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TW201922690A - 環－amp反應元素結合蛋白的抑制劑 - Google Patents

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TW201922690A
TW201922690A TW107139773A TW107139773A TW201922690A TW 201922690 A TW201922690 A TW 201922690A TW 107139773 A TW107139773 A TW 107139773A TW 107139773 A TW107139773 A TW 107139773A TW 201922690 A TW201922690 A TW 201922690A
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TW
Taiwan
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optionally substituted
certain embodiments
alkyl
group
creb
Prior art date
Application number
TW107139773A
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English (en)
Inventor
陳慶士
吳佳憲
謝宜珊
黃柏憲
Original Assignee
中央研究院
國立成功大學
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 中央研究院, 國立成功大學 filed Critical 中央研究院
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Abstract

本揭示內容是關於式(I )化合物，以及其藥劑上可接受的鹽類。本揭示內容之化合物可用以治療與CREB及CREB結合蛋白(CREB-binding protein, CBP)結合及/或CREB-CBP信號傳導路徑相關的疾病(例如，癌症(例如肺癌或乳癌)等增生性疾病，以及胰纖維化或肝纖維化等發炎性疾病)。本揭示內容亦提供包含或使用本發明化合物之藥劑組合物、套組、方法及用途。

Description

環-AMP反應元素結合蛋白的抑制劑
本揭示內容是關於一類新穎化合物。更具體來說，本揭示內容是關於環AMP反應元素結合蛋白(cyclic-AMP response element-binding protein, CREB)之抑制劑，以及其於治療增生性疾病(例如，癌症)及/或發炎性疾病(例如，胰纖維化或肝纖維化)之用途。
CREB是一種經由多種激酶於Ser133磷酸化後所活化的核轉錄因子。一旦磷酸化後，CREB會進入核內，並結合至轉錄共活化子CREB-結合蛋白(CREB-binding protein, CBP)，據以引發CREB相關之基因轉錄活化，其中該些基因係與細胞分化、增生及存活相關。相關證據指出，CREB為治療癌症的重要藥物標的。藉由篩選化合物庫來研發一系列之新穎CREB抑制劑。該些抑制劑(舉例來說，CHW-71)可破壞CREB與CBP的結合，造成CREB及/或CBP的蛋白酶降解，以及抑制CREB標的基因產物的表現。分析數據指出，該些抑制物可用以治療不同疾病，舉例來說，但不限於，三陰性乳癌(triple-negative breast cancer)、肺癌、胰纖維化及肝纖維化。有鑑於此，相關領域亟需研發新穎之可標的CREB與CBP結合的藥劑，據以治療一有需要之個體之與CREB及CBP結合相關的疾病(例如，增生性疾病或發炎性疾病)。
在一態樣中，本揭示內容是關於式(I )化合物，以及其藥劑上可接受之鹽類、溶劑合物(solvate)、水合物(hydrate)、多晶形物(polymorph)、共晶(co-crystal)、互變異構物(tautomer)、立體異構物(stereoisomer)、含同位素的衍生物(isotopically labeled derivative)及前驅藥物(prodrug)。本揭示內容之化合物為核轉錄因子CREB的抑制物。該些化合物可用以治療及/或預防一有需要之個體體內與CREB及CBP結合相關，以及/或是與CREB-CBP路徑相關的疾病，例如，增生性疾病或發炎性疾病。本揭示內容亦提供包含或使用本發明化合物之藥劑組合物、套組、方法及用途。
在一態樣中，本揭示內容提供式(I )化合物：(I )， 以及其藥劑上可接受之鹽類、溶劑合物、水合物、多晶形物、共晶、互變異構物、立體異構物、含同位素的衍生物及前驅藥物，其中: R1 、R2 、R3 、R4 及R5 分別是H、鹵素、烷基鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基、雜環基、-OH、烷氧基、-NH2 、烷胺基、醯胺、磺醯胺、尿素、-CN、-NO2 、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-OSO2 R、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”，或是R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中二者與其所連接的原子共同形成可任選取代的5或6員芳基或可任選取代的雜環或雜芳環； X是–C-或–N-； L是–C=O-、–C(=O)NR’–、–C(=O)NR’CH2 –、–C(=O)NR’NR’C(=O)–、–C(OH)N(R’)2 –、–NR’C(=O)-、-NR’-S(=O)2 、-O-或–S(=O)2 -； A是–NR’-或-O-； n是0或1； 或是可任選地，其中A及R5 與其所連接的原子共同形成一可任選取代的雜環； 環B是芳基、5或6員雜芳基，或是單環或雙環之5-10 員雜環基，其可分別以H、鹵素、烷基鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基、雜環基、-OH、烷氧基、-NH2 、烷胺基、醯胺、磺醯胺、尿素、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”進行任選取代； R是氫、可任選取代的醯基、可任選取代的烷基、可任選取代的烯基、可任選取代的炔基、可任選取代的碳環基、可任選取代的雜環基、可任選取代的芳基或可任選取代的雜芳基； R’是H、醯基、C1-6 烷基、C1-6 烯基或C1-6 炔基；以及 R”是H、醯基、C1-6 烷基、C1-6 烯基或C1-6 炔基。
例示性之式(I)化合物包含，但不限於，、、、、、、、、、 、 、、、、、、 、 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、 、 、 、、、 、 、、、、、 、 、、 、 、 、 、、、、、、、， 以及其藥劑上可接受之鹽類、溶劑合物、水合物、多晶形物、共晶、互變異構物、立體異構物、同位素標記的衍生物及前驅藥物。
例示性之式(I)化合物包含，但不限於，、、、、、、， 以及其藥劑上可接受之鹽類、溶劑合物、水合物、多晶形物、共晶、互變異構物、立體異構物、同位素標記的衍生物及前驅藥物； 其中a是0、1、2、3、4或5；以及 各Ra 可分別是H、鹵素、烷基鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基、雜環基、-OH、烷氧基、-NH2 、烷胺基、醯胺、磺醯胺、尿素、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”，其中 R、R’及R”如式(I )所定義。
在另一態樣中，本揭示內容是關於一種藥劑組合物，其包含本發明之化合物，以及可任選地，一藥劑上可接受的賦形劑。在某些實施方式中，本揭示內容所述之藥劑組合物包含一治療或預防有效量之本發明化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之藥劑組合物更包含一額外的藥劑。該藥劑組合物可用以調控(例如，抑制)一個體、生物檢體、組織或細胞中CREB與CBP的結合；用以治療有需要之個體的疾病(例如，一增生性疾病)；或用以預防有需要之個體罹患的疾病。
在某些實施方式中，該疾病係與CREB-CBP路徑相關。在某些實施方式中，該疾病係與CREB及CBP的結合相關。在某些實施方式中，該疾病是一增生性疾病(例如，癌症)，或是一發炎性疾病。在某些實施方式中，該疾病是癌症。在某些實施方式中，該疾病是肺癌、乳癌、白血病、急性淋巴性白血病、淋巴癌、勃氏淋巴癌(Burkitt’s lymphoma)、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、伊文氏腫瘤(Ewing’s sarcoma)、骨內瘤、腦癌、卵巢癌、神經母細胞瘤或大腸直腸癌。
在某些實施方式中，該個體為一人類。在某些實施方式中，該個體為一非人類之動物。在某些實施方式中，該細胞是位於活體外(in vitro )。在某些實施方式中，該細胞是位於活體內(in vivo )。在某些實施方式中，該個體為一罹患增生性疾病的人類病患。在某些實施方式中，該個體為一罹患癌症的人類病患。在某些實施方式中，該個體為一罹患三陰性乳癌的人類病患。在某些實施方式中，該個體為一罹患肺癌的人類病患。在某些實施方式中，該個體為一罹患發炎性疾病的人類病患。在某些實施方式中，該個體為一罹患胰纖維化或肝纖納化的人類病患。在某些實施方式中，該個體為一罹患肺癌、乳癌、白血病、急性淋巴性白血病、淋巴癌、勃氏淋巴癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、伊文氏腫瘤、骨內瘤、腦癌、卵巢癌、神經母細胞瘤或大腸直腸癌的人類病患。
在另一態樣中，本揭示內容提供包含一容器的套組，其中該容器包含本揭示內容之化合物或藥劑組合物。本揭示內容套組可包含單劑或多劑之本發明化合物或藥劑組合物。本揭示內容之套組可用以抑制一個體、生物檢體、組織或細胞中CREB與CBP的結合；用以治療一有需要之個體體內與CREB-CBP路徑相關的疾病；用以預防一有需要之個體體內與CREB-CBP路徑相關的疾病；用以治療一有需要之個體的疾病(例如，增生性疾病或發炎性疾病)；以及/或是用以預防一有需要之個體罹患一疾病(例如，增生性疾病或發炎性疾病)。在某些實施方式中，本揭示內容之套組更包含使用操作說明，以告知使用者如何使用套組中的化合物或組合物。在某些實施方式中，本揭示內容之套組包含本發明化合物，或是其藥劑上可接受之鹽類、溶劑合物、水合物、多晶形物、共晶、互變異構物、立體異構物、含同位素標記的衍生物及前驅藥物，或是一本揭示內容所述之藥劑組合物，以及一用以告知使用者如何使用套組中的化合物或組合物的操作說明。
在另一態樣中，本揭示內容提供用以調控(例如，抑制)一有需要之個體體內CREB與CBP結合的方法；該方法包含對該個體投予一治療有效量之本揭示內容之化合物或藥劑組合物。
在另一態樣中，本揭示內容提供用以調控(例如，抑制)一生物檢體、組織或細胞內CREB與CBP結合的方法；該方法包含使該生物檢體、組織或細胞與一有效量之本揭示內容之化合物或藥劑組合物接觸。
在某些實施方式中，化合物可選擇性地抑制個體或生物檢體內CREB與CBP結合。當一化合物、藥劑組合物、方法、用途或套組為「選擇性地」(selectively)、「專一性地/特異性地」(specifically)或「競爭性地」(competitively)抑制CREB與CBP結合時，則相較於抑制CREB與另一不同蛋白之結合，該化合物、藥劑組合物、方法、用途或套組可更大程度地抑制CREB與 CBP的結合(例如，不少於2倍、不少於5倍、不少於10倍、不少於30倍、不少於100倍、不少於1,000倍，或不少於10,000倍；以及/或是，不超過2倍、不超過5倍、不超過10倍、不超過30倍、不超過100倍、不超過1,000倍，或不超過10,000倍)。
本揭示內容的另一態樣是關於一種用以治療一有需要之個體之一疾病的方法；該方法包含對該個體投予一治療有效量之本揭示內容所述的化合物或藥劑組合物。
在另一態樣中，本揭示內容提供一種用以預防一有需要之個體罹患一疾病的方法；該方法包含對該個體投予一預防有效量之本揭示內容所述的化合物或藥劑組合物。
本揭示內容的另一態樣是關於一種用以抑制一個體體內CREB與CBP結合的方法；該方法包含對該個體投予一有效量之本揭示內容所述的化合物或藥劑組合物。
本揭示內容的另一態樣是關於一種用以抑制一生物檢體、組織或細胞內CREB與CBP結合的方法；該方法包含使該生物檢體、組織或細胞與本揭示內容所述之化合物或藥劑組合物接觸。
在再另一態樣中，本揭示內容提供了本發明化合物及藥劑組合物應用於本發明方法(例如，一種用以抑制CREB與CBP結合的方法、一種用以治療一疾病(例如，一增生性疾病)的方法，或是一種用以預防一疾病(例如，一增生性疾病)的方法)之用途。
在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。定義
以下將詳細描述特定官能基團和化學名詞的定義。化學元素採用CAS版本的「化學與物理手冊(Handbook of Chemistry and Physics) 75級編」內頁封面元素週期表的定義，特定的官能基團則採該手冊一般定義。此外，有機化學的一般原則及特定的官能基團和反應性則採以下書籍中的定義，包括Thomas Sorrell,Organic Chemistry , University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry , 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis , 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。該文獻並不侷限於本揭示內容所述之例示性取代基團。
本揭示內容所述化合物可包括一或多個不對稱中心，因此可存在不同的異構形式，例如，鏡像異構物及/或非鏡像異構物。舉例而言，本揭示內容所述化合物可以是一種鏡像異構物、一種非鏡像異構物或一種幾何異構物的形式，也可以是一種立體異構物的混合物，其包括消旋混合物，和某一或多種幾何異構物含量較多的混合物的形式。對本發明技術領域具有通常知識者而言，可以利用包括掌性高效液相層析(HPLC)和掌性鹽之形成和結晶方法從混合物中分離出異構物，或以不對稱合成法來製備特定異構物。例如可參見Jacqueset al. ,Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilenet al. ,Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel,Stereochemistry of Carbon 化合物 s (McGraw–Hill, NY, 1962); and Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本發明也涵蓋本揭示內容所述的化合物，其係為實質不含其他異構物的單一異構物，或是多種異構物的混合物。
當列出一範圍值時，其意在涵蓋所述範圍內的每個數值及其次範圍。舉例來說，「C1–6 」包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1–6 、C1–5 、C1–4 、C1–3 、C1–2 、C2–6 、C2–5 、C2–4 、C2–3 、C3–6 、C3–5 、C3–4 、C4–6 、C4–5 及C5–6 。
「脂肪族的」(aliphatic)一詞包含飽和的及不飽和的直鏈(即，無支鏈)、支鏈、非環狀、環狀、多環的脂肪族烴，其可非必要的取代一個或多個官能基團。本發明領域具有通常知識者當可理解，在本揭示內容中，「脂肪族的」意涵包括，但並不限於，烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基和環炔基部分。因此，「烷基」包括直鏈、支鏈及環狀的烷基基團。同樣的語法也適用於其它上位名詞，如「烯基」(alkenyl)及「炔基」(alkynyl)等。除此之外，「烷基」、「烯基」及「炔基」等名詞也涵蓋其之有取代基和無取代基之基團。在某些實施例中，「低級烷基」(lower alkyl)是用來表示該些具有1-6個碳原子的烷基團(環形、非環形、有取代基、無取代基、支鏈或直鏈)。
在某些實施方式中，本發明使用的烷基、烯基和炔基分別含有1-20個脂肪族碳原子。在某些其它實施例中，本發明使用的烷基、烯基和炔基分別含有1-10個脂肪族碳原子。在另外某些實施例中，本發明使用的烷基、烯基和炔基分別含有1-8個脂肪族碳原子。在其它實施例中，本發明使用的烷基、烯基和炔基分別含有1-6個脂族碳原子。在另外某些實施例中，本發明使用的烷基、烯基和炔基分別含有1-4個碳原子。列舉之脂肪族基團包含，但不限於，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、-CH2 -環丙基、乙烯基、丙烯基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、環丁基、-CH2 -環丁基、正戊基、二級戊基、異戊基、三級戊基、環戊基、-CH2 -環戊基、正己基、二級己基、環己基，以及-CH2 -環己基等，其又，或許帶有一個或多個取代基。烯基包含，但不限於，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基，以及1-甲基-2-丁烯-1-基等。列舉的炔基包含，但不限於，乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)及1-丙炔基等。
「烷基」(alkyl)一詞是指一具有1到10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(「C1–10 烷基」)。在某些實施方式中，烷基團具有1到9個碳原子(「C1–9 烷基」)。在某些實施方式中，烷基團具有1到8個碳原子(「C1–8 烷基」)。在某些實施方式中，烷基團具有1到7個碳原子(「C1–7 烷基」)。在某些實施方式中，烷基團具有1到6個碳原子(「C1–6 烷基」)。在某些實施方式中，烷基團具有1到5個碳原子(「C1–5 烷基」)。在某些實施方式中，烷基團具有1到4個碳原子(「C1–4 烷基」)。在某些實施方式中，烷基團具有1到3個碳原子(「C1–3 烷基」)。在某些實施方式中，烷基團具有1到2個碳原子(「C1–2 烷基」)。在某些實施方式中，烷基團具有1個碳原子(「C1 烷基」)。在某些實施方式中，烷基團具有2到6個碳原子(「C2–6 烷基」)。例示性之C1–6 烷基團包含甲烷基(C1 )、乙烷基(C2 )、丙烷基(C3 )(例如正丙基、異丙基)、丁烷基(C4 )(例如正丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基)、戊烷基(C5 )(例如正戊基、3-戊基、戊基(amyl)、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)以及己烷基(C6 )(例如正己基)。其他例示性的烷基團包含正庚基(C7 )及正辛基(C8 )等。除非另有所指，否則每個實施例中的烷基團可個別地為無取代基(某「無取代基的烷基」)或以一個或多個取代基(例如氟等鹵素)進行取代(某「有取代基的烷基」)。在某些實施方式中，烷基團是無取代基的C1–10 烷基(例如無取代基的C1-6 烷基，例如–CH3 (Me)、無取代基的乙基(Et)、無取代基的丙基(Pr，例如無取代基的正丙基(n -Pr)、無取代基的異丙基(i -Pr))、無取代基的丁基(Bu，例如無取代基的正丁基(n -Bu)、無取代基的叔丁基(tert -Bu或t -Bu)、無取代基的仲丁基(sec -Bu)、無取代基的異丁基(i -Bu))。在某些實施方式中，烷基團是有取代基的C1–10 烷基(例如有取代基的C1-6 烷基，例如-CF3 、Bn)。「烷基鹵素」(alkylhalogen)一詞是指經鹵素取代的烷基。「烷胺基」(alkylamino)一詞是指經胺基取代的烷基。
