐他汀，使用适宜的钙盐，优选乙酸钙、柠檬酸钙、草酸钙、氯化钙或碘化钙。在完成加入后，优选将混合物在10～30℃，优选20～25℃的温度下保持适宜的时间，例如0.5～3小时，优选约1～2小时，并同时适宜地进行混合操作，如搅拌、搅动或振荡。
然后，形成转化为所述药学可接受的盐形式的阿托伐他汀沉淀。为此目的，可以将所得的溶液冷却至低温，例如2～15℃，优选4～10℃的温度。代替冷却溶液，还可以通过加入可与水混溶的有机溶剂(阿托伐他汀钙在其中微溶或几乎不溶)而沉淀阿托伐他汀钙。
作为另一种选择，可以通过例如在真空蒸发仪中浓缩溶液而沉淀阿托伐他汀钙。
为了得到期望的非结晶形式的阿托伐他汀钙，可以通过适宜的手段获得所形成的沉淀，可以过滤、用水冲洗并进行干燥。
在原料为内酯形式的阿托伐他汀的情况下，相应地在溶液中提供内酯化合物(它可以根据上述文献制备)。同样地，可以在内酯化合物的合成过程中提供该溶液，或者可以将内酯化合物溶于适量，例如100～300ml非羟基溶剂如四氢呋喃中。
然后，进行打开内酯环的反应，该反应通过加入碱，例如上述碱金属或碱土金属氢氧化物，如NaOH而适宜地完成。加入的碱的量与内酯的摩尔比为1∶0.2～1∶0.6，优选为1∶0.29～1∶0.57。将所得的溶液加热至适宜的温度，适宜地加热至40～60℃，优选加热至约50℃，并在此温度下保持适宜的时间，直至内酯形式不再能够被TLC检测到。
然后，将溶液浓缩，并进一步如上述从中间体化合物(I)制备非结晶物质那样(参见上述步骤d)～j))进行加工。
根据本发明的第三方面，用于制备含有非结晶形式的阿托伐他汀钙的药物配方的方法包括从式(I)(更具体为式(II)或式(III))的中间体化合物或从内酯形式制备非结晶形式的阿托伐他汀钙，并以常规方式将如此制备的非结晶阿托伐他汀钙与药学可接受的载体混合。优选地，制备钙盐形式的非结晶阿托伐他汀。药物配方一般是用于口服给药的片剂、胶囊、散剂等形式的固体。
除了这样直接制备的非结晶阿托伐他汀钙，特别是钙半盐以外，这样制备的药物配方可以包含一种或多种填充剂，如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、甘露糖醇、山梨醇和其它多元醇、糊精、葡聚糖和麦芽糖糊精、碳酸钙、磷酸钙和/或磷酸氢钙、硫酸盐，一种或多种粘合剂如乳糖、淀粉、改性淀粉、糊精、葡聚糖和麦芽糖糊精、微晶纤维素、蔗糖、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁，一种或多种崩解剂如交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉、淀粉和微晶纤维素、硅酸铝镁、聚丙烯酸钾(polyacrylin potassium)，一种或多种不同的助流剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山萮酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、三硅酸镁、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡、二氧化硅，一种或多种缓冲剂如柠檬酸钠或钾、磷酸钠、磷酸二钠、碳酸钙、磷酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、碳酸钠或镁、抗坏血酸钠、苯甲酸盐、碳酸氢钠或钾、硫酸十二烷基酯或这些缓冲剂的混合物。
