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CN111705058A - 亨廷顿表达的调节 - Google Patents

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CN111705058A
CN111705058A CN202010532625.8A CN202010532625A CN111705058A CN 111705058 A CN111705058 A CN 111705058A CN 202010532625 A CN202010532625 A CN 202010532625A CN 111705058 A CN111705058 A CN 111705058A
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CN
China
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compound
huntington
seq
linked nucleosides
certain embodiments
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Application number
CN202010532625.8A
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G·洪
C·F·贝内特
S·M·弗赖尔
H·柯达赛维茨
L·斯坦尼克
D·W·克利夫兰
L·史哈布丁
S·H·程
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Ionis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ionis Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本申请提供了一种降低动物中亨廷顿mRNA和蛋白表达的方法、化合物和组合物。这种方法、化合物和组合物用于处理、预防或改善亨廷顿氏病或其症状。

Description

亨廷顿表达的调节
本申请是申请号为201510262406.1、申请日为2010年9月10日、发明名称为“亨廷顿表达的调节”的第一代分案申请的进一步分案申请，第一代分案申请是申请号为201080051393.9的母案申请的分案申请，母案申请为国际申请号为PCT/US2010/048532的中国国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2009年9月11日，申请号为61/241，853的美国申请的优先权。
序列表
本申请连同电子形式的序列表一起提交。该序列表以命名为BIOL0113WOSEQ.txt的文件提交，该文件于2010年9月8日创建，456Kb大小。电子形式的序列表中的信息通过引用全文并入本申请。
技术领域
本申请提供了降低动物中亨廷顿mRNA和蛋白表达的方法、化合物和组合物。所述方法、化合物和组合物可用于，例如处理、预防或改善亨廷顿氏病。
背景技术
亨廷顿氏病(HD)是一种破坏性的常染色体显性、神经退行性疾病，其病因为CAG三核苷酸重复的延长，所述CAG三核苷酸编码亨廷顿蛋白中异常长聚的谷氨酰胺(PolyQ)链。亨廷顿氏病的基因于1993年首次测绘完成(亨廷顿氏病协作研究组，Cell.1993，72：971-83)，其由一个基因IT15组成，所述IT15含有多态性三核苷酸重复，其被延长且在HD染色体中不稳定。尽管正常范围的CAG重复片段通常以孟德尔等位基因的形式遗传，但是延长的HD重复片段在减数分裂过程中不稳定，并已发现在HD患者中该延长超出了正常范围(6-34个重复单位)。
正常的和变异的亨廷顿蛋白均主要位于在神经元的细胞质中(DiFiglia et al.，Neuron 1995，14：107581)。聚谷氨酰胺过长的后果为，亨廷顿蛋白在中枢神经系统(CNS)神经元的细胞质和细胞核中形成聚集体(Davies et al.，Cell 1997，90：537-548)。已采用转基因动物和经遗传修饰的细胞系，研究延长的polyQ重复片段对亨廷顿定位和加工的作用。然而，仍不确定聚集体形成本身是否是必要的细胞毒步骤或细胞功能异常的后果。
HD的特征为进行性舞蹈症、精神改变和智力减退。该显性疾病的发病机率在男性和女性中是相等的，其可见于所有种族(Gusella and MacDonald，Curr.Opin.Neurobiol.1995 5：656-62)。HD症状由多个脑区中的神经元死亡所致，但最主要发生在纹状体，特别是尾状核，其经历进行性的细胞消亡，最终导致整个结构被破坏。尽管编码亨廷顿基因的表达较为广泛(Strong，T.V.et al.，Nat.Genet.1995，5：259-263)，但是仅在脑部观察到了选择性的细胞丢失和纤维性星形细胞增多，特别是在HD患者纹状体的尾核壳和大脑皮质(Vonsattel，J-P.et al.，Neuropathol.Exp.Neurol.1985，44：559-577)，其次是在海马区(Spargo，E.et al.，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1993，56：487-491)和底丘脑(Byers，R.K.et al.，Neurology 1973.23：561-569)。
亨廷顿对正常发育至关重要，可以将其视为细胞存活基因(Nasir et al.，HumanMolecular Genetics，Vol 5，1431-1435)。亨廷顿的正常功能尚未被完全揭示，但是根据蛋白间的相互作用可知，其可能与细胞骨架有关且是神经发生所必需(Walling et al.，J.Neurosci Res.1998，54：301-8)。在凋亡过程中，亨廷顿被关键的半胱氨酸蛋白酶即凋亡酶特异性裂解，已知凋亡酶在凋亡性细胞死亡中起到关键作用。裂解比率随聚谷氨酰胺链的延长而增加，提示HD的基础为异常凋亡。
反义技术是一种用于降低特定基因产物表达的有效方法，且可能因此成为在众多涉及亨廷顿表达调节的处理、诊断、和研究的申请中唯一有效的方法(参见美国专利申请2008/0039418和2007/0299027)。
调节亨廷顿表达的反义化合物已经在上述已公开的专利申请中被公开。但是，仍需要其他的此类化合物。
发明概述
本申请提供了用于调节亨廷顿表达以及用于处理、预防、延迟或改善亨廷顿氏病和/或其症状的方法、化合物和组合物。
附图的简要说明
图1：
纹状体组织中的亨廷顿mRNA表达与小鼠脑内ISIS 387898浓度的药物代谢动力学/药物效应动力学(PK/PD)关系。单次推注向C57/BL6小鼠给药50μg ISIS 387898，测定亨廷顿mRNA的表达以及组织中反义寡核苷酸的浓度。并且计算ISIS 387898的EC50。
图2：
不同时间点纹状体组织中亨廷顿mRNA表达和ISIS 387898浓度的比较。单次推注向C57/BL6小鼠给药50μg ISIS 387898，测定亨廷顿mRNA的表达以及组织中反义寡核苷酸的浓度。观察到ISIS 387898(虚线)的作用持续时间(以htt mRNA的表达进行检测)甚至长于组织中寡核苷酸(实线)的浓度。
图3：
前皮质组织中的亨廷顿mRNA表达与小鼠脑内ISIS 387898浓度的PK/PD关系。连续2周脑室内输注向BACHD小鼠给药75μg ISIS 387898，测定亨廷顿mRNA的表达以及组织中反义寡核苷酸的浓度。并且计算ISIS 387898的EC50。
图4：
不同时间点前皮质组织中亨廷顿mRNA表达和ISIS 387898浓度的比较。连续2周脑室内输注向BACHD小鼠给药75μg ISIS 387898，测定亨廷顿mRNA的表达以及组织中反义寡核苷酸的浓度。观察到ISIS 387898(虚线)的作用持续时间(以htt mRNA的表达进行检测)甚至长于组织中寡核苷酸(实线)的浓度。
图5：
不同时间点后皮质组织中亨廷顿mRNA表达和ISIS 388241浓度的比较。连续2周脑室内输注向BACHD小鼠给药50μg ISIS 388241，测定亨廷顿mRNA的表达以及组织中反义寡核苷酸的浓度。观察到ISIS 388241(虚线)的作用持续时间(以htt mRNA的表达进行检测)甚至长于组织中寡核苷酸(实线)的浓度。
图6：
不同时间点后皮质组织中亨廷顿mRNA表达和ISIS 443139浓度的比较。连续2周脑室内输注向BACHD小鼠给药50μg ISIS 443139，测定亨廷顿mRNA的表达以及组织中反义寡核苷酸的浓度。观察到ISIS 443139(虚线)的作用持续时间(以htt mRNA的表达进行检测)甚至长于组织中寡核苷酸(实线)的浓度。
图7：
采用转棒试验考察反义寡核苷酸对BACHD小鼠运动能力的作用。连续两周向BACHD小鼠脑室内给药50μg/天ISIS 388241或PBS。非转基因同窝小鼠对照组同样给药ISIS388241或PBS。然后进行加速转棒试验。将动物置于转速为2RPM的转棒上，5分钟后将转棒加速至40RPM。记录掉落时间。给药前测定6月龄动物的基线值，该时间点为检测进行时小鼠的年龄。柱状图表示给药ISIS 388241的BACHD小鼠(黑色)；给予PBS的BACHD小鼠(斜线)；以及给药PBS的非转基因同窝小鼠(白的)的掉落时间(以秒计)。与PBS对照相比，给药ISIS388241的小鼠掉落时间延长，因此其改善了小鼠在转棒上的运动能力。
图8：
反义寡核苷酸对R6/2小鼠脑重的影响。连续4周以50μg/天剂量向六月龄R6/2小鼠脑室内给药ISIS 388817或对照寡核苷酸ISIS 141923或PBS。非转基因同窝小鼠对照组同样给药ISIS 388817或PBS。研究中还包括了八周龄已出现症状的R6/2小鼠对照组，但未给予任何处理。柱状图表示八周龄未经处理的R6/2小鼠；给药ISIS 141923的R6/2小鼠；给药PBS的R6/2小鼠；给药ISIS 388817的R6/2小鼠；给药PBS的非转基因同窝小鼠；以及给药ISIS 388817的非转基因同窝小鼠的脑重。与PBS对照相比，给药ISIS 388817后R6/2小鼠的脑重增加。
图9：
采用旷场试验考察用反义寡核苷酸处理的YAC128小鼠的行为特征。连续14天以50μg/天的剂量向五月龄YAC128小鼠脑室内给药ISIS 388241或对照寡核苷酸ISIS 141923或PBS。研究中还包括了非转基因FVB/NJ同窝对照组，但未给予任何处理。将小鼠置于旷场台上，通过光束切断情况测定30分钟检测期内的水平和垂直运动情况。使用活动监控软件考察在台上的总移动情况及在台中心区域的运动情况，作为焦虑检测指标。柱状图表示FVB/NJ小鼠、给药PBS的YAC128小鼠和给药ISIS 388241的YAC128小鼠在旷场中心的时间(以秒计)。与PBS对照相比，给药ISIS 388241的YAC128小鼠在中心的时间更长，因此提示其出现焦虑的倾向较低。
图10：
采用高架十字迷宫试验考察用反义寡核苷酸处理的YAC128小鼠的行为特征。连续14天以50μg/天的剂量向五月龄YAC128小鼠脑室内给药ISIS 388241或对照寡核苷酸ISIS141923或PBS。包括非转基因FVB/NJ整窝对照组作为未经处理的对照。将小鼠置于由两个开臂和两个闭臂组成的仪器中央，各臂均为65x 6.25cm且高于地面50cm。在5分钟检测期内，记录小鼠在设备中的位置及其处于开臂的时间，以便对焦虑进行检测。柱状图表示FVB/NJ对照、给药PBS的YAC128小鼠和给药ISIS 388241的YAC128小鼠位于开臂的时间百分率。与PBS对照相比，给药ISIS 388241的YAC128小鼠在开臂的时间更长，因此提示其出现焦虑的倾向较低。
发明详述
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定义
除非提供特殊定义，本申请所使用的术语以及分析化学、合成有机化学以及医用化学和药物化学的程序和技术均为本领域公知和公用。标准的技术可用于化学合成和化学分析。在允许的情况下，整个本申请公开内容引用的所有专利、申请、公开的申请以及其他出版物、GENBANK登录号以及可通过诸如美国国立生物技术信息中心(NCBI)的数据库获得的相关的序列信息和其他数据，通过引用并入本申请，包括在本申请中所讨论的该文件的那些部分，也包括其整体。
除非特别说明，下列术语具有以下含义：
“2’-O-甲氧乙基”(也称为2’-MOE和2’-O(CH2)2-OCH3)是指呋喃糖基环的2’位的O-甲氧基-乙基修饰。2’-O-甲氧乙基修饰的糖是修饰的糖。
“2’-O-甲氧乙基核苷酸”是指包含2’-O-甲氧乙基修饰的糖基的核苷酸。
“5-甲基胞嘧啶”是指使用与5’位连接的甲基修饰的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶是一种修饰的核碱基。
“活性药物”指在药物组合物中的一种或多种物质，对个体给药后其能够提供治疗益处。例如，在某些实施方式中，靶向作用于亨廷顿的反义寡核苷酸就是一种活性药物。
“活性靶区域”或“靶区域”指一个或多个活性反义化合物靶向作用的区域。“活性反义化合物”指降低靶核酸水平或蛋白水平的反义化合物。
“伴随给药”是指以任何方式对两种制剂联合给药，使得在患者中两种药物的药理作用同时有显现。伴随给药不需要以单一药物组合物、以相同剂型或通过相同给药途径对两种制剂进行给药。两种制剂的作用不需要在相同时间显现。所述作用仅需要重叠一段时间但不需要同时延伸。
“给药”是指将药物提供给个体，包括但不限于通过医学专业人员给药和自我给药。
“改善”是指相关疾病、异常或状况的至少一种指标、体征或症状减轻。指标的严重性可通过本领域技术人员已知的主观或客观测量来确定。
“动物”是指人类或非人类动物，包括但不限于小鼠、大鼠、家兔、犬、猫、猪以及非人灵长类，包括但不限于猴子和猩猩。
“反义活性”是指由反义化合物与其靶核酸杂交而引起的任何可检测或可测量的活性。在某些实施方式中，反义活性是靶核酸的量的减少，或由该靶核酸编码的蛋白的表达减少。
“反义化合物”是指能够通过氢键与靶核酸杂交的寡聚化合物。
“反义抑制”是指，当存在与靶核酸互补的反义化合物时，靶核酸或靶蛋白的水平低于当不存在该反义化合物时的靶核酸水平或靶蛋白的水平。
“反义寡核苷酸”是指一种单链寡核苷酸，其具有允许与靶核苷酸的相应区域或片段杂交的核碱基序列。
“双环糖”是指通过两个非成对环原子形成桥键而修饰的呋喃基环。双环糖是修饰的糖。
“双环核酸”或“BNA”是指一种核苷或核苷酸，其中核苷或核苷酸的呋喃糖基含有将呋喃糖环上的两个碳原子连接起来从而形成双环系统的桥键。
“帽结构”或“末端帽基团”是指在反义化合物的任一末端掺入的化学修饰。
“化学不同区域”是指反义化合物的一个区域，其在某种方式上与同一反义化合物的另一区域存在化学差异。例如，具有2’-O-甲氧乙基核苷酸的区域与具有无2’-O-甲氧乙基修饰的核苷酸的区域在化学上不同。
“嵌合反义化合物”是指具有至少两个化学不同区域的反义化合物。
“联合给药”是指对个体给药两种或多种药物。所述两种或多种药物可为单一药物组合物，或可为分开的药物组合物。所述两种或多种药物各自可通过相同或不同给药途径给药。联合给药包括伴随、并行或顺序给药。
“互补性”是指第一核酸和第二核酸的核碱基配对的能力。
“连续核碱基”是指相互之间直接相邻的核碱基。
“稀释剂”是指组合物中缺乏药理活性但在药学上是必需或合乎需要的成分。例如，在注射用组合物中，稀释剂可为液体，例如生理盐水溶液。
“剂量”是指在单次给药或在特定时间段提供的药物的特定量。在某些实施方式中，剂量可以是通过一次、两次或多次的推注剂、片剂或注射剂给药。例如，在需要皮下注射的某些实施方式中，所需剂量需要的体积量通过单次注射难以提供，因此，可能需要两次或多次注射以实现所需剂量。在某些实施方式中，通过长时间或连续输注来进行所述药物的给药。剂量可表示为每小时、每天、每周或每月的药物的量。
“有效量”是指在需要活性药物的个体中足以实现所需生理结果的该药物的量。有效量可根据待处理的个体的健康和生理条件、待处理的个体的分类群、组合物的制剂、个体医学状况的评估以及其他相关因素，而在个体中有所不同。
“亨廷顿核酸”指编码亨廷顿的任意核酸。例如，在某些实施方式中，亨廷顿核酸包括编码亨廷顿的DNA序列、由编码亨廷顿的DNA(包括含有内含子和外显子的基因组DNA)转录得到的RNA序列、以及编码亨廷顿的mRNA序列。“亨廷顿mRNA”指编码亨廷顿的mRNA。
“完全互补”或“100％互补”是指第一核酸的每一个核碱基在第二核酸中都有与之互补的核碱基。在某些实施方式中，第一核酸为反义化合物，靶核酸为第二核酸。
“Gapmer”是指一种嵌合反义化合物，其中内部区域位于外部区域之间，所述内部区域具有多个核苷并支持RNA酶H裂解，所述外部区域具有一个或多个核苷，其中组成内部区域的核苷在化学上不同于组成外部区域的核苷。内部区域可以称为“间隔区”，外部区域可以称为“侧翼区”。
“间隔加宽的”是指具有间隔区的嵌合反义化合物，所述间隔区具有12个或更多连续的2’-脱氧核糖核苷，所述2’-脱氧核糖核苷位于具有一个至六个核苷的5’和3’侧翼区之间并与之直接相邻。
“杂交”是指互补的核酸分子退火后的结合。在某些实施方式中，互补的核酸分子包括反义化合物和靶核酸。
“直接相邻”是指在直接相邻的元件之间没有介入的元件。
“个体”是指为处理或疗法而选择的人类或非人类动物。
“核苷间连接”是指核苷之间的化学键。
“连接的核苷”是指键合在一起的相邻核苷。
“错配”或“非互补的核碱基”是指第一核酸的核碱基不能与第二核酸或靶核酸的相应核碱基配对的情况。
“修饰的核苷间连接”是指天然存在的核苷间连接(即，磷酸二酯核苷间连接)的取代和/或任何变化。
“修饰的核碱基”是指除了腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶以外的任何核碱基。“未修饰的核碱基”是指嘌呤碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)，以及嘧啶碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。
“修饰的核苷酸”是指一种核苷酸，其分别具有修饰的糖基、修饰的核苷间连接或修饰的核碱基。“修饰的核苷”是指分别具有修饰的糖基或修饰的核碱基的核苷。
“修饰的寡核苷酸”是指包含至少一个修饰的核苷酸的寡核苷酸。
“修饰的糖”是指天然糖的取代或改变。
“基序”指反义化合物中化学不同区域的形式。
“天然存在的核苷间连接”是指3′至5′磷酸二酯键。
“天然糖基”是指存在于DNA(2’-H)或RNA(2’-OH)中的糖。
“核酸”是指由单体核苷酸构成的分子。核酸包括核糖核酸(RNA)、脱氧核糖核酸(DNA)、单链核酸、双链核酸、小干扰核糖核酸(siRNA)以及微核糖核酸(miRNA)。核酸还可以包含在单一分子中这些元件的组合。
“核碱基”是指能够与另一核酸的碱基配对的杂环部分。
“核碱基序列”是指不依赖于任何糖、连接或核碱基修饰的连续的核碱基顺序。
“核苷”是指与糖连接的核碱基。
“核苷酸”是指具有磷酸基团的核苷，所述磷酸基团与核苷的糖基共价键合。
“寡聚化合物”或“寡聚物”是指具有连接的单体亚单位的聚合物，所述单体亚单位能够与核酸分子的至少一个区域杂交。
“寡核苷酸”是指连接的核苷的聚合物，其中各核苷可以是修饰的或未修饰的，并相互独立。
“胃肠外给药”是指通过注射或输注给药。胃肠外给药包括皮下给药、静脉给药、肌肉给药、动脉给药、腹膜内给药、或颅内给药，例如鞘内给药或脑室内给药。给药可以是连续的、或长期的、或短期的、或间歇性的。
“肽”表示通过酰胺键连接至少两个氨基酸而形成的分子。肽是指多肽和蛋白。
“药物组合物”是指适于对个体给药的物质的混合物。例如，药物组合物可包含一种或多种活性药物和无菌水溶液。
“药学上可接受的盐”是指生理上和药学上可接受的反义化合物的盐，即保留母体寡核苷酸的所需生物学活性且不引入不需要的毒理学作用的盐。
“硫代磷酸酯键”是指核苷之间的键，其中磷酸二酯键通过使用硫原子取代非桥键氧原子而修饰。硫代磷酸酯键是修饰的核苷间连接。
“部分”是指数量确定的连续的(即，连接的)核酸核碱基。在某些实施方式中，“一部分”是指数量确定的连续的靶核酸核碱基。在某些实施方式中，“一部分”是指数量确定的连续的反义化合物核碱基。
“预防”是指在几分钟至不确定的时间段内延迟或阻止疾病、异常或状况的发病或发展。“预防”还指降低疾病、异常或状况发展的风险。
“前药”是指以无活性形式制备的治疗药，在机体或其细胞内，所述无活性形式通过内源性酶或其他化学物质或条件的作用而转化为活性形式。
“副作用”是指由处理引起的非所需作用的生理反应。在某些实施方式中，副作用包括注射部位反应、肝功能检测异常、肾功能异常、肝毒性、肾毒性、中枢神经系统异常、肌病以及不适。例如，血清中转氨酶水平升高可提示肝毒性或肝功能异常。例如，胆红素升高可提示肝毒性或肝功能异常。
“单链寡核苷酸”是指没有与互补链杂交的寡核苷酸。
“可特异性杂交的”指反义化合物在反义寡核苷酸和靶核苷酸之间具有足够程度的互补性以诱导所需作用，而在特异性结合所需条件下，即在体内检测和治疗性处理情形的生理条件下，对非靶核酸则表现最小的作用或无作用。
“靶向作用于”或“靶向作用”是指设计和选择反义化合物的过程，所述反义化合物能与靶核酸特异性杂交并引发所需作用。
“靶核酸”、“靶RNA”以及“靶RNA转录子”均指能够被反义化合物靶向作用的核酸。
“靶区段”是指反义化合物靶向作用的靶核酸的核苷酸序列。“5’靶位点”是指靶区段的最5’末端的核苷酸。“3’靶位点”是指靶区段的最3’末端的核苷酸。
“治疗有效量”是指对个体提供治疗益处的药物的量。
“处理”是指对动物给药药物组合物，使得动物的疾病、异常或状况改变或改善。
“未修饰的核苷酸”是指由天然存在的核碱基、糖基以及核苷间连接组成的核苷酸。在某些实施方式中，未修饰的核苷酸是RNA核苷酸(即，β-D-核糖核苷酸)或DNA核苷酸(即，β-D-脱氧核糖核苷酸)。
一些实施方式
某些实施方式提供了抑制亨廷顿表达的方法、化合物、和组合物。
某些实施方式提供了靶向作用于亨廷顿核酸的反义化合物。在某些实施方式中，亨廷顿核酸为GENBANK登录号NM_002111.6(在本申请中作为SEQ ID NO：1并入)、GENBANK登录号NT_006081.17中截取的核苷酸462000至634000(在本申请中作为SEQ ID NO：2并入)、GENBANK登录号NM_010414.1(在本申请中作为SEQ ID NO：3并入)、GENBANK登录号NW_001109716.1中截取的核苷酸698000至866000的互补序列(在本申请中作为SEQ ID NO：4并入)和GENBANK登录号NM_024357.2(在本申请中作为SEQ ID NO：5并入)中所列的任意序列。
某些实施方式提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中连接的核苷包含选自如SEQ ID NOs：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、36、10、11、12、13、18、22、32所示的核碱基序列的至少8个连续核碱基。在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸包含选自如SEQ IDNOs：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、36、10、11、12、13、18、22、32中所示的核碱基序列的至少9个、至少10个、至少11个或至少12个连续核碱基。在某些实施方式中，核碱基序列为SEQ ID NOs：24、25、26、6、12、28、21、22、32、13所示的序列。在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸包含选自SEQ ID NOs：12、22、28、30、32、和33所示的核碱基序列的至少9个、至少10个、至少11个或至少12个连续核碱基。
某些实施方式提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由15至25个连接的核苷组成，其中连接的核苷包含选自SEQ ID NOs：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、36、10、11、12、13、18、22、32所示的核碱基序列的至少8个连续核碱基。在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸包含选自SEQ ID NOs：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、36、10、11、12、13、18、22、32所示的核碱基序列的至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个或至少15个连续核碱基。在某些实施方式中，核碱基序列为SEQ ID NOs：24、25、26、6、12、28、21、22、32、13所示的序列。在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸包含选自SEQ IDNOs：12、22、28、30、32、和33所示的核碱基序列的至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个或至少15个连续核碱基。
某些实施方式提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由18至21个连接的核苷组成，其中连接的核苷包含选自SEQ ID NOs：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、36、10、11、12、13、18、22和32所示的核碱基序列的至少8个连续核碱基。在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸包含选自SEQ ID NOs：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、36、10、11、12、13、18、22和32所示的核碱基序列的至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个或至少18个连续核碱基。在某些实施方式中，核碱基序列为SEQ ID NOs：24、25、26、6、12、28、2l、22、32、13所示的序列。在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸包含选自SEQ ID NOs：12、22、28、30、32、和33所示的核碱基序列的至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个或至少18个连续核碱基。
某些实施方式提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12-30个连接的核苷组成，其中连接的核苷包含至少一8个连续核碱基的部分，所述8个连续核碱基的部分在选自下述的区域内互补：SEQ ID NO：1的核苷酸4384-4403、4605-4624、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4617-4636、4622-4639、4813-4832、4814-4833、4823-4842、4860-4877、4868-4887、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4931-4948、4955-4974、4960-4977、5801-5820、5809-5828、5809-5826、101088-101105、115066-115085、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4813-4832、4862-4881、5809-5828、4928-4947。在某些实施方式中，该区域选自SEQ ID NO：1的4384-4403、4609-4628、4610-4629、4860-4877、4862-4881、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4955-4974、和5809-5828。在某些实施方式中，该区域选自4862-4881、4609-4628、5809-5828、5809-5826、5801-5820和4955-4974。在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸具有至少一9个、至少一10个、至少一11个或至少一12个连续核碱基的部分，所述部分与本申请所述的区域互补。
某些实施方式提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由15-25个连接的核苷组成，其中连接的核苷包含序列的至少8个连续核碱基部分，所述8个连续核碱基的部分在选自下述的区域内互补：SEQ ID NO：1的核苷酸4384-4403、4609-4628、4610-4629、4860-4877、4862-4881、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4955-4974和5809-5829。在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸具有至少一9个、至少一10个、至少一11个、至少一12个、至少一13个或至少一15个连续核碱基部分，所述部分与本申请所述的区域互补。
某些实施方式提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由15-25个连接的核苷组成，其中连接的核苷包含至少一8个连续核碱基部分，所述8个连续核碱基部分在选自下述的区域内互补：核苷酸4862-4881、4609-4628、5809-5828、5809-5826、5801-5820和4955-4974。在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸具有至少一9个、至少一10个、至少一11个、至少一12个、至少一13个或至少一15个连续核碱基的部分，所述部分与本申请所述的区域互补。
某些实施方式提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由18-21个连接的核苷组成，其中连接的核苷包含至少一8个连续核碱基部分，所述8个连续核碱基部分在选自下述的区域内互补：SEQ ID NO：1的核苷酸4384-4403、4609-4628、4610-4629、4860-4877、4862-4881、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4955-4974和5809-5829。在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸具有至少一9个、至少一10个、至少一11个、至少一12个、至少一13个、至少一14个、至少一15个、至少一16个、至少一17个或至少一18个连续核碱基的部分，所述部分与本申请所述的区域互补。
某些实施方式提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由18-21个连接的核苷组成，其中连接的核苷包含至少一8个连续核碱基部分，所述8个连续核碱基部分在选自下述的区域内互补：SEQ ID NO：1的核苷酸4862-4881、4609-4628、5809-5828、5809-5826、5801-5820和4955-4974。在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸具有至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个或至少18个与本申请所述的区域互补的连续核碱基部分。
在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸由单链修饰的寡核苷酸组成。
在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组成。
在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸的核碱基序列在其序列全长范围内与SEQ IDNO：1、2、3、4或5的核碱基序列至少90％互补。在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸的核碱基序列在其序列全长范围内与SEQ ID NO：1、2、3、4或5的核碱基序列至少95％互补。在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸的核碱基序列在其序列全长范围内与SEQ ID NO：1、2、3、4或5的核碱基序列至少99％互补。在某些实施方式中，修饰的寡核苷酸的核碱基序列在其序列全长范围内与SEQ ID NO：1、2、3、4或5的核碱基序列100％互补。
在某些实施方式中，所述化合物至少具有一个修饰的核苷间连接。在某些实施方式中，核苷间连接是硫代磷酸酯核苷间连接。
在某些实施方式中，所述化合物具有至少一个包含修饰糖的核苷。在某些实施方式中，至少一个修饰糖是双环糖。在某些实施方式中，至少一个双环糖包含4’-CH(CH3)-O-2’桥键。在某些实施方式中，至少一个修饰糖包含2’-O-甲氧乙基。
在某些实施方式中，所述化合物包含至少一个至少一个四氢吡喃修饰的核苷，其中四氢吡喃环取代了呋喃糖环。在某些实施方式中，至少一个四氢吡喃修饰的核苷具有以下结构：
Figure BDA0002535043990000141
其中Bx为可选地受保护的杂环碱基团。
在某些实施方式中，所述化合物具有至少一个包含修饰核碱基的核苷。在某些实施方式中，修饰核碱基是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方式中，化合物的修饰的寡核苷酸包括：
(i)由连接的脱氧核苷组成的间隔区；
(ii)由连接的核苷组成的5’侧翼区；
(iii)由连接的核苷组成的3’侧翼区，其中所述间隔区位于5’侧翼区和3’侧翼区之间，
并且其中每个侧翼区的每个核苷均包含修饰的糖。
在某些实施方式中，化合物的修饰的寡核苷酸包括：
(i)由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区；
(ii)由5个连接的核苷组成的5’侧翼区；
(iii)由5个连接的核苷组成的3’侧翼区；其中所述间隔区位于5’侧翼区和3’侧翼区之间，其中每个侧翼区的每个核苷均包含2’-O-甲氧乙基糖；并且其中每个核苷间连接均为硫代磷酸酯键。
在某些实施方式中，化合物的修饰的寡核苷酸包括：
(i)由8个连接的脱氧核苷组成的间隔区；
(ii)由6个连接的核苷组成的5’侧翼区；
(iii)由6个连接的核苷组成的3’侧翼区；其中所述间隔区位于5’侧翼区和3’侧翼区之间，其中每个侧翼区的每个核苷均包含2’-O-甲氧乙基糖；并且其中每个核苷间连接均为硫代磷酸酯键。
在某些实施方式中，化合物的修饰的寡核苷酸包括：
(i)由8个连接的脱氧核苷组成的间隔区；
(ii)由5个连接的核苷组成的5’侧翼区；
(iii)由5个连接的核苷组成的3’侧翼区；其中所述间隔区位于5’侧翼区和3’侧翼区之间，其中每个侧翼区的每个核苷均包含2’-O-甲氧乙基糖；并且其中每个核苷间连接均为硫代磷酸酯键。
某些实施方式提供了组合物，所述组合物包含本申请所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。在某些实施方式中，组合物包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，其核碱基序列包含选自SEQ ID NOs：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、36、10、11、12、13、18、22和32中所示的核碱基序列的至少12个连续核碱基，或其盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
某些实施方式提供了组合物，所述组合物包含本申请所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。在某些实施方式中，组合物包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，其核碱基序列包含选自SEQ ID NOs：12、22、28、30、32和33中所示的核碱基序列的12个连续核碱基，或其盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
某些实施方式提供了处理、预防或改善亨廷顿氏病的方法。
某些实施方式提供了包含向动物给药本申请所述的化合物的方法。在某些实施方式中，该方法包括向动物给药由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，其核碱基序列包含选自SEQ ID NOs：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、36、10、11、12、13、18、22和32中所示的核碱基序列的至少8个连续核碱基。
某些实施方式提供了包含向动物给药本发明所述的化合物的方法。在某些实施方式中，该方法包括向动物给由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，其核碱基序列包含选自SEQ ID NOs：12、22、28、30、32和33中所示的核碱基序列的至少8个连续的核碱基。
在某些实施方式中，动物是人。
在某些实施方式中，所述给药预防、处理、改善或减缓本申请所述的亨廷顿氏病的进程。
在某些实施方式中，化合物与另外一种制剂联合给药。
在某些实施方式中，化合物与另外一种制剂伴随给药。
在某些实施方式中，给药为胃肠外给药。在某些实施方式中，胃肠外给药为脑内给药。在某些实施方式中，脑内给药为鞘内或脑室内给药。
某些实施方式进一步提供了降低动物中亨廷顿mRNA或蛋白表达的方法，包括向动物给药本申请所述的化合物或组合物，以降低动物中亨廷顿mRNA或蛋白的表达。在某些实施方式中，动物是人。在某些实施方式中，亨廷顿mRNA或蛋白表达的降低预防、处理、改善或延缓亨廷顿氏病进程。
某些实施方式提供了处理人亨廷顿氏病的方法，包括对患有该疾病的人进行鉴别，并向其给药治疗有效量的本申请所述的化合物或组合物。在某些实施方式中，处理减轻了一种以下症状：烦躁、缺乏协调性、无意识开始运动、无意识无法完成运动、步态不稳、舞蹈病、强直、扭动、异常姿势、不安、面部表情异常、咀嚼困难、吞咽困难、讲话困难、癫痫、睡眠障碍、计划能力受损、灵活性受损、抽象思维受损、规则获得受损、适宜行为起始受损、不适宜行为抑制受损、短期记忆受损、长期记忆受损、偏执、定向障碍、意识混乱、幻觉、痴呆、焦虑、抑郁、感情迟钝、自我中心、攻击性、强迫行为、易怒、自杀意念、脑重减轻、肌肉萎缩、心力衰竭、糖耐量降低、体重减轻、骨质疏松和睾丸萎缩。
进一步提供了减轻或预防亨廷顿氏病的方法，包括向人给药治疗有效量的本申请所述的化合物或组合物，以减轻或预防亨廷顿氏病。
进一步提供了改善亨廷顿氏病症状的方法，包括向所需的人给药包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO：1、2、3、4或5特异性杂交，以改善人亨廷顿氏病的症状。
进一步提供了减缓亨廷顿氏病相关症状进程速率的方法，包括向所需的人给药包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO：1、2、3、4或5特异性杂交，以减缓人亨廷顿氏病症状的进程速率。
进一步提供了逆转退行的方法，所述退行由亨廷顿氏病的相关症状所指示，包括向所需的人给药包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO：1、2、3、4或5特异性杂交，以逆转人亨廷顿氏病症状的恶化。
