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TWI850208B - 緩釋型翠普登組成物及其經皮下或類似途徑使用之方法 - Google Patents

緩釋型翠普登組成物及其經皮下或類似途徑使用之方法 Download PDF

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TWI850208B
TWI850208B TW107146286A TW107146286A TWI850208B TW I850208 B TWI850208 B TW I850208B TW 107146286 A TW107146286 A TW 107146286A TW 107146286 A TW107146286 A TW 107146286A TW I850208 B TWI850208 B TW I850208B
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高顥文
林宜諭
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台灣微脂體股份有限公司
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Abstract

本申請案提供一種緩釋型翠普登組成物，可經皮下或肌肉注射給藥，作為一種適合攜帶具療效劑量之翠普登類藥物的儲存型製劑。此緩釋型翠普登組成物之特徵為其藥物對磷脂質的莫耳比率高，且能提供一較佳的活體藥物動力學特性。所述的緩釋型翠普登組成物係作為一藥物，用於治療偏頭痛或叢發性頭痛。

Description

緩釋型翠普登組成物及其經皮下或類似途徑使用之方法
本申請案係關於一種緩釋型翠普登(triptan)組成物，其利用遠端載藥(remote loading)方式將翠普登類藥物包覆至微脂體內製備而得，並可用於治療。
翠普登類藥物經研發且獲批准用於偏頭痛治療。舒馬普坦(sumatriptan)係翠普登類藥物的一種衍生物，具體而言，舒馬普坦屬於5-羥色胺1B/1D受體促效劑(5-hydroxytryptamine1B/1D receptor agonist)，為偏頭痛及叢發性頭痛治療的首選藥物。已有數種施予舒馬普坦至人體的治療方式，包括皮下注射、口服錠劑、鼻腔噴霧劑、粉狀吸入劑及經皮貼片等給藥途徑。在上述劑型中，皮下注射劑量為6mg舒馬普坦時，人體吸收率為96%至97%，明顯高於其它給藥途徑，舉例而言，口服舒馬普坦的生體可用率為14%。由於可快速達到最大血漿濃度(約10分鐘內)，經皮下注射相較於其他給藥途徑具較短的藥品起始作用時間。然而，無論給藥途徑為何，舒馬普坦在人體內的半衰期(t1/2)僅約2小時，譬如皮下注射6mg之半衰期為2小時，口服給予100mg之半衰期為2小時，而鼻腔給予20mg之半衰期為1.8小時(Drugs,2000 Dec；60(6)：1259-87)，這可能是 病患以舒馬普坦治療後，偏頭痛復發率在初期症狀緩解後的24小時或48小時內仍為40%的主要原因(Expert Opin Pharmacother.2012；13(16)：2369-80)。
使用微脂體做為藥物傳輸系統的技術至今成效卓著，且廣泛用於開發各種藥物的緩釋型製劑。以微脂體進行載藥時，可經被動模式(passively)(在微脂體形成過程中將藥物包覆)或遠端/主動模式(remotely/actively)(在微脂體形成過程中產生跨膜之酸鹼或離子梯度，於微脂體形成後再經由此梯度產生的驅動力載入藥物)達成(美國專利申請案第5,192,549號及第5,939,096號)。然而，使用微脂體是否能增加藥物攜帶量或改善相同給藥途徑的藥物動力學，其結果尚無法預期。
本申請案提供一種緩釋型翠普登組成物，經皮下或肌肉給藥後用於治療偏頭痛及叢發性頭痛，所述的組成物包含：一種微脂體翠普登，其平均粒徑不小於100nm，且包含：一或多種翠普登類藥物藉由捕獲劑包埋於微脂體中，且所述的微脂體包括一或多種磷脂質；其中所述的一或多種翠普登類藥物對一或多種磷脂質的莫耳比率不小於0.1。
另一方面，本申請案提供一種治療偏頭痛及叢發性頭痛之方法，其包含：對有需求之個體，經皮下或肌肉注射給予有效量之緩釋型翠普登組成物，其中緩釋型翠普登組成物包含本申請案所述之微脂體翠普登， 藉此，緩釋型翠普登組成物於活體中具緩慢釋放特性，相較於單純翠普登類藥物，經相同給藥途徑(無論皮下或肌肉給藥)施予緩釋型翠普登組成物能延長所述一或多種翠普登藥物之半衰期。
