[go: up one dir, main page]

CN1246035C - 大环内酯或环孢菌素与聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸的药物组合物 - Google Patents

大环内酯或环孢菌素与聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1246035C
CN1246035C CNB2003101149072A CN200310114907A CN1246035C CN 1246035 C CN1246035 C CN 1246035C CN B2003101149072 A CNB2003101149072 A CN B2003101149072A CN 200310114907 A CN200310114907 A CN 200310114907A CN 1246035 C CN1246035 C CN 1246035C
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyclosporin
fatty acid
pharmaceutical composition
weight
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2003101149072A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1496742A (zh
Inventor
K·诺尔
M·比茨苏拉特
H·瓦勒施
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1496742A publication Critical patent/CN1496742A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1246035C publication Critical patent/CN1246035C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种口服给药的药物组合物，包括作为活性成分的环孢菌素或大环内酯，和聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸。

Description

大环内酯或环孢菌素与聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸的药物组合物
本发明是申请号为96198669.7、申请日为1996年11月28日、发明名称为“大环内酯或环孢菌素与聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸的药物组合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及含有环孢菌素特别是环孢菌素A或者例如雷怕霉素或子囊霉素的大环内酯作药物活性剂的口服给药的药物制剂。
背景技术
环孢菌素是生物来源的环状寡肽，作为免疫抑制剂特别有用。环状多肽的环孢菌素A由11个氨基酸构成。作为一种高效免疫抑制剂，当进行动物试验时它可延长同种异体移植的寿命，例如皮肤、心脏或肾的移植。研究表明，环孢菌素可抑制与细胞相关的反应，皮肤的迟发性过敏，抗宿主移植疾病和T细胞依赖性抗体的产生。出于这个原因，在器官移植中使用环孢菌素来防止排斥反应。同其他免疫抑制剂相比，由于这些化合物仅仅具有非常低的骨髓毒性，它们也用于骨髓移植。
另外，公知环孢菌素具有消炎和抗寄生物活性。
因此，环孢菌素的用途并不限制在免疫抑制剂，而且还可扩展到各种自体免疫疾病和炎性状态，特别是还可治疗自体免疫过程起作用的炎性疾病。这些包括关节疾病，例如类风湿性关节炎或其它风湿性疾病。
作为抗寄生物剂，可使用环孢菌素治疗诸如疟疾的原生动物感染。
然而，随着在实践中长期使用环孢菌素制剂，不得不考虑潜在的严重副作用，特别是对肾的副作用。另外，例如从E.Mutschler文章得知，Arzneimittelwirkungen，Lehrbuch der Pharmarkologie und Toxikologie，Stuttgart，(1991)，P.660，右栏底部，在环孢菌素或环孢菌素A口服给药时，生物利用度仅仅是大约35％。环孢菌素是具有强疏水性的物质。由于它们的水溶性差，将这些化合物与常规药物赋形剂加工成具有足够生物利用度的制剂非常困难。
迄今提出的含环孢菌素药物都是基于使用一种醇和/或油或类似载体物质结合一种或多种表面活性剂。按这种方法制造口服给药制剂还有注射制剂。
例如在German Red List 1995(Rote Liste 1995，Aulendorf)中，叙述一种饮用溶液，具有的成分是环孢菌素和乙醇，其中基于聚氧乙烯-7-甘油-三油酸酯的Labrafil M1944CS或M2125作为表面活性剂存在。这种溶液另外含有玉米油或橄榄油。该溶液也可用来填充口服给药的胶囊。
注射用的市售环孢菌素制剂的已知缺点是，由于对某些患者屡次发生过敏反应而耐受性很差(Kahan等人，Lancet，1984I：52；Leunissen，K.M.等人，Lancet，1985，I：636)。
WO-92/09299涉及一种口服给药的液态药物，其含有环孢菌素与亲水性溶剂和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物形式的表面活性物质(泊洛沙姆，分子量1000-15500)的混和物。这些制剂的缺点是接触水溶液时活性物质沉淀。
还知道一种环孢菌素胶囊制剂，其含有作为载体和赋形剂的除乙醇和丙二醇之外，还有各种玉米油甘油酯，甘油和聚乙二醇-甘油-羟基-硬脂酸酯，以及α-生育酚。
从DE-OS 3924207得知，该文内容通过参照并入本发明，一种静脉给药的含环孢菌素制剂，其包含具有在分子上键合的羟基脂肪酸部分的一种或多种聚乙二醇衍生物与作为共溶剂的一种或多种醇。以聚乙二醇衍生物形式的优选表面活性剂是聚乙二醇-600-12-羟基-硬脂酸酯。然而，也公开了一系列其他聚乙二醇衍生物，例如聚乙二醇-9-羟基-肉豆蔻酸酯或聚乙二醇-9-羟基-棕榈酸酯。
其中特别在实施例1中详细公开了含有这个组合物的作为注射浓缩液的制剂。作为药物制剂的这些浓缩液含有例如4.85重量％的环孢菌素A，在用于静脉使用时，注射前必须用盐水、葡萄糖、葡聚糖、果糖或甘露醇的等渗溶液稀释。对本领域技术人员来说，这些浓缩液必须稀释到一定程度，从而使它们符合静脉给药注射溶液的等渗要求(符合生理盐水溶液的等渗状态)，这是显而易见的。这篇专利说明书没有公开使用这些未稀释注射浓缩液直接作为药品或口服给药的可能性。
