CN111491639A - 用于治疗和改善呼吸道病况和粘膜炎症的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

公开的是用于治疗、改善、逆转和/或预防（充当预防法）以下的组合物和方法：呼吸道病况，其涉及感染或炎症，或任何肺部病况，其涉及炎症或感染，例如呼吸道粘膜的炎症或感染，和/或呼吸道下层肌肉的感染或炎症；或哮喘；支气管炎；窦炎或鼻窦炎；窦感染；慢性阻塞性气道疾病；肺气肿；慢性支气管炎；肺炎；或支气管扩张。在替代实施方案中，治疗组合包括单独的经口施用的两性霉素B或等价抗真菌药，或两性霉素B与以下的组合：一种抗生素；两种抗生素；三种抗生素；或者四种或更多种抗生素。在替代实施方案中，将这些组合物和方法定量，并且施用于有此需要的儿童。在替代实施方案中，将本发明的组合物和方法定量，配制并且定量为片剂、胶囊、液体、粉末或气溶胶制备物或制剂，或者用于经口递送或吸入的制备物或制剂。

Description

用于治疗和改善呼吸道病况和粘膜炎症的组合物和方法

相关申请

本申请要求于2017年9月20日提交的美国临时专利申请序列号62/561,146；以及于2017年9月21日提交的美国临时专利申请序列号62/561,636的优先权利益。

背景

呼吸道粘膜的炎症和/或感染，有时称为“粘膜炎”，是呼吸道，特别是有症状的患者中的常见发现。它一般由一种或多种慢性感染引起。在呼吸道中，感染和/或炎症有时影响鼻、窦、大气道和较小的气道例如支气管和细支气管、以及肺组织。这种炎症具有多种名称，包括鼻窦炎、窦炎、气管-支气管炎、细支气管炎，并且在几个水平下，炎症可以导致称为“哮喘”的临床病况。

哮喘是常见病症，其引起许多发病率和显著的死亡率。在美国，哮喘影响了至少2500万人，由于严重的哮喘发作，每年至少有超过五十万患者入院。

呼吸道的这种慢性感染和/或炎症的一般原因一般仍是未知的；然而，可以发现许多浅表感染以及有时的共存感染，所述感染包括众多真菌生物，例如肺炎衣原体（Chlamydophila pneumonia）（Cpn）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）和肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae）。

各种疗法用于改善口腔和肺之间的空气流动，有时需要类固醇疗法、肾上腺素使用、消炎药和各种其它方法。

当前的疗法未能解决粘膜中促成粘膜炎的传染性组分。相反，上述治疗倾向于解决伴随此类感染的继发性炎症过程。这种治疗方法类似于克罗恩病和溃疡性结肠炎中使用的治疗方法，其中使用类固醇和其它免疫调节剂（例如硫唑嘌呤或英夫利昔单抗），而不是靶向潜在的传染性原因。

在美国专利6,291,500（引入作为参考）中，Ponikau描述了抗真菌剂的粘膜或吸入施用的用途。他描述了通过施用抗真菌剂的制剂来治疗非侵入性真菌诱导的粘膜炎。Vyden在WO 02/07682（引入作为参考）中描述了使用抗真菌剂（例如Lamisil（特比萘芬））连同抗生素一起治疗特应性病症包括哮喘，其中所述治疗还需要减少或停止润肤剂由患者的使用，以尝试且最小化真菌孢子吸入。

US 7,241,741（引入作为参考）使用与两种抗微生物剂组合的抗真菌剂。摄入这些药剂不仅治疗浅表性粘膜炎，还通过使用抗真菌剂和抗生素治疗更深的穿透性粘膜感染。该专利中选择的抗真菌药是盐酸特比萘芬。后来发现盐酸伊曲康唑更有效；还参见US 7,776,850（引入作为参考）。

然而，随着时间的流逝和临床经验的增长，发现盐酸特比萘芬和盐酸盐抗真菌剂具有临床缺陷，如例如作为与其它药物如盐酸伊曲康唑、利福布汀和/或克拉霉素的交叉反应，或在盐酸特比萘芬施用后发展的肝损害可见的。

两性霉素B（AMB）是抗真菌药，由于其在摄入时无法被吸收，因此用作注射剂或吸入剂；另外，当肠胃外给予时，它具有明显的肾毒性，参见USPN 7,241,741（以引用方式并入）。已出现哮喘中的吸入肠胃外AMB的一些报道，但应答变化很大。

已尝试了其它抗真菌制剂。已做出一些努力来配制用于经口施用的AMB。这些包括将AMB配制为纳米悬浮液（Kayser等人，2003），采用维生素E-TPGS作为稳定剂的聚（丙交酯-共-乙交酯）纳米颗粒（NP）（Italia等人，2009；Italia等人，2011），使用Peceol的基于脂质的经口制剂（Sachs-Barrable等人，2008）或液体抗溶剂沉淀NP（Zu等人，2014）。此外，已将AMB装载到Peceol和PEG-磷脂（iCo-009）（Gershkovich等人，2010；Sivak等人，2011）、碳纳米管（Prajapati等人，2012）、明胶包被的脂质NP（Jain等人，2012）、壳聚糖-EDTA缀合物（Singh等人，2013）和立方液晶（Cubosome）（Yang等人，2012；Yang等人，2014）、聚合物纳米颗粒（Verma RK，Pandya S，Misra A. Loading and release of amphotericin-B frombiodegradable poly（lactic-co-glycolic acid）nanoparticles. J Biomed Nanotechnol. 2011；7（1）：118–120）、纳米悬浮液（Golenser J，Domb A. Newformulations and derivatives of amphotericin B for treatment ofleishmaniasis. Mini Rev Med Chem. 2006；6（2）：153–162）、固体脂质纳米颗粒（PatelPA，Patravale VB. AmbiOnp：solid lipid nanoparticles of amphotericin B for oraladministration. J Biomed Nanotechnol. 2011；7（5）：632–639）。最近的报道包括含有神经酰胺的AMB脂质体（Skiba-Lahiani等人，2015）和封装有壳聚糖衍生物的AMB（Serrano等人，2015）。开发这些经口药物递送，以增强AMB的溶解度和胃肠道渗透性。在大多数情况下，这些制剂未能增加经口施用的AMB的吸收，并且其中无一已投放市场（Ibrahim等人，2012；Yang等人，2012）。Radwan等人（2017）开发了AMB的新型PEG化聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA-PEG）纳米颗粒（NP）制剂，具有杀死白色假丝酵母（Candida albicans）的高能力。在大鼠中存在很少的肾毒性，并且在AMB NP制剂中添加甘草酸（GA）导致在大鼠中显著增加的经口吸收和改善的生物利用度。

概述

在替代实施方案中，提供的是用于治疗、改善、逆转和/或预防（充当预防法）以下的组合物和方法：呼吸道病况，其涉及感染或炎症，或任何肺部病况，其涉及炎症或感染，例如呼吸道粘膜的炎症或感染，和/或呼吸道下层肌肉的感染或炎症；或哮喘；支气管炎；窦炎或鼻窦炎；窦感染；慢性阻塞性气道疾病；肺气肿；慢性支气管炎；肺炎；或支气管扩张。在替代实施方案中，治疗组合包括单独的经口施用的两性霉素B或等价的抗真菌药，或两性霉素B与以下的组合：一种抗生素；两种抗生素；三种抗生素；或者四种或更多种抗生素。在替代实施方案中，将这些组合物和方法定量，并且施用于有此需要的患者，例如儿童。在替代实施方案中，将本发明的组合物和方法定量（dosaged），并且配制为片剂、胶囊、液体、粉末或气溶胶制备物或制剂，或者用于经口递送或吸入的制备物或制剂。

在替代实施方案中，提供的是治疗组合、或者经口或吸入配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，

其中所述治疗组合包含包括两性霉素B的至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物和以下的组合：

（a）一种抗生素或抗细菌剂；

（b）两种抗生素或抗细菌剂；

（c）三种抗生素或抗细菌剂；或

（d）四种或更多种抗生素或抗细菌剂，

其中：两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物、或者至少一种抗真菌剂或组合物或等价的抗真菌剂或组合物，配制用于经口或施用，或者通过吸入、舌下或口内施用，

其中任选地用于通过吸入施用或口内或舌下施用的制剂包含作为喷雾剂、气溶胶或粉末的制剂。

在替代实施方案中，经口配制的两性霉素B为以下或包含以下：

- FUNGILIN™（Aspen Pharma Pty Ltd，新西兰；iCo Therapeutics Inc.，Vancouver，BC，加拿大），任选地为片剂、悬浮液或锭剂；

- 两性霉素B的微粉化制剂；

- 两性霉素B的纳米悬浮液，任选地通过高压匀浆制备，例如，如通过Wasan等人，J. ofInfectious Disease（2009）第200卷（3）：357-360描述的，或如通过Torrado等人Therapeutic Delivery（2012）第4卷（1）：9-12描述的，任选地包含Tween 80（任选地以0.5%w/w）、Pluronic F68（任选地以0.25% w/w）和胆酸钠（任选地0.05% w/w）的纳米悬浮液；

- 两性霉素B的增溶制剂，例如，如通过Kravetz等人N. Engl. J. Med（1961）265：183-184描述的；

- 两性霉素B纳米颗粒，任选地包含PEG化聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA-PEG）纳米颗粒（NP）或等价物，例如，如通过Radwan等人，J. Drug Delivery（2017）第24卷（1）：40-50描述的；

- 附着至功能化的碳纳米管的两性霉素B，例如，如Torrado等人TherapeuticDelivery（2012）第4卷（1）：9-12中描述的，

- 两性霉素B的基于脂质的制剂，其包含甘油单酯和甘油二酯连同磷脂；或

- 两性霉素B的螺卷化（encochleated）制剂（脂质晶体纳米颗粒制剂），任选地MAT2203（Matinas Biopharma Laboratories/Matinas BioPharma Nanotechnologies，Inc.，Bridgewater，NJ）。

在替代实施方案中，配制用于经口施用的至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物（例如两性霉素B），配制用于以胶囊、片剂、凝胶片（geltab）或等价物递送，并且任选地至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，在与第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂相同的制剂（任选地胶囊、片剂、凝胶片或等价物）中配制，用于经口施用。

在替代实施方案中，至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物（例如两性霉素B），在泡罩包装、气泡包装、滑动泡罩包装、托盘、蛤壳或收缩包装中进行包装，用于经口施用，

并且任选地至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，在与第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂相同的泡罩包装、气泡包装、滑动泡罩包装、托盘、蛤壳或收缩包装中进行包装，用于经口施用，

并且任选地至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，在与第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂相同的泡罩包装、气泡包装、滑动泡罩包装、托盘、蛤壳或收缩包装中进行包装，用于经口施用，使得：

- 至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，以及第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂一起施用或服用；

- 在第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂之前，施用至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物；或

- 在第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂之后，施用至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，

- 至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，以及第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂以脉冲剂量施用，任选地，所述脉冲剂量包括从高剂量开始，然后为低剂量，然后为高剂量，然后为低剂量。

在替代实施方案中，至少一种另外的抗真菌剂或组合物（除两性霉素B之外）选自：氟胞嘧啶、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、灰黄霉素、克霉唑、益康唑、特康唑、布康唑、奥昔康唑、硫康唑、舒康唑（supraconazole）、伏立康唑、泊沙康唑、环吡酮胺、卤普罗近、托萘酯、萘替芬、盐酸特比萘芬、吗啉、制霉菌素、纳他霉素、布替萘芬、十一烯酸、丙酸、辛酸及其组合。

在替代实施方案中，（a）一种抗生素或抗细菌剂；（b）两种抗生素或抗细菌剂；（c）三种抗生素或抗细菌剂；或者（d）四种或更多种抗生素或抗细菌剂（例如，待与两性霉素B一起施用），包括：用于治疗肺炎衣原体感染、流感嗜血杆菌感染或肺炎支原体感染的抗生素或抗细菌剂。

