MXPA03006548A - Preparacion de atorvastatin de calcio no cristalino. - Google Patents
Preparacion de atorvastatin de calcio no cristalino.Info
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Abstract
Atorvastatin de calcio, las substancia conocida por el nombre quimico de hemi sal de calcio de acido [(R-(R*, R*)]-2 (4-fIuorofenil)- b, ddihidroxi-5 -(1-metiletil)-3 -fenil-4 -[(fenilamino) carbonil]- 1H-pirrol -1- heptanoico, se conoce como inhibidor de reductasa HMG-CoA y se usa como un agente antihipercolesterolemico; atorvastatin usualmente se prepara como su sal de calcio debido a que permite que atorvastatin sea formulado convenientemente en las formulaciones farmaceuticas, por ejemplo en tabletas, capsulas, polvo y lo similar para la administracion oral; atorvastatin de calcio puede existir en una forma amorfa o en una de las formas cristalinas (forma I, forma II, forma III y forma IV); atorvastatin de calcio es una sustancia que es muy ligeramente soluble en agua, y se ha encontrado que las formas cristalinas son menos facilmente solubles que las formas amorfas, lo cual puede provocar problemas en la biodisponibilidad de atorvastatin en el cuerpo; la presente invencion describe un procedimiento novedoso para convertir el intermedio en la sintesis de atorvastatin que tiene la siguiente formula (I) (ver formula) o atorvastatin lactosa en atorvastatin de calcio no cristalino: en donde A denota un grupo de proteccion comun o grupos de proteccion separados para el grupo dihidroxi y B denota un grupo de proteccion de acido carboxilico.
Description
PREPARACION DE ATORVASTATIN DE CALCIO NO CRISTALINO
CAMPO TECNICO
Atorvastatin de calcio, la sustancia conocida por el nombre químico de hemi sal de calcio de ácido [(R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)-b,d-dihidroxi-5-(1 -metil-etil)-3-fenil-4-(fenilamino)carbonil-1 H-pirrol-1 -heptanóico se conoce como inhibidor de reductasa HMG-CoA y se usa como un agente antihipercolesterolémico. Procedimientos para la preparación de atorvastatin e intermediarios clave se describen en las patentes de E. U. A. números: 5,003,080; 5,097,045; 5,130,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251 ; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 y 5,397,792. Atorvastatin usualmente se prepara como su sal de calcio debido a que permite que el atorvastatin sea formulado de manera conveniente en las formulaciones farmacéuticas, por ejemplo en tabletas, cápsulas, polvos y lo similar para la administración oral. Atorvastatin de calcio puede existir en una forma amorfa o en una de las formas cristalinas (Forma I, Forma II, Forma III y Forma IV), que se describen en las solicitudes de patente PCT WO-A-97/3958 y WO-A-97/3959. Es sabido que las formas amorfas en un número de sustancias farmacéuticas exhiben características de disolución diferentes y patrones de bíodisponibilidad en comparación a las formas cristalinas (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38: 2003-2007). Para algunas indicaciones terapéuticas la biodisponibilidad es uno de los parámetros clave que determinan la forma de la sustancia para usarse en una formulación farmacéutica. Debido a que los procedimientos para la cristalización y la preparación, respectivamente de la sustancia amorfa, a veces son difíciles de realizar, y como un producto produce mezclas cristalinas amorfas, que son, una forma cristalina en lugar de una forma amorfa, existe una constante necesidad de procedimientos que permitan la preparación de una forma no cristalina sin la formulación simultánea de formas cristalinas, esto es, que permitan la conversión de la forma cristalina en la forma no cristalina. Atorvastatin de calcio es la sustancia que es muy ligeramente soluble en agua, y se ha encontrado que las formas cristalinas son menos fácilmente solubles que las formas amorfas las cuales pueden provocar problemas en la biodisponibilidad de atorvastatin en el cuerpo. Se ha encontrado que la producción de atorvastatin de calcio amorfo de acuerdo a los procedimientos anteriormente descritos no puede ser reproducible en forma consistente, por lo tanto se ha desarrollado un procedimiento para convertir las formas cristalinas de atorvastatin de calcio (formado en la síntesis de atorvastatin) a la forma amorfa. El procedimiento se describe en la solicitud de patente PCT WO-A-97/3960 y comprende disolver la forma cristalina de atorvastatin de calcio en un solvente no hidroxílico y después la remoción del solvente produce atorvastatin de calcio amorfo. El solvente no hidroxílico preferido se selecciona del grupo que consta de tetrahidrofurano, y una mezcla de tetrahidrofurano y tolueno. La desventaja del procedimiento anterior principalmente es el uso de solventes que dañan la naturaleza. Un procedimiento similar se describe en la solicitud de patente PCT WO-A-00/71116 y comprende disolver la forma cristalina de atorvastatin de calcio en un solvente no hidroxílico, tal