所述制剂特别涉及静脉给药的配方。这些制剂的缺点是必须由培训过的人员给药。
发明内容
本申请人发现了令人感兴趣的组合物，其不但用于环孢菌素类，而且用于大环内酯类。
用于本发明组合物的优选环孢菌素是环孢菌素A和([3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-环孢菌素)，后者公开在EP 296122并要求保护。
雷怕霉素是一类免疫抑制的内酰胺大环内酯，例如可由Streptomyces hygroscopicus(吸水链霉素菌)制造。Kesseler，H等人在Helv.Chim.Acta；76：117(1993)给出雷怕霉素的结构。雷怕霉素是一种特别有效的免疫抑制剂，并具有抗癌和抗真菌活性。但它作为药物使用时由于非常低的且易变的生物利用度而受到限制。而且它非常不易溶于例如水的水性介质，难于配制成稳定的盖仑氏组合物。还知道许多雷怕霉素衍生物。某些16-O-取代雷怕霉素公开在WO 94/02136，其内容通过参照并入本发明。40-O-取代雷怕霉素公开在例如US 5258389和WO94/09010(O-芳基和O-烷基雷怕霉素)；WO 92/05179(羧酸酯)，US5118677(酰胺酯)，US 5118678(氨基甲酸酯)，US 5100883(氟化酯)，US 5151413(乙缩醛)，US 5120842(甲硅烷醚)，WO 93/11130(亚甲基雷怕霉素和衍生物)，WO 94/02136(甲氧基衍生物)，WO 94/02385和WO95/14023(链烯基衍生物)，所有内容通过参照并入本发明。32-O-二氢或取代的雷怕霉素公开在例如US 5256790，通过参照并入本发明。
PCT申请号EP 96/02441公开了其他雷怕霉素衍生物，例如其中实施例1叙述的32-脱氧雷怕霉素，和实施例2和3叙述16-戊-2-炔基氧-32(S)-二氢雷怕霉素。该PCT申请号EP 96/02441的内容通过参照并入本发明。
本发明组合物所用雷怕霉素可以是任何雷怕霉素或其衍生物，例如上述公开的或上述专利申请文件公开的。
本发明组合物所用雷怕霉素可以是雷怕霉素或O-取代雷怕霉素衍生物，其中雷怕霉素环己基环上的羟基可用-OR1代替，R1是羟烷基，羟基烷氧基烷基，酰氨基烷基和氨基烷基；例如WO 94/09010公开的如40-O-(2-羟基)乙基-雷怕霉素，40-O-(3-羟基)丙基-雷怕霉素，40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷怕霉素和40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷怕霉素。雷怕霉素衍生物可以是26-或28-取代的衍生物。
本发明组合物所用优选的雷怕霉素包括雷怕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷怕霉素，32-脱氧雷怕霉素和16-戊-2-炔基氧-32(S)-二氢雷怕霉素。更优选的雷怕霉素是40-O-(2-羟基)乙基-雷怕霉素。本文所用许多雷怕霉素衍生物都涉及PCT申请WO 96/13273第4页公开的分子式A的结构，其内容通过参照并入本发明。
熟知FK-506及子囊霉素的子囊霉素类包括另一类内酰胺大环内酯类，其中许多具有有效的免疫抑制和消炎活性。FK506是一种内酰胺大环内酯免疫抑制剂，由 Streptomyces tsukubaensis(津岛链霉菌)No9993产生。FK506的结构在Merck Index.11th ed.的附录中以项目A5给出。在US 3244592中公开了子囊霉素。FK506和子囊霉素的许多衍生物都可合成，包括EP 427680所述诸如33-表-氯-33-脱氧-子囊霉素的卤代衍生物。子囊霉素，FK506及其结构类似的类似物和衍生物统一称作“子囊霉素类”。子囊霉素或FK506类化合物的实例是上述那些。它们包括例如FK506，子囊霉素和其他天然存在的化合物。它们还包括合成的类似物。
在本发明中用作活性成分的FK506类的优选化合物公开在EP427680，例如其中实施例66a所述33-表-氯-33-脱氧-子囊霉素。EP465426和EP 569337公开了其他优选化合物，例如在EP 569337实施例6d和71公开的化合物。其他优选的化合物包括四氢吡喃衍生物，例如EP 626385实施例8所公开。
本发明的问题包括配制药物组合物，例如可口服给药的环孢菌素或大环内酯制剂，其具有令人满意的生物利用度、患者之间和/或患者之内的低易变性和高稳定性，例如是软胶囊，特别是能让患者自己口服。
出乎意料的解决这个问题的方案是将环孢菌素或大环内酯与一种或多种具有分子上键合的羟基脂肪酸部分的聚乙二醇衍生物和一种或多种作溶剂的醇制成可口服给药的药物制剂，可选择地另外还使用脂肪酸单、二或三酯和/或蓖麻油酸甘油酯连同亚油酸，棕榈酸和硬脂酸的甘油酯，还有乙醇和/或丙二醇(1，2-丙二醇作共溶剂或表面活性剂或载体)。
本发明的一个目的是提供一种口服给药的药物组合物，包括：
(a)作为活性成分的环孢菌素或大环内酯，和
(b)聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸。
本发明另一个目的是提供一种组合物，其另外还含有(c)含有一个或两个羟基的C2-C3-醇。
本发明再一个目的是提供一种组合物，其另外还含有
(d)脂肪酸的单、二和/或三酯。
本发明还有一个目的是提供一种组合物，其另外还含有
(e)蓖麻油酸甘油酯连同少部分多元不饱和脂肪酸甘油酯或蓖麻油。
成分(b)可作为唯一的表面活性剂存在。
组合物可由唯一的活性成分(a)，组分(b)，(d)和(e)构成。
成分(a)，(b)和(c)存在的重量比可以是1-4重量份的(a)：6-15重量份的(b)：3-12重量份的(c)。
由此得到组合物的生物利用度，可以和静脉注射浓缩液(使用时用水或相应溶液以1∶20-1∶100重量比稀释令其在等渗态)和现有技术以溶液或胶囊形式的市售制剂两者相比较。
通常活性药剂如环孢菌素或大环内酯的存在量，基于组合物重量，在大约1-20重量％之间，优选3-15重量％之间。
聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸可由饱和羟基脂肪酸与例如环氧乙烷或聚乙二醇反应来制造。优选的聚乙氧基化部分的分子量是250-800道尔顿，例如500-700道尔顿。