在替代实施方案中，（a）一种抗生素或抗细菌剂；（b）两种抗生素或抗细菌剂；（c）三种抗生素或抗细菌剂；或者（d）四种或更多种抗生素或抗细菌剂（例如，待与两性霉素B一起施用），包括：选自下述类别中的一种或多种的抗生素或抗细菌剂：四环素、青霉素、大环内酯、喹诺酮、氯霉素、利福霉素、磺胺、复方新诺明和噁唑烷酮。

在替代实施方案中，（a）一种抗生素或抗细菌剂；（b）两种抗生素或抗细菌剂；（c）三种抗生素或抗细菌剂；或者（d）四种或更多种抗生素或抗细菌剂（例如，待与两性霉素B一起施用），包括：多西环素、金霉素、盐酸四环素、土霉素、地美环素、甲烯土霉素、米诺环素、青霉素、阿莫西林、红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、交沙霉素、奇他霉素（kitsamysin）、氟红霉素、萘啶酸、噁喹酸、诺氟沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、利福布汀、利福平、利福喷丁、利福拉齐、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、磺胺多辛、柳氮磺吡啶、磺胺苯吡唑、氨苯砜、磺胺胞苷、利奈唑胺、氨基糖苷（例如阿米卡星（Amikin）、庆大霉素（Garamycin）、卡那霉素（Kantrex）、新霉素（Neo-Fradin）、奈替米星（力确兴）、妥布霉素（Nebcin）、巴龙霉素（Humatin）、链霉素（N/A）、壮观霉素（曲必星））、安沙霉素（例如格尔德霉素（曲妥珠单抗）、除莠霉素（N/A）、利福昔明（昔服申）、利福布汀（Mycobutin）、利福平（Rifampin）、利福拉齐、利福喷丁；坦螺旋霉素）、碳头孢烯（例如氯碳头孢（乐君毕））、碳青霉烯（例如厄他培南（怡万之）、多尼培南（Doribax）、亚胺培南/西司他丁（Primaxin）、美罗培南（Merrem））、第一代头孢菌素（例如头孢羟氨苄（Duricef）、头孢唑林（Ancef）、头孢氨苄（Keflex））、第二代头孢菌素（例如头孢克洛（Distaclor）、头孢丙烯（Cefzil）、头孢呋辛（Ceftin、Zinnat））、第三代头孢菌素（例如头孢克肟（世福素）、头孢地尼（Omnicef、Cefdiel）、头孢托仑（Spectracef、美爱克）、头孢哌酮（先锋必）、头孢噻肟（Claforan）、头孢泊肟（Vantin、Banadoz）、头孢他啶（Fortaz）、头孢布烯（先力腾）、头孢曲松（罗氏芬））、第四代头孢菌素（例如头孢吡肟（马斯平））、第五代头孢菌素（例如头孢洛林酯（Teflaro）、头孢比普（Zeftera））、糖肽（例如替考拉宁（他格适）、万古霉素（Vancocin）、替拉万星（Vibativ）、达巴万星（Dalvance）、奥利万星（Orbactiv））、林可酰胺（例如克林霉素（例如CLEOCIN™、DALACIN™、CLINACIN™）、林可霉素（Lincocin））、脂肽（例如达托霉素（cubicin））、大环内酯（例如阿奇霉素（Zithromax、舒美特、Xithrone）、克拉霉素（Biaxin）、红霉素（Erythocin、Erythroped）、罗红霉素（N/A）、泰利霉素（Ketek）、螺旋霉素（罗华密新））、单内酰胺（例如氨曲南（君刻单））、硝基呋喃（例如呋喃唑酮（Furoxone）、呋喃妥因（呋喃坦啶、Macrobid））、硝基咪唑（例如替硝唑（Fasigyn、Simplotan、Tindamax）、甲硝唑（Flagyl）、奥硝唑（Ornigil）、塞克硝唑）、噁唑烷酮（例如利奈唑胺（斯沃）、泊西唑利德（Posizolid）（N/A）、雷得唑来（N/A）、特地唑胺（Sivextro）、卡达唑胺）、青霉素（例如阿莫西林（Novamox、Amoxil）、氨苄西林（Principen）、阿洛西林、双氯西林（Dynapen）、氟氯西林（Floxapen）、美洛西林（Mezlin）、甲氧西林（Staphcillin）、萘夫西林（Unipen）、苯唑西林（Prostaphlin）、青霉素G（Pentids）、青霉素V（Veetids）、哌拉西林（Pipracil）、青霉素G（Pfizerpen）、替莫西林（Negaban）、替卡西林（Ticar））、青霉素组合（例如阿莫西林/克拉维酸盐（力百汀）、氨苄西林/舒巴坦（优立新）、哌拉西林/他唑巴坦（Zosyn）、替卡西林/克拉维酸盐（特美汀））、多肽（例如杆菌肽（Baciguent）、粘菌素（Coly-Mycin-S）、多粘菌素B）、喹诺酮/氟喹诺酮（例如环丙沙星（Cipro、Ciproxin、Ciprobay）、依诺沙星（Penetrex）、加替沙星（天坤）、吉米沙星（Factive）、左氧氟沙星（Levaquin）、洛美沙星（美西肯）、莫西沙星（拜复乐）、那氟沙星（Nadoxin）、萘啶酸（NegGram）、诺氟沙星（Noroxin）、氧氟沙星（Floxin、Ocuflox）、曲伐沙星（特洛芬）、格帕沙星（Raxar）、司帕沙星（Zagam）、替马沙星（Omniflox））、磺胺（例如磺胺米隆（甲磺灭脓）、磺乙酰胺（Sulamyd、Bleph-10）、磺胺嘧啶（Micro-Sulfon）、磺胺嘧啶银（Silvadene）、磺胺地索辛（Di-Methox、Albon）、磺胺甲二唑（Thiosulfil Forte）、磺胺甲噁唑（Gantanol）、磺胺酰亚胺（Sulfanilimide）（N/A）、柳氮磺吡啶（Azulfidine）、磺胺异噁唑（Gantrisin）、甲氧苄啶（Bactrim、Septra）、磺胺甲噁唑（Gantanol）、偶氮磺胺（Prontosil））、四环素（例如地美环素（Declomycin）、多西环素（Vibramycin）、美他环素、米诺环素（Minocin）、土霉素（Terramycin）、四环素（Sumycin、Achromycin V、Sterclin））、针对分枝杆菌的药物（例如氯法齐明（Lamprene）、氨苯砜（Avlosulfon）、卷曲霉素（Capastat）、环丝氨酸（Seromycin）、乙胺丁醇（Myambutol）、乙硫异烟胺（Trecator）、异烟肼（Nydrazid）、吡嗪酰胺（Aldinamide）、利福平（Rifadin、Rimactane）、利福布汀（Mycobutin）、利福喷丁（Priftin）、链霉素）、胂凡纳明（Salvarsan）、氯霉素（Chloromycetin）、磷霉素（美乐力、Monuril）、夫西地酸、甲硝唑（Flagyl）、莫匹罗星（Bactroban）、平板霉素（Platensimycin）、喹奴普丁/达福普汀（Synercid）、甲砜霉素、替加环素（Tigacyl）、替硝唑（Tindamax Fasigyn）、甲氧苄啶（Proloprim、Trimpex）；非达霉素（大环抗生素– Dificid）；利地利唑；雷莫拉宁；硝唑尼特；替唑尼特；Surotomycin或其任何组合。

在替代实施方案中，（b）两种抗生素或抗细菌剂；（c）三种抗生素或抗细菌剂；或者（d）四种或更多种抗生素或抗细菌剂（例如，待与两性霉素B一起施用），包括：

（i）多西环素和利福布汀；

（ii）克拉霉素和利福平；

（iii）多西环素和利福平；

（iv）克拉霉素和利福布汀；

（v）盐酸四环素和利福平；

（vi）克拉霉素和利福布汀；

（vii）阿奇霉素和利福平；

（viii）阿奇霉素和利福布汀；

（ix）红霉素和阿莫西林；

（x）克拉霉素和多西环素；

（xi）利福布汀和阿奇霉素；或

（xii）其任何组合。

在替代实施方案中，两性霉素B配制为以下或在以下中配制用于经口施用：纳米悬浮液递送系统；螺卷化制剂；或者，作为不含内部水性空间的多层晶体螺旋结构，其中任选地所述螺卷化的制剂包括由纳米级颗粒构成的脂质晶体的螺卷化的药物制剂，其中任选地所述纳米级颗粒为直径约10至1000纳米、或直径约20至500纳米、或直径约50至100纳米。

在替代实施方案中，经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，配制用于单独施用（作为唯一的活性剂、或至少唯一的抗真菌剂），其量为约250 mg/天，或约200至300 mg/天，或约300至500 mg/天，或约100、200、300、400或500 mg/天，其任选地可以配制用于每天施用一次、两次或三次。

在替代实施方案中，治疗组合或者经口配制的两性霉素B或等价的抗真菌组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：两性霉素B、利福布汀和阿奇霉素。

在替代实施方案中，提供的是在有此需要的个体中用于治疗至少一种真菌感染、或用于治疗通过至少一种真菌和至少一种其它传染剂的共感染的方法，

其中任选地所述至少一种其它传染剂包含细菌，

该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的：作为单一（唯一）活性剂的经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物；或者，如本文所述的治疗组合。

在该方法的替代实施方案中，治疗不涉及停止或减少通过有此需要的个体的润肤剂使用，或者该方法包括治疗不包括停止或减少有此需要的个体中的润肤剂使用的说明。

在该方法的替代实施方案中，治疗包括停止或减少通过有此需要的个体的润肤剂使用。

在替代实施方案中，该方法包括治疗、改善、逆转和/或预防（充当预防法）：

- 呼吸道或肺部病况，其涉及感染和/或炎症，任选地呼吸道粘膜的感染和/或炎症，和/或呼吸道下层肌肉的感染或炎症；

其中任选地呼吸道下层肌肉是平滑肌、或者支气管或细支气管平滑肌，

其中任选地炎症是慢性或急性炎症，

其中任选地炎症继发于囊性纤维化或与囊性纤维化有关，或者是囊性纤维化相关的肺部疾病，

其中任选地窦是鼻旁窦，

并且任选地感染至少部分地由真菌引起，其中任选地所述真菌包括曲霉菌属（Aspergillus）物种，或者烟曲霉（Aspergillus fumigatus）、黄曲霉（Aspergillus flavus）或黑曲霉（Aspergillus niger），或足放线病菌属（Scedosporium），镰刀菌属（Fusarium），拟青霉属（Paecilomyces），枝顶孢属（Acremonium），木霉属（Trichoderma），格特隐球菌（Cryptococcus gatti），或荚膜组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum），粗球孢子菌（Coccidioides immitis），皮炎芽生菌（Blastomyces dermatitidis），巴西副球孢子菌（Paracoccidioides brasiliensis），申克孢子丝菌（Sporothrix schenckii），新型隐球菌（Cryptococcus neoformans），假丝酵母属（Candida）物种，毛霉属（Mucor）物种，肺囊虫（Pneumocystis），包括耶氏肺囊虫（jiroveci），芽生菌属（Blastomycosis），接合菌属（Zygomycosis），平脐蠕孢属（Bipolaris）物种，裂褶菌（Schizophyllum commune），弯孢属（Curvularia）物种，波氏假阿利什菌（Pseudallescheria boydii）复合种，链格孢（Alternaria alternata），Fusarium vasinfectum，青霉属（Penicillium）物种，枝孢样枝孢霉（Cladosporium cladosporioides），柔毛匍柄霉（Stemphylium languinosum），米根霉（Rhizopus oryzae），光滑假丝酵母（Candida glabrata），酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae），裂褶菌和白色毛孢子菌（Trichosporon beigelii），