「烯基」(alkenyl)是指一種具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵、沒有三鍵的直鏈基或具有支鏈的烴基(「C2-20 烯基」)。在某些實施例中，烯基團有2至10個碳原子(「C2-10 烯基」)。在某些實施例中，烯基團有2至9個碳原子(「C2-9 烯基」)。在某些實施例中，烯基團有2至8個碳原子(「C2-8 烯基」)。在某些實施例中，烯基團有2至7個碳原子(「C2-7 烯基」)。在某些實施例中，烯基團有2至6個碳原子(「C2-6 烯基」)。在某些實施例中，烯基團有2至5個碳原子(「C2-5 烯基」)。在某些實施例中，烯基團有2至4個碳原子(「C2-4 烯基」)。在某些實施例中，烯基團有2至3個碳原子(「C2-3 烯基」)。在某些實施例中，烯基團有2個碳原子(「C2 烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可以在內部(如2-丁烯基)或在終端(如1-丁烯基)。例示性之C2-4 烯基包括乙烯基(C2 )、1-丙烯基(C3 )、2-丙烯基(C3 )、1-丁烯基(C4 )、2-丁烯基(C4 )及丁二烯基(C4 )等。C2-6 烯基的例子包括上述的C2-4 烯基團以及戊烯基(C5 )、戊二烯基(C5 )及己烯基(C6 )等。其它烯基實例包括庚烯基(C7 )、辛烯基(C8 )及辛三烯基(C8 )等。除非另有所指，否則每個實例中烯基團個別含有非必要的取代基，意即，無取代基的(某「無取代基的烯基」)或具有一或多個取代基(某「有取代基的烯基」)。在某些實施例中，所述烯基是無取代基的C2-10 烯基。在某些實施例中，所述烯基是有取代基的C2-10 烯基。在一烯基團中，若未特別指明一C=C雙鍵之立體化學(例如，-CH=CHCH3 或)，則其化學構型可以是(E )-或(Z )-雙鍵。
「炔基」(alkynyl) 是指一具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳三鍵、和非必要的一或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(「C2-20 炔基」)。在某些實施例中，炔基團有2至10個碳原子(「C2-10 炔基」)。在某些實施例中，炔基團有2至9個碳原子(「C2-9 炔基」)。在某些實施例中，炔基團有2至8個碳原子(「C2-8 炔基」)。在某些實施例中，炔基團有2至7個碳原子(「C2-7 炔基」)。在某些實施例中，炔基團有2至6個碳原子(「C2-6 炔基」)。在某些實施例中，炔基團有2至5個碳原子(「C2-5 炔基」)。在某些實施例中，炔基團有2至4個碳原子(「C2-4 炔基」)。在某些實施例中，炔基團有2至3個碳原子(「C2-3 炔基」)。在某些實施例中，炔基團有2個碳原子(「C2 炔基」)。一或多個碳-碳三鍵可以在內部(如2-丁炔基)或終端(如1-丁炔基)。例示性之C2-4 炔基團包含，但不限於，乙炔基(C2 )、1-丙炔基(C3 )，2-丙炔基(C3 )、1-丁炔基(C4 )及2-丁炔基(C4 )等。C2-6 烯基的例子包括上述的C2-4 炔基團以及戊炔基(C5 )及己炔基(C6 )等。其它炔基實例包括庚炔基(C7 )及辛炔基(C8 )等。除非另有所指，否則每個實例中炔基團可非必要地被分別取代，意即，無取代基(某「無取代基的炔基」)或有一個或多個取代基(某「有取代基的炔基」)。在某些實施例中，炔基團是無取代基的C2-10 炔基。在某些實施例中，炔基團是有取代基的C2-10 炔基。
「碳環基」(carbocyclyl)或「碳環的」(carbocyclic) 是指一具有3至10個環上碳原子(「C3-10 碳環基」)且在該非芳香環系統內不含雜原子的非芳香環狀烴基團。在某些實施例中，碳環基團有3至8個環上碳原子(「C3-8 碳環基」)。在某些實施例中，碳環基團有3至6個環上碳原子(「C3-6 碳環基」)。在某些實施例中，碳環基團有3至6個環上碳原子(「C3-6 碳環基」)。在某些實施例中，碳環基團有5至10個環上碳原子(「C5-10 碳環基」)。典型C3-6 碳環基團包含，但不限於，環丙基(C3 )、環丙烯基(C3 )、環丁基(C4 )、環丁烯基(C4 )、環戊基(C5 )、環戊烯基(C5 )、環己基(C6 )、環己烯基(C6 )及環己二烯基(C6 )等。典型C3-8 碳環基團包含，但不限於，上述的C3-6 碳環基團以及環庚基(C7 )、環庚烯基(C7 )、環庚二烯基(C7 )、環庚三烯基(C7 )、環辛基(C8 )、環辛烯基(C8 )雙環[2.2.1]庚烷基(C7 )，以及雙環[2.2.2]辛基(C8 )等。典型C3-10 碳環基團包含，但不限於，上述的C3-8 碳環基團以及環壬基(C9 )、環壬烯基(C9 )、環癸基(C10 )、環癸烯基(C10 )、八氫-1H -茚基(C9 )、十氫萘基(C10 )，以及螺[4.5]癸基(C10 )等。正如上述範例中所闡明，在某些實施例中，碳環基團是單環的(「單環的碳環基」)或是包含一融合、橋連或螺環的環狀系統，譬如一個雙環系統(「雙環的碳環基」)，可以是飽和也可以是部分不飽和。「碳環基」也包括多環系統，其中，由如上所定義環狀碳環融合至一或多個芳基或雜芳基團，又其中連接點是在環狀碳環上，在此情況下，環狀碳環系統內部碳原子的編號是以連續的編號指定之。除非另有所指，否則每個實例中碳環基團可非必要地被分別取代，意即無取代基的(某「無取代基的碳環基」)或有一或多個取代基的(某「有取代基的碳環基」)。在某些實施例中，碳環基團是無取代基的C3-10 碳環基。在某些實施例中，碳環基團是有取代基的C3-10 碳環基。
在某些實施方式中，「碳環基」(carbocyclyl)是具有3到10個環碳原子的單環飽和碳環基團(「C3–10 環烷基」)。在某些實施方式中，環烷基團具有3到8個環上碳原子(「C3–8 環烷基」)。在某些實施方式中，環烷基團具有3到6個環上碳原子(「C3–6 環烷基」)。在某些實施方式中，環烷基團具有5到6個環上碳原子(「C5–6 環烷基」)。在某些實施方式中，環烷基團具有5到10個環上碳原子(「C5–10 環烷基」)。例示性的C5–6 環烷基團包含環戊基(C5 )及環己基(C5 )。例示性的C3–6 環烷基團包含上述C5–6 環烷基團及環丙基(C3 )與環丁基(C4 )。例示性的C3–8 環烷基包含上述C3–6 環烷基、環庚基(C7 )及環辛基(C8 )。除非另有所指，否則每個實例中環烷基團是可非必要地被分別取代，意即無取代基的(某「無取代基的環烷基團」)或有一或多個取代基的(某「有取代基的環烷基團」)。在某些實施方式中，環烷基團是無取代基的C3–10 環烷基。在某些實施方式中，環烷基團是有取代基的C3–10 環烷基。
「雜環基」(heterocyclyl)或「雜環的」(heterocyclic) 是指一具有環上碳原子和1至4個環上雜原子的3至10員非芳香環系統(「3-10員雜環基」)，其中每個雜原子可分別選自氮、氧、硫、硼、磷及矽。在包含一或多個氮原子的雜環團裡，在原子價數允許下，連接點可以是碳原子或氮原子。雜環基可以是單環(「單環雜環基」)，或一融合、橋連或螺環的環狀系統，例如一雙環系統(「雙環雜環基」)，其可以是飽和也可以是部分不飽和。環狀雜環基雙環系統可以包括一或多個雜原子在一或兩個環內。「雜環基」也包括其中環狀雜環如上文所定義與一或多個碳環團融合的環狀系統，其中連接點可以是在環狀碳環基或環狀雜環基、或環狀系統上，其中環狀雜環如上文所定義與一或多個芳基團或雜芳基團融合，其中連接點是在雜環上，在此情況下，環狀雜環系統內部碳原子的編號是指定的連續編號。除非另有所指，否則在每個實例中雜環基可非必要地被分別取代，意即，無取代基(某「無取代基的雜環基」)或有一或多個取代基(某「有取代基的雜環基」)。在某些實施例中，雜環基團是沒有取代基的3-10員雜環基。在某些實施例中，雜環基是有取代基的3-10員雜環基。
在某些實施方式中，一雜環基團是指一具有環上碳原子和1-4個環上狀雜原子的5-10員非芳香環系統(「5-10員雜環基」)，其中每一個雜原子分別選自氮、氧、硫、硼、磷及矽組成的群組中。在某些實施例中，一雜環基團是指一具有環上碳原子和1-4個環上雜原子之5-8員非芳香環系統(「5-8員雜環基」)，其中每個雜原子分別選自氮、氧和硫組成的群組中。在某些實施例中，一雜環基團是指一具有環上碳原子和1-4個環上雜原子之5-6員非芳香環系統(「5-6員雜環基」)，其中每個雜原子分別選自氮、氧和硫組成的群組中。在某些實施例中，該5-6員雜環基有1-3個環上雜原子，其係選自氮、氧和硫組成的群組中。在某些實施例中，該5-6員雜環基有1-2個環上雜原子，其係選自氮、氧和硫組成的群組中。在某些實施例中，該5-6員雜環基有一環上雜原子，其係選自氮、氧和硫組成的群組中。
例示性之含有一雜原子的3員雜環基包含，但不限於，氮丙啶基(azirdinyl)、環氧乙烷基(oxiranyl)、硫雜環丙基(thiiranyl)。例示性之含有一個雜原子的4員雜環基團包含，但不限於，吖丁啶基(azetidinyl)、環氧丙烷基(oxetanyl)和硫雜環丁基(thietanyl)。例示性之含有一個雜原子的5員雜環基團包含，但不限於，四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基、吡咯-2,5-二酮。例示性之含有兩個雜原子的5員雜環基團包含，但不限於，二氧戊環基(dioxolanyl)、氧雜硫烷基(oxasulfuranyl)、二硫烷基(disulfuranyl)及噁唑啶-2-酮。例示性之含有3個雜原子的5員雜環基團包含，但不限於，三唑啉基(triazolinyl)、噁二唑啉基(oxadiazolinyl)、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)。例示性之含有一個雜原子的6員雜環基團包含，但不限於，呱啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基及硫雜環己基(thianyl)。例示性之含有兩個雜原子的6員雜環基團包含，但不限於，呱嗪基、嗎啉基、二硫雜環己基(dithianyl)及二噁烷基。例示性之含有三個雜原子的6員雜環基團包含，但不限於，三嗪基(triazinanyl)。例示性之含有一個雜原子的7員雜環基團包含，但不限於，氮雜環庚基(azepanyl)、氧雜環庚基(oxepanyl)及硫雜環庚基(thiepanyl)。例示性之含有一個雜原子的8員雜環基團包含，但不限於，氮雜環辛基(azocanyl)、氧雜環辛基(oxecanyl)及硫雜環辛基(thiocanyl)。例示性之5員雜環基團融合至C6 芳香環(在本揭示內容亦稱為5,6-雙環雜環)包含，但不限於，吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基，以及苯並噁唑啉酮基(benzoxazolinonyl)等。例示性之6員雜環基團融合至一芳香環(在本揭示內容亦稱為6,6-雙環雜環)包含，但不限於，四氫喹啉基及四氫異喹啉基等。
「芳基」(aryl)是指一實質具有6-14環上碳原子並且不含雜原子的單環或多環(例如，雙環或三環)之4n+2芳香環系統(例如，具有6、10或14個π電子共用的環狀排列) (「C6-14 芳基」)。在某些實施例中，芳基具有6個環上碳原子(「C6 芳基」；例如苯基)。在某些實施例中，芳基具有10個環上碳原子(「C10 芳基」；例如，萘基裡的1-萘基和2-萘基)。在某些實施例中，芳基具有14個環上碳原子(「C14 芳基」；例如，蒽基)。 「芳基」還包括多環系，其中的芳香環，如上述定義，與一或多個碳環基或雜環基融合，其中殘基或連接點是在芳基環上，在這種情況下，芳香環狀系統內部碳原子的編號是以連續的編號指定之。除非另有所指，否則每個實例中芳基可被非必要地分別取代，即無取代基的(「無取代基的芳基」)或有一或多個取代基的(「有取代基的芳基」)。在某些實施例中，芳基是無取代基的C6-14 芳基。在某些實施例中，芳基是有取代基的C6-14 芳基。
「芳烷基」(Aralkyl) 是烷基和芳基的一個子集，如本揭示內容所定義，指在包含有非必要取代基之烷基上有一包含非必要性取代基之芳基。在某些實施例中，芳烷基是指包含非必要取代基的苯甲基。在某些實施例中，芳烷基是苯甲基。在某些實施例中，芳烷基是指含有非必要性取代基的苯乙基。在某些實施例中，芳烷基是苯乙基。
「雜芳基」(heteroaryl)是指具有環上碳原子和1-4個環上雜原子(每個雜原子分別選自氮、氧和硫)的5-10員單環或雙環4n+2芳香族環狀系統(例如，具有6或10個π電子共用的環狀排列) (「5-10員雜芳基」)。內含一或多個氮原子的雜芳基團，在原子價數允許下，其連接點可以是碳原子或氮原子。雜芳基的雙環系統可以包括一或多個雜原子在其之一或兩個環內。「雜芳基」還包括環狀雜芳基(如上文所定義)與一或多個碳環基團或雜環基團融合的環狀系統，其中連接點在環狀雜芳基上，在這種情況下，環狀雜芳系統內部成員的編號是以連續的編號指定之。「雜芳基」還包括環狀雜芳基(如上文所定義)融合至一個或多個芳基的環狀系統，其連接點是在芳香環或雜芳環上，在這種情況下，環成員的編號會指定給所有在融合(芳基/雜芳基)環系統中的環成員。二環雜芳基團其中一個環不包含雜原子(例如吲哚基、喹啉基及哢唑基等)，連接點可以在任一環上，即，在含雜原子的環上(例如，2-吲哚基)，或不含雜原子的環上(例如，5-吲哚基)。
在某些實施方式中，雜芳基是具有環上碳原子及1-4雜原子的5-10員芳環系統(「5-10員雜芳基」)，其中每個雜原子可以是氮、氧或硫。在某些實施例中，雜芳基是含環碳原子及1-4個環雜原子的5-8員芳香環系統(「5-8員雜芳基」)，其中每個雜原子分別是氮、氧或硫。在某些實施例中，雜芳基團是含有環碳原子和1-4個環雜原子的5-6員芳環系統(「5-6員雜芳基」)，其中每個雜原子分別是氮、氧或硫。在某些實施例中，5-6員雜芳基團具有1-3個環雜原子，其係選自氮、氧及硫。在某些實施例中，5-6員雜芳基具有1-2個環雜原子，其係選自氮、氧及硫。某些實施例中，5-6員雜芳基有1個環雜原子，其係選自氮、氧及硫。除非另有所指，否則每個實例裡雜芳基團分別含有非必要取代基，即無取代基(「無取代基的雜芳基」)，或具有一或多個取代基(「有取代基的雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基團是無取代基的5-14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基為有取代基的5-14員雜芳基。
例示性之含有一個雜原子的5員雜芳基團包含，但不限於，吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子的5員雜芳基團實例包含，但不限於，咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。例示性之含有3個雜原子的5員雜芳基團包含，但不限於，三唑基、噁二唑基及噻二唑基。例示性之含有4個雜原子的5員雜芳基團包含，但不限於，四唑基。例示性之含有一個雜原子的6員雜芳基團包含，但不限於，吡啶基(pyridyl)。例示性之含有兩個雜原子的6員雜芳基團包含，但不限於，噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。例示性之含有3或4個雜原子的6員雜芳基團分別包含，但不限於，三嗪基及四嗪基。例示性之含有一個雜原子的7員雜芳基團包含，但不限於，氮庚因基(azepinyl)、氧庚因基(oxepinyl)、硫庚因基(thiepinyl)。例示性之5,6-雙環雜芳基包含，但不限於，吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並三唑基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基(isobenzothiophenyl)、苯並呋喃基、苯並異呋喃基(benzoisofuranyl)、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基(benzthiadiazolyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)及嘌呤基。例示性之6,6-雙環雜芳基團包含，但不限於，萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹噁啉基、酞嗪基及喹唑啉基。
「雜芳烷基」(heteroaralkyl)為烷基與雜芳基的子集合，係指一經一可任選取代之雜芳基所取代的可任選取代的烷基。
「不飽和」(unsaturated)或「部分不飽和」(partially unsaturated)是指包括至少一個雙鍵或三鍵的基團。「部分不飽和」的環狀系統意在涵蓋具有多個不飽和鍵的環，但不包括芳香基團(例如，芳香或雜芳基團)。同樣地，「飽和」指的是不含有雙鍵或三鍵的基團，即，基團內全為單鍵。
進一步以-ene字尾來形容作為二價橋接基團的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基團，例如，伸烷基(alkylene)、伸烯基(alkenylene)、伸炔基(alkynylene)、伸碳環基(carbocyclylene)、伸雜環基(heterocyclylene)、伸芳基(arylene)及伸雜芳基(heteroarylene)。
除非另有所指，否則在價數允許的情況下，本揭示內容所述之原子(atom)、基團(moiety)或基(group)可以是無取代基的或有取代基的。「非必要性取代」(optionally substituted)一詞是指有取代基的或無取代基的。
除非另有所指，否則本文中一基團均指具有非必要性取代基的基團。「非必要性取代」(optionally substituted)一詞是指有取代基的或無取代基的。在某些實施例中，烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基團是非必要性取代的基團(例如，「有取代基的」或「無取代基的」烷基，「有取代基的」或「無取代基的」烯基，「有取代基的」或「無取代基的」炔基，「有取代基的」或「無取代基的」碳環基，「有取代基的」或「無取代基的」雜環基，「有取代基的」或「無取代基的」芳香基或「有取代基的」或「無取代基的」雜芳基)。一般而言，「有取代基的」一詞，無論前面是否帶有「非必要的」，意指該基團裡至少一個氫原子(例如，碳原子或氮原子上的氫原子)被一個允許的取代基所替換，該取代基係例如一置換後變成一個穩定的化合物的取代基，該化合物係例如不會透過重排、環化、去除、或其它反應而自發性重組的化合物。除非另有指明，否則一「有取代基的」基團是指在一或多個位置帶有取代基，當其結構有超過一個以上的位置被取代時，這些取代基可以是相同或不同的。「有取代基的」一詞擬包括以所有有機化合物可允許之取代基、本揭示內容所述在取代後可形成一種穩定化合物之任何取代基所進行的取代。本發明涵蓋為達成穩定化合物之所述任何和全部的組合。為達本發明的目的，本揭示內容所述的雜原子(如氮原子)上，在滿足該雜原子的化合價數且能形成穩定基團的前提下，可以含有氫的取代基及/或任何一適合的取代基。在某些實施例中，該取代基是一碳原子上的取代基。在某些實施例中，該取代基是一氮原子上的取代基。在某些實施例中，取代基是一氧原子上的取代基。在某些實施例中，取代基是一硫原子上的取代基。
