[go: up one dir, main page]

CN111560004A - 一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法 - Google Patents

一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111560004A
CN111560004A CN202010366039.0A CN202010366039A CN111560004A CN 111560004 A CN111560004 A CN 111560004A CN 202010366039 A CN202010366039 A CN 202010366039A CN 111560004 A CN111560004 A CN 111560004A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
organic solvent
toluene
methyl
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010366039.0A
Other languages
English (en)
Inventor
王建涛
杨汉跃
董淑波
李喆
陈学民
朱思梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Deyuan Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Deyuan Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Nanjing Deyuan Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Deyuan Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Deyuan Pharmaceutical Co ltd, Jiangsu Deyuan Pharmaceutical Co ltd filed Critical Nanjing Deyuan Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202010366039.0A priority Critical patent/CN111560004A/zh
Publication of CN111560004A publication Critical patent/CN111560004A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明公开了一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法，所述方法是在惰性环境及低温条件下，噻吩类化合物与碱性试剂反应后，与2,3,4,6‑四‑O‑(三甲基硅基)‑D‑葡萄糖酸内酯缩合；所得反应液中滴加强酸水溶液，反应后淬灭，分离出有机相浓缩，结晶干燥得中间体I；中间体I与强酸在甲醇中反应后得高纯度的卡格列净中间体II。本发明通过制备得到结晶性能优异的中间体I，提高了卡格列净中间体II纯度，操作简便，生产工艺稳定，有利于工业化生产。

