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CN111936168A - 易服用性颗粒剂及其制造方法 - Google Patents

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CN111936168A
CN111936168A CN201980026530.4A CN201980026530A CN111936168A CN 111936168 A CN111936168 A CN 111936168A CN 201980026530 A CN201980026530 A CN 201980026530A CN 111936168 A CN111936168 A CN 111936168A
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CN
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granules
easy
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water
sugar
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CN201980026530.4A
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水口智贵
冈林智仁
坂口阿南
上田桃子
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Daicel Corp
Original Assignee
Daicel Corp
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Publication date
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Abstract

本发明所要解决的课题在于提供易服用性颗粒剂和该颗粒剂的制造方法等，所述颗粒剂与水接触时形成附着性低且具有适度硬度的凝胶状，其结果服用感提高。本发明涉及：包含颗粒的易服用性颗粒剂，所述颗粒包含糖或糖醇且其表面的至少一部分被增粘剂包覆；以及该易服用性颗粒剂的制造方法等，所述方法包括：使用增粘剂的水溶液，将包含糖或糖醇的组合物进行造粒的工序。

Description

易服用性颗粒剂及其制造方法
技术领域
本发明涉及包含颗粒的易服用性颗粒剂及其制造方法等，所述颗粒的特征在于，其表面的至少一部分被加入水等时形成具粘稠性液体的物质(以下，也简称为“增粘剂”)包覆，由此与水接触时形成附着性低且具有适度硬度的凝胶状。
背景技术
一直以来，为了吞咽困难的患者、吞咽功能低的儿童或老人等，尝试了改善口服给药制剂的服用性。例如，可发现许多将制剂制成液剂或果冻(jelly)剂等剂型的实例，但在主药的含量高的情况下，难以掩蔽味道，而且在药剂等活性成分在水中不稳定的情况下，难以制成这样的剂型。
因此，近年来，作为用于使固体剂的吞咽容易的手段，开发了将片剂的表面用形成凝胶状的化合物包衣，在口腔内与水分接触时表现出滑动性，而成为容易吞服的片剂。
例如，在专利文献1中记载了：对固体制剂有用的、包含糖醇和水不溶性高分子的粒子组合物；包含该粒子组合物和与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂的易服用性固体制剂用组合物；以及包含该组合物的易服用性固体制剂等。
另外，在专利文献2中记载了：粒子组合物，其是包含糖醇和与水接触时显示出滑动性的凝胶化剂的易服用性固体制剂用粒子组合物，上述粒子组合物的特征在于，该粒子组合物的表面的一部分或整体被该凝胶化剂包覆；和包含该组合物的易服用性固体制剂等。
上述的专利文献1和专利文献2中所记载的包含粒子组合物的易服用性制剂是通过压片等的压缩成型而制造的固体制剂。
另一方面，在专利文献3中记载了：服用性得以改善的颗粒、即服用时在口腔内的粗糙感得以减轻的颗粒；和将该颗粒剂利用压片机压缩成型而得到的片剂。该颗粒含有：对水或唾液呈难容性的成分(活性成分和/或赋形剂等)；和加入水时形成具粘稠性液体的成分(羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基淀粉等的粘合剂和/或崩解剂)。特别是，根据实施例的记载，该颗粒可如下制造：预先将这些成分混合，向其中加入水进行混炼，进一步将该混炼物挤出，利用造粒机进行造粒并干燥而制造。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO2017/002803号小册子；
专利文献2：国际公开第WO2017/057147号小册子；
专利文献3：国际公开第WO2003/026619号小册子。
发明内容
发明所要解决的课题