如果需要，该配方还可以包含表面活性剂和其它用于固体药物配方的常规组分如着色剂、色淀、芳香剂和吸附剂。作为表面活性剂可以使用以下：离子型表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，或非离子型表面活性剂，如不同的泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物)、天然或合成卵磷脂、脱水山梨醇和脂肪酸的酯(如Span，由Atlas Chemie制造)、聚氧乙烯脱水山梨醇和脂肪酸的酯(如Tween，由AtlasChemie制造)、聚氧乙基化氢化蓖麻油(如Cremophor，由BASF制造)、聚氧乙烯硬脂酸酯(如Brij，由Atlas Chemie制造)、二甲基聚硅氧烷或上述表面活性剂的任意组合。
如果该药物配方为包衣片的形式，则包衣可以由至少一种成膜剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维，至少一种增塑剂如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯和其它用于薄膜包衣的药学助剂如色素、填充剂和其它制成。
该药物配方可以由本领域技术人员已知的常规方法制备。
以下实施例是说明性的，它们不是对本发明进行限制。
实施例
实施例1
将4.37g(0.0067mol)式III的化合物溶于200ml四氢呋喃，加入15ml 10％HCl，并在室温下将溶液搅拌15小时。向此溶液中加入3.6g(0.090mol)固体NaOH，并再搅拌30小时。将溶液浓缩(真空蒸发)至50ml。加入50ml水和80ml己烷。分离相并向快速搅动的水相中小心加入5M HCl，至pH达到7.0～7.5。将溶液加热至35℃，并将预热至35℃的20ml水中的0.76g(0.0043mol)Ca(OAc)2×H2O加入此搅动的溶液中。完成加入后，将溶液在室温下再搅拌1小时，然后在冰箱中放置2小时。将形成的沉淀过滤，用水(2×20ml)冲洗，并在40℃下干燥18小时，得到3.75g非结晶产物。
实施例2
将3.00g化合物III溶于140ml四氢呋喃中，加入10ml10％HCl并在室温下搅拌溶液。向此溶液中加入3.6g固体NaOH，并将溶液搅拌30小时。将溶液浓缩(真空蒸发)至最初体积的1/4～1/5。然后加入与剩余的经浓缩的溶液相同量的水和1.6倍量的己烷。分离相并向快速搅动的水相中小心地加入5M HCl，至pH达到7.0。将溶液加热到35℃，并将预热至35℃的20ml水中的0.76g Ca(OAc)2×H2O加入该搅动的溶液中。完成加入后，在室温下将溶液再搅拌1小时，然后在冰箱中放置2小时。过滤所形成的沉淀，用水冲洗，并在40℃下干燥18小时，得到2.23g非结晶阿托伐他汀钙。
所得的非结晶阿托伐他汀钙具有基本上如附图所示的X-射线粉末衍射图。该X-射线粉末衍射图是用Philips PW1710衍射仪以反射几何学方式收集的。用硅标准品定期校准仪器。测定前未研磨样品。使用标准Philips后加载样品固定器。样品储存、装载和数据收集在室温下进行。
仪器参数：CuKα照射(30mA，40kV，λ＝1.5406)，可变发散狭缝(约12×16mm照射区域)，0.4mm接收狭缝，石墨单色器在二次侧，闪烁计数器。
数据收集参数：2θ范围为4～37°，步长为0.04°2θ的步进扫描模式，每步的积分时间为1s。

Claims (23)

1.一种制备非结晶形式的阿托伐他汀的方法，所述方法包括：
a)提供一种在非羟基溶剂中含有下式(I)的中间体化合物的溶液：
Figure C028039680002C1
其中A表示二羟基的共同保护基或单独保护基，而B表示羧酸保护基；
b)完成二羟基的脱保护；
c)完成羧酸保护基的脱保护；
其中步骤b)和c)的顺序可以颠倒；
d)将溶液浓缩至最初体积的一半或更小；
e)加入1～3倍于经浓缩的溶液的体积的水；
f)加入与步骤e)中加入的水的体积相同或更大体积的，一种可与水轻微混溶或不可与水混溶且阿托伐他汀钙在其中不溶或几乎不溶的溶剂；
g)任选地进行混合操作，并分离两相；
h)中和水相；
