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CN1213299A - 包含海藻糖的固体制剂 - Google Patents

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CN1213299A
CN1213299A CN97193030.9A CN97193030A CN1213299A CN 1213299 A CN1213299 A CN 1213299A CN 97193030 A CN97193030 A CN 97193030A CN 1213299 A CN1213299 A CN 1213299A
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J·布莱尔
C·科拉考
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Abstract

一种制备固体剂型的方法,它包括如下步骤:a)混合各组分,所述组分包括其量足以充当所制片剂中的有效稀释剂的海藻糖,其量使所制各剂型包含有效量活性剂的活性剂和其量足以悬浮或溶解海藻糖和活性剂的水性溶剂;b)加工步骤a)的产物,制成包含各组分的基本均匀混合物的粉末、颗粒或微粒;和c)由粉末、颗粒或微粒制成剂型,其中在步骤b)中的加工过程不是S－1法。

Description

包含海藻糖的固体制剂
本发明涉及固体释放系统，它包括剂型和其它制剂，特别是(但不排除其它)活性剂如药品，兽医产品和农用化学品。本发明的固体制剂可以包括片剂，胶囊剂，锭剂，颗粒剂，粉末剂，丸剂，阴道栓剂，基质片(matrices)，微球剂等。本发明也涉及制备这些制剂的方法。
药物和其它活性剂在大部分情况下是以固体剂型(剂量形式)口服给药。在其制备中使用的大规模制备方法一般要求这些剂型除了包含活性成分外还包含其它添加剂。这些通常被称为赋形剂的添加剂可以包含在制剂中，以便于处置，美化外观，改善稳定性并促进活性剂的释放或生物利用度以利吸收。添加剂即赋形剂可以包括稀释剂，崩解剂，粘合剂和润滑剂。
片剂是含或不含合适稀释剂的包含药物或其它活性物质的固体剂型。
片剂通常经压缩，挤压，冷冻干燥或模制制成。片剂不仅为制造商提供好处(例如在制备上的简便和节省，在包装、航运和调剂中的稳定性和便利性)，而且为病人提供好处(例如剂量的准确性，坚实性，可携带性，味道的温和性和给药的容易性)。片剂是固体剂量药物给药的最常见形式之一。为了对此加以考察，可以参见Pogany et al.(1988)Acta Pharm.Hung.58:49-58:49-55;Doelker etal.(1988)Boll.Chim.Farm.127:37-49;Hiestand et al.(1977)J.Pharm.Sci.66:510-519；和Cooper et al.(1972)的J.Pharm.Sci.61:1511-1555。
压制的片剂通常用大规模生产方法制得，而模制的片剂一般涉及较小规模的操作过程。压制的片剂一般不包含特别的包衣，它是由少量粉末、结晶或赋形剂制成的，是单独或与崩解剂、控释聚合物、粘合剂、蜡、润滑剂、稀释剂和着色剂(在许多情况下)结合起来经制粒法制得。
出于各种原因，压制的片剂可以用各种物质进行包衣，所述原因包括它们物理特性的改变和活性成分释放的速度和程度的改进。可以使用糖包衣。这种包衣有利于掩蔽药物加工过程中的不好味道或气味及保护对湿度、光线或氧化敏感的材料。片剂也可以用水溶性或水不溶性材料的薄层或膜覆盖。肠溶包衣片用能阻止在胃液中溶解但在肠中崩解的物质包衣。可以使用聚合物和其它包衣材料来延缓释放。多次压制的片剂经一次以上的压片循环而制成。这些片剂包括嵌入型片剂(inlay tablets)，层状片剂和压制包衣片剂。压制的片剂可以制成在一段延长的时间内释放药物的控释片剂。一般来说，这些片剂提供脉冲式或持续性释放。
压制的片剂也可以制成用于直接口服给药外的剂量形式。这些片剂包括，但不局限于在溶液中的分裂剂，泡腾片剂、可咀嚼或可分散的片剂，压制的栓剂，阴道栓剂或插入物，以及颊含片和舌下片剂。
许多稀释剂都可用于制片剂，以增加片剂的体积达压片要求的实际尺寸。常用的稀释剂包括磷酸二钙二水合物，磷酸三钙，硫酸钙，乳糖，喷雾干燥的乳糖，预凝胶化的淀粉，微晶纤维素，纤维素，高岭土，甘露糖醇，氯化钠，干淀粉和粉末糖。某些稀释剂，特别是甘露糖醇，海藻糖，乳糖，山梨糖，蔗糖和肌醇可用于制造可咀嚼片剂。微晶纤维素是纤维素的一种非纤维形式，系由喷雾干燥经洗涤、酸处理过的纤维素而获得，并可以平均颗粒大小为20-100μm的若干级别购得。
在使用任何稀释剂的过程中某些缺点是固有的，它们必须视所需的应用和与药物的反应性进行选择。乳糖是广泛使用的。然而，在碱性润滑剂存在下胺碱或胺盐与乳糖的结合会引起活性剂的生物利用度降低和片剂在老化过程中褪色。
水合乳糖不具有流动的性质，其应用局限于由湿颗粒化法制得的片剂。无水乳糖和喷雾干燥的乳糖具有良好的流动性质如流动性和可压缩性，只要片剂中存在合适的崩解剂和润滑剂，它们就可用于直接压片。对乳糖在成片中使用的其它限制因素将在下面讨论。