专利文献3中所记载的颗粒由于是在将形成粘稠性液体的成分用作粉末并与其他成分混合后进行造粒，因此分散度程度低。其结果，上述难容性成分的表面没有被形成上述粘稠性液体的成分充分地包覆。为此，若形成上述粘稠性液体的成分的量多，在入口时粉末变得容易附着于口腔内。另一方面，若该成分的量少，则粗糙感无法充分地减轻。因此无法兼具抑制粗糙感的机能和附着性的降低。
本发明的目的在于解决这样的现有技术中的问题，提供易服用性颗粒剂和该颗粒剂的制造方法等，所述颗粒剂包含颗粒，所述颗粒包含糖或糖醇且其表面的至少一部分被加入水等时形成具粘稠性液体的物质(增粘剂)包覆，由此与水接触时形成附着性低且具有适度硬度的凝胶状。尚需说明的是，本发明中“易服用性”一般是指作为口服剂的性质、特性而容易吞服(容易吞咽)。
在上述的任意一篇专利文献中均没有具体地记载或暗示这样的技术课题。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题进行了刻苦研究，结果完成了具有以下所示方案的本发明。
即，更具体而言，本发明提供以下的方案。
[方案1]
包含颗粒的易服用性颗粒剂，所述颗粒包含糖或糖醇且其表面的至少一部分被增粘剂包覆。
[方案2]
方案1所述的易服用性颗粒剂，所述颗粒剂进一步包含有效成分。
[方案3]
方案2所述的易服用性颗粒剂，所述颗粒剂包含作为与该颗粒分开的构成要素的有效成分。
[方案4]
方案2或3所述的易服用性颗粒剂，其中，在被增粘剂包覆的颗粒内进一步包含有效成分。
[方案5]
方案1～4中任一项所述的易服用性颗粒剂，其中，该颗粒的表面的实质上整体被增粘剂包覆。
[方案6]
方案1～5中任一项所述的易服用性颗粒剂，其中，增粘剂包含选自下述的一种以上的水溶性高分子：羧甲基纤维素钠、黄原胶、藻酸钠、卡拉胶、瓜尔胶和明胶。
[方案7]
方案6所述的易服用性颗粒剂，其中，水溶性高分子为羧甲基纤维素钠。
[方案8]
方案1～7中任一项所述的易服用性颗粒剂，其中，糖或糖醇包含选自下述的一种以上：甘露醇、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糖和异麦芽酮糖醇。
[方案9]
方案1～8中任一项所述的易服用性颗粒剂，其中，该颗粒进一步包含水不溶性高分子。
[方案10]
方案9所述的易服用性颗粒剂，其中，水不溶性高分子为微小纤维状纤维素。
[方案11]
方案10所述的易服用性颗粒剂，其中，微小纤维状纤维素的平均纤维长度为0.01～2mm和平均纤维直径为0.001～1μm。
[方案12]
方案1～11中任一项所述的易服用性颗粒剂，其中，颗粒与水接触时形成具有100～3000N/m2的硬度且显示出500J/m3以下的附着性的凝胶状。
[方案13]
方案1～12中任一项所述的易服用性颗粒剂的制造方法，所述方法包括：使用增粘剂的水溶液，将包含糖或糖醇的组合物进行造粒的工序。
[方案14]
方案13所述的易服用性颗粒剂的制造方法，所述方法包括：将造粒而得到的颗粒和有效成分进行干式造粒的工序。
发明效果
根据本发明，通过将包含糖或糖醇等的颗粒(造粒物)的表面的至少一部分利用增粘剂包覆，可提高包含该颗粒的颗粒剂的易服用性。即，这样的颗粒在口腔内外、与水分接触时颗粒之间容易凝聚，而形成在口腔内的附着性低且具有适度硬度的凝胶状，其结果，本发明的颗粒剂的服用感提高，而变得容易吞服(容易吞咽)。
另外，由于增粘剂不会局限于包含糖或糖醇等的颗粒(造粒物)中，而是广泛分布于表面，因此即使增加该增粘剂的使用量，在入口时包含该颗粒的颗粒剂也不容易附着于口腔内。
附图说明
[图1] 显示本发明的颗粒剂的溶出试验的结果。
具体实施方式
根据第17次修订的日本药典，颗粒剂是指造粒成口服给药的粒状的制剂，散剂是指口服给药的粉末状的制剂。
即，一般而言，颗粒剂是指，(i) 在粉末状的有效成分中加入赋形剂、粘合剂、崩解剂或其他添加剂进行混合并均质后，利用适当的方法制成粒状而得的制剂；(ii) 在预先制成粒状的有效成分中加入赋形剂等添加剂进行混合并均质而得的制剂；(iii) 在预先制成粒状的有效成分中加入赋形剂等添加剂进行混合，利用适当的方法制成粒状而得的制剂。另外，散剂是指，在有效成分中加入赋形剂或其他添加剂进行混合并均质而得的制剂。
本发明的第一方案涉及包含颗粒的易服用性颗粒剂，上述颗粒是包含糖或糖醇的颗粒(可以是仅由糖或糖醇构成的颗粒)，且其表面的至少一部分被增粘剂包覆。该易服用性颗粒剂可进一步包含有效成分等，但也有仅包含上述颗粒(造粒物)的情况(相当于本发明的颗粒本身)。该易服用性颗粒剂可进一步包含有效成分。尚需说明的是，本发明中，“颗粒剂”除了药典的“颗粒剂”之外还包含“散剂”。
上述的易服用性颗粒剂可包含作为与包含糖或糖醇的颗粒分开的构成要素(构成成分)的有效成分。
或者，作为其他方案，有效成分可包含在被增粘剂包覆的颗粒内。这样的情况下，在易服用性颗粒剂中，作为与该颗粒分开的构成要素可进一步包含有效成分，也可不含有效成分。
在本发明的颗粒剂中，包含糖或糖醇的颗粒的表面的至少一部分、优选实质上其整体被增粘剂包覆，由此可提高或改善包含该颗粒的颗粒剂的易服用性。尚需说明的是，在利用本说明书的实施例中所记载的方法制造的情况下，认为包含糖或糖醇的颗粒的表面的实质上整体被增粘剂包覆。
作为糖或糖醇，可举出：本领域技术人员所公知的任选物质，例如选自下述的一种以上：甘露醇、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糖和异麦芽酮糖醇。