另一方面，本申請案提供一種製備緩釋型舒馬普坦組成物之方法，組成物經單次給藥可作為一儲藥庫於原位提供足夠藥量，而後藥物自微脂體緩慢釋放至體循環中，使血漿中藥物濃度維持於療效範圍。此儲存型製劑經由增長藥物作用時間並降低給藥頻率，可提供優於傳統藥物產品之優勢。微脂體舒馬普坦藉由遠端載藥法製備，其藥物對磷脂質(D/PL)之莫耳比率為至少為0.1莫耳/莫耳，且其平均粒徑大於100nm。
根據本申請案內容，相較於臨床使用之同種藥物，經皮下注射緩釋型舒馬普坦組成物呈現較佳之藥物動力學特性，包括顯著增長的半衰期及相似或降低之劑量標準化最大血漿濃度(Cmax)暴露。
本申請案的其他目的、優點和新穎特徵將藉由以下的詳細描述結合附圖作一更完整的呈現。
圖1係顯示微脂體舒馬普坦(實心圓圈)及單純舒馬普坦(空心圓圈)經皮下注射於大鼠體內後其血漿中舒馬普坦濃度。
除非另有說明，如上文和整份揭露內容中使用的以下用語，應理解為具有以下含義。
除非另有明確說明，本文中的「一」、「一種」、「所述的」等用語亦指涉複數。
本文中所使用之數字，可視為具備「大約」的概念，即落在所指明範圍或數值的±10%內。
「治療」一詞，包括減少或改善翠普登類藥物反應狀態的一或多種症狀，且相較於未治療之控制組具統計上之顯著性。所述用詞同時包括防止所述的翠普登類藥物反應狀態發生或復發。
「翠普登類藥物反應狀態」一詞包括偏頭痛、(有預兆或無預兆之)家族性偏癱型偏頭痛(familial hemiplegic migraine)、慢性陣發型頭痛(chronic paroxysmal headache)、叢發性頭痛、基底型偏頭痛(basilar migraine)及伴隨自律神經症狀之非典型頭痛，如週期性嘔吐症候群(cyclic vomiting syndrome)。
「有效量」一詞，係包含能有效治療特定翠普登類藥物反應狀態之翠普登類藥物藥量。
「個體」一詞，係包括可產生翠普登類藥物反應狀態之生物體(如哺乳類動物)。個體之例子包含人類、狗、貓、馬、牛、山羊、大鼠及小鼠。在一實施例中，個體為人類。在另一實施例中，此一詞包含罹患翠普登類藥物反應狀態下之個體。
「藥物對脂質之比率」或「藥物對磷脂質之比率」等詞可替換使用，兩者皆為微脂體翠普登之翠普登類藥物對一或多種磷脂質之莫耳比率。
微脂體
兩種翠普登類藥物以微脂體製劑配製已被提及，包括舒馬普坦(Drug Dev Ind Pharm.2010；36(6)：666-75 and J Liposome Res.2011；21(1)：55-9)及利扎曲普坦(rizatriptan)(Drug Dev Ind Pharm.2008；34(10)：1100-10)。開發此兩種經皮給藥製劑的目標是以被動載藥(passive loading)方法得到微脂體製劑以改善藥物皮膚滲透能力；此外，關於這些製劑於活體內的特性迄今尚未有報導。在本申請案中，開發經皮下或肌肉給藥的緩釋型組成物(如微脂體)，其目的在於改善翠普登類藥物的藥物動力學特性，此項改善將可延長單次給藥後藥物持續保持於有效治療範圍(therapeutic window)中的期間，並降低偏頭痛或叢發性頭痛的復發率。因此，緩釋型翠普登組成物於本領域具急迫性的需求。
本文所使用之「微脂體」、「微脂體的」及其相關用語，通常意指一囊泡藉由一或多個雙層膜以隔絕水性的內部空間與外部介質之特性。微脂體之雙層膜一般由脂質形成，即合成或天然的兩親性分子，包含空間上所區分的疏水區及親水區。較合適地說明，微脂體於本申請案之實踐中包括小型單層囊泡(SUVs)、大型單層囊泡(LUVs)及多層囊泡(MLVs)，即單層微脂體及具有多於一層脂質雙層膜之多層微脂體。
一般而言，微脂體包含脂質混合物，通常包括雙鏈脂肪脂質(dialiphatic chain lipids)，如磷脂質、二酸甘油酯(diglycerides)、二脂肪醣脂(dialiphatic glycolipid)；鞘脂(sphingolipids)，如鞘磷脂(sphingomyelin)及醣神經鞘脂(glycosphingolipid)；固醇，如膽固醇及其衍生物；以及前述之組合。