在某些实施方式中，症状为身体的、认知的、精神的或外周的症状。在某些实施方式中，症状为选自下组的身体症状：烦躁、缺乏协调性、无意识开始运动、无意识无法完成运动、步态不稳、舞蹈病、强直、扭动、异常姿势、不安、面部表情异常、咀嚼困难、吞咽困难、讲话困难、癫痫和睡眠障碍。在某些实施方式中，症状为选自下组的认知症状：计划能力受损、灵活性受损、抽象思维受损、规则获得受损、适宜行为起始受损、不适宜行为抑制受损、短期记忆受损、长期记忆受损、偏执、定向障碍、意识混乱、幻觉和痴呆。在某些实施方式中，症状为选自下组的精神症状：焦虑、抑郁、感情迟钝、自我中心、攻击性、强迫行为、易怒和自杀意念。在某些实施方式中，症状为选自下组的外周症状：脑重减轻、肌肉萎缩、心力衰竭、糖耐量降低、体重减轻、骨质疏松和睾丸萎缩。
还提供了用于药物制备的方法和化合物，所述药物用于处理、预防或改善亨廷顿氏病。
某些实施方式提供了本申请所述的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于处理、改善或预防亨廷顿氏病。
某些实施方式提供了本申请所述化合物，通过与本申请所述的其他制剂或疗法联用，用于处理、预防或改善本申请所述的亨廷顿氏病。制剂或疗法可以联合给药或伴随给药。
某些实施方式提供了本申请所述的化合物用于药物制备中的用途，所述药物与本申请所述的其他制剂或疗法联合，用于处理、预防或改善本申请所述的亨廷顿氏病。制剂或疗法可以联合给药或伴随给药。
某些实施方式提供了本申请所述化合物在药物制备中的用途，所述药物用于处理、预防或改善本申请所述的亨廷顿氏病，所述亨廷顿氏病的患者随后被给药本申请所述的其他制剂或疗法。
某些实施方式提供了用于处理、预防或改善本申请所述的亨廷顿氏病的试剂盒，其中所述试剂盒包括：
(i)本申请所述的化合物；以及可选地
(ii)本申请所述的其他制剂或疗法。
本申请所述的试剂盒可以进一步包括说明书，说明所述试剂盒通过本申请所述的联合疗法处理、预防或改善本申请所述的亨廷顿氏病。
某些实施方式提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中连接的核苷包含SEQ ID NO：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35或36中所示的序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基，所述化合物用于处理患有亨廷顿相关疾病或状况的动物，通过向所述动物给药治疗有效量的化合物以抑制亨廷顿的表达。在某些实施方式中，疾病或状况是神经性疾病。在某些实施方式中，疾病或状况是亨廷顿氏病。在某些实施方式中，动物是人。
某些实施方式提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中连接的核苷包含SEQ ID NO：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35或36中所示的序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基，所述化合物用于患有亨廷顿相关疾病或状况的动物，通过向所述动物给药治疗有效量的化合物，以预防、处理、改善或延缓亨廷顿氏病进程。
某些实施方式提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中连接的核苷包含SEQ ID NO：12、22、28、30、32或33中所示的序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基，所述化合物用于患有亨廷顿相关疾病或状况的动物，通过向动物给药治疗有效量的所述化合物，以抑制亨廷顿的表达。在某些实施方式中，疾病或状况是神经性疾病。在某些实施方式中，疾病或状况是亨廷顿氏病。在某些实施方式中，动物是人。
某些实施方式提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中连接的核苷包含SEQ ID NO：12、22、28、30、32或33中所示的序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基，所述化合物用于患有亨廷顿相关疾病或状况的动物，通过向所述动物给药治疗有效量的化合物以预防、处理、改善或减缓亨廷顿氏病进程。
某些实施方式提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中连接的核苷包含至少一8个、至少一9个、至少一10个、至少一11个、至少一12个、至少一13个、至少一14个、至少一15个、至少一16个、至少一17个、至少一18个、至少一19个或至少一20个连续核碱基的部分，所述连续核碱基部分与选自下述核苷酸的区域互补：SEQ ID NO：1的核苷酸4384-4403、4605-4624、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4617-4636、4622-4639、4813-4832、4814-4833、4823-4842、4860-4877、4868-4887、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4931-4948、4955-4974、4960-4977、5801-5820、5809-5828、5809-5826、101088-101105、115066-115085、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4813-4832、4862-4881、5809-5828、4928-4947，所述化合物用于患有亨廷顿相关疾病或状况的动物，通过向所述动物给药治疗有效量的化合物，以抑制亨廷顿的表达。
某些实施方式提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中连接的核苷包含至少一8个、至少一9个、至少一10个、至少一11个、至少一12个、至少一13个、至少一14个、至少一15个、至少一16个、至少一17个、至少一18个、至少一19个或至少一20个连续核碱基的部分，所述连续核碱基部分与选自下述核苷酸的区域互补：SEQ ID NO：1的核苷酸4384-4403、4605-4624、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4617-4636、4622-4639、4813-4832、4814-4833、4823-4842、4860-4877、4868-4887、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4931-4948、4955-4974、4960-4977、5801-5820、5809-5828、5809-5826、101088-101105、115066-115085、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4813-4832、4862-4881、5809-5828、4928-4947，所述化合物用于患有亨廷顿相关疾病或状况的动物，通过向所述动物给药治疗有效量的化合物以预防、处理、改善或减缓亨廷顿氏病进程。
反义化合物
寡聚化合物包含，但不限于，寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸类似物、寡核苷酸模拟物、反义化合物，反义寡核苷酸和siRNAs。寡聚化合物可以对靶核酸“反义”，指寡聚化合物能够通过氢键与靶核酸杂交。
在某些实施方式中，反义化合物具有这样的核碱基序列，当其以5’到3’方向书写的时候，包含其靶向作用的靶核酸的靶区段的反向互补序列。在某些这样的实施方式中，反义寡核苷酸具有这样的核碱基序列，当其以5’到3’方向书写的时候，包含其靶向作用的靶核酸的靶区段的反向互补序列。
在某些实施方式中，靶向作用于亨廷顿核酸的反义化合物的长度为12至30个核苷酸。也就是说，反义化合物具有12至30个连接的核碱基。在其他实施方式中，反义化合物包含由8至80个、12至50个、15至30个、18至24个、19至22个或20个连接的核碱基组成的修饰的寡核苷酸。在某些这样的实施方式中，反义化合物包含的修饰的寡核苷酸由长度为8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80的连接的核碱基组成，或长度为上述值的任意两个所确定的范围。
在某些实施方式中，反义化合物包含缩短或截短的修饰的寡核苷酸。缩短或截短的修饰的寡核苷酸具有从5’端缺失的单一核苷(5’截短)，或者从3’端缺失(3’截短)。缩短或截短的寡核苷酸可有两个核苷从5’端缺失，或者有两个核苷从3’端缺失。可选地，所缺失的核苷可分散于整个修饰的寡核苷酸中，例如，在反义化合物中有一个核苷从5’端缺失和有一个核苷从3’端缺失。
当单一的附加核苷出现在延长的寡核苷酸中时，所述附加核苷可以位于所述寡核苷酸的5’或3’末端。当存在两个或更多附加核苷时，所述附加核苷可以彼此相邻；例如，在寡核苷酸中具有2个核苷添加于5’端(5’添加)或者3’端(3’添加)。可选地，所述附加核苷可以分散于整个反义化合物中，例如，在寡核苷酸中具有一个添加到5’端的核苷和一个添加到3’端的核苷。
可以增加或减少反义化合物例如反义寡核苷酸的长度，和/或引入错配碱基而不消除其活性。例如，在Woolf等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7305-7309，1992)的研究中，测试了一系列13-25个碱基长度的反义寡核苷酸在卵母细胞注射模型中诱导靶RNA断裂的能力。具有25个核碱基长度、并在反义寡核苷酸末端附近具有8或11个错配碱基的反义寡核苷酸能够介导靶mRNA的特异性断裂，虽然与不含错配碱基的反义寡核苷酸相比，其程度较轻。相似的，使用具有13个核碱基的反义寡核苷酸也实现了靶向特异性断裂，包括那些具有1或3个错配碱基的反义寡核苷酸。
Gautschi等人(J.Natl.Cancer Inst.93：463-471，March 2001)证明了，与bcl-2mRNA 100％互补且与bcl-xL mRNA具有3个错配的寡核苷酸，在体外和体内降低了bcl-2和bcl-xL的表达。另外，还证明了该寡核苷酸具有高效的体内抗肿瘤活性。
Maher和Dolnick(Nuc.Acid.Res.16：3341-3358，1988)在家兔网织红细胞试验中分别检测了一系列单串联的14个核碱基，和分别由两个串联和三个串联序列组成的28和42个核碱基的反义寡核苷酸，在阻止人DHFR翻译方面的能力。三种14个核碱基的反义寡核苷酸各自能够单独抑制翻译，尽管比28或42个核碱基的寡核苷酸的水平相对较低。
反义化合物基序
在某些实施方式中，靶向作用于亨廷顿核酸的反义化合物具有化学修饰的亚单位，其被配置成模式或基序，使得反义化合物具有某些特性，例如抑制活性增强、对于靶核酸的结合亲和力增加，或具有对体内核酸酶降解的抗性。
嵌合反义化合物通常含有至少一个修饰的区域，从而使得对于核酸酶降解的抗性增强、细胞摄取增加、对于靶核酸的结合亲和力增加和/或抑制活性增加。嵌合反义化合物的第二区域可任选作为细胞内切核酸酶RNA酶H的底物，RNA酶H裂解RNA：DNA双螺旋的RNA链。
具有gapmer基序的反义化合物被认为是嵌合反义化合物。在gapmer中，内部区域位于外部区域之间，所述内部区域具有支持RNA酶H裂解的多个核苷酸，所述外部区域具有与内部区域的核苷化学上不同的多个核苷酸。在具有gapmer基序的反义寡核苷酸的情况中，间隔区一般作为核酸内切酶裂解的底物，而侧翼区包含修饰的核苷。在某些实施方式中，根据各不同区域的糖基的类型来区别gapmer的区域。在某些实施方式中，用于区别gapmer区域的糖基的类型可包括β-D-核糖核苷、β-D-脱氧核糖核苷、2’-修饰的核苷(这样的2’-修饰的核苷可包括2’-MOE和2’-O-CH3等)，以及双环糖修饰的核苷(这样的双环糖修饰的核苷可包括具有4’-(CH2)n-O-2’桥键的核苷，其中，n＝1或n＝2)。优选地，各不同区域包括均一的糖基。侧翼-间隔-侧翼基序通常被描述为“X-Y-Z”，其中“X”代表5’侧翼区域的长度，“Y”代表间隔区域的长度，“Z”代表3’侧翼区域的长度。在本申请中，被描述为“X-Y-Z”的gapmer具有的构型使得间隔区与每个5’侧翼区和3’侧翼区直接相邻。因此，在5’侧翼区和间隔区之间，或在间隔区和3’侧翼区之间不存在介入的核苷酸。本申请描述的任何反义化合物可具有gapmer基序。在一些实施方式中，X和Z是相同的，在另一些实施方式中，它们是不同的。在一些实施方式中，Y为8至15个核苷酸。X、Y或Z可任意地为1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、25个、30个或更多数量的核苷酸。因此，gapmer包括，但不限于，例如，5-10-5、4-8-4、4-12-3、4-12-4、3-14-3、2-13-5、2-16-2、1-18-1、3-10-3、2-10-2、1-10-1、2-8-2、6-8-6或5-8-5。
在某些实施方式中，反义化合物具有“wingmer”基序，该基序具有侧翼-间隔或间隔-侧翼构型，即如上所述的gapmer构型的X-Y或Y-Z构型。因此，wingmer构型包括但不限于例如5-10、8-4、4-12、12-4、3-14、16-2、18-1、10-3、2-10、1-10、8-2、2-13或5-13。
在某些实施方式中，靶向作用于亨廷顿核酸的反义化合物具有5-10-5gapmer基序。
在某些实施方式中，靶向作用于亨廷顿核酸的反义化合物具有6-8-6gapmer基序。
在某些实施方式中，靶向作用于亨廷顿核酸的反义化合物具有5-8-5gapmer基序。
在某些实施方式中，靶向作用于亨廷顿核酸的反义化合物具有加宽间隔的基序。
在某些实施方式中，加宽间隔的靶向作用于亨廷顿核酸的反义寡核苷酸具有间隔区，其位于侧翼区之间并与之直接相邻，所述间隔区有10个2’-脱氧核糖核苷，所述侧翼区有5个化学修饰的核苷。在某些实施方式中，化学修饰包括2′-糖修饰。在另一个实施方式中，化学修饰包括2′-MOE糖修饰。
在某些实施方式中，加宽间隔的靶向作用于亨廷顿核酸的反义寡核苷酸具有间隔区，其位于侧翼区之间并与之直接相邻，所述间隔区有8个2’-脱氧核糖核苷，所述侧翼区有5个化学修饰的核苷。在某些实施方式中，化学修饰包括2′-糖修饰。在另一个实施方式中，化学修饰包括2′-MOE糖修饰。
在某些实施方式中，加宽间隔的靶向作用于亨廷顿核酸的反义寡核苷酸具有间隔区，其位于侧翼区之间并与之直接相邻，所述间隔区有8个2’-脱氧核糖核苷的，所述侧翼区有6个化学修饰的核苷。在某些实施方式中，化学修饰包括2′-糖修饰。在另一个实施方式中，化学修饰包括2′-MOE糖修饰。
靶核酸、靶区域和核苷酸序列
编码亨廷顿的核苷酸序列包括，但不限于下列序列：GENBANK登录号NM_002111.6，于2006年5月31日首次在
Figure BDA0002535043990000231
中保存，在本申请中作为SEQ ID NO：1并入；GENBANK登录号NT_006081.17中截取的核苷酸462000至634000，于2004年8月19日首次在
Figure BDA0002535043990000232
中保存，且在本申请中作为SEQ ID NO：2并入；GENBANK登录号NM_010414.1，于2004年3月23日首次在
Figure BDA0002535043990000233
中保存，在本申请中作为SEQ ID NO：3并入；GENBANK登录号NW_001109716.1中截取的核苷酸698000至866000，于2006年6月14日首次在
Figure BDA0002535043990000241
中保存，在本申请中作为SEQ ID NO：4并入；以及GENBANK登录号NM_024357.2，于2008年6月5日首次在
Figure BDA0002535043990000242
中保存，在本申请中作为SEQ ID NO：5并入。
应当理解，本申请包含的实施例中，各SEQ ID NO中所列的序列不依赖于对糖基、核苷间连接或核碱基的任何修饰。因此，由SEQ ID NO定义的反义化合物可独立地包括对糖基、核苷间连接或核碱基的一种或多种修饰。Isis编号(Isis No.)描述的反义化合物表示核碱基序列和基序的组合。
在某些实施方式中，靶区域为靶核酸的结构上确定的区域。例如，靶区域可包含3’UTR、5’UTR、外显子、内含子、外显子/内含子接头、编码区、翻译起始区、翻译终止区或其他定义的核酸区域。亨廷顿的结构上定义的区域可通过来自诸如NCBI的序列数据库的登录号来获得，这样的信息通过引用并入本申请。在某些实施方式中，靶区域可包含一段序列，从靶区域内的一个靶区段的5’靶位点开始，到靶区域的另一靶区段的3’靶位点。
靶向作用包括确定反义化合物与之杂交的至少一个靶区段，使得发生所需作用。在某些实施方式中，所需作用是降低mRNA靶核酸水平。在某些实施方式中，所需作用是降低由所述靶核酸编码的蛋白水平，或发生靶核酸相关的表型改变。
靶区域可含有一个或多个靶区段。靶区域内的多个靶区段可以重叠。或者，它们也可为不重叠的。在某些实施方式中，靶区域内的靶区段由不超过约300个核苷酸分隔。在某些实施方式中，靶区域内的靶区段由靶核酸上的多个核苷酸分隔，即为、约为、不超过、不超过约250个、200个、150个、100个、90个、80个、70个、60个、50个、40个、30个、20个或10个核苷酸分隔，或为任何两个前述数值限定的范围。在某些实施方式中，靶区域内的靶区段由靶核酸上的不超过、或不超过约5个核苷酸分隔。在某些实施方式中，靶区段是连续的。预期这样的靶区域，其范围由本申请所列的任何5’靶位点或3’靶位点为起始的核酸所界定。
合适的靶区段可见于5’UTR、编码区、3’UTR、内含子、外显子或外显子/内含子接头内。含有起始密码子或终止密码子的靶区段也是适宜的靶区段。适宜的靶区段可特别排除某些结构上确定的区域，例如起始密码子或终止密码子。
合适的靶区段的确定可包括，将靶核酸的序列与基因组中的其他序列进行比较。例如，可用BLAST算法鉴定不同核酸中的具有相似性的区域。该比较可避免选择到那些可以非特异性方式与所选靶核酸以外的序列(即，非靶序列或脱靶序列)杂交的反义化合物序列。
在活性靶区域内的反义化合物可以具有不同的活性(例如，由靶核酸水平降低的百分数所定义)。在某些实施方式中，亨廷顿mRNA水平降低提示亨廷顿表达被抑制。亨廷顿蛋白水平降低也提示靶mRNA水平抑制。另外，表型改变提示亨廷顿表达抑制。例如，脑部大小增至正常、运动协调性改善、持续肌肉痉挛减轻(肌张力障碍)、易怒和/或焦虑减轻、记忆改善或精力增加，以及其他可以检测的表型改变。如下文所述，还可以评估其他表型指征，例如，与亨廷顿氏病相关的症状。
杂交
在某些实施方式中，在本申请中公开的反义化合物和亨廷顿核酸之间发生杂交。最常见的杂交机制涉及核酸分子的互补核碱基之间的氢键键合(例如，Watson-Crick、Hoogsteen或逆向Hoogsteen氢键键合)。
杂交可在不同条件下发生。严谨条件具有序列依赖性，并且由待杂交的核酸分子的性质和组成来确定。
确定序列是否可与靶核酸特异性杂交的方法为本领域的公知常识。在某些实施方式中，本申请提供的反义化合物可与亨廷顿核酸特异性杂交。
互补性
当反义化合物的足够数量的核碱基可与靶核酸的相应核碱基发生氢键键合，使得发生所需作用时(例如，诸如亨廷顿核酸靶核酸的反义抑制)，则反义化合物和靶核酸相互之间互补。
反义化合物可与亨廷顿核酸的一个或多个片段杂交，使得插入或相邻片段不参与杂交(例如，环结构、错配或发夹结构)。
在某些实施方式中，本申请提供的反义化合物或其特定部分与亨廷顿核酸、其靶区域、靶区段或其特定部分为(或至少为)70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％互补。反义化合物与靶核酸的互补百分数可使用常规方法来确定。
例如，如果反义化合物的20个核碱基中的18个与靶区域互补，并因此能够特异性杂交，则该反义化合物呈现90％互补。在这个例子里，其余的非互补核碱基可以与互补的核碱基聚集分别或分散分布，并且不需要相互连续或与互补的核碱基相连。因此，某具有18个核碱基长度的反义化合物带有4个非互补核碱基，其侧接于与靶核酸完全互补的两个区域，这样的反义化合物与靶核酸具有77.8％的整体互补性，因此属于本申请的范围内。反义化合物与靶核酸区域的互补百分比可以用本领域公知的BLAST程序(基础局部比对检索工具)和PowerBLAST程序常规确定(Altschul et al.，J.MoI.Biol.，1990，215，403410；Zhangand Madden，Genome Res.，1997，7，649656)。同源百分比、序列同一性或互补性百分数可以通过，例如Gap程序(Wisconsin Sequence Analysis Package，Version 8for Unix，Genetics Computer Group，University Research Park，Madison Wis.)，使用缺省设置来确定，该程序使用Smith和Waterman算法(Adv.Appl.Math.，1981，2，482-489)。
在某些实施方式中，本申请提供的反义化合物，或其特定部分，与靶核酸或其特定部分完全互补(即，100％互补)。例如，反义化合物可与亨廷顿核酸、或其靶区域或靶区段或靶序列完全互补。在本申请中，“完全互补”是指反义化合物的各核碱基能够与靶核酸的相应核碱基进行精确的碱基配对。例如，20个核碱基的反义化合物与400个核碱基长度的靶序列完全互补，只要靶核酸中具有与反义化合物完全互补的相应20个核碱基部分即可。完全互补还可用于指第一和/或第二核酸的特定部分。例如，30个核碱基的反义化合物中的20个核碱基的部分可与400个核碱基长度的靶序列“完全互补”。如果靶序列具有相应的20个核碱基部分，其中各碱基与反义化合物的所述20个核碱基部分都互补，则30个核碱基寡核苷酸的所述20个核碱基的部分与靶序列完全互补。同时，根据反义化合物余下的10个核碱基是否也与靶序列互补，整个30个核碱基的反义化合物可与靶序列完全互补或者与其不完全互补。
非互补核碱基的位置可位于反义化合物的5’端或3’端。可选地，非互补的一个核碱基或多个核碱基可位于反义化合物的内部位置。当存在两个或多个非互补核碱基时，它们可以是连续的(即，连接的)或非连续的。在一个实施方式中，非互补的核碱基位于gapmer反义寡核苷酸的侧翼区中。
在某些实施方式中，长度为或最多为12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个核碱基的反义化合物包含不超过4个、不超过3个、不超过2个或不超过1个的与靶核酸或其特定部分非互补的核碱基，靶核酸例如亨廷顿核酸。
在某些实施方式中，长度为或最多为12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个或30个核碱基的反义化合物包含不超过6个、不超过5个、不超过4个、不超过3个、不超过2个或不超过1个的与靶核酸或其特定部分非互补的核碱基，靶核酸例如亨廷顿核酸。
本申请提供的反义化合物还包括那些与靶核酸的一部分互补的反义化合物。在本申请中，“部分”是指靶核酸的区域或区段内数量确定的连续(即，连接的)的核碱基。“部分”还可指反义化合物的数量确定的连续的核碱基。在某些实施方式中，反义化合物与靶区段的至少8个核碱基的部分互补。在某些实施方式中，反义化合物与靶区段的至少12个核碱基的部分互补。在某些实施方式中，反义化合物与靶区段的至少15个核碱基的部分互补。还预期了这样的反义化合物，其互补于靶区段的至少9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个或更多核碱基的部分，或由这些数值中任何两个所限定的范围。
同一性
本申请提供的反义化合物也可以相对于特定核苷酸序列、SEQ ID NO或由特定Isis编号表示的化合物或其部分具有确定的同一性百分数。在本申请中，如果反义化合物与本申请公开的序列具有相同的核碱基配对能力，则它与本申请公开的序列是同一的。例如，在公开DNA序列里，将胸腺嘧啶用尿嘧啶取代所得到的RNA，被认为与所述DNA序列是同一的，因为尿嘧啶和胸腺嘧啶都与腺嘌呤配对。还预期了本申请所描述的反义化合物的缩短和延长形式，以及与本申请所提供的反义化合物具有不同碱基的化合物。在整个反义化合物中，不同的碱基可相邻或分散。根据与所比的序列之间具有相同碱基配对的碱基数量，来反义化合物的同一性百分数。
在某些实施方式中，反义化合物或其部分与本申请公开的一种或多种反义化合物或SEQ ID NOs或其部分具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。
修饰
核苷为碱基-糖组合。核苷的核碱基(也称为碱基)部分通常是杂环碱基部分。核苷酸为进一步包括磷酸基团的核苷，所述磷酸基团与核苷的糖基共价连接。对于包括戊呋喃糖基糖的核苷，磷酸基团可与糖的2’、3’或5’羟基部分连接。寡核苷酸的形成是通过相邻的核苷相互之间共价键合而形成线性聚合的寡核苷酸。在寡核苷酸结构内，磷酸基团通常是指形成寡核苷酸的核苷间连接。
对反义化合物的修饰包括对核苷间连接、糖基或核碱基的取代或改变。修饰的反义化合物通常优于天然形式，因为其具有所需要的性质，例如，细胞摄取增强、核酸靶向亲和力增强、在核酸酶存在下的稳定性增加或抑制活性增强。
化学修饰的核苷也可用于增加缩短或截短的寡核苷酸与其靶核酸的结合亲和力。因此，使用具有此类化学修饰核苷的缩短反义化合物通常能够获得具有可比性的结果。
修饰的核苷间连接
RNA和DNA天然存在的核苷间连接是3’至5’磷酸二酯键。具有一个或多个修饰(即，非天然存在的)核苷间连接的反义化合物通常优选于具有天然存在核苷间连接的反义化合物，因为其具有所需要的性质，例如，细胞摄取增强、核酸靶向亲和力增强以及在核酸酶存在下的稳定性增加。
具有修饰的核苷间连接的寡核苷酸包含保留磷原子的核苷间连接和不具有磷原子的核苷间连接。典型的含磷核苷间连接包括但不限于磷酸二酯、磷酸三酯、甲基磷酸酯、氨基磷酸酯以及硫代磷酸酯。含磷和不含磷的连接的制备方法是公知的。
在某些实施方式中，靶向作用于亨廷顿核酸的反义化合物包括一种或多种修饰的核苷间连接。在某些实施方式中，修饰的核苷间连接为硫代磷酸酯键。在某些实施方式中，反义化合物的各核苷间连接均为硫代磷酸酯核苷间连接。
修饰的糖基
反义化合物可选地含有一种或多种核苷，其中的糖基被修饰。此类糖修饰的核苷可使反义化合物的核酸酶稳定性增强、结合亲和力增加或具有一些其他有益的生物特性。在某些实施方式中，核苷包括化学修饰的呋喃核糖环部分。化学修饰的呋喃核糖环例子包括但不限于，添加取代基团(包括5’和2’取代基团，非成对的环原子通过桥接形成双环核酸(BNA)，以S、N(R)或C(R1)(R)2(R＝H、C1-C12烷基或保护基团)取代核糖基环的氧原子，及其组合。化学修饰糖的例子包括2’-F-5’-甲基取代的核苷(对于其他公开的5’，2’-双取代核苷，参见2008年8月21日公布的PCT国际申请WO2008/101157)或以S取代核糖环的氧原子，以及在2’位的进一步取代(参见2005年6月16日公布的美国专利申请US2005-0130923)或可选地BNA的5’取代(参见2007年11月22日公布的PCT国际申请WO2007/134181，其中使用例如5’-甲基或5’-乙烯基团取代LNA)。
具有修饰糖基的核苷的例子包括，但不限于，包含5’-乙烯基、5-甲基(R或S)、4’-S、2’-F、2’-OCH3以及2’-O(CH2)2OCH3取代基的核苷。2’位的取代基还可选自烯丙基、氨基、叠氮基、硫代基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、OCF3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)以及O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中，各Rm和Rn独立地为H或取代或未取代的C1-C10烷基。
双环核酸(BNA)的例子包括，但不限于，包含在4’和2’核糖基环原子之间的桥键的核苷。在某些实施方式中，本申请提供的反义化合物包括一种或多种BNA核苷，其中所述桥键包括下式中的一种：4’-(CH2)-O-2’(LNA)；4’-(CH2)-S-2’；4’-(CH2)-O-2’(LNA)；4’-(CH2)-O-2’(ENA)；4’-C(CH3)2-O-2’(参见PCT/US2008/068922)；4’-CH(CH3)-O-2’和4’-C-H(CH2OCH3)--O-2’(参见2008年7月15日授权的美国专利7,399,845)；4’-CH2-N(OCH3)-2’(参见PCT/US2008/064591)；4’-CH2-O-N(CH3)-2’(参见2004年9月2日公布的美国专利申请US2004-0171570)；4’-CH2-N(R)-O-2’(参见2008年9月23日授权的美国专利7,427,672)；4’-CH2-CH(CH3)-2’以及4’-CH2-C-(＝CH2)-2’(参见PCT/US2008/066154)；其中R独立地为H、C1-C12烷基或保护基团。前述各BNA包括多种立体化学糖构型，包括，例如，α-L-呋喃核糖和β-D-呋喃核糖(参见，1999年3月25日作为WO99/14226公布的PCT国际申请PCT/DK98/00393)
在某些实施方式中，通过使用糖替代物取代核糖基环来修饰核苷。这样的修饰包括但不限于，将核糖基环用替代环系统(有时也称为DNA类似物)取代，例如吗啉环、环己烯基环、环己基环或诸如具有下列式中的一种的四氢吡喃基环：
Figure BDA0002535043990000301
本领域已知许多其他的双环和三环糖替代物环系统，其可用于掺入反义化合物而修饰核苷(参见例如review article：Leumann，Christian J.，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，841-854)。这样的环系统可进行其他不同的取代以增强活性。
修饰糖的制备方法均为本领域的公知常识。
在具有修饰的糖基的核苷酸中，保持核碱基部分(天然的、修饰的或其组合)与合适的核酸靶点杂交。
在某些实施方式中，靶向作用于亨廷顿核酸的反义化合物包括一种或多种具有修饰糖基的核苷酸。在某些实施方式中，修饰的糖基是2’-MOE。在某些实施方式中，2’-MOE修饰的核苷酸排列于gapmer基序中。
修饰的核碱基
与天然存在的或合成的未修饰的核碱基相比，核碱基(或碱基)修饰或取代在结构上有区别，但功能上可与之互换。天然和修饰的核碱基能够参与氢键键合。这样的核碱基修饰可使反义化合物具有核酸酶稳定性、结合亲和力或某些其他有益的生物特性。修饰的核碱基包括合成的和天然的核碱基，例如5-甲基胞嘧啶(5-me-C)。某些核碱基取代，包括5-甲基胞嘧啶取代，特别适用于增加反义化合物对于靶核酸的结合亲和力。例如，5-甲基胞嘧啶取代可使核酸双螺旋的稳定性提高0.6-1.2℃(Sanghvi，Y.S.，Crooke，S.T.and Lebleu，B.，eds.，Antisense Research and Applications，CRC Press，Boca Raton，1993，pp.276-278)。
其他未修饰的核碱基包括：5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基以及其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基以及其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶以及2-硫胞嘧啶、5-卤素尿嘧啶以及5-卤素胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶以及嘧啶碱基的其他炔基衍生物、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶以及6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶，8-卤素、8-氨基、8-巯基、8-巯基烷基、8-羟基以及其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤素特别是5-溴、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤、7-去氮鸟嘌呤和7-去氮腺嘌呤以及3-去氮鸟嘌呤和3-去氮腺嘌呤。
杂环碱基部分还可包括那些嘌呤或嘧啶碱基被其他杂环取代的杂环碱基部分，例如，7-去氮杂-腺嘌呤、7-去氮杂鸟嘌呤、2-氨基吡啶以及2-吡啶酮。特别适用于增强反义化合物的结合亲和力的核碱基包括，5-取代的嘧啶、6-氮杂嘧啶以及N-2、N-6以及O-6取代的嘌呤、包括2-氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶、以及5-丙炔基胞嘧啶。
在某些实施方式中，靶向作用于亨廷顿核酸的反义化合物包括一种或多种修饰的核碱基。在某些实施方式中，间隔加宽的靶向作用于亨廷顿核酸的反义寡核苷酸包括一种或多种修饰的核碱基。在某些实施方式中，修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。在某些实施方式中，各胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
用于制备药物组合物的组分和方法
可将反义寡核苷酸与药学上可接受的活性或惰性物质混合，用于制备药物组合物或制剂。用于制备药物组合物的组分和方法取决于多个标准，包括但不限于，给药途径、病变程度或待给药的剂量。
靶向作用于亨廷顿核酸的反义化合物可以以药物组合物的形式使用，将反义化合物与合适的的药学上可接受的稀释剂或载体组合。药学上可接受的稀释剂包括磷酸盐缓冲液(PBS)。PBS是一种适用于胃肠外递送组合物的稀释剂。相应地，在一个实施方式中，在本申请所述的方法中使用的是药物组合物，其包含靶向作用于亨廷顿核酸的反义化合物和药学上可接受稀释剂。在某些实施方式中，药学上可接受的稀释剂为PBS。在某些实施方式中，反义化合物为反义寡核苷酸。
包含反义化合物的药物组合物包括任何药学上可接受的盐、酯或所述酯的盐，或任何其他寡核苷酸，当所述寡核苷酸给药至动物包括人类时，能够提供(直接地或间接地)生物活性代谢物或其残基。因此，例如，本申请还涉及药学上可接受的反义化合物的盐、前药、所述前药的药学上可接受的盐，以及其他生物等价物。合适的药学上可接受的盐包括，但不限于钠盐和钾盐。
前药可以包括在反义化合物的一端或两端掺入其他核苷，其在体内可被内源性核酸酶裂解，以形成活性反义化合物。
缀合的反义化合物
反义化合物可共价连接于一个或多个基团或缀合物，其使得生成的反义寡核苷酸能够增强活性、细胞分布或细胞摄取。典型的缀合基团包括胆固醇基团和脂质基团。其他的缀合基团包括碳水化合物、磷脂、生物素、吩嗪、叶酸酯、菲啶、蒽醌、吖啶、荧光素、罗丹明、香豆素以及染料。
还可对反义化合物修饰，以使其具有一个或多个稳定基团，所述稳定基团通常与反义化合物的一端或两端连接，从而提高诸如核酸酶稳定性的特性。稳定基团中包括帽结构。这些末端修饰能保护有末端核酸的反义化合物，使之免受外切核酸酶的降解，且可有助于在细胞内的递送和/或定位。帽可存在于5’-端(5’-帽)，或3’-端(3’-帽)，或可存在于两端。帽结构为本领域公知，包括，例如反向的脱氧无碱基帽。可用于在反义化合物的一端或两端形成帽，从而引入核酸酶稳定性的其他3’和5’稳定基团包括，公开于2003年1月16日公布的WO 03/004602中的那些基团。
细胞培养和反义化合物处理
可在多种细胞类型中，对反义化合物对于亨廷顿核酸的水平、活性或表达的影响进行体外检测。用于此类分析的细胞类型可来自商业供应商(例如，美国模式培养物保藏中心，Manassus，VA；Zen-Bio，Inc.，Research Triangle Park，NC；Clonetics Corporation，Walkersville，MD)，根据供应商的说明书使用商品化的试剂(例如，Invitrogen LifeTechnologies，Carlsbad，CA)培养细胞。细胞类型举例包括，但不限于，HepG2细胞、HepB3细胞、原代肝细胞、A549细胞、GM04281成纤维细胞和LLC-MK2细胞。
反义寡核苷酸的体外检测
本申请描述了使用反义寡核苷酸处理细胞的方法，可对方法进行适当修改以适用于其他反义化合物的处理。
通常，当细胞在培养基中达到约60-80％汇合时，使用反义寡核苷酸处理细胞。
通常用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的试剂包括阳离子脂质转染试剂
Figure BDA0002535043990000331
(Invitrogen，Carlsbad，CA)。将反义寡核苷酸与溶于
Figure BDA0002535043990000332
(Invitrogen，Carlsbad，CA)中的
Figure BDA0002535043990000333
一起混合，以达到所需反义寡核苷酸的最终浓度，和
Figure BDA0002535043990000334
的浓度，其范围通常为每100nM反义寡核苷酸2-12μg/mL。
另一种用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的试剂包括
Figure BDA0002535043990000335
(Invitrogen，Carlsbad，CA)。将反义寡核苷酸与溶于
Figure BDA0002535043990000336
的减少血清培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中的
Figure BDA0002535043990000337
一起混合，以达到所需的反义寡核苷酸的最终浓度，和
Figure BDA0002535043990000338
的浓度，其范围通常为每100nM反义寡核苷酸2-12μg/mL。
另一种用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的试剂包括
Figure BDA0002535043990000339
(Invitrogen，Carlsbad，CA)。将反义寡核苷酸与溶于
Figure BDA00025350439900003310
的少血清培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中的
Figure BDA00025350439900003311
一起混合，以达到所需的反义寡核苷酸的最终浓度，和
Figure BDA00025350439900003312
的浓度，其范围通常为每100nM反义寡核苷酸2-12μg/mL。
另一种用于将反义寡核苷酸引入培养细胞中的技术包括电穿孔。
通过常规方法使用反义寡核苷酸处理细胞。通常在反义寡核苷酸处理之后16-24小时收集细胞，此时通过本领域已知和本申请描述的方法，测量靶核酸的RNA或蛋白质水平。通常，以多个重复进行处理时，将数据表示为重复处理的平均值。
所使用的反义寡核苷酸的浓度因细胞系不同而不同。本领域公知用于对特定细胞系确定最佳反义寡核苷酸浓度的方法。当使用
Figure BDA00025350439900003313
Lipofectin或Cytofectin转染时，反义寡核苷酸的使用浓度通常为1nM至300nM的范围。当使用电穿孔转染时，反义寡核苷酸的使用浓度通常为625nM至20,000nM的范围。
RNA分离
可对细胞总RNA或poly(A)+mRNA进行RNA分析。RNA分离的方法为本领域公知。使用本领域公知的方法制备RNA，例如，根据生产厂商的推荐试验方案使用
Figure BDA00025350439900003314
试剂(Invitrogen，Carlsbad，CA)。
靶水平或表达抑制的分析
可使用本领域已知的多种方式来测定亨廷顿核酸的水平或表达的抑制。例如，可通过，例如Northern印迹分析、竞争性聚合酶链式反应(PCR)或定量实时PCR，来对靶核酸水平进行定量。可对细胞总RNA或poly(A)+mRNA进行RNA分析。RNA分离的方法为本领域公知。Northern印迹分析也是本领域常规方法。使用商品化的ABI
