CN102895205A - 一种快速溶出的阿齐沙坦药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，涉及到一种快速溶出的含阿齐沙坦的药物制剂，其特征在于阿齐沙坦粒径D90≤20um。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及到一种快速溶出的含阿齐沙坦的药物制剂，其特征在于阿齐沙坦粒径D90≤20um。
发明背景
2003年治疗高血压药物的全球销售额约为265亿美元，其中钙拮抗剂108亿美元，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)80亿美元。两者加在一起目前约占70％以上份额。主要抗高血压商标名药在全球的销量为170亿美元，大部分品种的销售额都呈上涨趋势，较为突出的是诺华公司的缬沙坦(valsartan，Diovan)，增长近50％。2003年有十种抗高血压药进入美国市场销售额的前200位。钙拮抗剂在2003年美国处方药销售排名中排在了第八位，年增长率下降0.5％。2009年血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)全球销售了252.09亿美元，同比增长了9.61％。其中，瑞士诺华公司的缬沙坦(Diovan)全球销售额达60.13亿美元，同比增长了4.76％，是全球抗高血压药物市场的领头羊。另据IMS报道，2009年美国医药市场药品销售继续增长，金额达到3003亿美元，增长幅度为5.1％，这与2008年仅1.9％的增幅相比明显提高。报告指出，虽然2009年药品销售与往年相比增长明显，但是整体看来，美国医药市场的药品销售增长水平依然处于历史低位。非专利药物上市产品增多以及民众更倾向于使用廉价非专利药物等，均成为美国医药市场销售增长缓慢的原因。2009年美国医药市场销售十大治疗类别中，血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)以84亿美元的销售额位列第五，同比增长了12％。理论市场容量是根据流行病学的发病率和相关样本的用药水平，按地区经济发展水平分层计算的市场需求总额。中国抗高血压药物的理论市场容量约为200亿元。抗高血压药物在中国医院用药市场销售规模自2003年以来一直稳步增长。2007年同比增长了10.75％，市场规模达到84.5亿元。2008年又增长14.08％，销售规模逼近100亿大关，达到96.4亿元。2009年销售额为113.57亿元，增长了17.81％。在各类别抗高血压药物中，2009年钙拮抗剂占有39.82％的市场，虽有所下滑仍高居榜首。血管紧张素转化酶抑制剂的市场也是逐年缓慢萎缩，而血管紧张素II受体拮抗剂的市场份额则从2005年的15.12％快速攀升到2009年的31.74％。从各品种的份额上看，2005年排名前5位的品种的份额为48.44％，2009年排名前5位品种的市场份额为45.78％，可见该市场的集中度不高。近几年氨氯地平的市场份额逐年下降，但依然是最畅销的品种。血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)进入我国市场以来，一直保持较高的增长态势，销售金额和销售数量上升迅速。自1998年“科素亚”(氯沙坦)和“代文”(缬沙坦)两个品种在我国上市后，其他品种也相继进入我国。2006年以前氯沙坦一直占据着沙坦类市场份额的头把交椅，但新产品的冲击使得氯沙坦的市场份额逐渐走低。从2007年开始，缬沙坦已替代氯沙坦成为沙坦类市场的领跑者。目前，沙坦类药物由于质高价昂，属于“贵族品种”，还不能成为大众的优先选择。但从发展的角度看，随着人们对高血压这一流行病症认识的提高以及收入的增长，沙坦类药物有望成为未来国内抗高血压药物市场的主导者。阿齐沙坦为新型血管紧张素II受体拮抗剂类降压药物，其特点在于：
1、临床前研究显示阿齐沙坦酯作为新一代双重功能ARBs不仅拮抗血管紧张素II的1型受体AT1受体还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。Iwai等人研究发现在II型糖尿病KK-Ay小鼠模型中，口服较低剂量饲料中含量为0.001％的阿齐沙坦即可显著提高脂肪组织过氧化物酶体增殖物激活受体-PPAR基因表达，改善糖耐量和组织葡萄糖代谢，作用明显强于坎地沙坦，结果提示阿齐沙坦抗糖尿病效果可能优于坎地沙坦或其他ARBs阿齐沙坦还可增加脂肪组织中脂联素CCAAT/增强子结合蛋白C/EBP-脂肪细胞蛋白2aP2的表达抑制肿瘤坏死因子-TNF-的表达降低TNF-可能会改善胰岛素抵抗，增加脂联素表达已被证实可降低动脉粥样硬化。
