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TW201609193A - 含有碳酸鹽之口腔內崩解錠劑用組成物及口腔內崩解錠劑 - Google Patents

含有碳酸鹽之口腔內崩解錠劑用組成物及口腔內崩解錠劑 Download PDF

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TW201609193A
TW201609193A TW103142714A TW103142714A TW201609193A TW 201609193 A TW201609193 A TW 201609193A TW 103142714 A TW103142714 A TW 103142714A TW 103142714 A TW103142714 A TW 103142714A TW 201609193 A TW201609193 A TW 201609193A
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orally disintegrating
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disintegrating tablet
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component
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TW103142714A
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平邑隆弘
板谷左枝
岡林智仁
坂口阿南
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大賽璐股份有限公司
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Abstract

本發明之課題在於提供一種即便藥效成分之含量較高，亦具有優異之錠劑硬度及崩解性之口腔內崩解錠劑等。 本發明係一種含有具有以至少二階段之造粒法製造之崩解性粒子組成物及碳酸氫鹽之口腔內崩解錠劑用組成物，並且進而含有分配係數為-6.0~10.0之藥效成分的口腔內崩解錠劑，尤其是一種崩解性粒子組成物含有酸型羧甲基纖維素，錠劑硬度為30~150N，水中崩解時間為10~25秒的該口腔內崩解錠劑。

Description

含有碳酸鹽之口腔內崩解錠劑用組成物及口腔內崩解錠劑
本發明係關於一種含有碳酸氫鹽之口腔內崩解錠劑用組成物，尤其是關於一種含有具有酸型羧甲基纖維素，可以多階段之造粒製程製造之崩解性粒子組成物及碳酸氫鹽的該組成物，以及含有該口腔內崩解錠劑用組成物及分配係數為-6.0~10.0之藥效成分的口腔內崩解錠劑等。
此前，作為難以咽下藥劑之患者、高齡者、小兒等可安全地服用，又，可不用水而容易地服用之高方便性之形態，開發有口腔內崩解錠劑。口腔內崩解錠劑重要的是與通常之錠劑同樣地具有錠劑製造時或運輸中或者開封中不產生錠劑之缺損及粉化等充分之破壞強度(錠劑硬度)，並且具有可於口腔內快速地崩解之優異崩解性(崩解時間)。
又，於錠劑之製造時，要求優異之成形性。此處所述之成形性係打錠壓縮力與對應其所獲得之錠劑硬度之關係。需要高打錠壓縮力之製法可能有打錠裝置的性能上之限制、生產性之降低、錠劑所含之塗覆微粒子之功能降低等問題，故構成錠劑之粒子或粒子組成物具有優異之成形性，即可以相同打錠壓縮力獲得更高錠劑硬度，或者可以更低打錠壓縮力達成相同錠劑硬度之性質亦為重要。
此處，錠劑硬度與崩解性互為相反之性質，通常有若為了增大硬度而增大成型壓力，則崩解時間變長，若為了縮短崩解時間而減小成型壓力，則硬度變小之傾向。因此，為了兼具此兩個性質、或達成兩個性質間之最佳平衡，而開發有各種技術。
