CN106167815A - 天维菌素衍生物的制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物技术领域，具体涉及天维菌素衍生物的制备方法及用途，包括1)制备红色糖多孢菌种子液；2)制备天维菌素衍生物。本发明的方法制备天维菌素衍生物的转化率高，经济可行。本发明制备的天维菌素衍生物用于制备防治农林害虫或害螨药物，且该药物在防治农林害虫或害螨时具有优异的效果。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及4″-O-glucosyl tenvermectins A/B及其利用微生物转化制备的方法和在制备防治农林害虫和害螨药物中的应用。
背景技术
天维菌素(Tenvermectin)是新型十六元大环内酯类抗生素，具有广谱、高效、低毒、剂量小、使用更安全等特点，其中天维菌素A/B的化学结构式如下：
经活性测定，其与阿维菌素、伊维菌素和米尔贝霉素相比，对蚜虫、螨、鳞翅目类害虫和其它危害作物的害虫以及家畜肠道寄生虫都具有更好的防治效果，是一种前景非常好的新一代环保型杀虫剂。
微生物转化是通过微生物细胞将复杂的底物进行结构修饰，也就是利用微生物代谢过程中产生的某个或某一系列的酶对底物特定部位(基团)进行 催化反应，使底物分子结构变化为相类似的另一种化合物。微生物转化具备反应定向，产物较为单一，副反应少，生物量积累快、转化时间短、转化酶表达效率高，反应条件温和，安全环保等优点，是天然活性化合物进行结构修饰的的一种便利手段。以微生物转化天维菌素A/B，得到新的、结构类似的活性化合物，对拓展开发利用新一代天维菌素大环内酯类药物具有重要意义。
发明内容
本发明提供4″-O-glucosyl tenvermectins A/B的制备方法及用途，本发明通过微生物转化天维菌素得到一种新的天维菌素衍生物，具有良好的杀虫杀螨效果，具有开发成新一代环保杀虫剂的潜力。
本发明的技术方案是提供一种4″-O-glucosyl tenvermectins A/B的制备方法，包括如下步骤：
1)制备红色糖多孢菌种子液：取保藏号为ATCC 11635的红色糖多孢菌菌株Saccharopolyspora erythraea，划线接种于YMS固体培养基上，在20-28℃的恒温培养箱中培养5-7天，将活化后的菌种转接于液体培养基中，置于20-28℃，250rpm的水平摇床中培养40小时，得到种子液；
2)制备4″-O-glucosyl tenvermectins A/B：将种子液转接于转化培养基中，培养24小时后加入用有机溶剂溶解的转化底物天维菌素A/B，在20-28℃，250rpm的条件下转化培养150小时后，得到发酵液；采用萃取剂萃取发酵液并回收萃取剂后纯化分离得到4″-O-glucosyl tenvermectins A/B纯品；所述4″-O-glucosyl tenvermectins A/B的化学结构表征为：
本发明提供的4″-O-glucosyl tenvermectins A/B的制备方法，该方法通过发酵培养红色糖多孢菌Saccharopolyspora erythraea(ATCC 11635)，然后在一定时间加入底物天维菌素A/B(tenvermectins A/B)后继续培养150h，最后经过提取分离得到十六元大环内酯类化合物4″-O-glucosyl tenvermectins A/B。
红色糖多孢菌菌株在YMS固体培养基上呈浅黄褐色或灰黄色，孢子球形、卵圆形，表面光滑。红色糖多孢菌是具有菌丝及孢子分化的革兰氏阳性菌G(+)，会产生由表面多刺的孢子组成的短孢子链。产生孢子的方式是由营养气生菌丝末端开始卷曲，然后菌丝会产生隔膜，将菌丝分为几段，接着逐渐加厚隔膜成壁，最后形成圆形孢子释放。该菌购于“美国标准生物品收藏中心”，保藏号为：ATCC 11635。
作为优选的技术方案，所述步骤1)的液体培养基的制备方法为：取葡萄 糖10g、酵母抽提物2g、牛肉抽提物2g和蛋白胨3g，用蒸馏水定容至1000ml后，用1mol/l的NaOH调节pH至7.0，采用250ml三角瓶每瓶分装40ml，在121℃、0.15MPa条件下灭菌20min。