Figure BDA0002535043990000341
7700或7900序列检测系统(购自PE-Applied Biosystems，Foster City，CA)，根据生产厂商的说明书，可以方便地进行定量实时PCR。
靶RNA水平的定量实时PCR分析
使用
Figure BDA0002535043990000342
7700或7900序列检测系统(PE-Applied Biosystems，Foster City，CA)，根据生产厂商的说明书，可通过定量实时PCR完成靶RNA水平的定量。定量实时PCR的方法为本领域公知的。
在实时PCR之前，用分离的RNA进行逆转录(RT)反应，产生互补的DNA(cDNA)，并将其用作实时PCR扩增的底物。RT和实时PCR反应在相同样品孔中顺序进行。RT和实时PCR试剂购自Invitrogen(Carlsbad，CA)。通过本领域的技术人员公知的方法进行RT和实时PCR反应。
对实时PCR获得的基因(或RNA)靶点的量进行标准化，可使用表达恒定的基因的表达水平，例如亲环素A，或使用
Figure BDA0002535043990000343
(Invitrogen，Inc.Carlsbad，CA)对总RNA进行定量。使用实时RT-PCR对亲环素A的表达进行定量，可通过与靶点同时检测、复式检测或分开检测。使用
Figure BDA0002535043990000344
RNA定量试剂(Invetrogen，Inc.Eugene，OR)对总RNA进行定量。通过
Figure BDA0002535043990000345
进行RNA定量的方法在Jones，L.J.et al.(AnalyticalBiochemistry，1998，265，368-374)中有指导。使用
Figure BDA0002535043990000346
4000型仪器(PEApplied Biosystems)测定
Figure BDA0002535043990000347
荧光素。
设计探针和引物，以与亨廷顿核酸杂交。设计实时PCR的探针和引物的方法为本领域公知的，可以包括使用诸如PRIMER
Figure BDA0002535043990000348
软件(Applied Biosystems，Foster City，CA)的软件。
蛋白质水平的分析
可通过测量亨廷顿蛋白水平来评价亨廷顿核酸的反义抑制。可以以本领域公知的多种方式来评价或定量亨廷顿的蛋白水平，例如免疫沉淀、Western印迹分析(免疫印迹)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、定量蛋白检测、蛋白活性检测(例如，级联活性检测)、免疫组织化学、免疫细胞化学或荧光激活细胞分选术(FACS)。针对靶点的抗体可被鉴定并从多种来源获得，例如MSRS抗体目录(Aerie Corporation，Birmingham，MI)，或可通过本领域公知的单克隆或多克隆抗体的常规生产方法来制备。用于检测人和大鼠亨廷顿的抗体可通过市售获得。
反义化合物的体内检测
可在动物中测试反义化合物，例如反义寡核苷酸，以评估其抑制亨廷顿的表达和产生表型改变的能力。可在正常动物中或在实验性疾病模型中进行检测。对于对动物的给药，将反义寡核苷酸在药学上可接受的稀释剂中配制，例如磷酸盐缓冲盐溶液。给药包括胃肠外途径给药。在使用反义寡核苷酸处理一段时间之后，从组织分离RNA，并测量亨廷顿核酸表达的改变。还可对亨廷顿蛋白水平的变化情况进行检测。
一些化合物
新设计了大约1700种具有不同长度、基序和骨架的反义化合物，在若干细胞类型中检测了其对人亨廷顿mRNA的体外作用效果。将新化合物与约250种此前设计的化合物进行比较，包括ISIS 387916，其在此前已被确定为体外最有效的反义化合物之一(参见，例如美国专利申请2008/0039418和2007/0299027)。在约1700种新设计的反义化合物中，基于与ISIS 387916比较的体外效果，选择约六种化合物进行进一步的研究。检测了选定化合物的全身耐受性(参见实施例3)，以及在BACHD小鼠脑内的活性和耐受性(参见实施例4)，将其与此前设计的ISIS 388241和ISIS 387916进行比较。根据这些研究，选择具有SEQ ID NO：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、36、10、11、12、13、18、22或32中所示序列的核碱基序列的化合物，所述化合物具有较高的耐受性和较高的体内效果。借助其互补的序列，这些化合物互补于SEQ ID NO：1的以下区域：4384-4403、4605-4624、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4617-4636、4622-4639、4813-4832、4814-4833、4823-4842、4860-4877、4868-4887、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4931-4948、4955-4974、4960-4977、5801-5820、5809-5828、5809-5826、101088-101105、115066-115085、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4813-4832、4862-4881、5809-5828或4928-4947。在某些实施方式中，靶向作用于所列区域的化合物，如本申请进一步所描述，包含修饰的寡核苷酸，其具有如本申请进一步所描述的SEQ ID NOs所示序列的某些核碱基部分。在某些实施方式中，靶向作用于所列区域的化合物或具有SEQ ID NOs所示序列的核碱基部分的化合物可以是不同长度，如本申请进一步所描述，可以具有多种基序之一，如本申请进一步所描述。在某些实施方式中，靶向作用于某区域或具有SEQ ID NOs所示序列的核碱基部分的化合物具有如ISIS NOs：ISIS 419628、ISIS 419637、ISIS419640、ISIS 419641、ISIS 451541、ISIS 419642、ISIS 436665、ISIS 436671、ISIS436684、ISIS 436689、ISIS 436754、ISIS 437168、ISIS 437175、ISIS 437441、ISIS437442、ISIS 437507、ISIS 437527、ISIS 443139、ISIS 444578、ISIS 444584、ISIS444591、ISIS 444607、ISIS 444608、ISIS 444615、ISIS 444618、ISIS 444627、ISIS444652、ISIS 444658、ISIS 444659、ISIS 444660、ISIS 444661或ISIS 444663所示的特定长度和基序。
由于上文所描述的化合物具有较高的体内效果和耐受性，因而随后在大鼠内通过CNS推注以进一步评估神经毒性(参见实施例5)，同时测试具有SEQ ID NO：7、8、11、16、17所示序列的核碱基序列的若干其他化合物。从中选出10个具有较高耐受性的化合物，所述化合物具有SEQ ID NO：24、25、26、6、12、28、21、22、32或13所示序列的核碱基序列。借助于其互补的序列，这些化合物互补于SEQ ID NO：1中的以下区域4384-4403、4609-4628、4610-4629、4860-4877、4862-4881、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4955-4974或5809-5829。在某些实施方式中，靶向作用于所列区域的化合物，如本申请进一步所描述，包含修饰的寡核苷酸，其具有SEQ ID NOs所示序列的某些核碱基部分，如本申请进一步所描述。在某些实施方式中，靶向作用于所列区域或具有SEQ ID NOs所示序列的核碱基部分的化合物可以具有不同长度，如本申请进一步所描述，可以具有多种基序之一，如本申请进一步所描述。在某些实施方式中，靶向作用于某区域或具有SEQ ID NOs所示序列的核碱基部分的化合物具有如ISIS编号：ISIS419640、ISIS419641、ISIS419642、ISIS436665、ISIS436671、ISIS436689、ISIS437507、ISIS 443139、ISIS444591和ISIS444661所示的特定长度和基序。在BACHD小鼠中，通过脑室内给药，对选定的化合物与此前设计的化合物ISIS388241进行比较。
随后对上文所述的具有较高体内效果和耐受性的化合物进行了附加研究。设计附加研究以进一步评估神经毒性。研究包括在野生型小鼠中进行脑室内给药(参见实施例16)和在大鼠中推注给药(参见实施例17)。选出了具有较高的神经耐受性的SEQ ID NOs：12、22、28、30、32和33。借助其互补的序列，这些化合物互补于SEQ ID NO：1中的以下区域：4862-4881、4609-4628、5809-5828、5809-5826、5801-5820和4955-4974。在某些实施方式中，靶向作用于所列区域的化合物，如本申请进一步所描述，包含修饰的寡核苷酸，其具有SEQ ID NOs所示序列的某些核碱基部分，如本申请进一步所描述。在某些实施方式中，靶向作用于所列区域或具有SEQ ID NOs所示序列的核碱基部分的化合物可以具有多种长度，如本申请进一步所描述，可以具有多种基序之一，如本申请进一步所描述。在某些实施方式中，靶向作用于某区域或具有SEQ ID NOs所示序列的核碱基部分的化合物具有如ISIS388241、ISIS 443139、ISIS 436671、ISIS 444591、ISIS 437527、ISIS 444584、ISIS444652和ISIS 436689所示的特定长度和基序。
因此，本申请提供了具有改进特性的反义化合物。在某些实施方式中，本申请提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，如本申请进一步所描述，所述修饰的寡核苷酸靶向作用于或与SEQ ID NO：1的核苷酸区域特异性杂交。
在某些实施方式中，本申请所述的化合物是有效的，当递送至如本申请所述的人成纤维细胞系时，其具有至少一个体外IC50低于7μM、低于6μM、低于5μM、低于4μM、低于3μM、低于2μM、低于1μM，或推注时，ED50低于10μg、低于9μg、低于8μg、低于7.5μg、低于7.0μg、低于6μg、低于5μg、低于4μg、低于3μg或低于2μg。如本申请所描述，脑室内输注可使本申请所述化合物的ED50值提高3至4倍。在某些实施方式中，本申请所述的化合物具有较高的耐受性，其至少具有下述中的一项：与给药生理盐水的动物相比，ALT或AST增加不超过4倍、3倍或2倍；肝、脾或肾重量增加不超过30％、20％、15％、12％、10％、5％或2％；或者与对照相比AIF1水平增加不超过350％、300％、275％、250％、200％、150％或100％。
一些适应症
在某些实施方式中，本申请提供了处理个体的方法，包括给药本申请所述的一种或多种药物组合物。在某些实施方式中，个体患有亨廷顿氏病。
如下文中的实施例所示，已证明本申请所述的靶向作用于亨廷顿的化合物能减轻亨廷顿氏病的生理症状的严重程度。在某些实验中，化合物减慢退行的速率，例如动物仍持续出现症状，但与未经处理的动物相比症状的严重程度减轻。然而，在其他实验中，随着使用时间的延长，化合物表现出使功能恢复的结果，例如与较短时间给药化合物相比，向动物更长时间给药后，其症状的严重程度减轻。如上文所讨论的，亨廷顿氏病是一种典型的退行性疾病，其疾病的进展表现为症状随时间的延长而加重。在下文中举例说明了化合物具有使功能恢复的能力，这表明使用如本申请所述的化合物处理后，疾病的症状可以被逆转。
因此，本申请提供了用于在所需主体中改善亨廷顿氏病相关症状的方法。在某些实施方式中，提供了用于降低亨廷顿氏病相关症状的发病率的方法。在某些实施方式中，提供了减轻亨廷顿氏病相关症状严重程度的方法。在某些实施方式中，提供了使神经功能再生的方法，其表现为改善亨廷顿氏病相关症状。在这些实施方式中，该方法包含给药所需个体治疗有效量的靶向作用于亨廷顿核酸的化合物。
亨廷顿氏病表现出多种身体的、神经的、精神的和/或外周症状。上文所述的方法可以改善或以其他方式调节本领域公知的与亨廷顿氏病相关的任何症状。在某些实施方式中，症状选自以下身体症状：烦躁、缺乏协调性、无意识开始运动、无意识无法完成运动、步态不稳、舞蹈病、强直、扭动、异常姿势、不安、面部表情异常、咀嚼困难、吞咽困难、讲话困难、癫痫、和睡眠障碍。在某些实施方式中，症状选自以下认知症状：计划能力受损、灵活性受损、抽象思维受损、规则获得受损、适宜行为起始受损、不适宜行为抑制受损、短期记忆受损、长期记忆受损、偏执、定向障碍、意识混乱、幻觉和痴呆。在某些实施方式中，症状选自以下精神症状：焦虑、抑郁、感情迟钝、自我中心、攻击性、强迫行为、易怒和自杀意念。在某些实施方式中，症状选自以下外周症状：脑重减轻、肌肉萎缩、心力衰竭、糖耐量降低、体重减轻、骨质疏松、和睾丸萎缩。
在某些实施方式中，症状为烦躁。在某些实施方式中，症状为缺乏协调性。在某些实施方式中，症状为无意识开始运动。在某些实施方式中，症状为无意识无法完成运动。在某些实施方式中，症状为步态不稳。在某些实施方式中，症状为舞蹈病。在某些实施方式中，症状为强直。在某些实施方式中，症状为扭动。在某些实施方式中，症状为异常姿势。在某些实施方式中，症状为不安。在某些实施方式中，症状为面部表情异常。在某些实施方式中，症状为咀嚼困难。在某些实施方式中，症状为吞咽困难。在某些实施方式中，症状为讲话困难。在某些实施方式中，症状为癫痫。在某些实施方式中，症状为睡眠障碍。
在某些实施方式中，症状为计划能力受损。在某些实施方式中，症状为灵活性受损。在某些实施方式中，症状为抽象思维受损。在某些实施方式中，症状为规则获得受损。在某些实施方式中，症状为适宜行为起始受损。在某些实施方式中，症状为不适宜行为抑制受损。在某些实施方式中，症状为短期记忆受损。在某些实施方式中，症状为长期记忆受损。在某些实施方式中，症状为偏执。在某些实施方式中，症状为定向障碍。在某些实施方式中，症状为意识混乱。在某些实施方式中，症状为幻觉。在某些实施方式中，症状为痴呆。
在某些实施方式中，症状为焦虑。在某些实施方式中，症状为抑郁。在某些实施方式中，症状为感情迟钝。在某些实施方式中，症状为自我中心。在某些实施方式中，症状为攻击性。在某些实施方式中，症状为强迫行为。在某些实施方式中，症状为易怒。在某些实施方式中，症状为自杀意念。
在某些实施方式中，症状为脑重减轻。在某些实施方式中，症状为肌肉萎缩。在某些实施方式中，症状为心力衰竭。在某些实施方式中，症状为糖耐量降低。在某些实施方式中，症状为体重减轻。在某些实施方式中，症状为骨质疏松。在某些实施方式中，症状为睾丸萎缩。
在某些实施方式中，亨廷顿氏病的症状可以被量化。例如，可以对骨质疏松进行检测和定量，通过例如骨密度扫描。对于这些症状，在某些实施方式中，症状可以减轻约15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99％，或这些值中的任意两个所定义的范围。
在某些实施方式中，提供处理个体的方法，包括给药本申请所述的一种或多种药物组合物。在某些实施方式中，个体患有亨廷顿氏病。
在某些实施方式中，给药靶向作用于亨廷顿核酸的反义化合物，使得亨廷顿表达降低至少约15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99％，或这些值中的任意两个所定义的范围。
在某些实施方式中，包含靶向作用于亨廷顿的反义化合物的药物组合物用于制备药物，所述药物是用于处理患有或易患亨廷顿氏病的患者。
在某些实施方式中，本申请所述的方法包括给药包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸具有如本申请所述的SEQ ID NO：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、36、10、11、12、13、18、22或32中所示序列的连续核碱基部分。在某些实施方式中，本申请所述的方法包括给药包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸具有如本申请所述的SEQ ID NO：12、22、28、30、32和33中所示序列的连续核碱基部分。
给药
在某些实施方式中，本申请所述的化合物和组合物通过胃肠外给药。
在某些实施方式中，胃肠外给药通过输注给药。输注可以是长期的或连续的或短期的或间歇性的。在某些实施方式中，待输注的药物通过泵递送。在某些实施方式中，胃肠外给药通过注射给药。
在某些实施方式中，化合物和组合物被递送至CNS。在某些实施方式中，化合物和组合物被递送至脑脊液。在某些实施方式中，化合物和组合物给药至脑实质。在某些实施方式中，通过鞘内给药或脑室内给药将化合物和组合物递送至动物。可以通过脑实质内给药、鞘内给药、或脑室内给药使本申请所述的化合物和组合物在中枢神经系统广泛分布。
在某些实施方式中，胃肠外给药通过注射给药。注射剂可以通过注射器或泵递送。在某些实施方式中，注射为推注。在某些实施方式中，将注射剂直接给药至组织，如纹状体、尾状核、皮质、海马和小脑。
脑室内输注或推注后，计算反义化合物抑制亨廷顿mRNA表达的半数有效浓度(EC50)(参见实施例9和10)。纹状体内注射化合物的EC50为0.45μg/g。脑室内给药后的EC50为26.4μg/g。
因此，在某些实施方式中，本申请所述的化合物或组合物的递送可影响化合物或组合物的药代动力学性质。在某些实施方式中，与输注化合物或组合物相比，将本申请所述的化合物或组合物注射给药至靶组织可以改善化合物或组合物的药代动力学性质。在某些实施方式中，与广泛扩散相比，注射给药化合物或组合物可以改善效果，其需要更少的化合物或组合物即可达到相近的药理学作用。在某些实施方式中，相近的药理学作用是指，靶mRNA和/或靶蛋白被下调的时间(例如，作用持续时间)。在某些实施方式中，特异性定位药物的方法，如推注，使半数有效浓度(EC50)的降低约50倍(例如，达到相同或相近的药效学作用所需的组织浓度降低50倍)。在某些实施方式中，特异性定位药物的方法，如推注，使半数有效浓度(EC50)降低20、25、30、35、40、45或50倍。在某些实施方式中，本申请进一步描述了反义化合物中的药物。在某些实施方式中，靶组织是脑组织。在某些实施方式中，靶组织是纹状体组织。在某些实施方式中，需要降低EC50，是因为这样可降低在所需患者中达到药理学效果的所需剂量。
MOE gapmer寡核苷酸在脑组织中的半衰期为约20天(参见实施例9-11)。通过亨廷顿mRNA的抑制检测得到在脑内的作用持续时间延长(参见实施例9和10)。连续2周脑室内输注反义寡核苷酸，使得末次给药后至少91天内BACHD小鼠纹状体组织中亨廷顿mRNA的抑制至少为50％。推注给药具有类似的作用持续时间。
在某些实施方式中，如本申请所述，化合物或组合物向CNS递送使得靶mRNA和/或靶蛋白下降47％，并持续至少91天。在某些实施方式中，化合物或组合物递送使得靶mRNA和/或靶蛋白下降至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或至少75％，并持续至少20天、至少30天、至少40天、至少50天、至少60天、至少70天、至少80天、至少85天、至少90天、至少95天、至少100天、至少110天、至少120天。在某些实施方式中，通过脑实质内给药、鞘内给药、或脑室内给药，递送至CNS。
在某些实施方式中，反义寡核苷酸通过每月一次、每两个月一次、每90天一次、每3个月一次、每6个月一次、每年两次或每年一次注射或输注递送。
一些联合疗法
在某些实施方式中，将一种或多种药物组合物与一种或多种其他药学物质联合给药。在某些实施方式中，这样的一种或多种其他药物旨在用于处理如本申请所述的一种或多种药物组合物相同的疾病、异常或状况。在某些实施方式中，这样的一种或多种其他药物旨在用于处理如本申请所述的一种或多种药物组合物不同的疾病、异常或状况。在某些实施方式中，这样的一种或多种其他药物旨在用于处理如本申请所述的一种或多种药物组合物不需要的副作用。在某些实施方式中，将本申请所述的一种或多种药物组合物与另一种药学物质共同给药，以处理其他药物不需要的副作用。在某些实施方式中，将本申请所述的一种或多种药物组合物与另一种药学物质共同给药，以产生组合作用。在某些实施方式中，将本申请所述的一种或多种药物组合物与另一种药学物质联合给药，以产生协同作用。
在某些实施方式中，将一种或多种药物组合物与一种或多种其他药物在相同时间给药。在某些实施方式中，将一种或多种药物组合物与一种或多种其他药物在不同时间给药。在某些实施方式中，将一种或多种药物组合物与一种或多种其他药物一起制备在单一制剂中。在某些实施方式中，将一种或多种药物组合物与一种或多种其他药物分开制备。
在某些实施方式中，可与药物组合物联合给药的药物包括，抗精神病药，例如，氟哌啶醇、氯丙嗪、氯氮平、喹硫平和奥氮平；抗抑郁药，例如，氟西汀、盐酸舍曲林、文拉法辛和去甲替林；镇静剂，例如，苯二氮卓类、氯硝西泮、帕罗西汀、万拉法星和β-阻断剂；情绪稳定剂，例如，锂、丙戊酸钠、拉莫三嗪和卡马西平；麻痹剂，例如，肉毒素；和/或实验性试剂包括，但不限于，四苯嗪(丁苯那嗪)、肌酸、辅酶Q10、海藻糖、二十二碳六烯酸、ACR16、乙基-EPA、阿托西汀、西酞普兰、dimebon、美金刚、苯丁酸钠、拉米替隆、熊二醇、再普乐、丁苯那嗪、泰必利、利鲁唑、金刚烷胺、[123I]MNI-420、托莫西汀、四苯嗪、地高辛、右美沙芬、华法林、安宁神、酮康唑、奥美拉唑和米诺环素。
实施例
非限制性声明和以引用的方式并入
尽管已经根据一些实施方式专门描述了本申请所述的一些化合物、组合物以及方法，下列实施例仅用以描述本申请所述化合物且非旨在对其限制。本申请中所引用的各参考文献通过引用整体并入。
实施例1：靶向作用于人亨廷顿基因序列的反义寡核苷酸
新设计了大约1700种靶向作用于人亨廷顿基因序列的反义化合物，所述反义化合物具有多种长度、基序和骨架，在若干细胞类型中检测了其对人亨廷顿mRNA的体外作用效果。对这些gapmer进行了进一步设计，使其核苷间连接仅为硫代磷酸酯键(在表1中描述)或为硫代磷酸酯和磷酸二酯键(在表5中描述)。若干新设计的寡核苷酸和两个基准寡核苷酸(此前设计和公开)参见表1和5。
完全为硫代磷酸酯核苷间连接的gapmer
表1中的某些化合物具有基序5-10-5MOE、6-8-6MOE或5-8-5MOE。5-10-5gapmer具有20个连接的核苷，其中中间的间隔区具有10个2’-脱氧核苷，在其两侧(在5’和3’方向)分别侧接有具有5个核苷的侧翼区。6-8-6gapmer具有20个连接的核苷，其中中间的间隔区具有8个2’-脱氧核苷，在其两侧(在5’和3’方向)分别侧接有具有6个核苷的侧翼区。5-8-5gapmer具有18个连接的核苷，其中中间的间隔区具有8个2’-脱氧核苷，在其两侧(在5’和3’方向)分别侧接有具有5个核苷的侧翼区。对于表1中列出的所有gapmer，5’侧翼区的每个核苷和3’侧翼区的每个核苷都具有2’-MOE修饰。贯穿每个gapmer的核苷间连接都是硫代磷酸酯(P＝S)核苷间连接。贯穿每个gapmer的所有胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。表1中所列的每个gapmer都靶向作用于SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_002111.6)或SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_006081.17中截取的核苷酸462000至634000)。“起始位点”表示gapmer靶向作用的人基因序列的最5’端核苷酸。“终止位点”表示gapmer靶向作用的人基因序列的最3’端核苷酸。
表1
靶向作用于人亨廷顿基因序列(SEQ ID NOs：1和2)的带有硫代磷酸酯键核苷间连接的嵌合反义寡核苷酸
Figure BDA0002535043990000441
表1中的gapmer与小鼠、恒河猴和大鼠的亨廷顿基因序列间的互补性进一步在表2、3和4中描述。
表2的gapmer与小鼠亨廷顿mRNA互补(GENBANK登录号NM_010414.1，本申请中命名为SEQ ID NO：3)。“小鼠靶向起始位点”表示gapmer靶向作用的小鼠mRNA的最5’端核苷酸。“小鼠靶向终止位点”表示gapmer靶向作用的小鼠mRNA的最3’端核苷酸。“人靶向起始位点”表示gapmer靶向作用的人基因序列的最5’端核苷酸。“人靶向终止位点”表示gapmer靶向作用的人基因序列的最3’端核苷酸。“错配数”表示人寡核苷酸与小鼠mRNA序列之间的错配数。
表2
带有硫代磷酸酯键的反义寡核苷酸与鼠mRNA(SEQ ID NO：3)间的互补性
Figure BDA0002535043990000451
Figure BDA0002535043990000461
表3的gapmer互补于恒河猴亨廷顿基因组序列(GENBANK登录号NW_001109716.1中截取的核苷酸698000至866000的互补序列，本申请中命名为SEQ ID NO：4)。“恒河猴靶向起始位点”表示gapmer靶向作用的恒河猴基因序列中最5’端核苷酸。“恒河猴靶向终止位点”表示gapmer靶向作用的恒河猴基因序列中最3’端核苷酸。“人靶向起始位点”表示gapmer靶向作用的人基因序列中最5’端核苷酸。“人靶向终止位点”表示gapmer靶向作用的人基因序列中最3’端核苷酸。“错配数”表示人寡核苷酸与恒河猴基因序列之间的错配数。
表3
带有硫代磷酸酯键的反义寡核苷酸与恒河猴基因序列(SEQ ID NO：4)间的互补性
Figure BDA0002535043990000462
Figure BDA0002535043990000471
表4的gapmer互补于大鼠的亨廷顿mRNA(GENBANK登录号NM_024357.2，本申请中命名为SEQ ID NO：5)。“大鼠靶向起始位点”表示gapmer靶向作用的大鼠mRNA中的最5’端核苷酸。“大鼠靶向终止位点”表示gapmer靶向作用的大鼠mRNA中的最3’端核苷酸。“人靶向起始位点”表示gapmer靶向作用的人基因序列中的最5’端核苷酸。“人靶向终止位点”表示gapmer靶向作用的人基因序列中的最3’端核苷酸。“错配数”表示人寡核苷酸与大鼠mRNA序列之间的错配数。
表4
带有硫代磷酸酯键的反义寡核苷酸与大鼠mRNA(SEQ ID NO：5)间的互补性
Figure BDA0002535043990000472
Figure BDA0002535043990000481
带有硫代磷酸酯和磷酸二酯混合核苷间连接的gapmer
表5中的嵌合反义寡核苷酸设计为5-10-5MOE gapmer。5-10-5gapmer具有20个连接的核苷，其中中间的间隔区具有10个2’-脱氧核苷酸，其两侧(在5’和3’方向)分别侧接有具有5个核苷的侧翼区。5’侧翼区的每个核苷和3’侧翼区的每个核苷都具有2’-MOE修饰。在中间间隔区内的核苷间连接，连接间隔区与5’或3’侧翼区的连接，以及各侧翼区最5’和最3’核苷的连接均为硫代磷酸酯(P＝S)连接；连接5’和3’侧翼区的其余核苷间连接均为磷酸二酯连接；即gapmer具有混合骨架。贯穿每个gapmer的所有胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。表5中的各gapmer均靶向作用于人mRNA序列(GENBANK登录号NM_002111.6，本申请中命名为SEQID NO：1)。“起始位点”表示gapmer靶向作用的人mRNA中的最5’端核苷酸。“终止位点”表示gapmer靶向作用的人mRNA中的最3’端核苷酸。
表5
靶向作用于人亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：1)的带有硫代磷酸酯和磷酸核苷间连接的嵌合反义寡核苷酸(SEQ ID NO：1)
Figure BDA0002535043990000482
Figure BDA0002535043990000491
表5中的gapmer与小鼠、恒河猴和大鼠的亨廷顿基因序列间的互补性进一步在表6、7和8中描述。
表6的gapmer互补于小鼠亨廷顿mRNA(GENBANK登录号NM_010414.1，本申请中命名为SEQ ID NO：3)。“小鼠靶向起始位点”表示gapmer靶向作用的小鼠mRNA中的最5’端核苷酸。“小鼠靶向终止位点”表示gapmer靶向作用的小鼠mRNA中的最3’端核苷酸。“人靶向起始位点”表示gapmer靶向作用的人mRNA中的最5’端核苷酸(GENBANK登录号NM_002111.6)。“人靶向终止位点”表示gapmer靶向作用的人mRNA中的最3’端核苷酸(GENBANK登录号NM_002111.6)。“错配数”表示人寡核苷酸与小鼠mRNA序列之间的错配数。
表6
带有混合硫代磷酸酯和磷酸键的反义寡核苷酸与小鼠mRNA(SEQ ID NO：3)间的互补性
Figure BDA0002535043990000492
表7的gapmer互补于恒河猴亨廷顿基因组序列(GENBANK登录号NW_001109716.1中截取的核苷酸698000至866000的互补序列；SEQ ID NO：4)。“恒河猴靶向起始位点”表示gapmer靶向作用的恒河猴基因序列中的最5’端核苷酸。“恒河猴靶向终止位点”表示gapmer靶向作用的恒河猴基因序列中的最3’端核苷酸。“人靶向起始位点”表示gapmer靶向作用的人mRNA中的最5’端核苷酸(GENBANK登录号NM_002111.6)。“人靶向终止位点”表示gapmer靶向作用的人mRNA中的最3’端核苷酸(GENBANK登录号NM_002111.6)。“错配数”表示人寡核苷酸与恒河猴基因序列之间的错配数。
表7
带有混合硫代磷酸酯和磷酸键的反义寡核苷酸与恒河猴基因序列(SEQ ID NO：4)间的互补性
Figure BDA0002535043990000501
表8的gapmer互补于大鼠亨廷顿mRNA(GENBANK登录号NM_024357.2；SEQ ID NO：5)。“大鼠靶向起始位点”表示gapmer靶向作用的大鼠mRNA中的最5’端核苷酸。“大鼠靶向终止位点”表示gapmer靶向作用的大鼠mRNA中的最3’端核苷酸。“人靶向起始位点”表示gapmer靶向作用的人mRNA中的最5’端核苷酸(GENBANK登录号NM_002111.6)。“人靶向终止位点”表示gapmer靶向作用的人mRNA中的最3’端核苷酸(GENBANK登录号NM_002111.6)。“错配数”表示人寡核苷酸与大鼠mRNA序列之间的错配数。
表8
带有混合硫代磷酸酯和磷酸键的反义寡核苷酸与大鼠mRNA(SEQ ID NO：5)间的互补性
Figure BDA0002535043990000502
Figure BDA0002535043990000511
实施例2：人亨廷顿mRNA的体外剂量依赖性反义抑制
新设计了大约1700种具有多种长度、基序和骨架的人亨廷顿基因序列的反义化合物，在若干细胞类型中检测了其对人亨廷顿mRNA的体外作用效果。将这些化合物与约250种此前设计的化合物包括ISIS 387916进行比较，所述ISIS 387916为此前已确定的在体内非常有效的化合物。如本实施例所示，与基准化合物ISIS 387916相比，ISIS 419640、ISIS419641、ISIS 419642、ISIS 436665、ISIS 436671、ISIS 436689、ISIS 437507、ISIS443139、ISIS 444591、ISIS 444661、ISIS 437527、ISIS 444584和ISIS 444652以及此前设计的ISIS 388241在体外具有相似的或更好的效果。
A.GM04281成纤维细胞
将培养密度为每孔25,000个细胞的GM04281成纤维细胞用500nM、1000nM、2000nM、4000nM或8000nM的反义寡核苷酸进行电穿孔转染。在处理大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的水平。采用人引物探针RTS2617(正向序列CTCCGTCCGGTAGACATGCT，本申请中命名为SEQ ID NO：37；反向序列：GGAAATCAGAACCCTCAAAATGG，本申请中命名为SEQ ID NO：38；探针序列TGAGCACTGTTCAACTGTGGATATCGGGAX，本申请中命名为SEQ ID NO：39)测定mRNA水平。亨廷顿mRNA的水平根据
Figure BDA0002535043990000512
测量的总RNA含量进行调整。表9中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。
各寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)也见于表9，将所采用的寡核苷酸浓度对各浓度对应的亨廷顿mRNA表达抑制百分率绘制曲线，由此计算IC50，并标出与对照相比，亨廷顿mRNA表达达到50％抑制时的寡核苷酸的浓度。IC50以μM表示。
表9
GM04281成纤维细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000521
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 388241和ISIS 437507在体外对人亨廷顿mRNA的作用。采用与上文所述相似的方式，对培养的GM04281成纤维细胞进行检测。表10中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表10，以μM表示。
表10
GM04281成纤维细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000522
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 388241和ISIS 437507在体外对人亨廷顿mRNA的作用。采用与上文所述相似的方式，对培养的GM04281成纤维细胞进行检测。表11中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表11，以μM表示。
表11
GM04281成纤维细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000531
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 388241、ISIS 419641和ISIS 436754在体外对人亨廷顿mRNA的作用。采用与上文所述相似的方式，对培养的GM04281成纤维细胞进行检测。表12中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表12，以μM表示。
表12
GM04281成纤维细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000532
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 388241和ISIS 437507在体外对人亨廷顿mRNA的作用。将培养密度为每孔25,000个细胞的GM04281成纤维细胞，用250nM、500nM、1000nM、2000nM、4000nM或8000nM的反义寡核苷酸进行电穿孔转染。在处理大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的水平。采用人引物探针RTS2617测定mRNA水平。亨廷顿mRNA的水平根据
Figure BDA0002535043990000533
测量的总RNA含量进行调整。表13中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表13，以μM表示。
表13
GM04281成纤维细胞中亨廷顿mRNA剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000541
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 388241、ISIS 419628、ISIS 419629、ISIS419637、ISIS 436684、ISIS 443139、ISIS 444584、ISIS 444615、ISIS 444627、ISIS444652、ISIS 444658、ISIS 444659、ISIS 444660和ISIS 444661在体外对人亨廷顿mRNA的作用。将培养密度为每孔25,000个细胞的GM04281成纤维细胞，用156.25nM、312.5nM、625nM、1250nM或2500nM的反义寡核苷酸进行电穿孔转染。在处理大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的水平。采用人引物探针RTS2617测定mRNA水平。亨廷顿mRNA的水平根据
Figure BDA0002535043990000543
测量的总RNA含量进行调整。表14中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率的形式表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。数据为两次实验的平均值。各反义寡核苷酸的IC50也见于表14，以μM表示。
表14
GM04281成纤维细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000542
Figure BDA0002535043990000551
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 436671、ISIS 444661、ISIS 419641和ISIS436665在体外对人亨廷顿mRNA的作用。将培养密度为每孔25,000个细胞的GM04281成纤维细胞，用13.6719nM、27.3438nM、54.6875nM、109.375nM、218.75nM、437.5nM、875nM、1750nM、3500nM或7000nM的反义寡核苷酸进行电穿孔转染。在处理大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的水平。采用人引物探针RTS2617测定mRNA水平。亨廷顿mRNA的水平根据
Figure BDA0002535043990000554
测量的总RNA含量进行调整。表15中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表15，以μM表示。
表15
GM04281成纤维细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000552
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 388241、ISIS 437168和ISIS 437175在体外对人亨廷顿mRNA的作用。将培养的密度为每孔25,000个细胞的GM04281成纤维细胞用250nM、500nM、1000nM、2000nM、4000nM和8000nM的反义寡核苷酸进行电穿孔转染。在处理大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的水平。采用人引物探针RTS2617测定mRNA水平。亨廷顿mRNA的水平根据
Figure BDA0002535043990000553
则量的总RNA含量进行调整。表15.1中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表15.1，以μM表示。
表15.1
GM04281成纤维细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000561