進而，為了對構成錠劑之粒子或者粒子組成物賦予優異之成形性而研究粒子之成分或造粒方法等。
又，酸型羧甲基纖維素係別名為「羧甲基纖維素」之纖維素衍生物，具有若加水則膨潤，但成為大致無黏稠性之懸浮液的性質，作為基劑、結合劑、賦形劑或崩解劑而用作口腔內崩解錠劑之成分。
例如，專利文獻1中記載有使甘露醇、木糖醇、無機賦形劑、崩解劑及羧甲基纖維素於水之存在下均質地分散後，進行乾燥而成的崩解性粒子組成物。該組成物之特徵在於形成在甘露醇粒子中分散木糖醇固體而成之複合粒子，無機賦形劑、崩解劑及羧甲基纖維素分散於該複合粒子中。該崩解性粒子組成物係藉由將使該等各成分分散於水性介質而成之分散液噴霧造粒，或對甘露醇等載體噴霧而製造。
又，專利文獻2中記載有含有藥效成分及相對於整體為10%(w/w)以上之羧甲基纖維素的口腔內崩解錠。該口腔內崩解錠係將各成分混合後，利用打錠機製備。
進而，專利文獻3中記載有含有作為藥效成分之氯雷他定的口腔內崩解錠之製造方法。該製造方法進行二階段之造粒步驟，其特徵在於：於第1造粒步驟中將氯雷他定及結合劑、賦形劑、崩解劑等至少1種添加劑進行造粒，於第2造粒步驟中，將第1造粒步驟中所獲得之造粒物 及與第1造粒步驟相同之結合劑、賦形劑、崩解劑等至少1種添加劑共同進一步進行造粒。作為崩解劑之一例，可列舉羧甲基纖維素。
進而，專利文獻4中記載有口腔內崩解錠劑之製造方法。該製造方法含有：將水不溶性但為親水性之崩解成分的水懸浮液噴霧於賦形劑與藥效成分之混合物，獲得含有藥效成分的造粒物A之步驟；與對賦形劑噴霧相同崩解成分之水懸浮液，獲得不含藥效成分的造粒物B之步驟；及將如此獲得之造粒物A及造粒物B壓縮成形之步驟。
[專利文獻1]國際公開說明書WO2011/019045
[專利文獻2]日本特開2008-285434號公報
[專利文獻3]日本特開2012-31138號公報
[專利文獻4]日本專利第4551627號說明書
自先前以來，一直要求提高口腔內崩解錠劑中之藥效成分的含量，但有若提高含量，則不易獲得所需之錠劑硬度，又，若為了提高硬度而增大打錠壓力，則崩解時間變長之問題。
因此，本發明之進一步之目的在於解決此種問題，且在於提供一種即便藥效成分之含量高，亦具有優異之錠劑硬度及崩解性之口腔內崩解錠劑等。
本發明人等為了解決上述課題進行了努力研究，結果發現尤其是藉由對含有由酸型羧甲基纖維素構成之第一崩解劑成分等，以至少二階段之造粒法所製造之崩解性粒子組成物進而添加碳酸氫鹽，可製造口腔 內崩解錠用組成物。又，發現含有該口腔內崩解錠用組成物及具有分配係數(logP)-6.0~10.0之藥效成分的口腔內崩解錠劑以高含量含有該藥效成分，且具有優異之錠劑硬度及崩解性，從而完成本發明。
即，本發明係關於以下態樣。
[態樣1]
一種口腔內崩解錠劑用組成物，其含有以至少二階段之造粒法製造之崩解性粒子組成物及碳酸氫鹽。
[態樣2]
如態樣1記載之口腔內崩解錠劑用組成物，其含有酸型羧甲基纖維素。
[態樣3]
如態樣1或2記載之口腔內崩解錠劑用組成物，其不含有機酸。
[態樣4]
如態樣1至3中任一項記載之口腔內崩解錠劑用組成物，其中，碳酸氫鹽之含有率為0.1~20重量%。
[態樣5]
一種口腔內崩解錠劑，其含有態樣1至4中任一項記載之口腔內崩解錠劑用組成物及分配係數為-6.0~10.0之藥效成分。
[態樣6]
如態樣5記載之口腔內崩解錠劑，其不含有機酸。
[態樣7]
如態樣5或6記載之口腔內崩解錠劑，其中，藥效成分之分配係數為-5.0~6.0。
[態樣8]
如態樣5至7中任一項記載之口腔內崩解錠劑，其中藥效成分係選自由伊布洛芬(Ibuprofen)、止痛靈(ethenzamide)、及法莫啶(famotidine)組成之群。
[態樣9]
如態樣5至8中任一項記載之口腔內崩解錠劑，其中，藥效成分之含有率為30重量%以上。
[態樣10]