使用粘合剂和制粒机(granulators)使粉末状材料具有粘合的特性。粘合剂和制粒机使制剂具有粘结性，确保压片后片剂保持完整，并通过使颗粒具有所需的硬度和尺寸来改善自由流动的性质。
对组分具体制剂的选择是由包括最终给药系统所需的物理特性在内的各种参数确定的。精确的制剂将包含多种组分，所选的各组分使其具有特定的功能并结合在一起以达到特定所需的性质。这些通常是凭经验确定的。
片剂的物理特性是按强度、脆性、尺寸的均匀度、重量和分裂或溶解时间来测量的。
片剂的强度，也称为硬度或抗拉强度是片剂粘结性的一个度量。
硬度定义为在储藏、运输和处置条件下片剂耐切削，磨损或破裂的能力。有多种用于测量硬度的仪器，如Vector制造的Hebelein。若片剂太硬，则它可能无法在所需的时间内崩解或无法符合溶解要求；若片剂太软，则在随后的加工、包装、膜包衣、运输等过程中将无法经得起处置。
脆性是片剂耐切削和磨损的能力。脆性是通过翻滚片剂并测定重量损失来进行测定的。翻滚可以采用人工或机械的方法实现，例如用Roche脆碎度测定器(friabilator)。
片剂的厚度、重量、分裂时间和含量均匀度在一系列的操作过程中必须较为稳定。片剂可能要经历进一步的加工过程如包装前的包衣过程。种类繁多的包衣在已有技术中是已知的。
海藻糖(α-D-吡喃葡糖基-(-D-吡喃葡糖苷))是天然存在的非还原型二糖，它可以二水合物的形式购得商品。
US-A-4,678,812和US-A-4,762,857描述了使用称为S-1法的粉末配制法的粉末成片方法和组合物。这些专利披露了一种方法，它包括制造包含海藻糖、活性组分、赋形剂等的成品片剂所有组分的含水混合物或分散体，将含水混合物喷到全氟化碳液体的移动浴的表面，随后将冷冻的液滴经低压冻干法制成干燥的粉末。使用S-1法以防止非晶形海藻糖生成。在配制粉末前所有组分在含水溶液中的混合是S-1法发明的一个主要部分，它需要达到必须的均匀程度或逐批标准化。S-1法在美国专利3,932,943和3,721,725中有更完整的描述。EP-A-606 753和EP-A-636 693披露了在食品、化妆品和药品中使用海藻糖作为干燥剂。
上面和下面所引用的所有文献在本文中参考引用。
现在业已发现，与使用乳糖或其它碳水化合物赋形剂而不使用S-1法或在粉末配制前必须在含水溶液或含水混合物中混合各组分所制得的那些物质相比，各种物理形式的海藻糖都可以用来作为赋形剂制造较高质量的剂型。而且，海藻糖不会发生化学反应，例如与氨基，胺或酰氨基的Maillard反应，而这是还原糖如乳糖会发生的。也发现在制造高质量和均匀性的剂型中非晶形海藻糖是较好的。
本发明也包括制造各种形式的无水海藻糖的方法。
按本发明的第一个方面，制造制剂的方法包括如下步骤：
a)混合各组分，所述组分包括其量足以充当所配制剂中的有效稀释剂的海藻糖，其量使所配的各剂型包含有效量活性剂的活性剂和其量足以悬浮或溶解海藻糖和活性剂的溶剂；
b)加工步骤a)的产物，制成包含各组分的基本均匀混合物的粉末、丸、颗粒或微粒；和
c)由粉末、颗粒或微粒制成制剂
其中在步骤b)中的加工过程不是S-1法。
剂型或其它制剂可以选自：片剂，胶囊剂，微胶囊剂，锭剂，颗粒剂，基质片和微球剂。
本发明包括由不同物理形式的粉末状海藻糖及其组合体来制备片剂或其它制剂的方法。海藻糖的形式包括结晶形的海藻糖二水合物(TD)，玻璃状态的非晶形海藻糖(AT)，和无水形式的海藻糖，即无水非晶形海藻糖(AAT)和无水结晶海藻糖(ACT)。无水海藻糖粉末(AAT和ACT)可以包含非晶形无水海藻糖和/或结晶形无水海藻糖。
本文所用的“海藻糖”是指任何物理形式的海藻糖，包括无水，部分水合，完全水合的海藻糖及其混合物和溶液。
“无水海藻糖”是指含水量小于约2％的任何物理形式的海藻糖。无水形式的海藻糖可以包含约0-2％的水，仍能保持良好的成片性质。非晶形海藻糖(AT)包含约2-9％的水，而TD包含约9-10％的水。
本发明包括用或不用崩解剂制成的制剂。已经发现包含崩解剂的剂型能快速溶解并将活性组分释放到水性介质中。
在制造制剂如片剂的一个方法中，将活性剂加入海藻糖溶液中并干燥成海藻糖基质。在所得基质中的海藻糖起初为AT形式。然后这种基质可与海藻糖和任何其它赋形剂混合，经成片法制成剂型。
只要活性剂在海藻糖存在下是热稳定的，AT就可被进一步处理得到AAT、ACT或它们的混合物，而后用于制造剂量形式。这样获得的制剂也包括在本发明中。
本发明较好的实例包括这样的制剂，如由AAT和/或ACT组成的片剂，它含或不含TD和/或AT并任选地包含其它赋形剂。含有不同比例或数量的这些组分的制剂能获得具有多种性质的剂型，所述性质适用于多种具有不同理化性质和生理学特性的活性剂。
本发明也包括溶解速度提高的片剂和其它制剂的制备方法。这些快速溶解的制剂可以这样来制备，将海藻糖粉末、活性剂、挥发性盐、其量为足以使成品剂型具有所需硬度的粘合剂和任何其它赋形剂相混和，由该混合物制成剂型。然后将该制剂处于真空或加热下一段时间，并处于足以除去挥发性盐或其组分的条件下。与类似尺寸的固体片剂相比，这样获得的剂型表面积增加，重量降低和溶解速度提高。这样制成的制剂也包括在本发明中。挥发性盐的使用在要求US08/599277优先权的未审定PCT/GB97/00368中有较为详细的描述，其主题内容在本申请说明书中参考引用。