作为优选的技术方案，所述步骤2)的转化培养基包括碳氮比不同的M-1培养基、M-2培养基、M-3培养基和M-4培养基，其中，
M-1培养基的组分为：葡萄糖5g、红糖10g、胰蛋白胨5g、酵母抽提物2.5g、乙二胺四乙酸钠0.036g、甜菜碱1.2g和丙酸钠0.11g；
M-2培养基的组分为：工业葡萄糖44g、牛肉膏5.0g、蛋白胨6.0g、酵母抽提物4g、酪蛋白胨3.0g、热炸黄豆饼粉11.0g、NaCl 1.5g和K2HPO40.5g；
M-3培养基的组分为：葡萄糖50g、黄豆饼粉5g、酵母抽提物5g、蛋白胨4g、NaCl 5g、K2HPO42g和KH2PO41g；
M-4培养基的组分为：工业葡萄糖50g、NaCl 5g、(NH4)2SO42g、CaCO36g和大豆粉30g；
以上组分用蒸馏水定容至1000ml后，用1mol/l的NaOH调节pH至7.0-7.2，250ml三角瓶每瓶分装40ml，在121℃、0.15MPa条件下灭菌20min。
本发明还涉及通过改变转化培养基组分，提高十六元大环内酯类化合物4″-O-glucosyl tenvermectins A/B的转化率的方法。将种子液转接于上述四种不同转化培养基(M-1培养基、M-2培养基、M-3培养基和M-4培养基)中，这四种转化培养基的碳源均以葡萄糖为基础下，氮源多样化，且具备必要的 微量元素，在其他转化条件均不变的情况下，比较在四组不同培养基条件下天维菌素A/B通过微生物转化为4″-O-glucosyl tenvermectins A/B的转化率的高低。结果表明转化培养基M-1的转化率最低，而转化培养基M-4(碳源为单一葡萄糖，碳氮比约为1.5：1)的转化率最高(详细情况见实施例)，因此当转化培养基碳源选为葡萄糖，碳氮比约为1.5：1时，有利于天维菌素A/B微生物转化为4″-O-glucosyltenvermectins A/B。
作为优选的技术方案，所述步骤2)的有机溶剂包括甲醇、乙醇、DMSO中的一种或几种。
作为优选的技术方案，所述步骤2)的萃取剂包括乙酸乙酯、正丁醇、醋酸异丁酯、乙醚、石油醚、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或几种。
作为优选的技术方案，所述步骤2)的纯化包括反相高效液相色谱层析。
作为优选的技术方案，所述步骤2)的纯化还包括硅胶柱层析。
一种4″-O-glucosyl tenvermectins A/B的用途，4″-O-glucosyl tenvermectinsA/B用于制备防治农林害虫或害螨药物。
作为优选的技术方案，所述农林害虫包括鳞翅目菜蛾科、鳞翅目夜蛾科、鳞翅目枯叶蛾科、鳞翅目螟虫科、鞘翅目叩甲科、垫刃目滑刃总科中的一种或多种；所述害螨包括叶螨类害虫。
作为优选的技术方案，所述4″-O-glucosyl tenvermectins A/B包括单一的4″-O-glucosyl tenvermectin A、单一的4″-O-glucosyl tenvermectin B或两者的混合物。
本发明的4″-O-glucosyl tenvermectins A/B的制备方法，可制备出转化率高 的4″-O-glucosyl tenvermectins A/B。该4″-O-glucosyl tenvermectins A/B在防治农林害虫或害螨时具有优异的效果。
具体实施方式
下面用具体实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
实施例1
1)取保藏号为ATCC 11635的红色糖多孢菌菌种，划线接种于YMS固体培养基上，在28℃的恒温培养箱中培养7天，将活化后的菌种转接于液体培养基中，置于28℃，250rpm的水平摇床中培养40小时，得到种子液，以5％接种量将种子液转接于转化培养基中，培养24小时后每瓶转化培养基中加入500U甲醇溶解的转化底物天维菌素A/B混合物，在28℃，250rpm的条件下继续转化培养150小时，得到发酵液。
2)按上述方法发酵培养得到3L发酵液，将发酵液用6L工业乙醇浸泡过夜，过滤得乙醇提取液。所得提取液在50℃减压浓缩去除乙醇相，然后用等体积乙酸乙酯分别萃取三次得乙酸乙酯萃取液，萃取液在50℃减压条件下浓缩至干，得到5g油状物质。