例示性之碳原子取代基包含，但不限於，鹵素、–CN、–NO2 、–N3 、–SO2 H、–SO3 H、–OH、–ORaa 、–ON(Rbb )2 、–N(Rbb )2 、–N(Rbb )3 + X– 、–N(ORcc )Rbb 、–SH、–SRaa 、–SSRcc 、–C(=O)Raa 、–CO2 H、–CHO、–C(ORcc )2 、–CO2 Raa 、–OC(=O)Raa 、–OCO2 Raa 、–C(=O)N(Rbb )2 、–OC(=O)N(Rbb )2 、–NRbb C(=O)Raa 、–NRbb CO2 Raa 、–NRbb C(=O)N(Rbb )2 、–C(=NRbb )Raa 、–C(=NRbb )ORaa 、–OC(=NRbb )Raa 、–OC(=NRbb )ORaa 、–C(=NRbb )N(Rbb )2 、–OC(=NRbb )N(Rbb )2 、–NRbb C(=NRbb )N(Rbb )2 、–C(=O)NRbb SO2 Raa 、–NRbb SO2 Raa 、–SO2 N(Rbb )2 、–SO2 Raa 、–SO2 ORaa 、–OSO2 Raa 、–S(=O)Raa 、–OS(=O)Raa 、–Si(Raa )3 、–OSi(Raa )3 –C(=S)N(Rbb )2 、–C(=O)SRaa 、–C(=S)SRaa 、–SC(=S)SRaa 、–SC(=O)SRaa 、–OC(=O)SRaa 、–SC(=O)ORaa 、–SC(=O)Raa ,–P(=O)(Raa )2 、−P(=O)(ORcc )2 、–OP(=O)(Raa )2 、–OP(=O)(ORcc )2 、–P(=O)(N(Rbb )2 )2 、–OP(=O)(N(Rbb )2 )2 、−NRbb P(=O)(Raa )2 、–NRbb P(=O)(ORcc )2 、–NRbb P(=O)(N(Rbb )2 )2 、–P(Rcc )2 、−P(ORcc )2 、–P(Rcc )3 + X− 、−P(ORcc )3 + X− 、−P(Rcc )4 、−P(ORcc )4 、–OP(Rcc )2 、–OP(Rcc )3 + X− 、−OP(ORcc )2 、−OP(ORcc )3 + X− 、−OP(Rcc )4 、−OP(ORcc )4 、–B(Raa )2 、–B(ORcc )2 、–BRaa (ORcc )、C1–10 烷基、C1–10 全鹵代烷基、C2–10 烯基、C2–10 炔基，C3–10 碳環基，3-14員雜環基、C6–14 芳香基及5-14員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5 個Rdd 基團所取代；其中X− 是一相對離子(counterion)； 或一碳原子上的兩個孿型氫原子是由基團=O、=S、=NN(Rbb )2 、=NNRbb C(=O)Raa 、=NNRbb C(=O)ORaa 、=NNRbb S(=O)2 Raa 、=NRbb 、或 =NORcc 所取代； 在每個實例裡Raa 是分別選自由C1-10 烷基、C1-10 全鹵代烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳香基及5-14員雜芳基所組成的群組，或由兩個Raa 基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rdd 基團所取代； 在每個實例裡Rbb 是分別選自由氫原子、–OH、–ORaa 、–N(Rcc )2 、–CN、–C(=O)Raa 、–C(=O)N(Rcc )2 、–CO2 Raa 、–SO2 Raa 、–C(=NRcc )ORaa 、–C(=NRcc )N(Rcc )2 、–SO2 N(Rcc )2 、–SO2 Rcc 、–SO2 ORcc 、–SORaa 、–C(=S)N(Rcc )2 、–C(=O)SRcc 、–C(=S)SRcc 、–P(=O)(Raa )2 、–P(=O)(ORcc )2 、–P(=O)(N(Rcc )2 )2 、C1-10 烷基、C1-10 全鹵代烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳香基及5-14員雜芳基所組成的群組，或由兩個Rbb 基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個 Rdd 基團所取代；其中X− 是一相對離子； 在每個實例裡Rcc 是分別選自由氫原子、C1-10 烷基、C1-10 全鹵代烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳香基及5-14員雜芳基所組成的群組，或由兩個Rcc 基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5 個Rdd 基團所取代； 在每個實例裡Rdd 是分別選自由鹵素、–CN、–NO2 、–N3 、–SO2 H、–SO3 H、–OH、–ORee 、–ON(Rff )2 、–N(Rff )2 、–N(Rff )3 + X– 、–N(ORee )Rff 、–SH、–SRee 、–SSRee 、–C(=O)Ree 、–CO2 H、–CO2 Ree 、–OC(=O)Ree 、–OCO2 Ree 、–C(=O)N(Rff )2 、–OC(=O)N(Rff )2 、–NRff C(=O)Ree 、–NRff CO2 Ree 、–NRff C(=O)N(Rff )2 、–C(=NRff )ORee 、–OC(=NRff )Ree 、–OC(=NRff )ORee 、–C(=NRff )N(Rff )2 、–OC(=NRff )N(Rff )2 、–NRff C(=NRff )N(Rff )2 、–NRff SO2 Ree 、–SO2 N(Rff )2 、–SO2 Ree 、–SO2 ORee 、–OSO2 Ree 、–S(=O)Ree 、–Si(Ree )3 、–OSi(Ree )3 、–C(=S)N(Rff )2 、–C(=O)SRee 、–C(=S)SRee 、–SC(=S)SRee 、–P(=O)(ORee )2 、–P(=O)(Ree )2 、–OP(=O)(Ree )2 、–OP(=O)(ORee )2 、C1-6 烷基、C1-6 全鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3-10員雜環基、C6-10 芳香基及5-10員雜芳基所組成的群組，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個 Rgg 基團所取代，由或兩個孿型Rdd 取代基連接在一起形成=O或=S；其中X− 是一相對離子； 在每個實例裡Ree 是分別選自由C1-6 烷基、C1-6 全鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳香基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基所組成的群組，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rgg 基團所取代； 在每個實例裡Rff 是分別選自由氫原子、C1-6 烷基、C1-6 全鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3-10員雜環基、C6-10 芳香基及5-10員雜芳基所組成的群組，或由兩個Rff 基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個 Rgg 基團所取代；以及 在每個實例裡Rgg 是分別選自由鹵素、–CN、–NO2 、–N3 、–SO2 H、–SO3 H、–OH、–OC1–6 烷基、–ON(C1–6 烷基)2 、–N(C1–6 烷基)2 、–N(C1–6 烷基)3 + X– 、–NH(C1–6 烷基)2 + X– 、–NH2 (C1–6 烷基)+ X– 、–NH3 + X– 、–N(OC1–6 烷基)(C1–6 烷基)、–N(OH)(C1–6 烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6 烷基、–SS(C1–6 烷基)、–C(=O)(C1–6 烷基)、–CO2 H、–CO2 (C1–6 烷基)、–OC(=O)(C1–6 烷基)、–OCO2 (C1–6 烷基)、–C(=O)NH2 、–C(=O)N(C1–6 烷基)2 、–OC(=O)NH(C1–6 烷基)、–NHC(=O)( C1–6 烷基)、–N(C1–6 烷基)C(=O)( C1–6 烷基)、–NHCO2 (C1–6 烷基)、–NHC(=O)N(C1–6 烷基)2 、–NHC(=O)NH(C1–6 烷基)、–NHC(=O)NH2 、–C(=NH)O(C1–6 烷基)、–OC(=NH)(C1–6 烷基)、–OC(=NH)OC1–6 烷基、–C(=NH)N(C1–6 烷基)2 、–C(=NH)NH(C1–6 烷基)、–C(=NH)NH2 、–OC(=NH)N(C1–6 烷基)2 、–OC(NH)NH(C1–6 烷基)、–OC(NH)NH2 、–NHC(NH)N(C1–6 烷基)2 、–NHC(=NH)NH2 、–NHSO2 (C1–6 烷基)、–SO2 N(C1–6 烷基)2 、–SO2 NH(C1–6 烷基)、–SO2 NH2 、–SO2 C1–6 烷基、–SO2 OC1–6 烷基、–OSO2 C1–6 烷基、–SOC1–6 烷基、–Si(C1–6 烷基)3 、–OSi(C1–6 烷基)3 –C(=S)N(C1–6 烷基)2 、C(=S)NH(C1–6 烷基)、C(=S)NH2 、–C(=O)S(C1–6 烷基)、–C(=S)SC1–6 烷基、–SC(=S)SC1–6 烷基、–P(=O)(OC1–6 烷基)2 、–P(=O)(C1–6 烷基)2 、–OP(=O)(C1–6 烷基)2 、–OP(=O)(OC1–6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 全鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳香基、3-10員雜環基及5-10員雜芳基所組成的群組；或由兩個孿型Rgg 取代基連接在一起形成=O或=S；其中X– 是一個相對離子。
一「相對離子」(counterion)或「陰離子型相對離子」(anionic counterion)是一種與正電帶電基團相關的負電帶電基團，用以維持電中性。陰離子型相對離子可以是單價形式(即包含一形式負電荷)。陰離子型相對離子亦可以是多價形式(即包含一個以上的形式負電荷)，例如二價或三價形式。例示性的相對離子包含鹵離子(例如F– 、Cl– 、Br– 、I– )、NO3 – 、ClO4 – 、OH– 、H2 PO4 – 、HSO4 – 、磺酸根離子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根離子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羥乙酸根及葡萄糖酸根等)、BF4 – 、PF4 – 、PF6 – 、AsF6 – 、SbF6 – 、B[3,5-(CF3 )2 C6 H3 ]4 ]– 、BPh4 – 、Al(OC(CF3 )3 )4 – 及碳硼烷離子(例如CB11 H12 – 或(HCB11 Me5 Br6 )– )。例示性之多價相對離子包含CO3 2− 、HPO4 2− 、PO4 3− 、 B4 O7 2− 、SO4 2− 、S2 O3 2− 、羧酸根離子(例如酒石酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、丙二酸根、葡萄糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水楊酸根、鄰苯二甲酸根、天門冬胺酸根及麩胺酸根等)，以及碳硼烷。
「鹵」(halo)或「鹵素」(haolgen)是指氟原子(氟，–F)、氯原子(氯，–Cl)、溴原子(溴，–Br)或碘原子(碘，–I)。
「醯基」(acyl)是指一選自由–C(=O)Raa 、–CHO, –CO2 Raa 、–C(=O)N(Rbb )2 、–C(=NRbb )Raa 、–C(=NRbb )ORaa 、–C(=NRbb )N(Rbb )2 、–C(=O)NRbb SO2 Raa 、–C(=S)N(Rbb )2 、–C(=O)SRaa 或 –C(=S)SRaa 所組成的群組，其中Raa 和Rbb 是如本揭示內容所定義。
氮原子於價數允許下可以含有取代基或不含取代基，包括一級、二級、三級和四級氮原子。例示性之氮原子取代基包含，但不限於，氫, −OH、−ORaa 、−N(Rcc )2 、−CN、−C(=O)Raa 、−C(=O)N(Rcc )2 、−CO2 Raa 、−SO2 Raa 、−C(=NRbb )Raa 、−C(=NRcc )ORaa 、−C(=NRcc )N(Rcc )2 、−SO2 N(Rcc )2 、−SO2 Rcc 、−SO2 ORcc 、−SORaa 、−C(=S)N(Rcc )2 、−C(=O)SRcc 、−C(=S)SRcc 、−P(=O)(ORcc )2 、−P(=O)(Raa )2 、−P(=O)(N(Rcc )2 )2 、C1-10 烷基、C1-10 全鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-10 雜烷基、C2-10 雜烯基、C2-10 雜炔基、C3-10 碳環基、3-14 員雜環基、C6-14 芳基及5-14 員雜芳基，或與一N原子連結之二個Rcc 基團可形成3-14 員雜環或5-14 員雜芳環，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rdd 基團所取代，其中，Raa 、Rbb 、Rcc 和Rdd 如本揭示內容所定義。
在某些實施例中，氮原子的取代是一氮保護基團(也稱為胺基保護基團)。氮保護基團包括，但不限於，−OH、−ORaa 、−N(Rcc )2 、−C(=O)Raa 、−C(=O)N(Rcc )2 、−CO2 Raa 、−SO2 Raa 、−C(=NRcc )Raa 、−C(=NRcc )ORaa 、−C(=NRcc )N(Rcc )2 、−SO2 N(Rcc )2 、−SO2 Rcc 、−SO2 ORcc 、−SORaa 、−C(=S)N(Rcc )2 、−C(=O)SRcc 、−C(=S)SRcc 、C1-10 烷基(例如芳烷基、雜芳烷基)、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-10 雜烷基、C2-10 雜烯基、C2-10 雜炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳烷基、芳基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rdd 基團所取代，其中，Raa 、Rbb 、Rcc 和Rdd 如本揭示內容所定義。本發明所屬領域具有通常知識者皆知氮保護基團，其包含Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999所述內容，此書內所述併入本揭示內容作為參考。
舉例來說，諸如醯胺基團(如，–C(=O)Raa )等氮保護基團包含，但不限於，甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯乙醯胺、3-苯丙醯胺、吡啶甲醯胺、3-吡啶羧醯胺、N -苯甲醯基苯丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對-苯基苯甲醯胺、鄰-硝基苯乙醯胺、鄰-硝基苯氧乙醯胺、乙醯乙醯胺、(N ¢–二硫苯甲氧醯胺)乙醯胺、3-(對-羥基苯基)丙醯胺、3-(鄰-硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰-硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰-苯偶氮苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰-硝基肉桂醯胺、N -乙醯甲硫胺酸衍生物、鄰-硝基苯甲醯胺及鄰-(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯胺。
諸如胺甲酸酯基團(例如，–C(=O)Raa )等氮保護基團包含，但不限於，胺甲酸甲酯、胺甲酸乙酯、胺甲酸9-茀甲酯(Fmoc)、胺甲酸9-(2-硫)茀甲酯、胺甲酸9-(2,7-二溴)茀甲酯、胺甲酸 2,7–二–第三–丁基–[9–(10,10–二酮基–10,10,10,10–四氫噻噸基)]甲酯 (DBD–Tmoc)、胺甲酸4–甲氧苯甲醯甲酯(Phenoc)、胺甲酸2,2,2–三氯乙酯(Troc)、胺甲酸2–三甲矽乙酯(Teoc)、胺甲酸2-苯乙酯 (hZ)、胺甲酸1–(1–金剛烷基)–1–甲基乙酯 (Adpoc)、胺甲酸 1,1–二甲基–2–鹵乙酯、胺甲酸1,1–二甲基–2,2–二溴乙酯(DB–t –BOC)、胺甲酸1,1–二甲基–2,2,2–三氯乙酯 (TCBOC)、胺甲酸 1–甲基–1–(4–聯苯基)乙酯 (Bpoc)、胺甲酸 1–(3,5–二–第三–丁基苯基)–1–甲基乙酯 (t– Bumeoc)、胺甲酸 2–(2¢– 和 4¢–吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺甲酸2–(N,N –二環己基羧醯胺基)乙酯、胺甲酸三級-丁酯(BOC或Boc)、胺甲酸1–金剛烷酯 (Adoc)、胺甲酸乙烯酯(Voc)、胺甲酸烯丙酯(Alloc)、胺甲酸1–異丙基烯丙酯 (Ipaoc)、胺甲酸肉桂酯(Coc)、胺甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、胺甲酸8-喹啉基酯、胺甲酸N -羥呱啶酯、胺甲酸二硫代烷基酯、胺甲酸苯甲基酯(Cbz)、胺甲酸對-甲氧苯甲基酯 (Moz)、胺甲酸對-硝基苯甲基酯、胺甲酸對-溴苯甲基酯、胺甲酸對-氯苯甲基酯、胺甲酸2,4-二氯苯甲基酯、胺甲酸4-甲亞磺醯苯甲基酯(Msz)、胺甲酸9-蒽甲酯、胺甲酸二苯甲酯、胺甲酸2-甲基硫代乙酯、胺甲酸2-甲基磺醯乙酯、胺甲酸2-(對-甲苯磺醯基)乙酯、胺甲酸[2-(1,3-二硫雜環己基)]甲酯(Dmoc)、胺甲酸4-甲基硫代苯酯(Mtpc)、胺甲酸2,4-二甲基硫代苯酯(Bmpc)、胺甲酸2-磷鎓基乙酯(Peoc)、胺甲酸2-三苯基磷鎓基異丙酯 (Ppoc)、胺甲酸1,1-二甲基-2-氰乙酯、胺甲酸間-氯-對-醯氧苯甲基酯、胺甲酸對-(二羥氧硼基)苯甲基酯、胺甲酸5-苯並異噁唑基甲酯、胺甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯 (Tcroc)、胺甲酸間-硝基苯酯、胺甲酸3,5-二甲氧基苯甲基酯、胺甲酸鄰-硝基苯甲基酯、胺甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲基酯、胺甲酸苯基(鄰-硝基苯基)甲酯、胺甲酸第三-戊酯、硫代胺甲酸S -苯甲基酯、胺甲酸對-氰基苯甲基酯、胺甲酸環丁酯、胺甲酸環己酯、胺甲酸環戊酯、胺甲酸環丙基甲酯、胺甲酸對-癸氧苯甲基酯、胺甲酸2,2-二甲氧醯基乙烯酯、胺甲酸鄰-(N,N -二甲基羧醯胺基)苯甲基酯、胺甲酸1,1-二甲基-3-(N,N -二甲基羧醯胺基)丙酯、胺甲酸1,1-二甲基丙炔酯、胺甲酸二(2-吡啶基)甲酯、胺甲酸2-呋喃基甲酯、胺甲酸2-碘乙酯、胺甲酸異冰片酯、胺甲酸異丁酯、胺甲酸異菸鹼醯酯、胺甲酸對-(對’-甲氧苯偶氮)苯甲基酯、胺甲酸1-甲基環丁酯、胺甲酸1-甲基環己酯、胺甲酸1-甲基-1-環丙基甲酯、胺甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧苯基)乙酯、胺甲酸1-甲基-1-(對-苯偶氮苯基)乙酯、胺甲酸1-甲基-1-苯乙酯、胺甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺甲酸苯酯、胺甲酸對-(苯偶氮)苯甲酯、胺甲酸2,4,6-三-第三-丁基苯酯、胺甲酸4-(三甲基銨)苯甲酯及胺甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。
例示性之諸如磺醯胺基團(例如，–S(=O)2 Raa )等氮保護基團包含，但不限於，對-甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6,–三甲基–4–甲氧苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6–三甲氧苯磺醯胺(Mtb)、2,6–二甲基–4–甲氧苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6–四甲基–4–甲氧苯磺醯胺(Mte)、4–甲氧苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6–三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6–二甲氧基–4–甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8–五甲基色烷-6-磺醯胺(Pmc)、甲烷磺醯胺(Ms)、β–三甲矽基乙烷磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4’,8’-­二甲氧萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苯甲磺醯胺、三氟甲基磺醯胺和苯甲醯甲基磺醯胺。