常用作粘合剂的材料包括淀粉、明胶和糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖。也可以使用的天然和合成树胶包括阿拉伯胶，海藻酸钠，爱尔兰苔藓的提取物，panwar gum,ghatti gum,isapol husks的胶浆，羧甲基纤维素等。已有技术中已知的任何其它合适的粘合剂也可以加入，它们包括但不局限于聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，例如Ludipress,Kollidon(商品名)和HES。KollidonVA64(BASF)是一种较好的以聚乙烯基吡咯烷酮为基的粘合剂。Ludipress(BASF)是乳糖和PVP的一种商品成片混合物。BycoA(Croda)是一种分子量为2500-4000的降解明胶。HES(NPBI)是羟乙基淀粉。如下所述，在某些条件下，外加粘合剂是在剂型中达到适当的硬度所必须的。
按本发明的第二个方面，制造无水海藻糖的方法包括在某一温度下在足以使含水量降至约1-2％的条件下将海藻糖二水合物持续加热一段时间的步骤。
所得的无水海藻糖特别适于作成片赋形剂或用于其它制剂。尽管已有技术中已知的任何方法都可以用来制造结晶和非晶形的无水海藻糖，但本发明的方法是优选的。这个方法能再现地提供高质量的无水海藻糖粉末，简单而经济并且不需要使用溶剂。优选的方法是快速、简单的，并且不需要已有技术中复杂、昂贵且耗时的方法。不需要使用溶剂。可以避免喷雾干燥和冷冻干燥及其可变的结果和高能消耗。
制造ACT的方法包括在某一温度下在足以除去水分子的条件下将得自任何来源的TD持续加热一段时间的步骤。加热宜在环境、大气、加压条件下进行。加热较好约为50-105℃，更好约为60-90℃，最好约为70℃。一般来说，加热持续时间较好约为4-96小时，更好约为12-72小时，最好约为24小时。一般来说，在70℃时加热TD 12-24小时，获得ACT。
现在已经证明本文所述的方法能制造ACT。如图1所示以及在实施例1a中更完整地描述的，在70℃时加热TD 48小时所得产物的DSC分析显示在约200℃时有一尖锐的吸热峰，这表明结晶形无水海藻糖粉末的熔化。为了使ACT与结晶形TD进行比较，将显示结晶TD的DSC分析的图2与图1相比较。图2的DSC迹线也显示出结晶形熔化所特有的尖锐的吸热峰，但却是在约96℃的低得多的温度，即结晶TD的特定熔点。
在加热TD的过程中施加降低的压力可以形成AAT。一般来说，较好的降低压力约为1-30,000 mTorr。降低压力更好约为10-10,000 mTorr。降低压力最好约为750 mTorr。一般来说，在降低压力下将样品加热18-24小时。图3显示了在70℃和在1.5 Torr下加热结晶TD 24小时获得的AAT的DSC分析。这在实施例1b中有更详细的说明。值得注意的是所得的迹线不具有结晶海藻糖特征性的单个有区别的吸热峰，但却显示出非晶形基质典型的玻璃化转变。图4-6显示了经FTG，喷雾干燥和冷冻干燥含活性剂的海藻糖溶液所得AT的DSC迹线。所看到的玻璃化转变温度(Tg)与AT基质中残留水的含量有关，含水量增加则测得的Tg较低。在实施例1c-1f中有更详细的描述。
无水海藻糖制剂可以这样制得，先制备含活性剂的泡沫状海藻糖玻璃，然后将该混合物制成粉末。海藻糖玻璃的制备方法披露于我们未审定的PCT/GB96/01367专利申请中，其内容在本发明说明书中参考引用。
水可以在加热前或后从水合的海藻糖中除去。在加热前除去水分则获得ACT，而在除去水分前或过程中加热则获得AAT。尽管不受理论限制，但这可能是由于在熔化TD前或后从结晶二水合物中除去水分。这样，在制备AAT的较好方法中，使水合海藻糖处在真空下并加热到80℃。
宜在制剂中使用AAT和ACT的混合物。结晶材料具有良好的流动性能和优异的吸水性。
按本发明的第三个方面，制造固体制剂的方法包括如下步骤：
a)以基本上干燥的状态混合各组分，所述组分包括其量足以充当由混合各组分制成的制剂中的有效稀释剂的海藻糖，和其量使所配制的各剂型包含有效量活性剂的活性剂；
b)加工步骤a)获得的产物，制成基本上均匀的混合物；和
c)由步骤b)的粉末制成制剂。
两种无水形式的海藻糖可以各种比率相混和，获得具有各种性能的片剂或其它制剂。也可以加入TD以赋予所需的硬度、脆性和溶解时间等特性。无水海藻糖混合物可按本文所述的方法或按已有技术中已知的任何其它方法制得。可由已有技术中已知的任何方法将各组分，无水海藻糖、TD、活性剂、其它粘合剂和赋形剂(若有的话)进行合并、混合并配制成给药系统。合适的方法包括，但不局限于研磨、流体床制粒、干法制粒、湿法制粒、压片、直接压片、辊压、共湿润、制球、喷洒冷却、喷雾涂覆和喷雾干燥。成片方法在如Remington：药学科学和实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第19版，第Ⅱ卷(1995)，MackPublishing Co.,Pennsylvania中有详细描述。
