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CN1138780C - 噻吩并嘧啶类 - Google Patents

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CN1138780C CNB988113767A CN98811376A CN1138780C CN 1138780 C CN1138780 C CN 1138780C CN B988113767 A CNB988113767 A CN B988113767A CN 98811376 A CN98811376 A CN 98811376A CN 1138780 C CN1138780 C CN 1138780C
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Abstract

本发明涉及式I的噻吩并嘧啶类及其生理上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R4，X和n定义如权利要求1。所述噻吩并嘧啶类及其盐显示抑制磷酸二酯酶-V并可以被用于治疗心血管系统疾病和治疗和/或治愈性交障碍。

Description

噻吩并嘧啶类
本发明涉及式I化合物及其生理上可接受的盐
其中
R1，R2在每种情况下彼此独立地是H，A或Hal，其中基团R1或R2之一总不为H，
R1和R2还一起是具有3-5个C原子的亚烷基，
R3，R4在每种情况下彼此独立地是H，A，OA或Hal，
R3和R4还一起是具有3-5个C原子的亚烷基，-O-CH2-CH2-，-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，
X是R5或R6，其被R7单取代，
R5是具有1-10个C原子的直链或支链亚烷基，其中一个或两个CH2基团可以被-CH＝CH-基团取代，或者是-C6H4-(CH2)m-，
R6是具有6-12C原子的环烷基亚烷基，
R7是COOH，COOA，CONH2，CONHA，CON(A)2或CN，
A是具有1-6个C原子的烷基，
Hal是F，Cl，Br，或I，
m是1或2，及
n是0，1，2或3。
嘧啶衍生物已经被公开，例如在EP 201188或WO93/06104中。
本发明基于发现具有有价值的性质的新化合物为目的，特别是可以被用于生产药物的新化合物为目的。
已经发现式I化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时具有良好的耐受性。
特别地，它们显示对cGMP磷酸二酯酶(PDE V)的特殊抑制。
已经公开喹唑啉类具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性，例如在《药物化学》(J.Med.Chem.)， 36，3765(1993)及出处同上， 37，2106(1994)中描述的。
式I化合物的生物活性可以通过如在WO93/06104中描述的方法测定。本发明化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲和力通过测定其IG50值(为了得到50％抑制酶活性需要的抑制剂的浓度)来确定。
为了进行这种测定，可以使用已知方法(例如W.J.Thompson等人，Biochem.1971， 10，311)分离的酶。为了进行这种实验，可以使用W.J.Thomson和M.M.Appleman(Biochem.  1979，18，5228)改进的“分批”方法。
因此，本发明化合物适于治疗心血管系统疾病，特别是心机能不全，及治疗性交疾病(勃起机能障碍)。
取代的吡唑并嘧啶酮类用于治疗阳痿的用途已经公开，例如在WO94/28902中。
本发明化合物作为野兔海绵体标本的苯福林诱发的收缩的抑制剂是有效的。这种生物作用可以被证明，例如，通过F.Holmquist等人在J.Urol.， 150，1310-1315(1993)中描述的方法证明。
抑制收缩说明本发明化合物用于治愈(therapy)和/或治疗(treatment)性交疾病是有效的。
式I化合物可以药物活性化合物在人和兽医药物中被使用。它们还可以作为生产进一步的药物活性化合物的中间体被使用。
因此，本发明涉及根据权利要求1的式I化合物及制备式I化合物及其盐的方法，其特征在于
a)式II化合物
Figure C9881137600051
其中R1，R2和X如上定义，及L是Cl，Br，OH，SCH3或活性酯化的OH基团，与式III化合物反应
其中R3，R4和n定义如上，或
b)在式I化合物中的基团X被转化为另一个基团X，例如，通过水解酯基为COOH基团或将COOH基团转化为酰胺或氰基
和/或将式I化合物转化为其一种盐。
上文和下文中，如果没有特别指出，基团R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X，L和n定义如在式I，II和III中所述。
A是具有1-6个C原子的烷基。
在上述式中，烷基优选是直链并具有1，2，3，4，5或6个C原子的烷基，其优选甲基，乙基或丙基，进一步优选异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，但是还优选正戊基，新戊基，异戊基或己基。
X是被R7单取代的R5或R6基团。
R5是直链或支链具有1-10个，优选1-8个C原子的亚烷基，亚烷基优选，例如亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚异丙基，亚丁基，亚异丁基，亚仲丁基，亚戊基，1-，2-或3-甲基亚丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基亚丙基，1-乙基亚丙基，亚己基，1-，2-，3-，或4-甲基亚戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基亚丁基，1-或2-乙基亚丁基，1-乙基-1-甲基亚丙基，1-乙基-2-甲基亚丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基，直链或支链亚庚基，亚辛基，亚壬基或亚癸基。R5还是，例如亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。
R6是具有6-12个C原子的环烷基亚烷基，其优选，例如环戊基亚甲基，环己基亚甲基，环己基亚乙基，环己基亚丙基或环己基亚丁基。
基团R1和R2之一优选H，另一个优选丙基或丁基，但是特别优选乙基或甲基。R1和R2还一起优选亚丙基，亚丁基或亚戊基。
Hal优选F，Cl或Br，但也包括I。
R3和R4可以相同或不同并且优选在苯环的3-或4-位。它们是，例如，在每一种情况它们彼此独立地是H，烷基，F，Cl，Br或I或一起是亚烷基，例如，亚丙基，亚丁基或亚戊基，还有亚乙氧基，亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。在每种情况它们还优选是烷氧基，例如甲氧基，乙氧基或丙氧基。
基团R7优选，例如COOH，COOCH3，COOC2H5，CONH2，CON(CH3)2，CONHCH3或CN。
出现多次的所有基团中可以相同或不同，即彼此相互独立，这将适用整个发明。
因此，本发明特别涉及其中至少上述基团之一具有上述优选含义之一的那些式I化合物。一些组优选的化合物可以由下列子通式Ia至Id表示，其相应式I，并且其中没有特别详细指定的基团具有式I中的含义，但是其中
在Ia中，X是被COOH或COOA取代R5或R6；
在Ib中，在每一种情况中R1，R2相互独立地是H，A或Hal，其中至少基团R1和R2之一总不为H，
R3和R4一起是具有3-5个C原子的亚烷基，-O-CH2-CH2-，-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，
X是被COOH或COOA取代的R5或R6；
在Ic中，R1，R2在每一种情况中相互独立地是H，A或Hal，其中至少基团R1和R2之一总不为H，
R3，R4在每一种情况中相互独立地是H，A，OA或Hal，
R3和R4一起是具有3-5个C原子的亚烷基，-O-CH2-CH2-，-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，
X是被COOH或COOA取代的R5或R6；
n是1或2，
在Id中，R1，R2在每一种情况中相互独立地是H，A或Hal，其中基团R1和R2之一总不为H，
R1和R2一起还是具有3-5个C原子的亚烷基，
R3，R4在每一种情况中相互独立地是H，A，OA或Hal，
R3和R4一起还是-O-CH2-O-，
X是被R7单取代的R5；
R5是直链或支链具有1-10个C原子的亚烷基，或-C6H4-CH2-
R7是COOH或COOA，
A是具有1-6个C原子的烷基，
Hal是F，Cl，Br或I，
m是1，及
n是1或2。
式I化合物及制备它们的起始原料是通过本身已知方法制备的，如在文献中描述的方法(例如在标准著作中如Houben-Weyl，Methoden Der Organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，即在已知的及适用上述反应的反应条件下。在这种情况下，同样可以使用本身已知的变体，这里不详细说明。