其他的氮保護基團包含，但不限於，吩噻嗪基-(10)-醯基衍生物、N’ -對-甲苯磺醯胺醯基衍生物、N’ -苯胺硫代醯基衍生物、N -苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、N -乙醯基甲硫胺酸衍生物、4,5–二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N -酞醯亞胺、N -二硫代丁二醯亞胺 (Dts)、N –2,3–二苯基順丁烯二醯亞胺、N –2,5–二甲基吡咯、N -1,1,4,4-四甲基二矽基氮環戊烷加成物(STABASE)、5-有取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮環己-2-酮、5-有取代的1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮環己-2-酮、1-有取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N -甲胺、N -烯丙胺、N -[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲胺(SEM)、N -3-乙醯氧基丙胺、N -(1-異丙基-4-硝基-2-酮基-3-吡咯啉-3-基)胺、四級銨鹽、N –苯甲胺、N –二(4–甲氧苯基)甲胺、N –5–二苯並環庚胺、N –三苯甲基胺(Tr)、N –[(4–甲氧苯基)二苯基甲基]胺 (MMTr)、N –9–苯茀胺(PhF)、N –2,7–二氯–9–茀亞甲胺、N –二茂鐵基甲胺基(Fcm)、N –2–吡啶甲胺N ¢–氧化物、N –1,1–二甲基硫亞甲胺、N –苯亞甲基胺、N–p –甲氧苯亞甲基胺、N –二苯基亞甲基胺、N –[(2–吡啶基)均三甲苯基]亞甲胺、N –(N ¢,N ¢-二甲基胺亞甲基)胺、N,N ¢–異亞丙二胺、N– 對–硝苯亞甲基胺、N –亞水楊基胺、N– 5-氯亞水楊基胺、N –(5–氯–2–羥苯基)苯亞甲胺、N –環亞己基胺、N –(5,5–二甲基–3–酮基–1–環己烯基)胺、N –硼烷衍生物、N –二苯基硼酸(N–diphenylborinic acid)衍生物、N –[苯基(五醯鉻-或鎢)醯基]胺、N –銅螯合物、N –鋅螯合物、N –硝基胺、N –亞硝胺、胺N– 氧化物、二苯基膦醯胺 (Dpp)、二甲基硫代膦醯胺(Mpt)、二苯基硫代膦醯胺 (Ppt)、胺基磷酸二烷酯、胺基磷酸二苯甲酯、胺基磷酸二苯酯、苯次磺醯胺(benzenesulfenamide)、鄰-硝基苯次磺醯胺 (Nps)、2,4-二硝基苯次磺醯胺、五氯苯次磺醯胺、2-硝基-4-甲氧苯次磺醯胺、三苯基甲基次磺醯胺、及3–硝基吡啶次磺醯胺(Npys)。
在本揭示內容中，「脫離基」(leaving group, LG)為本發明所屬技術領域具有通常知識者所瞭解的詞彙，係指於異裂鍵結(heterolytic bond)之裂解反應中帶著一對電子脫離的分子片段，其中該分子片段為陰離子或中性分子。在本揭示內容中，一脫離基可以是能被親核劑(nucleophile)置換的原子或基團。舉例來說，可參見Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)。例示性的脫離基包含，但不限於，鹵素(例如，氯、溴、碘)及活化之經取代的羥基(例如–OC(=O)SRaa 、–OC(=O)Raa 、–OCO2 Raa 、–OC(=O)N(Rbb )2 、–OC(=NRbb )Raa 、–OC(=NRbb )ORaa 、–OC(=NRbb )N(Rbb )2 、–OS(=O)Raa 、–OSO2 Raa 、–OP(Rcc )2 、–OP(Rcc )3 、–OP(=O)2 Raa 、–OP(=O)(Raa )2 、–OP(=O)(ORcc )2 、–OP(=O)2 N(Rbb )2 及–OP(=O)(NRbb )2 ，其中 Raa 、Rbb 及Rcc 如本揭示內容所定義)。
一「烴鏈」(hydrocarbon chain)是指一有取代基或無取代基的二價烷基、烯基或炔基。一烴鏈包含(1)直接介於烴鍵二基團之間的一或多碳原子鏈；(2)碳原子鏈上可任選的一或多氫原子；以及(3) 碳原子鏈上可任選的一或多取代基(「非鏈取代基」(non-chain substituents)，其不是氫)。一碳原子鏈係由連續連接的碳原子(「鏈原子」(chain atoms))所組成，且不包含氫原子或雜原子。然而，烴鏈的非鏈取代基可包含任何原子，包含氫原子、碳原子及雜原子。舉例來說，烴鏈–CA H(CB H2 CC H3 )–包含一鏈原子CA 、一位在CA 上的氫原子，以及非鏈取代基–(CB H2 CC H3 )。「Cx 烴鏈」(Cx hydrocarbon chain)(其中x為一正整數)一詞係指一烴鏈，其包含介於烴鏈二基團之間的x個鏈原子。若x的可能值不只一個，則以x的最小可能值來定義烴鏈。舉例來說，–CH(C2 H5 )–為一C1 烴鏈，而則為一C3 烴鏈。當使用一區間值時，則依本揭示內容來定義該區間範圍。舉例來說，一C3-10 烴鏈係指一烴鏈，其仲介於烴鏈二基團之間的最短碳原子鏈的碳原子數為3、4、5、6、7、8、9或10。一烴鏈可以是飽和烴鏈(例如–(CH2 )4 –)。一烴鏈亦可以是包含一或多位於烴鏈任何位置的C=C及/或CºC鍵結的飽和烴鏈。舉例來說，–CH=CH–(CH2 )2 –、–CH2 –CºC–CH2 –及–CºC–CH=CH–為例示性之無取代基及未飽和的烴鏈。在某些實施方式中，烴鏈為無取代基的烴鏈(例如，–CºC–或–(CH2 )4 –)。在某些實施方式中，烴鏈為有取代基的烴鏈(例如，–CH(C2 H5 )–及–CF2 –)。任二個位於烴鏈上的取代基可連接形成一可任選取代的碳環、可任選取代的雜環、可任選取代的芳香環，或是可任選取代的雜芳環。舉例來說，、、、、及為例示性的烴鏈。相較之下，在某些實施例中，及非屬本揭示內容所述之烴鏈的範圍。當以一雜原子來取代一Cx 烴鏈的鏈原子時，得到的基團為Cx 烴鏈，其中是以一雜原子來取代一鏈原子，而非一Cx-1 烴鏈。舉例來說，是一C3 烴鏈，其中是以一氧原子來取代一鏈原子。
「藥劑上可接受的鹽類」(pharmaceutically acceptable salt)一詞是指在可靠的醫學判斷範圍內，適合與人類及較為低等的動物的組織接觸使用，不會造成不適當的毒性、刺激性、過敏性反應等的鹽類，且符合合理的利益/風險比例。本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的藥劑上可接受的鹽類。舉例來說，Berge et al.於J. Pharmaceutical Sciences , 1977, 66, 1–19中所描述的藥劑上可接受的鹽類，在此併入本揭示內容做為參考。本發明化合物之藥劑上可接受的鹽類包括該些自合適的無機和有機酸或鹼衍生的鹽類。例示性之藥劑上可接受的、無毒的酸之加成性鹽是胺基的鹽類，其係由胺基與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通過使用本領域中已知的其它方法(如離子交換法)而形成的鹽類。其它藥劑上可接受的鹽類包括，己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等等。從適當的鹼中衍生出來的鹽包括自鹼金屬、鹼土金屬、銨和N+ (C1-4 烷基)4 - 的鹽。示例性之鹼金屬或鹼土金屬鹽類包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽等等。此外，藥劑上可接受的鹽類包括，在合適的時候，由無毒的銨、四級銨和胺陽離子與相對離子(如鹵化物(halide)、氫氧化物(hydroxide)、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根)所共同形成的鹽類。
「溶劑合物」(solvate)一詞是指與一溶劑結合在一起的化合物形式，通常藉由一溶劑分解反應(solvolysis)達成。此物理性結合可包含氫鍵。常規的溶劑包含水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲亞碸(dimethyl sulfoxide, DMSO)、四氫呋喃 (tetrahydrofuran, THF)、二乙醚以及其他類似物。可將本揭示內容的化合物製備成晶體形式，也可將該化合物溶劑化。合適的溶劑合物包含藥劑上可接受的溶劑合物，且更包含化學計量溶劑合物及非化學計量溶劑合物兩者。在某些情況下，舉例來說，當一或多種溶劑分子被包含於晶形固體的晶格中時，可將溶劑合物分離。「溶劑合物」包含溶液相及可分離的溶劑合物。代表性溶劑合物包含水合物(hydrate)、乙醇合物(ethanolate)、以及甲醇合物(methanolate)。
「水合物」(hydrate)一詞是指與水相關的化合物。一般來說，是以水合物中水分子的數量及化合物分子的數量來明確定義二者的比例。因此，舉例來說，可以通式R×x H2 O來表示化合物的水合物，其中R是化合物，而x則為大於0的數值。一化合物可形成一種以上的水合物，包含，例如單水合物(x為1)，低級水合物(x大於0且小於1；例如，半水合物(R×0.5 H2 O))，以及聚水合物(x大於1；例如二水合物(R×2 H2 O)及六水合物(R×6 H2 O))。
「互變異構體」(tautomers)或「互變異構的」(tautomeric)一詞是指因一個氫原子的至少一次形式遷移(formal migration)和至少一個價數​​的改變(例如，單鍵變雙鍵、三鍵變單鍵、或反之亦然)所形成的二個或更多可互相轉換的化合物。互變異構體的確切比例取決於幾個因素，包括溫度、溶劑和酸鹼值。可由酸或鹼催化產生互變異構化(即，該反應提供一對互變異構體)。例示性之互變異構化包括酮基-至-烯醇、醯胺-至-醯亞胺、內醯胺-至-內醯亞胺、烯胺-至-亞胺及烯胺-至-(另一種烯胺)之間的互變異構化。
當可理解，具有相同分子式但自然性質、原子鍵次序或原子在空間排列方式不同的化合物在此被稱為「異構體」(isomer)。當它們的原子在空間排列不同時，此種異構體被稱為「立體異構物」(stereoisomer)。
習知技藝人士通常將彼此不呈鏡像的立體異構物稱為「非鏡像異構物」(diastereomer)，而將彼此無法重疊的鏡像物稱為「鏡像異構物」(enantiomer)。當化合物具有不對稱中心(例如，鍵結到四個不同的基團) 時，會產生一對鏡像異構物。鏡像異構物的特點在於其不對稱中心的絕對組態，可以Cahn及Prelog的R-和S-排序法則來闡述，或以分子旋轉偏光平面的方式指定為右消旋或左消旋(即，分別為(+)或(-)-異構物)。掌性化合物可以個別鏡像異構物或其混合物的形式存在。通常將包含相同比例之鏡像異構物的混合物稱為「消旋混合物」(racemic mixture)。
「多晶形物」(polymorph)一詞是指化合物(或其鹽、水合物或溶劑合物)的晶體形式。所有多晶形物形式具有相同元素組成。不同的晶體形式通常具有不同的X射線粉末繞射圖譜、紅外線頻譜、熔點、密度、硬度、晶型、光學和電性特質、安定性及溶解度。再結晶溶劑、結晶速度、儲存溫度以及其他因素均可導致一種晶體形式成為優勢晶形。可在不同條件下以結晶作用來製備一化合物的各種多晶形物形式。
「前驅藥物」(prodrug)是指具有裂解基團的化合物，在溶劑分解作用或生理條件下可轉變為本揭示內容所述之具有活體內藥劑活性的化合物。該些例子包含，但不限於，膽鹼酯(choline ester)衍生物及N-烷基嗎福林酯(N-alkylmorpholine esters)等。其他本揭示內容所述之化合物的衍生物不論是其酸及酸衍生物的形式皆具有活性，唯酸敏感形式通常具有溶解度、組織相容性及於哺乳動物中延緩釋放的優點(可參見Bundgard, H.,Design of Prodrugs , pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985)。前驅藥物包含本發明所屬領域習知技藝人士所熟知的酸衍生物，舉例來說，以適當的醇與母體酸(parent acid)反應形成的酯類，或是以有取代基或無取代基之胺類或酸酐(acid anhydrides)或混合酐與母體酸化合物反應形成的醯胺。源自本發明化合物側邊之酸基的簡單脂族或芳香酯、醯胺及酐可作為特定的前驅藥物。在某些情況下，可依據使用需求來製備雙酯型前驅藥物，如(醯氧基)烷酯((acyloxy)alkyl esters)或((烷氧羰基)氧基)烷酯(((alkoxycarbonyl)oxy) alkylesters)。較佳是本發明化合物之C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、芳基、C7 -C12 有取代基之芳基及C7 -C12 芳烷基酯。
「小分子」(small molecule)一詞是指具有較低分子量之天然或人工製成(例如，化學合成)的分子。一般來說，小分子為有機化合物(即，包含碳的化合物)。小分子可包含多個碳-碳鍵結、立體中心及其他官能基(例如，胺、烴基、羰基及雜環等)。在某些實施方式中，小分子的分子量不超過每莫耳約1,000公克、不超過每莫耳約900公克、不超過每莫耳約800公克、不超過每莫耳約700公克、不超過每莫耳約600公克、不超過每莫耳約500公克、不超過每莫耳約400公克、不超過每莫耳約300公克、不超過每莫耳約200公克，或是不超過每莫耳約100公克。在某些實施方式中，小分子的分子量至少為每莫耳約100公克、至少為每莫耳約200公克、至少為每莫耳約300公克、至少為每莫耳約400公克、至少為每莫耳約500公克、至少為每莫耳約600公克、至少為每莫耳約700公克、至少為每莫耳約800公克、至少為每莫耳約900公克，或是至少為每莫耳約1,000公克。亦有可能為上述範圍的組合(例如，至少約為每莫耳200公克，且不超過每莫耳約500公克)。在某些實施方式中，小分子為一治療活性劑，例如藥物(例如，美國食品與藥物管理局依據聯邦法規(Code of Federal Regulations, C.F.R.)核准之分子)。小分子亦可與一或多金屬原子及/或金屬離子形成複合物。在該些情況下，小分子亦為一「小有機金屬分子」(small organometallic molecule)。較佳的小分子具有生物活性，其可於動物(較佳為哺乳動物，更佳為人類)體內產生生物功效。小分子包含，但不限於，放射核種及顯影劑。在某些實施方式中，小分子為一藥物。較佳地，而非必要地，該藥物為適當之政府單位或管理單位認可的安全及有效的人類或動物用藥。舉例來說，美國食品與藥物管理局依據21 C.F.R. §§ 330.5, 331至361，以及440至460所核准之人類用藥，其在此納入以供參照；或是美國食品與藥物管理局依據21 C.F.R. §§ 500至589所核准之動物用藥，其亦納入以供參照。所有的列示藥物皆可作為本發明所述之用途。
「小分子藥」(small molecule drug)是指經政府單位(例如，美國食品與藥物管理局)核准之可投予至個體(例如人類或非人類之動物)的小分子或其衍生物。
在本揭示內容中，「抑制」(inhibit)酵素(例如CREB)係指降低CREB與CBP的結合。在某些實施方式中，其係指降低CREB與CBP結合的程度；例如，相較於CREB與CBP的起始結合程度(舉例來說，CREB與CBP結合的基礎值)，降低至顯著較低的程度。在某些實施方式中，該詞彙係指將CREB與CBP的結合程度降低到少於起始值(舉例來說，CREB與CBP結合的基礎值)的75%、少於起始值的50%、少於起始值的40%、少於起始值的30%、少於起始值的25%、少於起始值的20%、少於起始值的10%、少於起始值的9%、少於起始值的8%、少於起始值的7%、少於起始值的6%、少於起始值的5%、少於起始值的4%、少於起始值的3%、少於起始值的2%、少於起始值的1%、少於起始值的0.5%、少於起始值的0.1%、少於起始值的0.01%、少於起始值的0.001%，或是少於起始值的0.0001%。
當一化合物、藥劑組合物、方法、用途或套組是「選擇性地」(selectively)、「專一性地/特異性地」(specifically)或「競爭性地」(competitively)抑制CREB與CBP的結合時，則相較於抑制CREB與另一不同蛋白的結合，該化合物、藥劑組合物、方法、用途或套組具有更高的抑制功效(例如不少於約2倍、不少於約5倍、不少於約10倍、不少於約30倍、不少於約100倍、不少於約1,000倍或不少於約10,000倍；以及/或是不超過2倍、不超過5倍、不超過10倍、不超過30倍、不超過100倍、不超過1,000倍或不超過10,000倍)。
「組合物」(composition)及「劑型」(formulation)在本揭示內容為可互換的詞彙。
可投予本發明治療的「個體」(subject)是指一人類個體(即任何年齡的男性或女性，例如嬰兒、幼兒或青少年之小兒科個體，或是青年、中年或老年的成人個體)或非人類動物。在某些實施方式中，非人類動物為一哺乳動物(例如，靈長類動物(例如，馬來猴或or恆河猴)、商業相關的哺乳動物(例如，牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓或狗)，或是鳥類(例如，諸如雞、鴨、鵝或火雞等商業相關的鳥類))。在某些實施方式中，非人類動物是魚類、爬蟲類或二棲類。非人類動物可以是任何發育階段的雄性或雌性個體。非人類動物可以是基因轉殖動物或基因改造動物。一「病患」(patient)係指有需要治療一疾病的人類個體。該個體可以是一植物。在某些實施方式中，該植物為陸生植物。在某些實施方式中，該植物為非維管陸生植物。在某些實施方式中，該植物為維管陸生植物。在某些實施方式中，該植物為種子植物。在某些實施方式中，該植物為栽種植物。在某些實施方式中，該植物為雙子葉植物。在某些實施方式中，該植物為單子葉植物。在某些實施方式中，該植物為開花植物。在某些實施方式中，該植物為穀類植物，例如玉蜀黍、玉米、小麥、稻米、燕麥、大麥、黑麥或小米。在某些實施方式中，該植物為豆科植物，例如豆類植物，例如大豆植物。在某些實施方式中，該植物為樹木或灌木。
「生物檢體」(biological sample)一詞是指包含組織檢體(例如，組織切片及組織針穿刺切片)、細胞檢體(例如，細胞抹片(例如，Pap或血液抹片)或微切割所得之細胞檢體)、全生物檢體(例如，酵母菌或細菌的檢體)及細胞部分、片段或胞器(例如，分解細胞，並藉由離心等方式分離之成分)等檢體。其他的生物檢體包含，血液、血清、尿液、精液、糞便、腦脊液、組織間液、黏液、淚液、汗液、膿液、切片組織(例如，外科手術切片或針穿刺切片)、乳頭抽出物、乳汁、陰道液、唾液、刮取物(例如，頰部刮取物)，以及任何包含源自第一生物檢體之生物分子的材料。
「投予」(administer)一詞是指植入、吸收、攝入、注入、吸入或其他可將本發明化合物或其組合物導入至一個體體內的方式。
「治療」(treatment)一詞是指反轉、減緩或延遲本揭示內容所述之疾病的發生或抑制該疾病之進程。在某些實施方式中，可於疾病一或多種徵狀或病徵發生後，或是觀察到疾病一或多種徵狀或病徵後，投予治療。在其他實施方式中，可於未出現疾病之徵狀或病徵時，投予治療。舉例來說，可在病徵發生前，對有罹患風險的個體投予治療(例如基於病徵的病史及/或基於病原體的接觸)，藉以延緩或預防疾病的發生。亦可於病徵消除後持續投予治療，舉例來說，藉以延緩或預防復發。
「預防」(prevent)一詞是指一個體的預防性治療，其中該個體未罹患或未曾罹患一疾病，但有罹患該疾病之風險，或是曾經罹患、目前未罹患，但有復發該疾病之風險。在某些實施方式中，相較於一群平均健康的個體，該個體對該疾病具有較高的罹患或復發風險。
「病狀」(condition)、「疾病」(disease)及「病症」(disorder)在本揭示內容為可互換的詞彙。
本發明化合物的一「有效量」(effective amount)是指一足以產生特定生物反應的劑量。本揭示內容之化合物的有效量可依據特定因素而有所調整，例如特定的生理終點、化合物的藥物動力學、欲治療的病狀、投予模式，以及個體的年齡及健康狀況。在某些實施方式中，一有效量是指一治療有效量。在某些實施方式中，一有效量是指一預防性治療。在某些實施方式中，一有效量是指單一劑量之本發明化合物所產生的劑量。在某些實施方式中，一有效量是多劑量之本發明化合物所產生的合併劑量。