胶囊是一种具有可以制成若干形状的硬壳或软壳的固体制剂。它们可以用作口服剂型，具有漂亮外表，易于吞服及其掩蔽令人不愉快味道的优点。硬壳胶囊具有壳和内含物。壳的含水量大约为12-16％，它通常是由明胶组成的。壳一般制成两个半个。用制剂颗粒充填壳体(或半个)，然后将帽盖固定到壳体上来密封胶囊。可以使用或不使用密封。在壳中可以使用染料和pacifiers。
在需要特别好的粉末流动性以确保恒定均匀性时，胶囊填充物可以是少量的。
用计量器(dosator)或填塞装置将粉末/制剂大量地转移到壳体上。
若计量器程序作为粘结塞不会形成的话，所用的粉末并不必需是自由流动的。
胶囊填充设备可以购得，如Zanasi等，(参见Ridgeway K(编者)的《手工胶囊：发展和技术》，London，药物出版社(Pharmaceutical Press)1987)。
或者，活性剂可与海藻糖混合，干燥，然后加热并施加真空，这就获得了所需的结晶和AAT的混合物。加热和施加真空的适当组合可以凭经验加以确定，并且视活性剂的数量和种类以及非晶形与所需ACT的比率而定。仅加热会导致纯粹的ACT，而加热并施加较高的真空会导致仅为AAT。通过改变所施加的真空的量，可以控制ACT的浓度。如通过DSC可以来确定各种物理形式的比率。在实践中通过确定哪些加工条件能产生具有最需特性的释放系统而凭经验确定最佳混合物。
在一个制造压缩片剂的方法中，彻底地混合干燥的各组分，对之进行处理获得较均匀的混合物，然后压成片剂。可以将混合物压成棒条，对棒条进行磨削并筛选成14-16筛目的颗粒。可以将颗粒再压成成品片剂。
除了制造剂量形式或其它具有优异物理性能的制剂外，海藻糖，尤其是AAT能提高活性剂的稳定性。无水海藻糖进一步为活性剂提供免受环境湿度影响的保护。尽管TD也可以制成片剂，但它会降低对水分敏感并且吸水的活性剂的稳定性。然而，在片剂中包含无水海藻糖可以缓解这个问题。
在不受理论约束的情况下，申请人确信由无水海藻糖提供的免受湿度影响的保护可能是由于其吸收水分子产生TD，并且这种来自活性剂的大气水分子的螯合作用会减少活性剂与水分接触。另外，海藻糖不还原，在氨基存在下不会发生Maillard反应，这样它就适合与包含活泼氨基的活性剂一起使用。
与已有技术的稀释剂相比，在片剂或其它剂量形式中使用无水海藻糖作为稀释剂可赋予改进的物理性能。例如，活性剂可能更稳定。在AAT的情况下，片剂可能较为耐湿，在片剂中可以加入挥发性盐并在成片后完全被除去，制成与含水溶剂水分接触时能快速溶解的多孔片剂。在下述实施例中，在保持活性剂的稳定性上无水海藻糖显示出明显好于TD的优越性。
本发明进一步包括制造片剂和其它给药系统的方法，其中挥发性盐在配制过程中加入并在配制之后被完全除去，制成多孔片剂或其它剂量形式。这些快速溶解(RS)的剂量形式在与含水溶剂接触时能快速溶解。
尽管在本文中可以使用单一形式，但在所描述和要求保护的组合物中可以存在一种以上的活性剂和一种以上的赋形剂。对这些组分的种类和有效量的确定在本领域普通技术人员的技术范围内。
各种活性剂都可以在本发明的制剂形式中使用，其例子包括：抗炎药，镇痛药，抗关节炎药，解痉药，抗抑郁药，抗精神病药，安定药，抗焦虑药，麻醉药拮抗剂，抗帕金森氏病药，胆碱能激动剂，化学治疗药，免疫抑制剂，抗病毒剂，抗生素，食欲抑制剂，止吐剂，抗胆碱能药，抗组胺药，抗偏头痛剂，冠状、大脑和末梢血管扩张药，激素，避孕药，抗血栓形成剂，利尿剂，抗高血压剂和心血管药。
本发明将参考所附附图进一步借助没有任何限制性含义的实施例来加以说明，附图中：
图1是描绘从结晶二水合物(TD)中除去水分获得的结晶形无水海藻糖(ACT)的差示扫描量热法(DSC)迹线的曲线图。在各描绘DSC迹线的附图中，以10.0℃/min的增加速度升高温度。图形显示了具特征性的结晶熔融吸热。在图1中，熔点是215℃。
图2是描绘TD的DSC迹线的曲线图，所得的图形是结晶TD的表征，特征性的熔融吸热发生在较低的温度下。在图2中，熔点为101.5℃。
图3是描绘在真空下从结晶二水合物(TD)中除去水分获得的非晶形无水海藻糖(AAT)的DSC迹线的曲线图。在图3中，玻璃化转变温度Tg为117℃。
图4是描绘从熔体经骤冷获得的非晶形无水海藻糖(AAT)的DSC迹线的曲线图。在图4中，Tg为105℃。
图5是描绘经冷冻干燥从溶液获得的AT的DSC迹线的曲线图。在图5中，Tg为100℃。
图6是描绘经喷雾干燥从溶液获得的非晶形海藻糖(AT)AT的DSC迹线的曲线图。在图6中，Tg为69℃。
图7是描绘经真空干燥从溶液获得的真空AT制造泡沫状海藻糖玻璃(FTG)获得的AT的DSC迹线的曲线图。在图7中，Tg为84℃。
图8是描绘在泡沫状海藻糖玻璃(FTG)FTG中包含活性肽的无水非晶形海藻糖(AT)的DSC迹线的曲线图。在图8中，Tg为42℃。
图9是描绘在环境湿度下储存后含活性肽的FTG(样品如图8)的DSC迹线的曲线图，描绘了由于暴露在大气下的反玻璃化作用所形成的二水合物(TD)的熔化。在图9中，熔点为100℃。
为下述实施例起见，对颗粒大小并非严格控制，但所配制的粉末必须具有适用于制造剂型的流动特性。发现所获得的流动特性能毫无困难地装载片剂模。可以加入筛选步骤，以确保较均匀的颗粒大小。这在较大的批料中保证各组分彻底地混合是重要的，而这对本领域普通技术人员来说设计出合适的筛选步骤也是众所周知的。