脂肪酸可以有16-18例如18个碳原子，如可从蓖麻油衍生。羟基一般连接位于从末端甲基起4-8碳原子的碳原子。
可用常规方法得到聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸，例如用合适的缩合催化剂。将饱和羟基脂肪酸与环氧乙烷或聚乙二醇反应可得到聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸。反应混和物可含有一些组分如未反应聚乙二醇和聚乙二醇的羟基的醚混和物。
适合于本发明组合物的饱合羟基脂肪酸聚乙二醇酯是公知的，并可由例如BASF公司的商品名Solutol购置。饱和羟基脂肪酸聚乙二醇酯成分的存在量，基于组合物重量在15-95重量％之间，优选20-80重量％之间，更优选50-75重量％之间。
一种Solutol是SolutolHS15，例如可从BASF technical leafletMEF 151e(1986)得知，由大约70重量％聚乙氧基化12-羟基硬脂酸和大约30重量％未酯化聚乙二醇成分构成。SolutolHS 15的氢化值是90-110，皂化值是53-63，酸值最大是1，最大水含量0.5重量％。Solutol，例如SolutolHS 15一直用于可注射的组合物。
醇可以是有一个羟基如乙醇或两个羟基如二醇的C2-C3醇。如果存在，醇的量基于组合物重量最多是大约40重量％，例如5-30重量％。醇可以是基本无水例如96％的乙醇。二醇可以是丙二醇。可使用乙醇和丙二醇的混和物，乙醇与丙二醇的重量比例如可以是2∶1-1∶2，例如1.852∶1。
脂肪酸的单、二或三酯可包括例如亚油酸、棕榈酸和硬脂酸的单、二或三甘油酯混和物，例如在H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffep.334-335(1989)中所述商标为Cutina，如Cutina MD的市售产品。如果存在，脂肪酸的单、二和三酯的量基于组合物重量至多约60重量％，例如20-大约50重量％。
蓖麻油存在量基于组合物重量为至多大约30重量％，例如10-20重量％。
优选的是硬胶囊制剂填充1重量份的环孢菌素A，1重量份的蓖麻油和1重量份聚乙二醇-660-12-羟基-硬脂酸酯(例如以SolutolHS 15形式)和2.8重量份脂肪酸单、二和三酯(CutinaMD)。
特别优选的是软胶囊制剂中有5.0重量份的环孢菌素A，65.0重量份聚乙二醇-660-12-羟基-硬脂酸酯(BASF公司的Solutol HS 15)和28.0重量份96％的乙醇。
含有本发明组合物的软胶囊可用例如EP 649651欧洲专利申请所述方法来制备，其内容通过参照并入本发明。
硬胶囊的一种配方含有10.0重量份的环孢菌素A，10.0重量份聚乙二醇-660-12-羟基-硬脂酸酯和38.0重量份脂肪酸单、二和三酯(CutinaMD)；或者硬胶囊的一种配方含有10.0重量份的环孢菌素A，20.0重量份聚乙二醇-660-12-羟基-硬脂酸酯和28.0重量份脂肪酸单、二和三酯(CutinaMD)，两者皆特别合适。
发现[3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-环孢菌素在逆转多种药物抗性综合症方面特别有用。
[3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-环孢菌素和它的使用详细公开在EP 296122。
本发明口服组合物适用于环孢菌素或如雷怕霉素的大环内酯的公知适应症，例如下列情况：
a)治疗和预防移植排斥如器官或组织的同种或异种移植排斥，例如心脏、肺脏、心肺联合、肝脏、肾脏、胰脏、皮肤或角膜移植受体的治疗。它们还适应防止抗宿主移植疾病，诸如骨髓移植后。
b)治疗和预防自体免疫疾病和炎性状态，特别是带有病因的炎性状态，所述病因包括一种诸如关节炎(例如类风湿性关节炎，慢性进行性关节炎[arthritis chronica progrediente]和关节变形)和类风湿性疾病的自体免疫成分。可使用本发明组合物的特定自体免疫疾病包括自体免疫性血液疾病(包括例如溶血性贫血，再障性贫血，单纯红细胞性贫血和自发性血小板缺少症)，系统性红斑狼疮，多软骨炎，硬皮病，韦格内氏肉芽肿病，皮肌炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，牛皮癣，Steven-Johnson综合症，自发口炎性腹泻，自体免疫性炎性肠道疾病(包括例如结肠炎溃疡和克罗恩氏病)内分泌眼病，格雷夫斯氏病，结节病，多发性硬化病，原发性胆汁性肝硬变，幼年型糖尿病(I型糖尿病)，葡萄膜炎(前和后)，干性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎，间质性肺纤维化，关节病性牛皮癣，肾小球性肾炎(带有和不带肾病变综合症，例如包括自发性肾病变综合症和最小变化肾病)和幼年型皮肌炎。
c)治疗和预防哮喘
d)治疗多种一药物抗性(MDR)。MDR对癌症病人和艾滋病人特别成问题，因为药物被Pgp泵出细胞，这些病人对常规化学治疗没有反应。因此，该组合物在治疗和控制诸如癌或艾滋病多种药物抗性的多种药物抗性状态中可用于增强其他化学治疗剂的作用。
e)治疗增生性疾病如肿瘤，过度增生性皮肤病等。
f)治疗真菌感染。
g)治疗和预防炎症，特别是增强类固醇的作用。
h)治疗和预防感染，特别是有Mip或类Mip因子的病原菌的感染。
i)治疗与FK506和其他大环类(macrophilin)相关的免疫抑制剂的过量。
本文公开的子囊霉素、FK506或子囊霉素衍生物的口服组合物，可用于例如治疗炎症和过度增生性皮肤病和皮表现性间接免疫抑制疾病。更具体地说，本发明组合物用作消炎药和免疫抑制剂及抗增生剂在用于预防和治疗炎性状态和需要免疫抑制的状态，诸如
a)预防和治疗
-器官和组织移植排斥，如心脏、肾脏、肝脏、骨髓和皮肤的移植，
-抗宿主移植疾病，如骨髓移植后，
-自体免疫疾病如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，桥本氏甲状腺炎，多发性硬化病，重症肌无力，I型糖尿病和葡萄膜炎，
-皮表现性间接免疫疾病；
b)治疗炎症和过度增生性皮肤病，如牛皮癣，特异性皮炎，接触性皮炎和进而湿疹性皮炎，皮脂溢性皮炎，扁平苔藓，天疤疹，大疤类天疤疹，大疤性表皮松解症，荨麻疹，血管性水肿，脉管炎，红斑，皮嗜酸性粒细胞增多，红斑狼疮和痤疮；和
c)斑秃。