como por ejemplo, tetrahidrofurano. A una solución de atorvastatin de calcio se añade un solvente orgánico no polar, o una solución de atorvastatin de calcio se añade a un solvente orgánico no polar para permitir que atorvastatin de calcio precipite. El precipitado formado se filtra. La síntesis de atorvastatin de calcio es demandante y en consecuencia el costo del producto terminado es alto. Por lo tanto, es un objetivo minimizar el número de etapas de síntesis en el procedimiento para la preparación de atorvastatin de calcio y de esta manera mejorar el rendimiento. La presente invención proporciona la conversión del compuesto intermedio que tiene la fórmula (I) que se muestra posteriormente en atorvastatin de calcio no cristalino, en particular amorfo, sin la necesidad de formación anterior de atorvastatin lactona y atorvastatin de calcio en la forma de cristales o una mezcla de cristales de forma amorfa y cristalina de atorvastatin de calcio. En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona la conversión de atorvastatin en la forma de lactona en atorvastatin de calcio no cristalino, en particular amorfo, sin formación intermedia de atorvastatin de calcio en la forma de cristales o una mezcla de una forma cristalina y amorfa. En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que contiene atorvastatin de calcio que se ha preparado directamente en la forma no cristalina, en particular en la forma amorfa. En consecuencia, la presente invención en el primer aspecto proporciona un procedimiento novedoso para la preparación directa de atorvastatin de calcio no cristalino a partir del siguiente compuesto intermedio sin la transformación anterior en atorvastatin lactona o atorvastatin de calcio en una forma cristalina, respectivamente, el procedimiento comprende las siguientes etapas: a) proporcionar una solución que contiene un compuesto intermedio que tiene la siguiente fórmula (I) en un solvente no hidroxílico:
en donde A denota un grupo de protección común o grupos de protección separados para el grupo dihidroxi y B denota un grupo de protección de ácido carboxílico; b) realizar la desprotección del grupo dihidroxi;
c) realizar la desprotección del grupo de protección de ácido carboxílico; en donde el orden de las etapas b) y c) se pude invertir; d) concentrar la solución a cerca de la mitad del volumen inicial o menos; e) añadir agua en exceso del volumen de la solución concentrada; f) añadir, usando cerca del mismo o un volumen superior al volumen de agua añadido en la etapa e), un solvente que ligeramente miscibie o inmiscible con agua y en donde atorvastatin de calcio es insoluble o prácticamente insoluble; g) realizar opcionalmente una operación de mezclado, y separar las dos fases; h) neutralizar la fase acuosa; i) convertir la forma de ácido dihidroxi caboxílico de atorvastatin a una forma de sal farmacéuticamente aceptable; y j) formar un precipitado del atorvastatin que es convertido en la forma de sal farmacéuticamente aceptable. La preparación del compuesto intermedio de fórmula (I) se describe en EP 0 330 172 y WO 99/20492, ambos documentos se incorporan aquí para referencia. El compuesto intermedio preferiblemente tiene la siguiente fórmula (II): en donde Ri y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o fenilo, o Ri y R2 se toman juntos como (-CH2)n- en donde n es 4 ó 5; y B es a) O-R3 en donde R3 es - un alquilo de cadena recta o cadena ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente tert-butilo, tert-arnilo o , -dimetilbencilo, o - un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, b) un grupo de la fórmula:
en donde R4 y R5 son independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono ta! como ciclopropiio, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, arilo o aralquilo tal como bencilo o fenilo, o R4 y R5 juntos forman un grupo de enlace de hidrocarburo de 4 a 6 miembros opcionalmente conteniendo uno o más heteroátomos tal como O y opcionalmente siendo sustituidos por un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH(R6HCH2)3-, -CH(R6)-(CH2)4-, -CH(R6)-(CH2)2-CH(R6)-, -CH(R6)-(CH2)3-CH(R6)-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH (R6)-CH2-0-CH2- y -CH(R6)-CH2-0-CH2-CH-(R6)-, en donde R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Un ejemplo particular para el compuesto intermedio usado como el material de inicio es el compuesto que tiene la siguiente fórmula (III):
En el segundo aspecto, la presente invención describe además el procedimiento para la conversión de atorvastatin en la forma de Iactona en una forma no cristalina de atorvastatin de calcio. En este procedimiento alterno, atorvastatin en la forma de Iactona se proporciona en un solvente no hidroxílico; una reacción para abril el anillo de Iactona se realiza, y después las etapas que se definen por las etapas d) a j) especificadas posteriormente en conjunto con el primer aspecto de la invención, se realizan.