在本发明中，“增粘剂”是指，加入水等时形成具粘稠性液体的物质。如本说明书的实施例中所记载的那样，通过使包含糖或糖醇的颗粒的表面的至少一部分被该增粘剂包覆，颗粒与水接触时形成附着性低且具有适度硬度的凝胶状，其结果，在用水或不用水服用本发明的颗粒剂时，具有提高服用感、且处于容易吞服(容易吞咽)的状态的性质。
更具体而言，在利用本说明书中所记载的方法测定的情况下，该颗粒形成具有100～3000N/m2、优选300～2500N/m2的硬度且显示出500J/m3以下、优选450J/m3以下的附着性的凝胶状。
作为增粘剂，没有特别限定，例如可举出：选自下述的一种以上的水溶性高分子：羧甲基纤维素钠(也称为“Carmellose sodium”)、黄原胶、藻酸钠、卡拉胶、瓜尔胶和明胶。尚需说明的是，水溶性高分子可以是天然物或合成物。
在本发明的颗粒剂和/或其中所含的颗粒中，除了有效成分之外，还可包含例如上述增粘剂、粘合剂、崩解剂和赋形剂等的本领域技术人员所公知的其他的任选成分。例如，为了有效地提高该颗粒的强度，可进一步包含水不溶性高分子。作为该水不溶性高分子，只要可实现上述目的，则可使用本领域技术人员所公知的任选物质，可以是天然物或合成物。
作为水不溶性高分子的适合例，例如可举出：本领域技术人员所公知的、微小纤维状纤维素、结晶纤维素、粉末纤维素和各种纤维素衍生物。其中，特别优选微小纤维状纤维素或结晶纤维素。
一般而言，“微小纤维状纤维素”是指，由植物纤维制造且纤维的直径(短径)或粗细度为数nm~1μm左右的纤维素，在不损及作为原料的纤维素的基本特性(物理和化学稳定性等)的情况下，显著地增大表面积，显著增强作为纤维素本身特征的亲水性，同时通过微小纤维的交缠而形成三维网格结构。
这样的微小纤维状纤维素的干燥物可通过现有公知的任选技术、例如通过将直接干燥状态的纤维素纤维利用球磨机粉碎而直接以干燥状态得到(日本特开昭56-100801号公报)。或者，利用高压均化器对纤维素纤维的水分散液进行微原纤化，并对由所得微小纤维状纤维素构成的水悬浮状态的微小纤维状纤维素通过置换工序进行溶剂置换后，通过干燥工序除去溶剂，进一步通过粉碎工序粉碎，由此可得到微小纤维状纤维素的干燥物(日本特开2009-203559号公报)。
作为微小纤维状纤维素的适合例，可举出下述的微小纤维状纤维素，其为纤维集合体，且平均纤维长度为约0.01～2mm和平均纤维直径为约0.001～1μm、优选平均纤维直径为约0.01～0.1μm。例如，这样的微小纤维状纤维素(固体成分为10~35%的含水状态)作为商品名“CELISH”系列(平均纤维直径为约0.01~0.1μm)而由Daicel FineChem株式会社销售各种等级的产品。
另外，作为结晶纤维素的代表例，可举出：Avicel (FMC Corporation)、CEOLUS(旭化成Chemicals株式会社)、VIVAPUR (Rettenmaier)等市售品；作为粉末纤维素的代表例，可举出：KC FLOCK (日本造纸Chemical)、ARBOCEL (Rettenmaier)、Solka Flock (木村产业)。
本发明的易服用性颗粒剂具有作为例如補助食品、营养功能食品和健康食品等各种食品的用途、以及作为医药品的用途。
因此，作为本发明的易服用性颗粒剂中所含的有效成分(活性成分)，根据上述的各用途，可选择本领域技术人员所公知的任选物质。
例如，在食品用途的情况下，可包含：蛋白质、糖质、脂质和矿物质等各种营养成分；各种维生素类和它们的衍生物；微生物、植物或动物来源的各种提取物等健康食品原材料；以及酸味料、甜味料、赋形剂、表面活性剂、润滑剂、辅助剂、酸味料、甜味料、矫味剂、香料、着色剂和稳定化剂等基于日本食品卫生法第10条的各种指定添加物(添加剂)或现有添加物、一般饮食物添加物列表中所收录的可允许作为食品成分(食品添加物)的其他任选成分。
另外，在医药用途的情况下，除了有效成分(或药效成分)之外，根据需要可进一步包含赋形剂、表面活性剂、润滑剂、辅助剂、酸味料、甜味料、矫味剂、香料、着色剂、稳定化剂等医药上可允许的其他任选成分。作为这些任选成分，可使用例如医药品添加物辞典(日本药事日报公司)、日本药典中所记载的相应成分。尚需说明的是，对所包含的药效成分和助剂的用途、种类没有特别限制。另外，只要可发挥本发明的所期望的效果，则对这些任选成分的掺混比例没有特别限制，本领域技术人员可适当确定。
尚需说明的是，作为上述的药效成分的用途/种类，例如可举出：中枢神经系统用药、末梢神经系统用药、感觉器官用药、循环器官用药、呼吸器官用药、消化器官用药、激素剂、泌尿生殖器官药、其他各自的器官系统用医药品、维生素剂、滋补强壮药、血液/体液用药、其他代谢性医药品、细胞激活用药、肿瘤用药、放射性医药品、过敏用药、其他组织细胞功能用医药品、草药、中药制剂、其他的基于草药和中药处方的医药品、抗生素制剂、化疗剂、生物学制剂、针对寄生动物的药、针对其他病原生物的医药品、调剂用药、诊断用药、公共卫生用药、体外诊断用医药品等。
