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CN113817008A - 新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途 - Google Patents

新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途 Download PDF

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CN113817008A
CN113817008A CN202110798419.6A CN202110798419A CN113817008A CN 113817008 A CN113817008 A CN 113817008A CN 202110798419 A CN202110798419 A CN 202110798419A CN 113817008 A CN113817008 A CN 113817008A
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Huzhou University
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Abstract

本发明涉及新型大环内酯类化合物4”‑O‑(6‑O‑succinyl‑glucosyl)‑25‑methyl ivermectin和4”‑O‑(6‑O‑succinyl‑glucosyl)‑25‑ethyl ivermectin及其微生物转化制备方法和在制备防治农林害虫和害螨药物中的应用。

Description

新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及4”-O-(6-O-succinyl-glucosyl)-25-methylivermectin和4”-O-(6-O-succinyl-glucosyl)-25-ethyl ivermectin及其微生物转化制备的方法和在制备防治农林害虫和害螨药物中的应用。
背景技术
25-methyl ivermectin和25-ethyl ivermectin是新型十六元大环内酯类抗生素，具有广谱、高效、低毒、剂量小、使用更安全等特点，它们的化学结构式如下：
Figure BDA0003163632400000011
经活性测定，其与阿维菌素、伊维菌素和米尔贝霉素相比，对猪、牛、羊、马、兔及家禽等动物的线虫、螨、蜱、虱、蝇、蛆等体内外寄生虫病，对多种寄生虫均具有驱杀作用，是一种前景非常好的抗寄生虫先导化合物。
微生物转化是通过微生物细胞将复杂的底物进行结构修饰，也就是利用微生物代谢过程中产生的某个或某一系列的酶对底物特定部位(基团)进行催化反应，使底物分子结构变化为相类似的另一种化合物。微生物转化具备反应定向，产物较为单一，副反应少，生物量积累快、转化时间短、转化酶表达效率高，反应条件温和，安全环保等优点，是天然活性化合物进行结构修饰的一种便利手段。
本发明利用枯草芽孢杆菌株Bacillus subtilis ATCC 6633转化25-methyl/25-ethyl ivermectins，得到新的、结构新颖的2个十六元大环内酯类活性化合物，其活性与前体化合物25-methyl/25-ethyl ivermectins相当，但是其结晶性要好于前体化合物，有利于后续产品的质量控制和降低生产成本。此外，化合物1-2的结构与母体化合物相比，具有了一个羧基，表明水溶性会增加，有利于开发为水基化杀虫剂。
发明内容
1、一种具有如下结构式的化合物：
Figure BDA0003163632400000031
其中，R＝CH3或CH2CH3。
其中，R1＝CH3，其为如下结构式的化合物1：
Figure BDA0003163632400000041
或者
R1＝CH2CH3，其为如下结构式的化合物2：
Figure BDA0003163632400000051
本发明提供化合物1-2的制备方法，包括如下步骤：
1)制备灰黄青霉种子液：取保藏号为ATCC 6633的枯草芽孢杆菌株Bacillussubtilis，划线接种于PDA固体培养基上，在20-28℃的恒温培养箱中培养5-7天，将活化后的菌种转接于豆粕液体培养基中，置于20-28℃，250rpm的水平摇床中培养40小时，得到种子液；
2)制备化合物1-2：将种子液以每瓶1ml转接于新鲜豆粕液体培养基中，在180rpm/min，28℃条件下培养24h后，分别向每瓶中加入1mL有机溶剂溶解的25-methyl/25-ethylivermectins(浓度10mg/mL)，在相同的条件下转化培养96小时后，得到发酵液；采用萃取剂萃取发酵液并回收萃取剂后经过色谱分离得到化合物1-2的纯品。