本發明化合物的一「治療有效量」(therapeutically effective amount)是指在治療一病狀時，或是延緩或減少與該病狀相關之一或多種病徵時，足以產生治療效益的劑量。一化合物的治療有效量是指治療藥劑的劑量，其不論是單獨投予或與其他治療合併投予，皆能對該病狀產生治療效益。「治療有效量」一詞可包含能夠改善整體治療、減少或避免該病狀之病徵、徵兆或病因，及/或提高另一種治療藥劑之治療功效的劑量。
本發明化合物的一「預防有效量」(prophylactically effective amount)是指一足以預防一病狀、一或多種與該病狀相關之病徵或預防其復發的劑量。一化合物的預防有效量是指一治療藥劑的劑量，其不論是單獨投予或與其他治療合併投予，皆能對預防該病狀產生預防效益。「預防有效量」一詞可包含能夠改善整體預防或提高另一種預防藥劑之預防功效的劑量。
「環-AMP反應元素結合蛋白」(cyclic-AMP response element-binding protein)或「CREB」一詞是指一經多激酶於Ser133磷酸化後所活化的核轉錄因子。一旦磷酸化，CREB會進入核內，並結合至轉錄共活化子CREB-結合蛋白(CREB-binding protein, CBP)，據以引發CREB相關之基因轉錄活化，其中該些基因係與細胞分化、增生及存活相關。
一「增生性疾病」(proliferative disease)係指由細胞增殖異常或擴增所造成的疾病(Walker,Cambridge Dictionary of Biology ; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990)。一增生性疾病可與以下因素相關：1)正常靜止細胞的病理性增生；2)細胞由其正常位置病理性轉移(例如，增殖細胞的轉移)；3)諸如基質金屬蛋白酶(例如，膠原酶、明膠酶或彈性蛋白酶)等蛋白水解酶的病理性表現；或是4)增生性視網膜病變及腫瘤轉移的病理性血管新生。例示性的增生性疾病包含癌症(即，惡性細胞增殖)、良性細胞增殖、血管新生、發炎性疾病及自體免疫疾病。「三陰性乳癌」(Triple-negative breast cancer)係指動情激素受器(estrogen receptor)、黃體素受體(progesterone receptor)及人類表皮生長因子受器2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)之表現皆為陰性的癌症。
「癌症」(cancer)一詞係指由異常細胞所導致的疾病，其中該異常細胞不受控制地增生，且具有侵襲及破壞正常身體組織的能力。例如可參見，Stedman’s Medical Dictionary , 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990。例示性的癌症包含，但不限於，血液惡性腫瘤。其他例示性的癌症包含，但不限於，肺癌(例如，支氣管癌、小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)、肺腺癌)、腎臟癌(例如，腎母細胞瘤、a.k.a. Wilms’腫瘤、腎細胞瘤)、聽神經瘤、腺癌、腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤(例淋巴管內瘤、淋巴管內皮肉瘤、血液性肉瘤)、闌尾癌、良性單株球蛋白症、膽道癌(例如，膽管癌)、膀胱癌、乳癌(例如，乳腺癌、乳突癌、乳髓質癌)、腦癌(例如，腦膜瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤(例如，星狀細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經管胚細胞瘤)、支氣管癌、類癌瘤、子宮頸癌、子宮頸腺癌、絨毛膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、大腸直腸癌(例如，大腸癌、直腸癌、大腸直腸腺癌)、結締組織癌、上皮細胞癌、室管膜瘤、內皮肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤、多特發性出血性肉瘤)、子宮內膜癌(例如，子宮癌、子宮肌瘤)、食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌)、尤恩氏肉瘤、眼癌(例如，眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤)、熟悉嗜伊紅性白血球增高(familiar hypereosinophilia)、膽囊癌、胃癌(例如，胃腺癌)、胃腸道間質瘤、生殖細胞癌、頭頸部癌(例如，頭頸部鱗狀細胞癌、口腔癌(例如，口腔鱗狀細胞癌)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、重鏈病(例如，α-鏈病、γ-鏈病、μ-鏈病)、血管母細胞瘤、舌下癌、炎性肌纖維母腫瘤、免疫細胞性澱粉樣變性、肝癌(例如，肝細胞癌、惡性肝腫瘤)、平滑肌肉瘤、肥大細胞增多症(例如，系統性肥大細胞增多症)、肌肉癌、骨髓增生異常綜合症、間皮瘤、骨髓增殖性疾病(例如，真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、特發性骨髓性增生、骨髓纖維化、慢性特發性骨髓纖維化、慢性粒細胞白血病、慢性中性粒細胞白血病、增多綜合症)、神經母細胞瘤、神經纖維瘤(例如，第1型或第2型神經纖維瘤、許旺細胞瘤)、神經內分泌癌(例如，胃腸胰神經內分泌腫瘤、類癌瘤、骨肉瘤(例如，骨癌)、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、乳突狀腺癌、胰臟癌(例如，胰臟腺癌、導管內乳頭狀黏液瘤、胰島細胞瘤)、陰莖癌(例如，陰莖和陰囊之佩吉特氏病)、松果體瘤、原始神經外胚層腫瘤、漿細胞瘤、腫瘤相關症候群、上皮內增殖、前列腺癌、直腸癌、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌(例如，鱗狀細胞癌、角化棘皮瘤、黑色素瘤、基底細胞癌)、小腸癌(例如，闌尾癌)、軟組織肉瘤(例如，惡性纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、惡性神經鞘瘤、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑液膜瘤、睾丸癌(例如，精原細胞瘤、睾丸胚胎癌)、甲狀腺癌(例如，甲狀腺乳突狀癌、甲狀腺髓樣癌)、尿道癌，以及陰道癌和外陰癌(例如，外陰之佩吉特氏病(Paget’s disease of the vulva))。
「發炎性疾病」(inflammatory disease)一詞是指由發炎所導致、造成或產生的疾病。「發炎性疾病」(inflammatory disease)一詞亦指由巨噬細胞、顆粒性白血球及/或T細胞造成之組織異常損傷及/或細胞死亡所導致的異常發炎反應。發炎性疾病可以是急性或慢性發炎病症，且可由感染或非感染所造成。發炎性疾病包含，但不限於，動脈粥狀硬化、動脈硬化、自體免疫疾病、多發性硬化、全身紅斑狼瘡、風濕性多肌痛、痛風性關節炎、退化性關節炎、肌腱炎、滑囊炎、牛皮癬、胰纖維化、肝纖維化、囊性纖維化、關節炎、類風濕性關節炎、發炎性關節炎、乾燥症、巨細胞動脈炎、漸進性全身硬化症(硬皮症)、僵直性背椎炎、多發性肌炎、皮肌炎、天皰瘡、類天皰瘡、糖尿病(例如，第I型)、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、葛雷夫氏症(Graves’ disease)、古巴斯捷氏症候群(Goodpasture’s disease)、混合性結締組織疾病、硬化性膽管炎、發炎性腸炎、克隆氏疾病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、惡性貧血、發炎性皮膚病、尋常性間質性肺炎(usual interstitial pneumonitis, UIP)、石綿肺症、矽肺病、支氣管擴張症、瞼板腺炎、滑膜病、肺塵埃沉著病、結節病、脫屑性間質性肺炎、淋巴樣間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外源性過敏性肺泡炎、韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)及相關的血管炎(顳動脈炎及結節性多動脈炎)、發炎性皮膚病、肝炎、延遲型過敏反應(例如，野葛皮膚炎)、肺炎、呼吸道發炎、成人呼吸窘迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS)、腦炎、即時型過敏反應、哮喘、枯草熱、過敏、急性過敏、風濕熱、腎小球腎炎、腎小管炎、蜂窩組織炎、膀胱炎、慢性膽囊炎、缺血(缺血性損傷)、再灌注損傷、闌尾炎、動脈炎、瞼緣炎、細支氣管炎、支氣管炎、子宮頸炎、膽管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、淚腺炎、皮肌炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維炎、胃炎、腸胃炎、牙齦炎、迴腸炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、腎炎、臍炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、直腸炎、前列腺炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、滑膜炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎、外陰炎、外陰陰道炎、血管炎、慢性支氣管炎、骨髓炎、視神經炎、顳動脈炎、橫貫性脊髓炎、壞死性筋膜炎，以及壞死性腸結腸炎。一眼部發炎性疾病包含，但不限於，術後發炎。
本揭示內容是關於式(I )化合物，以及其藥劑上可接受之鹽類、溶劑合物、水合物、多晶形物、共晶、互變異構物、立體異構物、含同位素的衍生物及前驅藥物。在某些實施方式中，本揭示內容是關於式(I )化合物，及其藥劑上可接受之鹽類。本揭示內容之化合物為結合至CBP之CREB的抑制劑，且可用以調控(例如，抑制)一個體、生物檢體、組織或細胞內CREB與CBP的結合。該化合物可用以治療或預防一有需要之個體的疾病(例如，增生性疾病、發炎性疾病)，以及/或是治療或預防一個體體內與CREB結合至CBP相關及/或與CREB-CBP路徑相關的疾病。本揭示內容亦提供包含本發明化合物之藥劑組合物、套組及其用途。化合物
本揭示內容的一態樣是關於本發明化合物。本揭示內容所述之化合物為CREB的抑制劑。
在一態樣中，本揭示內容提供式(I)化合物：(I), 以及其藥劑上可接受之鹽類、溶劑合物、水合物、多晶形物、共晶、互變異構物、立體異構物、富含同位素的衍生物及前驅藥物，其中 R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X、L、A、環B及n分別如本揭示內容所定義。
在式(I )中，在某些實施方式中，X是–C-。在某些實施方式中，X是–N-。
在式(I )中，在某些實施方式中，R1 是H。在某些實施方式中，R1 是鹵素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些實施方式中，R1 是烷基鹵素(例如，-CH2 (鹵素) (例如，-CH2 Cl))。在某些實施方式中，R1 是C1-6 烷基(例如，Me、Et、正丙基)。在某些實施方式中，R1 是C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基或雜環基。在某些實施方式中，R1 是–OH。在某些實施方式中，R1 是烷氧基(例如，-OMe)。在某些實施方式中，R1 是-NH2 、烷胺基、醯胺、磺醯胺、尿素、-CN、-NO2 、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”，或是R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中二者與其所連接的原子共同形成可任選取代的5或6員芳基或可任選取代的雜環或雜芳環。
在式(I )中，在某些實施方式中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 分別是H、鹵素、烷基鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基、雜環基、-OH、烷氧基、-NH2 、烷胺基、醯胺、磺醯胺、尿素、-CN、-NO2 、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-OSO2 R、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”，或是R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中二者與其所連接的原子共同形成可任選取代的5或6員芳基或可任選取代的雜環或雜芳環。
在式(I )中，在某些實施方式中，R2 是H。在某些實施方式中，R2 是鹵素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些實施方式中，R2 是烷基鹵素。在某些實施方式中，R2 是C1-6 烷基(例如，Me、Et、正丙基)。在某些實施方式中，R2 是C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基或雜環基。在某些實施方式中，R2 是–OH。在某些實施方式中，R2 是烷氧基(例如，-OMe)。在某些實施方式中，R2 is -NH2 、烷胺基、醯胺、磺醯胺、尿素、-CN、-NO2 、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”，或是R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中二者與其所連接的原子共同形成可任選取代的5或6員芳基或可任選取代的雜環或雜芳環。
在式(I )中，在某些實施方式中，R3 是H。在某些實施方式中，R3 是鹵素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些實施方式中，R3 是烷基鹵素。在某些實施方式中，R3 是C1-6 烷基(例如，Me、Et、正丙基)。在某些實施方式中，R3 是C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基或雜環基。在某些實施方式中，R3 是–OH。在某些實施方式中，R3 是烷氧基(例如，-OMe)。在某些實施方式中，R3 是-NH2 、烷胺基、醯胺、磺醯胺、尿素、-CN、-NO2 、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”，或是R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中二者與其所連接的原子共同形成可任選取代的5或6員芳基或可任選取代的雜環或雜芳環。
在式(I )中，在某些實施方式中，R4 是H。在某些實施方式中，R4 是鹵素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些實施方式中，R4 是烷基鹵素。在某些實施方式中，R4 是C1-6 烷基(例如，Me、Et、正丙基)。在某些實施方式中，R4 是C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基或雜環基。在某些實施方式中，R4 是–OH。在某些實施方式中，R4 是烷氧基(例如，-OMe)。在某些實施方式中，R4 是-NH2 、烷胺基、醯胺、磺醯胺、尿素、-CN、-NO2 、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”， R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中二者與其所連接的原子共同形成可任選取代的5或6員芳基或可任選取代的雜環或雜芳環。
在式(I )中，在某些實施方式中，R5 是H。在某些實施方式中，R5 是鹵素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些實施方式中，R5 是烷基鹵素。在某些實施方式中，R5 是C1-6 烷基(例如，Me、Et、正丙基)。在某些實施方式中，R5 是C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基或雜環基。在某些實施方式中，R5 是–OH。在某些實施方式中，R5 是烷氧基(例如，-OMe)。在某些實施方式中，R5 是C1-6 烷氧基。在某些實施方式中，R5 是-NH2 、烷胺基、醯胺、磺醯胺、尿素、-CN、-NO2 、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”，或是R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中二者與其所連接的原子共同形成可任選取代的5或6員芳基或可任選取代的雜環或雜芳環。在某些實施方式中，R5 是-C(O)OR。在某些實施方式中，R5 是-C(O)OH。在某些實施方式中，R5 是–OH、-C(O)OH或C1-6 烷氧基。
在某些實施方式中，R5 是-OSO2 R，其中R是可任選取代的C1-6 烷基或可任選取代的芳基。在某些實施方式中，R5 是–OSO2 (Me)或–OSO2 (苯基)。在某些實施方式中，R5 是H、鹵素、烷基鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基、雜環基、-OH、烷氧基、-NH2 、烷胺基、醯胺、磺醯胺、尿素、-CN、-NO2 、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-OSO2 R、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”，或是R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中二者與其所連接的原子共同形成可任選取代的5或6員芳基或可任選取代的雜環或雜芳環。
在某些實施方式中，R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中二者與其所連接的原子共同形成可任選取代的5或6員芳基或可任選取代的雜環或雜芳環。在某些實施方式中，R1 及R2 與其所連接的原子共同形成一可任選取代的苯環。在某些實施方式中，R1 及R2 與其所連接的原子共同形成一無取代基的苯環。在某些實施方式中，R2 及R3 與其所連接的原子共同形成一可任選取代的苯環。在某些實施方式中，R3 及R4 與其所連接的原子共同形成一可任選取代的苯環。在某些實施方式中，R4 及R5 與其所連接的原子共同形成一可任選取代的苯環。在某些實施方式中，R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中二者與其所連接的原子共同形成可任選取代的雜環或雜芳環。在某些實施方式中，R1 及R2 與其所連接的原子共同形成一任選取代的雜環。在某些實施方式中，R4 及R5 與其所連接的原子共同形成一任選取代的雜環。在某些實施方式中，R1 及R2 與其所連接的原子共同形成一任選取代的雜芳環(例如，可任選取代的吡啶環)。在某些實施方式中，R4 及R5 與其所連接的原子共同形成一任選取代的雜芳環(例如，可任選取代的吡啶環)。
在式(I )中，在某些實施方式中，L是–C=O-。在某些實施方式中，L是–C(=O)NR’–。在某些實施方式中，L是–C(=O)NH–。在某些實施方式中，L是–C(=O)NR’CH2 – (例如，–C(=O)NHCH2 –)。在某些實施方式中，L是–C(=O)NR’NR’C(=O)–。在某些實施方式中，L是–C(=O)NH-NHC(=O)–。在某些實施方式中，L是–C(OH)N(R’)2– (例如，–C(OH)NH(芳基)–)。在某些實施方式中，L是–NR’C(=O)- (例如，–NHC(=O)-)。在某些實施方式中，L是-NR’-S(=O)2 。在某些實施方式中，L是-NH-S(=O)2 。在某些實施方式中，L是-O- or –S(=O)2 -。