如態樣5至9中任一項記載之口腔內崩解錠劑，其中，碳酸氫鹽之含有率為0.1~20重量%。
[態樣11]
如態樣5至10中任一項記載之口腔內崩解錠劑，其中，錠劑硬度為30~150N，水中崩解時間為10~25秒。
本發明可提供一種於口腔內，藉由自本發明之口腔內崩解錠劑所含的碳酸氫鹽產生之二氧化碳而縮短該崩解錠劑之崩解時間，藥效成分之含量高，且具有優異之錠劑硬度及崩解性的口腔內崩解錠劑等。
圖1係表示藥效成分之分配係數之根據CAChe的計算值與實驗值之關係的圖。
圖2係表示藥效成分之分配係數之根據KOWWIN的計算值與實驗值之關係的圖。
本發明係關於一種含有以至少二階段之造粒法製造之崩解性粒子組成物及碳酸氫鹽的腔內崩解錠劑用組成物，以及含有該口腔內崩解錠劑用組成物及分配係數為-6.0~10.0之藥效成分的口腔內崩解錠劑等。
此處，所謂藥效成分之分配係數，係表示化合物整體之疏水性的數值。本發明中，藥效成分之分配係數(logP)為-6.0~10.0，較佳為-5.0~6.0，進而較佳為-1.0~6.0。本發明中，各藥效成分之分配係數為如以下般根據計算求出之值。
原則上採用以(1)求出之值作為計算值，於藥效成分之結構為如胺基酸般採取雙性離子狀態之化學結構的情形時，採用以(2)求出之值。
(1)為根據CAChe之logP計算值，使用以下所示之計算式。
LogP=Σniai
式中之ni表示各原子團之數。又，式中之ai表示各原子團之貢獻率。關於各原子團之貢獻率的數值，參照下述文獻。
(參照文獻：Journal of Computational Chemistry，Vol.9，No.1，80-90(1988))
(2)為根據KOWWIN之logP計算值，使用以下所示之計算式。
logP=Σ fini+Σ cjnj+0.229
式中之fi表示各原子團之係數，式中之ni表示各原子團之數。又，式中之cj表示各修正因數之係數，式中之nj表示各修正因數之數。關於各原子 團之係數及各修正因數之係數的數值，參照下述文獻。
(參照文獻：Journal of Pharmacological Sciences 84，83-92(1995))
即，分配係數高之藥效成分的疏水性高，含有該藥效成分之口腔內崩解錠由於推測難以將水導入錠劑內部，故有損害崩解性之虞。又，分配係數低之藥效成分之親水性高，容易溶解於水，另一方面，有打錠壓縮時，藥效成分彼此於錠劑內部提高結合性，降低錠劑之成形性或崩解性之可能性。
另一方面，分配係數之實測值係使用將藥效成分溶解於水及正辛醇二相時，利用吸光光度法、氣相層析法或液相層析法等既存之定量法算出之各相中的藥效成分之濃度，根據以下計算式算出。
LogP=Log[(正辛醇相之藥效成分濃度)/(水相之藥效成分濃度)]
再者，將計算式與實測值之關係等示於圖1及圖2。
所謂本發明之口腔內崩解錠所含之藥效成分，為醫藥用成分或食品、健康食品中之營養成分。關於藥效成分，可單獨添加藥效成分、或添加以將藥效成分緩釋化或者遮蓋苦味等目的進行塗覆或造粒而成者。
本發明之口腔內崩解錠劑所含之藥效成分之用途、種類等並無特別限制，例如作為藥效成分之用途、種類，可列舉中樞神經系統用藥、末梢神經系統用藥、感覺器官用藥、循環器官用藥、呼吸器官用藥、消化器官用藥、荷爾蒙劑、泌尿生殖器官藥、其他各個器官系統用醫藥品、維生素劑、營養強化藥、血液、體液用藥、其他代謝性醫藥品、細胞活化用藥、腫瘤用藥、放射性醫藥品、過敏用藥、其他組織細胞功能用醫藥品、天然藥、中草藥製劑、其他基於天然藥及中草藥處方之醫藥品、抗生素製 劑、化學療法劑、生物學製劑、針對寄生動物之藥、針對其他病原生物之醫藥品、調劑用藥、診斷用藥、公眾衛生用藥、體外診斷用醫藥品等。
作為具有上述特定範圍之分配係數的藥效成分之例，可列舉選自由克氯黴唑、伊布洛芬、止痛靈、乙醯胺酚、法莫啶、抗壞血酸、甘胺酸、洛索普洛芬、咖啡因、氯雷他定、阿如迪歐克沙(Aldioxa)、吡哌酸(pipemidic acid)、氟喹酮(Afloqualone)、安妥明及天冬胺酸組成之群的藥效成分。