作为优选的技术方案，所述步骤1)的液体培养基的制备方法为：取葡萄糖30g、酵母抽提物5g、NaCl 5g和K2HPO4 5g，蒸馏水定容至1000ml后，用1mol/l的NaOH调节pH至7.0-7.2，采用250ml三角瓶每瓶分装50ml，并称量0.25-0.30g豆粕放入三角瓶中，包扎，在121℃、0.15MPa条件下灭菌20min。
作为优选的技术方案，所述步骤2)的有机溶剂包括甲醇、乙醇、DMSO中的一种或几种。
作为优选的技术方案，所述步骤2)的萃取剂包括乙酸乙酯、正丁醇、醋酸异丁酯、乙醚、石油醚、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或几种。
作为优选的技术方案，所述步骤2)的纯化包括反相高效液相色谱层析。
作为优选的技术方案，所述步骤2)的纯化还包括硅胶柱层析。
本发明进一步提供了含有如前所述化合物1和/或化合物2的农药组合物，所述组合物还含有一种或者多种常规载体和/或稀释剂。所述农药组合物的剂型可以为水分散粒剂、乳油、水悬浮剂、油悬浮剂、微乳剂或片剂。
本发明进一步提供了如前所述的化合物1-2在制备用于防治农作物病虫害药物中的用途。所述农作物病虫害包括线虫和红蜘蛛。
附图说明
图1实施例1所得化合物1的高分辨率质谱；
图2实施例1所得化合物1的氢谱；
图3实施例1所得化合物1的碳谱；
图4实施例1所得化合物1的DEPT135谱；
图5实施例1所得化合物1的1H-1H COSY碳谱；
图6实施例1所得化合物1的HMQC谱；
图7实施例1所得化合物1的HMBC谱；
图8实施例2所得化合物2的高分辨率质谱；
图9实施例2所得化合物2的氢谱；
图10实施例2所得化合物2的碳谱；
图11实施例2所得化合物2的DEPT135谱；
图12实施例2所得化合物2的1H-1H COSY碳谱；
图13实施例2所得化合物2的HMQC谱；
图14实施例2所得化合物2的HMBC谱。
具体实施方式
下面用具体实施例予以说明本发明，应该理解的是，实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
实施例1
1)取保藏号为ATCC 6633的枯草芽孢杆菌株Bacillus subtilis，划线接种于PDA固体培养基上，在20-28℃的恒温培养箱中培养5-7天，将活化后的菌种转接于豆粕液体培养基中，置于20-28℃，250rpm的水平摇床中培养40小时，得到种子液，将种子液以每瓶1ml转接于新鲜豆粕液体培养基中100mL中，在180rpm，28℃条件下培养24h后，分别向每瓶中加入1mL有机溶剂溶解的25-methyl ivermectin(浓度10mg/mL)，在相同的条件下转化培养96小时后，得到发酵液。
2)按上述方法发酵培养得到2L发酵液，将发酵液用等体积乙酸乙酯分别萃取三次得乙酸乙酯萃取液，萃取液在50℃减压条件下浓缩至干，得到4.5g油状物质。
将所得的油状物质上硅胶柱(粒径100-200目)进行柱层析，用氯仿：甲醇＝100:0-60:40(V/V)进行梯度洗脱，通过薄层鉴定(TLC)检测，得到3个组分。将组分3经凝胶(Sephadex LH-20)柱层析得到组分3-1，然后使用半制备柱色谱进行进一步纯化得到纯的4”-O-(6-O-succinyl-glucosyl)-25-methyl ivermectin(1)。
其中薄层鉴定方法：转化后的样品和空白对照点于硅胶G薄层板上，在氯仿:甲醇(8:2)的展开剂条件展开，跑完后取出晾干，先紫外灯254nm下观察，再用浓硫酸显色，检视转化结果。
半制备柱色谱条件：流动相：甲醇-水(含千分之一乙酸)(90:10)；色谱柱C18，9.4*250mm；检测波长：244nm；流速：1.5mL/min；柱温：30℃；进样量为：50uL。收集保留时间为14.35min的峰得到4”-O-(6-O-succinyl-glucosyl)-25-methyl ivermectin(1，14.5mg)。
3)化合物1的结构鉴定。
通过1D和2D NMR、MS等波谱分析确定化合物1的结构如下：
化合物鉴定涉及仪器如下：
核磁共振谱采用中科牛津公司的超导核磁共振仪(中科-400)测定；
质谱及高分辨质谱采用Waters公司的Q-TOF Micro LC-MS-MS质谱仪测定；
紫外光谱采用Varian公司的Varian Cary 300Bio spectrophotometer光谱仪测定；
化合物具体数据如下：
化合物1的结构:
Figure BDA0003163632400000091
性状:白色结晶性粉末；
溶解性:易溶解于氯仿、丙酮、甲醇、乙醇，不溶于水；
分子式:C55H82O22；
HRESI-MS m/z:1117.5198[M+Na]+(计算值：C55H82O22Na,1117.5195)；
UVλmax(EtOH)nm(logε):245(4.45)；
IR vmaxcm-1：3381,2963,1724,1680,1448,1384,1261,1091；
