CN1032361C

CN1032361C - 咪唑并哒嗪化合物的制备方法

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Publication number: CN1032361C
Application number: CN90100414.6A
Authority: CN
Inventors: 三宅昭夫; 桑原雅明; 栗木久
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-01-31
Filing date: 1990-01-31
Publication date: 1996-07-24
Anticipated expiration: 2005-01-31
Also published as: EP0381132B1; RU2034846C1; CN1047290A; DE69017480T2; PH27291A; US5202324A; AU4889190A; FI900461A0; DE69017480D1; NO900425D0; NO900425L; FI900461A7; CA2008861A1; AU627832B2; NO174257C; NO174257B; EP0381132A1; NZ232283A; ATE119530T1; CA2008861C

Abstract

具式(I′)的咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物及其适于药用的盐具有抗过敏、消炎、抗PAF活性。式中R₁为氢或卤素，或可有取代基的低级烷基；R₂和R₃分别为氢，可有取代基的低级烷基或可有取代基的环烷基或苯基，它们可与氮原子一起形成可有取代基的杂环，X为氧或S(O)_n(n为0至2)，Alk为可有取代基的含1-10个碳原子的直链或支链亚烷基。本文介绍了该化合物及其制法和应用。

Description

咪唑并哒嗪化合物的制备方法

本发明涉及新型咪唑并哒嗪衍生物、其制备和应用。

本发明的咪唑并哒嗪衍生物具有抗变应性、消炎及抗PAF(血小板活化因子)活性，并且是一种通过消除支气管痉挛和支气管缩小来起作用的抗哮喘剂。

日本特开昭61—152684指出，咪唑并〔1，2—b〕哒嗪化合物具有抗血栓形成活性和心血管活性，特别是强心活性。但是，至今为止，还没有任何具有抗变应性、消炎及抗PAF活性的咪唑并〔1，2—b〕哒嗪被报道过。

另一方面，虽然有各种各样的抗哮喘剂被投放市场，但是人们期望能开发出更有效的抗哮喘剂。

通过对在咪唑并〔1，2—b〕哒嗪的6位进行化学性的仔细研究，本发明人发现了具有现有咪唑并〔1，2—b〕哒嗪化合物中还没有报道过的抗变应性、消炎及抗PAF活性的咪唑并〔1，2—b〕哒嗪衍生物。同时也发现这种衍生物可以用来控制支气管痉挛和支气管狭窄。发明人就这样完成了本发明。

本发明提供了通式(I)的化合物：

(I)式中，

R₁是氢或卤原子，或根据情况可有取代基的低级烷基；R₂和R₃各自独立地为氢，根据情况可有取代基的低级烷基，环烷基或根据情况可有取代基的苯基或者R₂和R₃与它们之间的N原子一起形成一个根据情况可具有取代基的杂环；X是氧原子或S(O)_n(n是0～2)；Alk是根据情况可有取代基的C_1～10直链或支链亚烷基；但是当R₁是H，R₂和R₃一个是H而另一个是H或低级烷基以及Alk是C_2～4直链亚烷基时，X必须是氧原子。

另外，本发明提供了一种抗变应性组合物。它包括通式(I′)的化合物或其盐：式(I′)中，

R₁是氢或卤原子，或根据情况可有取代基的低级烷基；R₂和R₃各自独立地为氢，根据情况可有取代基的低级烷基，环烷基或根据情况可有取代基的苯基或者R₂和R₃与它们之间的N原子一起形成一个根据情况可具有取代基的杂环；X是氧原子或S(O)_n(n是0～2)；Alk是根据情况可有取代基的C_1～10直链或支链亚烷基；

进一步，本发明提供了一种制备通式(I)或(I′)的化合物或其盐的方法。当通式(I)或(I′)的化合物含有非对称碳原子时，它们的旋光异构体和外消旋混合物也包括本发明中。

本说明书中的术语“低级烷基”是指C_1～6的直链或支链烷基，其例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。

术语“环烷基”指C_3～6的环烷基，其例子有环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“C_1～10直链或支链亚烷基”的例子有：-(CH₂)₄-，

-(CH₂)₅-，

-(CH₂)₆-，-(CH₂)₇-，-(CH₂)₈-，-(CH₂)₉-and-(CH₂)₁₀-.其中，较好的是C_1～6直链或支链亚烷基如—CH₂—，—CH₂CH₂—，-(CH₂)₃-，-(CH₂)₄-，

and

根据情况可有取代基的低级烷基中取代基的例子是羟基，氨基，单低级烷基氨基，低级烷氧基和卤原子。这种取代基的数目为1～4个。根据情况可有取代基的苯基中的取代基的例子是氨基，一或二低级烷基氨基，低级烷氧基和卤原子，这种取代基的数目是1～5。根据情况有取代基的C_1～10直链或支链亚烷基中的取代基的例子是羟基，氨基，卤原子，苯基，苄基、单低级烷氨基，低级烷氧基或杂环。这种取代基的数目是1～5。这里的单低级烷氨基的例子是单一C_1～4烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基。二低级烷基氮基的例子是二—C_1～4烷基氨基如二甲基氨基和二乙基氨基。低级烷氧基的例子是C_1～6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基和己氧基。卤原子为氟、氯、碘和溴。杂环包括5元或6元环如噻吩基、呋喃基、吡啶基、吗啉基或噻唑基。

当R₂和R₃与其之间的N形成杂环时所说的杂环是指具有至少一个N原子以及根据情况可具有氧和/或硫原子的4～7元杂环，其中5或6元环一般是较好的。这种5或6元杂环的例子是哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代基、哌嗪基和高哌嗪基。这些5或6元环可以被1～5个在上述低级烷基和苯基的情况下例举的取代基所取代。