并且任选地感染是肺炎或引起肺炎，

- 哮喘

- 支气管炎，任选地，慢性支气管炎，

- 窦炎或鼻窦炎，或窦感染，

其中任选地窦是鼻旁窦，并且任选地感染至少部分地由真菌引起，其中任选地所述真菌包括曲霉菌属物种，或者烟曲霉、黄曲霉或黑曲霉，或足放线病菌属，镰刀菌属，拟青霉属，枝顶孢属，木霉属和格特隐球菌，或荚膜组织胞浆菌，粗球孢子菌，皮炎芽生菌，巴西副球孢子菌，申克孢子丝菌，新型隐球菌，假丝酵母属物种，毛霉属物种，肺囊虫，包括耶氏肺囊虫，芽生菌属，接合菌属，平脐蠕孢属物种，裂褶菌，弯孢属物种，波氏假阿利什菌复合种，链格孢，Fusarium vasinfectum，青霉属物种，枝孢样枝孢霉，柔毛匍柄霉，米根霉，光滑假丝酵母，酿酒酵母，裂褶菌和白色毛孢子菌，

- 支气管扩张

- 肺气肿，或

- 慢性阻塞性气道疾病或慢性阻塞性肺疾病（COPD）。

在该方法的替代实施方案中，经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物；或者至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物经口施用，或者通过吸入、舌下或口内施用，其中任选地通过吸入施用或口内或舌下施用包括施用作为喷雾剂、气溶胶或粉末的治疗制剂。

在该方法的替代实施方案中：

（a）至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，以及第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂一起施用或服用；

（b）在第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂之前，施用至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物；或

（c）在第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂之后，施用至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物。

在该方法的替代实施方案中：经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物；或者至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，以及第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂以脉冲剂量施用，任选地，所述脉冲剂量包括从高剂量开始，然后为低剂量，然后为高剂量，然后为低剂量。

在该方法的替代实施方案中：该方法进一步包括使用或施用粘液溶解剂、类固醇、减充血剂和/或支气管扩张剂中的一种或多种。

在该方法的替代实施方案中：施用两性霉素B、利福布汀和阿奇霉素的治疗有效组合。

在该方法的替代实施方案中，施用是经口的。

在该方法的替代实施方案中，施用是通过吸入。

在下文的伴随描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据该描述和权利要求，本发明的其它特点、目的和优点将是显而易见的。

附图简述

图1是脂质卷（cochleate）的图示。插图描绘了脂质卷的脂质层，所述脂质卷含有磷脂双层（圆圈和尾部）、多价阳离子（无阴影的圆圈）和在脂质卷内保护的示例性货物部分（带阴影的圆圈）。

图2描绘了吞噬脂质卷及其货物的巨噬细胞的示意图。插图描绘了在巨噬细胞内部的脂质卷打开和货物释放，如详述中所述的。

图3描绘了晶洞（geode）脂质卷的示例性制备，如详述中所述的。

详述

在替代实施方案中，提供的是用于治疗、改善、逆转和/或预防（充当预防法）以下的组合物和方法：呼吸道病况或任何肺部病况，其涉及呼吸道粘膜的感染和/或炎症，和/或呼吸道下层肌肉的感染和/或炎症；哮喘；支气管炎；窦炎或鼻窦炎；窦感染；或支气管扩张。在替代实施方案中，治疗组合包括：经口施用的两性霉素B或等价物；或者两性霉素B或等价抗真菌药与以下的组合：一种抗生素；两种抗生素；三种抗生素；或者四种或更多种抗生素。

在替代实施方案中，将治疗性组合物配制到递送或贮存媒介物内，例如胶囊、丸剂、片剂、凝胶片，以例如粉末，例如冻干形式；或者可替代地，对于不能吞咽胶囊的人，配制为液体，例如液体饮料。

在替代实施方案中，提供的是用于呼吸道粘膜炎症的有效治疗，以克服该领域中的现有技术的缺点。例如，在替代实施方案中，提供的是治疗组合物和方法，其使用与以下组合的经口两性霉素B：抗生素试剂例如利福布汀、克拉霉素或多西环素，或者任何其它抗生素，例如设计为也治疗肺炎衣原体感染、嗜血杆菌流感和肺炎支原体（其经常连同真菌感染一起在肺中共存）的抗生素或其组合。

在替代实施方案中，至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，以及第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂以脉冲剂量施用，任选地，所述脉冲剂量包括从高剂量开始，然后为低剂量，然后为高剂量，然后为低剂量等，直到医生确定关于施用的适当终点。

在替代实施方案中，术语“治疗”指任何和所有用途，其以任何方式补救疾病或状态，减轻或消除症状，或者以其它方式预防、阻碍、阻止或逆转疾病或相当不期望的症状的进展。在替代实施方案中，“治疗”不仅意指设计为治愈以去除个体中的症状的治疗，而且还意指设计为控制且压制由于病原体或传染剂，例如细菌的再生长的症状复发的进行中疗法（所谓的“维持疗法”）。在替代实施方案中，治疗持续限定的时间段，或者取决于任何给定个体中的特定情况，如果存在持续治疗的基础，则治疗可以是循环的、序贯的、组合的或对于特定时间以不同剂量给予的。

在替代实施方案中，术语“炎症”指机体组织对有害刺激物例如病原体、受损细胞或刺激剂的复杂生物应答的部分，并且是涉及免疫细胞、血管和分子介质的保护性应答。炎症的功能是消除细胞损伤的初始原因，清除由于原始损害和炎症过程而受损的坏死细胞和组织，并且起始组织修复。炎症包括急性和慢性炎症。急性炎症指机体对有害刺激物的初始应答，并且通过增加血浆和白细胞的有害刺激物从血液移动到受伤组织内来实现。慢性炎症指延长的炎症，导致存在于炎症部位处的细胞类型中的逐渐转变，并且特征在于组织由于炎症过程的同时破坏和愈合。

在替代实施方案中，术语“支气管炎”指肺中支气管的炎症。支气管炎包括急性和慢性支气管炎两者。慢性支气管炎的特征在于排痰性咳嗽，其每年持续三个月或更长时间，共至少两年。

在替代实施方案中，术语“支气管扩张”指其中存在肺气道的一个或多个部分的永久性扩大的疾病。

术语“窦炎”或“鼻窦炎”指导致感染的一种或多种窦的炎症。一种或多种窦可以包括但不限于鼻旁窦，例如额窦、筛窦（例如前筛窦和后筛窦）、上颌窦和蝶窦。

例如，在替代实施方案中，两性霉素B可以经口给予（单独或与另一种药物，例如抗生素组合）一至十天 - 然后随后为对于约十天时期的初始剂量增加 - 然后随后为对于另一个十天周期在剂量中的进一步增加，然后为对于另一个十天周期在剂量中的进一步增加。

例如，在替代实施方案中，两性霉素B可以经口给予（单独或与另一种药物，例如抗生素组合）一至十天 - 然后随后为对于约十天时期的初始剂量降低 - 然后随后为对于另一个十天周期在剂量中的进一步降低，然后为对于另一个十天周期在剂量中的进一步降低。

在替代实施方案中，术语“抗细菌剂”或“抗生素”指能够杀死细菌或传染剂、或者用于治疗或根除由细菌或传染剂引起的感染的任何试剂。这包括从天然来源中分离的抗生素和合成生成的抗菌药两者。

在替代实施方案中，术语“润肤剂”指施加于皮肤的缓和皮肤刺激的任何产品，包括例如软膏、搽剂、洗剂、乳膏、保湿剂、油、皮肤柔软剂、肥皂、洗发剂、防晒剂、化妆品等等。

在替代实施方案中，术语“同时”意指在0.1、0.5、1、2、5、10或24小时时期内的施用；例如，为了实现如本文提供的示例性实施方案的益处，每种活性剂（例如，抗真菌药、抗生素）的施用无需在精确地相同的时间发生，而是个体在给定的0.1、0.5、1、2、5、10或24小时时期内接受这些试剂。

两性霉素B及等价物的经口制剂

在替代实施方案中，提供的是治疗组合物和方法，其包括使用两性霉素B（AMB）的经口形式，包括基于脂质的制剂，例如甘油单酯和甘油二酯连同磷脂的混合物。这些基于脂质的制剂增强两性霉素B的溶解度，参见例如通过iCO Therapeutics Inc.和MatinasBioPharma的两性霉素B制剂。

在替代实施方案中，使用两性霉素B的螺卷化制剂（Matinas BioPharma，Inc.）。在替代实施方案中，脂质卷具有多层晶体的螺旋结构，不含内部水性空间；当一系列的固体脂质片层卷起，并且在片层之间捕获药物分子时，形成了该结构，这一过程称为“螺卷化”。

在替代实施方案中，螺卷化涉及通过严格控制的结晶过程来包裹活性药理学成分（API），将钙和大豆衍生的磷脂（PS）组合，这两种天然存在的材料被FDA分类为GRAS（一般公认为安全的）。结果是脂质晶体螺卷化的药物制剂，例如国际专利申请公开号WO 2017/205550和WO 2018/013711中所述，所述专利各自在此整体引入本文作为参考。

脂质卷是无水、稳定的多层脂质晶体，其在带负电荷的脂质（例如磷脂酰丝氨酸）和二价阳离子（例如钙）相互作用时自发形成（参见例如，美国专利号4,078,052；5,643,574；5,840,707；5,994,318；6,153,217；6,592,894，以及PCT公开号WO 2004/091572；WO2004/091578；WO 2005/110361、WO 2012/151517和WO2014/022414，以及美国专利公开2010/0178325；其各自引入作为参考）。通常，这些被称为“晶体脂质卷”。

晶体脂质卷具有独特的多层结构，其由卷成螺旋形或堆叠片层的大的、连续的、固体、磷脂双层片层或分层组成，不含内部水性空间（图1）。这种独特的结构对于相关的“螺卷化”分子提供了免于降解的保护。由于整个脂质卷结构是一系列的固体层，因此即使脂质卷的外层可能暴露于恶劣的环境条件或酶，脂质卷结构内部的组分仍保持完整。血清和粘膜分泌物中的体内二价阳离子浓度是这样的，使得脂质卷结构得到维持。因此，大多数脂质卷相关的分子存在于固体、稳定、不可渗透性结构的内层中。然而，一旦在细胞的内部，低钙浓度就导致脂质卷晶体的开放和已配制到脂质卷内的分子的释放（图2）。相应地，脂质卷制剂在生理流体包括粘膜分泌物、血浆和胃肠液中保持完整，从而通过许多施用途径，包括肌内和粘膜，例如鼻内和经口，介导生物活性化合物的递送。

通常的脂质卷结构包括包含交替的二价阳离子和磷脂双层的脂质分层，所述磷脂双层包括至少一种带负电荷的磷脂。通常，货物部分，例如如本文所述的生物活性剂，被隔离在脂质卷的脂质分层内。

在另一个实施方案中，使用DC（Direct Calcium）透析方法形成本公开内容的脂质卷。在这种方法中，通过针对含有多价阳离子的缓冲液的透析，从脂质和待螺卷化的材料的溶液中去除去污剂。因此，去污剂的去除和多价阳离子的添加是同时发生的，而不是像LC方法中那样序贯地发生。在一些实施方式中，这种方法用于配制本公开内容的免疫原性组合物，例如疫苗，其含有核酸，例如DNA质粒。在美国专利号5,994,318中也描述了DC方法，所述专利引入作为参考。

如普通技术人员所公认的，许多参数，包括pH，盐浓度，搅动方法和速率，阳离子类型、浓度和添加速率，脂质组成、浓度以及脂质与其它材料的比率等，影响制剂，并且可以改变以便优化特定材料的螺卷化。

在通常的实施方式中，多价阳离子是二价金属阳离子，例如钙、锌、镁和钡。在更通常的实施方式中，二价金属阳离子是钙。

在脂质卷的形成过程中使用的脂质体可以是多层的（MLV）或单层的（ULV），包括小型单层囊泡（SUV）。这些脂质体溶液中的脂质浓度可以为约0.1 mg/mL至500 mg/mL。通常，脂质的浓度为约0.5 mg/mL至约50 mg/mL，更通常为约1 mg/mL至约25 mg/mL。

可以在制备脂质卷的方法期间引入尺寸调节剂。如本文使用的，尺寸调节剂指减少脂质卷的粒度的试剂。如本文使用的，术语“粒度”指粒径，或者在颗粒并非球形的情况下，指在颗粒的一个方向上的最大延伸。