i)将二羟基羧酸形式的阿托伐他汀转化为药学可接受的盐形式；和
j)形成转化为所述药学可接受的盐形式的阿托伐他汀的沉淀。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)中提供含有下式(II)的中间体化合物的溶液：
其中R1和R2独立地为氢、1～3个碳原子的烷基，或苯基，或者R1和R2一起为(-CH2)n-，其中n为4或5，B为
a)O-R3，其中R3为
-1～8个碳原子的直链或支链烷基，或者
-3～6元环烷基，
b)下式的基因
其中R4和R5独立地为1～10个碳原子的烷基、3～7个碳原子的环烷基、芳基或芳烷基，或者R4和R5一起形成任选地含有一个或多个杂原子和任选地被1～4个碳原子的烷基取代的4～6元烃连接基团。
3.根据权利要求2的方法，其中R3为叔丁基、叔戊基或α，α-二甲基苄基。
4.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)中提供含有下式(III)的中间体化合物的溶液：
5.根据权利要求1～4之任一项的方法，其中步骤b)中的二羟基的脱保护通过加入酸并在5～40℃的温度下保持或混合溶液而完成。
6.根据权利要求1～4之任一项的方法，其中步骤c)中的羧酸保持基的脱保护通过加入碱将溶液的pH调节至8～13的范围并在5～40℃的温度下保持或混合溶液而完成。
7.根据权利要求1～4之任一项的方法，其中在步骤d)中将溶液浓缩至最初体积的15～50％。
8.根据权利要求1～4之任一项的方法，其中在步骤e)中加入1～1.5倍于经浓缩的溶液的体积的水。
9.根据权利要求1～4之任一项的方法，其中在步骤f)中加入1～5倍于先前在步骤e)中加入的水的体积的量的所述溶剂。
10.根据权利要求1～4之任一项的方法，其中在步骤h)中中和水相通过将酸加入水相中调节其pH至6.5～8的范围而完成。
11.根据权利要求1～4之任一项的方法，其中在步骤i)中的转化通过将经中和的水溶液加热至30～40℃的温度，然后加入预热至30～40℃的相应盐的水溶液而完成。
12.根据权利要求11的方法，其中在加入相应盐之后，在10～30℃的温度范围内在混合操作下保持溶液。
13.根据权利要求11的方法，其中该盐为钙盐。
14.根据权利要求1～4之任一项的方法，其中沉淀步骤j)包括将溶液的温度调节至2～15℃的范围，以得到药学可接受的盐形式的非结晶阿托伐他汀的沉淀。
15.根据权利要求1～4之任一项的方法，其中沉淀步骤j)包括加入可与水混溶并且阿托伐他汀在其中几乎不溶或不溶的有机溶剂。
16.根据权利要求1～4之任一项的方法，其中沉淀步骤j)包括浓缩该溶液。
17.根据权利要求1～4之任一项的方法，所述方法还包括步骤k)：通过滤出所形成的沉淀，用水冲洗沉淀，并将沉淀干燥，得到非结晶阿托伐他汀钙。
18.一种用于制备非结晶形式的阿托伐他汀钙的方法，所述方法包括：
-提供在非羟基溶剂中的内酯形式的阿托伐他汀；
-进行反应以打开内酯环；然后
-完成权利要求1所述的步骤d)～j)所定义的步骤。
19.根据权利要求18的方法，其中通过加入碱并将溶液加热至40～60℃的温度而打开内酯环。
20.根据权利要求18的方法，其中完成权利要求7～17中定义的与步骤d)～f)和h)～k)有关的任一方法步骤。
21.一种用于制备含有非结晶形式的阿托伐他汀的药物配方的方法，所述方法包括根据权利要求1制备非结晶形式的阿托伐他汀，并将其与药学可接受的载体混合。
22.根据权利要求21的方法，其中制备钙盐形式的非结晶阿托伐他汀。
23.一种用于制备含有非结晶形式的阿托伐他汀的药物配方的方法，所述方法包括根据权利要求18制备非结晶形式的阿托伐他汀钙，并将其与药学可接受的载体混合。
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