R₁最好是H之类，R₂和R₃最好是H之类。X最好是O或S。Alk最好是C_1～6直链或支链亚烷基，如as-(CH₂)₃-，

令人感兴趣的一组化合物(I′)或其盐包括通式(I^a)的化合物或其盐：

式(I^a)中，Alk¹是C_1～6)直链或支链亚烷基；通式(I^b)的化合物或其盐：

式(I^b)中，X¹是O或S，Alk²是C_2～6支链亚烷基；通式(I^c)的化合物或其盐：式(I^c)中，X¹定义如上，Alk³是C_3～5直链或支链亚烷基。

具体地说，Alk¹可以是如下列的C_1～6直链或支链亚烷基：-CH₂-，-CH₂CH₂-， -(CH₂)₃-，

-(CH₂)₄-，-(CH₂)₅-， and-(CH₂)₆-Alk²可以是如下列的C_2～6支链亚烷基：

Alk³可以是如下列的C_3～5直链或支链亚烷基：-(CH₂)₃-，可以用方法A来得到，该方法包括使通式(II)的化合物或其盐与通式(III)的化合物或其盐在通常有碱存在下进行缩合。

通式(II)中的R₁和X的定义与通式(I′)相同。通式(III)中的R₂、R₃和Alk的定义与通式(I′)相同，Y是反应性基团。

通式(III)中的反应性基团Y的例子是卤原子(如氯、碘或溴)，C_1～10芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)和C_1～4烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基)。碱的例子是碱金属氢化物(如氢化钠或氢化钾)，碱金属烷氧化物(如甲醇钠或乙醇钠)，氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)和碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)。

这一反应可以在一种惰性溶剂中进行，这种惰性溶剂例如醇(如甲醇或乙醇)，醚(如二噁烷或四氢呋喃)，芳烃(如苯、甲苯或二甲苯)，腈(如乙腈)，酰胺(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)和亚砜(如二甲亚砜)。反应温度是10～200℃，最好是50～100℃。反应时间是30分钟～24小时，最好是1～6小时。反应的产物可通过已知方法如溶剂提取，碱性变换，重分配(redistribution)，盐析，结晶，重结晶或层析来分离出来并提纯。

另外，本发明的通式(I′)的化合物可用方法B)来得到，该方法包括使通式(IV)的化合物或其盐与通式(V)的化合物或其盐在通常有碱存在下进行缩合。

通式(IV)中的R₁的定义与通式(I′)中相同，Z是反应性基团。通式(V)中R₂、R₃、X和Alk的定义与通式(I′)中相同。

上述A)中提到的反应性基团和碱亦分别适用于本反应。

这一反应在10～200℃，较好50～150℃，更好50～100℃下进行。反应时间为30分钟～24小时，最好为1～10小时。反应在惰性溶剂中进行，该惰性溶剂例如醇(如甲醇或乙醇)，醚(如二噁烷、四氢呋喃)，芳烃(如苯、甲苯或二甲苯)，腈(如乙腈)，酰胺(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)或亚砜(如二甲亚砜)。反应产物可通过A)中叙述的已知方法来分离提纯。

另外，化合物(I′)可用方法C)来制备，方法C)包括使通式(VI)的化合物或其盐与通式(VII)的化合物或其盐反应，

通式(VI)中的R₁，Alk和X的定义与通式(I′)中相同，W是卤原子。通式(VII)中的R₂和R₃的定义与通式(I′)中相同。

该反应在(A)或B)中叙述的惰性溶剂中进行，这些溶剂如醇(如甲醇、乙醇)，醚(如二噁烷，四氢呋喃)，卤代烃(如二氯甲烷、氯仿)，腈(如乙腈)，或亚砜(如二甲亚砜)。反应的温度为-20～100℃，最好为-10～50℃。反应时间为30分钟～5小时，最好为1～3小时。反应产物可用A)或B)中提及的已知方法分离和提纯。

如需要可将如此得到的化合物(I′)通过传统方法转化为其对应盐。

本发明的化合物(I)或(I′)的盐宜为医药学上或生理上可接受的盐。这种盐的例子是与无机酸(如盐酸、硫酸或磷酸)或与有机酸(如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、柠檬酸或酒石酸)生成的盐。这些酸也可以与化合物(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)形成盐，从而用作原料来制备化合物(I′)。

用在制备化合物(I′)或其盐的方法中的诸原料可如下制备。化合物(II)可用后面参考实施例1的方法或类似方法制备；化合物III可通过在Chem·Ber·91，2130(1958)，J·Org·Chem·5212162(1987)和日本特开昭62—48687公开的方法或类似方法来制备；化合物(IV)可通过在Tetrahedron24，239(1968)和J·HeterocyclicChem2，53(1965)上叙述的方法或类似方法来制备，化合物(V)可以通过用传统的方法将化合物(III)中的反应性基团Y转化为巯基或羟基来制备。X为O的化合物(V)可通过下列反应式或类似方法来制备

在上述通式中，Alk、Y、R₂和R₃的定义如上述，Ac是乙酰基。另外，化合物(VI)可以用下列方法得到，即使通式(II)的化合物或其盐与通式(XIII)的化合物反应，然后再卤化得到的化合物，

Y—Alk—SO₃H (XIII)其中Y和Alk的定义同上；或者通过使化合物(IV)或其盐与式(XIV)化合物反应，再卤化的方法制备，

HX—Alk—SO₃H (XIV)式(XIV)中，X和Alk定义如上。化合物(VII)可以用例如Comprehensive Organic Chemistry Vol.2(1979)中的方法或类似方法制备。

当化合物(I′)或其生理上可接受的盐作为抗哮喘剂而对动物如人给药时，剂量根据年龄、体重、病况、给药方式、给药频度等而变化，但是一般为0.1～100毫克/千克/天，较好为0.1～50毫克/千克/天，更好是0.5～10毫克/千克/天。每天可2～3次给药。