脂质卷的粒度可以使用常规方法，例如亚微米粒度分析仪来测量。在某些实施方案中，尺寸调节剂是脂质锚定的多核苷酸，脂质锚定的糖（糖脂）或脂质锚定的多肽。在其它实施方案中，尺寸调节剂是胆汁盐，例如氧胆酸盐、胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、牛磺鹅去氧胆酸盐、甘氨鹅去氧胆酸盐、去氧胆酸盐或石胆酸盐。胆汁盐是与阳离子（通常为钠）化合的胆汁酸。胆汁酸是在哺乳动物的胆汁中占优势地发现的类固醇酸，且是商购可得的。

在某些实施方案中，在形成沉淀的脂质卷之前，将尺寸调节剂加入脂质或脂质体中。例如，在一个实施方案中，将尺寸调节剂引入脂质体悬浮液内，随后由所述脂质体悬浮液形成脂质卷（例如，通过添加阳离子或透析）。可替代地，可以在添加药理学活性剂之前或之后，将尺寸调节剂引入脂质溶液中。

任何合适的脂质可以用于制备脂质卷。在一个实施方案中，脂质包括一种或多种带负电荷的脂质。如本文使用的，术语“带负电荷的脂质”包括具有在酸性、碱性或生理pH下，在水溶液中荷有形式负电荷的首基的脂质，并且还包括具有两性离子首基的脂质。在一个实施方案中，带负电荷的脂质是磷脂。

脂质卷还可以包括不带负电荷的脂质（例如，正和/或中性脂质）。通常，脂质卷包括显著量的带负电荷的脂质。在某些实施方案中，大部分脂质是带负电荷的。在一个实施方案中，脂质是脂质的混合物，其包含至少50%带负电荷的脂质，例如磷脂。在另一个实施方案中，脂质包括至少75%带负电荷的脂质，例如磷脂。在其它实施方案中，脂质包括至少85%、90%、95%或98%的带负电荷的脂质，例如磷脂。在另外其它实施方案中，带负电荷的脂质（例如磷脂）占脂质卷中的总脂质的30%-70%、35%-70%、40%-70%、45%-65%、45%-70%、40%-60%、50%-60%、45%-55%、45%-65%或45%-50%。在某些实施方案中，带负电荷的脂质（例如磷脂）占脂质卷中的总脂质的40%-60%或45%-55%。在一些实施方案中，带负电荷的脂质（例如磷脂）占脂质卷的非疏水结构域组分中的总脂质的30%-70%、35%-70%、40%-70%、45%-65%、45%-70%、40%-60%、50%-60%、45%-55%、45%-65%或45%-50%。在某些实施方案中，带负电荷的脂质（例如磷脂）占脂质卷的非疏水结构域组分中的总脂质的40%-60%或45%-55%。在一些实施方案中，带负电荷的脂质是磷脂，并且占脂质卷或脂质卷的非疏水结构域组分中的总磷脂的30%-70%、35%-70%、40%-70%、45%-65%、45%-70%、40%-60%、50%-60%、45%-55%、45%-65%或45%-50%。在一些实施方案中，带负电荷的脂质是磷脂，并且占脂质卷或脂质卷的非疏水结构域组分中的总磷脂的约40%-60%或45%-55%。

带负电荷的脂质可以包括基于蛋的脂质，基于牛的脂质，基于猪的脂质，基于植物的脂质例如基于大豆的脂质，或衍生自其它来源的类似脂质，包括合成产生的脂质。带负电荷的脂质可以包括磷脂酰丝氨酸（PS）、二油酰磷脂酰丝氨酸（DOPS）、磷脂酸（PA）、磷脂酰肌醇（PI）和/或磷脂酰甘油（PG）和/或这些脂质中的一种或多种与其它脂质的混合物。另外地或可替代地，脂质可以包括磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、二磷脂酰甘油（DPG）、二油酰磷脂酸（DOPA）、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸（DSPS）、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸（DMPS）、二棕榈酰磷脂酰甘油（DPPG）等等。在另一个实施方案中，磷脂酰丝氨酸是蛋或牛衍生的磷脂酰丝氨酸。

在一些实施方案中，使用基于豆类的磷脂，更通常地基于大豆的脂质，来制备本文下文所述的脂质卷，包括晶洞脂质卷。此类基于大豆的脂质可以是天然的或合成的。甚至更通常地，基于大豆的脂质是大豆磷脂，例如大豆磷脂酰丝氨酸，其量为按脂质卷的脂质组分的重量计约40%-74%。可替代地，大豆磷脂酰丝氨酸可以为按脂质卷的脂质组分的重量计约40%、45%、50%、55%、60%、65%或70%或其任何增量值。应理解，所有值以及这些值和范围之间的范围意欲被本公开内容涵盖。在通常的实施方案中，磷脂包含约45-70%的大豆磷脂酰丝氨酸。在更通常的实施方案中，磷脂包含约45-55%的大豆磷脂酰丝氨酸。

大豆磷脂酰丝氨酸是例如从Avanti Polar Lipids，Inc. Alabaster，AL商购可得的。可替代地，可以根据众所周知的和标准的纯化技术，从大豆磷脂组合物中纯化大豆磷脂酰丝氨酸，所述大豆磷脂组合物是几种大豆磷脂的混合物。

在一些实施方案中，中性脂质与大豆磷脂酰丝氨酸组合使用，以制备本发明的脂质卷。如本文使用的，术语“中性脂质”包括许多脂质种类中的任一种，其在生理pH下以不带电或中性两性离子形式存在，并且因此被包括在缺乏阴离子功能的脂质组内。此类脂质包括例如二酰基磷脂酰胆碱、二酰基磷脂酰乙醇胺、神经酰胺、鞘磷脂、二氢鞘磷脂、脑磷脂和脑苷脂。一般通过考虑例如脂质卷的大小和稳定性，来指导用于在本文所述的脂质卷组合物中使用的中性脂质的选择。具有各种不同链长和饱和度的酰基链基团的脂质是可获得的，或者可以通过众所周知的技术分离或合成。在一组实施方案中，可以使用含有碳链长度在C14至C22范围内的饱和脂肪酸的脂质。在另一组实施方案中，可以使用具有碳链长度在C14至C22范围内的单或二不饱和脂肪酸的脂质。在又一组实施方案中，可以使用具有碳链长度在C8至C12范围内的单或二不饱和脂肪酸的脂质。另外，可以使用具有饱和与不饱和脂肪酸链的混合物的脂质。

在一些实施方案中，本公开内容中使用的中性脂质是DOPE、DSPC、DPPC、POPC或任何有关的磷脂酰胆碱。可用于本公开内容中的中性脂质也可以由鞘磷脂、二氢鞘磷脂、或具有其它首基如丝氨酸和肌醇的磷脂组成。

在通常的实施方式中，99.9%纯的二油酰磷脂酰丝氨酸、99.9%纯的大豆磷脂酰丝氨酸、75%的大豆磷脂酰丝氨酸和50%的大豆磷脂酰丝氨酸用于制造脂质卷。99.9%纯的磷脂酰丝氨酸的脂质组成通常通过添加中性脂质来修饰，所述中性脂质包括但不限于鞘磷脂和/或磷脂酰胆碱。当较低纯度的磷脂酰丝氨酸（例如50%的大豆磷脂酰丝氨酸）用作原材料时，较低纯度的磷脂酰丝氨酸可以经受提取步骤，以去除不需要的杂质，例如核酸酶。

在一些实施方式中，本公开内容的脂质卷是如例如美国专利公开2013/0224284中所述的晶洞脂质卷或晶洞状物（geodate），所述专利的全部公开内容引入本文作为参考。晶洞脂质卷进一步包括包含带负电荷的磷脂的脂质单层和货物部分（例如，如本文所述的生物活性剂），其中所述脂质单层围绕疏水结构域例如油，所述货物部分分散在疏水结构域内。脂质单层被隔离在晶洞脂质卷的脂质分层内。

如本文使用的，“疏水结构域”是本质上足够疏水，以允许在其外围周围形成脂质单层的组合物。疏水结构域通常包括与货物部分结合的疏水组合物，例如油或脂肪。在某些实施方案中，晶洞脂质卷的疏水结构域（HD）和磷脂组分（PPLGD）之间的比率HD：PPLGD、或晶洞脂质卷的蓖麻油结构域（COD）和磷脂组分（PPLGD）之间的比率COD：PPLGD为约1：20或更小、1：15或更小、1：10或更小、1：8或更小、1：6或更小、1：5或更小、1：4或更小、1：3.5或更小、1：3或更小、1：2.75或更小、1：2.5或更小、1：2.25或更小、1：2或更小、1：1.75或更小、1：1.5或更小、1：1.25或更小、1：1或更小。

图3示出了可以如何制备晶洞脂质卷的示例性示意图。在这种示例性方法中，将磷脂（表示为开环）与疏水结构域（带阴影的圆圈）例如油组合，并且混合以形成稳定的乳液，所述乳液包含脂质体和围绕疏水结构域的脂质单层。货物部分可以分散在疏水结构域内。疏水结构域具有嵌入其表面中的磷脂。不受任何理论的束缚，认为磷脂的疏水性酰基链在疏水结构域内，导致由于磷脂首基的包被而具有亲水表面的疏水结构域，并形成稳定的乳液。如果磷脂是带负电荷的，例如对于磷脂酰丝氨酸，则二价阳离子例如钙的添加诱导晶体结构（或脂质分层）的形成，所述晶体结构包含交替的二价阳离子和磷脂双层。脂质分层用阴影线表示。在晶洞脂质卷中，围绕疏水结构域的脂质单层被“包裹”或“诱陷”在结晶基质内，类似于“晶洞”。

根据本发明的螺卷化制剂包括由纳米级颗粒构成的脂质晶体，所述纳米级颗粒为直径约10至1000纳米、或直径约20至500纳米、或直径约50至100纳米。在替代实施方案中，本发明的螺卷化的药物制剂配制用于粘膜（例如经口或鼻内）施用，或者可以经粘膜施用。

在替代实施方案中，可以使用任何纳米悬浮液递送系统，例如以导致显著增加的两性霉素B（AMB）溶解度。

在替代实施方案中，使用两性霉素B的经口形式。认为如本文所述的两性霉素B的经口形式可以避免其它肠胃外两性霉素B的肾毒性。

在替代实施方案中，单独或以如本文提供的治疗组合使用的经口配制的两性霉素B包含以下的一种或多种：

- FUNGILIN™（Aspen Pharma Pty Ltd，新西兰；iCo Therapeuics Inc.，Vancouver，BC，加拿大），任选地为片剂、悬浮液或锭剂；

- 两性霉素B的微粉化制剂；

- 两性霉素B的纳米悬浮液，任选地通过高压匀浆制备，例如，如通过Wasan等人，J. ofInfectious Disease（2009）第200卷（3）：357-360描述的，或如通过Torrado等人Therapeutic Delivery（2012）第4卷（1）：9-12描述的，任选地包含Tween 80（任选地以0.5%w/w）、Pluronic F68（任选地以0.25% w/w）和胆酸钠（任选地0.05% w/w）的纳米悬浮液；

- 两性霉素B的增溶制剂，例如，如通过Kravetz等人N. Engl. J. Med（1961）265：183-184描述的；

- 两性霉素B纳米颗粒，任选地包含PEG化聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA-PEG）纳米颗粒（NP）或等价物，例如，如通过Radwan等人，J. Drug Delivery（2017）第24卷（1）：40-50描述的；

- 附着至功能化的碳纳米管的两性霉素B，例如，如Torrado等人TherapeuticDelivery（2012）第4卷（1）：9-12中描述的，

- 两性霉素B的基于脂质的制剂，其包含甘油单酯和甘油二酯连同磷脂；和/或

- 两性霉素B的螺卷化制剂（脂质晶体纳米颗粒制剂），任选地MAT2203（MatinasBiopharma Laboratories/Matinas BioPharma Nanotechnologies，Inc.，Bridgewater，NJ）。

