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DE10103647A1 - Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolo (4,3-d) pyrimidinderivates - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolo (4,3-d) pyrimidinderivates

Info

Publication number
DE10103647A1
DE10103647A1 DE10103647A DE10103647A DE10103647A1 DE 10103647 A1 DE10103647 A1 DE 10103647A1 DE 10103647 A DE10103647 A DE 10103647A DE 10103647 A DE10103647 A DE 10103647A DE 10103647 A1 DE10103647 A1 DE 10103647A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
propyl
methyl
acetic acid
pyrazolo
ylmethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10103647A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE10103647A priority Critical patent/DE10103647A1/de
Priority to KR10-2003-7009697A priority patent/KR20030069224A/ko
Priority to RU2003124066/04A priority patent/RU2003124066A/ru
Priority to JP2002559428A priority patent/JP2004517152A/ja
Priority to PCT/EP2001/015372 priority patent/WO2002059126A1/en
Priority to CA002435884A priority patent/CA2435884A1/en
Priority to BR0116836-3A priority patent/BR0116836A/pt
Priority to CZ20031782A priority patent/CZ20031782A3/cs
Priority to MXPA03006508A priority patent/MXPA03006508A/es
Priority to SK830-2003A priority patent/SK8302003A3/sk
Priority to CNA018222757A priority patent/CN1531536A/zh
Priority to US10/470,337 priority patent/US6960661B2/en
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Priority to PL36191401A priority patent/PL361914A1/xx
Priority to EP01991883A priority patent/EP1358189A1/de
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d] DOLLAR A pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure sowie deren Zwischenstufen.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von [7-(3-Chloro-4- methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy]-essigsäure.
Diese Substanz inhibiert spezifisch die cGMP-Phosphodiesterase (PDE V).
Verbindungen der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen, O, S oder SO ersetzt sein können,
R6 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,
R8 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate sind bekannt.
Andere Pyrimidinderivate sind beispielsweise aus der EP 201 188 oder der WO 93/06104 bekannt.
Diese Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen bei guter Verträg­ lichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho­ diesterase (PDE V).
Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z. B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Metho­ den bestimmt werden, wie sie z. B. in der WO 93/06104 beschrieben sind. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC50-Werte (Konzentra­ tion des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibierung der En­ zymaktivität zu erreichen) bestimmt.
Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z. B. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W. J. Thompson und M. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Be­ handlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).
Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von Impotenz ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.
Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier­ ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen. Diese biologische Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) be­ schrieben wird.
Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsge­ mäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstö­ rungen.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge­ setzt werden.
Als hervorragend geeignete und hochwirksame Substanz hat sich das [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure herauskristallisiert. Diese Substanz hat nicht nur eine sehr gute Wirkung bei der Behandlung erektiler Dys­ funktion, sondern kann auch vorteilhaft bei der Behandlung von pulmona­ lem Hochdruck eingesetzt werden.
Da diese Substanz sehr vielversprechend ist, ist ihre Herstellung von größtem Interesse. Die Darstellung dieser Substanzklasse ist zum Beispiel in der EP 463756 oder der EP 526004 beschrieben.
Verfahren ähnlicher Zwischenstufen kennt man z. B. aus der EP 819678.
Es besteht daher ein großes Interesse, ein verbessertes Herstellungs­ verfahren für das [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure zu finden Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine neue und effektive Synthesevariante für den genannten PDE V-Hemmer zu finden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von [7- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure
wobei
  • a) 1-Methyl-3-propyl-4-amino-5-aminocarbonyl-1H-pyrazol ("Z6") mit Diglycolsäureanhydrid zu [(5-Aminocarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol- 4-ylcarbamoyl)-methoxy]-essigsäure ("Z7") oder
  • b) a') "Z6" mit einer Verbindung der Formel ("Z7B")
    L-CO-CH2-O-CH2-COOA "Z7B"
    wobei L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe und
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    zu [(5-Aminocarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl)- methoxy]-essigsäure-A-ester ("Z7B"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    anschließend
  • c) "Z7" oder "Z7B" durch Cyclisierung in (7-Oxo-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)-essigsäure ("Z8") umgewandelt wird,
    dann
  • d) "Z8" zu (7-Oxo-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäure-A-ester ("Z9"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    anschließend
  • e) "Z9" durch Sauerstoff-Chlor-Austausch zu (7-Chlor-1-methyl-3- propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)-essigsäure-A-ester ("Z10"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    anschließend
  • f) "Z10" mit 3-Chlor-4-methoxybenzylamin zu [7-(3-Chloro-4- methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy]-essigsäure-A-ester ("Z11"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird, und schließlich
  • g) "Z11" zu [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure ("Z12") hydrolysiert wird.