给药方式可为口服或非肠道给药。

本发明的化合物(I′)可以直接给药，但是一般以其与药理上可接受的载体或稀释剂一起制成的药物制剂的形式给药。药物制剂的例子是片剂，囊剂，丸剂，粒剂，粉剂，糖浆剂，注射剂或吸入剂。这些制成物可以用传统的方法制备。用于口服制剂的载体的例子是淀粉，甘露糖醇，结晶纤维素，和羧甲基纤维素钠，这些载体都常用于药物制剂中。用于注射剂中的载体的例子有蒸馏水，生理盐水，葡萄糖液和输注剂。常用于药物制剂中的其他添加剂也可加于上述制剂中。

参考实施例1

6—巯基咪唑并〔1，2—b〕哒嗪的制备

6—氯咪唑并〔1，2—b〕哒嗪(13.5g)，28W/W％甲醇钠—甲醇溶液(17.5g)和硫代乙酸(7.0g)溶在70ml甲醇中，该溶液在一个封闭管中在150℃下加热6小时。反应混合物冷却至室温并且蒸除有机溶剂。残余物用氯仿洗涤3次，不溶物用50ml氯仿—甲醇(1∶1)溶液提取6次。蒸除合并的萃取液中的有机溶剂。通过过滤沉淀的结晶，得到3.7g 6—巯基咪唑并〔1，2—b〕哒嗪。

元素分析：C₆H₅N₃S

计算(％)： C，47.11；H，3.43；N，27.47

实际(％)： C，46.97；H，3.25；N，27.25

参考实施例2

3—羟基—2，2—二甲基丙基磺酰胺的制备

a)将16.7g 3—溴—2，2—二甲基—1—丙醇，14.6g硫代氰酸钾和60ml二甲基甲酰胺的混合物在130～140℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温(以下指5～20℃)，向其中加入200ml乙醚和200ml水。收集醚层。水层用150ml乙醚提取。合并的醚层用饱和盐水洗，用无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂.减压蒸馏残余物，得到12.4g 3—羟基—2，2—二甲基丙基硫代氰酸酯。

bp：133-134℃/4mmHg

NMR(CDCl₃)δ：1.03(6H，s)，1.72(1H，t，J＝5Hz)，

3.46(2H，d，J＝5Hz)

b)将58.7g 3—羟基—2，2—二甲基丙基硫代氰酸酯，400ml乙酸酐和400ml吡啶的混合物在室温下搅拌16小时.减压浓缩反应溶液。使残余物溶在500ml乙醚中。溶液依次用1N—盐酸、水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，减压蒸馏以纯化残余物，得到53.2g 3—乙酰氧基—2，2—二甲基丙基硫代氰酸酯。

bp：126-128℃/3mmHg

NMR(CDCl₃)δ：1.09(6H，s)，2.07(3H，s)，3.02(2H，s)，

3.90(2H，s)

c)在室温下在71.3g 3—乙酰氧基—2，2—二甲基丙基硫代氰酸酯和550ml水的混合物中用氯气鼓泡6小时，同时剧烈搅拌.反应溶液用乙醚(400ml×2)提取，提取液用饱和盐水洗涤(300ml×5)，并用无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，减压蒸馏以纯化残余物，得到54.6g 3—乙酰基—2，2—二甲基丙基磺酰氯。

bp：125-126℃/0.4mmHg

NMR(CDCl₃)δ：1.27(6H，s)，2.10(3H，s)，3.86(2H，s)，

3.98(2H，s)

d)在20.3g 3—乙酰基—2，2—二甲基丙基磺酰氯在300ml二氯甲烷中的溶液中用氨气鼓泡1小时，同时在冰冷和搅拌条件下保持反应温度于13℃或更低。滤除沉淀，并且浓缩滤液，并用硅胶色谱柱层析，用甲醇—氯仿(1∶20)洗脱。相应的馏份在减压下浓缩，得到10.8g 3—乙酰基—2，2—二甲基丙基磺酰胺。

mp：106-109℃

NMR(CDCl₃)δ：1.19(6H，s)，2.08(3H，s)，3.22(2H，s)，

3.99(2H，s)

e)在室温搅拌下，向10.0g 3—乙酰氧基—2，2—二甲基—1—丙磺酰胺的80ml甲醇溶液中加9.2g 28％(重量)甲醇钠的甲醇溶液。搅拌30分钟后，浓缩此反应混合物至干。残留物经硅胶柱色谱提纯，氯仿—甲醇(9∶1)洗脱。浓缩相应的馏份，得到6.2g 3—羟基—2，2—二甲基丙基磺酰胺。

M.P：57—59℃

NMR(CDCl₃)δ：1.00(6H，S)，2.97(2H，S)，

3.17(2H，d，J＝5H₂)，4.64

(1H，t，J＝5H₂)，6.69(2H，br)

元素分析：C₅H₁₃NO₃S

计算值(％)：C，35.91；H，7.84；N，8.38

实例值(％)：C，35.97；H，8.02；N，8.08

以参考例2同样的办法，制得以下烷基磺酰胺衍生物。

3—羟基丙基磺酰胺

NMR(CDCl₃＋d₆－DMSO)δ：2.07(2H，M)，3.22(2H，m)，

3.71(2H，m)，3.99(1H，t)，6.04(2H，S)

(R)—(—)—3—羟基—2—甲基丙基磺酰胺

NMR(CDCl₃＋d₆－DMSO)δ：2.07(2H，m)，3.22(2H，m)，

3.71(2H，m)，3.99(1H，t)，6.04(2H，S)