施用和制剂

在替代实施方案中，如本文提供的治疗组合，包括抗真菌剂和抗细菌剂的施用，可以通过经口、静脉内、动脉内、肌内或皮下途径。

在替代实施方案中，至少一种抗真菌剂和至少一种抗细菌剂可以以单个日剂量，或者两个、三个、四个或更多个等同或不同的分剂量/天来施用，并且它们可以同时或在一天中的不同时间施用。在替代实施方案中，活性物质（例如，抗真菌剂和抗细菌剂）同时施用。在替代实施方案中，活性物质（例如，抗真菌剂和抗细菌剂）包含在分开的药剂或制剂中，例如，分开的胶囊或片剂，或者可替代地，包含在单一组合剂型中，例如，单个胶囊或片剂。

在替代实施方案中，当如在如本文提供的药物组合物和治疗组合中使用的示例性抗真菌剂和抗细菌剂在单一疗法中用于治疗其它病况时，它们的剂量依据它们一般已知且建立的安全剂量范围。关于抗细菌剂的此类剂量是本领域技术人员理解的，并且取决于所使用的试剂，一般范围为0.0005至50克/天，如例如在Martindale，The ExtraPharmacopoeia，第31版（The Royal Pharmaceutical Society，London，1996）中所述的。

在替代实施方案中，用于任何特定患者的抗真菌剂和抗细菌剂的治疗有效量取决于各种因素，包括：待治疗的病症和病症的严重性；采用的组合物；患者的年龄，体重，一般健康，性别和饮食；施用时间；施用途径；治疗的持续时间；与治疗组合或同时使用的药物，连同医学中众所周知的其它有关因素。

在替代实施方案中，通过常规实验，本领域技术人员能够确定抗真菌剂和抗细菌剂的有效无毒量，所述量是治疗对于其施用如本文提供的治疗组合的病症和疾病所需的。

在替代实施方案中，示例性抗真菌剂和抗细菌剂、或者单独的两性霉素B或等价物的有效剂量在约1毫克（mg）/天至约4克（g）/天，可替代地约10 mg/天至约2 g/天，可替代地约100 mg/天至约1000 mg/天的范围内。在如本文提供的治疗组合和方法的替代实施方案中，向患者施用其量为约250 mg/天的单独的两性霉素B或等价物（例如，作为唯一的活性抗微生物剂，同时也可以存在其它活性药物、润肤剂、缓冲剂、载体、赋形剂等等）。

示例性的抗真菌剂和抗细菌剂包括但不限于氟胞嘧啶、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、灰黄霉素、克霉唑、益康唑、特康唑、布康唑、奥昔康唑、硫康唑、舒康唑、伏立康唑、环吡酮胺、卤普罗近、托萘酯、萘替芬、盐酸特比萘芬、吗啉、制霉菌素、纳他霉素、布替萘芬、十一烯酸、丙酸、辛酸、四环素、青霉素、大环内酯、喹诺酮、氯霉素、利福霉素、磺胺、复方新诺明、噁唑烷酮、多西环素、金霉素、盐酸四环素、土霉素、地美环素、甲烯土霉素、米诺环素、青霉素、阿莫西林、红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、交沙霉素、奇他霉素、氟红霉素、萘啶酸、噁喹酸、诺氟沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、利福布汀、利福平、利福喷丁、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、磺胺多辛、柳氮磺吡啶、磺胺苯吡唑、氨苯砜、磺胺胞苷、利奈唑胺、乙酰水杨酸、芬替康唑、异康唑、卢立康唑、奥莫康唑、舍他康唑、噻康唑、阿巴康唑、艾氟康唑、氟环唑、艾沙康唑、泊沙康唑、丙环唑、雷夫康唑和特康唑。

在如本文提供的治疗组合和方法的替代实施方案中，向患者施用其量为约250mg/天的两性霉素B或等价物、其量为约100 mg/天的多西环素和其量为约150 mg/天的利福布汀。在替代实施方案中，施用是经口的。在替代实施方案中，施用是每天约两次（bid）、三次（tid）或更多次，可替代地持续一周至六个月的时期。

在如本文提供的治疗组合和方法的替代实施方案中，向患者施用两性霉素B或等价物（约250 mg/天）、克拉霉素（约500 mg/天）和利福平（约300 mg/天）。可替代地，施用是经口的，和/或每天两次；调整为反映儿童体重的此类治疗方法特别适合于施用于儿童。用于儿童的替代有效治疗涉及糖浆的施用，所述糖浆含有以盐酸特比萘芬形式的一种抗真菌剂和以克拉霉素形式的一种抗细菌剂。

在如本文提供的治疗组合和方法的替代实施方案中，向患者施用两性霉素B或等价物（约250 mg/天）、多西环素（约100 mg/天）和利福平（约300 mg/天）。可替代地，施用是经口的，每天两次，共两个月的时期。

在如本文提供的治疗组合和方法的替代实施方案中，向患者施用两性霉素B或等价物（约250 mg/天）、克拉霉素（约250 mg/天）和利福布汀（约150 mg/天）。在替代实施方案中，施用是经口的，每天两次，共1周至1年的时期。

在如本文提供的治疗组合和方法的替代实施方案中，向患者施用两性霉素B或等价物（约250 mg/天）、盐酸四环素（约500 mg/天）和利福平（约300 mg/天）。优选地，施用是经口的，每天两次，共1至3个月的时期。

在如本文提供的治疗组合和方法的替代实施方案中，向患者施用两性霉素B或等价物（约200 mg/天）、克拉霉素（约500 mg/天）和利福布汀（约150 mg/天），可替代地，施用是经口的，每天两次，共1至3个月的时期。

在如本文提供的治疗组合和方法的替代实施方案中，向患者施用两性霉素B或等价物（约250 mg/天）、红霉素（约1000 mg/天）和阿莫西林（约1000 mg/天）。可替代地，施用是经口的，每天两次。

在如本文提供的治疗组合和方法的替代实施方案中，向患者施用两性霉素B或等价物（约500 mg/天）、克拉霉素（约500 mg/天）和多西环素（约100 mg/天）。可替代地，施用是经口的，每天两次。

两性霉素B或等价的抗真菌剂可以以任何合适量的两性霉素B或等价的抗真菌剂配制例如用于经口施用，所述量例如约1 mg至约4 g、或约10 mg至约2 g、或约100 mg至约1000 mg、或约200 mg至约300 mg、或约300 mg至约500 mg、或约100 mg、约200 mg、约250mg、约300 mg、约350 mg、约400 mg、或约500 mg的两性霉素B或等价的抗真菌剂。

本领域技术人员应了解，上文示例性实施方案中提供的剂量仅仅指示所列出的特定抗真菌剂和抗细菌剂的通常剂量。施用于任何给定个体的每种活性剂的实际剂量可能不同，并且取决于各种因素，包括：待治疗的病症和病症的严重性；采用的组合物；个体的年龄，体重，一般健康，性别和饮食；施用时间；施用途径；治疗的持续时间；与治疗同时使用的药物，连同医学中众所周知的其它有关因素。例如，在抗性真菌和细菌感染的情况下，可以采用高于本文提供的剂量。

在替代实施方案中，在逐个情况的基础上确定有关组合物的施用，并且可以例如是每天一次、两次、三次或更多次。在替代实施方案中，组分药剂同时或分开服用。在替代实施方案中，治疗的持续时间取决于潜在状况的严重性和抗性。在替代实施方案中，对于一周至一年或更长时间，任选地约一至四个月、或约两至三个月的持续时间开出治疗。

在替代实施方案中，通过注意例如临床改善、对通常哮喘药物如类固醇和支气管扩张剂的依赖性的逐渐减少、峰值流量中的改善、以及患者的健康和表现，来测量对治疗的患者应答。

在替代实施方案中，如本文提供的单独成分或治疗组合配制为药物组合物，并且可以包括本领域一般已知的一种或多种药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂或载体。

在替代实施方案中，对于经口施用，药物组合物为片剂、锭剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、酏剂、粉末(包括冻干粉末)、溶液、颗粒、悬浮液、乳液、糖浆剂和酊剂的形式。在替代实施方案中，可以制备缓慢释放或持续释放形式，例如以包衣颗粒、多层片剂或微粒的形式。在替代实施方案中，为了延长作用，组合物可以为缓慢或持续释放形式。

在替代实施方案中，用于经口施用的固体形式可以包含药学上可接受的粘合剂、甜味剂、崩解剂、稀释剂、调味料、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或延时剂。合适的粘合剂包括阿拉伯树胶、明胶、玉米淀粉、黄蓍树胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素或聚乙二醇。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、海藻酸或琼脂。合适的稀释剂包括乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、右旋糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸二钙。合适的调味剂包括薄荷油，冬青油，樱桃、橙或覆盆子调味料。合适的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或其酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米蛋白、虫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的延时剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

在替代实施方案中，除活性剂之外，用于经口施用的液体形式还可以包含液体载体。合适的液体载体包括水、油例如橄榄油、花生油(peanut oil)、芝麻油、向日葵油、红花油、花生油(arachis oil)、椰子油、液体石蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甘油、脂肪醇、甘油三酯或其混合物。

在替代实施方案中，用于经口施用的悬浮液可以进一步包括分散剂和/或悬浮剂。合适的悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷、海藻酸钠或鲸蜡醇。合适的分散剂包括卵磷脂，脂肪酸如硬脂酸的聚氧乙烯酯，聚氧乙烯山梨糖醇单或二油酸酯、硬脂酸酯或月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单或二油酸酯、硬脂酸酯或月桂酸酯等等。

在替代实施方案中，通过将抗真菌剂和抗细菌剂连同选择的赋形剂、载体、佐剂和/或稀释剂一起共混、研磨、均化、悬浮、溶解、乳化、分散和/或混合，来制备如本文提供的治疗组合或药物组合物。在替代实施方案中，药物组合物为片剂或胶囊的形式，并且可以通过例如以下进行制备：（a）制备包含至少一种活性物质连同任何所需的赋形剂、载体、佐剂和/或稀释剂的第一片剂，并且（b）制备第二片剂或胶囊，其中所述第二片剂或胶囊包括剩余的活性物质和第一片剂。

在替代实施方案中，如本文提供的治疗组合或药物组合物为胶囊的形式，并且可以通过以下进行制备：（a）制备包含至少一种活性物质连同任何所需的赋形剂、载体、佐剂和/或稀释剂的第一胶囊，并且（b）制备第二胶囊，其中所述第二胶囊包括剩余的活性物质和第一片剂。

在替代实施方案中，如本文提供的治疗组合或药物组合物为片剂的形式，并且可以通过以下进行制备：（a）制备包含至少一种活性物质连同任何所需的赋形剂、载体、佐剂和/或稀释剂的胶囊，并且（b）制备片剂，其中所述片剂包括剩余的活性物质和胶囊。

在替代实施方案中，如本文提供的治疗组合或药物组合物包含至少一种抗真菌剂，并且至少一种抗细菌剂可以与包含在单个胶囊内的活性物质一起提供，用于单一治疗性施用。在替代实施方案中，在此类组合物的一种形式中，至少一种抗真菌剂可以包含在内部胶囊或片剂内，所述内部胶囊或片剂被包含在外部胶囊内的至少一种抗细菌剂围绕。在替代实施方案中，组分的位置可以逆转，使得至少一种抗细菌剂可以包含在内部胶囊或片剂内，并且至少一种抗真菌剂可以包含在外部胶囊内。如果活性物质包含在同一胶囊内很可能交叉反应的话，则这种布置将是尤其期望的。

在替代实施方案中，在包含以一种抗真菌剂和两种抗细菌剂形式的三种活性物质的组合物中，一种活性物质可以包含在中心包衣片剂或胶囊内，并且剩余的两种活性物质可以包含在以包衣微球体形式的外部胶囊中。