本发明药物组合物是单位剂型，例如片剂，胶囊，颗粒剂或粉末，每单位剂量含有的药物适宜在1-100mg之间，优选在10-50mg之间，例如15、20、25或50mg。每单位剂型适合每日给药1-5次，取决于治疗的具体目的和治疗阶段等。
给药组合物的精确数量取决于以下几个因素，例如所需要的治疗周期和活性成分的释放速率。
可用标准临床试验来观察药物组合物的使用，例如活性剂剂量的已知指标给出相应的活性剂血液浓度；例如对75Kg成人以及在标准动物模型中每日活性剂的使用剂量范围是1-1000mg，例如5-100mg。组合物提供的增强药物生物利用度可用标准动物试验和临床试验来观察。
例如肾移植后指示性成人每日剂量的是50-200mg/天。
可存在其他赋形剂，如微晶纤维素，或二氧化硅如Aerosil(H.P.Fiedler)，其量基于组合物总重量至多为约5重量％，例如1-4重量％。
使用的剂型，例如片剂可用诸如整个涂覆来包衣。合适的包衣剂包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；聚甲基丙烯酸共聚物如Eudragit L，S；或羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
具体实施方式：本发明配方的下列实施例仅供说明本发明。
实施例
1.环孢菌素A         100.00mg
Solutol HS 15       660.22mg
乙醇96％            285.20mg
Aerosil 380         45.00mg
总计                1090.42mg
2.环孢菌素A         100.00mg
Solutol HS 15       500.00mg
乙醇96％            50.00mg
Aerosil 380         30.00mg
总计                680.00mg
3.环孢菌素A         100.00mg
Solutol HS 15       100.00mg
乙醇96％            280.00mg
Aerosil 380         100.00mg
总计                580.00mg
4.环孢菌素A         50.00mg
Solutol HS 15       660.22mg
乙醇96％            185.20mg
丙二醇              100.00mg
Aerosil 380         44.58mg
总计                1040.00mg
制备
制备实施例1-4的组合物，方法是将乙醇成分(乙醇和/或丙二醇)与S0lutol HS 15混和并在搅拌下将活性成分溶于其中。随后可选地向溶液中添加硬脂酸单、二和三酯，蓖麻油酸甘油酯和/或增稠剂。
由此所得制品以所要求浓度的液体形式填充到硬或软胶囊内。也可用公知方式将组合物加工成片剂。最后，如实施例3所述，将活性成分溶于Solutol HS 15和蓖麻油的混和物。由此得到的溶液在搅拌下添加到熔融的Cutina MD成分中。倾出该液态熔融物，固化后在筛选机内粉碎。由此得到的颗粒可与常规赋形剂混和，例如润滑剂、擦剂、崩解剂、填充剂、调味剂等等，并将混和物压制成所需环孢菌素含量的片剂；一种常规赋形剂的实例是市售的二氧化硅，商标Aerosil(Degussa，Germany)。如果需要，可用特定包衣剂涂覆片剂来改进口味、外观或控制活性成分在肠中的释放，例如，控制对胃液的抗性或在小肠中的溶解性。。
同样，液态熔融物可直接填充成泡剂。
使用一组比哥猎狗进行试验，比较本发明胶囊制剂的生物利用度数值。将试验制剂对固定动物用胃管经口给药。以预定时间间隔从动物的隐静脉取血，将血样集中在添加EDTA的合适的塑料管内。血样储存在-18℃，直至用来测定。利用荧光偏光免疫测定法(FPIA)对全血进行环孢菌素测定。
将血液的活性成分含量对时间画线作图，按照梯形规则计算曲线下的面积(AUC)。本发明组合物的平均AUC数值列于下面表中，同样剂量对同样的狗，以可重复的同样方式测定市售环孢菌素胶囊制剂(SandimmunOptorl)，进行比较。
  实施例   AUC(0-12h)ng/ml
  1   26.555±7.195
  2   24.832±10.206
  3   17.828±8.193
  4   33.109±11.54
  对照用市售环孢菌素胶囊制剂(SandimmunOptoral)   25.469±12.086
如上述生物利用度试验所示，完全能够使用本发明药物组合物使得口服的活性成分环孢菌素其生物利用度至少达到公知制剂的相应程度。
根据本发明，使本领域技术人员特别出乎意料的是，仅仅三种至多四种赋形剂和载体以及增溶剂就充分达到所要求的生物利用度。同对照制剂进行简单比较，有非常少的赋形剂的这种制剂不仅减少了不相容性，而且还增加了药物生产、储存和给药的安全性。同DE-B-3924207公开的浓缩液相比，后一个优点特别宝贵，该浓缩液是在制药工业之外“就地”制成注射用的剂型，所以导致要用特定溶液制成稀释终产物，则产生不精确剂量和未灭菌等危险性。
根据本发明的组合物，申请人成功地制连了有用的压缩剂型，如含环孢菌素即医药形式的片剂，除廉价制造外，它易于制造、运输和给药。
可用常规方法或EP 649651所述软胶囊工艺将配制物制成软胶囊或硬胶囊制剂。在-18℃～60℃温度范围的应力试验中，甚至在储存6个月后，本发明制剂并不显示任何沉淀、分解或其他变化。
任何公知的天然和合成的环孢菌素，包括其类似物和衍生物都适合用于本发明制剂。这些环孢菌素的实例可在诸如DE-OS 4003844和DE-OS 4005190中发现。其中优选环孢菌素A。
以实施例1-4所述组合物的相似方法，可制备代替环孢菌素A的含有([3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-环孢菌素)的组合物。
含有代替环孢菌素A的作为活性剂的雷怕霉素，40-O-(2-羟基)乙基-雷怕霉素，32-脱氧雷怕霉素，16-戊-2-炔基氧-32(S)-二氢雷怕霉素，33-表-氯-33-脱氧-子囊霉素，FK506，公开在EP 569337的实施例6d和实施例71以及EP 626385实施例8中的化合物的组合物可用上面实施例1-4所述组合物的类似方式制备。如果需要，可省去Aerosil。该组合物可用软胶囊包囊，并且经过例如2年仍是稳定的。
本发明口服给药形式的活性成分的浓度，以每单位剂量是20-200mg，优选50-100mg。涉及本文所用组合物重量不计任何胶囊介质例如软胶囊壳的重量。