再者，關於本案發明所使用之代表性藥效成分，將利用上述方法計算之分配係數的計算值及實驗值示於以下之表1。
本發明之口腔內崩解錠劑所含之藥效成分的含量並無特別限制，尤其可藉由使用具有上述分配係數之藥效成分，使口腔內崩解錠劑中以較佳為30重量%以上、更佳為40重量%以上、進而較佳為50重量%以上之含有率含有藥效成分。
因此，對於本發明之較佳之口腔內崩解錠劑，例如分配係數為0.8~4.0之藥效成分的含有率可設為60重量%以上。
作為本發明中所使用之碳酸氫鹽，可使用碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫銣及碳酸氫銫等產生二氧化碳，可被容許作為藥劑成分之業者公知的任意物質。
關於本發明之口腔內崩解錠劑所含之碳酸氫鹽的量，業者可根據藥效成分及崩解性粒子組成物等其他成分之量以及種類等而適當決定，通常為0.1~20重量%，較佳為0.5~15重量%，進而較佳為0.5~10重量%。
本發明之口腔內崩解錠劑可藉由業者公知之任意方法進行製造。
本發明之口腔內崩解錠劑用組成物之特徵在於：使以至少二階段之造粒法製造之以下崩解性粒子組成物進而含有碳酸氫鹽作為一成分。於製造該組成物時，必須於水之存在下使酸型羧甲基纖維素等酸性物質與碳酸氫鹽接觸而不產生二氧化碳。例如，可利用以下濕式造粒法製造作為中間物之崩解性粒子組成物後，進而藉由壓縮造粒、破碎造粒等乾式造粒及混合等適當手段，於不產生二氧化碳之條件下混合碳酸氫鹽，製造最終之口腔內崩解錠用組成物。
關於此種口腔內崩解錠用組成物所含之碳酸氫鹽之含量，業者可根據崩解性粒子組成物之其他成分的量以及種類等適當決定，通常為0.1~20重量%，較佳為0.5~15重量%，進而較佳為0.5~10重量%。
製造崩解性粒子組成物之二階段之造粒法的具體態樣並無特別限制，業者可適當選擇具體之條件。
作為崩解性粒子組成物之較佳之二階段的造粒法之例，可列舉如下製造方法：其係含有由酸型羧甲基纖維素構成之第一崩解劑成分、酸型羧甲基纖維素以外之第二崩解劑成分及賦形劑三成分的崩解性粒子組成物之製造方法，其特徵在於包括：使用該三成分中之任意二成分的第一濕式造粒 步驟、及至少使用第一濕式造粒步驟中所獲得之造粒物與第一濕式造粒步驟中未使用而剩餘之一成分的第二濕式造粒步驟。
上述造粒法進而除上述三成分以外，亦可含有結晶纖維素作為第四成分。關於該方法，可取以下二態樣。
(1)一種崩解性粒子組成物，其特徵在於包括：使用該四成分中之任意二或三成分的第一濕式造粒步驟、及至少使用第一濕式造粒步驟中所獲得之造粒物與該四成分中之第一濕式造粒步驟中未使用而剩餘之一或二成分的第二濕式造粒步驟；及
(2)一種崩解性粒子組成物，其特徵在於包括：使用結晶纖維素以外之該三成分中之任意二成分的第一濕式造粒步驟、至少使用第一濕式造粒步驟中所獲得之造粒物與第一濕式造粒步驟中未使用而剩餘之一成分之的第二濕式造粒步驟、及於第二濕式造粒步驟中所獲得之造粒物中混合結晶纖維素的第三步驟。
再者，使用上述四成分之製造方法中，其中之任意成分亦可僅用於一造粒步驟中。例如，於第二濕式造粒步驟中，可僅使用第一濕式造粒步驟中所獲得之造粒物及第一濕式造粒步驟中未使用而剩餘之成分。或者，亦可將一成分用於多個造粒步驟。例如，亦可於第一濕式造粒步驟及第二濕式造粒步驟兩步驟中均使用結晶纖維素等各成分。
作為錠劑等之崩解機制，提倡「吸水(Wicking)」、「溶脹(Swelling)」、「變形(Deformation)」及「排斥(Repulsion)」四者。其中，所謂吸水，為水分經由錠劑中所含之崩解劑等成分滲透，結果錠劑所含之各粒子間的結合力變弱而進行之崩解機制。作為促進此種吸水之效果高的 崩解劑之代表例，已知酸型羧甲基纖維素。又，所謂溶脹，為水滲透至崩解劑，結果崩解劑自身膨潤而進行之崩解機制。