Description

一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法。
背景技术
卡格列净(Canagliflozin)是一种新的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2) 抑制剂药物，可特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，使更多的糖通过患者的尿液排除，进而降低患者血糖。更重要的是，SGLT-2抑制剂治疗靶点只限于肾脏，潜在的对靶点以外的不良反应很小。目前临床研究的数据表明SGLT2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性。卡格列净由日本田边三菱公司和美国强生公司共同研发，2013年3月FDA批准其上市。卡格列净的化学名称：(1S)-1,5-脱氢 -1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖半水合物，分子式为 C24H25FO5S·0.5H2O，分子量为453.5，结构式如下：
Figure RE-GDA0002579306070000011
目前公开的卡格列净的合成方法中，均需制备(2S,3R,4S,5S,6R)-2-甲氧基 -2-[3-[[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基]-4-甲基苯基]-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5- 三醇(式II),目前公开的制备方法有以下几种：
方法一：原研专利CN101573386公开了如下方法：
Figure RE-GDA0002579306070000012
在低温下，2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩与正丁基锂反应后，与2,3,4,6- 四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯缩合，再用甲磺酸/甲醇溶液处理得到 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-甲氧基-2-[3-[[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基]-4-甲基苯基]-6- (羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
该路线采用丁基锂作为碱性试剂，丁基锂活性较高，易产生杂质，后处理过程中用EA萃取，溶剂用量较大。所得中间体(式II)中杂质较多，进一步反应传递至卡格列净成品中，影响产品纯度，不适合工业化生产。
中国公开专利文献CN109553648公开的方法对上述制备方法进行了优化：将2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩和2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯溶解在有机溶剂中，再加入正丁基锂反应，所得中间体I粗品采用甲苯/正庚烷进行了纯化，简化了部分操作，但所得中间体I仍存在纯度较低的缺点。
方法二：中国公开专利文献CN109553649公开的方法如下：
Figure RE-GDA0002579306070000021
-30～-15℃下，2-(2-甲基-5-碘苄基)-5-(4-氟苯)噻吩与格氏试剂作用后，与 2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯缩合，用甲磺酸/甲醇处理后，淬灭提取有机相，然后用甲基正丁基醚/正庚烷或甲基叔丁基醚/正己烷结晶得到卡格列净中间体(式II)。
该方法使用格氏试剂替代丁基锂制备中间体(II)，反应可在0～5℃进行，对温度要求低，操作简便，所得中间体(II)虽然经过结晶纯化，但纯度仍较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种纯度高、收率好、操作简便、适合工业化生产的卡格列净中间体(II)的制备方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法，其特点是，所述制备方法包括以下步骤：
(1)惰性环境下，噻吩类化合物溶解在有机溶剂A中，低温条件下加入碱性试剂，反应完全后加入2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯和有机溶剂B的混合液进行缩合反应；然后滴加强酸和水，反应后加碱性溶液淬灭，分离出有机相，浓缩，添加有机溶剂C结晶，干燥得式I化合物即中间体I:
Figure RE-GDA0002579306070000031
(2)中间体I与强酸在甲醇中反应后，加碱性溶液淬灭，再加入有机溶剂 D萃取，分液后有机相浓缩，加入有机溶剂E结晶得式II卡格列净中间体:
Figure RE-GDA0002579306070000032
所述有机溶剂A选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、正己烷、正庚烷中的一种或多种；
所述有机溶剂B、有机溶剂C选自甲苯、苯、正己烷、正庚烷中的一种或多种；
所述有机溶剂D选自二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷中的一种或多种；
所述有机溶剂E选自良溶剂和不良溶剂的组合，其中良溶剂选自甲苯，甲基正丁基醚、甲基叔丁基醚的一种或多种，不良溶剂选择正己烷、正庚烷中的一种或者多种；
所述碱性试剂选自格氏试剂或有机锂试剂；
低温条件的反应温度为-80～0℃。
本发明方法的合成路线是：
Figure RE-GDA0002579306070000041
以上所述的一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法，其特进一步优选的技术方案是：
1、所述噻吩类化合物为2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩或2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩。
2、所述格氏试剂选自异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、环己基氯化镁，所述的有机锂试剂选自甲基锂、正丁基锂、正己基锂、叔丁基锂。
3、所述低温条件的反应温度为-80～-20℃。
4、所述的噻吩化合物与碱性试剂的摩尔比为1:0.9～2.0；强酸与噻吩化合物的摩尔比为1:1.0～3.0，优选1:1.5～2.0，更优选1:1.5；噻吩化合物与水的摩尔比为1:10～30；所述噻吩化合物与所述结晶用甲苯摩尔比为1:10～50。所述噻吩化合物与所述结晶用甲苯摩尔比进一步优选为1:25～35。
5、所述强酸选自甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸中的一种或多种。最优选三氟乙酸或盐酸。