还提供了用于呈现三种活性物质的组合的其它组合。

多组分包装

提供的是多组分递送系统，例如制造产品，其包含例如如本文提供的治疗组合和制剂，例如抗真菌药和抗细菌药，例如配制且定量用于经口施用，例如作为胶囊、片剂、凝胶片，作为粉末例如冻干粉末，以及另一种组分例如液体；这些多组分递送系统，例如制造产品，可以如例如以下中所述进行设计或制造：USPN 8,968,717；8,931,665；7,861,854；7,018,089；和6,626,912（其全部引入作为参考）；以及美国专利申请公开号2010/0034574；2009/0180923；20090232886；2008/0160076；2007/0087048；2007/0036830；2007/0074979；2005/0205438；2004/0089563（其全部引入作为参考）。

包装

在替代实施方案中，如本文提供的治疗组合的成分的组合一起混合并施用，或者可替代地，它们可以是成分的包装组合的各个成员，例如，在分开的区室、包装、试剂盒或容器中制造的液体组分和固体或粉末组分；例如，其中成分的组合的全部或子集在分开的区室、包装或容器中制造。在替代方面，包装、试剂盒或容器包括泡罩包装、蛤壳、托盘、收缩包装等等。

在替代实施方案中，经口施用的两性霉素B或等价物的多重剂量在一个包装、试剂盒或容器（例如，“泡罩包装”）中提供，其中包括相同或不同的剂量，用于对患者的每天一次、两次、三次或更多次的施用方案，其中所述包装、试剂盒或容器（例如，“泡罩包装”）明确地指示在每天何时应服用剂量。

在一个方面，包装、试剂盒或容器包括“泡罩包装（“blister package）”（也称为泡罩包装（blister pack）或气泡包装）。在一个方面，泡罩包装由两个分开的元件构成：对产品成形的透明塑料腔及其泡罩板背衬。然后，用热封工艺将这两个元件连接在一起，其允许悬挂或展示产品。“泡罩包装”的示例性类型包括：端面密封泡罩包装、成组泡罩包装（gangrun blister package）、模拟泡罩包装、交互式泡罩包装、滑动泡罩包装。

泡罩包装、蛤壳或托盘是用于商品的包装形式；因此，本发明提供了包含用于实践本发明的微生物群产品的泡罩包装、蛤壳或托盘。泡罩包装、蛤壳或托盘可以设计为不可重新封闭的，因此消费者可以知道包装是否已经打开。它们用于包装其中产品篡改是考虑因素的待售商品，例如本发明的药物。在一个方面，本发明的泡罩包装包括模制的PVC基底，其具有被箔层压材料覆盖的凸起区域（“泡罩”）以容纳包含本发明的组合的片剂、丸剂等。通过向后剥开箔或通过推动泡罩以迫使片剂打破箔，从包装中取出片剂、丸剂等。在一个方面，泡罩包装的专门形式是带状包装。在一个方面，在英国，泡罩包装符合英国标准8404。

在一个实施方案中，提供的是包装方法，其中包含成分的组合的组合物，例如包含两性霉素B和两种抗生素或抗细菌剂的组合的治疗组合，包含在卡片和透明PVC两者之间。PVC可以是透明的，因此可以轻易地看到且检查物品（丸剂、片剂、凝胶片等）；并且在一个方面，可以在模具周围真空成型，因此它可以紧贴地容纳物品，并且具有待在购买后打开的空间。在一个方面，取决于内部的物品（丸剂、片剂、凝胶片等），卡片是鲜亮地着色且设计的，并且使用在其中放置胶粘剂的预成型的标签，将PVC附着至卡片。胶粘剂可以足够强，使得包装可以悬挂在钉子上，但足以弱，使得这样可以撕开连接并获取物品。有时，对于大型物品或多重封闭的丸剂、片剂、凝胶片等，卡片具有穿孔窗口用于获取。在一个方面，使用更安全的泡罩包装，例如用于物品例如本发明的丸剂、片剂、凝胶片等，并且它们可以包括在边缘处啮合在一起的两个真空成型的PVC片层，其中信息卡在内部。这些可以是用手难以打开的，因此可能需要一把剪刀或锋利的刀子来打开。

在一个方面，泡罩包装包括至少两种或三种或更多种组件（例如，抗真菌药和抗细菌药）：容纳本发明的多成分组合的热成型“泡罩”，然后为“泡罩卡”，其为在正面上具有胶粘剂涂层的印刷卡。在组装过程期间，最通常由PVC制成的泡罩组件使用泡罩机附着至泡罩卡。这个机器将热引入泡罩的凸缘区域，所述热激活在卡片上的这个特定区域中的胶水，并且最终将PVC泡罩固定到印刷的泡罩卡上。热成型的PVC泡罩和印刷的泡罩卡可以根据需要选择大小，但在选择超大尺寸的泡罩卡时存在局限性和成本考虑。常规的泡罩包装也可以使用常规的热封工具进行密封（例如，使用AERGO 8 DUO™，SCA Consumer Packaging，Inc.，DeKalb IL）。使用热封工具的这个替代方面可以密封常见类型的热成型包装。

在替代实施方案中，抗真菌药和/或抗细菌药可以配制为例如粉末，例如冻干材料，例如用于实践本发明方法的例如本发明的冻干的封装产品，可以单独或组合包装，例如作为“泡罩包装”或作为多个小包装，包括带盖的泡罩包装、带盖的泡罩或泡罩卡或小包或小包装、或收缩包装。

在替代实施方案中，层压的铝箔泡罩包装用于例如制备如本文提供的经口施用的治疗组合。产品或试剂盒包含分配（例如，通过测量的剂量）到容器内的水溶液。可以将托盘冷冻干燥，以形成采取泡罩袋形状的片剂。托盘和盖子两者的铝箔层压材料完全保护任何高度吸湿和/或敏感的各个剂量。在一个方面，包装掺有防儿童剥开的安全层压材料。在一个方面，该系统通过将设计压印到铝箔袋内给片剂提供鉴定标记，当它们从水性变为固态时，所述鉴定标记由片剂吸收。在一个方面，使用了单个的“压出式”泡罩包装/小包装，例如，使用回火硬化铝（例如，铝箔）封盖材料。在一个方面，使用气密密封的高阻隔铝（例如，铝箔）层压材料。在一个方面，本发明的任何制造产品，包括试剂盒或泡罩包装，都使用箔层压材料和带状包装、棒状包装、小药囊和小袋、可剥离和不可剥离的层压材料，其组合箔、纸和薄膜用于高阻隔包装。

在替代实施方案中，本文提供的是多组分的制造产品，包括试剂盒或泡罩包装，其包括记忆辅助器，以帮助提醒患者何时以及如何服用如本文提供的治疗组合。这通过保护每个片剂、凝胶片或丸剂直至它被服用，保障了治疗剂的功效；给予产品或试剂盒便携性，使得容易地随时随地服用剂量。

本发明将参考本文描述的实施例进一步描述；然而，应理解，本发明并不限于此类实施例。

实施例

实施例1：使用经口两性霉素B示例性治疗哮喘

患有长期哮喘、或具有证实的对高渗盐水的气道高应答性的症状性难治性哮喘、和/或对目前的类固醇吸入剂的应答弱的成人，给予一种或多种示例性的经口两性霉素B制剂作为疗法，最初每天一次，以后每天两次，然后为每天三次。在替代实施方案中，经口两性霉素B最初每天给予两次或三次。维持剂量直到患者能够停止使用经口类固醇吸入剂，或者至少能够将类固醇剂量减少约70%、或80%、或90%。持续监测患者的可检测的哮喘，并且如果哮喘症状或发病率降低（例如降低20%、30%或40%或更多），则允许患者减少其类固醇摄入；经口两性霉素B维持在相同或减少的剂量下，直到患者能够停止或基本上减少使用经口类固醇吸入剂、和/或基本上没有哮喘或没有可检测的哮喘。在接下来的六个月内，监测患者的正常肾功能和哮喘参数，包括峰值流量。在替代实施方案中，经口两性霉素B维持直到患者具有正常或接近正常（例如，对于年龄和性别在正常的90%或80%内）的呼出气一氧化氮（NO）测试（用于诊断和治疗哮喘的标准测试）。

在替代实施方案中，经口配制的两性霉素B与阿奇霉素和利福布汀结合施用约8至12周。两性霉素B、阿奇霉素和利福布汀可以在分开的丸剂中给予，或作为一种制剂给予，或可以一起包装在单个产品例如泡罩包装中，以确保患者遵从剂量方案。

在替代实施方案中，经口配制的两性霉素B包含以下的一种或多种：

- FUNGILIN™（Aspen Pharma Pty Ltd，新西兰；iCo Therapeuics Inc.，Vancouver，BC，加拿大），任选地为片剂、悬浮液或锭剂；

- 两性霉素B的微粉化制剂；

- 两性霉素B的纳米悬浮液，任选地通过高压匀浆制备，例如，如通过Wasan等人，J. ofInfectious Disease（2009）第200卷（3）：357-360描述的，或如通过Torrado等人Therapeutic Delivery（2012）第4卷（1）：9-12描述的，任选地包含Tween 80（任选地以0.5%w/w）、Pluronic F68（任选地以0.25% w/w）和胆酸钠（任选地0.05% w/w）的纳米悬浮液；

- 两性霉素B的增溶制剂，例如，如通过Kravetz等人N. Engl. J. Med（1961）265：183-184描述的；

- 两性霉素B纳米颗粒，任选地包含PEG化聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA-PEG）纳米颗粒（NP）或等价物，例如，如通过Radwan等人，J. Drug Delivery（2017）第24卷（1）：40-50描述的；

- 附着至功能化的碳纳米管的两性霉素B，例如，如Torrado等人TherapeuticDelivery（2012）第4卷（1）：9-12中描述的，

- 两性霉素B的基于脂质的制剂，其包含甘油单酯和甘油二酯连同磷脂；和/或

- 两性霉素B的螺卷化制剂（脂质晶体纳米颗粒制剂），任选地MAT2203（MatinasBioPharma Laboratories/Matinas BioPharma Nanotechnologies，Inc.，Bridgewater，NJ）。

在替代实施方案中，患者患有症状性难治性哮喘，具有证实的对高渗盐水的气道高应答性；其中重度难治性哮喘的临床特点包括：

- 对于至少12个月，充分记录的对于大剂量吸入皮质类固醇（ICS）的需求，例如每天>=880 mcg /天的丙酸氟替卡松或等价物；

- 除大剂量ICS之外，还使用另外的控制药剂至少12个月；

- 在就诊1或2时预测的通过支气管扩张剂前FEV1<80%指示的持续性气流阻塞，或者在导入期间3天或更多天时，>20%的峰值流量昼夜变化率；

- 在过去的12个月中，需要全身皮质类固醇的2次或更多次加重史；

- 通过气道可逆性、气道高应答性或气流变化率记录的哮喘证据– FEV1<FVC比< 70%和预测的FEV1% < 80%。

实施例2：用经口两性霉素B的哮喘治疗的单个患者研究

邀请32岁的患有相当明显的哮喘、服用沙丁胺醇和类固醇吸入剂的男性患者参与涉及经口可吸收的两性霉素B的治疗研究。他的三次读数的原始平均值一秒用力呼气容积（FEV1）为200，并且用力肺活量（FVC）为370，其中FEV1：FVC比为0.54。他停止服用沙丁胺醇和类固醇吸入剂，然后开始每天给予两次以封囊形式的经口两性霉素B 200 mg，与经口利福布汀150 mg和经口阿奇霉素250 mg同时施用2周。在这2周结束时，收集了三个读数并且求平均值。FEV1为320，FVC为390，并且FEV1：FVC比为0.82。FEV1从200增加到320是显著的（60.0%增加），并且患者提到他不必为哮喘采取任何每日吸入剂疗法。他选择保留经口两性霉素B、利福布汀和阿奇霉素的组合治疗再一周（第3周）。

实施例3：治疗真菌的吸入两性霉素B

由于两性霉素B（AMB）在吸入过程中并非全身吸收，因此它可以进行雾化（一般在急诊室（ER）中），以达到如通过支气管镜检查取样评价的支气管中的临床有效剂量。也可以使用一般用于施用试剂例如沙丁胺醇（Ventolin®）的哮喘“吹入器”或吸入器，在出院后，在非卧床的基础上实现对肺的递送。