氢谱(1H NMR)和碳谱(13C NMR)数据见表1。
实施例2
1)取保藏号为ATCC 6633的枯草芽孢杆菌株Bacillus subtilis，划线接种于PDA固体培养基上，在20-28℃的恒温培养箱中培养5-7天，将活化后的菌种转接于豆粕液体培养基中，置于20-28℃，250rpm的水平摇床中培养40小时，得到种子液，将种子液以每瓶1ml转接于新鲜豆粕液体培养基中100mL中，在180rpm，28℃条件下培养24h后，分别向每瓶中加入1mL有机溶剂溶解的25-ethyl ivermectin(浓度10mg/mL)，在相同的条件下转化培养96小时后，得到发酵液。
2)按上述方法发酵培养得到2L发酵液，将发酵液用等体积乙酸乙酯分别萃取三次得乙酸乙酯萃取液，萃取液在50℃减压条件下浓缩至干，得到5.3g油状物质。
将所得的油状物质上硅胶柱(粒径100-200目)进行柱层析，用氯仿：甲醇＝100:0-60:40(V/V)进行梯度洗脱，通过薄层鉴定(TLC)检测，得到3个组分。将组分3经凝胶(Sephadex LH-20)柱层析得到组分3-1，然后使用半制备柱色谱进行进一步纯化得到纯的和4”-O-(6-O-succinyl-glucosyl)-25-ethyl ivermectin(2，25.8mg)。
其中薄层鉴定方法：转化后的样品和空白对照点于硅胶G薄层板上，在氯仿:甲醇(8:2)的展开剂条件展开，跑完后取出晾干，先紫外灯254nm下观察，再用浓硫酸显色，检视转化结果。
半制备柱色谱条件：流动相：甲醇-水(含千分之一乙酸)(90:10)；色谱柱C18，9.4*250mm；检测波长：244nm；流速：1.5mL/min；柱温：30℃；进样量为：50uL。收集保留时间为14.63min的峰得到4”-O-(6-O-succinyl-glucosyl)-25-ethyl ivermectin(2)。
3)化合物2的结构鉴定。
化合物2的结构：
Figure BDA0003163632400000111
性状:白色结晶性粉末；
溶解性:易溶解于氯仿、丙酮、甲醇、乙醇，不溶于水；
分子式:C56H84O22；
HRESI-MS m/z:1131.5356(计算值：C56H84O22Na,1131.5352)；
UVλmax(EtOH)nm(logε):245(4.06)；
IR vmaxcm-1：3466,2931,1719,1451,1380,1120,1066,993；
氢谱(1H NMR)和碳谱(13C NMR)数据见表1和2。
表1化合物物1-2在CD3OD中的氢谱(400MHz)和碳谱(100MHz)核磁数据
Figure BDA0003163632400000112
Figure BDA0003163632400000121
Figure BDA0003163632400000131
实施例3
化合物物1-2对朱砂叶螨的生物活性
供试生物：朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarinus)：在人工气候室条件下[(26±1)℃，RH(70±5)％，H/D14]，接种于蚕豆苗上培养。
实验方法：采用叶碟浸虫浸液法：选择室内饲养、生理状态一致的成螨虫。选取生长一致的蚕豆叶片，用打孔器做成直径2cm叶碟，叶背朝上置于塑料皿中心的脱脂棉上，每皿3片叶蝶，用小号毛笔挑接成螨接种到叶碟上，每叶碟30头，并加适量水，放于(26±1)℃，光照强度3000～4500lx、14h/d，RH 50％～75％的培养室内。2h后于体视显微镜下检查成螨数，每皿叶碟上螨的数量不低于20头。将待测样品溶于少量丙酮中，以烷基酚聚氧乙烯醚作为乳化剂，用水稀释，制备质量浓度0.005、0.01、0.02、0.04、0.08mg/L的药剂放于烧杯中，用镊子夹住叶片从低浓度到高浓度依次浸药，浸药时间为5s，对照用蒸馏水处理雌成螨，每个质量浓度为一处理，每处理重复3次。待叶片上的药剂晾干，将处理过的叶碟置于(26±1)℃和14h光周期的人工气候室培养24h，并于培养皿中加少量水保湿。浸药后螨虫非常活跃，处理后5-8小时就开始减慢活动，12-24小时后虫体静止。死亡判定标准：检查时用毛笔轻触螨体，完全不动者判定为死亡。试验结果见表2
表2：化合物1-2对朱砂叶螨的活性
Figure BDA0003163632400000141
实施例4
化合物1-2对松材线虫的活性测定
供试生物：以松材线虫为试虫
试验方法：将备好的松材线虫接种到长满番茄灰葡萄孢(Botrytis cinerea)的PDA培养基上，于25℃恒温培养箱中培养7天后，将含有松材线虫的培养基挑出，用蒸馏水浸泡，24h后过滤分离出线虫，并将其配制成2500头/mL左右的悬浊液，备用。
采用浸液法，将待测样品溶于少量丙酮中，以烷基酚聚氧乙烯醚作为乳化剂，用水稀释，分别配置成5个质量浓度1、2、5、10、20mg/L。各取10μL供试药剂和90μL松材线虫悬浊液于96孔培养板中，以不含待测样品的乳油为对照，置于25℃培养箱中培养。每个质量浓度为1个处理，每处理重复3次，24h后显微镜镜检，统计松材线虫存活数和死亡数。