6、所述有机溶剂A为四氢呋喃和甲苯的混合溶剂，四氢呋喃和甲苯的体积比10:2～4。
7、所述有机溶剂B和C为甲苯；所述有机溶剂D为二氯甲烷。
8、所述有机溶剂E为甲苯和正己烷的混合溶剂；甲苯和正己烷的体积比为 1:2～1:10，进一步优选1:4～6。
特别需要指出，所述碱性试剂选用异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、环己基氯化镁中的一种或多种时，优选反应温度为-40～-20℃；
所述碱性溶液选自碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钾水溶液、三乙胺水溶液、N-甲基吗啉水溶液中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明制备方法具有以下有益效果：
1、由于中间体II本身结晶性能较差，无论是采用丁基锂抑或是格氏试剂，均无法通过直接结晶得到高纯度的中间体II。本发明通过先制备出结晶性能优异的中间体I，很容易通过结晶去除反应中产生的杂质，得到高纯度的中间体I，再将中间体I经酸性醇溶液进行转化，从而得到高纯度的中间体II。本发明克服了现有技术无法得到高纯度的中间体II的缺点。
2、本发明方法的缩合反应中，通过选择合适的溶剂配比，加碱性溶剂淬灭后无需另加其它种类溶剂，有机相和水相可直接分离。
3、本发明制得的产品收率好、纯度高，操作简便，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例子对本发明进一步阐述。应当理解，以下实施例只是为进一步说明本发明的特征和优点，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
以下将结合实施例来具体说明本发明，但本发明的内容并非局限于具体实施例。
实施例1，一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)惰性环境下，噻吩类化合物溶解在有机溶剂A中，低温条件下加入碱性试剂，反应完全后加入2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯和有机溶剂B的混合液进行缩合反应；然后滴加强酸和水，反应后加碱性溶液淬灭，分离出有机相，浓缩，添加有机溶剂C结晶，干燥得式I化合物即中间体I；
(2)中间体I与强酸在甲醇中反应后，加碱性溶液淬灭，再加入有机溶剂 D萃取，分液后有机相浓缩，加入有机溶剂E结晶得式II卡格列净中间体:
有机溶剂A选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、正己烷、正庚烷中的一种；
所述有机溶剂B、有机溶剂C选自甲苯、苯、正己烷、正庚烷中的一种；
所述有机溶剂D选自二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷中的一种；
所述有机溶剂E选自良溶剂和不良溶剂的组合，其中良溶剂选自甲苯，甲基正丁基醚、甲基叔丁基醚的一种种，不良溶剂选择正己烷、正庚烷中的一种；
所述碱性试剂选自格氏试剂；所述格氏试剂选自异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、环己基氯化镁中的一种。
低温条件的反应温度为-80～0℃；
所述噻吩类化合物为2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩。
噻吩化合物与碱性试剂的摩尔比为1:0.9；
强酸与噻吩化合物的摩尔比为1:1.0；
噻吩化合物与水的摩尔比为1:10；
所述噻吩化合物与所述结晶用甲苯摩尔比为1:10；
所述强酸选自甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸中的一种；
实施例2，一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)惰性环境下，噻吩类化合物溶解在有机溶剂A中，低温条件下加入碱性试剂，反应完全后加入2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯和有机溶剂B的混合液进行缩合反应；然后滴加强酸和水，反应后加碱性溶液淬灭，分离出有机相，浓缩，添加有机溶剂C结晶，干燥得式I化合物即中间体I；
(2)中间体I与强酸在甲醇中反应后，加碱性溶液淬灭，再加入有机溶剂 D萃取，分液后有机相浓缩，加入有机溶剂E结晶得式II卡格列净中间体:
所述碱性试剂为有机锂试剂，选自甲基锂、正丁基锂、正己基锂、叔丁基锂中的一种；
所述噻吩类化合物为2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩；
所述低温条件的反应温度为-80～-20℃；
噻吩化合物与碱性试剂的摩尔比为1:2.0；
强酸与噻吩化合物的摩尔比为1:3.0；
噻吩化合物与水的摩尔比为1:30；
所述噻吩化合物与所述结晶用甲苯摩尔比为1:50；
所述强酸为三氟乙酸或盐酸；
所述有机溶剂A为四氢呋喃和甲苯的混合溶剂，四氢呋喃和甲苯的体积比 10:3。所述有机溶剂B和C为甲苯；所述有机溶剂D为二氯甲烷；
所述有机溶剂E为甲苯和正己烷的混合溶剂；甲苯和正己烷的体积比为1:5。
实施例3，高纯度的卡格列净中间体的制备方法实验1：
1、(2R,3S,4R,5R)-1-{3-[(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基]-4-甲基苯基}-2,3,4,5,6- 五羟基己烷-1-酮(式I)的制备：
20.0g 2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩、200mL四氢呋喃和60mL甲苯加入反应瓶中，搅拌溶清，氮气保护,在-80～-70℃下，滴加22mL正丁基锂 (2.5M正己烷溶液)，滴完反应1h；维持温度，滴加28.5g 2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯/50mL甲苯的混合液，滴完后反应1h；加入9.5g三氟乙酸/20mL水的混合液，加完升至室温反应。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 6～8，静置分层后分离两相，有机相中加入水洗涤。部分浓缩有机相，滴加60mL甲苯搅拌析出固体，过滤，鼓风烘干得白色固体18.5g，收率72.5％， HPLC纯度99.33％。
2、(2S,3R,4S,5S,6R)-2-甲氧基-2-[3-[[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基]-4-甲基苯基]-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(中间体II)的制备：
18g中间体I和120mL甲醇加入反应瓶中，搅拌得浆状物。加入1.9g甲磺酸，搅拌反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 6～8，加入180mL二氯甲烷萃取后分液，将分出的有机相浓缩，加入90mL甲苯加热溶解，滴加至360mL 正己烷中，滴完后过滤，鼓风干燥，得17.9g白色固体，单步收率96.5％，两步收率70.0％，HPLC纯度96.21％。