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 388241、ISIS 437441和ISIS 437442在体外对人亨廷顿mRNA的作用。采用与上文所述相似的方式，对培养的GM04281成纤维细胞进行检测。表15.2中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表15.2，以μM表示。
表15.2
GM04281成纤维细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000562
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 388241、ISIS 437175和ISIS 437527在体外对人亨廷顿mRNA的作用。采用与上文所述相似的方式，对培养的GM04281成纤维细胞进行检测。表15.3中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表15.3，以μM表示。
表15.3
GM04281成纤维细胞中亨廷顿mRNA剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000571
B.A549细胞
检测了实施例1所述的某些反义寡核苷酸在体外对人亨廷顿mRNA的作用。将培养的密度为每孔4,000个细胞的A549细胞用lipofectin转染试剂和7.4074nM、22.222nM、66.667nM或200nM的反义寡核苷酸进行转染。在处理大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的水平。采用人引物探针RTS2617测定mRNA水平。亨廷顿mRNA的水平根据
Figure BDA0002535043990000573
测量的总RNA含量进行调整。表16中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表16，以nM表示。
表16
A549细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000572
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 388241和ISIS 437507在体外对人亨廷顿mRNA的作用。将培养的密度为每孔20,000个细胞的A549细胞用250nM、500nM、1000nM、2000nM、4000nM或8000nM的反义寡核苷酸进行电穿孔转染。在处理大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的水平。采用人引物探针RTS2617测定mRNA水平。亨廷顿mRNA的水平根据
Figure BDA0002535043990000583
测量的总RNA含量进行调整。表17中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表17，以μM表示。
表17
A549细胞中亨廷顿mRNA剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000581
C.LLC-MK2细胞
检测了实施例1所述的靶向作用于人亨廷顿核酸的某些反义寡核苷酸在体外对恒河猴亨廷顿mRNA的作用。将培养的密度为每孔25,000个细胞的LLC-MK2细胞用625nM、1250nM、2500nM、5000nM、10,000nM或20,000nM的反义寡核苷酸进行电穿孔转染。在处理大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的水平。采用人引物探针RTS2686(正向序列GTCTGAGCCTCTCTCGGTCAA，本申请中命名为SEQ ID NO：40；反向序列AAGGGATGCTGGGCTCTGT，本申请中命名为SEQ ID NO：41；探针序列AGCAAAGCTTGGTGTCTTGGCACTGTTAGTX，本申请中命名为SEQ ID NO：42)测定mRNA水平。亨廷顿mRNA的水平根据
Figure BDA0002535043990000584
测量的总RNA含量进行调整。表18中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表18，以μM表示。
表18
LLC-MK2细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000582
Figure BDA0002535043990000591
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 388241、ISIS 436684、ISIS 437168、ISIS437175、ISIS 437441、ISIS 437507、ISIS 437527、ISIS 444578、ISIS 444584、ISIS444591和ISIS 444607在体外对恒河猴亨廷顿mRNA的作用。采用与上文所述相似的方式对培养的LLC-MK2细胞进行检测。表19中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表19，以μM表示。
表19
LLC-MK2细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000592
n.d.＝该化合物的IC50无法检测
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 388241、ISIS 444608、ISIS 444615、ISIS444618、ISIS 444627、ISIS 444652、ISIS 444658、ISIS 444659、ISIS 444660和ISIS444661在体外对恒河猴亨廷顿mRNA的作用。采用与上文所述相似的方式对培养的LLC-MK2细胞进行检测。表20中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表20，以μM表示。
表20
LLC-MK2细胞中亨廷顿mRNA剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000601
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 419627、ISIS 419628、ISIS 419629、ISIS419630、ISIS 419636、ISIS 419637、ISIS 419640、ISIS 419641和ISIS 419642在体外对恒河猴亨廷顿mRNA的作用。将培养的密度为每孔3,000个细胞的LLC-MK2细胞用lipofectin转染试剂和6.25nM、12.5nM、25nM、50nM、100nM或200nM的反义寡核苷酸进行转染。在处理大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的水平。采用人引物探针RTS2686测定mRNA水平。亨廷顿mRNA的水平根据
Figure BDA0002535043990000602
则量的总RNA含量进行调整。表21中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表21，以nM表示。
表21
LLC-MK2细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000611
进一步检测了ISIS387916、ISIS419641和ISIS436689在体外对恒河猴亨廷顿mRNA的作用。将培养的密度为每孔3,000个细胞的LLC-MK2细胞用LipofectAMINE2000转染试剂和6.25nM、12.5nM、25nM、50nM、100nM或200nM的反义寡核苷酸进行转染。在处理大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的水平。采用人引物探针RTS2686测定mRNA水平。亨廷顿mRNA的水平根据
Figure BDA0002535043990000613
测量的总RNA含量进行调整。表22中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表22，以nM表示。
表22
LLC-MK2细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000612
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 388241、ISIS 436665、ISIS 436671和ISIS436689在体外对恒河猴亨廷顿mRNA的作用。将培养的密度为每孔3,000个细胞的LLC-MK2细胞用lipofectin转染试剂和4.6875nM、9.375nM、18.75nM、37.5nM、75nM和150nM的反义寡核苷酸进行转染。在处理大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的水平。采用人引物探针RTS2686测定mRNA水平。亨廷顿mRNA的水平根据
Figure BDA0002535043990000623
测量的总RNA含量进行调整。表23中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表23，以nM表示。
表23
LLC-MK2细胞中亨廷顿mRNA剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000621
D.BACHD转基因小鼠肝细胞
检测了实施例1所述的靶向作用于人亨廷顿核酸的某些反义寡核苷酸在体外对人亨廷顿mRNA的作用。将培养的密度为每孔10,000个细胞的BACHD小鼠肝细胞用cytofectin转染试剂和7.4074nM、22.222nM、66.667nM或200nM的反义寡核苷酸进行转染。在处理大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的水平。采用人引物探针RTS2617测定mRNA水平。亨廷顿mRNA的水平根据
Figure BDA0002535043990000622
则量的总RNA含量进行调整。表24中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。数据为两次实验的平均值。各反义寡核苷酸的IC50也见于表24，以nM表示。
表24
BACHD转基因鼠肝细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000631
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 388241和ISIS 419641在体外对人亨廷顿mRNA的作用。将培养的密度为每孔10,000个细胞的BACHD小鼠肝细胞用cytofectin转染试剂和12.5nM、25nM、50nM、100nM或200nM的反义寡核苷酸进行转染。在处理大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的水平。采用人引物探针RTS2617测定mRNA水平。亨廷顿mRNA的水平根据
Figure BDA0002535043990000633
测量的总RNA含量进行调整。表25中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表25，以nM表示。
表25
BACHD转基因鼠肝细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000632
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 388241、ISIS 419641、ISIS 436665、ISIS436671和ISIS 436689在体外对人亨廷顿mRNA的作用。采用与上文所述相似的方式对培养的BACHD小鼠肝细胞进行检测。表26中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表26，以nM表示。
表26
BACHD转基因鼠肝细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000641
进一步检测了ISIS 387916、ISIS 419640、ISIS 419641和ISIS 419642在体外对小鼠亨廷顿mRNA的作用。将培养的密度为每孔20,000个细胞的BACHD小鼠肝细胞用cytofectin转染试剂和6.667nM、20nM、60nM或180nM的反义寡核苷酸进行转染。在处理大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的水平。采用小鼠引物探针RTS2633(正向序列CAGAGCTGGTCAACCGTATCC，本申请中命名为SEQ ID NO：43；反向序列GGCTTAAACAGGGAGCCAAAA，本申请中命名为SEQ ID NO：44；探针序列ACTTCATGATGAGCTCGGAGTTCAACX，本申请中命名为SEQ ID NO：45)测定mRNA水平。亨廷顿mRNA的水平根据
Figure BDA0002535043990000643
测量的总RNA含量进行调整。表27中的结果以亨廷顿mRNA的抑制百分率表示，以未处理的对照细胞作对照，结果证实了反义寡核苷酸介导亨廷顿mRNA水平呈剂量依赖性降低。各反义寡核苷酸的IC50也见于表27，以nM表示。
表27
BACHD转基因鼠肝细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性降低
Figure BDA0002535043990000642
实施例3：向BACHD小鼠全身给药针对亨廷顿mRNA的反义寡核苷酸
在约1700种新设计的反义化合物中，选择了66种化合物用于全身耐受性筛选检测，所述66种化合物的选择基于与ISIS 387916比较的体外效果结果。
用ISIS寡核苷酸处理BACHD小鼠，评价多种代谢标记物水平的变化以及对肝中亨廷顿mRNA的抑制情况。如反义寡核苷酸导致体重、器官重量或代谢标记物水平不良改变，则被视为不适合用于进一步的研究中。
研究1
处理
连续2周，每周2次向19组BACHD小鼠，每组4只，腹腔注射给药12.5mg/kg ISIS387916、ISIS 388241、ISIS 419629、ISIS 419637、ISIS 436684、ISIS 444578、ISIS444584、ISIS 444591、ISIS 444607、ISIS 444608、ISIS 444615、ISIS 444618、ISIS444627、ISIS 444652、ISIS 444658、ISIS 444659、ISIS 444660、ISIS 444661或ISIS444663。连续2周，每周2次向对照组小鼠，每组4只，腹腔注射给药PBS。末次给药2天后，使用异氟烷将小鼠麻醉，抽血收集血浆，之后对小鼠进行颈椎脱臼和收集器官。
RNA分析
从肝脏组织中提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用人引物探针RTS2617测定人突变亨廷顿mRNA水平。采用小鼠引物探针RTS2633测定小鼠正常亨廷顿mRNA水平。结果见表28和29，与PBS对照组相比，分别计算人和小鼠亨廷顿mRNA表达水平的抑制百分率。所有反义寡核苷酸均能够显著抑制人亨廷顿mRNA水平。ISIS 388241与鼠亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：3)之间具有三个以上错配，因此与对照相比其未显示出对鼠mRNA水平的显著抑制。
表28
BACHD小鼠中人亨廷顿mRNA的抑制百分率
Figure BDA0002535043990000651
Figure BDA0002535043990000661
表29
BACHD小鼠中小鼠亨廷顿mRNA的抑制百分率
Figure BDA0002535043990000662
器官重量测量
在研究结束时测量肝、脾和肾的重量，在表30中表示为相对于生理盐水对照的百分率，用体重进行标准化。
表30
反义寡核苷酸处理后BACHD小鼠器官重量的变化百分率
Figure BDA0002535043990000671
肝功能评价
为评价ISIS寡核苷酸对上文所述小鼠肝功能的作用，采用自动临床生化分析仪(Hitachi Olympus AU400e，Melville，NY)对转氨酶的血浆浓度进行检测。丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的检测结果以IU/L表示，结果见表31。
表31
反义寡核苷酸处理对肝功能标记物的作用
Figure BDA0002535043990000672
Figure BDA0002535043990000681
研究2
处理
连续2周，每周2次向14组BACHD小鼠，每组4只，腹腔注射给药12.5mg/kg或50mg/kgISIS 419581、ISIS 419602、ISIS 419628、ISIS 419629、ISIS 419640、ISIS 419641或ISIS419642。连续2周，每周2次向一组4只BACHD小鼠腹腔注射给药12.5mg/kg ISIS 387916。连续2周，每周2次向对照组4只小鼠腹腔注射给药PBS。末次给药2天后，使用异氟烷麻醉小鼠，抽血收集血浆，之后对小鼠进行颈椎脱臼并收集器官。
RNA分析
从肝脏组织中提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用人引物探针RTS2617测定人突变亨廷顿mRNA水平。采用小鼠引物探针RTS2633测定小鼠正常亨廷顿mRNA水平。结果见表32和33，与PBS对照组相比，分别计算人和小鼠亨廷顿表达水平的抑制百分率。
表32
BACHD小鼠中人亨廷顿mRNA的抑制百分率
Figure BDA0002535043990000691
表33
BACHD小鼠中小鼠亨廷顿mRNA的抑制百分率
Figure BDA0002535043990000692
器官重量测量
在研究结束时测量肝、脾和肾的重量，在表34中表示为相对于生理盐水对照的百分率，以体重进行标准化。
表34
反义寡核苷酸处理后BACHD小鼠器官重量的变化百分率
Figure BDA0002535043990000701
肝功能评价
为评价ISIS寡核苷酸对上文所述小鼠肝功能的作用，采用自动临床生化分析仪(Hitachi Olympus AU400e，Melville，NY)对转氨酶的血浆浓度进行检测。ALT和AST的检测结果以IU/L表示，结果见表35。
表35
反义寡核苷酸处理对肝功能标记物的作用
Figure BDA0002535043990000702
Figure BDA0002535043990000711
研究3
处理
连续2周，每周2次向18组BACHD小鼠，每组4只，腹腔注射给药12.5mg/kg或50mg/kgISIS 388250、ISIS 388251、ISIS 388263、ISIS 388264、ISIS 419641、ISIS 436645、ISIS436649、ISIS 436668或ISIS 436689。连续2周，每周2次向一组4只BACHD小鼠腹腔注射给药12.5mg/kg ISIS 388241。连续2周，每周2次向一组4只对照组小鼠腹腔注射给药PBS。末次给药2天后，使用异氟烷麻醉小鼠，抽血收集血浆，之后对小鼠进行颈椎脱臼并收集器官。
RNA分析
从肝脏组织中提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用人引物探针RTS2617测定人突变亨廷顿mRNA水平。采用小鼠引物探针RTS2633测定小鼠正常亨廷顿mRNA水平。结果见表36和37，分别以人和小鼠亨廷顿表达水平的抑制百分率计算，以PBS对照组作对照。所有反义寡核苷酸均能够显著抑制人亨廷顿mRNA水平。ISIS 388241、ISIS388250、ISIS 388251、ISIS 388263、ISIS 388264和ISIS 436645与小鼠亨廷顿mRNA(SEQID NO：3)之间具有三个以上错配，因此与对照相比其未显示出对小鼠mRNA水平的显著抑制。ISIS 436649和ISIS 436689与小鼠亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：3)之间具有三个错配，因此与对照相比其未显示出对小鼠mRNA水平的显著抑制。
表36
BACHD小鼠中人亨廷顿mRNA的抑制百分率
Figure BDA0002535043990000721
表37
BACHD小鼠对小鼠亨廷顿mRNA的抑制百分率
Figure BDA0002535043990000722
器官重量测量
在研究结束时测量肝、脾和肾的重量，在表38中表示为相对于生理盐水对照的百分率，以体重进行标准化。与PBS对照相比，以50mg/kg剂量的ISIS 388263和ISIS 436645处理小鼠后，其肝脏重量增加。
表38
反义寡核苷酸处理后BACHD小鼠器官重量的变化百分率
Figure BDA0002535043990000731
肝功能评价
为评价ISIS寡核苷酸对上文所述小鼠肝功能的作用，采用自动临床生化分析仪(Hitachi Olympus AU400e，Melville，NY)对转氨酶的血浆浓度进行检测。丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的检测结果以IU/L表示，结果见表39。
表39
反义寡核苷酸处理对肝功能标记物的作用
Figure BDA0002535043990000732
Figure BDA0002535043990000741
研究4
处理
连续2周，每周2次向18组BACHD小鼠，每组4只，腹腔注射给药12.5mg/kg或50mg/kgISIS 388241、ISIS 437123、ISIS 437132、ISIS 437140、ISIS 437442、ISIS 437446、ISIS437477、ISIS 437478或ISIS 437490。连续2周，每周2次向一组4只BACHD小鼠腹腔注射给药12.5mg/kg ISIS 387916。连续2周，每周2次向一组对照组小鼠，每组4只，腹腔注射给药PBS。末次给药2天后，使用异氟烷麻醉小鼠，抽血收集血浆，之后对小鼠进行颈椎脱臼并收集器官。
RNA分析
从肝脏组织中提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用人引物探针RTS2617测定人突变亨廷顿mRNA水平。采用小鼠引物探针RTS2633测定小鼠正常亨廷顿mRNA水平。结果见表40和41，与PBS对照组相比，分别计算人和小鼠亨廷顿mRNA表达水平的抑制百分率。ISIS 388241和ISIS 437490与小鼠亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：3)之间具有三个以上错配，因此与对照相比其未显示出对小鼠mRNA水平的显著抑制。ISIS 437132与小鼠亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：3)之间具有三个错配，因此与对照相比其未显示出对小鼠mRNA水平的显著抑制。ISIS 437123和ISIS 437140与小鼠亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：3)之间具有两个错配，因此与对照相比其未显示出对小鼠mRNA水平的显著抑制。
表40
BACHD小鼠中人亨廷顿mRNA的抑制百分率
Figure BDA0002535043990000751
表41
在BACHD小鼠中对小鼠亨廷顿mRNA的抑制百分率
Figure BDA0002535043990000752
Figure BDA0002535043990000761
器官重量测量
在研究结束时测量肝、脾和肾的重量，在表42中表示为相对于生理盐水对照的百分率，以体重进行标准化。
表42
反义寡核苷酸处理后BACHD小鼠器官重量的变化百分率
Figure BDA0002535043990000762
肝功能评价
为评价ISIS寡核苷酸对上文所述小鼠肝功能的作用，采用自动临床生化分析仪(Hitachi Olympus AU400e，Melville，NY)对转氨酶的血浆浓度进行检测。丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的检测结果以IU/L表示，结果见表43。
表43
反义寡核苷酸处理对肝功能标记物的作用
Figure BDA0002535043990000771
研究5
处理
连续2周，每周2次向11组BACHD小鼠，每组4只，腹腔注射给药12.5mg/kg ISIS388241、ISIS 419640、ISIS 419641、ISIS 419642、ISIS 436665、ISIS 436671、ISIS436689、ISIS 437507、ISIS 443139、ISIS 444591或ISIS 444661。连续2周，每周2次向一组4只对照组小鼠腹腔注射给药磷酸盐缓冲液(PBS)。末次给药2天后，使用异氟烷麻醉小鼠，抽血收集血浆，之后对小鼠进行颈椎脱臼并收集器官。
RNA分析
从肝脏组织中提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用人引物探针RTS2617测定人突变亨廷顿mRNA水平。采用小鼠引物探针RTS2633测定小鼠正常亨廷顿mRNA水平。结果见表44和45，与PBS对照组相比，分别计算人和小鼠亨廷顿mRNA表达水平的抑制百分率。所有反义寡核苷酸均能够显著抑制人亨廷顿mRNA水平。ISIS 388241、ISIS437507和ISIS 443139与小鼠亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：3)之间具有三个以上错配，因此与对照相比其未显示出对小鼠mRNA水平的显著抑制。ISIS 436689与小鼠亨廷顿mRNA(SEQ IDNO：3)之间具有三个错配，因此与对照相比其未显示出对小鼠mRNA水平的显著抑制。
表44
BACHD小鼠中人亨廷顿mRNA的抑制百分率
Figure BDA0002535043990000781
表45
BACHD小鼠中小鼠亨廷顿mRNA的抑制百分率
Figure BDA0002535043990000782
体重和器官重量测量
在研究开始时和此后每周两次测量小鼠的体重。小鼠的体重见表46，以相对于研究开始时体重的变化百分率表示。结果表明在研究期间这些寡核苷酸的处理不会导致小鼠体重出现任何不良改变。
表46
反义寡核苷酸处理后BACHD小鼠体重的变化百分率
Figure BDA0002535043990000791
在研究结束时测定肝、脾和肾的重量，在表47中表示为相对于生理盐水对照的百分率，以体重进行标准化。
表47
反义寡核苷酸处理后BACHD小鼠器官重量的变化百分率
Figure BDA0002535043990000792
Figure BDA0002535043990000801
肝功能评价
为评价ISIS寡核苷酸对上文所述小鼠肝功能的作用，采用自动临床生化分析仪(Hitachi Olympus AU400e，Melville，NY)对转氨酶的血浆浓度进行检测。ALT和AST的检测结果均以IU/L表示。还采用相同的临床生化分析仪对胆红素和白蛋白的血浆水平进行检测，以g/dL表示。结果见表48。
表48
反义寡核苷酸处理对肝功能标记物的作用
ALT AST 胆红素 白蛋白
PBS 42.5 86.5 0.2 3.1
ISIS 388241 39.3 54.5 0.3 3.0
ISIS 419640 36.8 85.8 0.2 2.9
ISIS 419641 50.0 71.8 0.2 3.0
ISIS 419642 42.8 77.0 0.1 3.0
ISIS 436665 51.5 123.0 0.2 3.0
ISIS 436671 52.0 71.0 0.1 3.0
ISIS 436689 38.3 75.3 0.2 3.1
ISIS 437507 37.0 77.5 0.1 3.0
ISIS 443139 41.3 124.8 0.2 3.0
ISIS 444591 46.5 61.3 0.2 3.0
ISIS 444661 67.5 109.8 0.2 3.1
肾功能检测
为评价ISIS寡核苷酸对上文所述小鼠肾功能的作用，采用自动临床生化分析仪(Hitachi Olympus AU400e，Melville，NY)对血液尿素氮(BUN)和肌酸酐的血浆浓度进行检测。结果见表49，以mg/dL表示。
表49
给药反义寡核苷酸对肾功能标记物的作用
BUN 肌酸酐
PBS 24.0 0.17
ISIS 388241 22.6 0.17
ISIS 419640 21.4 0.16
ISIS 419641 19.9 0.16
ISIS 419642 23.6 0.18
ISIS 436665 20.2 0.17
ISIS 436671 22.6 0.17
ISIS 436689 19.2 0.18
ISIS 437507 19.9 0.16
ISIS 443139 23.3 0.16
ISIS 444591 23.5 0.18
ISIS 444661 25.4 0.18
其他代谢参数检测
为评价ISIS寡核苷酸对上文所述小鼠其他代谢功能的作用，采用自动临床生化分析仪(Hitachi Olympus AU400e，Melville，NY)对葡萄糖、胆固醇和甘油三酯的血浆浓度进行检测。结果见表50，以mg/dL表示，结果表明这些寡核苷酸的处理不会导致这些代谢标记物的水平在对照组和给药组之间发生任何不良改变。
表50
反义寡核苷酸处理对代谢标记物的作用
Figure BDA0002535043990000811
Figure BDA0002535043990000821
实施例4：向BACHD小鼠纹状体推注给药针对亨廷顿mRNA的反义寡核苷酸
向BACHD小鼠特定脑区纹状体推注给药ISIS寡核苷酸，其目的为在脑组织中筛选寡核苷酸针对人和小鼠亨廷顿mRNA表达的活性。
处理和手术
向各组BACHD小鼠，每组4只，给药ISIS 388241、ISIS 419628、ISIS 419637、ISIS419640、ISIS 419641、ISIS 419642、ISIS 436665、ISIS 436671、ISIS 436684、ISIS436689、ISIS 436754、ISIS 437168、ISIS 437175、ISIS 437441、ISIS 437442、ISIS437507、ISIS 437527、ISIS443139、ISIS444578、ISIS444584、ISIS444591、ISIS 444607、ISIS444608.ISIS444615、ISIS444618、ISIS444627、ISIS444652、ISIS 444658、ISIS444659、ISIS444660、ISIS444661或ISIS 444663，以3μg、10μg或25μg浓度向纹状体单次推注递送。
4只对照组BACHD小鼠类似地给药PBS。向7组小鼠，每组4只，给药ISIS 388241，结果以28只小鼠的平均数据表示。向2组BACHD小鼠，每组4只，给药ISIS 419628，结果以8只小鼠的平均数据表示。推注7天后，使用异氟烷将小鼠安乐死并收集器官。将动物断头并从脑中分离出纹状体组织。
RNA分析
从纹状体组织中提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用人引物探针RTS2617测定人突变亨廷顿mRNA水平。采用小鼠引物探针RTS2633测定小鼠正常亨廷顿mRNA水平。人亨廷顿mRNA水平的结果见表51，以相对于PBS对照组的抑制百分率表示。所有反义寡核苷酸均能剂量依赖性的抑制人亨廷顿mRNA水平。小鼠亨廷顿mRNA水平的结果见表52，以相对于PBS对照组的抑制百分率表示。
将使用的寡核苷酸浓度对各种属亨廷顿mRNA表达水平绘制抑制百分率曲线，通过上述曲线计算各寡核苷酸对人亨廷顿mRNA和小鼠亨廷顿mRNA的有效剂量(ED50)，记录与相应的对照值相比，各种属亨廷顿mRNA的表达达到50％抑制时的浓度。各反义寡核苷酸对人和小鼠亨廷顿mRNA的ED50(μg)参见于表51和52。
ISIS 388241、ISIS 436684、ISIS 436754、ISIS 437175、ISIS 437507、ISIS443139和ISIS 444584均与小鼠亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：3)之间具有8个或以上碱基对错配，因此与对照相比其未显示对小鼠mRNA水平的显著抑制。ISIS 437168和ISIS 43744均与小鼠亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：3)之间具有2个错配，因此与对照相比其未显示对小鼠mRNA水平的显著抑制。ISIS 436689与小鼠亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：3)之间具有3个错配，因此与对照相比其未显示出对小鼠mRNA水平的显著抑制。
表51
反义寡核苷酸对体内人亨廷顿mRNA水平的抑制百分率和ED50
Figure BDA0002535043990000831
Figure BDA0002535043990000841
表52
反义寡核苷酸对体内小鼠亨廷顿mRNA水平的抑制百分率和ED50
Figure BDA0002535043990000842
以星号标注的十个化合物与ISIS 388241相比具有更好的ED50。
实施例5：检测向大鼠纹状体组织推注反义寡核苷酸的神经毒性作用
选择了约30种具有较高耐受性和较高效果的化合物。随后，对大鼠CNS推注给药化合物后对其进行检测，以进一步评价其神经毒性。
向Sprague-Dawley大鼠特定脑区纹状体推注给药ISIS寡核苷酸，其目的为以对小神经胶质标记物AIF1诱导作用的筛选作为CNS毒性检测指标。
处理和手术
向各组Sprague-Dawley大鼠，每组4只，给药ISIS 387916、ISIS 388241、ISIS419627、ISIS 419628、ISIS 419629、ISIS 419630、ISIS 419636、ISIS 419637、ISIS419640、ISIS 419641、ISIS 419642、ISIS 436665、ISIS 436668、ISIS 4196671、ISIS436684、ISIS 436689、ISIS 436754、ISIS 443168、ISIS 437175、ISIS 437441、ISIS437442、ISIS 437507、ISIS 437527、ISIS 443139、ISIS 444578、ISIS 444584、ISIS444591、ISIS 444607、ISIS 444608、ISIS 444615、ISIS 444618、ISIS444627、ISIS444652、ISIS444658、ISIS444659、ISIS 444660、ISIS 444661或ISIS 444663，以50μg浓度向纹状体单次推注递送。
一组4只对照组大鼠类似地用PBS处理。一组4只大鼠类似地用ISIS 104838处理作为阴性对照组，所述ISIS 104838为针对TNF-α的反义寡核苷酸。向4组大鼠，每组4只，给药ISIS 387916，结果以16只大鼠的平均数据表示。向2组大鼠，每组4只，给药ISIS 419628，结果以8只大鼠的平均数据表示。在本研究中还检测了在全身给药研究中具有毒性指示作用的ISIS 419629、ISIS 444584和ISIS 444618(实施例3)。推注7天后，使用异氟烷将大鼠安乐死并收集器官。将动物断头并从脑中分离出纹状体组织。
AIF1表达水平的RNA分析
从纹状体组织中提取RNA，用于对AIF1 mRNA水平进行实时PCR分析。采用大鼠引物探针rAif1_LTS00219(正向序列AGGAGAAAAACAAAGAACACCAGAA，本申请中命名为SEQ ID NO：46；反向序列CAATTAGGGCAACTCAGAAATAGCT，本申请中命名为SEQ ID NO：47；探针序列CCAACTGGTCCCCCAGCCAAGAX，本申请中命名为SEQ ID NO：48)测定大鼠AIF1水平。结果以相对于PBS对照的AIF1表达百分率计算，见表53。在全身给药研究中(实施例3)具有毒性指示作用的ISIS 419629、ISIS 444584和ISIS 444618在本研究中仍具有毒性指示作用(比生理盐水对照高300％)。后续研究的结果显示ISIS 444584具有神经耐受性且其毒性指示作用可以忽略(参见实施例16和17)。
表53
作为神经毒性检测指标的体内AIF1 mRNA水平的表达百分率
Figure BDA0002535043990000861
Figure BDA0002535043990000871
亨廷顿mRNA表达水平的RNA分析
从纹状体组织中提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用大鼠引物探针rHtt_LTS00343(正向序列CAGAGCTGGTGAACCGTATCC，本申请中命名为SEQ ID NO：49；反向序列GGCTTAAGCAGGGAGCCAAAA，本申请中命名为SEQ ID NO：50；探针序列ACTTCATGATGAGCTCGGAGTTCAACX，本申请中命名为SEQ ID NO：51)测定大鼠亨廷顿mRNA水平。结果以相对于PBS对照的亨廷顿mRNA表达降低百分率计算，见表54。ISIS 388241、ISIS436684、ISIS 436754、ISIS 437175、ISIS 437507和ISIS 443139均与大鼠亨廷顿基因序列(SEQ ID NO：5)之间具有6个碱基对或以上错配，因此与对照相比其未显示出对大鼠mRNA水平的显著抑制。ISIS 419640、ISIS 419641、ISIS 419642、ISIS 436665、ISIS 436668、ISIS437442、ISIS 444615和ISIS 444627均与大鼠亨廷顿基因序列(SEQ ID NO：5)之间具有1个碱基对错配，因此与对照相比其未显示出对大鼠mRNA水平的显著抑制。ISIS 437168和ISIS437441均与大鼠亨廷顿基因序列(SEQ ID NO：5)之间具有2个碱基对错配，因此与对照相比其未显示对大鼠mRNA水平的显著抑制。ISIS 436689和ISIS 444584均与大鼠亨廷顿基因序列(SEQ ID NO：5)之间具有3个碱基对错配，因此与对照相比其未显示出对大鼠mRNA水平的显著抑制。
表54
大鼠中大鼠亨廷顿mRNA水平的降低百分率
Figure BDA0002535043990000872
Figure BDA0002535043990000881
实施例6：脑室内给药针对亨廷顿mRNA的反义寡核苷酸——BACHD小鼠中的耐受性研究
通过BACHD小鼠脑室内给药，对所选化合物与此前设计的化合物ISIS 388241进行比较。
根据体外效果、全身效果和全身耐受性以及CNS效果和耐受性的结果，选择了所选化合物及基准388241。
向BACHD小鼠特定脑区，右侧脑室，进行脑室内给药ISIS寡核苷酸，其目的为评价小鼠脑室内给药的耐受性。
处理和手术
向各组BACHD小鼠，每组5只，给药ISIS 388241、ISIS 437507、ISIS 443139、ISIS419640、ISIS 419641、ISIS 419642、ISIS 444591、ISIS 436665、ISIS 436671、ISIS444661或ISIS 436689，采用Alzet 2002泵以12μL/天的速率向脑室内递送，连续2周，150μg/天。4只对照组BACHD小鼠类似地给药PBS。按照下述方法为小鼠手术植入泵：使用3％的异氟烷将小鼠逐一麻醉以植入泵。两周后，再次将小鼠麻醉并手术将泵取出。让动物恢复两周以上后处死。