BREVE DESCRIPCION DE LA FIGURA
La figura 1 muestra un difracte-grama de polvo de rayos X de atorvastatin de calcio obtenido con un procedimiento de conformidad con la presente invención. La presente invención se describe con mayor detalle haciendo referencia a las siguientes modalidades. De acuerdo al procedimiento, el compuesto intermedio de fórmula (l), especialmente aquel de la fórmula (II) y en particular aquel de la fórmula (III) que es definido por más grupos protectores específicos, se proporciona por la solución. La solución se puede proporcionar en el curso de la síntesis de compuesto intermedio o el compuesto se puede disolver en una cantidad apropiada, por ejemplo 100 a 300 mi (concentración máxima del intermedio a 80 g/litro), de un solvente no hidroxílico tal como por ejemplo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetona, acetato de etilo o una mezcla de estos solventes; o mezclas de solventes mencionados con tolueno, n-heptano, n-hexano, acetonitrilo en una proporción de volumen entre 1 :0.01 a 1 :10.0. entonces, la desprotección de los grupos hidroxilo en la cadena lateral (en las posiciones 3 y 5) del compuesto intermedio se realiza, lo cual se puede realizar convenientemente a través de la adición de un ácido tal como ácidos minerales, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico diluido, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido propánico, ácido p-toluenosulfónico. La cantidad de ácido añadida al compuesto intermedio se encuentra en una proporción molar de entre 1 :0.05 a 1 :0.2 (para ácidos monoprotónicos), preferiblemente entre 1 :0.09 y 1 :0.1. La solución resultante se mantiene, prefenblemente mientras se mezcla a través de movimiento, agitación, o sacudimiento de la solución, a una temperatura de 5 a 40°C, preferiblemente una temperatura ambiente de manera que el compuesto intermedio (I), (II) o (III), respectivamente no se detecte más a través de cromatografía de capa fina (TLC). Entonces, la desprotección del grupo ácido carboxílico (remoción del radical B tal como R3 por ejemplo, ter-butilo), se lleva a cabo, lo cual se puede realizar convenientemente al añadir una base apropiada tal como un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario y lo similar, hidróxido de sodio o potasio son los preferidos, a la solución para ajustar el pH de la solución a un intervalo de 8 a 13, preferiblemente de 9 a 12. La solución resultante se mantiene, preferiblemente mientras se mezcla a través de movimiento, agitación, o sacudimiento de la solución, a una temperatura de cerca de 5 a 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente de manera que el grupo hidroxilo desprotegido, o el compuesto intermedio protegido grupo ácido carboxílico no se detecte más a través de cromatografía de capa fina (TLC). La solución entonces es concentrada, por ejemplo a través de evaporación en vacío, a cerca de la mitad del volumen inicial o menos, preferiblemente entre 15 y 50% del volumen inicial y más preferiblemente a cerca de 1/4 del volumen inicial. La solución concentrada se diluye con un volumen de agua con un exceso del volumen de la solución concentrada, preferiblemente de 0.6 a 3 veces del volumen de la solución concentrada. A esta solución se añade, usando cerca del mismo o un volumen superior al añadido previamente de volumen de agua, preferiblemente de 1 a 5 veces y más preferiblemente 2 a 3 veces el volumen de agua añadido previamente, de un solvente que es ligeramente miscible o inmiscible en agua y en donde atorvastatin de calcio es insoluble o prácticamente insoluble. Ejemplos de solventes adecuados incluyen hexano, heptano, ciclohexano, éter, diisopropiléter o lo similar. Preferiblemente, la solución resultante se mezcla vigorosamente, por ejemplo a través de movimiento, agitación o sacudimiento, y subsiguientemente, las fases se separan. Después, la fase acuosa preferiblemente se mueve, agita o se sacude rápidamente mientras un ácido, por ejemplo un ácido mineral como el mencionado anteriormente, tal como el ácido clorhídrico, se añade cuidadosamente para neutralizar la solución, preferiblemente ajustando el pH de la fase acuosa a un intervalo