将所得的油状物质上硅胶柱(粒径100-200目)进行柱层析，用氯仿：甲醇＝100:0-60:40(V/V)进行梯度洗脱，通过薄层鉴定(TLC)检测，得到2个组分。将组分2经凝胶(Sephadex LH-20)柱层析得到组分2-1，然后使用半制备柱色谱进行进一步纯化得到纯的4″-O-glucosyl tenvermectin A和4″-O-glucosyl tenvermectin B。
其中薄层鉴定方法：转化后的样品和空白对照点于硅胶G薄层板上，在氯仿:甲醇(9:1)的展开剂条件展开，跑完后取出晾干，先紫外灯254nm下观察，再用浓硫酸显色，检视转化结果。
半制备柱色谱条件：流动相：甲醇-乙腈-水(45:45:10)；色谱柱C18，9.4*250mm；检测波长：244nm；流速：1.5ml/min；柱温：24.4℃；进样量为：60ul。收集保留时间为16min和19.7min的峰得到4″-O-glucosyl tenvermectin A和4″-O-glucosyl tenvermectin B。样品和标准品的配置：称取适量样品和标准品，采用流动相为溶剂，配置成溶液。
3)4″-O-glucosyl tenvermectins A和B的结构鉴定
通过1D和2D NMR、MS等波谱分析确定4″-O-glucosyl tenvermectins A/B的结构如下：
4″-O-glucosyl tenvermectin A的理化性质如下：
性状:白色粉末物质
溶解性:易溶解于氯仿、丙酮、甲醇，不溶于水
分子式:C51H78O19
ESI-MS m/z:993.23[M-H]-
UVλmax(EtOH)nm(logε):245(4.67)，239(4.63)
IR vmaxcm-1：3387，2930，2875，1721，1646，1450，1383，1340，1305，1270，1170，1062，989
4″-O-glucosyl tenvermectin B的理化性质如下：
性状:白色粉末物质
溶解性:易溶解于氯仿、丙酮、甲醇，不溶于水
分子式:C52H80O19
ESI-MS m/z:1007.22[M-H]-
UVλmax(EtOH)nm(logε):245(4.50)，239(4.46)
IR vmaxcm-1：3369，2928，2873，1716，1637，1452，1382，1340，1304，1268，1168，1118，1064，985
1H NMR(CDCl3，400MHz)和13C NMR(CDCl3，100MHz)见表1。
表1 4″-O-glucosyl tenvermectins A和B在CDCl3中的核磁数据
(氢谱，400MHz；碳谱，100MHz)
实施例2
取保藏号为ATCC 11635的红色糖多孢菌种，划线接种于YMS固体培养基上，在28℃的恒温培养箱中培养7天，将活化后的菌种转接于液体培养基中，置于28℃，250rpm的水平摇床中培养40小时，得到种子液，以5％接种量将种子液转接于转化培养基(M-1)中，培养24小时后每瓶转化培养基中加入甲醇溶解的转化底物天维菌素A/B混合物，在28℃，250rpm的条件下继续转化培养150小时，乙酸乙酯萃取发酵液，后经HPLC检测得4″-O-glucosyltenvermectins A和B转化率分别为5.77％和7.69％。
实施例3
取保藏号为ATCC 11635的红色糖多孢菌种，划线接种于YMS固体培养基上，在28℃的恒温培养箱中培养7天，将活化后的菌种转接于液体培养基中，置于28℃，250rpm的水平摇床中培养40小时，得到种子液，以5％接种量将种子液转接于转化培养基(M-2)中，培养24小时后每瓶转化培养基中加入乙醇溶解的转化底物天维菌素A/B混合物，在28℃，250rpm的条件下继续转化培养150小时，乙醚萃取发酵液，后经HPLC检测得4″-O-glucosyltenvermectins A和B转化率分别为4.20％和11.15％。
实施例4