Claims (12)

1.一种口服给药的药物组合物，包括：
(a)作为活性成分的环孢菌素，
(b)聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸，和
(c)脂肪酸的单、二和/或三甘油酯的混合物。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述环孢菌素为环孢菌素A。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸是聚乙二醇-660-12-羟基硬脂酸酯。
4.根据权利要求1的药物组合物，其另外还含有蓖麻油酸甘油酯连同少部分多元不饱和脂肪酸甘油酯或蓖麻油。
5.根据权利要求4的药物组合物，其另外还含有蓖麻油。
6.根据权利要求1的药物组合物，其中环孢菌素存在的量占组合物总重的1-20％。
7.根据权利要求1的药物组合物，其中聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸存在的量占组合物总重的15-95％。
8.根据权利要求1的药物组合物，其中脂肪酸的单、二和/或三酯存在的量占组合物总重的至多60％。
9.根据权利要求5的药物组合物，其中蓖麻油存在的量占组合物总重的至多30％。
10.根据权利要求1的药物组合物，其中所述脂肪酸的单、二和/或三甘油酯的混合物包含亚油酸、棕榈酸和/或硬脂酸的单、二和/或三甘油酯的混合物。
11.一种硬胶囊制剂，其中环孢菌素A∶蓖麻油∶聚乙二醇-660-12-羟基硬脂酸酯∶脂肪酸的单、二和/或三酯的重量比为1∶1∶1∶2.8。
12.根据权利要求1所述的药物组合物用于制备治疗或预防器官或组织移植排斥的药物的用途。
CNB2003101149072A 1995-11-29 1996-11-28 大环内酯或环孢菌素与聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸的药物组合物 Expired - Fee Related CN1246035C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19544507.4 1995-11-29
DE19544507A DE19544507B4 (de) 1995-11-29 1995-11-29 Cyclosporin enthaltende Präparate