在处理期和恢复期每周测定一次小鼠的体重。4周后，使用异氟烷将小鼠安乐死并断头。从前部和后部采集脑组织。
RNA分析
从插管部位前皮质和后脑部分的右侧半球中提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用人引物探针RTS2617测定人突变亨廷顿mRNA水平。采用小鼠引物探针RTS2633测定小鼠正常亨廷顿mRNA水平。结果以人和小鼠亨廷顿mRNA表达水平相对于对照的抑制百分率计算，分别见表56和57。所有反义寡核苷酸均能够显著抑制人亨廷顿mRNA水平。ISIS 388241、ISIS 437507和ISIS 443139均与小鼠亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：3)之间具有8个碱基对或以上错配，因此与对照相比其未显示出对小鼠mRNA水平的显著抑制。ISIS444591与小鼠亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：3)之间具有1个错配，因此与对照相比其未显示出对小鼠mRNA水平的显著抑制。ISIS 436689与小鼠亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：3)之间具有3个错配，因此与对照相比其未显示出对小鼠mRNA水平的显著抑制。
表56
BACHD小鼠脑室内给药反义寡核苷酸后人亨廷顿mRNA水平的降低百分率
Figure BDA0002535043990000891
表57
BACHD小鼠脑室内给药反义寡核苷酸后小鼠亨廷顿mRNA水平的降低百分率
Figure BDA0002535043990000901
体重测量
在研究开始时测定小鼠的体重，此后每周测一次。小鼠的体重见表58，表示为相对于研究开始时体重的变化百分率。将体重作为小鼠对反义寡核苷酸脑室内给药耐受性的检测指标。“n.d.”表示在这一时间段未获得数据。
表58
在反义寡核苷酸处理期间BACHD小鼠的体重变化百分率
Figure BDA0002535043990000902
Figure BDA0002535043990000911
小鼠存活情况
在整个研究期间评价小鼠的存活情况。下表59列出了ISIS寡核苷酸处理的各组小鼠和对照组的存活情况。
表59
反义寡核苷酸处理期间的存活数
Figure BDA0002535043990000912
实施例7：C57/BL6小鼠脑室内给药针对亨廷顿的反义寡核苷酸
向野生型C57/BL6小鼠选定脑区，右侧脑室，进行脑室内给药ISIS寡核苷酸，其目的为评价寡核苷酸对这些小鼠亨廷顿mRNA的效果。
处理和手术
向各组C57/BL6小鼠，每组10只，给药ISIS 408737(5’TCCTAGTGTTACATTACCGC3’(SEQ ID NO：52)，SEQ ID NO：3的起始位点为5263)，采用Alzet 2002泵以0.5μL/天的速率向脑室内递送，连续7天或14天，50μg/天。6只对照组C57/BL6小鼠类似地给药PBS。按照下述方法为小鼠手术植入泵：简而言之，按照生产厂商的说明书组装Alzet渗透泵(2002型)。植入前24小时，在泵中加入含有反义寡核苷酸的溶液，37℃孵育过夜。使用3％的异氟烷麻醉动物并将其置于立体定位仪上。对手术部位进行消毒后，沿颅骨中线切开，并在后部形成皮下袋，在其中植入已灌装好的渗透泵。在右侧脑室上方的颅骨上钻一个小孔。将一个套管通过塑料导管与渗透泵连接，随后将其置于脑室中并用乐泰胶固定。缝合切口。连续7或14天输注反义寡核苷酸或PBS，随后按照经动物保护和使用委员会批准的人道方案对动物进行安乐死。收集脑和脊髓组织并在液氮中速冻。冷冻前，使用小鼠脑模板将脑组织横切为5部分(S1、S2、S3、S4和S5)。1至5部分之间各间隔约2mm，S1为最前部，S5为最后部。
RNA和蛋白分析
使用RNeasy Protect Mini试剂盒(Qiagen，Mississauga，ON，Canada)从小鼠脑和脊髓中提取总RNA，用于使用RNeasy Mini prep试剂盒(Qiagen)对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。在ABI Prism 7700序列检测仪(Applied Biosystems)上进行Q-PCR反应和分析。采用小鼠引物探针ABI#Mm01213820_ml(Applied Biosystems)测定小鼠亨廷顿mRNA水平，并肽酰脯氨酰异构酶A mRNA的水平进行标准化。按照此前描述的方法，利用小鼠脑片制备蛋白裂解产物(Li S.H.and Li X.J.，Methods in Molecular Biology(2008)，217：1940-6029)。在3-8％tris-醋酸盐凝胶中将裂解产物电泳，并使用iBlot干印记系统转印(Invitrogen)。使用抗-β微管蛋白(Chemicon)和与小鼠亨廷顿蛋白特异性反应的单克隆MAB2166抗体(Millipore)检测印记。使用Odyssey V3.0软件对免疫印记进行定量。结果见表60，表示为与PBS对照相比的降低百分率，结果表明在第7天和第14天反义寡核苷酸能够显著抑制亨廷顿mRNA和蛋白水平。
表60
C57/BL6小鼠中小鼠亨廷顿mRNA的抑制百分率
Figure BDA0002535043990000931
实施例8：向恒河猴脑室内给药针对亨廷顿mRNA的反义寡核苷酸
向恒河猴选定脑区，侧脑室，进行脑室内给药ISIS寡核苷酸，其目的为筛选寡核苷酸在脑组织中针对亨廷顿mRNA表达的活性。
处理和手术
分别向两组恒河猴，每组3只，给药0.635mg/ml(1.5mg/天)或1.67mg/ml(4mg/天)ISIS 436689，连续4周采用独立的携带式泵(Pegasus Vario)以0.05ml/hr的速率向脑室内递送。2只对照组恒河猴以类似方式给药PBS。各组双侧给药ISIS 436689。一只动物仅单侧(右侧脑室)给药4mg/天剂量的ISIS 436689。
动物术后恢复10天后开始输注。在术后恢复期，持续以0.05mL/h的流速向动物脑室内输注PBS，每个脑室使用一个携带式输液泵。在恢复期结束时，将各套管与置于灵长类护套(Lomir，PJ-02NB)中的独立携带式泵(Pegasus Vario)相连。泵保持连接直至输注期结束。给药4周后，将动物安乐死，收集脑、肝和肾。
htt mRNA的RNA分析
从前尾状核、后尾状核、颞叶皮质、顶叶皮质、下丘脑、中脑、海马和脊髓，以及肝和肾中提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用人引物探针RTS2617测定亨廷顿mRNA水平，并用猴环亲素A水平进行标准化。结果以相对于PBS对照的亨廷顿mRNA表达抑制百分率计算，见表61。ISIS 436689显著抑制CNS中的人亨廷顿mRNA水平。
表61
向恒河猴脑室内给药反义寡核苷酸后亨廷顿mRNA水平的降低百分率
Figure BDA0002535043990000941
n.d.＝无数据
实施例9：向C57/BL6小鼠单次推注给药ISIS 387898后，其在纹状体中的半衰期检测
向C57/BL6小鼠纹状体单次推注给药ISIS 387898，其目的为测定反义寡核苷酸在该组织中的半衰期和作用持续时间，所述反义寡核苷酸针对亨廷顿mRNA表达。
处理
向40只C57/BL6小鼠给药ISIS 387898(5’CTCGACTAAAGCAGGATTTC 3’(SEQ ID NO：53)；SEQ ID NO：1的起始位点4042和SEQ ID NO：3的起始位点4001)，以与实施例5所述的相似方式单次推注递送50μg。以类似方式向对照C57/BL6小鼠(8只)给药PBS。在不同时间点将各组小鼠，每次4只，安乐死，以与实施例5所述的相似方式提取纹状体组织。
RNA分析
从纹状体组织中提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用小鼠引物探针RTS2633测定小鼠正常亨廷顿mRNA水平。结果见表62，表示为相对于第7天时的PBS对照组的抑制百分率。可以观察到ISIS 387898的抑制作用持续至少91天。
表62
单次推注给药ISIS 387898后在不同时间点对C57/BL6纹状体中鼠亨廷顿mRNA表达的作用
Figure BDA0002535043990000951
脑内反义寡核苷酸浓度分析：
将脑组织切碎、称重、匀浆并采用酚/氯仿液-液提取法提取。随后在苯基键合柱中对上清液进行固相提取，然后进行毛细管凝胶电泳电动力学进样。凝胶填充毛细管电泳分析使用A P/ACE MDQ毛细管电泳仪(Beckman Coulter，Fullerton，CA)。通过260nm处的UV吸收检测寡核苷酸峰。
将ISIS 387898在脑中的浓度(μg/g)对人亨廷顿mRNA表达情况绘图(表63和图1)，所述人亨廷顿表达为相对于PBS对照的百分率。计算使亨廷顿mRNA表达达到50％抑制的ISIS 387898浓度(EC50)。测定EC50为0.45μg/g。同样将ISIS 387898在脑组织中的时间依赖性浓度和相应的亨廷顿mRNA表达百分率绘图(表64和图2)，计算得到寡核苷酸的半衰期为21天。
表63
ISIS 387898在脑组织中的浓度及其对htt mRNA表达的作用(以相对于对照的百分率来表示)
Figure BDA0002535043990000952
Figure BDA0002535043990000961
表64
ISIS 387898在脑组织中的时间依赖性浓度及其对htt mRNA表达的作用(以相对于对照的百分率来表示)
Figure BDA0002535043990000962
实施例10：脑室内给药ISIS 387898后在BACHD小鼠侧脑室内的半衰期检测
向BACHD小鼠侧脑室进行脑室内给药ISIS 387898，其目的为测定针对亨廷顿mRNA表达的反义寡核苷酸在该组织中的半衰期和作用持续时间。
处理
向28只BACHD小鼠给药ISIS 387898，连续2周以与实施例9所述的相似方式脑室内递送，75μg/天。以实施例9所述的相似方式向28只对照BACHD小鼠给药PBS。在每2周时间点，将各处理组和对照组中的每组4只小鼠安乐死，以与实施例9所述相似的方式提取前皮质组织。
RNA分析
从右半球前侧和后侧至套管插入位点，提取RNA用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用人引物探针RTS2617测定人突变亨廷顿mRNA水平。采用小鼠引物探针RTS2633测定小鼠正常亨廷顿mRNA水平。人突变亨廷顿mRNA表达水平见表65，以相对于PBS对照组测得平均值的抑制百分率表示。小鼠正常亨廷顿mRNA表达水平见表66，以相对于PBS对照组测得平均值的抑制百分率表示。可以观察到ISIS 387898的抑制作用持续91天。
表65脑室内给药ISIS 387898在不同时间点对人亨廷顿mRNA表达的作用
Figure BDA0002535043990000971
表66
脑室内给药ISIS 387898在不同时间点对小鼠亨廷顿mRNA表达的作用
Figure BDA0002535043990000972
Figure BDA0002535043990000981
脑内反义寡核苷酸浓度分析：
采用与实施例9相似的方法处理脑组织。将ISIS 387898在脑前皮质中的浓度(μg/g)对人亨廷顿mRNA的抑制绘图(表67和图3)，所述人亨廷顿mRNA的抑制为相对于PBS对照的百分率，经计算EC50为26.4μg/g。同样将ISIS 387898在脑组织中的时间依赖性浓度绘图(表68和图4)，寡核苷酸的半衰期经计算为21天。
表67
ISIS 387898在脑组织中的浓度及其对htt mRNA表达的作用(以相对于对照的百分率表示)
Figure BDA0002535043990000982
表68
ISIS 387898在脑组织中的时间依赖性浓度及其对htt mRNA表达的作用(以相对于对照的百分率表示)
Figure BDA0002535043990000991
实施例11：脑室内给药ISIS 388241和ISIS 443139后在BACHD小鼠侧脑室内的半衰期检测
向BACHD小鼠侧脑室内给药ISIS 388241或ISIS 443139，其目的为测定针对亨廷顿mRNA表达的反义寡核苷酸在该组织中的半衰期和作用持续时间。
处理
向20只BACHD小鼠给药ISIS 38241，连续2周以与实施例9所述相似的方式脑室内递送，50μg/天。向20只BACHD小鼠给药ISIS 443139，连续2周以与实施例9所述相似的方式脑室内递送，50μg/天。以实施例9所述相似的方式向20只对照BACHD小鼠给药PBS。在每2周时间点，将各处理组和对照组小鼠中的每组4只安乐死，以与实施例9所述相似的方式提取组织。
RNA分析
从右半球前侧和后侧至套管插入位点提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用人引物探针RTS2617测定人突变亨廷顿mRNA水平。结果见表69，以相对于PBS对照组测得的平均值的抑制百分率表示。可以观察到ISIS 388241和ISIS 443139的抑制作用持续至少16周。
ISIS 388241及其混合骨架等效物ISIS 443139与小鼠亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：5)之间具有3个以上错配，因此与对照相比其未显示出对小鼠mRNA水平的显著抑制。
表69
脑室内给药ISIS 388241和ISIS 443139后在不同时间点对人亨廷顿mRNA表达的作用
Figure BDA0002535043990001001
脑内反义寡核苷酸浓度分析：
采用与实施例9相似的方法处理脑组织。将ISIS 388241在后脑组织中的时间依赖性浓度绘图(表70和图5)，根据20天的结果计算寡核苷酸的半衰期。将ISIS 443139在后脑组织中的时间依赖性浓度绘图(表71和图6)，根据20天的结果计算寡核苷酸的半衰期。
表70
ISIS 384241在脑组织中的浓度及其对htt mRNA表达的作用(以相对于对照的百分率表示)
Figure BDA0002535043990001002
Figure BDA0002535043990001011
表71
ISIS 443139在脑组织中的浓度及其对htt mRNA表达的作用(以相对于对照的百分率表示)
Figure BDA0002535043990001012
实施例12：突变人亨廷顿的反义抑制对BACHD小鼠运动能力的影响
通过脑室内给药用ISIS寡核苷酸处理BACHD小鼠，其目的为评价针对亨廷顿mRNA表达的寡核苷酸对运动能力的影响，所述评价通过转棒试验进行。
处理
加速转棒试验在Ugo Basile转棒上进行。将动物置于转速为2RPM的转棒上，5分钟后将转棒加速至40RPM。记录掉落时间。将掉落时间定义为动物从转棒上掉落，或停止奔跑、挂在转棒上以及随之转动的时间。给药前一周，在转棒上训练六月龄BACHD小鼠及其非转基因的同窝小鼠。其由三次连续训练组成，每次5分钟，各次训练之间间隔20分钟的休息期。随后对一组BACHD小鼠(15只)给药ISIS 388241，连续2周以12μL/天的速率通过Alzet 2002泵递送，50μg/天。小鼠手术植入泵的方式与实施例6所述的方式相似。以相似方式给药对照组BACHD小鼠(14只)PBS。以相似方式对对照组非转基因同窝小鼠(9只)给药PBS。
转棒能力试验
处理期结束后，将泵除去，并在两周后，进行首次处理后的转棒试验。每月分析一次转棒行为直到小鼠11月龄为止。每月将动物置于转棒上一天，进行3轮试验，共进行2天。结果见图7和表72，以秒数表示掉落时间。处理前测定6月龄的基线值，选择的时间点即为试验进行时小鼠的月龄数。数据表明与未处理的BACHD小鼠相比，ISIS 388241处理的BACHD小鼠掉落时间延长。
表72
突变亨廷顿mRNA的反义抑制对掉落时间(秒)的影响
Figure BDA0002535043990001021
实施例13：突变人亨廷顿和野生型小鼠亨廷顿mRNA的反义抑制对BACHD小鼠运动能力的影响
将ISIS寡核苷酸通过脑室内给药，以处理BACHD小鼠，其目的为通过转棒试验评价寡核苷酸对运动能力的影响，所述寡核苷酸针对亨廷顿mRNA表达。
处理
加速转棒试验在Ugo Basile转棒上进行。将动物置于转速为2RPM的转棒上，5分钟后将转棒加速至40RPM。记录掉落时间。将掉落时间定义为动物从转棒上掉落，或停止奔跑、挂在转棒上以及随之转动的时间。给药前一周，在转棒上训练二月龄BACHD小鼠及其非转基因同窝小鼠。其由三次连续训练组成，每次5分钟，各次训练之间间隔20分钟的休息期。随后分别向各组BACHD小鼠(每组17-21只)给药ISIS 388241(50μg/天)、ISIS 408737(75μg/天)或ISIS 387898(75μg/天)，连续2周以0.5uL/小时的速率通过Alzet 2002泵递送。小鼠手术植入泵的方式与实施例6所述的方式相似。以相似方式用PBS处理对照组BACHD小鼠(20只)。还以相似方式用ISIS寡核苷酸或PBS处理各组非转基因对照小鼠。
转棒能力试验
处理期结束后，将泵除去，并在两周后，进行首次处理后的转棒试验。每月分析一次转棒行为，直到小鼠10月龄为止。每月将动物置于转棒上一天进行3-5轮试验，连续进行3天。结果见表73，掉落时间以秒表示。处理前测定2月龄的基线值，选择的时间点即为试验进行时小鼠的月龄数。ISIS 387898(在表中命名为人-小鼠ASO)与小鼠和人亨廷顿mRNA均具有交叉反应性，因此其对人突变亨廷顿mRNA和在小鼠中的野生型小鼠亨廷顿mRNA均具有抑制作用。ISIS 388241(在表中命名为人ASO)对人亨廷顿mRNA具有特定靶向性，其与小鼠亨廷顿mRNA之间具有8个错配的碱基对。因此，ISIS 388241仅能够特定抑制人突变亨廷顿mRNA，而不能抑制小鼠中的野生型小鼠亨廷顿mRNA。ISIS 408737(在表中命名为小鼠ASO)仅能够特定抑制小鼠亨廷顿mRNA，其与人亨廷顿mRNA之间具有7个错配的碱基对。因此，ISIS 408737仅能够特定抑制野生型小鼠亨廷顿mRNA，而不能抑制小鼠中的人突变亨廷顿mRNA。“Tg”表示BACHD小鼠，“非-Tg”表示非转基因对照小鼠。
研究结果表明与对照(Tg-PBS)相比ISIS 388241(Tg-人ASO)对人突变亨廷顿mRNA的抑制显著改善小鼠在转棒试验中的能力。结果还表明用ISIS 387898(Tg-人-小鼠ASO)处理小鼠不会对小鼠的运动能力造成任何有害影响，所述ISIS 387898同时靶向作用于小鼠中突变和野生型亨廷顿mRNA。事实上与对照(Tg-PBS)相比，其还能够显著改善转棒能力。由于寡核苷酸对突变亨廷顿mRNA不具有靶向性，因此如预期的那样，与PBS对照相比，ISIS408737(Tg-小鼠ASO)处理的小鼠未表现出改善的转棒能力。在本试验中将非转基因对照作为阳性对照。
表73
亨廷顿mRNA的反义抑制对掉落时间(秒)的影响
Figure BDA0002535043990001031
Figure BDA0002535043990001041
实施例14：亨廷顿mRNA的反义抑制对R6/2小鼠脑重量的影响
通过脑室内给药用ISIS寡核苷酸处理R6/2小鼠，其目的为评价针对亨廷顿mRNA表达的寡核苷酸对脑重量和体积的影响。
处理
分组饲养R6/2小鼠，每笼至多5只(混合基因型，单一性别)，将所有小鼠饲养在底部铺有无菌木屑垫料的鞋盒笼中，视需要确定垫料的更换频率以便为动物提供干爽的垫料。可以通过加入玩耍隧道、碎布条的小巢、和所有小鼠适用的塑料骨头，以优化基本环境，即环境优化笼包含小鼠隧道(琥珀色、经检验合格、透明的，BioServ产品号K3323)、PetiteGreen Gumabone(BioServ产品号K3214)和小巢(Hockley et al.，Ann Neurol.2002，51：235-242)。小鼠可以在其居住笼内自由摄食和饮水。
向一组10只六月龄R6/2小鼠给药ISIS 388817，连续4周采用Alzet 1004泵以0.12μL/hr的速率脑室内递送，50μg/天。以类似方式向一组2只非转基因同窝小鼠给药ISIS388817，50μg/天。以类似方式向5只对照组R6/2小鼠给药ISIS 141923，50μg/天。以类似方式向9只对照组R6/2小鼠给药PBS。以类似方式向一组8只非转基因同窝给药PBS。在研究中还包括了一组未处理的4只八周龄已出现症状的R6/2小鼠。
脑重量测量
使用异氟烷将动物麻醉，然后经颈动脉灌入冰冷的Sorenson氏磷酸盐缓冲液(SPB)，使用含4％对甲醛的SPB固定。将脑取出，冠状切割修剪，立即切下前脑端部(除去嗅球)和小脑尾部(除去脊髓)。将剩余的脑称重，以mg计。结果见图8和表74，结果表明与PBS对照相比用ISIS 388817处理后R6/2小鼠脑重量增加。
表74
突变亨廷顿mRNA的反义抑制对脑重量(mg)的影响
Figure BDA0002535043990001042
Figure BDA0002535043990001051
实施例15：亨廷顿mRNA的反义抑制对YAAC128小鼠焦虑行为的影响
将ISIS寡核苷酸通过脑室内给药，以处理YAC128小鼠，其目的为评价针对亨廷顿mRNA表达的寡核苷酸对这些小鼠的焦虑情况的影响，所述评价通过小鼠在旷场试验和高架十字迷宫实验中的行为进行。
处理
向一组7只五月龄大的YAC128小鼠给药ISIS 388241，连续14天通过ALzet 1004泵以0.5μl/hr的速率递送，50μg/天。对4只对照组YAC128小鼠相似地给药PBS。研究中包括一组8只对照组非-转基因FVB/NJ同窝小鼠，未给予其任何处理。按照下述方法为小鼠手术植入泵：简而言之，按照生产厂商的说明书组装Alzet渗透泵(2002型)。植入前24小时，在泵中加入含有反义寡核苷酸的溶液，37℃孵育过夜。使用3％的异氟烷麻醉动物并将其置于立体定位仪上。对手术部位进行消毒后，沿颅骨中线切开，并在后部形成皮下袋，在其中植入已灌装好的渗透泵。在右侧脑室上方的颅骨上钻一个小孔。将一个套管通过塑料导管与渗透泵连接，随后将其置于脑室中并用乐泰胶固定。缝合切口。连续14天输注反义寡核苷酸或PBS，随后将泵取出。允许动物恢复2周，之后进行行为学分析，最后按照经动物保护和使用委员会批准的人道方案将小鼠安乐死。收集脑和脊髓组织并在液氮中速冻。冷冻前，使用小鼠脑模板将脑组织横切为5部分(S1、S2、S3、S4和S5)。1至5部分之间各间隔约2mm，S1为最前部，S5为最后部。
旷场试验
将小鼠置于旷场台(Med Associates)上，通过光束切断情况测定30分钟检测期内的水平和垂直运动情况。使用活动监控软件考察在台上的总移动情况及在台中心区域的运动情况，作为焦虑检测指标。与其非转基因、焦虑倾向较低的FVB/NJ同窝小鼠相比，预计YAC128对照小鼠在中心区域停留时间较短。结果见图9和表75，根据旷场试验的参数，结果表明用反义寡核苷酸处理YAC128小鼠使这些小鼠的焦虑减轻。
表75
突变htt mRNA的反义抑制对YAC128小鼠旷场行为的影响
Figure BDA0002535043990001061
高架十字迷宫
该仪器由两个开臂和两个闭臂组成，各臂均为65x 6.25cm且高于地面50cm。将小鼠置于仪器中心，在5分钟检测期内记录其位置。与其非转基因、焦虑倾向较低的FVB/NJ同窝小鼠相比，预计YAC128对照小鼠在设备开臂停留时间较短。结果见图10和表76，根据高架十字迷宫的参数，结果表明用反义寡核苷酸处理YAC128小鼠使这些小鼠的焦虑减轻。
表76
突变htt mRNA的反义抑制对YAC128小鼠的架十字迷宫行为的影响
Figure BDA0002535043990001062
RNA和蛋白分析
使用RNeasy Protect Mini试剂盒(Qiagen，Mississauga，ON，Canada)从小鼠脑和脊髓中提取总RNA，利用RNeasy Mini prep试剂盒(Qiagen)对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。用ABI Prism 7700序列检测仪(Applied Biosystems)进行Q-PCR反应和分析。采用人引物探针RTS2686测定人亨廷顿mRNA水平，并用肽酰脯氨酰异构酶AmRNA的水平进行标准化。
按照此前描述的方法，利用小鼠脑片制备蛋白裂解产物(Li S.H.and Li X.J.，Methods in Molecular Biology(2008)，217：1940-6029)。在3-8％tris-醋酸盐凝胶中将裂解产物电泳，并使用iBlot干印记系统转印(Invitrogen)。使用抗-β微管蛋白(Chemicon)和鼠单克隆EM48抗体(Millipore)检测印记，所述鼠单克隆EM48抗体与人亨廷顿蛋白特异性反应。使用Odyssey V3.0软件对免疫印记进行定量。
结果见表77，以与PBS对照相比的降低百分率表示，结果表明反义寡核苷酸能够显著抑制亨廷顿mRNA和蛋白水平。
表77
YAC小鼠中亨廷顿mRNA的抑制百分率
抑制％
mRNA 85
蛋白 86
实施例16：向C57/BL6小鼠脑室内给药针对亨廷顿的反义寡核苷酸
将ISIS寡核苷酸通过右侧脑室进行脑室内给药，以处理C57/BL6小鼠，其目的为评价寡核苷酸在这些小鼠中的耐受性。
处理和手术
分别向各组C57/BL6小鼠(每组5只)给药ISIS 387916、ISIS 437527、ISIS444578、ISIS 444584、ISIS 444607、ISIS 444608、ISIS 444627、ISIS 444652、ISIS444659、ISIS 444660或ISIS 444661，连续2周通过Alazet 2002泵以0.5℃L/天的速率脑室内递送，150μg/天。对照组C57/BL6小鼠(6只)类似地给药PBS。泵植入和寡核苷酸给药的方法如实施例6所述。
在使用异氟烷将动物安乐死前，允许其恢复两周。收集脑和脊髓组织并在液氮中速冻。冷冻前，使用小鼠脑模板将脑组织横切为5部分(S1、S2、S3、S4和S5)。1至5部分之间各间隔约2mm，S1为最前部，S5为最后部。
RNA分析
从脑的前皮质和后皮质中提取提取总RNA，利用RNeasy Mini prep试剂盒(Qiagen)对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。用ABI Prism 7700序列检测仪(AppliedBiosystems)进行Q-PCR反应和分析。采用小鼠引物探针RTS2633测定小鼠亨廷顿mRNA水平，并用环亲素mRNA的水平进行标准化。结果见表78，以相对于PBS对照的降低百分率表示。ISIS 387916、ISIS 437527、ISIS 444627和ISIS 444652均与小鼠亨廷顿mRNA(SEQ ID NO：3)之间具有一个错配，因此与对照相比，其未显示出显著的小鼠mRNA水平抑制。
在RT-PCR分析中还使用小鼠引物探针mAIF1_LTS00328(正向序列TGGTCCCCCAGCCAAGA，本申请中命名为SEQ ID NO：54；反向序列CCCACCGTGTGACATCCA，本申请中命名为SEQ ID NO：55；探针序列AGCTATCTCCGAGCTGCCCTGATTGG，本申请中命名为SEQID NO：56)对小神经胶质标记物AIF1进行了检测。结果见表79，结果表明已检测的ISIS寡核苷酸不会诱导炎症应答。
表78
与对照相比C57/BL6小鼠中鼠亨廷顿mRNA的抑制百分率
Figure BDA0002535043990001081
表79
与对照相比C57/BL6小鼠中AIF1 mRNA表达的增加百分率
Figure BDA0002535043990001082
Figure BDA0002535043990001091
体重测量
在研究期间每隔一定时间测定体重，结果见表80。这些体重结果用于指示耐受性。研究期间用ISIS 437527、ISIS 444584和ISIS 444652处理的小鼠体重保持一致，因此认为本研究中的所有ISIS寡核苷酸均具最佳耐受性。“n/a”表示无该组小鼠的数据。
表80
反义寡核苷酸处理后C57/BL6小鼠的体重
Figure BDA0002535043990001092
Figure BDA0002535043990001101
实施例17：推注给药反义寡核苷酸对大鼠纹状体组织的神经毒性作用检测
将ISIS寡核苷酸通过纹状体推注给药，以处理Sprague-Dawley大鼠，其目的为筛选小神经胶质标记物AIF1的诱导作用，以此作为CNS毒性检测指标。
处理和手术
向各组Sprague-Dawley大鼠，每组4只，给药ISIS 388241、ISIS 443139、ISIS436671、ISIS 437527、ISIS 444584、ISIS 444591或ISIS 444652，以25μg、50μg、75μg或100μg浓度单次推注递送。
类似地向一组4只大鼠给药ISIS 387916，以25μg、50μg或75μg浓度单次推注。对照组4只大鼠类似地给药PBS。推注7天后，使用异氟烷将大鼠安乐死并收集器官。将动物断头并从脑中分离出纹状体组织。将一副精密弯咀镊子直接插入脑前部至海马之间的区域，在皮质中形成一个横向切口，并钝性分离下面的组织。将另外一副精密弯咀镊子的尖端直接沿海马和嗅球之间的中央矢状窦中点插入，形成一个纵向切口，钝性分离切去胼胝体。随后将第一副镊子返回皮质角暴露纹状体及其内囊，然后从纹状体中切除内囊。放入第二副镊子，使其弯头位于纹状体两侧，并且向下紧压分离该组织。使用第一副镊子夹断纹状体的后部，将其从脑内取出。
AIF1表达水平的RNA分析
从纹状体组织中提取RNA，用于对AIF1 mRNA水平进行实时PCR分析。采用大鼠引物探针rAif1 LTS00219测定大鼠AIF1水平。结果以相对于PBS对照的AIF1表达百分率计算，见表81。结果表明ISIS 388241、ISIS 443139、ISIS 436671、ISIS 444591、ISIS 437527、ISIS444584和ISIS 444652在大鼠脑内均具有良好的耐受性。
表81
作为神经毒性检测指标的体内AIF1 mRNA水平的表达百分率
Figure BDA0002535043990001102
Figure BDA0002535043990001111
亨廷顿表达水平的RNA分析
从纹状体组织中提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用大鼠引物探针rHtt LTS00343测定大鼠亨廷顿mRNA水平。结果以相对于PBS对照的亨廷顿mRNA表达降低百分率计算，见表82。ISIS 388241和ISIS 443139均与大鼠亨廷顿基因序列(SEQ IDNO：5)之间具有6个碱基对或以上错配，因此与对照相比其未显示出显著的大鼠mRNA水平的抑制。ISIS 444584与大鼠亨廷顿基因序列(SEQ ID NO：5)之间具有3个错配，因此与对照相比其未显示出显著的大鼠mRNA水平抑制。
表82
大鼠中大鼠亨廷顿mRNA水平的降低百分率
Figure BDA0002535043990001121
实施例18：恒河猴原代肝细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性反义抑制
在恒河猴原代肝细胞中对不同剂量的ISIS 437527、ISIS 444584和ISIS 444652进行检测。同样包括了基准寡核苷酸ISIS 387916和ISIS 388241作为对照。以每孔35,000个细胞的密度将细胞接种于培养板，用浓度为39.0625nM、78.125nM、156.25nM、312.5nM、625nM、1,250nM、2,500nM、5,000nM、10,000nM和20,000nM的反义寡核苷酸进行电穿孔转染。在大约16小时后，从细胞分离RNA，用定量实时PCR测定亨廷顿mRNA的转录水平，使用RTS2686作为引物探针。根据
Figure BDA0002535043990001132
测量的总RNA含量调整亨廷顿mRNA的水平。结果见表83，以亨廷顿mRNA的抑制百分率形式表示，以未处理的对照细胞作对照。在该检测中包括对照寡核苷酸ISIS 141923，与预期结果一致，其未对亨廷顿mRNA产生抑制作用。
与基准寡核苷酸ISIS 388241相比，ISIS 437527、ISIS 444584和ISIS 444652具有更低的IC50值。与基准寡核苷酸ISIS 387916相比，ISIS 437527和ISIS 444652具有一样低或更低的IC50值。
表83
恒河猴原代肝细胞中亨廷顿mRNA的剂量依赖性反义抑制
Figure BDA0002535043990001131
实施例19：单次纹状体内推注给药ISIS寡核苷酸在BACHD小鼠中的半衰期检测
向BACHD小鼠纹状体内单次推注给药ISIS寡核苷酸，其目的为在该组织中检测针对亨廷顿mRNA表达的反义寡核苷酸的作用持续时间，或其半衰期。
处理和手术
用ISIS 388241、ISIS 436689、ISIS 436671或ISIS 444591处理各组BACHD小鼠(每组25只)，采用与实施例4所述相似的方法单次推注递送40μg。采用相似方法向对照组25只BACHD小鼠给药PBS。在不同时间点，将各组小鼠(每次5只)安乐死并提取纹状体组织。将一副精密弯咀镊子直接插入脑前部至海马之间的区域，在皮质中形成一个横向切口，并钝性分离下面的组织。将另外一副精密弯咀镊子的尖端直接沿海马和嗅球之间的中央矢状窦中点插入，形成一个纵向切口，钝性分离切去胼胝体。随后将第一副镊子返回皮质角暴露纹状体及其内囊，然后从纹状体中切除内囊。放入第二副镊子，使其弯头位于纹状体两侧，并且向下紧压分离该组织。使用第一副镊子夹断纹状体的后部，将其从脑内取出。
RNA分析
从纹状体组织的前部和后部提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用RTS2617测定人突变亨廷顿mRNA水平。采用小鼠引物探针RTS2633测定小鼠正常亨廷顿mRNA水平。结果见表84和85，结果以第1周、第10周和第20周时相对于PBS对照组平均值的抑制百分率表示。ISIS寡核苷酸在脑前部的半衰期通过表86中的抑制数据计算。
表84
不同时间点人亨廷顿mRNA表达的抑制百分率
Figure BDA0002535043990001141
Figure BDA0002535043990001151
表85
不同时间点小鼠亨廷顿mRNA表达的抑制百分率
Figure BDA0002535043990001152
表86
纹状体内推注后ISIS寡核苷酸在BACHD小鼠脑前部的半衰期
Figure BDA0002535043990001161
体重测量
于规定间隔测量体重，见表80，以相对于研究开始时小鼠体重的百分率表示。这些体重结果用于指示耐受性。用ISIS寡核苷酸处理的所有小鼠的体重均未出现不良改变。
表87
反义寡核苷酸处理后BACHD小鼠的体重变化百分率
Figure BDA0002535043990001162
实施例20：鞘内给药ISIS 437527在Sprague Dawley大鼠中的作用
Sprague Dawley大鼠鞘内给药ISIS 437527，可以单次给药、重复给药或连续输注。
处理和手术
使用异氟烷麻醉大鼠，在各只大鼠的IT腰椎间插入28号聚氨基甲酸酯导管。导管近末端与延伸至各组接受推注动物皮肤的给药支架相连。连续输注组动物的导管与ALZET泵(2ML1型)连接，其置于各只动物背部的皮下袋中。手术后，单次肌内给药动物头孢噻夫钠(5mg/kg)和酒石酸布托啡诺(0.05mg/kg)。接受连续输注的大鼠立即给药寡核苷酸。接受推注的大鼠允许经过至少五天的术后恢复期，此后评估导管是否畅通。
向一组Sprague Dawley大鼠(5只)单次推注给药350μg ISIS 437427，所述给药通过鞘内递送。向另外一组Sprague Dawley大鼠(5只)推注给药120μg ISIS 437427，1周3次通过鞘内递送。向另外一组Sprague Dawley大鼠(5只)推注给药350μg ISIS 437427，1周3次通过鞘内递送。向另外一组Sprague Dawley大鼠(5只)给药50μg ISIS 437427，连续7天以0.01mL/hr的速率连续输注递送。向对照组Sprague Dawley大鼠(5只)推注给药PBS，1周3次通过鞘内递送。给予各组7天的恢复期，之后将大鼠安乐死。收集各组的脑和脊髓并对其进行分析。
亨廷顿表达水-平的RNA分析
从前皮质、颞叶皮质、和颈髓中提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析。采用大鼠引物探针rHtt_LTS00343测定大鼠亨廷顿mRNA水平，并用环亲素水平进行标准化。结果见表88，以相对于PBS对照组平均值的抑制百分率表示。
表88
Sprague Dawley大鼠中亨廷顿mRNA表达的抑制百分率
Figure BDA0002535043990001171
Figure BDA0002535043990001181
AIF1表达水-平的RNA分析
从前皮质、颞叶皮质和颈髓中提取RNA，用于对AIF1 mRNA水平进行实时PCR分析。采用大鼠引物探针rAifl_LTS00219测定大鼠AIF1 mRNA水平。结果以相对于PBS对照的AIF1表达百分率计算，见表89。结果表明，重复鞘内推注给药会导致颈髓组织炎症。连续鞘内给药和单次鞘内推注在大鼠中均具有良好的耐受性。
表89
Sprague Dawley大鼠中AIF1 mRNA水平的表达百分率(作为神经毒性检测指标)
Figure BDA0002535043990001182
Figure BDA0002535043990001191
实施例21：通过鞘内给药后ISIS 436689在恒河猴鞘CNS组织中的半衰期检测
向恒河猴鞘内给药ISIS 436689，其目的为在不同CNS组织中测定针对亨廷顿mRNA表达的反义寡核苷酸的半衰期和作用持续时间。
处理
研究在Northern Biomedical Research，MI进行。研究开始前，对猴进行为期4周的隔离，在此期间进行标准血清生化和血液学检测、粪便样品中的虫卵和寄生虫检查以及结核病检测，以筛选出异常或患病的猴子。在猴体内植入鞘内腰椎导管，使用与皮下钛端口相连的聚氨基甲酯导管(P.A.S.
Figure BDA0002535043990001192
Elite塑料/带卡锁连接钛端口)。对于使用外接泵进行的连续输注而言，麻醉动物后将给药设备与端口相连。通过皮下注射预先给予动物剂量为0.04mg/kg的硫酸阿托品。约15分钟后，肌内注射剂量为8mg/kg的氯胺酮盐酸盐诱导镇静。将动物置于麻醉用手术台上、插管并持续通入约1L/分钟氧气和2％氟烷或异氟烷。单次肌内给药动物5mg/kg头孢噻夫钠抗生素。在接近端口处形成一个切口用于放置改良的针头支架。将改良的针头插入口中并缝合固定。在术后恢复期，在动物身上穿着保护罩。
连续21天向15只恒河猴给药ISIS 436689(4mg/天)，浓度为1.67mg/mL，流速为2.4mL/天。以相似方式在相同时间段向对照组3只恒河猴给药PBS。允许各组猴经过1天、2周、4周或8周的恢复期，此后将其安乐死(每次3只)。在研究期间，每日观察猴的疾病或不适体征。
通过肌内注射0.8mg/kg氯胺酮盐酸盐对所有动物镇静，持续供给氟烷或异氟烷/氧气混合物，并静脉推注200IU/kg肝素钠。使用溶于生理盐水中的0.001％亚硝酸钠对动物的左心室进行灌注。
在处死时，使用脑模板将脑切成3mm厚的冠状面切片。使用4mm组织活检钳对若干脑结构取样。各结构均取一份直径4mm的样品放入盛有1.0mL RNAlater RNA稳定溶液(Qiagen，CA)的2mL螺盖试管中，在室温条件下孵育1小时后冷冻。将直径接近6mm的样品放入2mL螺盖试管中并冷冻用于药代动力学分析。
将脊髓切成颈段、胸段和腰段，再将脊髓各区域切成约3mm厚的切片用于进行RNA和药代动力学分析。采用与处理脑样品相似的方式对这些样品进行处理。
收集用于RNA和药代动力学分析的肝脏样品。采用与上文所述的处理脑和脊髓样品相似的方法对这些样品进行处理。
RNA分析
从腰段脊髓、胸段脊髓、颈段脊髓、额叶皮质、枕叶皮质、小脑皮质、尾状核组织、海马、中脑和脑桥中提取RNA，用于对亨廷顿mRNA水平进行实时PCR分析，采用引物探针RTS2617。脊髓不同切片的检测结果见表90，结果以在第8周时相对于PBS对照组检测结果的抑制百分率表示。脑不同切片的检测结果见表91，结果以在第8周时相对于PBS对照组检测结果的抑制百分率表示。