(R)—(—)—3—羟基—2—甲基丙基磺酰胺

〔d〕_D ²⁴—25.1°(C＝1.0，甲醇)

NMR(d₆—DMSO)δ：1.01(3H，d)，2.10(1H，m)，

2.71(1H，q)，3.16(1H，q)，3.32(2H，m)，

4.70(1H，t)，6.77(2H，S)

3—羟基—2—乙基丙基磺酰胺

NMR(CDCl₃)δ：0.86(3H，t)，1.47(2H，q)，

1.7—2.0(1H，m)，2.7—3.2(2H，m)，

3.3—3.6(2H，m)，4.59(1H，t)，6.77(2H，S)

参考实例3

3—巯基—2，2—二甲基丙基磺酰胺的制备

a).在冷浴冷却和搅拌下，向5.0g 3—羟基—2，2—二甲基—1—丙磺酰胺的18ml吡啶溶液中加6.3g对—甲苯磺酰氯。2小时后，将反应混合物倾倒于300ml氯仿和100ml冰水的混合物中。分出氯仿层并依次用稀盐酸和水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得到8.5g 3—甲苯磺酰氧基—2，2—二甲基丙基磺酰胺。

M.P，59—61℃

元素分析：C₁₂H₁₉NO₃S₃

计算值(％)：C，44.84；H，5.96；N，4.36

实测值(％)：C，44.84；H，6.01；N，4.27

b).于130—140℃下搅拌6.2g 3—甲苯磺酰氧基—2，2—二甲基—1—丙磺酰胺和3.75硫氰酸钾的30ml二甲基甲酰胺溶液6小时，然后，浓缩至干。加二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物于残留物中，然后，滤掉不溶物。浓缩滤液，残留物经柱色谱分离，以氯仿—乙酸乙酯(2∶1)洗脱。浓缩相应馏份，得到0.87g 3—氰硫基—2，2—二甲基丙基磺酰胺，为黄色油状物。

NMR(CDCl₃)δ：1.33(6H，S)，3.27(2H，S)，

3.31(2H，S)，5.23(2H，br)

c).在搅拌和氮气氛下于1小时内，向5.15g 3—氰硫基—2，2—二甲基—1—丙磺酰胺的100ml乙醇溶液中分批加0.79g氢硼化钠。回流反应混合物1小时，然后，减压浓缩。向此残留物中加20ml水和30ml 1N盐酸。收集有机层，水层用乙酸乙酯洗涤(50ml×3)。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残留物经硅胶柱色谱分离，以氯仿—甲醇(10∶1)洗脱，得到0.76g 3—巯基—2，2—二甲基丙基磺酰胺。

M.P.83—86℃

NMR(CDCl₃)δ：1.20(6H，S)，1.41(1H，t)，2.69

(2H，d)，3.28(2H，S)，4.83(1H，br)

参考例4

3—溴—2—乙基丙基磺酰胺的制备

a).在冰浴冷却和搅拌下，向4.2g 2—乙基—1，3—丙二醇的60ml二氯甲烷溶液中加10.5g三苯膦，然后，分批加7.17g N—溴琥珀酰亚胺。在冰浴冷却下搅拌反应混合物30分钟，再于室温下搅拌1小时，然后，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱分离，以正己烷—乙酸乙酯(7∶3)洗脱。浓缩相应馏份，得到5.19g 3—溴—2—乙基—1—丙醇，为无色油状物。

NMR(CDCl₃)δ：0.95(3H，t)，1.43(2H，q)

1.5—1.9(1H，m)，1.60(1H，br)，3.4—3.8(4H，m)

b).在100℃下搅拌5.19g 3—溴—2—乙基—1—丙醇和6.02g硫氰酸钾的30ml二甲基甲酰胺70分钟。加100ml冰水冷却此反应溶液，并以乙酸乙酯提取此混合物(50ml×3)。用水洗提取物，干燥，蒸馏除去溶剂。残留物经硅胶柱色谱分离，以正己烷—乙酸乙酯洗脱。浓缩相应馏份，得到3.30g 2—乙基—3—羟基丙基硫氰酸酯，为无色油状物。

NMR(CDCl₃)δ：0.98(3H，t)，1.50(2H，q)，1.66

(1H，br)，1.7—2.0(1H，m)，3.0—3.3(2H，m)，

3.5—3.9(2H，m)

c).在冰浴冷却和搅拌下，向3.3g 2—乙基—3—羟基—1—丙基硫氰酸酯和5.96g三苯膦的40ml二氯甲烷溶液中加4.04g N—溴琥珀酰亚胺。在冰冷下搅拌此混合物10分钟，再在室温下搅拌1小时，然后，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱分离，以正己烷—乙酸乙酯(10∶1)洗脱。浓缩相应馏份，得到4.70g 3—溴—2—乙基—1—丙基硫氰酸酯，为无色油状物。

NMR(CDCl₃)δ：1.00(3H，t)，1.4—1.7(2H，m)，

1.9—2.1(1H，m)，2.9—3.2(2H，m)，3.4—3.8(2H，m)

d).在室温和搅拌下，向2.09g 3—溴—2—乙基丙基硫氰酸酯的30ml 50％乙酸水溶液中鼓氯气1小时。减压浓缩反应混合物，残留物以二氯甲烷提取(50ml×2)。提取物用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残留物溶解于25ml二氯甲烷中，并向其中鼓氨气30分钟。向反应液中加50ml冰水，然后，用二氯甲烷提取(50ml×2)。提取物用水洗，无水硫酸镁干燥，蒸掉溶剂。残留物经硅胶色谱分离，以正己烷—乙酸乙酯(3∶2)洗脱。浓缩相应馏份，得到1.58g 3—溴—2—乙基丙基磺酰胺，为无色油状物。