在本发明的颗粒剂的包含糖或糖醇的颗粒中，该增粘剂的包覆层的厚度例如为0.01～250微米左右，且该颗粒中的糖或糖醇和增粘剂通常分别为50～99重量％和0.01～30重量％、优选分别为60～99重量％和0.05～20重量％。
对本发明的包含糖或糖醇的颗粒或颗粒剂的大小/形状等没有特别限制，通常优选具有如下的物性。尚需说明的是，这些物性通过以下所示的方法进行测定。
(1) 平均粒径：100～2000μm、(2) 水分：0.2～5.0重量％。
而且，本发明的颗粒剂或颗粒中所含的上述的有效成分和其他的任选成分的含量和种类等，根据颗粒剂的使用目的和这些成分的特性等，本领域技术人员可适宜确定。例如，包含颗粒剂整体的0.01～80重量％、优选0.1～50重量％的有效成分。另外，例如以颗粒、粒子、或粉末等本领域技术人员所公知的任选形状/形态、优选颗粒的形态包含这些各成分。
本发明的易服用性颗粒剂和表面的至少一部分被增粘剂包覆的包含糖或糖醇的颗粒可通过包括下述工序的方法制造：利用本领域技术人员所公知的任选的湿式造粒法，使用水或该物质的水溶液等，将包含糖或糖醇等的组合物进行造粒。湿式造粒法是通过在水的存在下使各成分分散并干燥而形成复合物的方法，作为湿式造粒法的具体例，可举出：喷雾干燥、转动造粒、搅拌造粒和流化床造粒等喷雾法、冻干法、挤出造粒、以及混炼造粒等，可通过这些本领域技术人员所公知的任选的方法进行制造。顺便说一下，关于增粘剂水溶液的浓度，本领域技术人员可适宜选择，但通常使用0.01～20重量％、优选0.1～15重量％的水溶液。
例如，如本说明书的实施例中所记载的那样，通过包括下述工序的制造方法，可将其表面的至少一部分被增粘剂包覆的、包含糖或糖醇的颗粒进行造粒，所述工序为：对包含糖或糖醇等的组合物喷雾增粘剂的水溶液进行造粒的工序；或向包含糖或糖醇等的组合物中添加增粘剂的水溶液并进行造粒的工序。尚需说明的是，除了糖或糖醇以外，在颗粒内还包含有效成分和其他成分的情况下，通过在上述的造粒工序之前或造粒工序中等的任选阶段添加，来适宜调制包含上述的追加成分的组合物。
而且，将如此所得的颗粒(造粒物)和有效成分等其他成分根据需要通过适宜、混合或造粒等的本领域技术人员所公知的适当手段/方法进行处理，由此可制造本发明的颗粒剂。例如，本发明的制造方法可包括将造粒而得到的颗粒和有效成分等以本领域技术人员所公知的任选的方法/手段进行干式造粒(例如，将颗粒和有效成分混合并压缩形成为片状的物质粉碎而制成颗粒剂)的工序。或者，也可不使用颗粒和有效成分进行造粒，而是对颗粒添加/混合有效成分(无论有效成分是颗粒还是粉末等的形态)。
尚需说明的是，本说明书中引用的全部现有技术文献的记载内容以参照的方式被并入本说明书中。
实施例
以下，通过实施例更进一步具体地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
[平均粒径、水分、硬度、附着性的评价]
针对以下的实施例和比较例中所得的各颗粒剂(颗粒)，通过以下的条件/方法测定各物性值。
平均粒径：使用激光衍射装置(LA-960、HORIBA)进行测定。分别进行3次的测定，以它们的平均值作为测定结果。
水分：使用卤素水分测定仪(HB43型、Mettler Toledo株式会社)，将5g包含糖或糖醇的颗粒加热至105℃直至水分变化率为0.05%/分钟以下，进行测定。
硬度和附着性：使用质构分析仪(Texture Analyzer) (TA. XT. plus、StableMicro Systems)进行测定。另外，夹具使用作为与日本消费者事务局的标准对应的吞咽困难者用食品测定用夹具的20-8probe (20mmφ探针、高度为8mm、树脂制)和F-245 (测定用容器、直径为40mm、高度为15mm)。
在夹具F-245中加入6.5g测定物质(颗粒或颗粒剂)和6.5g纯净水后，轻轻地搅拌混合。之后，以1.0mm/秒的测试速度，从间隙20mm的位置，以15mm的移动距离设定，实施2次反复的压缩试验。由所得最大应力的值算出硬度(N/m2)，另外，由探针返回时的应力的值算出附着性(J/m3)。分别进行3次的测定，以它们的平均值作为测定结果。
[官能评价]
而且，以下的实施例中的官能评价如下进行实施。
凝聚感：让成人男女4名不用水服用颗粒剂，按照以下5个等级的评价基准来评价凝聚感，表中记载了平均值。
1：感觉不到，非常弱；
2：稍有感觉、弱；
3：清楚感觉；
4：稍强；
5：非常强。
凝胶状化后的硬度：让成人男女4名不用水服用颗粒剂，按照以下5个等级的评价基准来评价凝胶状化后的硬度，表中记载了平均值。
1：与水没有变化，非常柔软；
2：柔软；
3：适度的硬度；
4：稍硬；
5：非常硬。
附着感：让成人男女4名不用水服用颗粒剂，按照以下5个等级的评价基准来评价附着感，表中记载了平均值。
1：感觉不到，非常弱；
2：稍有感觉、弱；
3：清楚感觉；
4：稍强；
5：非常强。
[溶出时间]
按照日本药典记载的“溶出试验法”(Rotational Basket Method，转篮法)，溶出液使用水，进行测定。对乙酰氨基酚向溶出液中的溶出率利用紫外可见吸光度测定法，将试验液的波长243nm下的吸光度、与使对乙酰氨基酚(Acetaminophen、岩城制药株式会社)溶解于水以达到与溶出液中所含的对乙酰氨基酚的浓度为相同程度的浓度而调制的标准溶液的波长243nm下的吸光度比较，进行测定。