作為本發明之崩解性粒子組成物所含之第一崩解劑成分的酸型羧甲基纖維素，係稱為羧甲基纖維素之物質，用作醫藥品添加劑。與酸型羧甲基纖維素同樣地，例如羧甲基纖維素之鈣鹽及羧甲基纖維素鈉之交聯物均不溶於水，而作為崩解劑用於錠劑等。另一方面，羧甲基纖維素之鈉鹽為水溶性，以結合劑等目的而使用。再者，亦有羧甲基纖維素之鹽記載為羧甲基纖維素之情形。
可使用酸型羧甲基纖維素以外之業者公知的任意崩解劑作為本發明之崩解性粒子組成物的第二崩解劑成分。然而，為了獲得如上所示之不同崩解機制的複合效果，較佳使用吸水以外之機制，例如促進溶脹之效果優異的崩解劑作為第二崩解劑成分。作為此種崩解劑之較佳例，可列舉：交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羥丙基澱粉及澱粉等。再者，交聯聚維酮為1-乙烯基-2-吡咯啶酮之交聯聚合物的通稱，交聯羧甲基纖維素鈉為羧甲基纖維素鈉之交聯物的通稱。
其中，較佳為選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈣之一者或兩者以上的任意組合。
本發明之崩解性粒子組成物中含有對業者而言作為賦形劑之公知之任意化合物作為第三成分。作為其代表例，可列舉：甘露醇、赤蘚醇、山梨醇、D-葡萄糖醇(麥芽糖醇)、木糖醇、海藻糖、乳糖及麥芽 糖等糖或糖醇。進而，作為較佳例，可列舉甘露醇、赤蘚醇、海藻糖、山梨醇、及D-葡萄糖醇(麥芽糖醇)。作為賦形劑，亦可使用適當選自該等之中的兩種以上之化合物。進而，於將賦形劑分別用於本發明之第一濕式造粒步驟及第二濕式造粒步驟中之情形時，該等可互相為相同種類(相同組合)，或可為不同種類(不同組合)。
利用本發明方法所製造之崩解性粒子組成物進而可含有業者公知之結晶纖維素作為第四成分。作為其代表例，可列舉Avicel(富曼西公司)、Ceolus(旭化成化學)、VIVAPUR(Rettenmaier)等市售品。
進而，於本發明之崩解性粒子組成物中，例如亦可以調整崩解力、結合力及錠劑之服用感等各種特性之目的，於不損害由上述三或四成分產生之本發明的效果之範圍內，適當添加混合業者公知之各種任意成分。作為此種成分之例，可列舉塑化劑、無機賦形劑、甜味劑、香料及著色料等。
關於本發明之崩解性粒子組成物中之各成分的調配量，業者可根據各成分之種類、作為崩解性粒子組成物之使用對象的藥效成分之種類及用途、作為最終製品之口腔內崩解錠劑的用途等而適當決定。通常，相對於崩解性粒子組成物總重量，第一崩解劑成分為10~50重量%之範圍，第二崩解劑成分為1~20重量%之範圍，作為第四成分之結晶纖維素為1~40重量%之範圍，及賦形劑為30~89重量%之範圍。
本發明之崩解性粒子組成物較佳具有如下物性。
(1)平均粒徑：50~200微米，例如50~150微米，(2)水分：0.5~6重量%，例如1~5重量%。
再者，該等物性值係利用以下條件、方法測量。
平均粒徑：使用 75mm自動振盪篩器(M-2型，筒井理化學器械股份有限公司)測量崩解性粒子組成物2g。再者，本案說明書中，「R」意指曲率半徑。
水分：使用鹵素水分測量器(HB43型，梅特勒-托利多公開股份有限公司)測量崩解性粒子組成物5g。
上述各方法中，第一及第二造粒步驟係利用藉由於水之存在下將各成分分散，進行乾燥而形成複合體之方法，即濕式造粒法進行。作為濕式造粒法之具體例，可列舉噴霧乾燥、滾動造粒、攪拌造粒及流動層造粒等噴霧法、冷凍乾燥法、以及混練造粒等，可利用該等業者公知之任意方法進行製造。
酸型羧甲基纖維素等崩解劑為親水性，故利用濕式造粒，藉由於水之存在下進行攪拌等施加物理上之力的操作，而使粒子自乾燥粉末時之凝聚狀態成為更分散之狀態。進行利用水噴霧之分散化及乾燥之流動層造粒、噴霧乾燥、滾動造粒、及攪拌造粒等可最容易地進行分散，乾燥速度快，故該等方法較佳。
其中，流動層造粒法為一面利用暖風將粉體吹起，一面噴霧含有水或結合劑之水溶液等而進行之造粒法，就噴霧條件等之調節容易等而言，為最佳方法。