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung von zu [7-(3-Chloro-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]- essigsäure werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden her­ gestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stutt­ gart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Ge­ brauch machen.
Das Aminoamid "Z6" ist aus der Literatur bekannt.
Die Umsetzung von "Z6" mit Diglycolsäureanhydrid zu "Z7" erfolgt in Ge­ genwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°. Die Ausbeuten betragen etwa 90%.
Ebenso erfolgt die Umsetzung von "Z6" mit einer Verbindung der Formel "Z7B" in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl­ sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te­ trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen­ glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform­ amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Umsetzung von "Z7" zu "Z8" erfolgt in einer wässrigen Lösung eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 120°, ganz besonders bevor­ zugt zwischen 80° und 110°. Vorzugsweise erfolgt die Cyclisierung in wässriger NaOH- oder KOH-Lösung. Die Ausbeuten betragen etwa 93%.
Die Veresterung von "Z8" zu "Z9" erfolgt nach bekannten Methoden bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100° mit den entsprechenden Alkoholen. Die Ausbeuten betragen etwa 95%.
Die Umsetzung von "Z9" zu "Z10" erfolgt vorzugsweise mit Phosphor­ oxychlorid (analog zu Houben Weyl E9b/2) unter Zusatz einer organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin, Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin bei Temperaturen zwischen etwa -20° und etwa 100°, vor­ zugsweise zwischen 0° und 60°.
Es kann auch ein inertes Lösungsmittel, wie oben angegeben, zugegeben werden. Die Ausbeuten betragen etwa 90%.
Die Umsetzung von "Z10" mit 3-Chlor-4-methoxybenzylamin zu "Z11" er­ folgt in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines ande­ ren Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein. Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten.
Die Hydrolyse von "Z11" zu "Z12" kann z. B. mit NaOH oder KOH in Was­ ser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° erfolgen.
"Z12" kann mit einer Base in das zugehörige Säureadditionssalz überge­ führt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und an­ schließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kali­ umhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammonium­ salz umgewandelt werden.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol­ amin.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure
wobei
  • a) Oxalsäurediethylester mit Methylpropylketon zu 2,4-Dioxo-heptan­ säureethylester ("Z1") umgesetzt wird, anschließend
  • b) "Z1" zu 3-Propyl-5-ethoxycarbonyl-1H-pyrazol ("Z2") umgesetzt wird, danach
  • c) "Z2" durch Methylierung und Hydrolyse zu 1-Methyl-3-propyl-5- carboxy-1H-pyrazol ("Z3") umgesetzt wird, anschließend
  • d) aus "Z3" durch Nitrierung 1-Methyl-3-propyl-4-nitro-5-carboxy-1H- pyrazol ("Z4") erhalten wird, danach
  • e) "Z4" in das Carbonsäureamid 1-Methyl-3-propyl-4-nitro-5- aminocarbonyl-1H-pyrazol ("Z5") umgewandelt wird, anschließend
  • f) "Z5" durch Reduktion in 1-Methyl-3-propyl-4-amino-5- aminocarbonyl-1H-pyrazol ("Z6") überführt wird, danach
  • g) 1-Methyl-3-propyl-4-amino-5-aminocarbonyl-1H-pyrazol ("Z6") mit Diglycolsäureanhydrid zu [(5-Aminocarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol- 4-ylcarbamoyl)-methoxy]-essigsäure ("Z7") oder
  • h) g') "Z6" mit einer Verbindung der Formel ("Z7B")
    L-CO-CH2-O-CH2-COOA "Z7B"
    wobei L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe und
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    zu [(5-Aminocarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl)- methoxy]-essigsäure-A-ester ("Z7B"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    anschließend
  • i) "Z7" durch Cyclisierung in (7-Oxo-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)-essigsäure ("Z8") umgewandelt wird, dann
  • j) "Z8" zu (7-Oxo-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäure-A-ester ("Z9"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    anschließend
  • k) "Z9" durch Sauerstoff-Chlor-Austausch zu (7-Chlor-1-methyl-3- propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)-essigsäure-A-ester ("Z10"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    anschließend
  • l) "Z10" mit 3-Chlor-4-methoxybenzylamin zu [7-(3-Chloro-4- methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy]-essigsäure-A-ester ("Z11"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    und schließlich
  • m) "Z11" zu [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure ("Z12") hydrolysiert wird.