[比较例1]
将145.5g甘露醇(PEARLITOL、Roquette公司)和4.5g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)加入到流化床造粒机(FL-LABO、Freund产业株式会社)中，将纯净水以3.8g/分钟的速度进行喷雾并造粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：0.65%、平均粒径：285μm。
[比较例2]
将90g甘露醇(PEARLITOL、Roquette公司)、2g羟丙基纤维素(HPC-SSL、日本曹达株式会社)和5.5g羟丙基淀粉(HPS-101W、Freund产业株式会社)在研钵内进行混合，加入15mL纯净水进行混炼。将该混炼物压到孔径为500μm的筛子上，制成粒状后，利用干燥机进行干燥，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：0.76%、平均粒径：848μm。
[比较例3]
将187.0g甘露醇(PEARLITOL、Roquette公司)、1.0g羟丙基甲基纤维素(ISP公司)和11.0g羟丙基淀粉(HPS-101W、Freund产业株式会社)混合，加入30mL纯净水进行混炼。将该混炼物利用挤出造粒机(Multi-Gran MG-55-2型、株式会社Dalton)造粒后，利用干燥机进行干燥，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：0.64%、平均粒径：770μm。
[比较例4]
将187.0g乳糖(GranuLac 200、Meggle公司)、1.0g羟丙基甲基纤维素(ISP公司)和11.0g羟丙基淀粉(HPS-101W、Freund产业株式会社)混合，加入25mL纯净水进行混炼。将该混炼物利用挤出造粒机(Multi-Gran MG-55-2型、株式会社Dalton)造粒后，利用干燥机进行干燥，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：1.25%、平均粒径：973μm。
[比较例5]
将184.0g乳糖(GranuLac 200、Meggle公司)、4.0g羟丙基纤维素(HPC-SSL、日本曹达株式会社)和11.0g羟丙基淀粉(HPS-101W、Freund产业株式会社)混合，加入20mL纯净水进行混炼。将该混炼物利用挤出造粒机(Multi-Gran MG-55-2型、株式会社Dalton)造粒后，利用干燥机进行干燥，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：0.50%、平均粒径：1009μm。
实施例1
将145.5g甘露醇(PEARLITOL、Roquette公司)加入到流化床造粒机(FL-LABO、Freund产业株式会社)中，使羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)溶解于水，将450g制成1.0重量％的CMCNa水溶液以3.0g/分钟的速度进行喷雾并造粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：0.39%、平均粒径：383μm。
实施例2
将108.0g甘露醇(PEARLITOL、Roquette公司)和37.5g抗坏血酸(维生素C、岩城制药株式会社)加入到流化床造粒机(FL-LABO、Freund产业株式会社)中，使4.5g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)溶解于水，将450g制成1.0重量％的CMCNa水溶液以3.0g/分钟的速度进行喷雾并造粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：0.44%、平均粒径：409μm。
实施例3
向80.0g实施例1中制作的颗粒中加入20.0g抗坏血酸(维生素C、岩城制药株式会社)后，充分混合而得到颗粒剂。所得的颗粒剂具有以下的物性值。
水分值：0.51%、平均粒径：447μm。
实施例4
将291.0g甘露醇(PEARLITOL、Roquette公司)和8.0g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)混合，使1.0g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)溶解于水，加入50g制成2.0重量％的CMCNa水溶液进行混炼。将该混炼物利用挤出造粒机(Multi-Gran MG-55-2型、株式会社Dalton)造粒后，利用干燥机进行干燥。之后，进行整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：1.33%、平均粒径：1213μm。
实施例5