在式(I )中，在某些實施方式中，A是–NR’- (例如，-NH-)。在某些實施方式中，A是–O-。在某些實施方式中，A是–NR’-，且n是1。
在式(I )中，在某些實施方式中，n是0。在某些實施方式中，n是1。
在式(I )中，在某些實施方式中，A及R5 與其所連接的原子共同形成一可任選取代的雜環。在某些實施方式中，A及R5 與其所連接的原子共同形成一6-10員之可任選取代的雜環，其包含氧、氮及/或硫雜原子。在某些實施方式中，A及R5 與其所連接的原子共同形成一6-10員之可任選取代的雜環，其包含氧及氮雜原子。在某些實施方式中，A及R5 與其所連接的原子共同形成一可任選取代的雜環，其結構為或。
在式(I )中，在某些實施方式中，環B是芳基(例如，苯基)。在某些實施方式中，環B是苄基。在某些實施方式中，環B是5或6員雜芳基，或是單環或雙環之5-10 員雜環基(pyridine)。在某些實施方式中，環B是可任選取代的吡啶、可任選取代的吡嗪(pyrazine)、可任選取代的噠嗪(pyridazine)、可任選取代的嗎福林(morpholine)、可任選取代的吡咯(pyrrole)或可任選取代的三氮唑吡啶(triazolopyridine)。在某些實施方式中，是以H、鹵素、烷基鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基、雜環基、-OH、烷氧基、-NH2 、烷胺基、醯胺、磺醯胺、尿素、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”來任選取代環B。在某些實施方式中，是以–NO2 來任選取代環B。在某些實施方式中，是以–烷基鹵素來任選取代環B。在某些實施方式中，是以–CF3 來任選取代環B。在某些實施方式中，是以式來任選取代環B。
在式(I )中，在某些實施方式中，R是氫。在某些實施方式中，R是可任選取代的醯基。在某些實施方式中，R是可任選取代的烷基(例如，有取代基或無取代基的C1-6 烷基)。在某些實施方式中，R是有取代基或無取代基的烯基(例如，有取代基或無取代基的C2-6 烯基)。在某些實施方式中，R是有取代基或無取代基的炔基(例如，有取代基或無取代基的C2-6 炔基)。在某些實施方式中，R是有取代基或無取代基的碳環基(例如，有取代基或無取代基之3到7員的單環碳環基，其於碳環系統中包含0、1或2個雙鍵)。在某些實施方式中，R是有取代基或無取代基的雜環基(例如，有取代基或無取代基之5到10員單環或雙環雜環，其中雜環中一或二個原子分別為氮、氧或硫)。在某些實施方式中，R是有取代基或無取代基的芳基(例如，有取代基或無取代基的芳基之6到10員芳基)。在某些實施方式中，R是有取代基或無取代基的雜芳基(例如，有取代基或無取代基之5到6員的單環雜芳基，其中該雜芳環系統中1、2、3或4個原子分別為氮、氧或硫；或有取代基或無取代基之9到10員的雙環雜芳基，其中 該雜芳環系統中1、2、3或4個原子分別為氮、氧或硫)。
在式(I )中，在某些實施方式中，R’是H。在某些實施方式中，R’是醯基。在某些實施方式中，R’是C1-6 烷基。在某些實施方式中，R’是C1-6 烯基。在某些實施方式中，R’是C1-6 炔基。
在式(I )中，在某些實施方式中，R”是H。在某些實施方式中，R”是醯基。在某些實施方式中，R”是C1-6 烷基。在某些實施方式中，R”是C1-6 烯基。在某些實施方式中，R”是C1-6 炔基。藥劑組合物及套組
本揭示內容亦提供藥劑組合物，其包含本發明化合物或其藥劑上可接受之鹽類，以及可任選地，一藥劑上可接受的賦形劑。在某些實施方式中，本揭示內容之藥劑組合物包含本發明化合物或其藥劑上可接受之鹽類，以及一藥劑上可接受的賦形劑。本揭示內容之藥劑組合物可用以治療及/或預防與CREB及CBP結合相關的疾病(例如，增生性疾病(例如，癌症、發炎性疾病))。在某些實施方式中，本揭示內容之藥劑組合物可用以治療及/或預防癌症或發炎性疾病。
在某些實施方式中，藥劑組合物中包含一有效量之本發明化合物。在某些實施方式中，該有效量為一治療有效量。在某些實施方式中，該有效量為一預防有效量。在某些實施方式中，一治療有效量為一可有效抑制CREB與CBP結合的劑量。在某些實施方式中，一治療有效量為一可有效治療一疾病(例如，一與CREB-CBP路徑相關的疾病)的劑量。在某些實施方式中，一治療有效量為一可有效抑制CREB與CBP結合，且治療一疾病(例如，一與CREB-CBP路徑相關的疾病(例如，增生性疾病))的劑量。在某些實施方式中，一預防有效量為一可有效抑制CREB與CBP結合的劑量。在某些實施方式中，一預防有效量為一可有效預防或避免一有需要之個體罹患一疾病(例如，一與CREB與CBP結合相關的疾病(例如，增生性疾病))的劑量。在某些實施方式中，一預防有效量為一可有效抑制CREB與CBP結合，且預防一疾病(例如，一與CREB與CBP結合相關的疾病(例如，增生性疾病))的劑量。
在某些實施方式中，該有效量為可有效抑制CREB與CBP結合的劑量，其中該抑制程度至少為10%、至少為20%、至少為30%、至少為40%、至少為50%、至少為60%、至少為70%、至少為80%、至少為90%、至少為95%或至少為98%。在某些實施方式中，該有效量為可有效抑制CREB與CBP結合的劑量，其中該抑制程度不超過10%、不超過20%、不超過30%、不超過40%、不超過50%、不超過60%、不超過70%、不超過80%、不超過90%、不超過95%或不超過98%。
在某些實施方式中，該個體為一動物。該動物可以是任何發育階段的雄性或雌性個體。在某些實施方式中，本揭示內容之個體為一人類。在某些實施方式中，該個體為一非人類之動物。在某些實施方式中，該個體為一哺乳動物。在某些實施方式中，該個體為一非人類之哺乳動物。在某些實施方式中，該個體為一馴養動物，例如狗、貓、牛、豬、馬、山羊或綿羊。在某些實施方式中，該個體為一伴生動物，例如狗或貓。在某些實施方式中，該個體為一家畜動物，例如牛、豬山羊或綿羊。在某些實施方式中，該個體為一動物園動物。在另一實施方式中，該個體為一實驗動物，例如囓齒動物(例如，小鼠、大鼠)、狗、豬或非人類的靈長類動物。在某些實施方式中，該個體為一基因改造動物。在某些實施方式中，該個體為一基因轉殖動物(例如，基因轉殖小鼠或基因轉殖豬)。在某些實施方式中，該個體為一魚類或爬蟲類。
在某些實施方式中，該細胞是位於活體外。在某些實施方式中，該細胞是位於活體內。
可以任何藥學領域所熟知的方法來製備本揭示內容之藥劑組合物。一般來說，該些配製方法包含將本發明化合物(即，「活性成分」)與載體或賦形劑，及/或一或多其他輔助成分結合，接著，若必要及/或需要，將產品塑造及/或包裝為單一劑量或多劑量單位。
可將藥劑組合物大量製備、包裝為單一單位劑量及/或複數個單一單位劑量，並以該些形式進行販售。一「單位劑量」(unit dose)是指包含預定劑量之活性成分的藥劑組合物的個別量(discrete amount)。活性成分的劑量通常等於活性成分投予至個體的劑量，及/或此一劑量使用上方便的等分量，例如此一劑量的二分之一或三分之一。
依據欲投予治療之病患個體、體型及/或生理狀況，以及投予組合物之路徑的不同，可調整藥劑組合物中活性成分、藥劑上可接受之賦形劑，及/或任何其他成分的的相對劑量。組合物可包含介於0.1%到100% (重量比)之間的活性成分。
用以製備藥劑組合物之藥劑上可接受的賦形劑包含惰性稀釋劑、分散劑及/或粒化劑、介面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、結合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油。本發明組合物亦可包含可哥脂及栓劑蠟等賦形劑、著色劑、包衣、甜味劑、調味劑及香味劑。
例示性的稀釋劑包含，碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、乾澱粉、玉米澱粉、糖粉，以及其混合物。
例示性的粒化劑及/或分散劑包含，馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、木薯澱粉、羧甲基澱粉、黏土、海藻酸、瓜爾膠、柑橘渣、瓊脂、堊土、纖維素，以及木製品、天然海綿、陽離子交換樹脂、碳酸鈣、矽酸鹽、碳酸鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮(cross-linked poly(vinyl-pyrrolidone), crospovidone)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉鹽、甲基纖維素、預糊化澱粉(澱粉1500)、微晶澱粉、水不溶性澱粉、羧甲基纖維素鈣鹽、矽酸鋁鎂(Veegum)、十二烷基硫酸鈉、季銨化合物，以及其混合物。
例示性之介面活性劑及/或乳化劑包含天然乳化劑(例如，阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、黃蓍膠、軟骨素、膽固醇、黃原膠、果膠、明膠、蛋黃、酪蛋白、羊毛脂、蠟及卵磷脂)、膠質黏土(例如，堊土(矽酸鋁)及Veegum (矽酸鋁鎂))、長鏈胺基酸衍生物、高分子量酒精(例如，硬脂醇、鯨蠟醇、油醇、三乙酸甘油單硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、丙二醇單硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer；例如，羧基聚亞甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物及羧乙烯基聚合物)、角叉菜膠、纖維素衍生物(例如，羧甲基纖維素鈉鹽、粉狀纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯(Tween® 20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐(Tween® 60)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(Tween® 80)、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯(Span® 40)、山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Span® 60)、山梨糖醇酐三硬脂酸酯(Span® 65)、單油酸甘油酯、山梨糖醇酐單油酸酯(Span® 80))、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯單硬脂酸酯(Myrj® 45)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯，以及Solutol® )、蔗醣脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，Cremophor® )、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯十二烷基醚(Brij® 30))、聚乙烯吡咯烷酮、二乙二醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸鈉、油酸鉀、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、十二烷基硫酸鈉、Pluronic® F-68、泊洛沙姆P-188、溴化十六烷基三甲基銨(cetrimonium bromide)、氯化十六烷基吡啶、氯化苄烷銨、琥珀酸辛酯磺酸鈉，以及/或是其混合物。
例示性的結合劑包含，澱粉(例如，玉米澱粉和澱粉糊)、明膠、糖(例如、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)、天然及合成膠質(例如，阿拉伯膠、海藻酸鈉、愛爾蘭苔蘚萃取物、安瓦爾膠(panwar gum)、甘地膠(ghatti gum)、芒麻膠(mucilage of isapol husks)、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乙酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、矽酸鋁鎂(Veegum® )及落葉松阿拉伯半乳聚醣(larch arabogalactan))、海藻酸鹽、聚氧化乙稀、聚乙二醇、無機鈣鹽、矽酸、聚甲基丙烯酸酯、蠟、水、乙醇，以及/或是其混合物。
例示性的防腐劑包含，抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、抗原蟲防腐劑、乙醇防腐劑、酸性防腐劑，以及其他防腐劑。在某些實施方式中，該防腐劑是抗氧化劑。在其他實施方式中，該防腐劑是螯合劑。
例示性之抗氧化劑包含，α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、硫代甘油、焦亞硫酸鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉，以及亞硫酸鈉。
例示性螯合劑包含，乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽類與水合物(例如，乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸二鈉鈣、乙二胺四乙酸二鉀等)、檸檬酸及其鹽與水合物(例如，檸檬酸單水合物)、丁烯二酸及其鹽類與水合物、蘋果酸及其鹽類與水合物、磷酸及其鹽類與水合物，以及酒石酸及其鹽類與水合物。例示性之抗微生物防腐劑包含，氯化苄烷銨、氯化本索寧、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、溴化十六基三甲銨(cetrimide)、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲苯酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪脲(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇，以及硫柳汞(thimerosal)。
例示性之抗真菌防腐劑包含對羥苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉，以及山梨酸。
例示性之乙醇防腐劑包含，乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚類化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯甲酸酯，以及苯乙醇。
例示性之酸性防腐劑包含，維生素A、維生素C、維生素E、β胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、脫氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸，以及植酸。
其他防腐劑包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去鐵胺(deteroxime mesylate)、溴化十六基三甲銨、丁基羥基甲氧苯(butylated hydroxyanisol, BHA)、二丁基羥基甲苯(butylated hydroxytoluene, BHT)、乙二胺、十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate, SLS)、十二烷基醚硫酸鈉(sodium lauryl ether sulfate, SLES)、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、焦亞硫酸鉀、Glydant® Plus、Phenonip® 、對輕苯甲酸甲酯、Germall® 115、Germaben® II、Neolone® 、Kathon® 及Euxyl® 。
例示性的緩衝劑包含，檸檬酸鹽緩衝溶液、乙酸鹽緩衝溶液、磷酸鹽緩衝溶液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡糖酸鈣、D-葡糖酸、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、戊酮酸鈣、戊酸、磷酸氫鈣、磷酸、磷酸鈣、磷酸氫氧化鈣、乙酸鉀、氯化鉀、葡 糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸 檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉混合物、氨丁三醇、氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液、乙醇，以及其混合物。
例示性的潤滑劑包含，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、二氧化矽、滑石、麥芽、甘油山崳酸酯(glyceryl behanate)、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉，以及其混合物。
例示性的天然油包含，杏仁、苦杏仁(apricot kernel)、鱷梨、巴西棕櫚樹 (babassu)、佛手柑、黑加侖種子、琉璃苣、杜松、甘菊、芸苔、香菜、臘棕櫚、蓖麻、肉桂、可哥脂、椰子、魚肝油、咖啡、玉米、棉籽、鴯鶓、桉樹、月見草、魚、亞麻子、香葉醇、萌蘆、葡萄籽、榛果、牛膝草、肉豆蔻酸異丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油(kukui nut)、雜交薰衣草、薰衣草、檸檬、山胡椒、夏威夷果(macademia nut)、錦葵、芒果籽、白芒花籽(meadowfoam seed)、貂、肉豆蔻、橄欖、橙、羅非魚(orange roughy)、棕櫚、棕櫚仁、桃仁、花生、罌粟子、南瓜子、油菜籽、米糠、迷迭香、紅花、檀香、山茶花(sasquana)、香薄荷、沙棘、芝麻、牛油樹脂、有機矽、大豆、向日葵、茶樹、薊、椿(tsubaki)、岩石草、胡桃和麥芽油。例示性的合成油包括，但不限於，硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、環甲基矽油、癸二酸二乙酯、二甲矽油360、肉豆蔻酸異丙酯、礦物油、辛基十二烷醇、油醇、矽油，以及其混合物。
用以口服及非口服投予之液體劑型包含藥劑上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性成分，液體劑型亦可包含相關領域慣用之惰性稀釋劑，舉例來說，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、脫水山梨醇之脂肪酸酯，以及其組合。除了惰性稀釋劑，口服組合物可包含佐劑，例如潤溼劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及香味劑。在某些非口服投予的實施方式中，是將本揭示內容所述之共軛物與增溶劑混合，例如Cremophor® 、酒精、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、環糊精、聚合物及其組合。
可依據習知方法，利用適當的分散劑或潤溼劑及懸浮劑來製備注射劑，舉例來說，無菌之水性或油質懸浮液。可利用無毒性之非口服可接受的稀釋劑或溶劑，將無菌注射劑製備為無菌的注射溶液、懸浮液或乳劑，舉例來說，1,3-丁二醇的溶液。可接受的載體及溶劑可以是水、林格氏液(Ringer’s solution, U.S.P.)，以及等張氯化鈉溶液。此外，通常可以無菌之固定油作為溶劑或懸浮介質。據此，可使用合成單-或雙-甘油酯等任何緩和的固定油。此外，亦可以油酸等脂肪酸來製備注射劑。
舉例來說，可利用細菌截留過濾器進行過濾，或於無菌固體組合物(其在使用前可溶解或懸浮於無菌水或其他無菌注射劑)中加入殺菌劑，藉以製備無菌注射劑型。
為了延長藥物的作用時間，可減緩經由皮下或肌肉注射之藥物的吸收。可利用晶質或非晶形之水溶性不佳的材料製備液體懸浮液，藉以達到減少吸收的目的。如此一來，藥物的吸收率將取決於其溶離率，而其溶離率則取決於結晶的大小及晶形。或者是，可將藥物溶解或懸浮於油性載體中，藉以減緩非口服投予之藥物的吸收。