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB961986697A Division CN1133460C (zh) 1995-11-29 1996-11-28 大环内酯或环孢菌素与聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸的药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1496742A CN1496742A (zh) 2004-05-19
CN1246035C true CN1246035C (zh) 2006-03-22

Family

ID=7778716

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2003101149072A Expired - Fee Related CN1246035C (zh) 1995-11-29 1996-11-28 大环内酯或环孢菌素与聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸的药物组合物
CNB961986697A Expired - Fee Related CN1133460C (zh) 1995-11-29 1996-11-28 大环内酯或环孢菌素与聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸的药物组合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB961986697A Expired - Fee Related CN1133460C (zh) 1995-11-29 1996-11-28 大环内酯或环孢菌素与聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸的药物组合物

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6951841B2 (zh)
EP (3) EP0863765B1 (zh)
JP (2) JP3363907B2 (zh)
KR (2) KR100864618B1 (zh)
CN (2) CN1246035C (zh)
AR (1) AR012287A1 (zh)
AT (2) ATE315401T1 (zh)
AU (1) AU1139097A (zh)
BE (1) BE1010112A4 (zh)
BR (1) BR9611802A (zh)
CA (1) CA2238944A1 (zh)
CO (1) CO4761073A1 (zh)
CZ (1) CZ294260B6 (zh)
DE (4) DE19544507B4 (zh)
DK (2) DK0863765T3 (zh)
ES (2) ES2254091T3 (zh)
FR (1) FR2741537B1 (zh)
IT (1) IT1288395B1 (zh)
PE (1) PE22598A1 (zh)
PT (1) PT863765E (zh)
SK (2) SK284460B6 (zh)
TW (1) TW404837B (zh)
WO (1) WO1997019692A1 (zh)
ZA (1) ZA9610070B (zh)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1295658B1 (it) * 1997-09-29 1999-05-24 Menarini Ricerche Spa Composizioni farmaceutiche contenenti acido ricinoleico e loro uso per la terapia antifiammatoria ed analgesica
EP1039893B1 (en) 1997-12-10 2011-02-02 Cyclosporine Therapeutics Limited Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
AT408186B (de) * 1998-12-15 2001-09-25 Sanochemia Pharmazeutika Ag Wässerige zubereitung von beta-carotin
DK1154759T3 (da) 1998-12-30 2008-12-08 Dexcel Ltd Dispergerbart koncentrat til indgift af cyclosporin
CN1167462C (zh) * 1999-03-09 2004-09-22 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含环孢素的药物组合物
US7919113B2 (en) 1999-12-30 2011-04-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents
GB0003932D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
GB0008785D0 (en) * 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
AU2005201004A1 (en) * 2001-02-19 2005-03-24 Novartis Ag Cancer treatment
AU2011226833B9 (en) * 2001-02-19 2014-07-03 Novartis Ag Cancer treatment
LT2269604T (lt) 2001-02-19 2016-11-10 Novartis Ag Inkstų solidinių navikų gydymas rapamicino dariniu
AU2016206379B2 (en) * 2001-02-19 2017-09-14 Novartis Ag Cancer Treatment
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
EP2359817B1 (en) * 2003-03-28 2018-01-10 Sigmoid Pharma Limited Solid oral dosage form containing seamless microcapsules
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
WO2006024138A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. A thermoreversible pharmaceutical formulation for anti-microbial agents comprising poloxamer polymers and hydroxy fatty acid ester of polyethylene glycol
US20070292523A1 (en) * 2004-09-27 2007-12-20 Joey Moodley Dihydropyrimidine Formulations
KR100866728B1 (ko) * 2004-11-12 2008-11-03 주식회사종근당 타크로리무스를 함유하는 주사제
US7202209B2 (en) * 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7288520B2 (en) 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US11975161B2 (en) 2006-11-20 2024-05-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
EP2061440A2 (en) * 2007-04-04 2009-05-27 Sigmoid Pharma Limited A pharmaceutical composition of tacrolimus
CA2942083C (en) * 2007-04-26 2019-01-29 Sigmoid Pharma Limited Manufacture of multiple minicapsules
US9994585B2 (en) * 2007-12-31 2018-06-12 Aphios Corporation Transplantation therapies
WO2010029374A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Critical Pharmaceuticals Limited Improvements in the absorption of therapeutic agents across mucosal membranes or the skin
CN101502641B (zh) * 2009-02-23 2012-05-02 姚定全 一种注射给药的环孢素药物组合物
CN102470106B (zh) 2009-05-18 2015-09-23 希格默伊德药业有限公司 包含油滴的组合物
CA2770570A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Sigmoid Pharma Limited Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
JP5802258B2 (ja) * 2010-03-25 2015-10-28 ルトニックス，インコーポレーテッド 医療用具のための薬物放出コーティング
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
BR112017009510A2 (pt) 2014-11-07 2017-12-19 Sigmoid Pharma Ltd composições compreendendo ciclosporina
CN106166296A (zh) * 2016-07-01 2016-11-30 江南大学 一种辅助雷帕霉素治疗多种肿瘤的药物组合物
JP6880136B2 (ja) * 2019-09-27 2021-06-02 ルトニックス，インコーポレーテッド 医療用具のための薬物放出コーティング