在本文所列举的实施例中，硬脂酸镁常规用作润滑剂，并且是较好的润滑剂。任何其它合适的润滑剂也可以使用，它包括但不局限于滑石，硬脂酸钙，硬脂酸，氢化的植物油，Lutrol(商品名)，和聚乙二醇(PEG)。加入崩解剂以便于在给药前或后片剂的破裂或崩解。着色剂使剂型具有更美观的外表，并可作鉴别之用。通常加入调味剂为可咀嚼或可溶解的片剂提供甜味。本发明包括由海藻糖形成的含或不含任何赋形剂或赋形剂的组合的片剂或其它制剂。
实施例1
制备AAT和ACT的方法
1a．制备ACT
将结晶TD放在标准实验室烘箱内的开放式盘中于55℃、70℃和80℃的温度下保温24-72小时。用Karl Fischer分析法测定样品的水含量，对经选择的样品同样进行DSC分析。惊人的是，所有样品的水含量都在0.1-2％的范围内，甚至是那些仅在55℃时加热的样品。图1显示了在70℃时加热48小时的样品的DSC迹线。样品的水含量为0.33％。样品显示出在约210-216℃时结晶熔化，这是ACT熔化温度的特征。该吸热与如图2所示结晶二水合物DSC分析中所看到的TD特征的96-101℃较低温度的熔化吸热相区别。
1b．制备AAT
将结晶TD放在1.5 Torr低压的Heraus真空烘箱或30 mTorr低压的FTS冷冻干燥器内的开放式盘中保温16-24小时，搁板的温度设置为60℃。再用KarlFischer分析法测定样品的水含量，对经选择的样品同样进行DSC分析。样品的水含量基本上低于实施例1a样品的水含量，该含量在0.1-1.5％的范围内。图3显示了在1.5 Torr的真空烘箱内60℃加热24小时的样品的DSC迹线。该样品的水含量低于0.1％。惊人的是，样品不再显示约215℃的结晶熔化，取而代之的是显示表明AAT形成的非晶形海藻糖特征的116-117℃的玻璃化转变。
1c．从熔体经骤冷制备AAT
在96-100℃时加热结晶TD达最低的水含量，获得各向同性的熔体，将该熔体转移到185℃的烘箱内几分钟，之后冷却熔体，制得透明的海藻糖玻璃。然后在Waring混合机中研磨该玻璃，获得细小的粉末。再用Karl Fischer分析法测定样品的水含量，对经选择的样品同样进行DSC分析。样品的水含量基本上在0.1-2％的范围内。图4显示了具有再次证明AAT形成的非晶形海藻糖特征的100-102℃玻璃化转变的典型样品的DSC迹线。
1d．经冷冻干燥制备含活性剂的AAT
将含20％(w/v)海藻糖溶液的样品以5℃/hr的速度冷冻到-40℃，在搁板温度为-35℃时的30 mTorr真空下干燥40小时，随后在升高的25℃搁板温度下在FTS冷冻干燥器中进一步干燥2小时。获得冷冻干燥的典型的干粉末。样品显示的水含量一般在0.1-2％的范围内。图5显示了水含量为0.79％的典型样品的DSC迹线，显示出再次证明AAT形成的非晶形海藻糖特征的100-101℃的玻璃化转变。
1e．经喷雾干燥制备含活性剂的AAT
将含20％(w/v)海藻糖溶液的样品放在实验室规模的Buchi喷雾干燥器中，在入口温度为150-180℃的范围内，在流量为泵容量的10％的条件下进行喷雾干燥。样品的水含量一般高于实施例1a-d中的水含量，其值为0.5-5％的范围内。图6显示了水含量为4.5％的典型样品的DSC迹线，显示了非晶形海藻糖特征的65-70℃的玻璃化转变。这样，此方法制得了适合与无水海藻糖和TD一起加入片剂中的AAT。
lf制备FTG形式的含活性剂的AAT
将含66mg/ml抗微生物肽的43.4mg/ml海藻糖溶液每份300μm放在FTS干燥器中的10ml聚丙烯管(10mm直径)中干燥。于25℃下将样品装到已被预热到35℃的干燥器的搁板上。在10分钟内将箱中的真空压力逐渐降至20 Torr。再保持这个压力30分钟，然后进一步将压力降至30 mTorr。17小时之后，将搁板温度升至50℃。保持此搁板温度3小时，之后终止循环。所得的FTG具有与冷冻干燥材料相类似的开放式塞状的结构。水含量一般为1.1-2％(w/w)。图7显示了水含量为1.59％的典型样品的DSC迹线，显示了非晶形海藻糖特征的83-84℃的玻璃化转变。
实施例2
在片剂的制备中使用AAT和ACT
下述实施例使用非晶形和结晶形的无水海藻糖，作实验室规模制备片剂之用。按下述方法制备无水海藻糖，在制得ACT的大气压力下或在真空加热下，于60℃加热结晶TD，分别制得如实施例1a和lb所述的AAT。
在使无水海藻糖成片过程中所用的混合物包含单一形式的无水海藻糖或其混合物，任选地也可以包含多种商业上使用的粘合剂如Kollidon VA64,Ludipress,BycoA和HES，以及润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和Lutrol。
经下述方法再次制备快速溶解的片剂：在压片混合物中加入挥发性盐，随后在真空下除去盐，获得多孔片剂，它与含有相同混合物但不加入挥发性盐的片剂相比溶解速度提高。称出0.5g粉末，送入0.5英寸的Manesty型模中。锤打上冲头(单次光定位冲击，然后较强的单次冲击)形成片剂。片剂是凸状椭圆形，其厚度至少为3mm。从模中释出后，将片剂储存在密封的玻璃瓶中。在由含碳酸氢铵的混合物制成的片剂中，在1.5 Torr的真空下60℃加热6小时除去挥发性盐，获得快速溶解的多孔片剂，在分析前将该片剂再次储存在密封的玻璃瓶中。在缓和的搅拌下在28℃的蒸馏水中作片剂的崩解和溶解试验。