NMR(CDCl₃)δ：0.97(3H，t)，1.4—1.8(4H，m)，

2.1—2.4(1H，m)，3.5—3.9(2H，m)，4.80(2H，S)

以参考例4同样的方法，制得3—溴—2—苯基丙基磺酰胺。

NMR(CDCl₃)δ：3.4—3.9(5H，m)，4.29(2H，S)，

7.1—7.5(5H，m)

参考例5

3，6—二氯咪唑并〔1，2—b〕哒嗪的制备

将7.68g 6—咪唑并〔1，2—b〕哒嗪加到150ml四氯化碳中，在回流下2小时内向其中加7.0g N—氯琥珀酰亚胺。冷却后，滤出结晶。滤液依次用1N氢氧化钠水溶液，1N盐酸和水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸掉溶剂。残留物以乙醚洗涤，得到7.13g 3，6—二氯咪唑并〔1，2—b〕哒嗪。

m.p.120—121℃

NMR(CDCl₃)δ：7.12(1H，d)，7.75(1H，S)，7.92(1H，d)

实施例1

6—(3—氨磺酰基丙基硫)咪唑并〔1，2—b〕哒嗪的制备

1.56—巯基咪唑并〔1，2—b〕哒嗪和28％(重量)甲醇钠的甲醇溶液(2.1g)在30ml甲醇中，于50℃下搅拌3小时。冷却至室温后向其中加3.0g 3—氨磺酰基—1—碘代丙烷，于室温下搅拌1.5小时。蒸馏混合物除去溶剂.残留物经硅胶色谱分离，相继以2％(体积)甲醇—氯仿，2.5％(体积)甲醇—氯仿和3.2％(体积)甲醇—氯仿洗脱。收集含题目化合物的馏份并浓缩。过滤收集沉淀，得到1.6g 6—(3—氨磺酰基丙基硫)咪唑并〔1，2—b〕哒嗪。

m.p.147—148℃

元素分析：C₉H₁₂N₄O₂S₂

计算值(％)：C，39.69；H，4.44；N，20.57

实测值(％)：C，39.62；H，4.42；N，20.50

实施例2

6—(3—氨磺酰基丙基硫)咪唑并〔1，2—b〕哒嗪的制备

在冰浴冷却下，向25g 3—氯丙磺酰氯的20ml乙醚溶液中鼓氨气30分钟。然后，向反应混合物中加50ml水。分出乙醚层，用100ml乙酸乙酯提取水层。合并乙醚层和乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干。残留物从正己烷中重结晶，得到21g 3—氯丙磺酰胺。

m.p.64—65℃

将产物溶解于150ml甲醇中并向该溶液中加150ml2N氢硫化钾—乙醇溶液。于70℃加热此混合物1小时，然后，减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加200ml水。用盐酸调节混合物至PH₃，然后，用200ml氯仿提取。用无水硫酸镁干燥氯仿层，蒸去溶剂，得到10.8g 3—巯基丙磺酰胺。

将产物溶解于200ml甲醇中，加其中加入11.8g 28％(重量)甲醇钠—甲醇溶液和8.0g 6—氯咪唑并〔1，2—b〕哒嗪。回流此混合物3小时，并减压浓缩至干。向残留物中加100ml乙酸乙酯—四氢呋喃(1∶1)溶液提取该水溶液。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸去溶剂。残留物经硅胶柱色谱分离，用4％(体积)甲醇—氯仿展开。浓缩相应馏份。残留物从甲醇中重结晶，得到5.6g题目化合物。

实施例3—24

以实施例2的同样方法，制得表1所示的实施例3—24的化合物。

实施例25

6—〔2—(N—环丙基氨磺酰基)乙硫基〕咪唑并〔1，2—b〕哒嗪的制备

向1.35g 6—氯咪唑并〔1，2—b〕哒嗪的30ml甲醇溶液中加1.45g 2—巯基乙磺酸钠和1.80ml 28％(重量)钠—甲醇溶液，然后，回流5小时。过滤收集结晶沉淀，用甲醇洗涤，得到1.98g 2 —〔(咪唑并〔1，2—b〕哒嗪—6—基〕硫〕乙磺酸钠。

m.p.263—266℃。

将产物悬浮于10ml磷酰氯中。回流此混合物2小时，然后，减压浓缩至干.向残留物中加50ml二氯甲烷，再向其中滴加2.7g环丙胺。于室温下搅拌此反应混合物30分钟。反应完成后，向反应物中加50ml水。分出二氯甲烷层，并用50ml氯仿提取水层。合并二氯甲烷层和氯仿层，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残留物经硅胶柱色谱分离，依次用20％(体积)乙酸—氯仿和乙酸乙酯洗脱。浓缩相应馏份，残留物从氯仿—乙醚中重结晶，得到0.30g题目化合物。

m.p.121—123℃

元素分析：C₁₁H₁₄N₄O₂S₂

计算值(％)：C，44.28；H，4.73；N，18.78

实测值(％)：C，43.90；H，4.82；N，18.82

实施例26—28

以实施例25同样的方法，制备表1所示实施例26—28的化合物。

表1

表1(续)

实例29

6—(5—氨磺酰基戊硫基)咪唑并〔1，2—b〕哒嗪的制备。

向1.57g5—氯戊磺酰胺的40ml甲醇溶液中加40ml2N氢硫化钾—乙醇溶液，接着，于70℃下加热45分钟。向反应混合物中加1.54g 28％甲醇钠—甲醇溶液和1.16g 5—氯咪唑并〔1，2—b〕哒嗪，回流此反应混合物1小时。减压浓缩此反应混合物至干。残留物用40ml氯仿和40ml 0.1N盐酸提取。水层用氯仿提取3次。合并有机层并以无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离，用甲醇—氯仿(1∶35)洗脱，浓缩相应馏份，残留物从甲醇中重结晶，得到0.62g题目化合物.