本發明之磷脂質包括但不限於下列種類：1,2-二月桂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DLPC)、1,2-二肉豆蔻醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DMPC)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)、1-棕櫚醯-2-硬脂醯-sn- 甘油-3-磷酸膽鹼(PSPC)、1-棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼(POPC)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)、1,2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DOPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、1,2-二肉豆蔻醯-sn-甘油-3-磷酸-(1'-外消旋-甘油)(鈉鹽)(DMPG)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸-(1'-外消旋-甘油)(鈉鹽)(DPPG)、1-棕櫚醯-2-硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸-(1'-外消旋-甘油)(鈉鹽)(PSPG)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸-(1'-外消旋-甘油)(鈉鹽)(DSPG)、1,2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸-(1'-外消旋-甘油)(DOPG)、1,2-二肉豆蔻醯-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸(鈉鹽)(DMPS)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸(鈉鹽)(DPPS)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸(鈉鹽)(DSPS)、1,2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸(DOPS)、1,2-二肉豆蔻醯-sn-甘油-3-磷酸(鈉鹽)(DMPA)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸(鈉鹽)(DPPA)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸(鈉鹽)(DSPA)、1,2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸(鈉鹽)(DOPA)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(PEG-DPPE)、1-棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(POPE)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(PEG-DSPE)、1,2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸-(1'-肌醇)(銨鹽)(DPPI)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸肌醇(銨鹽)(DSPI)、1,2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸-(1'-肌醇)(銨鹽)(DOPI)、心磷脂(cardiolipin)、L-α-磷脂醯膽鹼(EPC)及L-α-磷脂醯乙醇胺(EPE)。本申請案之範例所使用的磷脂質組成物包含不多於50莫耳百分率之固醇，較佳為膽固醇。
遠端載藥
本文所使用之「遠端載藥」一詞係指一種載藥方法，其包含利用濃度梯度將藥物自外部介質跨越微脂體雙層結構送入內部介質之過程。為了形成濃度梯度，酸鹼或離子梯度，微脂體在含有作為內側介質之一或多種捕獲劑溶液中形成，而微脂體外側介質再以一所需的外部介質置換，此過程可經由數種技術完成，如管柱分離法、透析法及離心法。