肠胃外，AMB可以是相当毒性的，并且特别地，可以引起肾损害。吸入AMB在吸入后在血液中大多数无法检测到，并且即使在延长使用后，也是无毒的。某些形式的吸入AMB在施用后在组织中保留许多天，从而允许不频繁的吸入给药，其仍然可以治疗组织的真菌感染。存在可以用于吸入的几种AMB制剂（参见下表）。

表. 两性霉素B的制剂（AMB包括所有制剂）

使用的首字母缩写词：AMB，两性霉素B；HSPC，氢化大豆磷脂酰胆碱；DSPG，二硬脂酰磷脂酰甘油；Chol，胆固醇；DMPC，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱；DMPG，二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。

在哮喘和其它适应症中，吸入AMB产品可以单独使用，其中施用每周一次、每周2次、每周3次、每周4次、每周5次或每天一次。在某些情况下，例如严重疾病，吸入可以超过每天一次，例如每天两次、三次、或甚至四次或更多次，以便达到最初的高支气管水平。由于AMB渗透支气管和肺泡中的粘膜，因此它可以在真菌生长的地方（支气管壁内的深处）特异性起作用。因此，AMB可以在紧急护理设置例如ER中作为单一试剂施用，在其中它可以通过雾化器频繁地施用，然后随着患者改善，她/他可以伴随吹入器装置（吸入器）出院，以维持较长期的吸入，其将较不频繁地需要。剂量从每次吸入0.5mg直到每次吸入500 mg不等。

在人肺中可能遇到的真菌包括但不限于白色假丝酵母（据报道在60%的病例中），随后为平脐蠕孢属物种（13%）、裂褶菌（11%）、弯孢属物种（8%）、波氏假阿利什菌复合种（3%），以及更罕见地，链格孢，Fusarium vasinfectum，青霉属物种，枝孢样枝孢霉，柔毛匍柄霉，米根霉，光滑假丝酵母，酿酒酵母，裂褶菌，白色毛孢子菌，曲霉菌属物种，或者烟曲霉、黄曲霉或黑曲霉，或足放线病菌属，镰刀菌属，拟青霉属，枝顶孢属，木霉属和格特隐球菌，或荚膜组织胞浆菌，粗球孢子菌，皮炎芽生菌，巴西副球孢子菌，申克孢子丝菌，新型隐球菌，假丝酵母属物种，毛霉属物种，肺囊虫，包括耶氏肺囊虫，芽生菌属和接合菌属。

吸入AMB也可以与其它吸入抗真菌剂组合。合适的吸入抗真菌剂包括但不限于阿巴芬净、烯丙胺、阿莫罗芬、联苯苄唑、布替萘芬、克念菌素、非律平、哈霉素、萘替芬、那他霉素、制霉菌素、龟裂杀菌素、特比萘芬、布康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、异康唑、酮康唑、卢立康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑和三唑（包括但不限于阿巴康唑、艾氟康唑、氟环唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、丙环唑、雷夫康唑、特康唑和伏立康唑）。

吸入AMB也可以与经口抗真菌剂组合，其中AMB在吹入器装置或吸入器中雾化或吸入，而其它抗真菌剂例如上文列出的那些经口施用。例如已知抑制哮喘的伊曲康唑[Denning等人（2009）m J Respir Crit Care Med 179：11–18]的经口施用加强哮喘治疗的功效，因为肺内AMB与其它哮喘有效的经口循环抗真菌药（在这种情况下，伊曲康唑）组合提供局部功效。雾化器吸入的AMB也可以与如上文所述的抗生素组合。合适的抗生素包括但不限于安沙霉素（例如利福平、利福布汀或利福拉齐）；四环素（例如多西环素、米诺环素、奥玛环素、赖甲环素或盐酸四环素）；赖甲环素（尽管它是四环素衍生物，但它可以用于8岁以上的儿童中）；或利福米林，其针对肺炎衣原体和卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）有活性。

表1：

N/A：不可用

AMB还可以与本文公开的任何抗生素，特别是试剂例如硝基咪唑和莫西沙星组合。

在替代实施方案中，吸入AMB可以与吸入抗生素例如庆大霉素、链霉素、万古霉素、林可霉素、青霉素、甲硝唑和表1中列出的其它抗生素组合。

吸入AMB（或等价的抗真菌药）可以包装在吸入器或吹入器装置中，用于患者使用，例如作为维持疗法的AMB（或等价的抗真菌药）的每日吸入。用于维持疗法的吸入AMB（或等价的抗真菌药）可以与2种或更多种抗生素共同开处方，以治疗可能已诱发哮喘发作的肺部感染的任何非真菌组分。用于此类用途的合适抗生素包括但不限于上文讨论的任何抗生素。

在替代实施方案中，治疗方法可以包括在ER中的AMB吸入之前，用生物膜溶解酶例如阿法链道酶处理，随后吸入如上文所述的活性抗真菌药和抗生素。

在替代实施方案中，组合的经口抗真菌剂也可以连同或不连同雾化的AMB一起使用。合适的经口抗真菌剂包括但不限于上文列出的那些。

上述治疗可以用于除哮喘外的呼吸道应用中，包括但不限于囊性纤维化、特发性肺纤维化、COPD、肺炎、慢性支气管炎和结节病。

本发明的多个实施方案已得到描述。然而，应理解可以做出各种修改，而不脱离本发明的精神和范围。相应地，其它实施方案在所附权利要求的范围内。

Claims (23)

1.一种治疗组合、或者经口或吸入配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，

其中所述治疗组合包含包括两性霉素B的至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物和以下的组合：

（a）一种抗生素或抗细菌剂；

（b）两种抗生素或抗细菌剂；

（c）三种抗生素或抗细菌剂；或

（d）四种或更多种抗生素或抗细菌剂，

其中：所述两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物、或者所述至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，配制用于经口或施用，或者通过吸入、舌下或口内施用，

其中任选地用于通过吸入施用或口内或舌下施用的制剂包含作为喷雾剂、气溶胶或粉末的制剂。

2.权利要求1的治疗组合、或者经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，其中配制用于经口施用的所述至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，配制用于以胶囊、片剂、锭剂、棒棒糖、凝胶片或等价物递送，并且任选地所述至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，在与第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂相同的制剂（任选地胶囊、片剂、凝胶片或等价物）中配制，用于经口施用。

3.权利要求1或2的治疗组合、或者经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，其中所述至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，在泡罩包装、气泡包装、滑动泡罩包装、托盘、蛤壳或收缩包装中进行包装，用于经口施用，

并且任选地所述至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，在与所述第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂相同的泡罩包装、气泡包装、滑动泡罩包装、托盘、蛤壳或收缩包装中进行包装，用于经口施用，

并且任选地所述至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，在与所述第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂相同的泡罩包装、气泡包装、滑动泡罩包装、托盘、蛤壳或收缩包装中进行包装，用于经口施用，使得：

- 所述至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，以及所述第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂一起施用或服用；

- 在所述第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂之前，施用所述至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物；或

- 在所述第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂之后，施用所述至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，

- 所述至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，以及所述第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂以脉冲剂量施用，任选地，所述脉冲剂量包括从高剂量开始，然后为低剂量，然后为高剂量，然后为低剂量。

4.前述权利要求中任一项的治疗组合、或者经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，其中所述至少一种另外的抗真菌剂或组合物选自：氟胞嘧啶、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、灰黄霉素、克霉唑、益康唑、特康唑、布康唑、奥昔康唑、硫康唑、舒康唑、伏立康唑、泊沙康唑、环吡酮胺、卤普罗近、托萘酯、萘替芬、盐酸特比萘芬、吗啉、制霉菌素、纳他霉素、布替萘芬、十一烯酸、丙酸、辛酸及其组合。

5.前述权利要求中任一项的治疗组合、或者经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，其中（a）一种抗生素或抗细菌剂；（b）两种抗生素或抗细菌剂；（c）三种抗生素或抗细菌剂；或者（d）四种或更多种抗生素或抗细菌剂包括：用于治疗肺炎衣原体（Chlamydophila pneumonia）感染、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）感染或肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae）感染的抗生素或抗细菌剂。

6.前述权利要求中任一项的治疗组合、或者经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，其中（a）一种抗生素或抗细菌剂；（b）两种抗生素或抗细菌剂；（c）三种抗生素或抗细菌剂；或者（d）四种或更多种抗生素或抗细菌剂包括：选自下述类别中的一种或多种的抗生素或抗细菌剂：四环素、青霉素、大环内酯、喹诺酮、氯霉素、利福霉素、磺胺、复方新诺明和噁唑烷酮。

7.前述权利要求中任一项的治疗组合、或者经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，其中（a）一种抗生素或抗细菌剂；（b）两种抗生素或抗细菌剂；（c）三种抗生素或抗细菌剂；或者（d）四种或更多种抗生素或抗细菌剂包括：多西环素、金霉素、盐酸四环素、土霉素、地美环素、甲烯土霉素、米诺环素、青霉素、阿莫西林、红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、交沙霉素、奇他霉素、氟红霉素、萘啶酸、噁喹酸、诺氟沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、利福布汀、利福平、利福喷丁、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、磺胺多辛、柳氮磺吡啶、磺胺苯吡唑、氨苯砜、磺胺胞苷、利奈唑胺、氨基糖苷（例如阿米卡星（Amikin）、庆大霉素（Garamycin）、卡那霉素（Kantrex）、新霉素（Neo-Fradin）、奈替米星（力确兴）、妥布霉素（Nebcin）、巴龙霉素（Humatin）、链霉素（N/A）、壮观霉素（曲必星））、安沙霉素（例如格尔德霉素（曲妥珠单抗）、除莠霉素（N/A）、利福昔明（昔服申）、利福布汀（Mycobutin）、利福平（Rifampin）、利福拉齐、利福喷丁、坦螺旋霉素）、碳头孢烯（例如氯碳头孢（乐君毕））、碳青霉烯（例如厄他培南（怡万之）、多尼培南（Doribax）、亚胺培南/西司他丁（Primaxin）、美罗培南（Merrem））、第一代头孢菌素（例如头孢羟氨苄（Duricef）、头孢唑林（Ancef）、头孢氨苄（Keflex））、第二代头孢菌素（例如头孢克洛（Distaclor）、头孢丙烯（Cefzil）、头孢呋辛（Ceftin、Zinnat））、第三代头孢菌素（例如头孢克肟（世福素）、头孢地尼（Omnicef、Cefdiel）、头孢托仑（Spectracef、美爱克）、头孢哌酮（先锋必）、头孢噻肟（Claforan）、头孢泊肟（Vantin、Banadoz）、头孢他啶（Fortaz）、头孢布烯（先力腾）、头孢曲松（罗氏芬））、第四代头孢菌素（例如头孢吡肟（马斯平））、第五代头孢菌素（例如头孢洛林酯（Teflaro）、头孢比普（Zeftera））、糖肽（例如替考拉宁（他格适）、万古霉素（Vancocin）、替拉万星（Vibativ）、达巴万星（Dalvance）、奥利万星（Orbactiv））、林可酰胺（例如克林霉素（例如CLEOCIN™、DALACIN™、CLINACIN™）、林可霉素（Lincocin））、脂肽（例如达托霉素（cubicin））、大环内酯（例如阿奇霉素（Zithromax、舒美特、Xithrone）、克拉霉素（Biaxin）、红霉素（Erythocin、Erythroped）、罗红霉素（N/A）、泰利霉素（Ketek）、螺旋霉素（罗华密新））、单内酰胺（例如氨曲南（君刻单））、硝基呋喃（例如呋喃唑酮（Furoxone）、呋喃妥因（呋喃坦啶、Macrobid））、硝基咪唑（例如替硝唑（Fasigyn、Simplotan、Tindamax）、甲硝唑（Flagyl）、奥硝唑（Ornigil）、塞克硝唑）、噁唑烷酮（例如利奈唑胺（斯沃）、泊西唑利德（N/A）、雷得唑来（N/A）、特地唑胺（Sivextro）；卡达唑胺）、青霉素（例如阿莫西林（Novamox、Amoxil）、氨苄西林（Principen）、阿洛西林、双氯西林（Dynapen）、氟氯西林（Floxapen）、美洛西林（Mezlin）、甲氧西林（Staphcillin）、萘夫西林（Unipen）、苯唑西林（Prostaphlin）、青霉素G（Pentids）、青霉素V（Veetids）、哌拉西林（Pipracil）、青霉素G（Pfizerpen）、替莫西林（Negaban）、替卡西林（Ticar））、青霉素组合（例如阿莫西林/克拉维酸盐（力百汀）、氨苄西林/舒巴坦（优立新）、哌拉西林/他唑巴坦（Zosyn）、替卡西林/克拉维酸盐（特美汀））、多肽（例如杆菌肽（Baciguent）、粘菌素（Coly-Mycin-S）、多粘菌素B）、喹诺酮/氟喹诺酮（例如环丙沙星（Cipro、Ciproxin、Ciprobay）、依诺沙星（Penetrex）、加替沙星（天坤）、吉米沙星（Factive）、左氧氟沙星（Levaquin）、洛美沙星（美西肯）、莫西沙星（拜复乐）、那氟沙星（Nadoxin）、萘啶酸（NegGram）、诺氟沙星（Noroxin）、氧氟沙星（Floxin、Ocuflox）、曲伐沙星（特洛芬）、格帕沙星（Raxar）、司帕沙星（Zagam）、替马沙星（Omniflox））、磺胺（例如磺胺米隆（甲磺灭脓）、磺乙酰胺（Sulamyd、Bleph-10）、磺胺嘧啶（Micro-Sulfon）、磺胺嘧啶银（Silvadene）、磺胺地索辛（Di-Methox、Albon）、磺胺甲二唑（Thiosulfil Forte）、磺胺甲噁唑（Gantanol）、磺胺酰亚胺（N/A）、柳氮磺吡啶（Azulfidine）、磺胺异噁唑（Gantrisin）、甲氧苄啶（Bactrim、Septra）、磺胺甲噁唑（Gantanol）、偶氮磺胺（Prontosil））、四环素（例如地美环素（Declomycin）、多西环素（Vibramycin）、美他环素、米诺环素（Minocin）、土霉素（Terramycin）、四环素（Sumycin、Achromycin V、Sterclin））、针对分枝杆菌的药物（例如氯法齐明（Lamprene）、氨苯砜（Avlosulfon）、卷曲霉素（Capastat）、环丝氨酸（Seromycin）、乙胺丁醇（Myambutol）、乙硫异烟胺（Trecator）、异烟肼（Nydrazid）、吡嗪酰胺（Aldinamide）、利福平（Rifadin、Rimactane）、利福布汀（Mycobutin）、利福喷丁（Priftin）、链霉素）、胂凡纳明（Salvarsan）、氯霉素（Chloromycetin）、磷霉素（美乐力、Monuril）、夫西地酸、甲硝唑（Flagyl）、莫匹罗星（Bactroban）、平板霉素、喹奴普丁/达福普汀（Synercid）、甲砜霉素、替加环素（Tigacyl）、替硝唑（Tindamax Fasigyn）、甲氧苄啶（Proloprim、Trimpex）；非达霉素（大环抗生素–Dificid）；利地利唑；雷莫拉宁；硝唑尼特；替唑尼特；Surotomycin或其任何组合。