在式II或III化合物中，R1，R2，R3，R4，X和n定义如上，特别是所述优选定义。
如果L是活性酯化OH基团，其优选具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基或对甲苯磺酰氧基，还优选2-萘磺酰氧基)。
式I化合物优选通过式II化合物与式III化合物反应获得。
如果需要，起始原料还可以就地制备以便它们不从反应混合物中被分离，但是应立即反应以进一步得到式I化合物。
另一方面，可以进行分步反应。
通常，起始化合物式II和III是已知的。如果它们是未知的，可以通过本身已知的方法制备它们。
式II化合物可以被获得，例如通过从噻吩衍生物合成的化合物POCl3与CN-取代的亚烷基羧酸酯反应获得(Eur.J.Med.Chem. 23，453(1988))  。
详细地，式II化合物与式III化合物的反应在有或没有惰性溶剂的存在下在温度约-20℃至约150℃之间，优选20至100℃之间进行。
加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属优选钾、钠或钙的弱酸的另一种盐，或者加入有机碱如三乙胺，二甲胺，吡啶或喹啉或过量的胺成分可能是有利的。
适当的惰性溶剂是，例如烃类如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯代烃类如三氯乙烯，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，氯仿和二氯甲烷；醇类如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚类如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃(THF)或二噁烷，二醇醚类如乙二醇单甲基或单乙基醚(甲基甘醇或乙基甘醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类如丙酮或丁酮；酰胺类如乙酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类如乙腈；亚砜类如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酯或上述溶剂的混合物。
还可以将式I化合物中的基团X转化为另一个基团X，例如通过将酯或氰基水解为COOH基团。
酯基可以被水解，例如用NaOH或KOH的水、水-THF或水-二噁烷在温度0至100℃之间水解。
羧酸可以被转化为相应的酰氯，例如用亚硫酰氯及将它们转化为甲酰胺。用已知方法通过从上述化合物中消去水可以获得甲腈。
用碱可以将式I化合物的酸转化为相关酸的加成盐，例如通过等当量的酸和碱在惰性溶剂如乙醇中反应然后接着蒸发得到。用于该反应可能的碱是那些产生生理上可接受的盐的碱。
因此，式I的酸可以被转化为相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或用碱(例如氢氧化钠或钾或碳酸钠或钾)转化为相应的铵盐。
用于该反应可能的碱特别是产生生理上可接受盐的有机碱，如乙醇胺。
另一方面，用酸可以将式I的碱转化为相关酸加成盐，例如通过等当量碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应接着蒸发得到。用于该反应的可能的酸特别是那些产生生理上可接受的盐的酸。因此可以使用无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，还包括有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳香脂肪族、芳香族或杂环单-或多碱价羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡萄糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲-或乙磺酸，乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对苯磺酸，萘单或双磺酸，月桂基硫酸。可以使用与生理上不接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐来分离和/或纯化式I化合物。
本发明进一步涉及式I化合物和/或其生理上可接受的盐在制备药物制剂中的用途，特别是以非化学方式。为此，可以将它们与至少一种固体、液体和/或半固体赋形剂或辅剂及如果需要，再加入一种或多种活性化合物一起制成剂型。
本发明还涉及式I化合物及其生理上可接受的盐作为磷酸二酯酶V抑制剂的药物。
本发明进一步涉及含有至少一种式I化合物和/或一种其生理上可接受的盐的药物制剂。
这些制剂可以被用作人或兽医用药物。可能的赋形剂是适于肠内(例如口服)或非肠道给药或局部使用并且不与新化合物反应的有机或无机物质，例如水，植物油，苄基醇，亚烷基二醇类，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明胶，碳水化合物类如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石，凡士林。可以使用片剂，丸剂，包衣片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，糖浆，汁剂或滴剂，特别是用于口服，栓剂可以用于直肠给药，溶液，优选油性或水性溶液，及混悬剂，乳剂或植入剂可以用于非肠道给药，软膏，乳膏或粉剂可以用于局部给药。还可以将新化合物冻干并且使用获得的冻干剂，例如用于制备注射制剂。所述制剂可以被灭菌和/或可以含有辅剂如润滑剂，防腐剂，稳定剂和/或湿润剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲物质，着色剂，矫味剂和/或一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。
可以使用式I化合物及其生理上可接受的盐控制其中cGMP(环鸟苷单磷酸酯)的增加的疾病，从而导致抑制或预防炎症和肌肉松弛。本发明化合物特别被用于治疗心血管系统疾病和治疗(treatment)和/或治愈(therapy)性交障碍。
在这种情况下，一般优选以每剂量单位约1至500mg，特别是5至100mg的剂量给药。日剂量优选每kg体重约0.02至10mg。然而，对于每个患者特定的剂量取决于所有不同因素，例如取决于使用的特定化合物的效力、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间和途径，排出率，药物联用和治疗的每种病的严重程度。口服给药是优选的。
上文和下文中，所有温度为℃，在下列实施例中，“常规处理”指：加入水，如果需要，根据最终产物的构成将混合物调节至pH值2至10并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离有机相，用硫酸钠干燥并蒸发，并且将剩余物通过硅胶柱色谱和/或结晶纯化。
质谱(MS)：EI(电子轰击离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
实施例1
将1.9g3-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯[通过2-氨基-4，5-6，7-四氢苯并噻吩-3-羧酸甲酯与3-氰基丙酸甲酯环化加之用磷酰氯/二甲胺氯化可以获得]和2.3g3-氯-4-甲氧基苄胺(“A”)的20mlN-甲基吡咯烷酮在110℃搅拌5小时。除去溶剂并用常规方式处理。得到2.6g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯，为无色油。
通过类似方式使“A”与下述相应物质反应，得到下列化合物：
用3-(4-氯-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯
得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；
用3-(4-氯-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯
得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；
用3-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯
得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；
用3-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯
得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；
用3-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯
得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；