根據本申請案之內容，利用捕獲劑製備形成之微脂體可利用任何已知或後續研發之微脂體製備技術製作，舉例而言，多層囊泡微脂體可直接由選用的脂質組成物之脂質薄膜、噴霧乾燥粉末或凍乾餅(lyophilized cake)與捕獲劑水合形成；小型單層囊泡微脂體及大型單層囊泡微脂體則可由多層囊泡微脂體依標的大小經超音波震盪法(sonication)、均質化法(homogenization)、高速微流體法(microfluidization)或擠壓法(extrusion)形成。
緩釋型翠普登組成物及微脂體翠普登
本申請案之緩釋型翠普登組成物包含微脂體翠普登。所述的微脂體翠普登包含一或多種翠普登類藥物，藉由捕獲劑包埋於微脂體中。所述的微脂體包括平均粒徑不小於100nm的多個囊泡。所述的囊泡由一或多種磷脂質形成。所述的一或多種翠普登類藥物對一或多種磷脂質的莫耳比率不小於0.1。「微脂體翠普登」一詞，係指包埋於微脂體內之翠普登類藥物，其可於活體體循環中維持翠普登類藥物濃度高於療效濃度，並延長此期間。所述的緩釋型翠普登組成物中之微脂體翠普登是由遠端載藥法所製備而得，換言之，所述的微脂體包含至少一捕獲劑以將翠普登類藥物包埋於微脂體內部。本申請案之一範例翠普登類藥物為舒馬普坦。其他翠普登類藥物包括但不限於那拉曲坦(naratriptan)、依立 曲坦(eletriptan)、氟伐曲坦(frovatriptan)、唑米曲普坦(zolmitriptan)、利扎曲普坦(rizatriptan)及阿莫曲坦(almotriptan)。捕獲劑的範例包括但不限於硫酸銨、磷酸銨、鉬酸銨、蔗糖八硫酸酯銨(ammonium sucrose octasulfate)、蔗糖八硫酸酯三乙基銨(triethylammonium sucrose octasulfate)及硫酸葡聚醣。緩釋型翠普登組成物範例包含翠普登類藥物，經捕獲劑予以包埋於微脂體中，以形成微脂體翠普登。此微脂體翠普登包括一或多種磷脂質，其中微脂體翠普登之平均粒徑為不小於100nm、100nm至20μm、100nm至10μm、100nm至1000nm、100nm至500nm、100nm至400nm、100nm至300nm、100nm至250nm或100nm至200nm；而所述的一或多種翠普登類藥物對一或多種磷脂質的莫耳比率不小於0.1，或者為0.1至100、0.1至50、0.1至40、0.1至30或0.1至20。此外，所述的微脂體翠普登之界面電位(zeta potential)範圍為-40mV至20mV，或者為-50mV至5mV、-45mV至10mV、-42mV至15mV、-40mV至30mV、-35mV至20mV、-30mV至10mV、-20mV至10mV、-40mV至10mV、-40mV至0mV、-30mV至0mV、-20mV至0mV或-10mV至0mV。
作為一儲存型製劑，緩釋型翠普登組成物經皮下及肌肉注射後的藥物動力學試驗顯示，其於活體具顯著延長釋放翠普登類藥物之特性。在一具體實施例中，本申請案之方法或組成物因其具延長之半衰期及下降的Cmax，而優於那些核准上市的包括經皮下、口服、鼻腔內或經皮等給藥途徑之舒馬普坦製劑。
舉例而言，舒馬普坦鼻噴劑(Imitrex Nasal Spray)於人類個體之核准劑量為每次5mg、10mg或20mg之舒馬普坦，可於2小時後再次投藥，舒馬普坦鼻噴劑之每日最大劑量不超過40mg。根據Ayres et al.(Xenobiotica.1996；26(12)：1273-82)及舒馬普坦鼻噴劑之新藥藥證申請資料(IMITREX® (sumatriptan)Nasal Spray New Drug Application(NDA)submitted package,GlaxoSmithKline,Application No.：020626)，雌性大鼠經靜脈投藥及鼻腔內施予舒馬普坦後，其藥物半衰期分別為1.1小時及3.6小時；雌性大鼠經靜脈投藥及鼻腔內施予舒馬普坦後，其單位劑量Cmax值(Cmax/dose，以琥珀酸舒馬普坦劑量標準化)分別為508.6ng/mL及25ng/mL。
本申請案之方法或組成物，至少部分可透過藥物動力學參數描述，這些報導的參數包括半衰期、Cmax、血漿濃度對時間曲線圖中自時間為0至最終時點之曲線下面積(AUC0-t)，及血漿濃度對時間曲線圖中自時間為0至外推至無限時間之曲線下面積(AUC0-inf)。如本文所述，這些參數係根據本發明實例3測定而得。