de 6.5 a 8, más preferiblemente a un pH de 6.8 a 7.5. Entonces, la forma de ácido dihidroxi carboxílico de atorvastatin de esta manera obtenido se convierte a una forma de sal farmacéuticamente aceptable. La forma de sal más preferida es la sal de calcio. Esto se puede llevar a cabo a través de calentamiento de la solución acuosa neutralizada resultante a una temperatura de 30 a 40°C, preferiblemente a cerca de 35°C. A esta solución, que es rápidamente mezclada por movimiento, agitación o sacudimiento, se añade una solución acuosa de 0.05 a 0.5 , preferiblemente de 0.1 a 0.3M de la sal correspondiente que es precalentada correspondientemente de 30 a 40°C, preferiblemente a cerca de 35°C. A fin de obtener la forma de sal de calcio preferida de atorvastatin, una sal de calcio adecuada, preferiblemente acetato de calcio, citrato de calcio, oxalato de calcio, cloruro de calcio o yoduro de calcio, se usa. Después de que la adición se termina, la mezcla preferiblemente se mantiene, bajo una operación de mezclado adecuada similar a un movimiento, agitación o sacudimiento, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo de 0.5 a 3 horas y preferiblemente de cerca de 1 a 2 horas, a una temperatura entre 10 y 30°C, preferiblemente entre 20 y 25°C. Después, un precipitado del atorvastatin que es convertido en la forma de sal farmacéuticamente aceptable se forma. Para terminar, la solución resultante se puede enfriar a una temperatura inferior, por ejemplo una temperatura de cerca de 2 a 15°C, preferiblemente de 4 a 10°C. En lugar de enfriar la solución, atorvastatin de calcio se puede precipitar a través de la adición de un solvente orgánico miscible en agua en donde atorvastatin de calcio es ligeramente soluble o prácticamente insoluble. Como una alternativa adicional, atorvastatin de calcio se puede precipitar mediante concentración de la solución, por ejemplo, en un evaporador de vacío. Para proporcionar atorvastatin de calcio en la forma no cristalina deseada, el precipitado formado se puede obtener a través de medios apropiados y de esta manera se puede filtrar, enjuagar con agua y secar.
En caso de que la sustancia de inicio sea atorvastatin en la forma de lactona, el compuesto de lactona (que se puede producir de acuerdo a las referencias mencionadas anteriormente) se proporciona correspondientemente en solución. Asimismo, la solución se puede proporcionar en el curso de la síntesis del compuesto de lactona, o el compuesto de lactona se puede disolver en una cantidad apropiada, por ejemplo 100 a 300 mi de solvente no hidroxílico tal como por ejemplo, tetrahidrofurano. Entonces, una reacción para abrir el anillo de lactona se lleva acabo, donde se realiza adecuadamente al añadir una base, por ejemplo un meta) alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo como ya se mencionó tal como NaOH. La cantidad de la base añadida a la lactona se encuentra en una proporción molar de entre 1 :0.2 y 1 :0.6, preferiblemente 1 :0.29 y 1 :0.57. La solución resultante se calienta a una temperatura apropiada, adecuadamente de 40 a 60°C y preferiblemente a cerca de 50°C, y se mantiene a esta temperatura durante un periodo adecuado hasta que la forma de lactona no se detecte más a través de TLC. Subsiguientemente, la solución se concentra y se procesa adicionalmente como se describió anteriormente para la preparación de la sustancia no cristalina a partir del compuesto (l) intermedio (ver etapas d) a j) descritas anteriormente). De acuerdo al tercer aspecto de la presente invención, el procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que contiene atorvastatin de calcio en una forma no cristalina comprende preparar atorvastatin de calcio en una forma no cristalina ya sea a partir de un compuesto intermedio que tiene la forma (I) (más específicamente las formulas (II) o (III)) o a partir de la forma de lactona, y mezclar de esta manera el atorvastatin de calcio no cristalino preparado con un portador farmacéuticamente aceptable de una manera convencional. Preferiblemente, un atorvastatin no cristalino en la sal de calcio se prepara. La formulación farmacéutica generalmente es sólida en la forma de tabletas