用3-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯
得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；
用2-(4-氯-5，6，7，8-四氢[l]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸甲酯
得到2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸甲酯。
通过3，4-亚甲基二氧基苄胺与下述相应物质反应类似地得到下列化合物：
用3-(4-氯-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯
得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；
用3-(4-氯-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯
得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；
用3-(4-氯-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯
得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；
用3-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯
得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；
用3-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯
得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；
用3-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯
得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；
用3-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯
得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯。
通过类似地用下述相应物质与“A”反应的方式得到下列化合物：
用4-(4-氯-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；
用4-(4-氯-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；
用4-(4-氯-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；
用4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；
用4-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；
用4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；
用4-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
通过3，4-亚甲基二氧基苄胺反应，类似地得到下列化合物：
用4-(4-氯-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；
用4-(4-氯-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；
用4-(4-氯-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；
用4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；
用4-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；
用4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；
用4-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
通过类似的方式反应“A”和下述相应化合物，得到下列化合物：
用5-(4-氯-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
用5-(4-氯-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
用5-(4-氯-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
用5-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
用5-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
用5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
用5-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
通过3，4-亚甲基二氧基苄胺与下述相应物质反应类似地得到下列化合物：
用5-(4-氯-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
用5-(4-氯-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
用5-(4-氯-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
用5-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
用5-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
用5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
用5-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
通过反应“A”与下述相应化合物的方式类似得到下列化合物：
用7-(4-氯-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯
得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
用7-(4-氯-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯
得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
用7-(4-氯-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯
得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
用7-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯
得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
用7-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯
得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
用7-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯
得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
用7-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯
得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
通过3，4-亚甲基二氧基苄胺与下述相应物质反应，类似地得到下列化合物：
用7-(4-氯-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯
得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
用7-(4-氯-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯
得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
用7-(4-氯-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯
得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
用7-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯
得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
用7-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯
得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
用7-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯
得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
用7-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯
得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
通过反应“A”与下述相应化合物的方式类似得到下列化合物：
用2-[4-(4-氯-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-基]乙酸甲酯
得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷-1-基}乙酸甲酯；
用2-[4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-基]乙酸甲酯
得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷-1-基}乙酸甲酯。
通过3，4-亚甲基二氧基苄胺与下述相应化合物反应，类似地得到下列化合物：
用2-[4-(4-氯-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己-1-基]乙酸甲酯
得到2-{4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸甲酯。
通过苄胺与下述相应化合物的反应类似地得到下列化合物：
用3-(4-氯-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯
得到3-(4-苄氨基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯；
用4-(4-氯-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-(4-苄氨基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯；
用5-(4-氯-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酶甲酯
得到5-(4-苄氨基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯；
用4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯
得到4-(4-苄氨基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯；
用5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯
得到5-(4-苄氨基-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯。
实施例2
将2.2g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯溶解在20ml乙二醇单甲基醚中，加入10ml32％NaOH溶液后，将混合物在110℃搅拌5小时。加入20％HCl后，用二氯甲烷萃取。通过加入石油醚得到2.0g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，m.p.229℃。
将沉淀的结晶溶解在30ml异丙醇中并用0.5g乙醇胺处理。结晶后，得到1.35克3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺盐，m.p.135℃。
从实施例1所列的酯类类似地得到下列羧酸：
3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.126℃；
3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；
4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；
4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；
4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.142℃；
4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；
4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.170℃；
4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；
4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.114℃；
4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；
4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；
4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.170℃；
4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；
4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；
4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；
5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.165℃；乙醇胺盐，m.p.112℃；
5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；
5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；
5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.156℃；
5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；
5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.156℃；
5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸。
5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；
5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；
5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；
5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.167℃；
5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；
5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；
5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；
7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，乙醇胺盐，m.p.130℃；
7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；
7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；
7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；
7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；
7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；