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
GB1171125A (en) 1966-06-08 1969-11-19 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to Injectable Preparations
US3813345A (en) 1971-08-05 1974-05-28 Vanguard Chem Co Inc Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds
US3954967A (en) 1971-08-05 1976-05-04 Vanguard Chemical Company, Inc. Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds
US4073943A (en) 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4146499A (en) 1976-09-18 1979-03-27 Rosano Henri L Method for preparing microemulsions
JPS53107408A (en) 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
FI65914C (fi) 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
CH641356A5 (en) 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
AU558155B2 (en) 1982-02-01 1987-01-22 Sandoz Ltd. Treating multiple sclerosis with dihydro-cyclosporin d
DE3225706C2 (de) 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
DE3235612A1 (de) 1982-09-25 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikroemulsionen
DE3237814A1 (de) 1982-10-12 1984-04-12 Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben
DE3316805A1 (de) 1983-05-07 1984-11-08 Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart Hoer- oder fernsehrundfunksignalempfaenger
JPS6024776A (ja) 1983-07-19 1985-02-07 Fujitsu Ltd 中間調画像圧縮方式
JPS6061535A (ja) 1983-08-24 1985-04-09 エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト 製薬学的組成物
FR2553661B1 (fr) 1983-10-19 1985-12-20 Rhone Poulenc Sante Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables
DE3406497A1 (de) 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
GB8903804D0 (en) 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
DE3580717D1 (de) 1984-08-02 1991-01-10 Sandoz Ag Pharmazeutische anwendung von (nva)2-cyclosporine.
CH662944A5 (it) 1984-10-18 1987-11-13 Pier Luigi Prof Dr Luisi Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione.
JPS61280435A (ja) 1985-04-04 1986-12-11 Kanji Takada サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤
JPS61249918A (ja) 1985-04-26 1986-11-07 Yutaka Mizushima 点眼剤
IL78929A0 (en) 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Microemulsion compositions for parenteral administration
US5023271A (en) 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
US4797272A (en) 1985-11-15 1989-01-10 Eli Lilly And Company Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses
SE457693B (sv) 1986-07-01 1989-01-23 Drilletten Ab Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas
DE3629386A1 (de) 1986-08-29 1988-03-03 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung
DE3630279A1 (de) 1986-09-05 1988-03-17 Basf Ag Verfahren zur uebertragung von farbstoffen
DE3707711A1 (de) 1987-03-11 1988-09-22 Hoechst Ag Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
CA1301642C (en) 1987-03-30 1992-05-26 Howard Bernard Dawson Chemical formulations
US4798823A (en) 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
EP0296122B1 (en) 1987-06-17 1993-09-29 Sandoz Ag Cyclosporins and their use as pharmaceuticals
GB2206119B (en) 1987-06-22 1990-10-31 Merck & Co Inc A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid"
US4835002A (en) 1987-07-10 1989-05-30 Wolf Peter A Microemulsions of oil in water and alcohol
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
HU205010B (en) 1987-09-15 1992-03-30 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity
IL88076A (en) 1987-10-28 1993-01-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Fat emulsions as drug carriers
US4914188A (en) 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
HU203564B (en) 1987-12-21 1991-08-28 Sandoz Ag Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation
CA1326995C (en) 1988-01-29 1994-02-15 Kozo Kurihara Cyclosporin compositions
CH679119A5 (zh) 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
KR0148748B1 (ko) 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
KR900004323A (ko) 1988-09-29 1990-04-12 후쿠하라 요시하루 유화 조성물
GB8825541D0 (en) 1988-11-01 1988-12-07 Fisons Plc Formulation
AU5157590A (en) 1989-02-06 1990-08-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for oral administration
BE1003009A5 (fr) 1989-02-09 1991-10-22 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines.
US4996193A (en) 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
US5177110A (en) 1989-10-27 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Injectable parasiticidal composition
HU207222B (en) * 1990-02-15 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing eyedrops containing primycin
US5260301A (en) * 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US5206219A (en) 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
GB9208712D0 (en) 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
EP1142568A1 (en) * 1992-09-25 2001-10-10 Novartis AG Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
EP0705601B1 (de) 1994-10-04 2000-01-19 LOMAPHARM Rudolf Lohmann GmbH KG Pharmazeutische Fabrik Lösungen von Anthrachinonen zur parenteralen Applikation
EE03425B1 (et) * 1994-11-03 2001-06-15 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Lihtsa koostise ja kõrge biosaadavusega tsüklosporiini preparaadid suu kaudu manustamiseks ja nende valmistamismeetod