2、至关重要的III期临床研究显示，通过动态血压监测(ABPM)测定，与两种常用ARB类处方药奥美沙坦酯(40mg/天)和缬沙坦(320mg/天)最高批准剂量相比，EDARBI(80mg/天)在降低临床收缩压(SBP)和24小时平均SBP方面有显著性统计学优势。
3、与阿齐沙坦相比，本品具有优良的代谢学性质。
阿齐沙坦其结构式如下所示：
阿齐沙坦几乎不溶于水，为难溶性药物，难溶性药物在制成药物制剂时，往往需要特殊的方式处理，提高其体外的溶出速度，保证药物在体内的吸收和药物的临床疗效。例如为了提高阿齐沙坦的溶出，专利CN101528262A公开了一种稳定和具有优良溶出性质的药物组合物，其特征在于含有低熔点的油状无物，低粘度的粘合剂，其主要的特点是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的体外溶出往往有限。
对于难容性药物，减少其粒径，提高溶出，在一些药剂学专著中有报道，但是对于阿齐沙坦在何种粒径条件下能够获得良好的溶出度，满足临床需要，还未见报道。本专利的发明者通过研究，惊奇的发现，当控制阿齐沙坦原料药的粒径D90小于等于20u m时，与对比实施例相比，体外溶出有明显的提高，尤其是在15分钟时，其溶出度大于85％；与CN101528262A的实施例相比，溶出度也明显的提高。
发明内容：
本发明属于药物制剂领域，涉及到一种快速溶出的阿齐沙坦药物制剂，其特征在于阿齐沙坦粒径D90≤20um；
阿齐沙坦化学结构式如下：
本发明所述阿齐沙坦原料粒径D90≤20um，进一步优化为≤15um，更进一步优化为≤12um。
本发明所述的粒径采用激光散射粒度测定仪测定。
本发明所述的D90是指采用激光散射粒径测定仪测定的结果，其代表的含义是本领域技术人员所熟悉的，表示有90％某物质的粒径小于该数值。
本发明所述不同粒径的阿齐沙坦原料药可以通过药学中或者药剂学中常用的方式获得。例如，粉碎、球磨或者气流粉碎，也可以通过结晶或者重结晶的方法获得，也可以通过筛分分级的方法获得。
本发明进一步含有药学上常用的填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。
本发明进一步含有低熔点物质。
本发明所述低熔点性物质为的聚乙二醇，其平均分子量为1000-8000，优选3000-8000。
本发明所述低熔点性物质为的柠檬酸三乙酯。
本发明的片剂，其中聚乙二醇的分子量为3000-6000，用量为片重的2-10％。
本发明所述的片剂的制备方法可以为湿法制粒工艺，干法制粒压片或者为直接压片工艺。
本发明所述的片剂每片含阿齐沙坦10mg或者20mg，其中优选20mg。
本发明的片剂含有药学上可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。
本发明的片剂含有药学上可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂。
其中填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉等药学上可以接受的成分；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联羧淀粉钠、交联PVP，低取代羟丙基纤维素等药学上可以接受的成分；润滑剂选自硬脂酸镁，硬脂酸等药学上可以接受的成分；粘合剂选择羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等药学上可以接受的成分。
本发明所述的片剂，可以进一步进行薄膜包衣。
本发明所述的片剂其特征在于采用直接压片技术制备，即将阿齐沙坦、聚乙二醇以及药学上可接受的辅料混合均匀，于压片机直接压片。
本发明所述的药物制剂溶出度15分钟大于75％，进一步优化为大于85％。
本发明所述的溶出度，其检查方法为《中国药典》2010版规定的第二法，即：浆法；转速：50rpm，900ml pH6.8磷酸盐缓冲液，温度：36.5-37.5℃。
实施例
以下是本发明的具体实施例，但是并不表示本发明仅限于以下实施例。
实施例1
制备工艺(直接压片)：将阿齐沙坦、直压乳糖、玉米淀粉、羟丙甲纤维素E5、低取代羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、硬脂酸镁混合均匀，旋转压片机压片，片重约为200mg。
实施例2
制备工艺(直接压片)：将阿齐沙坦、直压甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素E5、羧甲基淀粉纳、聚乙二醇6000、硬脂酸镁混合均匀，旋转压片机压片，片重约为200mg。
实施例3