7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；
7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，乙醇胺盐，m.p.137℃；
7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环戊烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；
7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-环庚烯并[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；
7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；
7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；
7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；
7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；
2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基}乙酸；
2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基}乙酸；
2-{4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基}乙酸；
3-(4-苄氨基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸，乙醇胺盐，m.p.126℃；
4-(4-苄氨基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸，乙醇胺盐，m.p.133℃；
5-(4-苄氨基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸，乙醇胺盐，m.p.135℃；
4-[4-苄氨基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.165℃；
5-[4-苄氨基-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.162℃。
实施例3
将1当量3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸和1.2当量亚硫酰氯在二氯甲烷中搅拌2小时。除去溶剂得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰氯。
将上述物质转移至氨水中，将该混合物搅拌1小时，常规处理后得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。
实施例4
在0℃将1当量DMF和1当量草酰氯溶解在乙腈中。然后加入1当量3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。将混合物搅拌1小时。常规处理后，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙腈。
实施例5
类似实施例1和2的方式得到下列化合物：
6-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]己酸，m.p.165℃；
2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺盐，m.p.150℃；
4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基丁酸，乙醇胺盐，m.p.130℃；
4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基丁酸，乙醇胺盐，m.p.126℃；
5-[4-(3-氯-4-羟基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.179℃；
5-[4-(3，4-二氯苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.136℃；
5-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.118℃；
2-[4-(4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.119℃；
2-[4-(4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯基]乙酸，m.p.214℃。
下列实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射小瓶
将100g式I活性化合物和5g磷酸氢二钠溶液用2N盐酸的3L双蒸馏水调节pH至6.5，无菌填充、混合至注射瓶中，无菌条件下冷冻干燥并无菌密封。每个注射瓶中含有5mg活性化合物。
实施例B：栓剂
将20g式I活性化合物的混合物与100g大豆卵磷脂及1400g可可脂熔合，倒入铸模中并使其冷却。每个栓剂中含有20mg活性化合物。
实施例C：溶液剂
从1g式I活性化合物，9.38g NaH2PO4.2H2O，28.48gNa2HPO4.12H2O，和0.1g氯化苯甲烃铵溶液的940ml双蒸馏水制备溶液。调节混合物pH至6.8，补足至1L并照射灭菌。该溶液可以用于眼滴剂。
实施例D：软膏
将500mg式I活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1kg式I活性化合物，4kg乳糖，1.2kg马铃薯淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁用常规方法压制成片剂，以便每片中含有10mg活性化合物。
实施例F：糖衣片剂
类似实施例E压制片剂，然后以常规方法用包衣剂蔗糖、马铃薯淀粉、滑石。黄蓍胶和着色剂进行包衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg式I活性化合物以常规方法装入硬明胶胶囊中，以便每个胶囊中含有20mg活性化合物。
实施例H：安瓿
将1kg式I活性化合物的60L双蒸馏水溶液无菌过滤，装入安瓿中，无菌条件下冷冻干燥并无菌密封。每个安瓿含有10mg活性化合物。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g式I活性化合物溶解在10L等渗氯化钠溶液中并将溶液装入具有唧筒结构的商用喷雾容器中。该溶液可以被喷雾至嘴或鼻中。每次喷雾(约0.1ml)相当于剂量约0.14mg。

Claims (7)

1.式I化合物及其生理上可接受的盐
Figure C9881137600021
其中
R1和R2一起是具有3-5个C原子的亚烷基，
R3，R4在每种情况下彼此独立地是H，OA或Hal，或
R3和R4一起为-O-CH2-O-，
X是R5，其被R7单取代，
R5是具有1-10个C原子的直链或支链亚烷基，
R7是COOH，COOA，CONH2，或CN，
A是具有1-6个C原子的烷基，
Hal是F，Cl，Br，或I，及
n是1。
2.根据权利要求1的下述式I化合物或其生理上可接受的盐
(a)3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；
(b)4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；
(c)7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；
(d)7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；或
(e)5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸。
3.制备根据权利要求1的式I化合物及其盐的方法，
其特征在于
a)式II化合物
Figure C9881137600031
其中R1，R2和X如上定义，
及L是Cl或Br，
与式III化合物反应
其中R3，R4和n定义如上，或
b)在式I化合物中的基团X被转化为另一个基团X，和/或将式I化合物转化为其一种盐。
4.制备药物制剂的方法，其特征在于将根据权利要求1的式I化合物和/或其一种生理上可接受的盐与至少一种团体、液体或半固体赋形剂或佐剂制成适当的剂型。
5.一种药物制剂，其特征在于其至少含有一种根据权利要求1的式I化合物和/或其一种生理上可接受的盐。
6.根据权利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的盐在制备药物中的用途。
7.权利要求6所述的用途，其中所述药物用以控制心血管系统疾病和治疗和/或治愈性交障碍。
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