Also Published As

Publication number Publication date
CZ294260B6 (cs) 2004-11-10
SK284460B6 (sk) 2005-04-01
ITRM960810A0 (it) 1996-11-27
EP1074263B1 (en) 2006-01-11
HK1010830A1 (zh) 1999-07-02
JPH11511484A (ja) 1999-10-05
FR2741537A1 (fr) 1997-05-30
JP2002338492A (ja) 2002-11-27
EP1604650A3 (en) 2008-04-02
FR2741537B1 (fr) 2000-10-13
DE69635720T2 (de) 2006-08-10
DE69631601T2 (de) 2004-12-16
AU1139097A (en) 1997-06-19
DK1074263T3 (da) 2006-03-06
BR9611802A (pt) 1999-09-21
WO1997019692A1 (en) 1997-06-05
EP0863765B1 (en) 2004-02-18
SK286613B6 (sk) 2009-02-05
EP0863765A1 (en) 1998-09-16
CN1204261A (zh) 1999-01-06
JP3363907B2 (ja) 2003-01-08
DE19544507B4 (de) 2007-11-15
US6951841B2 (en) 2005-10-04
IT1288395B1 (it) 1998-09-22
EP1074263A2 (en) 2001-02-07
US20010003589A1 (en) 2001-06-14
TW404837B (en) 2000-09-11
DK0863765T3 (da) 2004-06-01
DE69631601D1 (de) 2004-03-25
ATE315401T1 (de) 2006-02-15
PT863765E (pt) 2004-06-30
AR012287A1 (es) 2000-10-18
EP1074263A3 (en) 2001-04-11
ES2216076T3 (es) 2004-10-16
DE19549852B4 (de) 2009-06-04
BE1010112A4 (fr) 1997-12-02
CN1133460C (zh) 2004-01-07
CN1496742A (zh) 2004-05-19
KR100593701B1 (ko) 2007-04-25
KR100864618B1 (ko) 2008-10-22
PE22598A1 (es) 1998-05-11
DE19544507A1 (de) 1997-06-05
ES2254091T3 (es) 2006-06-16
DE69635720D1 (de) 2006-04-06
ITRM960810A1 (it) 1998-05-27
ZA9610070B (en) 1998-05-29
CO4761073A1 (es) 1999-04-27
JP3831676B2 (ja) 2006-10-11
KR19990071581A (ko) 1999-09-27
CZ163198A3 (cs) 1998-08-12
ATE259649T1 (de) 2004-03-15
SK71798A3 (en) 1998-11-04
CA2238944A1 (en) 1997-06-05
EP1604650A2 (en) 2005-12-14
KR20040094679A (ko) 2004-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1246035C (zh) 大环内酯或环孢菌素与聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸的药物组合物
CN1080120C (zh) 药物组合物
JP3807753B2 (ja) 経口投与用のラパマイシン製剤
CN1112924C (zh) 用于静脉注射的雷怕霉素制剂
US20030147954A1 (en) Cyclosporin-containing sustained release pharmaceutical composition
JPH07196518A (ja) 経口投与用ラパマイシン製剤
AU723943B2 (en) Rapamycin formulations for oral administration
CN1127350C (zh) 含有环孢菌素的软胶囊制剂
AU688782B2 (en) Rapamycin formulations for oral administration
EP0650730A1 (en) Rapamycin formulations for oral administration
CN1133424C (zh) 口服给药的雷怕霉素制剂
CN104274406B (zh) 一种注射用他克莫司脂肪乳剂及其制备方法
CN1250378A (zh) 药物组合物
HK1010830B (zh) 环孢菌素与聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸的药物组合物
HK1089656A (zh) 具有一种聚乙氧基化饱和硷性脂肪酸的大环内酯或环胞素的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060322

Termination date: 20091228