cápsulas, polvos y lo similar para la administración oral. La formulación farmacéutica de esta manera puede incluir además del atorvastatin de calcio no cristalino directamente preparado, en particular la hemi sal de calcio, una o más sustancias de relleno, tal como celulosa microcristalina, lactosa, azúcares, almidones, almidón modificado, manitol, sorbitol y otros polioles, dextrina, dextran y maltodextrina, carbonato de calcio, fosfato de calcio y/o fosfato ácido, sulfato, uno o más aglutinantes tal como lactosa, almidones, almidón modificado, dextrina, dextran y maltodextrina, celulosa microcristalina, azúcares, polietilenglicoles, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, gelatina, goma arábiga, tragacanto, polivinilpirrolidona, silicato de magnesio aluminio, uno o más agentes desintegrantes tal como carmelosa entrelazada de sodio, polivinilpirrolidona entrelazada, carboximentil almidón entrelazado, almidones y celulosa microcristalina, silicato de magnesio aluminio, poliacrilin potasio, uno o más diferentes agentes deslizantes tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, behenato de calcio, estearil fumarato de sodio, talco, trisilicato de magnesio, ácido esteárico, ácido plamítico, cera de carnauba, dióxido de silicio, uno o más agente reguladores tal como citrato de sodio o potasio, fosfato de sodio, fosfato de sodio dibásico, carbonato de calcio, fosfato ácido, fosfato, sulfato, carbonato de sodio o magnesio, ascorbinato de sodio, benzoato, carbonato ácido de sodio o potasio, lauril sulfato, o mezclas de tales agentes reguladores. Si se requiere, la formulación puede incluir agentes tensioactivos y otros componentes convencionales para formulaciones sólidas, farmacéuticas tal como agentes colorantes, lacas, aromas y absorbentes. Como agentes tensioactivos los siguientes se pueden usar: agentes tensioactivos iónicos, tal como laurilsulfato de sodio o agentes tensioactivos no iónicos tal como poloxámeros diferentes (copolímeros de poliexietileno y polioxipropileno), lecitinas naturales o sintetizadas, ésteres de sorbitán y ácidos grasos (tal como Span®, fabricado por Atlas Chemie), ésteres de polioxietilensorbitan y ácidos grasos (tal como Tween®, fabricado por Atlas Chemie), aceite de ricino hidrogenado polioxietilado (tal como Cremophor®, fabricado por BASF), estearato de polioxietileno (tal como Brij®, fabricado por Atlas Chemie), dimetilpolisiloxano o cualquier combinación de los agentes tensioactivos anteriormente mencionados. Si la formulación farmacéutica se encuentra en la forma de tabletas revestidas, el revestimiento se puede preparar a partir de al menos un formador de película tal como hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, al menos uno de los plastificantes tal como polietilenglicol, dibutil sebacato, trietil citrato y otras substancias farmacéuticas auxiliares convencionales para revestimientos de película, tal como pigmentos, substancias de relleno y otros. La formulación farmacéutica se puede preparar a través de cualquier método convencional conocido por aquellos con experiencia en la técnica. La presente invención es ilustrada, pero no limitada, a través de los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
4.37 g (0.0067 mol) del compuesto III se disuelve en 200 mi de tetrahidrofurano, 15 ml de HCI al 10% se añade y la solución se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. A esta solución, 3.6 g (0.090 mol) de NaOH sólido se añaden y agita durante 30 horas adicionales. Se concentra la solución (se evapora a través de vacío) a 50 ml. 50 ml de agua y 80 ml de hexano se añaden. Se separan las fases y a la fase acuosa rápidamente agitada se añade HCI 5M cuidadosamente a un pH de 7.0-7.5. La solución se calienta a 35°C y 0.76 g (0.0043 mol) de Ca (AOc)2 x H20 en 20 ml de agua precalentada a 35°C se añaden a la solución agitada. Después de terminar la adición, la solución se agita por una hora adicional a temperatura ambiente y después se coloca en un refrigerador durante 2 horas. El precipitado formado se filtra, enjuaga con agua (2 x 20 mi) y se seca a 40°C durante 18 horas para proporcionar 3.75 g del producto no cristalino.