Die Verbindungen "Z1" bis "Z6" sind literaturbekannt.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die neuen Zwischenstufen
  • a) [(5-Aminocarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl)- methoxy]-essigsäure;
  • b) [(5-Aminocarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl)- methoxy]-essigsäure-A-ester,
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet;
  • c) (7-Oxo-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäure;
  • d) (7-Oxo-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäure-A-ester,
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet;
  • e) (7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäure-A-ester,
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet;
  • f) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure-A-ester,
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet;
  • g) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure
sowie deren Salze und Solvate.
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung von zu [7-(3-Chloro-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]- essigsäure werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden her­ gestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stutt­ gart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Ge­ brauch machen.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.
In den vorstehenden Verbindungen ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla­ cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)+
Beispiel 1
  • 1. 1.1 Eine Lösung von 20,5 g 1-Methyl-3-propyl-4-amino-5- aminocarbonyl-1H-pyrazol ("Z6") in 400 ml Dichlormethan wird bei 15° mit 13,5 g Diglycolsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Man arbeitet wie üblich und erhält 32,5 g [(5-Aminocarbonyl-1-methyl-3- propyl-1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl)-methoxy]-essigsäure ("Z7").
  • 2. 1.2 Eine Lösung von 10,0 g "Z7" und 3,9 g NaOH in 217 ml Wasser wird 1,5 Stunden bei 95° erhitzt. Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 9 g (7-Oxo-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäure ("Z8").
  • 3. 1.3 Zu einer Lösung von 7,0 g "Z8" in 80 ml Ethanol gibt man 0,3 ml Schwefelsäure (95-97%) und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Man ent­ fernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 7 g (7-Oxo-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)-essigsäure- ethylester.
  • 4. 1.4 14,8 g (7-Oxo-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäure-ethylester werden mit 110 ml Phosphorylchlorid versetzt, dann unter Rühren bei 10° 9,5 ml N-Ethyl-diisopropylamin zuge­ geben und 3 Stunden bei 50° nachgerührt.
    Die Lösungsmittel werden entfernt, dann wird Eiswasser zugegeben und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 14 g (7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)-essigsäure-ethylester als Öl.
  • 5. 1.5a 3 g (7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäureethylester und 1,9 g 3-Chlor-4-methoxybenzylamin in 50 ml Dimethylformamid (DMF) werden in Gegenwart von Kaliumcarbo­ nat 12 Stunden bei 60° gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 4,6 g [7-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy]-essigsäureethylester.
    oder
  • 6. 1.5b Eine Mischung von 1,8 g (7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy)-essigsäureethylester und 1,5 g 3-Chlor-4- methoxy-benzylamin in 20 ml N-Methylpyrrolidon wird 4 Stunden auf 110° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2,2 g [7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäureethylester.
  • 7. 1.6 4,3 g [7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäuremethylester werden in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und nach Zugabe von 10 ml 10%iger NaOH 8 Stunden bei 60° gerührt. Nach Zugabe von 10%iger HCl werden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,7 g [7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure.