取保藏号为ATCC 11635的红色糖多孢菌种，划线接种于YMS固体培养基上，在28℃的恒温培养箱中培养7天，将活化后的菌种转接于液体培养基中，置于28℃，250rpm的水平摇床中培养40小时，得到种子液，以5％接种量将种子液转接于转化培养基(M-3)中，培养24小时后每瓶转化培养基中加入DMSO溶解的转化底物天维菌素A/B混合物，在28℃，250rpm的条件下继续转化培养150小时，石油醚萃取发酵液，后经HPLC检测得4″-O-glucosyltenvermectins A和B转化率分别为7.78％和14.24％。
实施例5
取保藏号为ATCC 11635的红色糖多孢菌种，划线接种于YMS固体培养基上，在28℃的恒温培养箱中培养7天，将活化后的菌种转接于液体培养基中，置于28℃，250rpm的水平摇床中培养40小时，得到种子液，以5％接种量将种子液转接于转化培养基(M-4)中，培养24小时后每瓶转化培养基中加入甲醇溶解的转化底物天维菌素A/B混合物，在28℃，250rpm的条件下继续转化培养150小时，二氯甲烷萃取发酵液，后经HPLC检测得4″-O-glucosyltenvermectins A和B转化率分别为9.74％和19.8％。
实施例6
4″-O-glucosyl tenvermectins A和B对朱砂叶螨的生物活性
供试药剂：98％(w/w)4″-O-glucosyl tenvermectins A、B，98％(w/w)tenvermectin A：分别称取1g 98％4″-O-glucosyl tenvermectins A和B加入烧杯 中，并加入93g甲醇和6g表面活性剂壬基酚聚氧乙烯醚，制成浓度为10000mg/L的制剂，用水稀释成浓度为0.005、0.01、0.02、0.04、0.08mg/L的药液供试。
供试生物：朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarinus)：在人工气候室条件下[(26±1)℃，RH(70±5)％，H/D14]，接种于蚕豆苗上培养。
实验方法：采用叶碟浸虫浸液法：选择室内饲养、生理状态一致的成螨虫。选取生长一致的蚕豆叶片，用打孔器做成直径2cm叶碟，叶背朝上置于塑料皿中心的脱脂棉上，每皿3片叶蝶，用小号毛笔挑接成螨接种到叶碟上，每叶碟30头，并加适量水，放于(26±1)℃，光照强度3000～4500lx、14h/d，RH 50％～75％的培养室内。2h后于体视显微镜下检查成螨数，每皿叶碟上螨的数量不低于20头。制备好的质量浓度0.005、0.01、0.02、0.04、0.08mg/L的药剂放于烧杯中，用镊子夹住叶片从低浓度到高浓度依次浸药，浸药时间为5s，对照用蒸馏水处理雌成螨，每个质量浓度为一处理，每处理重复3次。待叶片上的药剂晾干，将处理过的叶碟置于(26±1)℃和14h光周期的人工气候室培养24h，并于培养皿中加少量水保湿。浸药后螨虫非常活跃，处理后5-8小时就开始减慢活动，12-24小时后虫体静止。死亡判定标准：检查时用毛笔轻触螨体，完全不动者判定为死亡。以朱砂叶螨为试虫，对4″-O-glucosyltenvermectins A和B的室内活性进行了测定，并以tenvermectin A为对照药剂，比较了4″-O-glucosyl tenvermectins A和B与tenvermectin A的活性。
结论：实验结果见表2，tenvermectin A对朱砂叶螨的LC50为0.0084mg/L，转化后产物4″-O-glucosyl tenvermectins A/B对朱砂叶螨的LC50分别为0.0156mg/L，0.0113mg/L，转化后产物4″-O-glucosyl tenvermectins A/B与tenvermectin A对朱砂叶螨的活性无显著性差异。
表2：4″-O-glucosyl tenvermectins A/B对朱砂叶螨的活性
实施例7
4″-O-glucosyl tenvermectins A和B对松材线虫的活性测定
试验药剂：4″-O-glucosyl tenvermectins A/B来自上述实施例，tenvermectin A来自浙江海正药业股份有限公司。
供试生物：以松材线虫为试虫
试验方法：采用浸液法。每种药剂设立5个质量浓度1、2、5、10、20mg/L，每浓度重复3次，24h统计实验结果。