在本申請案的另一具體實施例當中，微脂體舒馬普坦之單位劑量Cmax值較相同給藥途徑之單純舒馬普坦減少48倍。此微脂體舒馬普坦藥物動力學特性顯示，短時間內的藥物曝露量較低具減少藥物相關副作用之潛力。然而，相較於已核准上市於臨床使用之舒馬普坦注射劑(Imitrex Injection)於相同給藥途徑(皮下注射)，本申請案所使用的舒馬普坦劑量可增加至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍或至少15倍。
本文使用之「單純活性試劑」一詞，係指包含一或多種活性試劑及一或多種惰性賦形劑之組成物。舉例而言，活性試劑為翠普登類藥物。惰性賦形劑為不同於活性試劑之物質，且已適當地評估其安全性。此外，惰性賦形劑可使活性試劑以水溶液形式施用於病患，並在其不被活化、不與活性試劑反應，亦不影響組成物之整體藥物動力學的情況下輔助活性試劑作用方式及位置。惰性 賦形劑的範例包括但不限於注射用水、食鹽水、蔗糖溶液及其它緩衝溶液，如磷酸鹽緩衝溶液、HEPES緩衝溶液、檸檬酸緩衝溶液及組胺酸緩衝溶液。
在某些具體實施例中，微脂體舒馬普坦組之半衰期(18.7小時)較相同給藥途徑之單純舒馬普坦組(1.1小時)增加了17倍。由於不同種之個體對舒馬普坦之吸收、分布、代謝及排泄的已知差別，可預期人類個體經皮下注射微脂體舒馬普坦後，舒馬普坦於人體中的半衰期應長於18.7小時。
在本申請案某些態樣中，偏頭痛係反覆發作型疾病，包括陣發性偏頭痛、慢性偏頭痛及月經偏頭痛。舉例而言，陣發性偏頭痛每月頭痛症狀發作天數平均少於15天，而慢性偏頭痛則為15天或以上。此外，偏頭痛的發生可能與經期相關，好發於月經週期前2天至經期來潮後頭3天之間。除頭痛症狀外，偏頭痛經常伴隨數種其它症狀，如噁心、嘔吐與對光及聲音極度敏感。由於經皮下注射微脂體舒馬普坦後，血漿中舒馬普坦之濃度維持於療效濃度，因此微脂體舒馬普坦既可緩解急性偏頭痛症狀，亦可提供一預防後續偏頭痛之新方法。基於延長的半衰期，即給藥後藥物作用的時間，本申請案之單劑微脂體舒馬普坦可供治療偏頭痛或叢發性頭痛症狀達至少8小時、至少12小時、至少18小時、至少1天、至少2天或至少3天。
以下將參照具體且非限制性之實例，進一步描述本申請案之內容。
實例
以下實例描述本申請案某些具體實施例之製備流程及性質。
實例1 製備微脂體舒馬普坦
微脂體由脂質膜水合-擠壓成形法製備，所述的方法利用反覆凍融方式使脂質膜水合。將含有HSPC、膽固醇及DSPE-PEG2000(莫耳比率3：2：0.045)的脂質溶於氯仿中，使用旋轉減壓濃縮機在真空條件下去除有機溶劑以形成脂質薄膜。為了進行舒馬普坦載藥，乾燥脂質由溶於9.4%蔗糖溶液中對應的捕獲劑(如150mM硫酸銨)，於60℃下進行水合30分鐘以形成多層囊泡。在液態氮及60℃的水之間反覆實施凍融法6次後，多層囊泡隨後擠壓通過孔徑0.2μm之聚碳酸濾膜10次。未被包覆之捕獲劑使用9.4%蔗糖溶液以透析法去除以形成空的微脂體。使用標準磷酸鹽測定法(standard phosphate assay)量測其磷脂質濃度。
將標稱的藥物對磷脂質之莫耳比率設定為200g/mol進行初始載藥。將琥珀酸舒馬普坦(Tokyo Chemical Industry)溶液與空的微脂體混合後，將混合液於60℃下培育30分鐘。載藥完成後，使用SephadexTM G-50凝膠(GE Healthcare)或透析袋(Spectrum Lab)搭配9.4%之蔗糖溶液分離未被包覆之舒馬普坦，以獲得純化之微脂體舒馬普坦。標準曲線以包含四種濃度之琥珀酸舒馬普坦標準溶液(100、50、25、12.5μg/mL)構建，純化之微脂體舒馬普坦的藥物濃度以紫外線/可見光(UV/Vis)分光光度計測量，磷脂質則使用標準磷酸鹽測定法定量。所述的純化之微脂體舒馬普坦相關數據總結於表1之製劑A。
實例2 捕獲劑之比較
根據實例1之製備方法，所有的微脂體舒馬普坦製劑皆以HSPC：膽固醇：DSPE-PEG2000=3：2：0.045之莫耳比率分別搭配一或多種捕獲劑製備，包 含(1)150mM硫酸銨、(2)300mM硫酸銨、(3)300mM硫酸銨及0.3mM硫酸葡聚醣混合物，及(4)75mM蔗糖八硫酸酯銨(ammonium sucrose octasulfate)。為製備不同粒徑之微脂體，多層囊泡僅經反覆凍融法或經反覆凍融法搭配0.4μm/0.2μm之濾膜進行擠壓。使用Zetasizer Nano-ZS90(Malvern)測量其平均粒徑及界面電位。以不同捕獲劑進行舒馬普坦之遠端載藥的結果總結如表1所示。