表90
不同时间点鞘内给药ISIS 436689对脊髓中亨廷顿mRNA表达的影响
Figure BDA0002535043990001201
表91
不同时间点鞘内给药ISIS 436689对不同脑组织中亨廷顿mRNA表达的影响
Figure BDA0002535043990001202
ELISA测定寡核苷酸的浓度
使用酚/氯仿进行液/液提取前，将组织(20mg)切碎、称重和匀浆。在采用杂交ELISA法进行分析前除去上清液、冻干，并在人EDTA血浆(1mL)中复溶。
通过与标记互补切割探针(5’末端地高辛C18间隔物3’末端BioTEG)的杂交检测组织中的ISIS 436689。随后该复合物在亲和素包被的板上被捕获，加入S1核酸酶消化未杂交的切割探针。由于ISIS 436689的保护使切割探针免于被消化，因而将未被消化的切割探针作为寡核苷酸浓度的检测指标。采用抗地高辛抗体检测未被消化的切割探针，所述抗地高辛抗体缀合有可被荧光底物检测的碱性磷酸酶。在恢复期第7天、第20天、第34天、和第62天检测脊髓的颈段、胸段、和腰段以及肝脏中寡核苷酸的浓度，见表92。利用该数据计算ISIS436689在这些组织中的半衰期，见表93。该数据表明寡核苷酸主要富集在CNS中，其在全身组织中的浓度可忽略不计。
表92
鞘内给药后在不同时间点不同组织中针对亨廷顿mRNA表达的ISIS 436689浓度(μg/g组织)
Figure BDA0002535043990001211
表93
鞘内给药后在不同组织中针对亨廷顿mRNA表达的ISIS 436689的半衰期
器官 半衰期
颈髓 4.0
胸髓 15.1
腰髓 18.7
肝脏 7.6
序列表
<110> IONIS制药公司
G·洪
C·F·贝内特
S·M·弗赖尔
H·柯达赛维茨
L·斯坦尼克
D·W·克利夫兰
L·史哈布丁
S·H·程
<120> 亨廷顿表达的调节
<130> BIOL0113WO
<150> 61/241,853
<151> 2009-09-11
<160> 58
<170> Windows用FastSEQ 4.0版
<210> 1
<211> 13481
<212> DNA
<213> 人
<400> 1
gctgccggga cgggtccaag atggacggcc gctcaggttc tgcttttacc tgcggcccag 60
agccccattc attgccccgg tgctgagcgg cgccgcgagt cggcccgagg cctccgggga 120
ctgccgtgcc gggcgggaga ccgccatggc gaccctggaa aagctgatga aggccttcga 180
gtccctcaag tccttccagc agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcagcagca 240
gcagcagcag cagcagcagc aacagccgcc accgccgccg ccgccgccgc cgcctcctca 300
gcttcctcag ccgccgccgc aggcacagcc gctgctgcct cagccgcagc cgcccccgcc 360
gccgcccccg ccgccacccg gcccggctgt ggctgaggag ccgctgcacc gaccaaagaa 420
agaactttca gctaccaaga aagaccgtgt gaatcattgt ctgacaatat gtgaaaacat 480
agtggcacag tctgtcagaa attctccaga atttcagaaa cttctgggca tcgctatgga 540
actttttctg ctgtgcagtg atgacgcaga gtcagatgtc aggatggtgg ctgacgaatg 600
cctcaacaaa gttatcaaag ctttgatgga ttctaatctt ccaaggttac agctcgagct 660
ctataaggaa attaaaaaga atggtgcccc tcggagtttg cgtgctgccc tgtggaggtt 720
tgctgagctg gctcacctgg ttcggcctca gaaatgcagg ccttacctgg tgaaccttct 780
gccgtgcctg actcgaacaa gcaagagacc cgaagaatca gtccaggaga ccttggctgc 840
agctgttccc aaaattatgg cttcttttgg caattttgca aatgacaatg aaattaaggt 900
tttgttaaag gccttcatag cgaacctgaa gtcaagctcc cccaccattc ggcggacagc 960
ggctggatca gcagtgagca tctgccagca ctcaagaagg acacaatatt tctatagttg 1020
gctactaaat gtgctcttag gcttactcgt tcctgtcgag gatgaacact ccactctgct 1080
gattcttggc gtgctgctca ccctgaggta tttggtgccc ttgctgcagc agcaggtcaa 1140
ggacacaagc ctgaaaggca gcttcggagt gacaaggaaa gaaatggaag tctctccttc 1200
tgcagagcag cttgtccagg tttatgaact gacgttacat catacacagc accaagacca 1260
caatgttgtg accggagccc tggagctgtt gcagcagctc ttcagaacgc ctccacccga 1320
gcttctgcaa accctgaccg cagtcggggg cattgggcag ctcaccgctg ctaaggagga 1380
gtctggtggc cgaagccgta gtgggagtat tgtggaactt atagctggag ggggttcctc 1440
atgcagccct gtcctttcaa gaaaacaaaa aggcaaagtg ctcttaggag aagaagaagc 1500
cttggaggat gactctgaat cgagatcgga tgtcagcagc tctgccttaa cagcctcagt 1560
gaaggatgag atcagtggag agctggctgc ttcttcaggg gtttccactc cagggtcagc 1620
aggtcatgac atcatcacag aacagccacg gtcacagcac acactgcagg cggactcagt 1680
ggatctggcc agctgtgact tgacaagctc tgccactgat ggggatgagg aggatatctt 1740
gagccacagc tccagccagg tcagcgccgt cccatctgac cctgccatgg acctgaatga 1800
tgggacccag gcctcgtcgc ccatcagcga cagctcccag accaccaccg aagggcctga 1860
ttcagctgtt accccttcag acagttctga aattgtgtta gacggtaccg acaaccagta 1920
tttgggcctg cagattggac agccccagga tgaagatgag gaagccacag gtattcttcc 1980
tgatgaagcc tcggaggcct tcaggaactc ttccatggcc cttcaacagg cacatttatt 2040
gaaaaacatg agtcactgca ggcagccttc tgacagcagt gttgataaat ttgtgttgag 2100
agatgaagct actgaaccgg gtgatcaaga aaacaagcct tgccgcatca aaggtgacat 2160
tggacagtcc actgatgatg actctgcacc tcttgtccat tgtgtccgcc ttttatctgc 2220
ttcgtttttg ctaacagggg gaaaaaatgt gctggttccg gacagggatg tgagggtcag 2280
cgtgaaggcc ctggccctca gctgtgtggg agcagctgtg gccctccacc cggaatcttt 2340
cttcagcaaa ctctataaag ttcctcttga caccacggaa taccctgagg aacagtatgt 2400
ctcagacatc ttgaactaca tcgatcatgg agacccacag gttcgaggag ccactgccat 2460
tctctgtggg accctcatct gctccatcct cagcaggtcc cgcttccacg tgggagattg 2520
gatgggcacc attagaaccc tcacaggaaa tacattttct ttggcggatt gcattccttt 2580
gctgcggaaa acactgaagg atgagtcttc tgttacttgc aagttagctt gtacagctgt 2640
gaggaactgt gtcatgagtc tctgcagcag cagctacagt gagttaggac tgcagctgat 2700
catcgatgtg ctgactctga ggaacagttc ctattggctg gtgaggacag agcttctgga 2760
aacccttgca gagattgact tcaggctggt gagctttttg gaggcaaaag cagaaaactt 2820
acacagaggg gctcatcatt atacagggct tttaaaactg caagaacgag tgctcaataa 2880
tgttgtcatc catttgcttg gagatgaaga ccccagggtg cgacatgttg ccgcagcatc 2940
actaattagg cttgtcccaa agctgtttta taaatgtgac caaggacaag ctgatccagt 3000
agtggccgtg gcaagagatc aaagcagtgt ttacctgaaa cttctcatgc atgagacgca 3060
gcctccatct catttctccg tcagcacaat aaccagaata tatagaggct ataacctact 3120
accaagcata acagacgtca ctatggaaaa taacctttca agagttattg cagcagtttc 3180
tcatgaacta atcacatcaa ccaccagagc actcacattt ggatgctgtg aagctttgtg 3240
tcttctttcc actgccttcc cagtttgcat ttggagttta ggttggcact gtggagtgcc 3300
tccactgagt gcctcagatg agtctaggaa gagctgtacc gttgggatgg ccacaatgat 3360
tctgaccctg ctctcgtcag cttggttccc attggatctc tcagcccatc aagatgcttt 3420
gattttggcc ggaaacttgc ttgcagccag tgctcccaaa tctctgagaa gttcatgggc 3480
ctctgaagaa gaagccaacc cagcagccac caagcaagag gaggtctggc cagccctggg 3540
ggaccgggcc ctggtgccca tggtggagca gctcttctct cacctgctga aggtgattaa 3600
catttgtgcc cacgtcctgg atgacgtggc tcctggaccc gcaataaagg cagccttgcc 3660
ttctctaaca aacccccctt ctctaagtcc catccgacga aaggggaagg agaaagaacc 3720
aggagaacaa gcatctgtac cgttgagtcc caagaaaggc agtgaggcca gtgcagcttc 3780
tagacaatct gatacctcag gtcctgttac aacaagtaaa tcctcatcac tggggagttt 3840
ctatcatctt ccttcatacc tcaaactgca tgatgtcctg aaagctacac acgctaacta 3900
caaggtcacg ctggatcttc agaacagcac ggaaaagttt ggagggtttc tccgctcagc 3960
cttggatgtt ctttctcaga tactagagct ggccacactg caggacattg ggaagtgtgt 4020
tgaagagatc ctaggatacc tgaaatcctg ctttagtcga gaaccaatga tggcaactgt 4080
ttgtgttcaa caattgttga agactctctt tggcacaaac ttggcctccc agtttgatgg 4140
cttatcttcc aaccccagca agtcacaagg ccgagcacag cgccttggct cctccagtgt 4200
gaggccaggc ttgtaccact actgcttcat ggccccgtac acccacttca cccaggccct 4260
cgctgacgcc agcctgagga acatggtgca ggcggagcag gagaacgaca cctcgggatg 4320
gtttgatgtc ctccagaaag tgtctaccca gttgaagaca aacctcacga gtgtcacaaa 4380
gaaccgtgca gataagaatg ctattcataa tcacattcgt ttgtttgaac ctcttgttat 4440
aaaagcttta aaacagtaca cgactacaac atgtgtgcag ttacagaagc aggttttaga 4500
tttgctggcg cagctggttc agttacgggt taattactgt cttctggatt cagatcaggt 4560
gtttattggc tttgtattga aacagtttga atacattgaa gtgggccagt tcagggaatc 4620
agaggcaatc attccaaaca tctttttctt cttggtatta ctatcttatg aacgctatca 4680
ttcaaaacag atcattggaa ttcctaaaat cattcagctc tgtgatggca tcatggccag 4740
tggaaggaag gctgtgacac atgccatacc ggctctgcag cccatagtcc acgacctctt 4800
tgtattaaga ggaacaaata aagctgatgc aggaaaagag cttgaaaccc aaaaagaggt 4860
ggtggtgtca atgttactga gactcatcca gtaccatcag gtgttggaga tgttcattct 4920
tgtcctgcag cagtgccaca aggagaatga agacaagtgg aagcgactgt ctcgacagat 4980
agctgacatc atcctcccaa tgttagccaa acagcagatg cacattgact ctcatgaagc 5040
ccttggagtg ttaaatacat tatttgagat tttggcccct tcctccctcc gtccggtaga 5100
catgctttta cggagtatgt tcgtcactcc aaacacaatg gcgtccgtga gcactgttca 5160
actgtggata tcgggaattc tggccatttt gagggttctg atttcccagt caactgaaga 5220
tattgttctt tctcgtattc aggagctctc cttctctccg tatttaatct cctgtacagt 5280
aattaatagg ttaagagatg gggacagtac ttcaacgcta gaagaacaca gtgaagggaa 5340
acaaataaag aatttgccag aagaaacatt ttcaaggttt ctattacaac tggttggtat 5400
tcttttagaa gacattgtta caaaacagct gaaggtggaa atgagtgagc agcaacatac 5460
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ggccctggtg ctgctctggt gtcagatact gctgcttgtc aaccacaccg actaccgctg 5700
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ttcccacgag cctccagtac aggacttcat cagtgccgtt catcggaact ctgctgccag 6000
cggcctgttc atccaggcaa ttcagtctcg ttgtgaaaac ctttcaactc caaccatgct 6060
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gttgccaatg gaagaactca acagaatcca ggaatacctt cagagcagcg ggctcgctca 6300
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tatgaatgcc ttcatgatga actcggagtt caacctaagc ctgctagctc catgcttaag 6600
cctagggatg agtgaaattt ctggtggcca gaagagtgcc ctttttgaag cagcccgtga 6660
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ggtggtctcc aaactgccca gtcatttgca ccttcctcct gagaaagaga aggacattgt 6900
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ccaggacatc atgaacaaag tcatcggaga gtttctgtcc aaccagcagc cataccccca 9180
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cgagccagct tggtccctat gggcttccgc acatgccgcg ggcggccagg caacgtgcgt 9720
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ggtgtgcatg ccacgccccg tgtctggatg cacagatgcc atggcctgtg ctgggccagt 10080
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ttccgttgta catgttcctg tttatgcatt cacaaggtga ctgggatgta gagaggcgtt 10380
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gcctaggagc tggctggcag gtgttgggac ctgctgctcc atggatgcat gccctaagag 10680
tgtcactgag ctgtgttttg tctgagcctc tctcggtcaa cagcaaagct tggtgtcttg 10740
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gcccagagga gccaagtcat taaaatggaa gtggattctg gatggccggg ctgctgctga 10980
tgtaggagct ggatttggga gctctgcttg ccgactggct gtgagacgag gcaggggctc 11040
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tgtgcaggtg ctgccttgag acccccaagc ttccacctgt ccctctccta tgtggcagct 11220
ggggagcagc tgagatgtgg acttgtatgc tgcccacata cgtgaggggg agctgaaagg 11280
gagcccctcc tctgagcagc ctctgccagg cctgtatgag gcttttccca ccagctccca 11340
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aaatcaccat tccgtattgg ttgggggctc ctgtttctca tcctagcttt ttcctggaaa 11520
gcccgctaga aggtttggga acgaggggaa agttctcaga actgttggct gctccccacc 11580
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gttgtcaagt tttgggggtg ggctgtgggg agattgcttt tgttttcctg ctggtaatat 12300
cgggaaagat tttaatgaaa ccagggtaga attgtttggc aatgcactga agcgtgtttc 12360
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tcaaggggaa aatgtgaagc tgaaccccct ccagacaccc agaatgtagc atctgagaag 12540
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cctcggagcc aatgaacagc tcctcctctt ggagctgaga tgagccccac gtggagctcg 12660
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cgttgcgggg tggagtgagg ttagttctgt gtgtctggtg ggtggagtca ggcttctctt 12780
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cctccctctg cggggaggac ccgggaccac agctgctggc cagggtagac ttggagctgt 12900
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tctgagagca aagggaagga ctgacgagag atgtatattt aattttttaa ctgctgcaaa 13440
cattgtacat ccaaattaaa ggaaaaaaat ggaaaccatc a 13481
<210> 2
<211> 172001
<212> DNA
<213> 人
<400> 2
cctgcagggg cctctccagc tcactggggg tggggtgggg gtcacacttg gggtcctcag 60
gtcgtgccga ccacgcgcat tctctgcgct ctgcgcagga gctcgcccac cctctccccg 120
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catggccctg cccctccgcg ccccacccct ccctcgcccc acctctcacc ttcctgcccc 420
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agggttaatc gagtgttaac ttatttttat ttttaaaaaa attgttaagg gctttccagc 4800
aaaacccaga aagcctgcta gacaaattcc aaaagagctg tagcactaag tgttgacatt 4860
tttattttat tttgttttgt tttgtttttt ttgagacagt tcttgctcta tcagccaggc 4920
tggagtgcac tagtgtgatc ttggctcact gcaacctctg cctcttgggt tcaagtgatt 4980
ctcatgcctc agcctcctgt ttagctggga ttatagacat gcactgccat gcctgggtaa 5040
tttttttttt ttcccccgag acggagtctt gctctgtcgc ccaggctgga gtgcagtggc 5100
gcgatctcag ctcactgcaa gctccgcttc ccgagttcac gccattctcc tgcctcagtc 5160
tcccaagtag ctgggactac aggcgcctgc caccacgtcc agctaatttt tttgtatttt 5220
taatagagac ggggtttcac cgtgttagcc aggatgatct tgatctcctg acctcgtcat 5280
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gaagtttgaa tttcatataa ttttcacctg tcatgagata gtatttgatt attttggtca 7740
accatttaaa aatgtaaaaa catttcttag cttgtgaact agccaaaaat atgcaggtta 7800
tagttttccc actcctaggt taaaatatga taggaccaca tttggaaagc atttcttttt 7860
tttttttttt tttttttttt gagacggagt ttcactcttg ttgcccaggc tggagtgcag 7920
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taagactcca tctccaaaaa aaaaaaacca agatcaatta aaatacagca ttactgggcc 11040
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gccgggcgtg gtggctcaag cctgtaatcc cagcactttg ggaggccgag gtgggcggat 74880
cacgaggtca agagatcaag accatcctgg ctaacacagt gaaaccccgt ctctactaaa 74940
aatacaaaaa aattatctga gcatggtggc gggcgcctgt agtcccagct gctcgggagg 75000
ctgaggcagg agaatggcgt gaatccggga ggcggagctt gcagtgagcc gagatcgtgc 75060
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tttttttttt ttttttttga gatggagttt cattcttgtt gcctgggctg gagtgcaatg 75660
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taagaggacc aggtgtcatg gctcatgcct gaaatccaag cactttgaga ggccaaggca 116100
ggaggattgc ttgagccaag gagtttgaga ccagcctcag caacatggta ggaccccatc 116160
tgtacaaaca aactagccgg ggatagtggt gtgcatgtgg tcccagctac tcaggagact 116220
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gggcggatca cgaggtcagg agatcgagac catcccagct aaaacggtga aaccccgtct 143160
ctactaaaaa tacaaaaaat tagccgggcg tagtggcggg cgcctgtagt cccagctact 143220
tgggaggctg aggcaggaga atggcgtgaa cccgggaggc ggagcttgca gtgagccgag 143280
atcccgccac tgcactccag cctgggcgac agagcaagac tccgtctcaa aaaaaaaaaa 143340
aaatattaat aaagccaact cgttagcgtg gggcttaatt gcttaagtcc aatgagaagt 143400
ccttctctat cctaggaagt tgcccaaact gtagaatctc gtggcctgtg ggtaatagcc 143460
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ctttgtcacc tcactgaagg catgtaagct gagctggcca gaccgtgagc tgatcctgcc 145980
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acatatgtca caagtcatca agattgtctt taaattcatg catagaagct aacagggtgt 149400
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accacggtgt gtggtggcgc tgaggcatcg tagatggtgg aaatgctact ggcttcccca 156660
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acaactgaag gcaacctgga aggttcaggg gccgctcttc ccccatgtgc ctgtcacgct 169860
ctggtgcagt caaaggaacg ccttcccctc agttgtttct aagagcagag tctcccgctg 169920
caatctgggt ggtaactgcc agccttggag gatcgtggcc aacgtggacc tgcctacgga 169980
gggtgggctc tgacccaagt ggggcctcct tgtccaggtc tcactgcttt gcaccgtggt 170040
cagagggact gtcagctgag cttgagctcc cctggagcca gcagggctgt gatgggcgag 170100
tcccggagcc ccacccagac ctgaatgctt ctgagagcaa agggaaggac tgacgagaga 170160
tgtatattta attttttaac tgctgcaaac attgtacatc caaattaaag gaaaaaaatg 170220
gaaaccatca gttgttgctg tgtgaggctt gctttgcttc atgagaacct agaccttgct 170280
gagctggagt cttaggaagc agtctcctaa gtgcttctcc agcaggggca gaaactgtcc 170340
caccagctaa catctggcat tatggagggt cccccaggca gctgccagca gggacaggcc 170400
ccgtgttttc tgtagccagg gatgaggaag tggccccagg gcatgggcct ggctgggtgc 170460
ttctgcaagg gccttcccaa accacagtac aggtggtctt cctgccctgc agatgggagc 170520
tgtgggagct gctggagctg ctggagcctt catggtcaag tgacatcata agcttatatg 170580
acatacacaa gcctcaggac ttggcccatg gcactgaagc aggtcatcag gcccagcaca 170640
gagactagag ctgtgttctc acagggccca ccacccttcc acctccttgg ccattgacac 170700
ctgcgtccct ggcccagctg ctcccaggta acccccaaag cagctggcac atcccacctc 170760
tggtgtggcc ggggctgctg tgtgtccgca gggcctgccc cgtctattct agcttgtttg 170820
tcctgtctga accagcgcct actccaagaa gcctctgctc agcccagcgg ggatgcttct 170880
aagctccgga cgagcctctc ggaagccttg gtgattggtg gtgtagtcat cttgggatgc 170940
agatgtctta ccaacctgca agaacaaaaa ccctgtggct tcctctggtg cagggtattt 171000
agtcaatgtt tgctgaggtc ccgtctggtt ctggctaatt ggcaggggtc gtccacccat 171060
tctttccctg ctctgctgtc tgtgccagga gagacggggg ccagtcggcc aaggggccag 171120
ctcctgctgc ctgctcctct tgggcacgtg cgggggcccc ctttctctga gcagggatag 171180
ggatcagtct gccggaggga tgtggtggac aggcctaaag catttggggc ggggcatgcc 171240
acttgagctc cctaaatctg tctcctcata ggtgacaccg ctccagggcc ccccagtggc 171300
ctctcctttc agagctacct aaattctggt cacttcagag aaatggagca cccccttctc 171360
cctggtccag gtgtggacag cctggcacac tgagcacacc tggcatggct ggtaatttca 171420
gaaagaagag gggccggggt ccagtgggaa gcagcggtga acccctcgtg agtgggcttt 171480
gcagtccctc cccatgccac ggcagagctg ccctcaacac agccttcctc ttcctcatcg 171540
gagagcacac cctgtcccct tgccgagctg tgccctgtgc cttcggtggt atttgatttt 171600
ggctgctact ggctttgttg ggatctggaa gtcgcttccc ctgcgtggtg cgtggagcac 171660
tgtaagtcag atgagggaag tagccagggt gaggtgagta ccgggtggag ccgccactga 171720
agggactggg taggggggcc ttgcctctac atgatgtgac acagccaacc gaggacagag 171780
gaagccccgt tcctgggggt gtggggtgca cccctcaggg aagcctgcag tggggcctga 171840
ggaaaggcat cctccgcgag cccacgagtc tggtccatga gcaccgtgac agtgtctgtg 171900
ggtagaggtg gacccggcct tgtgtcatca ccaggacctc ttttgggaaa ccatgtggac 171960
atcgcttgcg ggtcccccag gctctgcagc cccagcagcc t 172001
<210> 3
<211> 10081
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 3
gcactcgccg cgagggttgc cgggacgggc ccaagatggc tgagcgcctt ggttccgctt 60
ctgcctgccg cgcagagccc cattcattgc cttgctgcta agtggcgccg cgtagtgcca 120
gtaggctcca agtcttcagg gtctgtccca tcgggcagga agccgtcatg gcaaccctgg 180
aaaagctgat gaaggctttc gagtcgctca agtcgtttca gcagcaacag cagcagcagc 240
caccgccgca ggcgccgccg ccaccgccgc cgccgcctcc gcctcaaccc cctcagccgc 300
cgcctcaggg gcagccgccg ccgccaccac cgccgctgcc aggtccggca gaggaaccgc 360
tgcaccgacc aaagaaggaa ctctcagcca ccaagaaaga ccgtgtgaat cattgtctaa 420
caatatgtga aaacattgtg gcacagtctc tcagaaattc tccagaattt cagaaactct 480
tgggcatcgc tatggaactg tttctgctgt gcagtgacga tgcggagtca gatgtcagaa 540
tggtggctga tgagtgcctc aacaaagtca tcaaagcttt gatggattct aatcttccaa 600
ggctacagtt agaactctat aaggaaatta aaaagaatgg tgctcctcga agtttgcgtg 660
ctgccctgtg gaggtttgct gagctggctc acctggttcg acctcagaag tgcaggcctt 720
acctggtgaa tcttcttcca tgcctgaccc gaacaagcaa aagaccggag gaatcagttc 780
aggagacctt ggctgcagct gttcctaaaa ttatggcttc ttttggcaat ttcgcaaatg 840
acaatgaaat taaggttctg ttgaaagctt tcatagcaaa tctgaagtca agctctccca 900
ccgtgcggcg gacagcagcc ggctcagccg tgagcatctg ccaacattct aggaggacac 960
agtacttcta caactggctc cttaatgtcc tcctaggtct gctggttccc atggaagaag 1020