m.p，120—121℃

元素分析：C₁₁H₁₆N₄O₂S₂

计算值(％)：C，43.98；H，5.37；N，18.65

实测值(％)：C，43.97；H，5.45；N，18.45

按照实例2所述方法，6—氯咪唑并〔1，2—b〕哒嗪与参考例4方法所得的4—氯丁磺酰胺，3—氯—2—甲基—1—丙磺酰胺，3—溴—2—乙基(或2—苯基)丙基磺酰胺或由参考例4方法所得3—溴—3—苯基丙基磺酰胺反应，得到表2所示实例30—34的化合物。

实例35

(f)—6—〔(2—(S)—甲基—3—氨磺酰丙基)硫〕咪唑并〔1，2—b〕哒嗪的制备

向0.79g 2—(S)—甲基—3—氯—1—丙磺酰胺的20ml甲醇溶液中加20ml 2N氢硫化钾—乙醇溶液中，并在氮气氛下于70℃回流1小时.接着，向此混合物中加1.0g 28％甲醇钠—甲醇溶液和0.73g 6—氯咪唑并〔1，2—b〕哒嗪并回流3小时.减压浓缩反应混合物.向残留物中加10ml水并以1N盐酸调节至pH6.0，然后，以四氢呋喃—乙酸乙酯(1∶1)提取.以无水硫酸镁干燥提取液，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离，以氯仿—甲醇(10∶1)洗脱。减压浓缩相应的馏分，得到0.29g题目化合物.将此产物溶解于2ml盐酸—甲醇中并减压浓缩.残留物从甲醇—乙醚混合物中重结晶，得到0.2g题目化合物的盐酸盐。

M.P.154—157℃

〔a〕_D ²⁴＋13.6°(C＝1.0水)

元素分析：C₁₀H₁₄N₄O₂S₂.HCl.0.3H₂O

计算值(％)：C，36.59；H，4.79；N，17.07

实测值(％)：C，36.80；H，4.74；N，17.21

实例36

(—)—6—〔(2—(R)—甲基—3—氨磺酰丙基)硫〕咪唑并[1、2—b]哒嗪盐酸盐的制备

按照实例35所述方法，由2—(R)—甲基—3—氯—1—丙磺胺制得题目化合物。

M、p.157—160℃

〔a〕_D ²⁴—13，2°(C＝1.0、水)

实例37

6—〔(3—氨磺酰基—2，2—二甲基丙基)硫〕咪唑并

〔1，2—b〕哒嗪的制备

在氮气氛中和搅拌下，向1.67g 2.2—二甲基—3—硫氰基—1—磺酰胺的50ml乙醇溶液中分批加入0.41g氢硼化钠，接着，于80—85℃下加热1.5小时。向此反应混合物中加0.62g 6—氯咪唑并〔1，2—b〕哒嗪和0.81ml 28％甲醇钠—甲醇溶液，接着，回流2小时.浓缩反应液至干。向残留物中加30ml水并以四氢呋喃—乙酸乙酯(1∶1)提取。以无水硫酸镁干燥提取液，减压蒸除剂。残留物经硅胶柱色谱分离，以氯仿—甲醇(10∶1)洗脱。浓缩相应的馏份。残留物从乙醇中重结晶，得到0.32g题目化合物。

mp：198—199℃

元素分析：C₁₁H₁₆N₄D₂S₂

计算值(％)：C、43.98；H、5.73；N、18.65

实测值(％)：C、43.94；H、5.48；N、18.18

实例38

6—〔(3—氨磺酰基—2，2—二甲基丙基)硫〕咪唑并

〔1，2—b〕哒嗪的制备

向0.37g 3—巯基—2，2—二甲基—1—丙磺酰胺和0.37g 28％甲醇钠—甲醇溶液的50ml甲醇溶液中加0.31g 6—氯咪唑并〔1，2—b〕哒嗪，接着，于80—85℃下回流3小时，减压浓缩反应液，向残留物中加30ml水并以四氢呋喃—乙酸(1∶1)提取。以无水硫酸镁干燥提取液，减压蒸除溶剂。残留物从乙醇中重结晶，得到0.4g题目化合物。

实例39

6—〔(2，2—二甲基—3—氨磺酰丙基)氧〕咪唑并〔1，2—b〕哒嗪的制备

在搅拌下，向3.5g 3—羟基—2，2—二甲基—1—丙磺酰胺的30ml DMF溶液中分批加入0.85g氢化钠(60％，在油中)。向此混合物中加3.18g 6—氯咪唑并〔1，2—b〕哒嗪和0.85g氢化钠。反应液在搅拌下于70℃下加热1.5小时，于100℃下加热1小时，减压浓缩反应液。将残留物加到100ml水中，以乙酸乙酯—四氢呋喃(1∶1)提取(100ml×4)，以无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残留物从乙醇中重结晶，得到5.18g题目化合物。

mP：165—167℃

元素分析：C₁₁H₁₆N₄O₃S

计算值(％)：C，46.76；H，5.67；N，19.70

实测值(％)：C，46.20；H，5.75；N，19.44

实例40

(+)—6—〔(2—(R)—甲基—3—氨磺酰丙基)氧〕咪唑并[1、2—b]哒嗪的制备

向0.93g 2—(R)—甲基—3—羟基—1—丙磺酰胺的50mlDMF溶液中分批加入0.48g氢化钠，接着，于70℃下搅拌30分钟。向此混合物中加0.93g 6—氯咪唑并〔1，—b〕哒嗪，回流5小时。冷却后，以1N盐酸将反应混合物调节至pH6.0并减压浓缩至干。残留物经硅胶柱色谱分离，以氯仿—甲醇(10∶1)洗脱。收集相应馏份并浓缩，得到1.06g题目化合物。