本發明之方法中之第一濕式造粒步驟中，關於使用結晶纖維素以外之該三種成分中的哪兩種成分，業者可根據該等之種類、量等適當決定。例如，可使用第一崩解劑成分或第二崩解劑成分之任一者及賦形劑， 進行第一濕式造粒步驟。
例如，作為含有由酸型羧甲基纖維素構成之第一崩解劑成分、酸型羧甲基纖維素以外之第二崩解劑成分及賦形劑三成分的崩解性粒子組成物之製造方法的具體態樣，可列舉：(1)於第一濕式造粒步驟中使用第一崩解劑成分(或第二崩解劑成分)及賦形劑二成分，於第二濕式造粒步驟中使用第二崩解劑成分(或第一崩解劑成分)之方法；(2)於第一濕式造粒步驟中使用第一崩解劑成分及第二崩解劑成分二成分，於第二濕式造粒步驟中使用賦形劑之方法；及(3)於第一濕式造粒步驟中，使用第一崩解劑成分(或第二崩解劑成分)及賦形劑二成分，於第二濕式造粒步驟中使用第二崩解劑成分(或第一崩解劑成分)及賦形劑二成分之方法等。
又，含有加上結晶纖維素之四成分的崩解性粒子組成物之製造方法中，將結晶纖維素於第一濕式造粒步驟或第二濕式造粒步驟之至少任一步驟中與其他成分混合，製造造粒物。例如，可使用第一崩解劑成分或第二崩解劑成分之任一者、賦形劑及結晶纖維素，進行第一濕式造粒步驟，進而於第二濕式造粒步驟中，添加另一崩解劑成分。或者，可使用第一崩解劑成分或第二崩解劑成分之任一者及賦形劑進行第一濕式造粒步驟，進而於第二濕式造粒步驟中，添加結晶纖維素及另一崩解劑成分。
進而，含有四成分之崩解性粒子組成物之另一製造方法中的第一濕式造粒步驟中，關於使用結晶纖維素以外之該三成分中的哪兩種成分，業者可根據該等之種類、量等而適當決定。例如，可使用第一崩解劑成分或第二崩解劑成分之任一者及賦形劑進行第一濕式造粒步驟。
再者，可適當含有於本發明之崩解性粒子組成物之上述四成 分以外的業者公知之各種任意成分，可於第一及/或第二濕式造粒步驟中適當添加。或者，亦可於第三步驟以後之適當造粒步驟中，將該等任意成分添加混合。
進而，第一及第二之各濕式造粒步驟中，關於噴霧(spray)速度或空氣供給溫度、排氣溫度、空氣供給量等各種條件，業者可根據各成分之種類、量等而適當決定。
藉由流動層造粒法之第一濕式造粒步驟及第二濕式造粒步驟之任一者中，作為噴霧液之介質，例如可列舉水、乙醇、甲醇、丙酮等醫藥品或食品容許之溶劑。或者，作為噴霧液，可舉將該崩解性粒子組成物之成分以未達10%進行溶解而成之水溶液等，尤佳為水或該水溶液。
進而，本發明之口腔內崩解錠劑除上述各成分以外，可視需要含有賦形劑、界面活性劑、潤滑劑、酸味料、甜味料、矯味劑、香料、著色劑、穩定化劑等醫藥上容許之其他任意成分作為助劑。作為該等任意成分，例如可使用醫藥品添加物辭典(藥事日報社)、日本藥典所記載之符合成分。再者，該等助劑之種類並無特別限制。又，只要實現本發明所需之效果，則任意成分之調配比率並無特別限制，業者可適當決定。此種口腔內崩解錠劑可藉由打錠等業者公知之任意方法製劑化。
其中，於本發明之口腔內崩解錠劑用組成物或口腔內崩解錠劑中含有酸型羧甲基纖維素之情形時，與碳酸氫鹽發生反應，產生二氧化碳，故該等中無需含有有機酸。
藉由具有如上述之構成，本發明之口腔內崩解錠劑具有優異之錠劑硬度及崩解性。具體而言，其特徵在於硬度為30~150N，較佳為40 ~150N，及水中崩解時間為10~25秒，更佳為10~20秒。
再者，本說明書中所引用之全部先前技術文獻之記載內容係作為參照編入本說明書中。
以下，藉由實施例進一步具體地說明本發明，但本發明並不受該等實施例之限制。
[實施例]
參考例
(崩解性粒子組成物之製造)