对使各种无水海藻糖混合物成片以及崩解和溶解所得的结果分别列于表l和2中。在表1中，*代表无水海藻糖，K代表Kollidon，B代表BycoA。表2显示了增加孔隙度对经选择片剂的崩解/溶解速度的影响。使用自动Manesty F3压片机从这些配方来制造片剂获得了相似的结果。
表1
  样品                        组成(wt％)           评注
  海藻糖形式 片剂助剂 碳酸氢铵 硬脂酸镁
    1  99.5 ACT     -      -     0.5     良好
    2  64.97 ACT  HES 4.8     29.6     0.53     优异
    5  99.5 AAT     -      -     0.5     良好
    6  69.5 AAT     -     30     0.5     良好
    7  59.5*     -     40     0.5     有些分层
    8  49.5     -     50     0.5     偶然分层
    14  39.5*     B 10     50     0.5     最好
    15  44.5％*     B 5     50     0.5 良好，在储存后极少分层
    18  69.5*     -     30     0.5     优异
    19  67.5     B 2     30     0.5     良好
    22  50*     -     50      -     优异
    25  55*     K 5     40      -     优异
    27  54.5*     K 5     40     0.5     优异
表2
  样品     崩解     溶解     评注
    1     22秒钟     2.5分钟       -
    2     -     7.5分钟     未崩解
    14     -     1分钟       -
    15     15秒钟     45秒钟 在30秒钟内大部分溶解
    18     -     4分钟     未崩解
    19     -     2分钟     未崩解
    22     10秒钟     45秒钟       -
    25     15秒钟     1分钟       -
    27     10秒钟     1分钟       -
表2所列的结果表明除去挥发性盐能制得使所得片剂的崩解和溶解速度都有显著提高的多孔片剂。用真空处理前后片剂重量之差来评价挥发性盐的完全去除。AT压片比FTG好，挥发性盐的加入量至少可达50重量％。在挥发性盐被除去之后就能获得高度多孔的基质。AT只保留良好的粘合剂，尽管可以看到加入碳酸氢铵尤其是一旦挥发性盐被除去后的混合物的n片片剂的固有强度有一些损失。在不含某些种类粘合剂的情况下，这些多孔片剂是非常脆的，因此在高比例挥发和包含少量粘合剂之间的平衡是重要的。与仅用海藻糖制成的片剂相比，这些多孔片剂能快速地溶解；完全溶解所需的时间一般从10-15分钟降至少于1分钟。
实施例3
使用AAT制备含活性剂的片剂：
与使用结晶TD相比稳定性提高
使用Braun咖啡研磨机将含AAT和合成血管活性肽的预配制粉末与粘合剂和润滑剂如Kollidon VA64(FASF)，柠檬酸，Aerosil 200(Degussa)，硬脂酸镁(BDH)，十二烷基硫酸钠(BDH)，聚乙二醇8000(BDH)，一硬脂酸甘油酯(AkzoNobel)和Lutrol F68(BASF)混和几秒钟，之后通过30筛目(500微米)的筛网筛选。在Manesty F3单固定台，直接压片机上进行压片。将速度设置为每分钟约60-70片片剂，压力大约为1-1.5吨。将混合物的流动控制在使所得的片剂具有所需的重量分布。
记录片剂的整体外观。在Schleuniger-4M硬度试验机上测量硬度。将许多片剂放在一起剧烈地振动，用肉眼观察碎裂来评价片剂的脆性。在37℃时用在铝制篮子中悬浮于1升搅拌的(500 rpm速度)去离子蒸馏水中的5片片剂来测试溶解作用。所记录的溶解时间是当所有的可溶性赋形剂从视野中消失时的时间。用在几个相对湿度下保温24小时后的重量变化来测试片剂的吸湿性。用HPLC分析来测试血管活性肽的稳定性。表3-5例举了压片并按上述方法测试的经选择的配方。表3表明在用AAT作为压片赋形剂压片的FTG中加入活性剂的组成。表4表明通过将活性剂与AAT简单混合制成压片混合物的方法将活性剂直接加入AAT片剂中。表5表明AAT转变成二水合物对混合物压片的影响。
表3
 序号     ％  mg/片             原料     总量(gms)
    1     95.42 AAT+10％含1.11mg/g活性肽的FTG     171.7619.08
    2     0.16     柠檬酸     0.32
    3     4.0     Kollidon VA64     8.0