agcactccac tctcctgatc ctcggtgtgt tgctcacatt gaggtgtcta gtgcccttgc 1080
tccagcagca ggtcaaggac acaagtctaa aaggcagctt tggggtgaca cggaaagaaa 1140
tggaagtctc tccttctaca gagcagcttg tccaggttta tgaactgact ttgcatcata 1200
ctcagcacca agaccacaat gtggtgacag gggcactgga gctcctgcag cagctcttcc 1260
gtacccctcc acctgaactc ctgcaagcac tgaccacacc aggagggctt gggcagctca 1320
ctctggttca agaagaggcc cggggccgag gccgcagcgg gagcatcgtg gagcttttag 1380
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ccactcctgg ttctgttggt cacgacatca tcactgagca gcctagatcc cagcacacac 1620
ttcaagcaga ctctgtggat ttgtccggct gtgacctgac cagtgctgct actgatgggg 1680
atgaggagga catcttgagc cacagctcca gccagttcag tgctgtccca tccgaccctg 1740
ccatggacct gaatgatggg acccaggcct cctcacccat cagtgacagt tctcagacca 1800
ccactgaagg acctgattca gctgtgactc cttcggacag ttctgaaatt gtgttagatg 1860
gtgccgatag ccagtattta ggcatgcaga taggacagcc acaggaggac gatgaggagg 1920
gagctgcagg tgttctttct ggtgaagtct cagatgtttt cagaaactct tctctggccc 1980
ttcaacaggc acacttgttg gaaagaatgg gccatagcag gcagccttcc gacagcagta 2040
tagataagta tgtaacaaga gatgaggttg ctgaagccag tgatccagaa agcaagcctt 2100
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gtgtccgtct tttatctgct tcctttttgt taactggtga aaagaaagca ctggttccag 2220
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tggtggactg cattccttta ctgcagaaaa cgttgaagga tgaatcttct gttacttgca 2580
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tcctcatgca tgagacccag ccaccatcac acttttctgt cagcaccatc accagaatct 3060
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aagggaagga gaaagaacct ggagaacaag cttctactcc aatgagtccc aagaaagttg 3720
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aaccaatgat ggcaactgtc tgtgtgcagc agctattgaa gactctcttt gggacaaact 4080
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cgcacttcac acaggccttg gctgacgcaa gcctgaggaa catggtgcag gcggagcagg 4260
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tatttgagcc tcttgttata aaagcattga agcagtacac cacgacaaca tctgtacaat 4440
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tgtcttatga gcgctaccat tcaaaacaga tcattggaat tcctaaaatc atccagctgt 4680
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atactgccac tcaccattct caccaggcgt gggatcctgt cccttctctg ttaccagcta 7860
ctacaggtgc tcttatcagc catgacaagc tgctgctgca gatcaaccca gagcgggagc 7920
caggcaacat gagctacaag ctgggccagg tgtccataca ctccgtgtgg ctgggaaata 7980
acatcacacc cctgagagag gaggaatggg atgaggaaga agaggaagaa agtgatgtcc 8040
ctgcaccaac gtcaccacct gtgtctccag tcaattccag aaaacaccgt gccggggttg 8100
atattcactc ctgttcgcag tttctgcttg aattgtacag ccgatggatc ctgccatcca 8160
gtgcagccag aaggaccccc gtcatcctga tcagtgaagt ggttcgatct cttcttgtag 8220
tgtcagactt attcaccgaa cgtacccagt ttgaaatgat gtatctgacg ctgacagaac 8280
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gtaaggcagc tgctgtcctt ggaatggaca aaactgtggc agagccagtc agccgcctac 8400
tggagagcac actgaggagc agccacctgc ccagccagat cggagccctg cacggcatcc 8460
tctatgtgtt ggagtgtgac ctcttggatg acactgcaaa gcagctcatt ccagttgtta 8520
gtgactatct gctgtccaac ctcaaaggaa tagcccactg cgtgaacatt cacagccagc 8580
agcatgtgct ggtaatgtgt gccactgctt tctacctgat ggaaaactac cctctggatg 8640
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acacaggaaa ggaaaaagcc agtccaggca gagcttctga ccccagccct gctacacctg 8940
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catacccaca gttcatggcc actgtagttt acaaggtttt tcagactctg cacagtgctg 9180
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tgggacaaaa ggctgaaaga aggcagctgc tggggcctga gcctccagga gcctgctcca 9600
agcttctgct ggggctgcct tggccgtgca ggcttccact tgtgtcaagt ggacagccag 9660
gcaatggcag gagtgctttg caatgagggc tatgcaggga acatgcacta tgttggggtt 9720
gagcctgagt cctgggtcct ggcctcgctg cagctggtga cagtgctagg ttgaccaggt 9780
gtttgtcttt ttcctagtgt tcccctggcc atagtcgcca ggttgcagct gccctggtat 9840
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t 10081
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<211> 168001
<212> DNA
<213> 恒河猴
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(168001)
<223> n = A,T,C or G
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atcgcccaag ctggagtgca gtggtgcaac catagctcac ttgcagccac aaattcctgg 120
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cctggcttga gtaggcttta gtgggcttct ctctgcctgc accacccccg ggctgggtgg 360
ttgtctctga ggccaaccct actccctaat gggcaggctg gacagctgcc ctctctgttt 420
gcccctctac cacccaaaag gcgggaggct ctggagacca ggaccctgcc tgcgccggcc 480
tgtgccccag gcgtgagggg gtgccccaca gatctctgct gagctgaggc tgaatggcac 540
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cgggactcat tcctgtggga ggcgtcttgt ggccacaact gcttctcgct gcactaatca 660
cagtgcctct gtgggcagcg ggcgctgacc atccgggcct gcctcagacc ctctcctccc 720
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gaccacgcgc aatctctgcg ctctgcgcag gggctcgccc accctctccc cgtgcagcga 900
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tggccccgcc cctccctcat cccgccccct ctgcacccca cccctccctg gccccgccct 1140
ccgcgcccca cctctcatct tcccgccccg cccccagcca cgcccctcac ggtcagcccc 1200
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agcttcgccc caccccatta cagtcttgcc acgccccgtc ccctgtccgt tgagccctgc 1500
tccttcgccc aggtggggcg ctgcgctgtc agaggctttg gtggctctgt gaggcagaac 1560
atgcgggcgc agggactggc tggctccctg gccagtcatt ggcagagtcc gcaggctagg 1620
gctgtcaatc atgctggccg gcgtggcccc gcctccgccg gcgcagcgtc ttgagacgca 1680
aggcgccgcg ggggctgccg ggacgggtcc aagatggacg gccgcttcgg ttccgctttt 1740
acccgcggcc cagagcccca ttcattgccc cggtgctgag cggcgctgcg agtcggcccg 1800
aggcctccgg ggactgccta gccgggcggg agaccgccat ggcgaccctg gaaaagctga 1860
tgaaggcctt cgagtctctc aagtccttcc agcagcagca gcagcagcag cagcaacagc 1920
cgccgccgcc gccgccgccg cctcctcctc ctcctcagct tcctcagccg ccgcaggcac 1980
agccgatgct gcctcagccg cagccgcccc cgccgccgcc cccgccacca cccggcccgg 2040
ctgtggctga ggagccgctg caccgaccgt gagtttgggc ccgctgcagc tccctgtccc 2100
ggcgggtccc agcctacggc ggggatggcg gaatcctgca gcctgcgggc cggcgacacg 2160
aacccccccg gccccgcagc gacagagtga cccagcaacc cagagccaat gagggacacc 2220
cgccccctcc tgcggcgaga ccttccccca cttcagcccc ggtcccgcac ttgggtcttg 2280
tcctcccgcg aggggaggca gaacctcgtt gggacctgtc ctgaattcac ggaggggagt 2340
cacggcctca gccctctcgc cctttccagg gtgcgaagag ttggggcgaa aacttgtttc 2400
tttttatttg cgagaaacta gggcgggggt ttaactgtgt tctgaagaga acttggaaga 2460
gccgagattt gctcagggcc acttccctca tctagtcaga gagggaagag ggctgggggc 2520
gcgggacacc tcgagaggag gcggggtttg gagctagaga gatgtggggg cagtggatga 2580
cataatgctt ttaggacgcc tcggcgggag tggctggagt ggggggcggg gagtgagggc 2640
gcgtccaatg ggagatttat tttccaagtg gcatttaaaa cagcctgaga tttgaggctc 2700
ttcctacatt ctcagggcat ttcatttagt tcatgatcgc ggtggtagta acacgatttt 2760
aagcaccacc taagagacct gctcatctaa gcgcaagtta gtgtgcaggc atttgaatga 2820
gttgtggtcg ccaaataagt ggtgaactta cgtggtatta ataaaattat cttaaatatt 2880
aggaagagtt gattgaagtt tattgcctgt ttgtgttggg aataaaacta acacgttgct 2940
gagggggagg ttaattgccg agggatgaat gaggtataca ttttaccagt attgcagtca 3000
ggcttgccag aatatgggag gtctgcagac tccgtggaca tctcatgtgc cagtgaaagg 3060
gtttctgttc gcctcattgc tgacagcttg ttactttttg gaagctagag gtctctgttg 3120
cttgttcttg gggagaattt ttgaaacaga aaaagagacc attaaaacat ctagcggaac 3180
cccaggacgt gggagtgtgt gctgagtgtt tagcaggatt taggaagtac tccgctgcag 3240
ttcaggcctt tctcttacct ctcagtgttc tatttccgat ctggacgtgt atcagatggc 3300
atttgataag aatatctcta ttaagactga ttaattttta gtaatatttc ttgttctttg 3360
tttctgttat gatccttgcc ttgtcttgaa agtttaatta gaagaggagg atttggagag 3420
cagtgttagc ttatttgtta gagtaaaatt taggaataaa ttcttctaaa ggatggaaaa 3480
actttttgga tatttagaga aatttttaaa caatttggct tatctcttca gtaagtaatt 3540
tctcatcctt ccagaaattt aatgtagtgc ctttctagga ggtaggtgtc atagaagttc 3600
acacattgca tgtatcttgt gtaaacacta aactgggctc ctgatgggaa ggaagacctt 3660
tctgctgggc tgcttcagac acttgatcat tctgaaaata tgccgtctct ttcctgtgct 3720
gatttgatag aacctgcgtt tgcttatctt caaaatatgg gtatcaagaa atttcctttg 3780
ctgcctttac aaaggagata gattttgttt cattacttta ttttaaggta atatatgatt 3840
accttatttt aaaaatttaa tcaggcctgg caaggtggct catgccttta atccgagcac 3900
tttgggaggc ttaggcggat gaatcacctg aggtcaggag ttcgagacca gtctggctaa 3960
catggtgaaa ccccatctct actaaaagta caaaaattag ttggtcatgg tggcacgtgc 4020
ctgtaatgcc agctacctgg gaggctgagg caggaaaatc gctggaaccc gggaggcaga 4080
ggctgcagtg agctgagact gcgccactgc actccagcct gggtgacaga gcgagactct 4140
tgtctcaaaa aaaaaaaaat tattattttt gcataagtaa tacattaaca tgacacaaat 4200
tccgtaatta caaaagagca atacttaaaa tatcttcctt ccaccccttt catctgagta 4260
cctaactttg tccccaagaa caagcactat tacagttcct cctgtatcct gccagatata 4320
atctatgcat attgtaagat agatttaaaa tgctgtaaaa ataaaagtag tttacagtaa 4380
taattttttt tctttatttt ttttgagatg tagtctcaca ttgtcaccca ggctggagtg 4440
cggtggtatg atcttggctc actgcaacct ccacctccca ggttcaaacg attctcctgc 4500
ctcagcctcc agagtagctg ggattacagg tgctcaccac catgtccagc tgatttttgt 4560
atttttagta gagatggggt ttcaccatgt tggccaggct ggtcttgaac tcctgacctc 4620
ggaatccatc cacctcggcc tcccaaagtg ctggggttac aggtgtgagc cactgcccct 4680
ggctagaata ataactttta aaggttctta gcattctctg aaatcaactg cattaggttt 4740
atttatagtt attttaaata aaatgcatat ttgtcatatt tgtatgtatt ttgctgttga 4800
gaaaggaggt attcgctaat tttgagtaac aaacactgct cacaaagttt ggattttggc 4860
atttctgttc atgtgcttca gccaaaaaat cctcttctca aagtaagatt gactaaagca 4920
atttagaaag tatctgtttt tatggctctt gctcttttgt gtggaactgt ggtgtcatgc 4980
catgcatggg cctcagtcta agtatgagcg tatgtgctct gctcagcata caggatgtgg 5040
gagttccgtg tggggctggc cacagtctca gcaaatctag catgcttggg agggtcctca 5100
cagtaattag gaggcaactg atacttgctt ctggcaattc cttattctcc ttcagattcc 5160
tatccggtgt ttccctgact ttattcattc atcagtaaat atttactaaa catgtactat 5220
gtacctagca ctgttctaga tgcagggctc agcagtgagc agacaaagct gtgccctcat 5280
gaagctttca ttctaatgaa ggacatagac aataagcaag atagataagt aaaatataca 5340
gtatgttaat aagtggagga atgtcaaagc agggaagggg atagggaaat gtcagggtta 5400
atcaattgtt aacttatttt tattaaaaaa aaattttttt aagggctttc cagcaaaacc 5460
cagaaagcct gctggacaac ttccaaaaaa actgtagcac taagtgttga catttttatt 5520
ttattttatt ttattttgtt ttgttttgtt ttttgaggca gtcttgcttt gtcagccagg 5580
ctgcagtgca ctggtgtgat cttagctcac tgcaacctct gcctgttggg ttcaagcgat 5640
tcttatgcct cagcctcctg attagctggg attatagaca tgcaccgtcc cgcctgggta 5700
attttttttt tttccccctg agacagagtc ttgctctgtc gcccaggctg gagtgcagtg 5760
gcacaatctt ggctcactgc aagctccgcc tcccaggttc atgccattct cctgcctcag 5820
cctcccaggt agctgggact acaggcgcct gccaccacgc ccagctaatt ttttgtattt 5880
ttagtagaga tggggtttca ctgtgtcagc caggatggtc ttgatctcct cacctcgtag 5940
tccgcccccc ttggcctccc aaagtgctgg gattacaggc gtgagccacc gcgcccggcc 6000
tgtaattttt tttttttttt tttgagacag agtcttgctt tgttgctagg ctggactgca 6060
gtggtgtgat cttggcacac tgcaacctct gcctcccggg ttcaagcgat tctcctgcct 6120
cagcttcccg agtagctggg actacaggca cgtgccatca cgcttggcta ctttttgtat 6180
atttagtaga aacggggttt caccatgtta gctgagatga tctcgatctc ttgacctcgt 6240
gatccgcccg cctcggcctc ccagagtgct gggattacag gtgtgagcca ctgtgcctga 6300
ccacgcctgg gtaatttttg tatttttagt agagacggga tttcaccacg atggccagac 6360
tggtctcgaa ctcccagcct catgtgatct gcctgcctag gcctcccaaa gtgctaggat 6420
tacaggcatg agccaccatg actggccagt gttgatattt taaatagggt gttcagggaa 6480
ggtccactga ggtgacagct gtttttttgg ggggagtggt gggacagggc cttgctcttt 6540
aacccaggct ggaatacagc atcacaatcg tagcttactg cagccttgaa ctcctaggct 6600
caagtgatct tcccaccttg acctcacaac gtgttgggac tgtaggtgtg agtcaccatg 6660
cctggccaga tgatggcttt gagtaaagac ctcaggcgag ttaagagtct agcgtaaagg 6720
tgtatggagt aggggtattc cagatagggg gaacaggtcc aaagtcttcc tgtttgagga 6780
atagcaaggg tgccatttta gttgggtgaa ttgagtgagg gcgacatttg tagtaagagg 6840
taaagtccaa gaggtcaagg gagtgccata tcagaccaat actacttgcc ttgtagatgg 6900
aataaagata ttggcattta tgtgagtgag atgggatgtc actggaggat tagaggagag 6960
gagtagcatg atctgaattt cattcttaag tgaactctgg ctgacaacag agtgaagggg 7020
aacatggaca aaagcagaaa ccagttagga agccactgca gtgctcagat aagcgtggtg 7080
ggttctgtca gggtaccggc tgtgggcagt gtgaggaatg actggatttt gaatgcagaa 7140
gcaactgtac ttgttgaact ctgctaagta taactattta gcagtagctg gcattatcag 7200
ttaggtttgt attcagctgc aagtaacaga aaattctgct gcaatagctt aaactggtaa 7260
caagaaagag cttatcagaa gacaaaaata agtctgtttg gggaaattca acaataagtt 7320
aaggaaccca ggctctttct tttttttttt gaaatggagt tttgctcttg tcacccaggc 7380
cggagtgcaa tgatgcgatc ttggctcact ataacctccg cctcctaggt tccagtgatt 7440
cttctgcctc agccttccag gtatctggga ttagaggcgc acgcacacca ccatgcccag 7500
ctaatttttg tatttttagt aggcacgggg tttcatcatg ttggccaggc tggtctcgaa 7560
ctcctgacct taggtgatca acccgcctca gcctgccaaa gtgctgagat tacaggtgtg 7620
agccactgca ctcggtcaga acccaggctc ttttttacac ttagcttgca aacccttgtt 7680
ctcattcttt tccctttgta tttttattgt cgaattgtaa cagttctttg tgtattctgg 7740
atactggatt cttatcagat agatgatttg tgaaaacatt ctctcttcct ttggattgtc 7800
tttttacttt cttgatcatg tcttttgaag tgtgaaagtt tttaattttg atgaagtcta 7860
gtttatctag tttgtccttg gttgctatgc tttgagtgtc atatctaaga aatcattgtc 7920
taatccaaag tcaaaaaggt ttacccgtat gttttcttct aagaatttta gagttttaca 7980
tttaggtctg atccattttg agttaatttt tatatgtggt tcaggtagaa gtccaacttc 8040
attcttttgc atgtggttat tcagttgtcc cagcacagtt tgttgaagag actgtacttt 8100
ccccatggaa ttgtcttagc atccttgttg aaaattcatt gtccttgatt gtatagattt 8160
atttcttgac tctcagttct acctattggt ctttatgttg atcctgtgcc agtaccatac 8220
agtcttgatt actgaagttt gtgtcacaat ttaaattcat gaaatgtgag ttctccaact 8280
ttgttctttc tcaagattga tttggccatg ctgggtccct tgcatttcca tatggattgt 8340
aggatcaact tgtcagtttc tacaaagaag ccaaggagga ttctgagagg gattgtgttg 8400
aatctgtaga tcaacttggg gagtattacc atcttaacag tattgtcttc catctctgaa 8460
ctgggcaaac tttgtgtaaa tggtcagatt taggtatttc aggctgtgtg ggcacaatgt 8520
ctctgtcaca gctactcagc tctgccattg tagcgtgaaa tagccataag caatatgtat 8580
gagtgtctgt gttccagtat aattttatta atgacaagga aatttgaatt tcgtgtaatt 8640
ttcacctgtc atgaaatatt atttggtttt tttggtcaat catttaaaaa tgtaaaaact 8700
tttcttagct tttgaactgg ccaaacatat gcaggttata attttcccac tcctagatta 8760
aaatatgata ggaccacctt tgaaaagcat gtnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 8820
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnaac actttgggag gccgagccag gtggatcact 8880
tgaggccagg agttcgagac cagcctaacc aacatggtga aaccccatct ctactaaaaa 8940
taaaaaaatt agctgggggt ggtggtgggt gtagggtcca gccctatggg gcttagcggg 9000
tgttctcccc gtgcggggag acgagagatc ttaagaaata aagacacggc cgggcgcggt 9060
ggctcacgcc tgtaatccca gcactttggg aggccgaggc gggcggatca caaggtcagg 9120
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gttgtgggcg cctgtagtcc cagctactcg ggaggctgag gcaggagaat ggcgtgaacc 9240
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agcgagactc ctgtctcaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa gaaaagcatg tttttttttt 9360
tttgagatgg agtttcgctt ttgttgccca ggctggagtg cagtggcgcg atctcgggtc 9420
accacaacct ctgcctccca ggttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc cttgtagctg 9480
ggattacagg catgtgccac catgcccggc taattttgta tttttagtag agacggggtt 9540
tctccaggtt ggtcaggctg gtctcgaact cctgacctca ggtgatctgc ctgcctcggc 9600
ctcccgaagt gctgggatta caggcgtgag ccactctgcc cagccagaaa gcatttcttt 9660
tttggctgtt tttttgttgt tttttttaat taactagttt tgaaaattat agaagttaca 9720
catatatgtt ataaaaacat ctccaagcag cacagaagat gaaaaacaaa gcccttcttg 9780
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tcacattaca tacgtatttt tttacttaac aatttgagta caatgtgtca tggaaattgt 9960
tccatagcag tatctgtaat tcttattaat tgctgtgtaa tattgtagaa tttcttttta 10020
aaagaggact tttggagatg taaaggcaaa ggtctcccat tattctggct gtacaacgtt 10080
ctggtgacat attctctcta ccctgagagg tccccatacc catcacctcc atttcctgta 10140
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tattcagaca acaaggagga aaaataaaat accttataaa gcactgtttc atatgtatta 10260
aattggatca atttgcgtgc tagaatgtat gttagagaca tgatatgccc ataggtcctt 10320
gctatcacgg tgaggtctca gggacagcag tttggtatca tttggtatct cataagcaga 10380
ctctgtctgc ctgacttaac aaatcagagt ctgcgtttta acaggttcag tgagtgactt 10440
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gctaataaca atgcaagcat ttgggaggaa gacctgtgtt gctcgtatgt gtccaggtgt 10560
agctgaggtg gccttgcttg tctgctgtag ggccattgag catttgcgta gctgtgatga 10620
atgagctgag gtgagcctgc ggagagctcc cagccattgg tagtgggact tgcttagatg 10680
aactagaagg acctgagcat ccactttggg gaaaaacaac cgaatgaagg gagaggcaac 10740
atgcagtttt atttagggta cgaaggagag ctgtggttag aaggtgacat ttgagtggaa 10800
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agataagctt gtgtggtcaa aacaagtagt ttcgtttttg tttttaaaag atcactttgg 11040
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gcctgaagcc aggggaccag cgtagccaac atagcagcac ctataaggtc tctacaaaaa 11160
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cacttattgc tggtgggaat ataatatagt acggccactc tggaaaacag tttggcagtt 11460
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taatcctaga gaaatgaagc cttcatgttc acataaaaac ctatactcaa gcgtgcatag 11580
cagctttacc cataatatct aagaactgga atcagctcag atgtccttct gcaggtgaat 11640
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aagttatgct aatgaaaaaa gccaatccca aaaggttaca tattatatga ttctatgtat 11760
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ttagagatgg ggttgtagag taggttaggg gtggcagagg agagaaaaga gagggaggcg 11880
agtgtggtta taaaaggaca acacaggggg atacttgtaa cagaaatgct ttgtcttttt 11940
tttttttttt nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 12000
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 12060
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 12120
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnngctcac tgcagcctct gcctctgggg 12180
ttcaagcgat tcttctgcct cagcctcctg agtagctggg actacaggtg cacgccacca 12240
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ggattacagg cttgagccac cgcgtccggc ctattttatt ttttttgaga cagagtctca 12420
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cccaccactc aggaggctga gatgggagga tcctttcagc ccaggagttt aaggctaaag 15720