试验结果：各种药剂对松材线虫的毒力见表3。tenvermectin A对松材线虫的LC50为2.4391mg/L，转化后产物4″-O-glucosyl tenvermectins A/B对松材线虫的LC50分别为6.7984mg/L，5.7980mg/L，转化后产物4″-O-glucosyl tenvermectins A/B对松材线虫的活性与tenvermectin A相比，无显著性差异。
表3：4″-O-glucosyl tenvermectins A/B对松材线虫的活性
实施例8
4″-O-glucosyl tenvermectins A和B对小菜蛾的活性测定
试验药剂：4″-O-glucosyl tenvermectins A/B来自上述实施例，tenvermectin A来自浙江海正药业股份有限公司。
供试生物：以小菜蛾为试虫
试验方法：采用药膜法。每种药剂设立5个质量浓度25、50、100、200和250mg/L，每浓度重复3次，24h统计实验结果。
试验结果：各种药剂对小菜蛾的毒力见表4。tenvermectin A对小菜蛾在250mg/L的校正死亡率为79.62％，转化后产物4″-O-glucosyl tenvermectins A/B对小菜蛾在250mg/L的校正死亡率分别为70.21％、74.87％，转化后产物4″-O-glucosyltenvermectins A/B对小菜蛾活性与tenvermectin A相比，无显著性差异。
表4：4″-O-glucosyl tenvermectins A/B对小菜蛾的活性
实施例9
4″-O-glucosyl tenvermectins A和B对竹螟的活性测定
试验药剂：4″-O-glucosyl tenvermectins A/B来自上述实施例，tenvermectin A来自浙江海正药业股份有限公司。
供试生物：以竹螟为试虫
试验方法：采用浸渍法。每种药剂设立5个质量浓度1、2、5、10和20mg/L，每浓度重复3次，24h统计实验结果。
试验结果：各种药剂对竹螟的毒力见表5。tenvermectin A对竹螟在20mg/L的校正死亡率为77.52％，转化后产物4″-O-glucosyl tenvermectins A/B对竹螟在20mg/L的校正死亡率分别为68.56％，70.62％，转化后产物4″-O-glucosyl tenvermectins A/B对竹螟的活性与tenvermectin A相比，无显著性差异。
表5：4″-O-glucosyl tenvermectins A/B对竹螟的活性
本发明4″-O-glucosyl tenvermectins A/B的制备方法，可制备出转化率高的4″-O-glucosyl tenvermectins A/B。该4″-O-glucosyl tenvermectins A/B在防治农林害虫或害螨时具有优异的效果。
本发明4″-O-glucosyl tenvermectins A/B的用途已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环 节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
以上所述的实施例只是本发明较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (10)
1.4”-O-glucosyl tenvermectins A/B的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)制备红色糖多孢菌种子液：取保藏号为ATCC 11635的红色糖多孢菌菌株Saccharopolyspora erythraea，划线接种于YMS固体培养基上，在20-28℃的恒温培养箱中培养5-7天，将活化后的菌种转接于液体培养基中，置于20-28℃，250rpm的水平摇床中培养40小时，得到种子液；
2)制备4”-O-glucosyl tenvermectins A/B：将种子液转接于转化培养基中，培养24小时后加入用有机溶剂溶解的转化底物天维菌素A/B，在20-28℃，250rpm的条件下转化培养150小时后，得到发酵液；采用萃取剂萃取发酵液并回收萃取剂后经过色谱分离得到4”-O-glucosyl tenvermectins A/B纯品；所述4”-O-glucosyl tenvermectins A/B的化学结构表征为：