EJEMPLO 2
3.00 g del compuesto III se disuelven en 140 mi de tetrahidrofurano, 10 mil de HCI al 10% se añaden y la solución se agita a temperatura ambiente. A esta solución se añaden 3.6 g de NaOH sólido y la solución se agita durante 30 horas. Se concentra la solución (evaporada por vacío) a 1 /4 - 1/5 del volumen inicial. Entonces la misma cantidad de agua, y 1 .6 veces cantidad de hexano como el volumen de la solución concentrada restante, se añaden. Las fases se separan y a la fase acuosa agitada rápidamente, se añade HCI 5M cuidadosamente a un pH de 7.0. La solución se calienta a 35°C y 0.76 g de Ca (OAc)2 x H20 en 20 mi de agua precalentada a 35°C se añaden a la solución agitada. Después de terminar la adición, la solución se agita durante una hora adicional a temperatura ambiente y después se coloca en un refrigerador durante 2 horas. El precipitado formado se filtra, enjuaga con agua y se seca a 40°C durante 18 horas para proporcionar 2.23 gramos de atorvastatin de calcio no cristalino.
El atorvastatin de calcio no cristalino obtenido tiene un difractograma de polvo de rayos x sustancialmente como se muestra en la figura 1 . El patrón de difracción de polvo de rayos x se recolecta en un difractómetro Philips PW 710 en geometría de reflejo. El instrumento se calibra regularmente con el estándar de silicio. La muestra no se tritura antes de la medición. El porta muestra retro-cargado Standard Philips, se usa. El almacenamiento de la muestra, el montaje y la recolección de datos se realiza a temperatura ambiente.
Parámetros instrumentales Radiación CuKct (30mA, 40kV, ?=1.5406?), hendidura de divergencia variable (aproximadamente 12 x 16mm de área y irradiada), hendidura de recepción 0.4mm, monocromador de grafito en el lado secundario, contador de centelleo.
Parámetros de recolección de datos Escala 2T de 4 a 37°C, modo de exploración escalonada en las etapas de 0.04°2T, tiempo de integración un segundo en cada etapa.
Claims (3)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para la preparación de astorvatatin en una forma no cristalina, que comprende: a) proporcionar una solución que contiene un compuesto intermedio que tiene la siguiente fórmula (I) en un solvente no hidroxílico: en donde A denota un grupo de protección común o grupos de protección separados para ei grupo dihidroxi y B denota un grupo de protección de ácido carboxílico; b) realizar la desprotección del grupo dihidroxi; c) realizar la desprotección del grupo de protección de ácido carboxílico; en donde el orden de las etapas b) y c) se pude invertir; d) concentrar la solución a cerca de la mitad del volumen inicial o menos; e) añadir agua en exceso del volumen de la solución concentrada; f) añadir, usando cerca del mismo o un volumen superior al volumen de agua añadido en la etapa e), un solvente que ligeramente miscible o inmiscible con agua y en donde atorvastatin de calcio es insoluble o prácticamente insolubie; g) realizar opcionalmente una operación de mezclado, y separar las dos fases; h) neutralizar la fase acuosa; i) convertir la forma de ácido dihidroxi caboxilico de atorvastatin a una forma de sal farmacéuticamente aceptable; y j) formar un precipitado del atorvastatin que es convertido en la forma de sal farmacéuticamente aceptable. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque una solución contiene el compuesto intermed que tiene la siguiente fórmula (II), se proporciona en la etapa a): en donde Ri y F¾ son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o fenilo, o Ri y F¾ se toman juntos como (-Chk en donde n es 4 ó 5; B es a) 0-R3 en donde R3 es: un alquilo de cadena recta o cadena ramificada de 1 a 8 átomos de carbono (R3 es tert-butilo, tert-amüo o a, - dimetilbencilo), o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, b) un grupo de la fórmula: en donde R4 y R5 son independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo o aralquilo, o R4 y R5 juntos forman un grupo de enlace de hidrocarburo de 4 a 6 miembros opcionalmente conteniendo uno o más heteroátomos y opcionalmente siendo substituidos por un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque una solución contiene el compuesto intermedio que tiene la siguiente fórmula (III) es proporcionado en la tapa a): 4 - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque la desprotección del grupo dihidroxi en la etapa b) se realiza al añadir un ácido y manteniendo o mezclando la solución a una temperatura de cerca de 5 a 40°C. 5. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque las desprotección del grupo de protección de ácido carboxilico en la etapa c) se realiza al añadir una base para ajustar el pH de la solución a una escala de 8 a 13 y manteniendo mezclando la solución en una temperatura de 5 a 40°C. 6. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque en la etapa d) la solución se concentra de 15 a 50% del volumen inicial. 7. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el agua se añade en la etapa e) de 0.6 a 3 veces en relación al volumen de la solución concentrada. 8. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque se añade agua en la etapa e) de 0.6 a 1.5 veces en relación al volumen de la solución concentrada. 9. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el solvente se añade en la etapa f) en una cantidad de 1 a 5 veces el volumen de agua previamente añadido en la etapa e). 10. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque la naturalización de la fase acuosa en etapa h) se realiza al añadir un ácido a la fase acuosa para ajustar su pH a una escala de 6.5 a 8. 1 1. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque la convención en la etapa i) se realiza al calentar la solución acuosa neutralizada a una temperatura de cerca de 30 a 40° C, y después añadir una solución acuosa de la sal correspondiente que es precalentada de 30 a 40° C. 12. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 u 11 , caracterizado además porque después de la adición de una sal correspondiente, se mantiene la solución bajo una operación de mezclado a temperatura en la escala de 10 a 30° C. 13. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 11 ó 12 caracterizado además porque la sal es una sal de calcio. 14.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque la precipitación de la etapa j) comprende ajustar la temperatura de la solución a un intervalo de 2 a 5° C para producir un precipitado de atorvastatin de calcio no cristalino en la forma de sal farmacéuticamente aceptable. 15.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque la precipitación de la etapa j) comprende añadir un solvente orgánico que es miscible con agua y en donde atorvastatin de calcio es prácticamente insoluble o insoluble. 16. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque la precipitación de la etapa j) comprende concentrar la solución. 17. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 14 a 16 caracterizado además porque comprende una etapa adicional k) a través de filtrar el precipitado formado, enjugar el precipitado con agua, y secar el precipitado para proporcionar el atorvastatin de calcio no cristalino. 18. - Un procedimiento para la preparación de atorvastatin de calcio en una forma no cristalina, que comprende: proporcionar atorvastatina en la forma de lactona en un solvente no idroxílico; llevar acabo una reacción para abrir el anillo de lactona; y después realizar las etapas como se define mediante las etapas d) a j) establecidas en la reivindicación 1. 19. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el anillo de lactona es abierto al añadir una base y calentar la solución a una temperatura de cerca de 40 a 60° C. 20. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque cualquiera de las etapas del procedimiento como se define en las reivindicaciones 6 a 17 en conjunto con las etapas d) a f) y h) a k) se realizan. 21. Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que contiene atorvastatin de calcio en una forma no cristalina, que comprende preparar atorvastatin de calcio en una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 18 y mezclándolo con un portador farmacéuticamente aceptable. 22.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque se prepara atorvastatin no cristalino en la forma sal de calcio. RESUMEN DE LA INVENCION Atorvastatin de calcio, las substancia conocida por el nombre químico de hemi sal de calcio de ácido [(R-(R*,R*)]-2(4-fluorofenil)-b,ddihidroxi-5-(1 -metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1 H-pirrol-1 -heptanoíco, se conoce como inhibidor de reductasa HMG-CoA y se usa como un agente antihipercolesterolemico; atorvastatin usualmente se prepara como su sal de calcio debido a que permite que atorvastatin sea formulado convenientemente en las formulaciones farmacéuticas, por ejemplo en tabletas, cápsulas, polvo y lo similar para la administración oral; atorvastatin de calcio puede existir en una forma amorfa o en una de las formas cristalinas (forma I, forma II, forma III y forma IV); atorvastatin de calcio es una sustancia que es muy ligeramente soluble en agua, y se ha encontrado que las formas cristalinas son menos fácilmente solubles que las formas amorfas, lo cual puede provocar problemas en la biodisponibilidad de atorvastatin en el cuerpo; ia presente invención describe un procedimiento novedoso para convertir el intermedio en la síntesis de atorvastatin que tiene la siguiente fórmula (!) o atorvastatin lactosa en atorvastatin de calcio no cristalino: en donde A denota un grupo de protección común o grupos de protección separados para el grupo dihidroxi y B denota un grupo de protección de ácido carboxílico. 7A/ecj P03/893F
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