将291.0g乳糖(GranuLac 200、Meggle公司)和8.2g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)混合，使0.8g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)溶解于水，加入40g制成2.0重量％的CMCNa水溶液进行混炼。将该混炼物利用挤出造粒机(Multi-Gran MG-55-2型、株式会社Dalton)造粒后，利用燥机进行干燥。之后，进行整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：1.24%、平均粒径：1219μm。
实施例6
将291.0g赤藓糖醇(Erythritol 50M、物产Food Science株式会社)和8.4g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)混合，使0.6g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)溶解于水，加入30g制成2.0重量％的CMCNa水溶液进行混炼。将该混炼物利用挤出造粒机(Multi-Gran MG-55-2型、株式会社Dalton)造粒后，利用干燥机进行干燥。之后，进行整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：0.45%、平均粒径：1199μm。
实施例7
将291.0g木糖醇(Xylit P、物产Food Science株式会社)和8.6g羧甲基纤维素钠(CMCDaicel、Daicel FineChem株式会社)混合，使0.4g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、DaicelFineChem株式会社)溶解于水，加入20g制成2.0重量％的CMCNa水溶液进行混炼。将该混炼物利用挤出造粒机(Multi-Gran MG-55-2型、株式会社Dalton)造粒后，利用干燥机进行干燥。之后，进行整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：0.31%、平均粒径：1282μm。
实施例8
将194.0g麦芽糖(日食结晶Maltose、日本食品化工株式会社)和5.68g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)混合，使0.32g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)溶解于水，加入16g制成2.0重量％的CMCNa水溶液和2g纯净水进行混炼。将该混炼物利用挤出造粒机(Multi-Gran MG-55-2型、株式会社Dalton)造粒后，利用干燥机进行干燥。之后，进行整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：0.52%、平均粒径：1387μm。
实施例9
向95.0g实施例5中制作的颗粒中加入5.0g咖啡因(Caffeine提取物、白鸟制药株式会社)后，充分混合而得到颗粒剂。所得的颗粒剂具有以下的物性值。
水分值：1.21%、平均粒径：1153μm。
实施例10
向95.0g实施例6中制作的颗粒中加入5.0g咖啡因(Caffeine提取物、白鸟制药株式会社)后，充分混合而得到颗粒剂。所得的颗粒剂具有以下的物性值。
水分值：0.34%、平均粒径：1195μm。
实施例11
向95.0g实施例7中制作的颗粒中加入5.0g咖啡因(Caffeine提取物、白鸟制药株式会社)后，充分混合而得到颗粒剂。所得的颗粒剂具有以下的物性值。
水分值：0.34%、平均粒径：1273μm。
实施例12
向95.0g实施例8中制作的颗粒中加入5.0g咖啡因(Caffeine提取物、白鸟制药株式会社)后，充分混合而得到颗粒剂。所得的颗粒剂具有以下的物性值。
水分值：0.45%、平均粒径：1281μm。
实施例13
将282.0g甘露醇(PEARLITOL、Roquette公司)、8.0g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)和9.0g结晶纤维素(Ceolus PH-101、旭化成株式会社)混合，使1.0g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)溶解于水，加入制成50g2.0重量％的CMCNa水溶液进行混炼。将该混炼物利用挤出造粒机(Multi-Gran MG-55-2型、株式会社Dalton)造粒后，利用干燥机进行干燥。之后，进行整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：1.24%、平均粒径：1269μm。
实施例14