〔a)_D ²⁴＋8.7°(C＝1.0，甲醇)

元素分析：C₁₀H₁₄N₄O₃S

计算值(％)：C，44.43；H，5.22；N，20.73

实测值(％)：C，44.36；H，5.16；N，20.70

按照实例40所述方法，以6—氯咪唑并〔1，2—b〕哒嗪与3—羟基—1—丙磺酰胺或2—乙基—3—羟基—1—丙磺酰胺反应，得到表2所示实例41和42的化合物。

表2

表2

实例43

3—氯—6—〔(3—氨磺酰丙基)硫〕咪唑并〔1，2—b〕哒嗪的制备

向1.57g 3—氯—1—丙磺酰胺的20ml甲醇溶液中加20ml 2N氢硫化钾—乙醇溶液，接着，于70℃下加热50分钟。然后，将1.48g 28％甲醇钠—甲醇溶液和1.32g 3，6—二氯咪唑并〔1，2—b〕哒嗪加到此反应混合物中并于100℃下回流3小时。减压浓缩反应混合物，向残留物中加20ml水，并以1N盐酸调节至pH7.0。过滤收集沉淀的结晶，并从甲醇和乙醚中重结晶，得到1.12g题目化合物。

mp：136—137℃

元素分析：C₉H₁₁N₄O₂S₂Cl

计算值(％)：C，35.23；H，3.61；N，18.26

实测值(％)：C，35.12；H，3.68；N，18.39

实例44

2—氯—6—〔(氨磺酰丙基)硫〕咪唑并〔1，2—b〕哒嗪

的制备

向由20毫升甲醇和1.57克3—氯代丙基磺酰胺组成的溶液中加入20毫升2N氢硫化钾，然后在70℃条件下加热50分钟。随后向反应混合物中加入1.48克28％甲醇钠—甲醇溶液和1.32克2，6—二氯咪唑并〔1，2—b〕哒嗪〔见日本未审查专利申请公开号昭—64(1989)—38092〕，并在100℃条件下回流3小时.减压浓缩该混合物，向残余物中加入20毫升水，并用1N盐酸调节其pH值至7.0。用过滤法收集沉析出来的晶体，并用硅胶层析法处理之，洗脱液为氯仿和甲醇(50∶1)。将相应的混合馏分浓缩，使残余物重结晶，得到1.1克标题化合物。

熔点：117—118℃

元素分析：C₉H₁₁N₄O₂S₂Cl

计算(％)：C，35.23；H，3.61；N，18.26

实测(％)：C，35.39；H，3.71；N，18.25

实施例45

3—氯—6—〔(2，2—二甲基—3—氨磺酰基丙基)氧〕咪唑并〔1，2—b〕哒嗪的制备

向由30毫升DMF和1.67克3—羟基—2，2—2甲基—1—丙基磺酰胺组成的溶液中加入0.8克氢化钠，然后于70℃加热1小时，向该混合物中加入1.88克6—氯代咪唑并〔1，2—b〕哒嗪，并加热4.5小时。将反应混合物减压蒸馏以除去溶剂，并向残余物中加入50毫升冰水。用1N盐酸将混合物的pH值调至6.0，并用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)萃取之。用无水硫酸镁干燥萃取液，并减压蒸除溶剂。用硅胶色谱柱层析法处理残余物，洗脱液为氯仿和甲醇(20∶1)。使相应的合并的馏分浓缩，得到1.56克标题化合物。

熔点：197—200℃

元素分析：C₁₁H₁₅N₄O₃SCl

计算(％)：C，41.45；H，4.74；N，17.58

实测(％)：C，41.21；H，4.65；N，17.57

实施例46

6—〔(2，2—二甲基—3—氨磺酰基丙基)氧〕咪唑并〔1，2—b〕哒嗪盐酸盐的制备

向由100毫升甲醇和1.71克6—〔(2，2—二甲基—3—氨磺酰基丙基)氧〕咪唑并〔1，2—b〕哒嗪组成的溶液中加入5毫升30％盐酸—甲醇溶液.使该混合物减压浓缩至干。使残余物在甲醇中重结晶，得到1.7克标题化合物。

熔点：206—207℃

元素分析：C₁₁H₁₆N₄O₃S.HCl

计算(％)：C，41.18；H，5.38；N，17.46

实测(％)：C，41.10；H，5.30；N，17.30

制剂实施例

a)糖衣片

实施例1化合物 10.0毫克

乳糖 60.0毫克

玉米淀粉 35.0毫克

明胶 3.0毫克

硬脂酸镁 2.0毫克

使由实施例1化合物、乳糖和玉米淀粉组成的混合物与10％明胶溶液相混合，并使之通过一个过滤器(1毫米筛目)，得到颗粒产物。所得颗粒于40℃下干燥并再次过筛。将得到的颗粒与硬脂酸镁相混合并压片。按常用方法用一种由蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶组成的水分散体状糖衣物质包覆所得到的药片，再用黄色蜂蜡使之上光。