实施例4，高纯度的卡格列净中间体的制备方法实验2：
1、(2R,3S,4R,5R)-1-{3-[(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基]-4-甲基苯基}-2,3,4,5,6- 五羟基己烷-1-酮(中间体I)的制备：
20.0g 2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩、200mL四氢呋喃和100mL甲苯加入反应瓶中，搅拌溶清，氮气保护,在-25～-35℃下，滴加47mL异丙基氯化镁-氯化锂(1.3M四氢呋喃溶液)，滴完反应1h；维持温度，滴加25g 2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯/50mL甲苯的混合液，滴完后反应 1h；加入浓盐酸和水，加完，室温反应后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 6～8，静置分层后分离两相，有机相中加入水洗涤。部分浓缩有机相后，滴加60mL甲苯搅拌析出固体，过滤后烘干得白色固体17.4g，收率77.1％，HPLC纯度99.65％。
2、(2S,3R,4S,5S,6R)-2-甲氧基-2-[3-[[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基]-4-甲基苯基]-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(中间体II)的制备：
17g中间体I和110mL甲醇加入反应瓶中，搅拌得浆状物。加入1.8g甲磺酸，搅拌反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 6～8，加入170mL二氯甲烷萃取后分液，将分出的有机相浓缩，加入85mL甲苯加热溶解，滴加至425mL 正己烷中，滴完后过滤，鼓风干燥，得16.7g白色固体，单步收率95.4％，两步收率73.6％，HPLC纯度96.06％。
实施例5，卡格列净中间体的制备对比实验：
实验例：高纯度的卡格列净中间体的制备
1、(2R,3S,4R,5R)-1-{3-[(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基]-4-甲基苯基}-2,3,4,5,6- 五羟基己烷-1-酮(中间体I)的制备：
10kg 2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩和89kg四氢呋喃加入反应釜中，搅拌溶清，氮气保护,在-80～-70℃下，滴加9.1kg正丁基锂(2.5M正己烷溶液)，滴完反应1h；维持温度，滴加14.3kg 2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯/52kg甲苯的混合液，滴完后反应1h；加入盐酸水溶液，加完升至室温反应。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 6～8，静置分层，分离两相，有机相中加入水洗涤后部分浓缩，滴加26kg甲苯，搅拌析出固体，过滤，鼓风烘干得白色固体9.85kg，收率77.3％，HPLC纯度98.62％。
2、(2S,3R,4S,5S,6R)-2-甲氧基-2-[3-[[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基]-4-甲基苯基]-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(中间体II)的制备：
9kg中间体I和47kg甲醇加入反应瓶中，搅拌得浆状物。加入9.5kg甲磺酸，搅拌反应2h，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 6～8，加入二氯甲烷萃取，将分出的有机相浓缩，加入30kg甲苯加热溶解，滴加至140kg正己烷中，滴完后过滤，鼓风干燥，得8.95kg白色固体，单步收率96.6％，两步收率74.7％，HPLC 纯度96.21％。
对比例1：
在氮气保护下，20.0g 2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩和120mL四氢呋喃、220mL甲苯、2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯(49g)加入反应瓶中，搅拌至溶清，开启冷冻降温至-65℃～-85℃，滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液43ml，滴加过程控制温度在-65℃-85℃，滴毕后-65℃-85℃搅拌反应 2h，反应完全，将甲磺酸甲醇溶液(13g/80ml)滴加到反应液中，加毕后升至室温反应16h。滴加饱和碳酸氢钠的水溶液调节至pH为7～8，静置分层，水层用乙酸乙酯(300mL×2)提取两次，合并有机层，用水溶液(600mL×2)洗涤两次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物。将油状物用100ml甲苯加热溶清，滴加到560mL正庚烷中，滴毕后过滤，真空干燥过夜，得到17.5g白色固体，收率77.5％，HPLC纯度83.23％。
对比例2：
在氮气保护下，将20g 2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩溶解于60mL四氢呋喃中，在-25℃～-20℃的温度下，滴入56mL异丙基氯化镁·氯化锂溶液(1.3M四氢呋喃溶液)，滴加完毕后，继续反应1小时；维持温度，再滴加34g 2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯和50mL四氢呋喃配置的混合液，滴加完毕后，继续反应2小时。滴加10g甲磺酸和140mL甲醇配成的混合液，搅拌，自然升温反应18小时后，在-5℃～5℃的温度下，添加饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH为7～8，减压浓缩除去有机溶剂后，再加入甲基正丁基醚萃取 2次，合并有机相，浓缩得到黄色粘稠固体粗品；将粗品加入300mL甲基正丁基醚中，充分溶解后，再加入600mL正庚烷，搅拌，析出固体，去除溶剂，真空干燥，得到淡黄色固体21g，收率91.7％，纯度87.9％。
通过本实施例的对比实验可以看出，本发明方法制得的产品纯度大大提高。
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明内容、精神和范围的前提下对本发明所述的卡格列净中间体的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术，所有相类似的改进和变型对本领域技术人员来说是显而易见的，这些改进和变型都被视为包括在本发明的内容、精神和范围中。