8.前述权利要求中任一项的治疗组合、或者经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，其中（b）两种抗生素或抗细菌剂；（c）三种抗生素或抗细菌剂；或者（d）四种或更多种抗生素或抗细菌剂包括：

（i）多西环素和利福布汀；

（ii）克拉霉素和利福平；

（iii）多西环素和利福平；

（iv）克拉霉素和利福布汀；

（v）盐酸四环素和利福平；

（vi）克拉霉素和利福布汀；

（vii）阿奇霉素和利福平；

（viii）阿奇霉素和利福布汀；

（ix）红霉素和阿莫西林；

（x）克拉霉素和多西环素；

（xi）利福布汀和阿奇霉素；或

（xii）其任何组合。

9.前述权利要求中任一项的治疗组合、或者经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，其中所述两性霉素B配制为以下或在以下中配制用于经口施用：纳米悬浮液递送系统；螺卷化制剂；或者，作为不含内部水性空间的多层晶体螺旋结构，

其中任选地所述螺卷化的制剂包括由纳米级颗粒构成的脂质晶体的螺卷化的药物制剂，其中任选地所述纳米级颗粒为直径约10至1000纳米、或直径约20至500纳米、或直径约50至100纳米。

10.前述权利要求中任一项的治疗组合、或者经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，其中所述经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，配制用于单独施用，其量为约250 mg/天，或约200至300 mg/天，或约300至500 mg/天，或约100、200、300、400或500 mg/天，其任选地可以配制用于每天施用一次、两次或三次。

11.前述权利要求中任一项的治疗组合、或者经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，其中所述经口配制的两性霉素B为以下或包含以下：

- FUNGILIN™（Aspen Pharma Pty Ltd，新西兰；iCo Therapeutics Inc.，Vancouver，BC，加拿大），任选地为片剂、悬浮液或锭剂；

- 两性霉素B的微粉化制剂；

- 两性霉素B的纳米悬浮液，任选地通过高压匀浆制备，例如，如通过Wasan等人，J. ofInfectious Disease（2009）第200卷（3）：357-360描述的，或如通过Torrado等人Therapeutic Delivery（2012）第4卷（1）：9-12描述的，任选地包含Tween 80（任选地以0.5%w/w）、Pluronic F68（任选地以0.25% w/w）和胆酸钠（任选地0.05% w/w）的纳米悬浮液；

- 两性霉素B的增溶制剂，例如，如通过Kravetz等人N. Engl. J. Med（1961）265：183-184描述的；

- 两性霉素B纳米颗粒，任选地包含PEG化聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA-PEG）纳米颗粒（NP）或等价物，例如，如通过Radwan等人，J. Drug Delivery（2017）第24卷（1）：40-50描述的；

- 附着至功能化的碳纳米管的两性霉素B，例如，如Torrado等人TherapeuticDelivery（2012）第4卷（1）：9-12中描述的，

- 两性霉素B的基于脂质的制剂，其包含甘油单酯和甘油二酯连同磷脂；或

- 两性霉素B的螺卷化制剂（脂质晶体纳米颗粒制剂），任选地MAT2203（MatinasBiopharma Laboratories/Matinas BioPharma Nanotechnologies，Inc.，Bridgewater，NJ）。

12.权利要求1-11中任一项的治疗组合、或者经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：两性霉素B、利福布汀和阿奇霉素。

13.一种在有此需要的个体中用于治疗至少一种真菌感染、或用于治疗通过至少一种真菌和至少一种其它传染剂的共感染的方法，

其中任选地所述至少一种其它传染剂包含细菌，

所述方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的：作为单一（唯一）活性剂的经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物；或者，如前述权利要求中任一项的治疗组合。

14.权利要求13的方法，其中所述治疗不涉及停止或减少通过有此需要的个体的润肤剂使用，或者所述方法包括治疗不包括停止或减少有此需要的个体中的润肤剂使用的说明。

15.权利要求13或14的方法，其中所述治疗包括停止或减少通过有此需要的个体的润肤剂使用。

16.权利要求13-15中任一项的方法，其中所述方法包括治疗、改善、逆转和/或预防（充当预防法）：

-呼吸道或肺部病况，其涉及感染和/或炎症，任选地呼吸道粘膜的感染和/或炎症，和/或呼吸道下层肌肉的感染或炎症，

其中任选地所述呼吸道下层肌肉是平滑肌、或者支气管或细支气管平滑肌，

其中任选地所述炎症是慢性或急性炎症，

其中任选地所述炎症继发于囊性纤维化或与囊性纤维化有关，或者是囊性纤维化相关的肺部疾病，

其中任选地所述窦是鼻旁窦，

并且任选地所述感染至少部分地由真菌引起，其中任选地所述真菌包括曲霉菌属（Aspergillus）物种，或者烟曲霉（Aspergillus fumigatus）、黄曲霉（Aspergillus flavus）或黑曲霉（Aspergillus niger），或足放线病菌属（Scedosporium），镰刀菌属（Fusarium），拟青霉属（Paecilomyces），枝顶孢属（Acremonium），木霉属（Trichoderma），格特隐球菌（Cryptococcus gatti），或荚膜组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum），粗球孢子菌（Coccidioides immitis），皮炎芽生菌（Blastomyces dermatitidis），巴西副球孢子菌（Paracoccidioides brasiliensis），申克孢子丝菌（Sporothrix schenckii），新型隐球菌（Cryptococcus neoformans），假丝酵母属（Candida）物种，毛霉属（Mucor）物种，肺囊虫（Pneumocystis），包括耶氏肺囊虫（jiroveci），芽生菌属（Blastomycosis），接合菌属（Zygomycosis），平脐蠕孢属（Bipolaris）物种，裂褶菌（Schizophyllum commune），弯孢属（Curvularia）物种，波氏假阿利什菌（Pseudallescheria boydii）复合种，链格孢（Alternaria alternata），Fusarium vasinfectum，青霉属（Penicillium）物种，枝孢样枝孢霉（Cladosporium cladosporioides），柔毛匍柄霉（Stemphylium languinosum），米根霉（Rhizopus oryzae），光滑假丝酵母（Candida glabrata），酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae），裂褶菌或白色毛孢子菌（Trichosporon beigelii），

并且任选地所述感染是肺炎或引起肺炎，

- 哮喘

- 支气管炎，任选地，慢性支气管炎，

- 窦炎或鼻窦炎，或窦感染，

其中任选地所述窦是鼻旁窦，并且任选地感染至少部分地由真菌引起，其中任选地所述真菌包括曲霉菌属物种，或者烟曲霉、黄曲霉或黑曲霉，或足放线病菌属，镰刀菌属，拟青霉属，枝顶孢属，木霉属，格特隐球菌，或荚膜组织胞浆菌，粗球孢子菌，皮炎芽生菌，巴西副球孢子菌，申克孢子丝菌，新型隐球菌，假丝酵母属物种，毛霉属物种，肺囊虫，包括耶氏肺囊虫，芽生菌属，接合菌属，平脐蠕孢属物种，裂褶菌，弯孢属物种，波氏假阿利什菌复合种，链格孢，Fusarium vasinfectum，青霉属物种，枝孢样枝孢霉，柔毛匍柄霉，米根霉，光滑假丝酵母，酿酒酵母，裂褶菌或白色毛孢子菌，

- 支气管扩张

- 肺气肿，

- 慢性阻塞性气道疾病或慢性阻塞性肺疾病（COPD）。

17.权利要求13-16中任一项的方法，其中所述经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物；或者至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物经口施用，或者通过吸入、舌下或口内施用，

其中任选地通过吸入施用或口内或舌下施用包括施用作为喷雾剂、气溶胶或粉末的治疗制剂。

18.权利要求13-17中任一项的方法，其中：

（a）所述至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，以及所述第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂一起施用或服用；

（b）在所述第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂之前，施用所述至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物；或

（c）在所述第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂之后，施用所述至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物。

19.权利要求13-18中任一项的方法，其中：所述经口配制的两性霉素B或者等价的抗真菌剂或组合物；或者至少一种抗真菌剂或组合物或者等价的抗真菌剂或组合物，以及所述第一、第二、第三和/或第四或更多种抗生素或抗细菌剂以脉冲剂量施用，任选地，所述脉冲剂量包括从高剂量开始，然后为低剂量，然后为高剂量，然后为低剂量。

20.权利要求13-19中任一项的方法，其中所述方法进一步包括使用或施用粘液溶解剂、类固醇、减充血剂和/或支气管扩张剂中的一种或多种。

21.权利要求13-20中任一项的方法，其中施用两性霉素B、利福布汀和阿奇霉素的治疗有效组合。

22.权利要求13-21中任一项的方法，其中所述施用是经口的。

23.权利要求13-21中任一项的方法，其中所述施用是通过吸入。

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