b)片剂

实施例1化合物 10.0毫克

乳糖 70.0毫克

玉米淀粉 50.0毫克

可溶性淀粉 7.0毫克

硬脂酸镁 3.0毫克

140.0毫克

使由实施例1化合物和硬脂酸镁组成的混合物与可溶性淀粉水溶液混合并造粒.使该颗粒干燥并与乳糖和玉米淀粉混合，再将该混合物压片。

c)注射用溶液

实施例1化合物 5.0毫克

氯化钠 20.0毫克

蒸馏水加至2.0毫升

将实施例1化合物和氯化钠溶于蒸馏水中，并加蒸馏水至规定浓度。在无菌条件下，把得到的溶液过滤并装入2毫升安瓿中，并封好。每个安瓿中含有5毫克实施例1化合物。

本发明有代表性的化合物的药理试验结果见下文。

测量方法

血小板活化因子(PAF)诱导荷兰猪

支气管缩小的效果

试验中使用雄性哈特利(Hartley)荷兰猪(体重500克)。静脉注射过PAF(1微克/千克体重)的荷兰猪的支气管狭窄反应是用康泽一略斯勤方法(Konzett—ROssler)测定的。在用尿烷麻醉的条件下(静脉注射1.50mg/kg)切开背部固定的荷兰猪的气管，并通过插管与一个人工呼吸器相联。气管插管的支管与一个换能器相联(7020型，Ugobasile)。向气管内送空气，每次3～7毫升，每分钟70次，对肺部负荷压力为10厘米水柱，溢流的空气的体积经换能器用Rectegraph(Reete—Hori—8s，SaneiSokuki)记录.在用加拉明处理荷兰猪之后(1毫克/千克，静脉给药)，将溶于生理食盐水中的PAF(1微克/千克)经颈静脉插管给药，并记录诱导的支气管狭窄反应15分钟。在注射PAF之前1小时，给荷兰猪口服5％阿拉伯树胶溶液中的药物悬浮液(30毫克/千克)。结果列于表III中

表III

用PAF诱导荷兰猪支气管狭窄的效果实施例 PAF诱导的支气管狭窄的抑制率(％)

1 71

3 41

6 47

9 52

19 41

20 41

25 47

26 42

29 51

30 73

31 74

32 80

33 52

34 38

35 79

37 99

39 72

40 53

41 66

42 55

43 54

45 50

由上面的表III可见，本发明化合物(I′)对气管缩小有优良的控制效果，并可用做止喘药。

Claims

1.一种制备式I所示咪唑并〔1，2—b〕哒嗪化合物或其盐的方法：

式中R₁为氢或卤原子，或可被1—4个选自羟基，氨基，单C₁—C₄烷氨基，C_1-6烷氧基和卤素取代的C_1-6烷基，

R₂和R₃分别是氢原子，或可被1—4个选自羟基，氨基，单C_1-4烷氨基，C_1-6烷氧基，卤素，吡啶基和甲基吡咯基取代的C_1-6烷基，

C_3-6环烷基，或可被1—5个选自氨基，单—或二—C_1-4烷氨基，C_1-6烷氧基和卤素取代的苯基，

或者R₂和R₃与连接它们的氮原子一起形成可被1—5选自羟基，氨基，单一或二—C_1-4烷氨基，C_1-6烷氧基，卤素，C_1-6烷基，苄基，亚甲二氧苯基，嘧啶基和吡啶基取代的吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代基，哌嗪基，或高哌嗪基，

X为氧原子或硫原子

Alk为可被1—5个选自羟基，氨基，卤素，苯基，苄基，单—或二—C_1-4烷氨基，C_1-6烷氧基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吗啉代基和噻唑基取代的含有1—10个碳原子的直链或支链亚烷基，

条件是，当R₁为氢，R₂和R₃之一为氢，另一为氢或C_1-6烷基，Alk为含2—4个碳原子的直链亚烷基时，X为氧原子；该方法包括：

(A)使式(II)化合物或其盐

式中R₁和X定义同上，与式(III)化合物或其盐反应：

式中R₂，R₃和Alk定义同上；Y为一反应性基团，或

(B)使式(IV)化合物或其盐

式中R₁定义同上，Z为一反应性基团，与式(V)化合物反应：式中所有符号定义同上，或者

(C)使式(VI)化合物或其盐式中X和Alk定义同上，W为一卤原子，与式(VII)胺或其盐反应：

2.根据权利要求1方法，其中R₁为咪唑并〔1，2—b〕哒嗪环2—位的取代基，且是氢原子或C_1-6烷基，X为氧原子或硫原子，Alk为含1—6个碳原子的直链亚烷基。

3.根据权利要求1的方法，其中(1)R₁为咪唑〔1，2—b〕哒嗪环上3—位取代基，且是C_1-6烷基，或(2)R₁为可被1—4个选自羟基，氨基，单—C_1-4烷氨基，C_1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷基或卤原子，或(3)X为S，或(4)Alk为可被1—5个选自羟基，氨基，卤素，苯基，苄基，单一或二—C_1-4烷氨基，C_1-6烷氧基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吗啉代基和噻唑基取代的含1—6个碳原子的直链亚烷基、含7—10个碳原子的直链亚烷基、或含2—10个碳原子的支链亚烷基。

4.根据权利要求1的方法，其中R₁为氢原子。

5.根据权利要求1的方法，其中X为氧原子。

6.根据权利要求1的方法，其中Alk为含2—6个碳原子的支链亚烷基。

7.根据权利要求1的方法，其中R₂和R₃均为氢原子。

8.根据权利要求1的方法，其中Alk为含4或5个碳原子的支链亚烷基。

9.根据权利要求1的方法，其中产物为下式化合物或其盐，其中Alk¹为含1—6个碳原子的直链或支链亚烷基。

10.根据权利要求1的方法，其中产物为下式化合物或其盐，

其中Alk²为含2—6个碳原子的支链亚烷基，X¹为氧原子或硫原子。

11.根据权利要求1的方法，其中产物为下式化合物或其盐，其中Alk³为含3—5个碳原子的支链亚烷基，X¹为氧原子或硫原子。

12.根据权利要求1的方法，其中产物为6—(2，2—二甲基—3—氨基磺酰基丙基)氧)咪唑〔1，2—b〕哒嗪或其盐。

13.根据权利要求1的方法，其中产物为6—((2—甲基—3—氨基磺酰基丙基)硫)咪唑并〔1，2—b〕哒嗪或其盐。