作為第一濕式造粒步驟，將甘露醇(D-甘露醇，默克股份有限公司)280g、羧甲基纖維素(NS-300，五德藥品股份有限公司)75g投入流動層造粒機(LAB-1，Powrex股份有限公司)，以24g/min之速度噴霧純化水227g，藉此造粒，進而，作為第二濕式造粒步驟，添加交聯聚維酮(Polyplasdone INF-10，ISP Japan)40g、結晶纖維素(Ceolus PH-101，旭化成化學)100g，以10g/min噴霧純化水300g，藉此，獲得崩解性粒子組成物。將所獲得之造粒物99.5重量份與硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司)0.5重量份混合，使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)以打錠壓縮力6.0kN進行打錠，獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑(比較例)。再者，造粒物具有以下物性值。(1)平均粒徑：93微米、(2)水分：1.8重量%。
實施例1
將參考例所獲得之崩解性粒子組成物98.5重量份及碳酸氫鈉(和光純藥工業)1重量份混合，獲得本發明之口腔內崩解錠用組成物。進而，混合 硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司)0.5重量份，使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)，以打錠壓縮力10.0kN進行打錠，獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
實施例2
將參考例所獲得之崩解性粒子組成物94.5重量份及碳酸氫鈉(和光純藥工業)5重量份混合，獲得本發明之口腔內崩解錠用組成物。進而，混合硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司)0.5重量份，使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)，以打錠壓縮力10.0kN進行打錠，獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
實施例3-7及比較例1-5
(口腔內崩解錠劑之製造)
將參考例所獲得之崩解性粒子組成物與表2之碳酸氫鹽混合，獲得本發明之口腔內崩解錠用組成物。進而，將表2之藥效成分及硬脂酸鎂0.5重量份混合(以整體計100重量份)，使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)以表3所示之打錠壓縮力進行打錠，獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
比較例6
(崩解性粒子組成物之製造)
作為第一濕式造粒步驟，將甘露醇(D-甘露醇，默克股份有限公司)285g、玉米澱粉(藥典品，日本食品加工股份有限公司)75g、結晶纖維素(Ceolus PH-101，旭化成化學股份有限公司)100g投入流動層造粒機(FL-LABO，Freund股份有限公司)，以5~15g/min之速度噴霧純化水150g， 藉此造粒，進而，作為第二濕式造粒步驟，添加交聯聚維酮(Polyplasdone INF-10，ISP Japan)40g，以4g/min噴霧純化水80g，藉此獲得造粒物(崩解性粒子組成物)。再者，造粒物具有以下物性值。(1)平均粒徑：89微米、(2)水分：3.4重量%。
(口腔內崩解錠劑之製造)
於比較例6之崩解性粒子組成物46.5重量份中混合碳酸氫鈉(和光純藥工業)3重量份，獲得口腔內崩解錠用組成物。進而，添加法莫啶(和光純藥工業)50重量份及硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司)0.5重量份，加以混合，使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)，以打錠壓縮力6.0kN進行打錠，獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[硬度及崩解性試驗之評價]