Figure 107146286-A0305-02-0014-1
實例3 微脂體舒馬普坦之藥物動力學試驗
此藥物動力學試驗使用頸靜脈置有導管(jugular vein cannulated,JVC)的雌史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rats)(7-9週齡)進行。大鼠圈養於日夜調節為12小時光照/12小時黑暗的居留室中並可自由(ad libitum)獲取飲水及食物。
四隻大鼠(n=4)以10mg/kg酒石酸舒馬普坦的劑量經由皮下注射途徑施予微脂體舒馬普坦(製劑A)。於注射後2、4、8、24、48及72小時採集血液樣品，以離心法取得血漿樣品，進而於血漿樣品中加入二甲亞碸至最終濃度為5%(v/v)，貯藏於-80℃直至分析。於每個樣品各取100μL，以Strata C18-E 管柱分離舒馬普坦，以獲得含舒馬普坦的部分，並使用液相層析-串連質譜法(LC-MS/MS)測定其舒馬普坦濃度。
將酒石酸舒馬普坦溶於超純水中，以製備2mg/mL的單純舒馬普坦注射劑。相較於微脂體舒馬普坦製劑之藥物動力學特性是於大鼠施予10mg/kg之舒馬普坦後測得，單純舒馬普坦之活體藥物動力學特性為於大鼠(n=3)經皮下注射施予劑量為3mg/kg之酒石酸舒馬普坦後測得。於注射後15分鐘、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時及8小時採集血液樣品，以離心法取得血漿樣品，冷凍貯藏於-80℃直至分析。
圖1為注射後72小時內，平均舒馬普坦濃度對時間之曲線圖。表2總結經PKSolver軟體以無隔室模式所得之藥物動力學參數數據。
Figure 107146286-A0305-02-0015-2
單純舒馬普坦組之半衰期為1.1小時，微脂體舒馬普坦組之半衰期則為18.7小時，相較於單純舒馬普坦，微脂體舒馬普坦之半衰期顯著延長了17倍之多。單純舒馬普坦組及微脂體舒馬普坦組Cmax值分別為414ng/mL及28.5ng/mL；經劑量標準化之後，微脂體舒馬普坦組之Cmax值僅為單純舒馬普坦組之Cmax值的2.1%。3mg/kg單純舒馬普坦及10mg/kg之微脂體舒馬普坦之AUC0-t值分別為680.6小時×ng/mL及1253小時×ng/mL；由劑量標準化後之AUC0-t可見，在 注射後72小時，微脂體舒馬普坦組釋出並進入體循環之舒馬普坦，約為單純舒馬普坦組之55%。

Claims (14)

  1. 一種緩釋型翠普登組成物，經皮下或肌肉給藥後用於治療偏頭痛及叢發性頭痛，所述的組成物包含：一種微脂體翠普登，其平均粒徑不小於100nm，且包含一或多種翠普登類藥物，藉由一或多種捕獲劑包埋於微脂體中，其中所述的微脂體包含固醇和一或多種磷脂質，所述一種或多種磷脂質係選自由1,2-二月桂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DLPC)、1,2-二肉豆蔻醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DMPC)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)、1-棕櫚醯-2-硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(PSPC)、1-棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼(POPC)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)、1,2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DOPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(PEG-DPPE)及N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(PEG-DSPE)所組成的群組，基於所述固醇及所述一或多種磷脂質的組合計算，所述固醇之莫耳百分比不超過50%；且其中所述的一或多種翠普登類藥物對所述的一或多種磷脂質的莫耳比率為0.1至0.5，以及其中所述微脂體翠普登之界面電位為負值。