2.根据权利要求1所述的4”-O-glucosyl tenvermectinsA/B的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中液体培养基的制备方法为：取葡萄糖10g、酵母抽提物2g、牛肉抽提物2g和蛋白胨3g，用蒸馏水定容至1000ml后，用1mol/l的NaOH调节pH至7.0，采用250ml三角瓶每瓶分装40ml，在121℃、0.15MPa条件下灭菌20min。
3.根据权利要求1所述的4”-O-glucosyl tenvermectinsA/B的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的转化培养基包括碳氮比不同的M-1培养基、M-2培养基、M-3培养基和M-4培养基，其中，
M-1培养基的组分为：葡萄糖5g、红糖10g、胰蛋白胨5g、酵母抽提物2.5g、乙二胺四乙酸钠0.036g、甜菜碱1.2g和丙酸钠0.11g；
M-2培养基的组分为：工业葡萄糖44g、牛肉膏5.0g、蛋白胨6.0g、酵母抽提物4g、酪蛋白胨3.0g、热炸黄豆饼粉11.0g、NaCl 1.5g和K2HPO4 0.5g；
M-3培养基的组分为：葡萄糖50g、黄豆饼粉5g、酵母抽提物5g、蛋白胨4g、NaCl 5g、K2HPO4 2g和KH2PO4 1g；
M-4培养基的组分为：工业葡萄糖50g、NaCl 5g、(NH4)2SO4 2g、CaCO3 6g和大豆粉30g；
以上组分用蒸馏水定容至1000ml后，用1mol/l的NaOH调节pH至7.0-7.2，250ml三角瓶每瓶分装40ml，在121℃、0.15MPa条件下灭菌20min。
4.根据权利要求1所述的4”-O-glucosyl tenvermectinsA/B的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的有机溶剂包括甲醇、乙醇、DMSO中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的4”-O-glucosyl tenvermectinsA/B的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的萃取剂包括乙酸乙酯、正丁醇、醋酸异丁酯、乙醚、石油醚、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的4”-O-glucosyl tenvermectins A/B的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的纯化包括反相高效液相色谱层析。
7.根据权利要求6所述的4”-O-glucosyl tenvermectins A/B的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的纯化还包括硅胶柱层析。
8.一种根据权利要求1所述的4”-O-glucosyl tenvermectins A/B的用途，其特征在于，4”-O-glucosyl tenvermectins A/B用于制备防治农林害虫或害螨药物。
9.根据权利要求8所述的4”-O-glucosyl tenvermectins A/B的用途，其特征在于，所述农林害虫包括鳞翅目菜蛾科、鳞翅目夜蛾科、鳞翅目枯叶蛾科、鳞翅目螟虫科、鞘翅目叩甲科、垫刃目滑刃总科中的一种或多种；所述害螨包括叶螨类害虫。
10.根据权利要求8所述的4”-O-glucosyl tenvermectins A/B的用途，其特征在于，所述4”-O-glucosyl tenvermectins A/B包括单一的4”-O-glucosyl tenvermectinA、单一的4”-O-glucosyl tenvermectin B或两者的混合物。
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