Claims (10)

1.一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)惰性环境下，噻吩类化合物溶解在有机溶剂A中，低温条件下加入碱性试剂，反应完全后加入2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯和有机溶剂B的混合液进行缩合反应；然后滴加强酸和水，反应后加碱性溶液淬灭，分离出有机相，浓缩，添加有机溶剂C结晶，干燥得式I化合物即中间体I:
Figure FDA0002476778080000011
(2)中间体I与强酸在甲醇中反应后，加碱性溶液淬灭，再加入有机溶剂D萃取，分液后有机相浓缩，加入有机溶剂E结晶得式II卡格列净中间体:
Figure FDA0002476778080000012
所述有机溶剂A选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、正己烷、正庚烷中的一种或多种；
所述有机溶剂B、有机溶剂C选自甲苯、苯、正己烷、正庚烷中的一种或多种；
所述有机溶剂D选自二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷中的一种或多种；
所述有机溶剂E选自良溶剂和不良溶剂的组合，其中良溶剂选自甲苯，甲基正丁基醚、甲基叔丁基醚的一种或多种，不良溶剂选择正己烷、正庚烷中的一种或者多种；
所述碱性试剂选自格氏试剂或有机锂试剂；
低温条件的反应温度为-80～0℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述噻吩类化合物为2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩或2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂选自异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、环己基氯化镁，所述的有机锂试剂选自甲基锂、正丁基锂、正己基锂、叔丁基锂。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述低温条件的反应温度为-80～-20℃。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：
噻吩化合物与碱性试剂的摩尔比为1:0.9～2.0；
强酸与噻吩化合物的摩尔比为1:1.0～3.0；
噻吩化合物与水的摩尔比为1:10～30；
所述噻吩化合物与所述结晶用甲苯摩尔比为1:10～50。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述噻吩化合物与所述结晶用甲苯摩尔比为1:25～35。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述强酸选自甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸中的一种或多种。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A为四氢呋喃和甲苯的混合溶剂，四氢呋喃和甲苯的体积比10:2～4。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂B和C为甲苯；所述有机溶剂D为二氯甲烷。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂E为甲苯和正己烷的混合溶剂；甲苯和正己烷的体积比为1:2～1:10，优选1:4～6。
CN202010366039.0A 2020-04-30 2020-04-30 一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法 Pending CN111560004A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010366039.0A CN111560004A (zh) 2020-04-30 2020-04-30 一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010366039.0A CN111560004A (zh) 2020-04-30 2020-04-30 一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111560004A true CN111560004A (zh) 2020-08-21

Family

ID=72074566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010366039.0A Pending CN111560004A (zh) 2020-04-30 2020-04-30 一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111560004A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111040000A (zh) * 2019-12-26 2020-04-21 沈阳药科大学 一种制备列净类降糖药中间体的方法
CN113372379A (zh) * 2021-05-25 2021-09-10 江苏阿尔法药业股份有限公司 连续流微通道反应器制备2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯的方法
CN114380775A (zh) * 2021-12-22 2022-04-22 江苏德源药业股份有限公司 一种恩格列净中间体及其制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111040000A (zh) * 2019-12-26 2020-04-21 沈阳药科大学 一种制备列净类降糖药中间体的方法
CN113372379A (zh) * 2021-05-25 2021-09-10 江苏阿尔法药业股份有限公司 连续流微通道反应器制备2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯的方法
CN114380775A (zh) * 2021-12-22 2022-04-22 江苏德源药业股份有限公司 一种恩格列净中间体及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111560004A (zh) 一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法
CN104496952B (zh) 一种达格列净的合成方法
CN104402946B (zh) 卡格列净中间体及其无定形的制备方法
TW201335175A (zh) β－Ｃ－芳基葡萄糖苷之製備方法
CN114315534A (zh) 一种达格列净中间体的制备方法
CN108178751A (zh) 一种恩格列净中间体的合成方法
CN113493406A (zh) 一种米力农中间体的制备方法
CN104744449B (zh) 一种卡格列净半水合物及其单晶的制备方法
CN110981779B (zh) R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
CN114213424B (zh) 一种呋喃[3，2-b]并吡啶衍生物的合成方法
CN103936638B (zh) 氟苯尼考的合成方法
CN101037434A (zh) 硝呋太尔的生产方法
CN109553609B (zh) 一种卡格列净的制备方法
CN111689982B (zh) 艾日布林中间体及其制备方法
CN112500361A (zh) 一种(s)-4-苯基-2-恶唑烷酮的制备方法
CN109096270A (zh) 一种卡格列净4-位异构体杂质及其制备方法
CN111533718B (zh) 一种制备苯溴马隆的方法
CN109553649B (zh) 一种卡格列净中间体的制备方法
CN114315679B (zh) 一种乌帕替尼手性中间体的制备方法
CN113603670B (zh) 一种制备1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的方法
CN110724123B (zh) 一种卡格列净中间体的合成方法
CN111233707B (zh) 一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法
WO2023173717A1 (zh) 作为合成泊沙康唑的中间体化合物的制备方法及其制备的中间化合物
CN115974864B (zh) 一种2-(3-氮杂环丁基)噻唑盐的合成方法
CN105541815B (zh) 一种卡格列净的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200821

RJ01 Rejection of invention patent application after publication