用以直腸或陰道投予的組合物通常為栓劑，其可藉由混合本揭示內容之共軛物及適當之無刺激性賦形劑或載體(例如可哥脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，其於常溫為固體，於體溫則為液體，因此可於直腸或陰道腔中融化並釋放活性成分)以製備該栓劑。
適用於口服投予的固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。固體劑型是將活性成分與至少一種惰性、藥劑上可接受賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣及/或(a)填充劑或延伸劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，(b)結合劑，例如，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯膠，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如洋菜、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收促進劑，例如季銨化合物，(g) 潤溼劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，(h)高嶺土及皂土等吸收劑，以及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。當為膠囊、錠劑及丸劑時，製劑可包含緩衝劑。
相似類型的固體組合物可作為軟式及硬式填充明膠膠囊中的填充物，其係利用乳糖及高分子量聚乙二醇等物質作為賦形劑。可以腸溶及其他藥學領域習知的包衣等包衣及殼層來製備錠劑、糖衣片、膠囊、丸劑及顆粒的固體劑型。其可非必要性地包含失透劑，且可非必要性地以延緩釋放的方式，僅於，或較佳於，消化道的某些部分釋放活性成分。例示性之包覆組合物可包含聚合物質及蠟。相似類型的固體組合物可作為軟式及硬式填充明膠膠囊中的填充物，其係利用乳糖及高分子量聚乙二醇等物質作為賦形劑。
活性成分可與一或多種上述賦形劑共同配製於微包覆劑型中。可以腸溶包衣、控制釋放包衣及製藥領域習知之其他包衣等包衣及殼層來製備錠劑、糖衣片、膠囊、丸劑及顆粒的固體劑型。固體劑型可將活性成分與至少一種諸如蔗糖、乳糖或澱粉等惰性稀釋劑混合。如一般製劑，該種劑型可包含惰性稀釋劑以外的其他物質，例如壓錠潤滑劑及諸如硬脂酸鎂及微晶質纖維素等其他壓錠輔助物質。若為膠囊、錠劑及丸劑，則該劑型可包含緩衝劑。其可非必要性地包含失透劑，且可非必要性地以延緩釋放的方式，僅於，或較佳於，消化道的某些部分釋放活性成分。例示性之包覆劑包含，但不限於，聚合物質及蠟。
用以局部及/或經皮投予本發明化合物的劑型可包含，軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑和/或貼劑。一般來說，將活性成分於無菌條件下與藥劑上可接受的載體或賦形劑及/或任意所需防腐劑及/或需要的緩衝劑混合。此外，本發明可以使用經皮貼劑，其通常具有將活性成分可調控地遞送至個體的附加優勢。該種劑型可例如通過將活性成分溶解及/或分散於適當的介質中以進行製備。或者或此外，可藉由提供速率控制膜及/或將活性成分分散於聚合物基質及/或凝膠中以調控速率。
用於遞送本揭示內容所述之皮內藥物組合物的合適的裝置包括短針裝置。可藉由限制針進入皮膚之有效穿透長度的裝置來投予皮內組合物。或者或此外，可以常規注射器以慣常孟陀法(mantoux method)來進行皮內投予。可通過液體噴射注射器及/或通過刺穿角質層以到達真皮產生射流的針等快速注射裝置，將液體製劑遞送至真皮。可使用壓縮氣體使加速粉末形式的化合物穿過皮膚外層進行真皮的彈道粉末/顆粒遞送裝置。
適用於局部投予的製劑包括，但不限於，液體和及/或半液體製劑，例如擦劑、洗劑、乳膏劑與軟膏劑等水包油及/或油包水乳劑、及/或糊劑、及/或溶液及/或懸浮液。舉例來說，局部投予可包含約1%到約10% (w/w)的活性成分，該活性成分的濃度可高達該活性成分於該溶劑中的溶解度極限。用於局部投予的製劑可更包含一或多種本揭示內容所述之額外的成分。
可將本揭示內容之藥劑組合物製成、包裝為適用於藉由口腔來肺部投予的劑型，及/或以該劑型進行販售。該種劑型可包含有活性成分的乾燥顆粒，其直徑約介於0.5到7奈米，或是約界於1到6奈米。該種組合物為乾燥粉末，因此易於以包含乾燥粉末貯存器的裝置進行投予；該裝置可推進劑流引導至所述乾燥粉末貯存器中以分散該粉末，以及/或是使用自推進溶劑/粉末分配容器來進行投予，例如包含在密閉容器中溶於及/或懸浮於低沸點推進劑中的活性成分的裝置。該種粉末包含顆粒，其中以重量來說，至少98%之顆粒的直徑大於0.5奈米，且以數量來說，至少95%之顆粒的直徑小於7奈米。或者是，以重量來說，至少95%之顆粒的直徑大於1奈米，且以數量來說，至少90%的直徑小於6奈米。乾燥粉末組合物可包含固體細粉稀釋劑(例如糖)，且為單位劑量形式便於提供。
沸點推進劑通常包括在大氣壓下具有低於65°F沸點的液體推進劑。一般來說，推進劑可構成50-99.9% (w/w)的組合物，且活性成分可構成0.1至20% (w/w)的組合物。推進劑可更包含額外的成分，例如液體非離子型及/或固體陰離子型表面活性劑及/或固體稀釋劑(其可與包含活性成分的顆粒具有同量級的顆粒大小)。
可將本揭示內容之藥劑組合物製成、包裝為適用於藉由口腔來眼部投予的劑型，及/或以該劑型進行販售。舉例來說，該種劑型可為眼部滴液的劑型，其包含，例如，0.1-1.0% (w/w)於水性或油性液體載體或賦形劑中之活性成分的溶液及/或懸浮液。該種滴液可更包含緩衝劑、鹽類及/或一或多種本揭示內容所述之其他額外的成分。其他用於眼部投予的劑型包含含有微晶形式及/或脂質體製劑之活性成分的劑型。本揭示內容之範疇亦包含滴耳劑及/或滴眼劑。
即使本揭示內容所述之藥劑組合物主要是關於適用於人類的藥劑組合物，該些組合物亦適用於投予至各種動物。習知技藝人士可修改適用於人類的藥劑組合物，藉以將組合物投予至不同動物體內；具有通常知識之獸醫藥理學家可以慣常實驗設計及/或進行該些修改。
通常是以劑量單位形式配製本發明化合物，以方便投予及使劑量具有一致性。然而，當可想見，醫護人員可在合理的醫學判斷範圍內，決定本揭示內容所述之組合物的總每日用量。對特定個體或生物的特定治療有效量將依不同因素而有所調整，包含所治療的疾病；疾病的嚴重程度；活性成分的活性；使用的組合物；個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食習慣；投予時間、投予路徑及活性成分的排出速度；治療的持續時間；與活性成分合併或共同使用的藥物；以及醫藥領域習知的其他因素。
本揭示內容之共晶及組合物可以任何路徑投予至個體體內，包含腸道內(例如口服)、非口服、靜脈內、肌肉內、動脈內、髓內、鞘內、皮下、腔室內(intraventricular)、經皮、皮間(interdermal)、皮下、皮內(intradermal)、直腸內、陰道內、腹腔內、局部(例如藉由粉末、軟膏、霜劑及/或滴劑)。具體來說，較佳的路徑為口服投予、靜脈內投予(例如全身性靜脈注射)、經由血液及/或淋巴之局部投予，及/或直接投予至特定位置。一般來說，最佳的投予路徑會隨著各種因素而有所改變，包含藥劑的特性(例如其於腸胃道中的穩定度)，及/或個體的生理狀況(例如個體是否能接受口服投予)。在某些實施方式中，本揭示內容之化合物或藥劑組合物適用於局部投予至個體的眼部。
化合物可達到有效量之準確劑量會隨著個體的不同而改變，舉例來說，個體的物種、年齡及一般狀況、副作用或疾病的嚴重程度、特定化合物及投予模式等。一有效量可包含於單一劑量(例如單一口服劑量)或多劑量(例如口服多劑量)中。在某些實施方式中，當對個體、生物檢體、組織或細胞投予多劑量時，任二劑可包含不同或實質相同劑量之本發明化合物。在某些實施方式中，當對個體、生物檢體、組織或細胞投予多劑量時，多劑量的投予頻率可以是每天3劑、每天2劑、每天1劑、每隔1天1劑、每3天1劑、每週1劑、每2週1劑、每個月1劑或每隔一個月1劑。在某些實施方式中，對個體、生物檢體、組織或細胞投予多劑量的頻率是每天1劑。在某些實施方式中，對個體、生物檢體、組織或細胞投予多劑量的頻率是每天2劑。在某些實施方式中，對個體、生物檢體、組織或細胞投予多劑量的頻率是每天3劑。在某些實施方式中，當對個體、生物檢體、組織或細胞投予多劑量時，第一劑與最後一劑的間隔時間為1天、2天、4天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、6個月、9個月、1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年或個體、生物檢體、組織或細胞的存活期。在某些實施方式中，多劑量之第一劑與最後一劑的間隔時間為3個月、6個月或1年。在某些實施方式中，多劑量之第一劑與最後一劑的間隔時間為個體、生物檢體、組織或細胞的存活期。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑(例如單一劑量或多劑量中的任一劑)可分別包含介於0.1微克至1微克、介於0.001毫克至0.01毫克、介於0.01毫克至0.1毫克、介於0.1毫克至1毫克、介於1毫克至3毫克、介於3毫克至10毫克、介於10毫克至30毫克、介於30毫克至100毫克、介於100毫克至300毫克、介於30毫克至1,000毫克，或是介於1公克至10公克(包含各數值本身)之本發明化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑量可分別包含介於1毫克至3毫克(包含各數值本身)之本發明化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑量可分別包含介於3毫克至10毫克(包含各數值本身)之本發明化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑量可分別包含介於10毫克至30毫克(包含各數值本身)之本發明化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑量可分別包含介於30毫克至100毫克(包含各數值本身)之本發明化合物。
本揭示內容所述之劑量範圍提供了對成人投予本發明藥劑組合物的導引。舉例來說，相較於成人的投予劑量，醫護從業人員或本發明所屬領域具有通常知識者可對孩童或青少年投予較少或相同的劑量。
本揭示內容所述之化合物或組合物可與一或多種額外添加的藥劑(例如治療及/或預防活性劑)合併投予。與化合物或組合物合併投予的額外藥劑可改善該化合物或組合物的活性(例如於治療一有需要之個體的疾病、預防一有需要之個體罹患疾病、抑制個體體內、生物體內、組織內或細胞內CREB與CBP結合時的活性(例如潛力及/或功效))、改善該化合物或組合物的生物可用率、改善安全性、減少抗藥性、減少及/或調控代謝、減少及/或改變代謝、抑制排出及/或改善個體、生物檢體、組織或細胞中的分佈。當可想見，採用的治療可對相同疾病達到期望的功效，及/或可產生不同的功效。在某些實施方式中，相較於僅包含化合物或一額外添加藥劑但非包含兩者的藥劑組合物，包含本發明化合物及一額外添加藥劑的藥劑組合物可產生協同功效(synergistic effect)。
可在投予一或多種添加藥劑之前、同時或之後，投予本發明化合物或組合物，其可作為，例如，合併治療。藥劑包含治療活性成分。藥劑亦包含預防活性成分。藥劑包含小有機分子，例如藥物化合物或其共晶(例如美國聯邦法規規定而經美國食品藥物管理局核准可供人類或動物使用的的化合物)、勝肽、蛋白、碳水化合物、單糖、寡糖、多糖、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、抗體、連接至蛋白(如抗體)、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、荷爾蒙、維生素及細胞等的小分子。在某些實施方式中，額外添加的藥劑可用以治療及/或預防一疾病(例如，增生性疾病、發炎性疾病)。每種額外添加的藥劑可投予一劑及/或依其投藥時間表給予。可以單一劑量或獨立的不同劑量來合併投予多種添加藥劑及/或合併投予本發明化合物或組合物及添加藥劑。在合併投予治療的療程中，需考量到本發明化合物與添加藥劑之間的相容性，及/或所欲達成的治療及/或預防功效。一般來說，可預期添加藥劑在合併治療所使用的劑量不會超過其單獨使用時的劑量。在某些實施方式中，合併使用的劑量是低於單獨使用時的劑量。
額外添加的藥劑包含，但不限於，抗增生藥劑、抗癌藥劑、抗血管新生藥劑、抗發炎藥劑、免疫抑制劑、抗菌劑、抗病毒劑、心血管藥劑、降膽固醇藥劑、抗糖尿病藥劑、抗過敏藥劑、避孕藥、止痛藥，以及其組合。在某些實施方式中，該額外添加的藥劑是抗增生藥劑(例如，抗癌藥劑)。在某些實施方式中，該額外添加的藥劑是抗白血病藥劑。在某些實施方式中，該額外添加的藥劑是ABITREXATE (甲氨蝶呤)、ADE、阿黴素 RDF (鹽酸多柔比星)、Ambochlorin (苯丁酸氮芥)、ARRANON (奈拉濱)、ARZERRA (奧法木單抗)、BOSULIF (博舒替尼)、BUSULFEX (白消安)、CAMPATH (阿侖單抗)、CERUBIDINE (鹽酸柔紅黴素)、CLAFEN (環磷醯胺)、CLOFAREX (氯法拉濱)、CLOLAR (氯法拉濱)、CVP、CYTOSAR-U (阿糖胞苷)、CYTOXAN (環磷醯胺)、ERWINAZE (門冬醯胺酶菊歐文氏菌)、FLUDARA (磷酸氟達拉濱)、FOLEX (甲氨蝶呤)、FOLEX PFS (甲氨蝶呤)、GAZYVA (奧比妥球單抗)、GLEEVEC (甲磺酸伊馬替尼)、Hyper-CVAD、ICLUSIG (鹽酸普納替 尼)、IMBRUVICA (依魯替尼)、LEUKERAN (苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN (苯丁酸氮芥)、MARQIBO (硫酸長春新鹼脂質體)、METHOTREXATE LPF (甲氨蝶呤)、MEXATE (甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ (甲氨蝶呤)、鹽酸米托蒽醌、MUSTARGEN (鹽酸氮芥)、MYLERAN (白消安)、NEOSAR (環磷醯胺)、ONCASPAR (培門冬酶)、PURINETHOL (巰基嘌呤)、PURIXAN (巰基嘌呤)、Rubidomycin (鹽酸柔紅黴素)、SPRYCEL (達沙替尼)、SYNRIBO (三尖杉酯鹼)、TARABINEPFS (阿糖胞苷)、TASIGNA (尼祿替尼)、TREANDA (鹽酸苯達莫司汀)、TRISENOX (三氧化二砷)、VINCASAR PFS (硫酸長春新鹼)、ZYDELIG (艾代拉裡斯)或其組合。在某些實施方式中，該額外添加的藥劑是抗淋巴瘤藥劑。在某些實施方式中，該額外添加的藥劑是ABITREXATE (甲氨蝶呤)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS (本妥昔單抗)、ADRIAMYCIN PFS (鹽酸多柔比星)、ADRIAMYCIN RDF (鹽酸多柔比星)、AMBOCHLORIN (苯丁酸氮芥)、AMBOCLORIN (苯丁酸氮芥)、ARRANON (奈拉濱)、BEACOPP、BECENUM (卡莫司汀)、BELEODAQ (貝利司他)、BEXXAR (托西莫單抗及碘 I 131 托西莫單抗)、BICNU (卡莫司汀)、BLENOXANE (博萊黴素)、CARMUBRIS (卡莫司汀)、CHOP、CLAFEN (環磷醯胺)、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN (環磷醯胺)、DEPOCYT (阿糖胞苷脂質體)、DTIC-DOME (達卡巴嗪)、EPOCH、FOLEX (甲氨蝶呤)、FOLEX PFS (甲氨蝶呤)、FOLOTYN (普拉曲沙)、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA (依魯替尼)、INTRON A (重組干擾素α-2b)、ISTODAX (羅米地 辛)、LEUKERAN (苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN (苯丁酸氮芥)、洛莫司汀、MATULANE (鹽酸丙卡巴肼)、METHOTREXATE LPF (甲氨蝶呤)、MEXATE (甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ (甲氨蝶呤)、ΜOΡΡ、MOZOBIL (普樂沙福)、MUSTARGEN (鹽酸氮芥)、NEOSAR (環磷醯胺)、OΕΡΑ、OΝΤΑΚ (地尼白介素 2)、OPPA、R-CHOP、REVLIMID (來那度胺)、RITUXAN (利妥昔單抗)、STANFORD V、TREANDA (bendamustine hydrochloride), VAMP, VELBAN (鹽酸 苯達莫司汀)、VAMP、VELBAN (硫酸長春鹼)、VELCADE (硼替佐米)、VELSAR (硫酸長春鹼)、VINCASAR PFS (硫酸長春新鹼)、ZEVALIN (替伊莫單抗)、ZOLINZA (伏立諾他)、ZYDELIG (艾代拉裡斯)或其組合。在某些實施方式中，該額外添加的藥劑是REVLIMID (來那度胺)、DACOGEN (地西他濱)、VIDAZA (阿紮胞苷)、CYTOSAR-U (阿糖胞苷)、IDAMYCIN (伊達比星)、CERUBIDINE (柔紅黴素)、LEUKERAN (苯丁酸氮芥)、NEOSAR (環磷醯胺)、FLUDARA (氟達拉濱)、LEUSTATIN (克拉屈濱)或其組合。