制备工艺(直接压片)：将阿齐沙坦、直压乳糖、玉米淀粉、羟丙基纤维素、低取代羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、硬脂酸镁混合均匀，旋转压片机压片，片重约为200mg。
实施例4
制备工艺(湿法制粒压片工艺)：将阿齐沙坦、乳糖、玉米淀粉、羟丙基纤维素、聚乙二醇6000混合均匀，加入适量的蒸馏水，30目制粒，60℃干燥，30目整粒，加入低取代羟丙甲纤维素和硬脂酸镁于混合均匀，旋转压片机压片，片重约为200mg。
实施例5
制备工艺(直接压片)：将阿齐沙坦、直压乳糖、玉米淀粉、羟丙甲纤维素E5、低取代羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、硬脂酸镁混合均匀，旋转压片机压片，片重约为200mg。
实施例6
制备工艺(直接压片)：将阿齐沙坦、直压乳糖、玉米淀粉、低取代羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、硬脂酸镁混合均匀，旋转压片机压片，片重约为200mg。
实施例7
制备工艺(湿法制粒压片工艺)：将阿齐沙坦、乳糖、聚乙二醇6000、玉米淀粉混合均匀，加入适量的蒸馏水30目制粒，60℃干燥，30目整粒，加入低取代羟丙甲纤维素、硬脂酸镁混合均匀，旋转压片机压片，片重约为200mg。
实施例8
制备工艺(直接压片)：将阿齐沙坦、乳糖、玉米淀粉、低取代羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、硬脂酸镁混合均匀，旋转压片机压片，片重约为200mg。
对比实施例1：
制备工艺：参考发明专利CN101528262，以羟丙基纤维素和聚乙二醇6000的水溶液作为粘合剂，将阿齐沙坦、乳糖、玉米淀粉、聚乙二醇6000的混合物在流化床进行沸腾制粒，加入低取代羟丙基纤维和硬脂酸镁，混合均匀，压片。
对比实施例2
制备工艺：将阿齐沙坦、乳糖、玉米淀粉、羟丙甲纤维素E5、低取代羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、硬脂酸镁混合均匀，旋转压片机压片，片重约为200mg。
溶出度测定
溶出度测定方法：浆法，转速：50rpm，900ml磷酸盐缓冲液pH6.8，采用紫外分光光度计254nm测定吸收值，计算溶出度，结果如下表所示。
从以上实施例溶出度测定结果表明，随着阿齐沙坦原料药的粒径减小，溶出速度加快。当粒径为D90为33um左右时，15分钟的溶出度仅仅为60％多，然而当阿齐沙坦原料药粒径D90为20um，15分钟的溶出度大于85％，具有明显的差别。
实施例7和实施例8，具有相同的处方，但是实施例7为湿法制粒工艺制备，而实施例8为直接压片工艺制备，可见直接压片工艺也可以明显提高本品的溶出速度；对比实施例1和对比实施例2分别为湿法制粒工艺制备和直接压片工艺制备，但是由于阿齐沙坦原料药粒径较大，溶出度均较低。
实施例3-6，阿齐沙坦原料药粒径均为15um，其中实施例3-5使用了粘合剂，实施例6未使用粘合剂，实施例6的溶出速度稍微有提高。
实施例3和实施例4使用了不同粘度的羟丙基纤维素，在控制阿齐沙坦原料粒径的前提下，粘合剂的粘度对阿齐沙坦的溶出度影响不如专利CN101528262报道的明显。本发明的实施例在10分钟达到60-83％，而CN101528262仅仅为50％左右。可见通过本发明取得了意想不到的体外溶出效果
以上虽然以实施例描述了本发明的精神，但是只用于说明目的而不是限制本发明，实施例的变化对于本领域一般的技术人员，在阅读本发明的技术路线后或者实施例后变得显而易见。因此，在不背离本发明范围和精神的情况下，可以对本发明的实施例进行调整和改变，这些调整和改变都属于本发明的等同替换。
Claims (10)
1.一种快速溶出的含阿齐沙坦的药物制剂，其特征在于阿齐沙坦的粒径D90≤20um。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中阿齐沙坦的粒径D90≤15um。
3.如权利要求2所述的药物制剂，其中阿齐沙坦的粒径D90≤12um。
4.如权利要求3所述的药物制剂，该制剂中含有低熔点物质。
5.如权利要求4所述的药物制剂，其中低熔点物质为聚乙二醇3000-8000。
6.如权利要求1所述的药物制剂，该药物制剂为片剂，含有填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。
7.如权利要求6所述的片剂，含有填充剂、崩解剂和润滑剂。
8.如权利要求1所述的药物制剂，阿齐沙坦15分钟的溶出度大于75％。
9.如权利要求8所述的药物制剂，阿齐沙坦15分钟的溶出度大于85％。
10.如权利要求6所述的片剂，其制备方法为直接压片工艺。
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