對以上實施例及比較例所獲得之各錠劑藉由以下方法測量硬度及水中崩解時間。將硬度及崩解時間之測量結果示於表3。
再者，該等物性值係利用以下條件、方法測量。
硬度：使用數位木屋式硬度計(藤原製作所股份有限公司)，測量硬度(N)。
水中崩解時間：以使用日本藥典記載(其中，無輔助盤)之輔助筒的方法，使用崩解試驗器(NT-400，富山產業股份有限公司)測量水中崩解時間。
對硬度及崩解時間分別進行3次測量，將該等之平均值設為測量結果。
根據表3所示之結果，證實與比較例1(不含碳酸鹽)相比，含有碳酸鹽之實施例1、2的口腔內崩解錠雖有同等之錠劑硬度，但具有更快之崩解性。
同樣地，根據比較例2與實施例3及5、比較例3與實施例4、比較例4與實施例6及比較例5與實施例7之比較，亦可獲得相同結果。
進而，藉由將比較例6與實施例4進行比較，可知藉由崩解性粒子組成物中含有酸型羧甲基纖維素(羧甲基纖維素)，可獲得具有優異錠劑硬度及崩解性之口腔內崩解錠劑。
[產業上之可利用性]
本發明大幅地有助於具有優異錠劑硬度及崩解性之口腔內崩解錠劑的研究、開發。

Claims (11)

  1. 一種口腔內崩解錠劑用組成物，其含有以至少二階段之造粒法製造之崩解性粒子組成物及碳酸氫鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之口腔內崩解錠劑用組成物，其含有酸型羧甲基纖維素。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之口腔內崩解錠劑用組成物，其不含有機酸。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之口腔內崩解錠劑用組成物，其中，碳酸氫鹽之含有率為0.1~20重量%。
  5. 一種口腔內崩解錠劑，其含有申請專利範圍第1至4項中任一項之口腔內崩解錠劑用組成物及分配係數為-6.0~10.0之藥效成分。
  6. 如申請專利範圍第5項之口腔內崩解錠劑，其不含有機酸。
  7. 如申請專利範圍第5或6項之口腔內崩解錠劑，其中，藥效成分之分配係數為-5.0~6.0。
  8. 如申請專利範圍第5或6項之口腔內崩解錠劑，其中，藥效成分係選自由伊布洛芬(Ibuprofen)、止痛靈(ethenzamide)、及法莫啶(famotidine)組成之群。
  9. 如申請專利範圍第5或6項之口腔內崩解錠劑，其中，藥效成分之含有率為30重量%以上。
  10. 如申請專利範圍第5或6項之口腔內崩解錠劑，其中，碳酸氫鹽之含有率為0.1~20重量%。
  11. 如申請專利範圍第5或6項之口腔內崩解錠劑，其中，錠劑硬度為30 ~150N，水中崩解時間為10~25秒。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4695581B2 (ja) * 2006-11-20 2011-06-08 全星薬品工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤
JP5534004B2 (ja) * 2010-03-29 2014-06-25 アステラス製薬株式会社 口腔内崩壊錠
CN104080443B (zh) * 2012-03-29 2017-12-12 株式会社大赛璐 含酸式羧甲基纤维素的崩解性颗粒组合物的制法、及该组合物和含该组合物的口腔崩解片剂
US20160136097A1 (en) * 2013-07-06 2016-05-19 Daicel Corporation Ultrafast-disintegrating tablet and method for manufacturing same

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