    4     0.02     Aerosil 200     0.04
    5     0.4     硬脂酸镁     0.8
 总计     100    50     200
表3所列的结果表明制成了优异的片剂。制得了粘合性良好并且剩余粉尘很少的片剂。模的计量具有非常好的再现性，因此达到了恒定的重量。表4
 序号     ％ mg/片       原料     总量(gms)
    1  95.4     AAT     190.80
    2  0.0185     血管活性肽     0.0370
    3  0.16     柠檬酸     0.32
    4  4.0     Kollidon VA64     8.0
    5  0.02     Aerosil 200     0.04
    6  0.4     硬脂酸镁     0.8
总计  100    50     200
表4所列的结果表明制成了优异的片剂。计量也是一致的。用Kollidon观察到良好的粘合性。
表5
 序号     ％  mg/片     原料     总量(gms)
    1  93.0  AAT+10％FTG(空白制剂)     167.4018.60
    2  2.0  Lutrol F68     4.0
    3  4.48  Kollidon VA64     8.96
    4  0.02  Aerosil 200     0.04
    5  0.5  硬脂酸镁     1.0
 总计  100    50     200
表5所列的结果表明，当使用上述混合物时制成了优异的片剂，并且制成了有高光泽度的片剂。然而，将混合物暴露在环境湿度下48小时后，所制得的片剂明显分层。正如图9所示DSC分析表明的，将混合物暴露在环境湿度下会使AAT转变成结晶二水合物。
用AAT无例外地都制成了优异的片剂。发现润滑剂混合物在配制中最为有效，而粘合剂通常使片剂具有较高的光泽度。溶解时间全都在规定的5分钟内。表6表明使用表3-5混合物制成的片剂的物理硬度和溶解时间的度量。
表6
    批料参照     硬度(KP) 平均重量(mg) 溶解时间(分钟)
表1中的混合物     1.0-1.2     50     1.75-2
表1中的混合物     1.4     54     2
表2中的混合物     1.5     52     2.75
表2中的混合物     1.5-1.7     50     2.5
表3中的混合物     2.2-2.3     51     2.25
表3中的混合物     1.2-1.4     50     2
表7表明将AAT片剂暴露在特定的相对湿度下24小时和96小时后的吸湿性数据。由无水海藻糖对水的选择性吸收会导致用压片赋形剂来分隔水，这样就能在不同的相对湿度(RH)下保护活性剂。
表7
    条件     重量％变化24小时    96小时     外观
    常压下45％R.H     +8.24     无     没有变化
    75％R.H     +8.60     进一步     没有变化
    常压下45％R.H     +8.10     变化     没有变化
    75％R.H     +8.40     观察到     没有变化
重量％变化是基于10片片剂的初始重量测量的。结果表明片剂的吸湿量大约为8-9重量％，这是由于AAT的反玻璃化作用形成了结晶二水合物片剂。表8表明将海藻糖片剂暴露在45％R.H下96小时的溶解情况。表9表明与用结晶TD作为压片赋形剂相比，在片剂中使用AT使活性剂的稳定性提高。尽管结晶TD显示出较快的崩解和溶解速度(表8)，但在储存中所看到的活性损失(表9)表明，活性剂的稳定性可能被损害了。
表8
 序号     操作号 暴露在45％R.H下     溶解时间
    1     2     是 ＜30秒钟立即崩解
    2     2     非 2分钟不崩解
    3     3     是 ＜30秒钟立即崩解
    4     3     非 2.25分钟不崩解
表9
    制剂     初始     70℃时1周     70℃时2周
    AAT     100     97     89
    AAT     100     89     88
    TD     100     42     43
总之，使用市售一步压片机能成功地将AT(在各种混合物中)压片。所制得的片剂的硬度为1-2.3 KP，脆性＜l％，并且没有看到顶裂或分层。片剂全都在3分钟内溶解。
与使用结晶二水合物制成的片剂相比，使用无水海藻糖作为压片赋形剂制成的含活性剂的片剂显示出活性剂的稳定性提高。这对不稳定活性剂的压片来说特别重要。
实施例4
将实施例1(a&b)制备的AAT、ACT和TCD样品装到环境受控的气体流动微平衡(动态蒸汽吸收(DVS)，表面测量系统，UK)的石英锅中，使样品在0％的相对湿度(RH)下平衡。为了进行吸着分析，然后将RH以10％RH的等级提高，使样品在各RH下平衡。为了进行解吸分析，将RH以10％RH的等级下降，使样品在各RH下平衡。在25℃时AAT的吸着/解吸曲线图示于图10中。在所检测的吸着或解吸过程中，样品无重结晶的迹象。ACT和TCD所得的曲线明显不同，前者只在低于20％RH时显示出最少的吸收，而后者只在低于50％RH时显示出最少的吸收。