将261.0g甘露醇(PEARLITOL、Roquette公司)、8.0g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)和30.0g结晶纤维素(Ceolus PH-101、旭化成株式会社)混合，使1.0g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)溶解于水，加入50g制成2.0重量％的CMCNa水溶液和5g纯净水进行混炼。将该混炼物利用挤出造粒机(Multi-GranMG-55-2型、株式会社Dalton)造粒后，利用干燥机进行干燥。之后，进行整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：1.62%、平均粒径：1234μm。
实施例15
将278.5g甘露醇(PEARLITOL、Roquette公司)、9.0g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)和62.5g微小纤维状纤维素的湿润体(Celish、DaicelFineChem株式会社)混合并进行混炼。将该混炼物利用挤出造粒机(Multi-Gran MG-55-2型、株式会社Dalton)造粒后，利用干燥机进行干燥。之后，进行整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：1.67%、平均粒径：1315μm。
实施例16
向240.0g实施例1中制作的颗粒中加入60.0g抗坏血酸(Vitamin C、岩城制药株式会社)并进行充分混合。之后，利用干式造粒机(TF-LABO、Freund产业株式会社)成型，利用振荡器式整粒机进行整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物(颗粒剂)具有以下的物性值。
水分值：0.71%、平均粒径：525μm。
实施例17
向240.0g实施例1中制作的颗粒中加入60.0g N-乙酰氨基葡萄糖(Marine Sweet YSK、烧津水产工业株式会社)并充分混合。之后，利用干式造粒机(TF-LABO、Freund产业株式会社)成型，利用振荡器式整粒机进行整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物(颗粒剂)具有以下的物性值。
水分值：0.60%、平均粒径：579μm。
实施例18
将582.0g甘露醇(PEARLITOL、Roquette公司)和16.95g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)混合，使1.35g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)溶解于水，一边加入90g制成1.5重量％的CMCNa水溶液一边利用搅拌造粒机(High-speed mixer FS-GS-5型、深江Powtec株式会社)进行造粒。之后，利用干燥机进行干燥并整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：0.44%、平均粒径：188μm。
实施例19
将558.0g甘露醇(PEARLITOL、Roquette公司)和40.65g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)混合，使1.35g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)溶解于水，一边加入90g制成1.5重量％的CMCNa水溶液一边利用搅拌造粒机(High-speed mixer FS-GS-5型、深江Powtec株式会社)进行造粒。之后，利用干燥机进行干燥并整粒，由此得到造粒物。向20.0g所得的造粒物中加入80.0g N-乙酰氨基葡萄糖(Marine Sweet YSK、烧津水产工业株式会社)后，充分混合而得到颗粒剂。所得的颗粒剂具有以下的物性值。
水分值：0.75%、平均粒径：151μm。
实施例20
将582.0g赤藓糖醇(Erythritol 50M、物产Food Science株式会社)和17.4g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)混合，使0.6g羧甲基纤维素钠(CMCDaicel、Daicel FineChem株式会社)溶解于水，一边加入40g制成1.5重量％的CMCNa水溶液一边利用搅拌造粒机(High-speed mixer FS-GS-5型、深江Powtec株式会社)进行造粒。之后，利用干燥机进行干燥并整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：0.54%、平均粒径：156μm。
实施例21
将582.0g甘露醇(PEARLITOL、Roquette公司)和16.65g黄原胶(Echo Gum、DSP GokyoFood & Chemical株式会社)混合，使1.35g黄原胶(Echo Gum、DSP Gokyo Food & Chemical株式会社)溶解于水，一边加入90g制成1.5重量％的黄原胶水溶液一边利用搅拌造粒机(High-speed mixer FS-GS-5型、深江Powtec株式会社)进行造粒。之后，利用干燥机进行干燥并整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：2.92%、平均粒径：431μm。