    Durch Eindampfen mit der äquivalenten Menge Ethanolamin in Methanol erhält man [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 138°C.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von [7-(3-Chloro-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]- essigsäure
wobei
  • a) 1-Methyl-3-propyl-4-amino-5-aminocarbonyl-1H-pyrazol ("Z6") mit Diglycolsäureanhydrid zu [(5-Aminocarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol- 4-ylcarbamoyl)-methoxy]-essigsäure ("Z7") oder
  • b) a') "Z6" mit einer Verbindung der Formel ("Z7B")
    L-CO-CH2-O-CH2-COOA "Z7B"
    wobei L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe und
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeuten,
    zu [(5-Aminocarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl)- methoxy]-essigsäure-A-ester ("Z7B"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    anschließend
  • c) "Z7" oder "Z7B" durch Cyclisierung in (7-Oxo-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)-essigsäure ("Z8") umgewandelt wird, dann
  • d) "Z8" zu (7-Oxo-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäure-A-ester ("Z9"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    anschließend
  • e) "Z9" durch Sauerstoff-Chlor-Austausch zu (7-Chlor-1-methyl-3- propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)-essigsäure-A-ester ("Z10"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    anschließend
  • f) "Z10" mit 3-Chlor-4-methoxybenzylamin zu [7-(3-Chloro-4- methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy]-essigsäure-A-ester ("Z11"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    und schließlich
  • g) "Z11" zu [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure ("Z12") hydrolysiert wird.
2. Verfahren zur Herstellung von [7-(3-Chloro-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]- essigsäure
wobei
  • a) Oxalsäurediethylester mit Methylpropylketon zu 2,4-Dioxo-heptan­ säureethylester ("Z1") umgesetzt wird, anschließend
  • b) "Z1" zu 3-Propyl-5-ethoxycarbonyl-1H-pyrazol ("Z2") umgesetzt wird, danach
  • c) "Z2" durch Methylierung und Hydrolyse zu 1-Methyl-3-propyl-5- carboxy-1H-pyrazol ("Z3") umgesetzt wird, anschließend
  • d) aus "Z3" durch Nitrierung 1-Methyl-3-propyl-4-nitro-5-carboxy-1H- pyrazol ("Z4") erhalten wird, danach
  • e) "Z4" in das Carbonsäureamid 1-Methyl-3-propyl-4-nitro-5- aminocarbonyl-1H-pyrazol ("Z5") umgewandelt wird, anschließend
  • f) "Z5" durch Reduktion in 1-Methyl-3-propyl-4-amino-5- aminocarbonyl-1H-pyrazol ("Z6") überführt wird, danach
  • g) 1-Methyl-3-propyl-4-amino-5-aminocarbonyl-1H-pyrazol ("Z6") mit Diglycolsäureanhydrid zu [(5-Aminocarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol- 4-ylcarbamoyl)-methoxy]-essigsäure ("Z7") oder
  • h) g') "Z6" mit einer Verbindung der Formel ("Z7B")
    L-CO-CH2-O-CH2-COOA "Z7B"
    wobei L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe und
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    zu [(5-Aminocarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl)- methoxy]-essigsäure-A-ester ("Z7B"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    anschließend
  • i) "Z7" durch Cyclisierung in (7-Oxo-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)-essigsäure ("Z8") umgewandelt wird, dann
  • j) "Z8" zu (7-Oxo-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäure-A-ester ("Z9"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    anschließend
  • k) "Z9" durch Sauerstoff-Chlor-Austausch zu (7-Chlor-1-methyl-3- propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)-essigsäure-A-ester ("Z10"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    anschließend
  • l) "Z10" mit 3-Chlor-4-methoxybenzylamin zu [7-(3-Chloro-4- methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy]-essigsäure-A-ester ("Z11"),
    wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl
    bedeutet,
    umgesetzt wird,
    und schließlich
  • m) "Z11" zu [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure ("Z12") hydrolysiert wird.
3. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
  • a) [(5-Aminocarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl)- methoxy]-essigsäure;
  • b) [(5-Aminocarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl)- methoxy]-essigsäure-A-ester, wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet;
  • c) (7-Oxo-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäure;
  • d) (7-Oxo-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäure-A-ester, wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet;
  • e) (7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäure-A-ester, wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet;
  • f) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure-A-ester, wobei
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet;
  • g) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure
sowie deren Salze und Solvate.
4. Verbindungen nach Anspruch 3 ausgewählt aus der Gruppe
  • a) [(5-Aminocarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl)- methoxy]-essigsäure-ethylester;
  • b) (7-Oxo-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäure-ethylester;
  • c) (7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy)-essigsäure-ethylester,
  • d) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure-ethylester;
sowie deren Salze und Solvate.
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