Claims (27)

1．一种制备固体制剂的方法，它包括如下步骤：
a)混合各组分，所述组分包括其量足以充当所配制剂中的有效稀释剂的海藻糖，其量使所配的各剂型包含有效量活性剂的活性剂和其量足以悬浮或溶解海藻糖和活性剂的溶剂；
b)加工步骤a)的产物，制成包含各组分的基本均匀混合物的粉末、丸、颗粒或微粒；和
c)由粉末、颗粒或微粒制成制剂，
其中在步骤b)中的加工过程不是S-1法。
2．如权利要求1所述的方法，其中制剂选自：片剂、胶囊剂、微胶囊剂、锭剂、颗粒剂、基质片和微球。
3．如权利要求1所述的方法，其中步骤a)的各组分还包含至少一种赋形剂。
4．如上述任一项权利要求所述的方法，它还包括如下步骤：b1)将赋形剂加入粉末、丸、颗粒或微粒中；和b2)将它们混合制成基本上均匀的混合物。
5．如权利要求1至3中任一项权利要求所述的方法，其中赋形剂选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂和调味剂。
6．如权利要求5所述的方法，其中稀释剂选自：海藻糖、磷酸二钙、二水合物、钙、三钙、磷酸盐、硫酸盐、乳糖、喷雾干燥的乳糖、预凝胶的淀粉、微晶纤维素、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干淀粉或粉末糖。
7．如权利要求5或6所述的方法，其中粘合剂选自：淀粉、明胶、糖、天然和合成树胶、聚乙烯基吡咯烷酮或羟乙基淀粉。
8．如权利要求5至7中任一项权利要求所述的方法，其中润滑剂选自：滑石、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、氢化的植物油、聚乙二醇或硬脂酸镁。
9．如上述任一项权利要求所述的方法，其中步骤b)的加工过程制成了海藻糖二水合物、非晶形海藻糖、无水非晶形海藻糖、无水结晶海藻糖或它们混合物形式的粉末状海藻糖。
10．一种制备固体制剂的方法，它包括如下步骤：
a)以基本上干燥的状态混合各组分，所述组分包括其量足以充当由混合各组分制成的制剂中的有效稀释剂的海藻糖，和其量使所制各片剂包含有效量活性剂的活性剂；
b)加工步骤a)获得的产物，制成基本上均匀的混合物；和
c)由步骤b)的粉末制成制剂。
11．如权利要求10所述的方法，其中步骤a)的各组分还包含至少一种赋形剂。
12．如权利要求11所述的方法，其中赋形剂选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂或调味剂。
13．如权利要求13所述的方法，其中稀释剂选自：海藻糖、磷酸二钙、二水合物、钙、三钙、磷酸盐、硫酸盐、乳糖、喷雾干燥的乳糖、预凝胶的淀粉、微晶纤维素、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干淀粉或粉末糖和它们的混合物。
14．如权利要求12或13所述的方法，其中粘合剂选自：淀粉、明胶、糖、天然和合成树胶、聚乙烯基吡咯烷酮或羟乙基淀粉和它们的混合物。
15．如权利要求12至14中任一项权利要求所述的方法，其中润滑剂选自：滑石、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、氢化的植物油、聚乙二醇或硬脂酸镁和它们的混合物。
16．如权利要求10至15中任一项权利要求所述的方法，其中海藻糖选自：海藻糖二水合物，非晶形海藻糖，无水非晶形海藻糖，无水结晶海藻糖或它们的混合物。
17．如上述任一项权利要求所述的方法，其中活性剂选自解热抗炎药，镇痛药，抗关节炎药，解痉药，抗抑郁药，抗精神病药，安定药，抗焦虑药，麻醉药拮抗剂，抗帕金森氏病药，胆碱能激动剂，化学治疗药，免疫抑制剂，抗病毒剂，抗生素，杀寄生虫药，食欲抑制剂，止吐剂，抗胆碱药，抗组胺药，抗偏头痛剂，冠状血管扩张剂，脑血管扩张剂，末梢血管扩张剂，激素，避孕药，抗血栓形成剂，利尿剂，抗高血压药，心血管药，阿片样物质或维生素。
18．一种制造无水海藻糖的方法，它包括在某一温度下在足以使含水量降至约1-2％的条件下加热海藻糖二水合物持续一段时间的步骤。
19．如权利要求18所述的方法，其中在产生无水结晶海藻糖的条件下加热海藻糖二水合物。
20．如权利要求18或19所述的方法，其中在低压下，在足以产生非晶形无水海藻糖的条件下进行加热。
21．如权利要求20所述的方法，其中低压为1-30,000 mTorr。
22．如权利要求18、20或21所述的方法，其中加热温度为50-105℃。
23．如权利要求22所述的方法，其中加热温度为60-90℃。
24．如权利要求23所述的方法，其中加热温度为70℃。
25．如权利要求18或20至24所述的方法，其中持续时间为4-36小时。
26．如权利要求25所述的方法，其中持续时间为12-72小时。
27．如权利要求26所述的方法，其中持续时间为48小时。
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