实施例22
向95.0g实施例21中制作的颗粒中加入5.0g咖啡因(Caffeine提取物、白鸟制药株式会社)后，充分混合而得到颗粒剂。所得的颗粒剂具有以下的物性值。
水分值：2.61%、平均粒径：418μm。
[不使用增粘剂的水溶液的挤出造粒]
利用挤出造粒的颗粒制造中，在所使用的增粘剂包含选自羧甲基纤维素钠、黄原胶、藻酸钠、卡拉胶、瓜尔胶和明胶的一种以上的水溶性高分子的情况下，即使是不使用增粘剂的水溶液而加入纯净水所制作的颗粒，与水接触时也会形成附着性低且具有适度硬度的凝胶状。
实施例23
将291.0g甘露醇(PEARLITOL、Roquette公司)和9.0g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)混合，加入50g纯净水进行混炼。将该混炼物利用挤出造粒机(Multi-Gran MG-55-2型、株式会社Dalton)造粒后，利用干燥机进行干燥。之后，进行整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：0.43%、平均粒径：769μm。
实施例24
将291.0g乳糖(GranuLac 200、Meggle公司)和9.0g羧甲基纤维素钠(CMC Daicel、Daicel FineChem株式会社)混合，加入40g纯净水进行混炼。将该混炼物利用挤出造粒机(Multi-Gran MG-55-2型、株式会社Dalton)造粒后，利用干燥机进行干燥。之后，进行整粒，由此得到造粒物。所得的造粒物具有以下的物性值。
水分值：0.94%、平均粒径：783μm。
实施例25
向95.0g实施例23中制作的颗粒中加入5.0g咖啡因(Caffeine提取物、白鸟制药株式会社)后，充分混合而得到颗粒剂。所得的颗粒剂具有以下的物性值。
水分值：0.40%、平均粒径：762μm。
[硬度、附着性的测定]
针对实施例1和2、比较例1和2中所得的造粒物(颗粒)，将硬度和附着性的测定结果、以及官能评价结果示于表1中。另外，将针对实施例3～25、比较例3～5中所得的造粒物(颗粒和颗粒剂)的硬度和附着性的测定结果示于表1中。
[表1]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
由表1所示的结果证实，与不使用增粘剂的水溶液而以粉末形式投入的情况(比较例1)；和如专利文献3中所记载的发明那样，不使用增粘剂的水溶液而仅将糖醇和增粘剂(羟丙基纤维素和羟丙基淀粉)在研钵内混合后，加入水进行混炼并造粒的情况(比较例2)不同，本发明的颗粒和颗粒剂(造粒物)与水接触时，形成具有适度硬度(100～3000N/m2、优选300～2500N/m2)且附着性低(500J/m3以下、优选450J/m3以下的附着性)的凝胶状，而成为容易吞服的颗粒剂。
实施例26
将8g实施例1中所得的颗粒(造粒物)、2g对乙酰氨基酚(粉末状)混合，得到颗粒剂。将所得颗粒剂的溶出试验的结果示于图1中。由该结果证实，本发明的颗粒剂在200mg/g对乙酰氨基酚中的30分钟的溶出率为80％以上，符合标准。
产业实用性
本发明对于涉及易服用性颗粒剂的研究/开发具有较大贡献。

Claims (14)

1.包含颗粒的易服用性颗粒剂，所述颗粒包含糖或糖醇且其表面的至少一部分被增粘剂包覆。
2.权利要求1所述的易服用性颗粒剂，所述颗粒剂进一步包含有效成分。
3.权利要求2所述的易服用性颗粒剂，所述颗粒剂包含作为与该颗粒分开的构成要素的有效成分。
4.权利要求2或3所述的易服用性颗粒剂，其中，在被增粘剂包覆的颗粒内进一步包含有效成分。
5.权利要求1～4中任一项所述的易服用性颗粒剂，其中，该颗粒的表面的实质上整体被增粘剂包覆。
6.权利要求1～5中任一项所述的易服用性颗粒剂，其中，增粘剂包含选自下述的一种以上的水溶性高分子：羧甲基纤维素钠、黄原胶、藻酸钠、卡拉胶、瓜尔胶和明胶。
7.权利要求6所述的易服用性颗粒剂，其中，水溶性高分子为羧甲基纤维素钠。
8.权利要求1～7中任一项所述的易服用性颗粒剂，其中，糖或糖醇包含选自下述的一种以上：甘露醇、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糖和异麦芽酮糖醇。
9.权利要求1～8中任一项所述的易服用性颗粒剂，其中，该颗粒进一步包含水不溶性高分子。
10.权利要求9所述的易服用性颗粒剂，其中，水不溶性高分子为微小纤维状纤维素。
11.权利要求10所述的易服用性颗粒剂，其中，微小纤维状纤维素的平均纤维长度为0.01～2mm和平均纤维直径为0.001～1μm。
12.权利要求1～11中任一项所述的易服用性颗粒剂，其中，颗粒与水接触时形成具有100～3000N/m2的硬度且显示出500J/m3以下的附着性的凝胶状。
13.权利要求1～12中任一项所述的易服用性颗粒剂的制造方法，所述方法包括：使用增粘剂的水溶液，将包含糖或糖醇的组合物进行造粒的工序。
14.权利要求13所述的易服用性颗粒剂的制造方法，所述方法包括：将造粒而得到的颗粒和有效成分进行干式造粒的工序。
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