凡运动或呈“S”形、波浪形、卷曲形、螺旋形的线虫视为活虫，凡不动且呈“C”形、“J”形、僵直、体壁无遮光性的线虫视为死虫。分别计算死亡率和矫正死亡率，并用软件SPSS22.0计算毒力回归方程、LC50值、相关系数和95％置信限。其中死亡率＝(死亡线虫数/供试线虫数)×100％；矫正死亡率＝(处理组死亡率-对照组死亡率)/(1-对照组死亡率)×100％。试验结果见表3。
表3：化合物1-2对松材线虫的活性
Figure BDA0003163632400000151
本发明利用枯草芽孢杆菌株Bacillus subtilis ATCC 6633转化25-methyl/25-ethyl ivermectins，可制备出2个新颖的十六元大环内酯化合物：4”-O-(6-O-succinyl-glucosyl)-25-methyl ivermectin(1)和4”-O-(6-O-succinyl-glucosyl)-25-ethylivermectin(2)。该2个化合物在防治农林害虫或害螨时具有良好的效果。
本发明化合物1-2的用途已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
以上所述的实施例只是本发明较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (12)

1.本发明涉及如下通式大环内酯化合物及其在制备用于防治农林害虫或害螨的农药组合物中的用途：
Figure RE-FDA0003339084570000011
其中，R＝CH3或CH2CH3。
2.根据权利要求1所述通式化合物包括4”-O-(6-O-succinyl-glucosyl)-25-methylivermectin，其结构如下：
Figure RE-FDA0003339084570000021
3.根据权利要求1所述通式化合物包括4”-O-(6-O-succinyl-glucosyl)-25-ethylivermectin，其结构如下：
Figure RE-FDA0003339084570000031
4.一种制备如权利要求1-3所述化合物的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
1)制备灰黄青霉种子液：取保藏号为ATCC 6633的枯草芽孢杆菌株Bacillussubtilis，划线接种于PDA固体培养基上，在20-28℃的恒温培养箱中培养5-7天，将活化后的菌种转接于豆粕液体培养基中，置于20-28℃，250rpm的水平摇床中培养40小时，得到种子液；
2)制备化合物：将种子液以每瓶1ml转接于新鲜豆粕液体培养基中，在180rpm/min，28℃条件下培养24h后，分别向每瓶中加入1mL有机溶剂溶解的25-methyl ivermectin或25-ethyl ivermectin(浓度10mg/mL)，在相同的条件下转化培养96小时后，得到发酵液；采用萃取剂萃取发酵液并回收萃取剂后经过色谱分离得到化合物。
5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中液体培养基的制备方法为：取葡萄糖30g、酵母抽提物5g、NaCl 5g和K2HPO4 5g，蒸馏水定容至1000ml后，用1mol/l的NaOH调节pH至7.0-7.2，采用250ml三角瓶每瓶分装50ml，并称量0.25-0.30g豆粕放入三角瓶中，包扎，在121℃、0.15MPa条件下灭菌20min。
6.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的有机溶剂包括甲醇、乙醇、DMSO中的一种或几种。
7.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的萃取剂包括乙酸乙酯、正丁醇、醋酸异丁酯、乙醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种。
8.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的纯化包括反相高效液相色谱层析。
9.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的纯化还包括硅胶柱层析。
10.一种药物组合物，含有权利要求1-3所述化合物中的一种或多种，以及一种或者多种常规载体和/或稀释剂。
11.权利要求1-3及10所述化合物及其药物组合物在制备用于防治农作物病虫害药物中的用途。
12.根据权利要求11所述所述农作物病虫害包括线虫和红蜘蛛。
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