  2. 如請求項1之緩釋型翠普登組成物，其中相較於單純翠普登類藥物，緩釋型翠普登組成物之半衰期延長係選自由至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少7.5倍和至少10倍所組成之群組。
  3. 如請求項1之緩釋型翠普登組成物，其中所述微脂體翠普登之界面電位範圍為-40mV至-10mV。
  4. 如請求項1至2中任一項之緩釋型翠普登組成物，其中所述微脂體翠普登之所述一或多種翠普登類藥物對所述一或多種磷脂質的莫耳比率範圍為0.15至0.5。
  5. 如請求項1至2中任一項之緩釋型翠普登組成物，其中所述組成物配製為一懸浮液。
  6. 如請求項1至2中任一項之緩釋型翠普登組成物，其中所述一或多種翠普登類藥物係選自由舒馬普坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、氟伐曲坦(frovatriptan)、唑米曲普坦(zolmitriptan)、利扎曲普坦(rizatriptan)及阿莫曲坦(almotriptan)所組成之群組。
  7. 一種微脂體翠普登在製備治療偏頭痛及叢發性頭痛之緩釋型翠普登組成物的用途，其中所述的微脂體翠普登之平均粒徑不小於100nm，且包含一或多種翠普登類藥物，藉由一或多種捕獲劑包埋於微脂體中，其中所述的微脂體包括固醇和一或多種磷脂質，所述一種或多種磷脂質係選自由1,2-二月桂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DLPC)、1,2-二肉豆蔻醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DMPC)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)、1-棕櫚醯-2-硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(PSPC)、1-棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼(POPC)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)、1,2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DOPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(PEG-DPPE)及N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(PEG-DSPE)所組成的群組，基於所述固醇及所述一或多種磷脂質的組合計算，所述固醇之莫耳百分比不超過50%；且 其中所述的一或多種翠普登類藥物對所述的一或多種磷脂質的莫耳比率為0.1至0.5，其中所述微脂體翠普登之界面電位為負值，以及相較於單純翠普登類藥物，所述的組成物之半衰期延長至少2倍。
  8. 如請求項7之用途，其中所述的組成物之半衰期延長係選自由至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少7.5倍和至少10倍所組成之群組。
  9. 如請求項7用途，其中所述的微脂體翠普登之界面電位範圍為-40mV至-10mV。
  10. 如請求項7之用途，其中所述的組成物係施予罹患有預兆或無預兆偏頭痛之個體。
  11. 如請求項7之用途，其中所述的組成物係施予罹患具前驅性症狀偏頭痛之個體。
  12. 如請求項7之用途，其中所述的微脂體翠普登之所述一或多種翠普登類藥物對所述一或多種磷脂質的莫耳比率範圍為0.15至0.5。
  13. 如請求項7之用途，其中所述的微脂體翠普登緩慢釋放所述一或多種翠普登類藥物以提供有效治療量，所述緩慢釋放係選自由至少10小時、至少15小時、至少20小時和至少50小時所組成之群組。
  14. 如請求項7之用途，其中所述的一或多種翠普登類藥物係選自由舒馬普坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、氟伐曲坦(frovatriptan)、唑米曲普坦(zolmitriptan)、利扎曲普坦(rizatriptan)及阿莫曲坦(almotriptan)所組成之群組。
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