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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnntgta gaaatattgt gggaagaaaa 17520
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tctctgtgac cctgcagatg cagccatgcc cagggacacc tagctgggca gtgggtgtgg 44100
gctggtgtga gccctgcctg ccacccaggg cctggtcctc cgtctgtgcc ggccctgact 44160
acggtgagtc tgtgaggctt gagactgtgc cttgggtccc tgtgggttct ctgtaggtca 44220
gttgacagtt tctcctgttg tttgggtaac tgtggaaatg aacactggca agtgctgaag 44280
tgagcactgg acgcgtgata tggaccctgc caagccaggg atatgggtgt gtagccactc 44340
ccagtgggcc tcatggtgta ctcgttcacg gtcatgtttg tgccatattg atctcttggg 44400
atctcttctt ttttaacaaa ttaagcgggg aatctccaaa cagtgagttg gatgttaaga 44460
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tattaaaaag aaatgtccac attggaattt ttttggagtt tttagagcta atagagcttt 58140
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tgtgcattga aataaatgac agatgagtac atttgtgttc tgtgtgtaaa acgtgctctt 58260
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ttgtgccact gtcctccagc ctgggcgaga cagagcgaga ctgtgtctca aaataataat 100200
aacaacctgt ggttctgact cgtcatgggt aggaactgat tttctcatgt ggtagttaca 100260
gactatggtc tccttgggcc tgtctttagt agggaaaaaa ggcaactccc cactctaaca 100320
taaaatgggt ggacttgaat gttttatcaa attctttctt tagtcgttct actggagctt 100380
tttcttcaat gtagaatatt ctgttgcttt attatatttg tctgcaatct ccatgtgata 100440
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caatacagtg acagttttat gaacaagaat agaactagaa cagacaagcc attgaactct 100740
atgctgataa tgatttaccg agcacctgct gtatgtttgc attccgcgca gaggctctga 100800
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tcttaaaaat taatgtatat ctcaagactt gtttggaagt agttacatat ctgaaaattc 101580
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gaatgctctg gtccacctgg gccaaatggg agactggaca gcattccatt gacgaggagg 113700
tggggcttgt ctccgggagt aagggagagg agcgcatgca gtaactgatg gtctgctgca 113760
cgggatagcg gcgcatcagt tagaattttg aaggtaacta ccagaactga aaacagaaaa 113820
gataacaagt agttgcctta aaaagggatg gggcagggtg cttttgtgat cagaaactcc 113880
tttctcttat tggatttttg tacacatttt gcggacatac ccttagagta aagataatta 113940
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ctgctaggtt cagttgagca tcctggctct tgcctgcatg gaacttacag tcagtgcgtc 114060
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cggggatgtg ttgaattttt tgtttttgtt ttttaatttt ttgagataga gtcttgctcc 119640
attgcctagg ctggagtgca atggcacaat cttggcccac tgcagcccct gcctcctggg 119700
ttcaagcgat tcttgtgcct ctgcctccca agtacctggg attacaggcg cccgccacca 119760
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aagtctctca ttatgggtgg ccctcttttt gtaaaaggtt ttcaggctta agctccattt 121860
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aatatatata tttttatttt cttataaatc ttaaatgtat caacacttaa gatgtatttg 127200
atatgtggaa tccattcata ttttggatta aacaattctg tcaagaccgt ggcagtgata 127260
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caggcaagaa agaaaggccg accggcaggg tgtgagccag caggtatagg tcagtgacaa 140760
tggagctggg tcccagggaa gaggcttgtg gctgcttgag aagggcgcgt gcccgtctgc 140820
gtgcgcgtgt gtgtatgtac gctggagagt ctggggaggc ttgctccaag gacacagtat 140880
ttgatcctga gacatgagga gggttctgcc gcaggcgatg aaggtattca gatggagagc 140940
tcattcggaa gaagaggcca gggcctggtg gtgctggaag cagttgcaga acagggagtt 141000
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ggggttgctc ttggccccac tcttggtgca cggcgagtca ctgtgagttc gttagcatct 141120
ggttctgaaa cagtaactgc tcctttggag gggctcgggg agaccatgta ggagggcaca 141180
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tagataaaat tcctctagca agctcttaac cggcattgag gagttccctg agtgcggtca 141300
tctggaaggc agctgtgaaa ggcactgcag tctccccccg ggcaggtacc aggagcacag 141360
gggagcagaa ctgatttaaa gagagggctt tcctgtggtg aggtgagaga tgagctggtc 141420
attatcatag aacccctctg cctgtgtgca gatgcgctgt gggaatcctg gggttccgtt 141480
gggtcctctg tcacctcact gaaggcatgt cagctgagct ggccagacct tcagctgatc 141540
ctgccacttg aacagcatca agcctgcctc tggattcttc tgtgcacggt gcttgtctaa 141600
tcacctcatg cacagagaac tgtacttcag agtttacaga aataagctgt atggttcatt 141660
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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 144060
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 144120
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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnagaaaata aggcagcaga ctggtgtttc tttctttttt 145200
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caggatttaa aagttgaatg agttccttat gttaagaact caaccgagtt catctacaca 147060
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ccctcaaatg tttattaggg tattgaaata aactgagcac ttggagggcc atggatccag 147480
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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 148380
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cctgggatgg gtgggagcgg cttctgtgtc ttccggtcat ttcccctgcg gagaagctcc 154260
tgccactgcc aagaacctca tcttgttcca caacaagaag aggctgcctg gccatccagc 154320
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agatgaggga agtagccagg gggaggtgag tacccggcgg agccgccaca gaaaggactg 167580
ggtagggggc cttgcctcca cgtgatgtga cacggccagc cgaggacaga ggaagccccg 167640
ttcctggggg tgtggggtgc acccctcagg gaagcctgca gtggggccca aggaaaggcg 167700
ttctctgcga gcccacgagt ctgctctgtg ggcaccgtga caatgcccgt gggcagaggt 167760
gggcccggcc ttgtgtcgtc accaggacct cttttgggaa accatgtggg catcccttgc 167820
gggtccccca ggttctgcag tcccagcggc ctggctgcct gttgggcaca tggcttgagc 167880
cgcccagagg gcccagccct gttggcagcc acatcctctg gaggccctgc cggtggggct 167940
ggctttctct accccacacc aggcctccaa gtatactggt cgggggtgtc tgggccctgg 168000
g 168001
<210> 5
<211> 10295
<212> DNA
<213> 大鼠
<400> 5
gcactcgccg cgagggttgc cgggacgggc ccaagatggc tgggagcttt ggttccgctt 60
cggtctacct cgtagagccc cattcattac cttgctgcta agtggcgctg cgtagtgcga 120
ataggctcca agccttcagg gtctgtcctg tcgggcagga ggccgtcatg gcaaccctgg 180
aaaaactgat gaaggctttc gagtcgctca agtcgttcca gcagcaacag cagcagcagc 240
agccgccgcc gcaggcgccg ccaccaccgc cgccgccgcc gcctcaaccc cctcagccgc 300
cgcctcaggg gcagccgccg ccaccaccgc cgctgccagg tccggccgag gagccgctgc 360
accgaccaaa gaaggaactc tcagccacca agaaggaccg tgtgaatcac tgtctaacaa 420
tatgtgaaaa cattgtggca cagtctctca gaaattctcc agaatttcag aaactcttgg 480
gcattgctat ggaactgttt ctgctgtgca gcgacgatgc ggagtcagac gtcagaatgg 540
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cccctccacc tgagctgctg caagcactga ccacaccagg agggctcggg cagctcactc 1320
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<400> 28
cgagacagtc gcttccactt 20
<210> 29
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 29
tgtcgagaca gtcgcttc 18
<210> 30
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 30
ttgcacattc caagtttggc 20
<210> 31
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 31
tctctattgc acattccaag 20
<210> 32
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 32
tttctctatt gcacattcca 20
<210> 33
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 33
tctctattgc acattcca 18
<210> 34
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 34
gcagggttac cgccatcccc 20
<210> 35
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 35
accttatctg cacggttc 18
<210> 36
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 36
ctctctgtgt atcaccttcc 20
<210> 37
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 37
ctccgtccgg tagacatgct 20
<210> 38
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 38
ggaaatcaga accctcaaaa tgg 23
<210> 39
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Probe
<400> 39
tgagcactgt tcaactgtgg atatcggga 29
<210> 40
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 40
gtctgagcct ctctcggtca a 21
<210> 41
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 41
aagggatgct gggctctgt 19
<210> 42
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探针
<400> 42
agcaaagctt ggtgtcttgg cactgttagt 30
<210> 43
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 43
cagagctggt caaccgtatc c 21
<210> 44
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 44
ggcttaaaca gggagccaaa a 21
<210> 45
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Probe
<400> 45
acttcatgat gagctcggag ttcaac 26
<210> 46
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 46
aggagaaaaa caaagaacac cagaa 25
<210> 47
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 47
caattagggc aactcagaaa tagct 25
<210> 48
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探针
<400> 48
ccaactggtc ccccagccaa ga 22
<210> 49
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 49
cagagctggt gaaccgtatc c 21
<210> 50
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 50
ggcttaagca gggagccaaa a 21
<210> 51
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探针
<400> 51
acttcatgat gagctcggag ttcaac 26
<210> 52
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 52
tcctagtgtt acattaccgc 20
<210> 53
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 53
ctcgactaaa gcaggatttc 20
<210> 54
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 54
tggtccccca gccaaga 17
<210> 55
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 55
cccaccgtgt gacatcca 18
<210> 56
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探针
<400> 56
agctatctcc gagctgccct gattgg 26
<210> 57
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 57
gctgattaga gagaggtccc 20
<210> 58
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 58
tcccatttca ggagacctgg 20

Claims (76)

1.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中所述连接的核苷包含如SEQ ID NO：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35或36所示序列的至少8个连续核碱基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述SEQ ID NO：为由12、22、28、30、32或33组成的组中的任意一个。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由15至25个连接的核苷组成。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由18至21个连接的核苷组成。
5.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中所述连接的核苷包含至少一8个连续核碱基的部分，所述8个连续核碱基的部分在选自下述的区域内互补：SEQ ID NO：1的核苷酸4384-4403、4605-4624、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4617-4636、4622-4639、4813-4832、4814-4833、4823-4842、4860-4877、4868-4887、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4931-4948、4955-4974、4960-4977、5801-5820、5809-5828、5809-5826、101088-101105、115066-115085、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4813-4832、4862-4881、5809-5828和4928-4947。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35或36中所示的序列的至少15个连续核碱基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述SEQ ID NO为由12、22、28、30、32或33组成的组中的任意一个。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35或36中所示的序列的至少18个连续核碱基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述SEQ ID NO：为由12、22、28、30、32或33组成的组中的任意一个。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸为单链寡核苷酸。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ IDNO 1至少90％互补。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ IDNO 1至少95％互补。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ IDNO 1 100％互补。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中至少一个核苷间连接为修饰的核苷间连接。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中各核苷间连接均为硫代磷酸酯核苷间连接。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中修饰的寡核苷酸的至少一个核苷包含修饰的糖。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述至少一个修饰的糖为双环糖。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述至少一个双环糖中的每一个均包含4’-CH2-N(R)-O-2’桥键，其中R独立地为H、C1-C12烷基或保护基团。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中所述至少一个双环糖中的每一个均包含4’-CH(CH3)-O-2’桥键。
20.根据权利要求16所述的化合物，其中至少一个修饰的糖包含2’-O-甲氧乙基基团。
21.根据权利要求1所述的化合物，其包含至少一个四氢吡喃修饰的核苷，其中四氢吡喃环取代了呋喃糖环。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述至少一个四氢吡喃修饰核苷中的各个均具有结构：
Figure FDA0002535043980000031
其中Bx为可选地受保护的杂环碱基团。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中至少一个核苷包含修饰的核碱基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述修饰的核碱基为5-甲基胞嘧啶。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：
由连接的脱氧核苷组成的间隔区；
由连接的核苷组成的5’侧翼区；以及
由连接的核苷组成的3’侧翼区；
其中所述间隔区位于所述5’侧翼区和所述3’侧翼区之间，并且其中每个侧翼区的每个核苷均包含修饰的糖。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区；
由5个连接的核苷组成的5’侧翼区；以及
由5个连接的核苷组成的3’侧翼区；
其中所述间隔区位于所述5’侧翼区和所述3’侧翼区之间，其中每个侧翼区的每个核苷均包含2’-O-甲氧乙基糖；并且其中每个核苷间连接均为硫代磷酸酯键。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：
由8个连接的脱氧核苷组成的间隔区；
由5个连接的核苷组成的5’侧翼区；以及
由5个连接的核苷组成的3’侧翼区；
其中所述间隔区位于所述5’侧翼区和所述3’侧翼区之间，其中每个侧翼区的每个核苷均包含2’-O-甲氧乙基糖；并且其中每个核苷间连接均为硫代磷酸酯键。
28.根据权利要求25所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：
由8个连接的脱氧核苷组成的间隔区；
由6个连接的核苷组成的5’侧翼区；以及
由6个连接的核苷组成的3’侧翼区；
其中所述间隔区位于所述5’侧翼区和所述3’侧翼区之间，其中每个侧翼区的每个核苷均包含2’-O-甲氧乙基糖；并且其中每个核苷间连接均为硫代磷酸酯键。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组成。
30.一种包含化合物或其盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的组合物，所述化合物为权利要求1-29任意一项所述的化合物。
31.一种方法，包含向动物给药权利要求1-29任意一项所述的化合物或组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述动物是人。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述化合物的给药预防、处理、改善或减缓亨廷顿氏病的进程。
34.根据权利要求31所述的方法，其包括将所述化合物或组合物与另外一种制剂联合给药。
35.根据权利要求34所述的方法，其中将所述化合物或组合物与另外一种制剂伴随给药。
36.根据权利要求31所述的方法，其中所述给药是对中枢神经系统(CNS)给药。
37.一种降低动物中亨廷顿mRNA或蛋白表达的方法，包括向所述动物给药权利要求1-29任意一项所述的化合物或组合物以降低动物中亨廷顿mRNA或蛋白的表达。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述动物是人。
39.根据权利要求37所述的方法，其中亨廷顿mRNA或蛋白表达的降低预防、处理、改善或减缓亨廷顿氏病的进程。
40.根据权利要求37所述的方法，其包括将所述化合物或组合物与另外一种制剂联合给药。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述化合物或组合物与另外一种试剂伴随给药。
42.根据权利要求37所述的方法，其中所述给药是指对CNS给药。
43.一种处理人亨廷顿氏病的方法，包括对患有该疾病的人进行鉴别，并向其给药治疗有效量的权利要求1-29任意一项所述的化合物或组合物，以处理人亨廷顿氏病。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述处理减轻了人的至少一种以下症状：烦躁、缺乏协调性、无意识开始运动、无意识无法完成运动、步态不稳、舞蹈病、强直、扭动、异常姿势、不安、面部表情异常、咀嚼困难、吞咽困难、讲话困难、癫痫、睡眠障碍、计划能力受损、灵活性受损、抽象思维受损、规则获得受损、适宜行为起始受损、不适宜行为抑制受损、短期记忆受损、长期记忆受损、偏执、定向障碍、意识混乱、幻觉、痴呆、焦虑、抑郁、感情迟钝、自我中心、攻击性、强迫行为、易怒、自杀意念、脑重减轻、肌肉萎缩、心力衰竭、糖耐量降低、体重减轻、骨质疏松、和睾丸萎缩。
45.根据权利要求43所述的方法，其包括将所述化合物或组合物与另外一种试剂联合给药。
46.根据权利要求45所述的方法，其中将所述化合物或组合物与另外一种试剂伴随给药。
47.根据权利要求43所述的方法，其中所述给药是对CNS给药。
48.一种减轻或预防亨廷顿氏病的方法，所述方法包括向人给药治疗有效量的权利要求1-29任意一项所述的化合物，以减轻或预防亨廷顿氏病。
49.根据权利要求48所述的方法，其包括将所述化合物或组合物与另外一种制剂联合给药。
50.根据权利要求49所述的方法，其中将所述化合物或组合物与另外一种试剂伴随给药。
51.根据权利要求48所述的方法，其中所述给药是对CNS给药。
52.一种改善亨廷顿氏病症状的方法，所述方法包括向所需的人给药包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO：1特异性杂交，以改善所述人的亨廷顿氏病症状。
53.一种减缓亨廷顿氏病相关症状进程速率的方法，包括向所需的人给药包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO：1特异性杂交，以减缓人亨廷顿氏病症状的进程速率。
54.一种逆转退行的方法，所述退行由亨廷顿氏病的相关症状所指示，包括向所需的人给药包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO：1特异性杂交，以逆转患者亨廷顿氏病相关症状的恶化。
55.根据权利要求52、53或54所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸是单链寡核苷酸。
56.根据权利要求52、53或54所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO 1至少90％互补。
57.根据权利要求52、53或54所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO 1至少95％互补。
58.根据权利要求52、53或54所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO 1 100％互补。
59.根据权利要求52、53或54所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组成。
60.根据权利要求52、53或54所述的方法，其中所述症状为至少一种以下症状：至少一种身体症状、至少一种认知症状、至少一种精神症状和至少一种外周症状。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述至少一种身体症状选自烦躁、缺乏协调性、无意识开始运动、无意识无法完成运动、步态不稳、舞蹈病、强直、扭动、异常姿势、不安、面部表情异常、咀嚼困难、吞咽困难、讲话困难、癫痫、和睡眠障碍。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述至少一种认知症状选自计划能力受损、灵活性受损、抽象思维受损、规则获得受损、适宜行为起始受损、不适宜行为抑制受损、短期记忆受损、长期记忆受损、偏执、定向障碍、意识混乱、幻觉和痴呆。
63.根据权利要求60所述的方法，其中所述至少一种精神症状选自焦虑、抑郁、感情迟钝、自我中心、攻击性、强迫行为、易怒和自杀意念。
64.根据权利要求60所述的方法，其中所述至少一种外周症状选自脑重减轻、肌肉萎缩、心力衰竭、糖耐量降低、体重减轻、骨质疏松、和睾丸萎缩。
65.根据权利要求52-64任意一项所述的方法，其中所述化合物包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，其中所述连接的核苷包含如SEQ ID NO：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35或36所示序列的至少12个连续核碱基。
66.根据权利要求1-29任意一项所述的方法，其中所述化合物包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，其中所述连接的核苷包含如SEQ ID NO：12、22、28、30、32或33所示序列的至少12个连续核碱基。
67.根据权利要求1-29任意一项所述的一种化合物，用于处理患有亨廷顿氏病相关疾病或状况的动物，所述处理通过向动物给药治疗有效量的权利要求1-29任意一项所述的化合物，以抑制亨廷顿的表达。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中所述疾病或状况为神经障碍。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中所述疾病或状况为亨廷顿氏病。
70.根据权利要求67所述的化合物，其中所述动物是人。
71.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中所述连接的核苷包含如SEQ ID NO：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35或36所示序列的至少8个连续核碱基，所述化合物用于患有亨廷顿相关疾病或状况的动物，通过向所述动物给药治疗有效量的所述化合物，以抑制亨廷顿的表达。
72.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中所述连接的核苷包含如SEQ ID NO：6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35或36所示序列的至少8个连续核碱基，所述化合物用于患有亨廷顿相关疾病或状况的动物，通过向所述动物给药治疗有效量的所述化合物，以预防、处理、改善或减缓亨廷顿氏病进程。
73.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中所述连接的核苷包含如SEQ ID NO：12、22、28、30、32或33所示序列的至少8个连续核碱基，所述化合物用于患有亨廷顿相关疾病或状况的动物，通过向所述动物给药治疗有效量的所述化合物，以抑制亨廷顿的表达。
74.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中所述连接的核苷包含如SEQ ID NO：12、22、28、30、32或33所示序列的至少8个连续核碱基，所述化合物用于患有亨廷顿相关疾病或状况的动物，通过向动物给药治疗有效量的所述化合物，以预防、处理、改善或减缓亨廷顿氏病进程。
75.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中所述连接的核苷包含至少一8个连续核碱基的部分，所述8个连续核碱基的部分在选自下述的区域内互补：SEQ ID NO：1的核苷酸4384-4403、4605-4624、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4617-4636、4622-4639、4813-4832、4814-4833、4823-4842、4860-4877、4868-4887、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4931-4948、4955-4974、4960-4977、5801-5820、5809-5828、5809-5826、101088-101105、115066-115085、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4813-4832、4862-4881、5809-5828、和4928-4947，所述化合物用于患有亨廷顿相关疾病或状况的动物，通过向所述动物给药治疗有效量的所述化合物，以抑制亨廷顿的表达。
76.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，其中所述连接的核苷包含至少一8个连续核碱基的部分，所述8个连续核碱基的部分在选自下述的区域内互补：SEQ ID NO：1的核苷酸4384-4403、4605-4624、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4617-4636、4622-4639、4813-4832、4814-4833、4823-4842、4860-4877、4868-4887、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4931-4948、4955-4974、4960-4977、5801-5820、5809-5828、5809-5826、101088-101105、115066-115085、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4813-4832、4862-4881、5809-5828、4928-4947，所述化合物用于患有亨廷顿相关疾病或状况的动物，通过向所述动物给药治疗有效量的所述化合物，以预防、处理、改善亨廷顿氏病或延缓亨廷顿氏病进程。
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