在某些實施方式中，該額外添加的藥劑是ABITREXATE (甲氨蝶呤)、ABRAXANE (紫杉醇白蛋白穩定的納米顆粒製劑)、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCINPFS (鹽酸多柔 比星)、ADRUCIL (氟尿嘧啶)、AFINITOR (依維莫司)、AFINITOR DISPERZ (依維莫司)、ALDARA (咪喹莫特)、ALIMTA (培美曲塞二鈉)、AREDIA (帕米膦酸二鈉)、ARIMIDEX (阿那曲唑)、AROMASIN (依西美坦)、AVASTIN (貝伐單抗)、BECENUM (卡莫司汀)、BEP、BICNU (卡莫司汀)、BLENOXANE (博萊黴素)、CAF、CAMPTOSAR (鹽酸伊立替康)、CAPOX、CAPRELSA (凡德他尼)、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS (卡莫司汀)、CASODEX (比卡魯胺)、CEENU (洛莫司汀)、CERUBIDINE (鹽酸柔紅黴素 )、CERVARIX (重組HPV二價疫苗)、CLAFEN (環磷醯胺)、CMF、COMETRIQ (卡博替尼-s-蘋果酸鹽)、COSMEGEN (放線菌素 D)、CYFOS (異環磷醯胺)、CYRAMZA (雷莫蘆單抗)、CYTOSAR-U (阿糖胞苷)、CYTOXAN (環磷醯胺)、DACOGEN (地西他濱)、DEGARELIX、DOXIL (鹽酸多柔比星脂質體)、鹽酸多柔比星、DOX-SL (鹽酸多柔比星脂質體)、DTIC-DOME (達卡巴嗪)、EFUDEX (氟尿嘧啶)、ELLENCE (鹽酸表柔比星)、ELOXATIN (奧沙利 鉑)、ERBITUX (西妥昔單抗)、ERIVEDGE (維莫德吉)、ERIVEDGE (磷酸依託泊苷)、EVACET (鹽酸 多柔比星脂質體)、FARESTON (托瑞米芬)、FASLODEX (氟維司群)、FEC、FEMARA (來曲唑)、FLUOROPLEX (氟尿嘧啶)、FOLEX (甲氨蝶呤)、FOLEX PFS (甲氨蝶呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUX 頂 AB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL (重組人乳頭狀瘤 病毒 (HPV)四價疫苗)、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-〇XALIPLATIN、GEMZAR (吉西 他濱鹽酸鹽)、GILOTRIF (二馬來酸阿法替尼)、GLEEVEC (甲磺酸伊馬替尼)、GLIADEL (卡莫司 汀植入物)、GLIADEL WAFER (卡莫司汀植入物)、HERCEPTIN (曲妥珠單抗)、HYCAMTIN (鹽酸拓 撲替康)、IFEX (異環磷醯胺)、IFOSFAMIDUM (異環磷醯胺)、INLYTA (阿西替尼)、INTRON A (重組干擾素α-2b)、IRESSA (吉非替尼)、IXEMPRA (伊沙匹隆)、JAKAFI (磷酸盧梭替尼)、JEVTANA (卡巴他賽)、KADCYLA (曲妥珠單抗)、KEYTRUDA (pembrolizumab)、KYPROLIS (卡非佐米)、LIPODOX (鹽酸多柔比星脂質體)、LUPRON (乙酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT (乙酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-3MONTH (乙酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-4MONTH (乙酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-PED (乙酸亮丙瑞林)、MEGACE (乙酸甲地孕酮)、MEKINIST (曲美替尼)、METHAZOLASTONE (替莫唑胺)、METHOTREXATE LPF (甲氨蝶呤)、MEXATE (甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ (甲氨蝶呤)、鹽酸米托蒽醌、MITOZYTREX (絲裂黴素 c)、MOZOBIL (普樂沙福)、MUSTARGEN (鹽酸氮芥)、MUTAMYCIN (絲裂黴素 c)、MYLOSAR (阿紮胞苷)、NAVELBINE (酒石酸長 春瑞濱)、NEOSAR (環磷醯胺)、NEXAVAR (甲苯磺酸索拉非尼)、NOLVADEX (檸檬酸他莫昔芬)、NOVALDEX (檸檬酸他莫昔芬)、OFF、PAD、PARAPLAT (卡鉑)、PARAPLATIN (卡鉑)、PEG-1NTRON (聚乙二醇化干擾素α-2b)、培美曲塞二鈉、PERJETA (帕妥珠單抗)、PLATINOL (順鉑)、PLAT INOL-AQ (順鉑)、POMALYST (泊馬度胺)、潑尼松、PROLEUKIN (阿地白介素 )、PROLIA (地諾 單抗)、PROVENGE (西普魯塞-t)、REVLIMID (來那度胺)、RUBIDOMYCIN (鹽酸柔紅黴素)、SPRYCEL (達沙替尼)、ST I VARGA (瑞戈非尼)、SUTENT (蘋果酸舒尼替尼)、SYLATRON (聚乙二醇 化干擾素α-2b)、SYLVANT (西妥昔單抗)、SYNOVIR (沙利度胺)、TAC、TAFINLAR (達拉非尼)、TARABINE PFS (阿糖胞苷)、TARCEVA (鹽酸埃羅替尼)、TASIGNA (尼祿替尼)、TAXOL (紫杉醇)、TAXOTERE (多西紫杉醇)、TEMODAR (替莫唑胺)、THALOMID (沙利度胺)、TOPOSAR (依託泊苷)、TORISEL (西羅莫司)、TPF、TRISENOX (三氧化二砷)、TYKERB (二甲苯磺酸拉帕替尼)、VECTIBIX (帕尼單抗)、VEIP、VELBAN (硫酸長春鹼)、VELCADE (硼替佐米)、VELSAR (硫酸長春鹼)、VEPESID (依託泊苷)、VIADUR (乙酸亮丙瑞林)、VIDAZA (阿紮胞苷)、VINCASAR PFS (硫酸 長春新鹼)、VOTRIENT (鹽酸帕唑帕尼)、WELLCOVORIN (亞葉酸鈣)、XALKORI (克唑替尼)、XELODA (卡培他濱)、XELOX、XGEVA (地諾單抗)、XOFIGO (二氯化鐳223)、XTANDI (恩紮魯胺)、YERVOY (伊匹單抗)、ZALTRAP (ziv-阿柏西普)、ZELBORAF (威羅菲尼)、ZOLADEX (醋酸戈舍瑞 林)、ZOMETA (唑來膦酸)、ZYKADIA (色瑞替尼)、ZYTIGA (乙酸阿比特龍)、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、多韋替尼乳酸鹽(TKI258, CHIR-258)、BIBW 2992 (TOVOKTM )、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120 (VARGATEF® )、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃紮尼(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647及/或XL228)、蛋白酶抑制劑(例如，硼替佐米(Velcade))、mTOR抑制劑(例如，雷帕黴素、西羅莫司(CCI-779)、依維莫司(RAD-001)、雷帕黴素衍生物(ridaforolimus)、AP23573 (Ariad)、AZD8055 (AstraZeneca)、BEZ235 (Novartis)、BGT226 (Norvartis)、XL765 (Sanofi Aventis)、PF-4691502 (Pfizer)、GDC0980 (Genetech)、SF1126 (Semafoe)及 OSI-027 (OSI))、奧利默森(oblimersen)、吉西他濱(gemcitabine)、洋紅黴素(carminomycin)、甲醯四氫葉酸(Ieucovorin)、培美曲塞(pemetrexed)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴餅(procarbizine)、潑尼龍 (prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、卡普熱新(campathecin)、普卡黴素(plicamycin)、天冬醯胺酶(asparaginase)、氨基噪呤(ami nop ter in)、甲胺噪呤 (methopterin)、泊非羅黴素(porfiromycin)、美法侖(melphalan)、異長春堿 (Ieurosidine)、環氧長春堿(Ieurosine)、苯丁酸氮芥(chlorambuci 1)、曲貝替定 (trabectedin)、丙卡巴餅(procarbazine)、迪斯德莫來(discodermolide)、洋紅黴素 (carminomycin)、氨基噪呤及六甲基三聚氨胺(hexamethyl melamine)，或其組合。在某些實施方式中，該額外的添加藥劑是CREB與CBP結合的結合劑或抑制劑。在某些實施方式中，該額外的添加藥劑是蛋白激酶抑制劑(例如，酪胺酸蛋白激酶抑制劑)。在某些實施方式中，該額外的添加藥劑是選自由以下成分所組成的群組：外基因體(epigenetic)或轉錄調控劑(例如，DNA甲基轉移酶抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC抑制劑)、離胺酸甲基轉移酶抑制劑)、抗有絲分裂藥物(例如，紫杉烷類化合物及長春花生物鹼)、荷爾蒙受器調控劑(例如，動情激素受器調控劑，以及雄性激素受器調控劑)、細胞訊息傳遞抑制劑(例如，酪胺酸蛋白激酶抑制劑)、蛋白穩定度調控劑(例如，蛋白酶體抑制劑)、Hsp90抑制劑、糖皮質素、全反式視網酸，以及其他促進分化的藥劑。在某些實施方式中，本揭示內容之化合物或藥劑組合物可與其他抗癌治療合併投予，該抗癌治療包含，但不限於，外科手術、放射線治療、移植(例如，幹細胞移植、骨髓移植)、免疫治療及化學治療。
本揭示內容亦包含套組(例如藥品包裝)。該套組可包含本發明藥劑組合物或化合物，以及一容器(例如小瓶、安瓶、瓶罐、注射器及/或分配器包裝，或是其他適當的容器)。在某些實施方式中，本發明套組可非必要性地更包含一第二容器，其包含一藥學賦形劑，藉以稀釋或懸浮本發明藥劑組合物或化合物。在某些實施方式中，第一容器之藥劑組合物或化合物可與第二容器合併，以形成一單位劑型。
因此，本揭示內容之一態樣提供了一種包含第一容器的套組，其中該第一容器包含本揭示內容所述之化合物或藥劑組合物。在某些實施方式中，該套組可用以治療一有需要之個體的疾病(例如，增生性疾病、發炎性疾病)。在某些實施方式中，該套組可用以預防一有需要之個體的疾病(例如，增生性疾病、發炎性疾病)。在某些實施方式中，該套組可用以抑制一個體、生物檢體、組織或細胞內CREB與CBP的結合。
在某些實施方式中，本發明套組更包含使用操作說明，以告知使用者如何使用套組中的化合物或組合物。本發明套組亦可包含美國食品藥物管理局等監管機構要求的資訊。在某些實施方式中，套組中的資訊為處方資訊。在某些實施方式中，套組及操作使用可用以治療一有需要之個體的疾病(例如，增生性疾病、發炎性疾病)。在某些實施方式中，套組及操作使用可用以預防一有需要之個體的疾病(例如，增生性疾病、發炎性疾病)。在某些實施方式中，套組及操作使用可用以調控(例如，抑制)個體、生物檢體、組織或細胞內CREB與CBP的結合。本發明套組可包含一或多種本揭示內容所述之其他種藥劑，其係作為獨立的組合物。治療方法及用途
本揭示內容之化合物可調控(例如，可逆調控或不可逆調控) CREB與CBP的結合。本揭示內容因此提供一種用以調控(例如，抑制)一個體、生物檢體、組織或細胞內CREB與CBP結合的方法。本揭示內容更提供一種用以治療不同疾病(例如該些與CREB與CBP結合相關之疾病、增生性疾病及發炎性疾病)的方法。
在另一態樣中，本揭示內容提供了一種用以調控(例如，抑制)一個體體內CREB與CBP結合的方法；該方法包含對該個體投予一有效量之本揭示內容所述的化合物或藥劑組合物。在某些實施方式中，本揭示內容係提供用以干擾一個體體內CREB與CBP結合的方法；該方法包含使會表現CREB及CBP的細胞與一有效量之本揭示內容所述的化合物或藥劑組合物接觸。在某些實施方式中，是對一有需要之個體投予該化合物或該藥劑組合物以進行該接觸步驟。在某些實施方式中，該個體罹患或疑似罹患與CREB-CBP路徑相關的疾病，或是具有罹患與CREB-CBP路徑相關之疾病的風險。
在另一態樣中，本揭示內容提供了一種用以調控(例如，抑制)一生物檢體、組織或細胞內CREB與CBP結合的方法；該方法包含使該生物檢體、組織或細胞與一有效量之本揭示內容所述的化合物或藥劑組合物接觸。
在某些實施方式中，本揭示內容所述之化合物、藥劑組合物、套組、用途或方法可抑制一個體、生物檢體、組織或細胞內CREB與CBP的結合，且該抑制程度至少為1%、至少為3%、至少為10%、至少為20%、至少為30%、至少為40%、至少為50%、至少為60%、至少為70%、至少為80%或至少為90%。在某些實施方式中，本揭示內容所述之化合物、藥劑組合物、套組、用途或方法可抑制一個體、生物檢體、組織或細胞內CREB與CBP的結合，且該抑制程度不超過1%、不超過3%、不超過10%、不超過20%、不超過30%、不超過40%、不超過50%、不超過60%、不超過70%、不超過80%或不超過90%。在某些實施方式中，本揭示內容所述之化合物、藥劑組合物、套組、用途或方法可選擇性地抑制一個體、生物檢體、組織或細胞內CREB與CBP的結合。在某些實施方式中，相較於其他蛋白，本揭示內容所述之化合物、藥劑組合物、套組、用途或方法可選擇性地抑制一個體、生物檢體、組織或細胞內CREB的結合。在某些實施方式中，相較於CREB 與其他蛋白的結合，本揭示內容所述之化合物、藥劑組合物、套組、用途或方法可選擇性地抑制一個體、生物檢體、組織或細胞內CREB與CBP的結合。在某些實施方式中，本揭示內容所述之化合物、藥劑組合物、套組、用途或方法可逆性地抑制一個體、生物檢體、組織或細胞內CREB與CBP的結合。在某些實施方式中，本揭示內容所述之化合物、藥劑組合物、套組、用途或方法不可逆性地抑制一個體、生物檢體、組織或細胞內CREB與CBP的結合。
本揭示內容的另一態樣提供了一種用以抑制一有需要之個體體內CREB與CBP結合的方法；該方法包含對該個體投予一有效量之本揭示內容所述的化合物或藥劑組合物。
本揭示內容的另一態樣提供了一種用以抑制一生物檢體、組織或細胞內CREB與CBP結合的方法；該方法包含使該生物檢體、組織或細胞與一有效量之本揭示內容所述的化合物或藥劑組合物接觸(例如，使該生物檢體、組織或細胞於活體外或活體內接觸)。在某些實施方式中，係於活體外使該生物檢體、組織或細胞與一有效量之本揭示內容所述的化合物或藥劑組合物接觸。
本揭示內容的另一態樣提供了一種用以治療一有需要之個體之疾病(例如，增生性疾病或發炎性疾病)的方法；該方法包含對該個體投予一治療有效量之本揭示內容所述的化合物或藥劑組合物。在某些實施方式中，可以本揭示內容所述的化合物或藥劑組合物治療的疾病係與CREB及CBP的結合相關。在某些實施方式中，該疾病係與CREB-CBP路徑相關。在某些實施方式中，該疾病為一增生性疾病。在某些實施方式中，該增生性疾病是癌症。在某些實施方式中，該增生性疾病是肺癌。在某些實施方式中，該增生性疾病是非小細胞癌、乳癌、大腸直腸癌、胰臟癌、胃癌或子宮頸癌。在某些實施方式中，該疾病是肺癌、乳癌、白血病、急性淋巴性白血病、淋巴癌、勃氏淋巴癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、伊文氏腫瘤、骨內瘤、腦癌、卵巢癌、神經母細胞瘤或大腸直腸癌。在某些實施方式中，該增生性疾病是三陰性乳癌。在某些實施方式中，該疾病是發炎性疾病。在某些實施方式中，該發炎性疾病胰纖維化或肝纖維化。
在另一態樣中，本揭示內容提供本發明化合物應用於本揭示內容所述之方法(例如，用以抑制CREB與CBP結合的方法、用以干擾CREB與CBP結合的方法、用以治療一疾病(例如，一增生性疾病)的方法，或是用以預防一疾病(例如，一增生性疾病)的方法)的用途。
在另一態樣中，本揭示內容提供本發明化合物於治療一個體之一增生性疾病的用途。在另一態樣中，本揭示內容提供本發明化合物、其藥劑上可接受之鹽類、共晶、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多晶形物、含同位素的衍生物或前驅藥物於治療或預防一個體之一增生性疾病的用途。
在再另一態樣中，本揭示內容提供本發明藥劑組合物應用於本揭示內容所述之方法(例如，用以抑制CREB與CBP結合的方法、用以干擾CREB與CBP結合的方法、用以治療一疾病(例如，一增生性疾病)的方法，或是用以預防一疾病(例如，一增生性疾病)的方法)的用途。實施例
下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本發明。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。
實施例 1. 藉由篩選特定化合物庫來確認例示性之 CREB 抑制化合物
本發明研究之化合物庫包含71種化合物(CHW-1 – CHW71；表1)，可用以評估各化合物於抑制 CREB媒介之轉錄作用的能力。例示性之式(I )化合物包含，但不限於表1之化合物：表 1 . 化合物庫中CHW1 – CHW71的結構
以CRE 螢光素酶報導試驗來篩選該些衍生物(各衍生物濃度為5 µM)，藉以確認CREB抑制劑；從中確認3個推定抑制劑，即CHW-10、CHW-52及CHW-71 (第1圖)。
MTT試驗結果指出，相較於正對照組AS-E (i)，CHW-71、CHW-52、CHW-10及CHW-23對MDA-MB-231細胞具有高抑制潛力(第2圖)。其IC50 分別為：CHW-71，2 µM；CHW-52，2 µM；CHW-10，2.5 µM；AS-E (i)，5 µM。
基於二組數據，進一步測試CHW-10、CHW-52及CHW-71是否為CREB抑制劑。
製備本揭示內容之化合物
可利用以下習知方法及流程藉由可取得的起始材料來製備本揭示內容之化合物。舉例來說，可依據流程圖 1-2 來製備式(I )化合物。在例舉慣常或較佳的製備條件(即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑及壓力等)時，除非另有所指，否則亦可使用其他的製備條件。最佳反應條件會隨著反應物或溶劑的種類而有所不同，習知技藝人士可依據慣常優化流程來決定該些反應條件。
除非另有所指，否則所有的商業化學物質及溶劑皆為試劑等級，而無需進一步處理即可使用。所有反應皆於乾燥氮的環境中進行。利用Merck 60 F254 矽膠玻璃背皮以TLC來監測反應；以紫外光照射(254奈米)，或以磷鉬酸或過錳酸鉀試劑(Aldrich)噴霧處理，經由80o C加熱，來偵測反應區域。以矽膠(Merck Kieselgel 60, no. 9385, 230-400篩目)來進行快速管柱色層分析。利用Burker AV 300 MHz NMR、Burker AV 300 MHz NMR或Burker AV 500 MHz NMR光譜儀來得到1H NMR光譜。將檢體溶解於氘化二甲亞碸(d6 -DMSO)或氘化氯仿(CDCl3 )及四甲基矽烷(TMS)中，作為參照檢體。以JEOL (Akishima, Japan)之JMS-700或Waters Corporation (Massachusetts, USA)之Premier來測量高解晰度質譜(High-resolution mass spectra, HRMS)。於密封管中，以CEM Discover SP系統(CEM Corporation, Matthews, NC, USA)來進行微波輔助合成。利用C-18管柱(Luca 5µ-C18(2) 100A微米，4.60毫米x 250毫米)以Hitachi 2000連續HPLC系統來決定最終化合物的純度，其中移動相A為包含0.1%甲酸及10毫莫耳NH4 OAc的水，移動相B為甲醇。沖提條件為：於0分鐘時相A 40%+相B 60%；於20分鐘時相A 0%+相B 100%；於60分鐘時相A 0%+相B 100%。流速為每分鐘0.75毫升，且注射體積為5微升。系統操作溫度為25o C。偵測210奈米時的波峰值。除非另有所指，否則所有測試化合物經HPLC分析的純度皆≥95%。
合成羥 N- 苯基萘醯胺 (hydroxyl N-phenyl naphthamide) 之流程 流程圖 1
在流程圖 1 中，將 2-羥-1-萘甲酸(188毫克，1毫莫耳)及苯胺(1毫莫耳)懸浮於氯苯(2毫升)中，並加入三氯化磷(137毫克，1毫莫耳)。濃縮反應物，殘留物會介於水及乙酸乙酯之間。分離有機層，以Na2 SO4 進行乾燥處理後予以濃縮，以矽膠管柱層析法來純化粗產物，並以乙酸乙酯/己烷進行沖提。 流程圖 2
在流程圖 2 中，將 2-羥-1-萘甲酸(1,88公克，10毫莫耳)溶解於丙酮(5毫升)中，並加入HOAc (1毫升)。將混合物冷卻至-78o C，之後加入0.1濃縮H2 SO4 。將反應物加熱至室溫，再攪拌12小時。以碳酸氫鈉中和粗產物，經濃縮後，殘留物會介於水及乙酸乙酯之間。分離有機層，以Na2 SO4 進行乾燥處理後予以濃縮，以矽膠管柱層析法來純化粗產物，並以乙酸乙酯/己烷(1:10)進行沖提。得到白色固體(2.1公克)(產率：92.3%)。於0o C的環境中，將經取代的苯胺(1.1毫莫耳)置於無水THF中，並加入正丁基鋰(2.5 M，溶於己烷，0.4毫升)。攪拌30分鐘後，將3,3-二甲基-1H -萘并[2,1-d ][1,3]二氧雜環己烯-1-酮(3,3-dimethyl-1H -naphtho[2,1-d ][1,3]dioxin-1-one，228毫克，1毫莫耳)加入溶液，另攪拌2小時。濃度粗產物，其會介於水及乙酸乙酯(3分樣)。以Na2 SO4 乾燥處理有機層後予以濃縮，再以矽膠管柱層析法進行純化，並利用乙酸乙酯/己烷或甲醇/二氯甲烷進行沖提。
CHW-1
1 H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 11.72 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 7.91 (d,J ＝2.6 Hz, 1H), 7.74 (d,J ＝8.8 Hz, 2H), 7.47－7.40 (m, 3H), 7.01 (d,J ＝8.8 Hz, 1H).13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 164.9, 156.6, 137.0, 133.0, 128.6, 128.3, 127.8, 122.7, 122.2, 119.7, 119.0; HRMS (APCI)m/z calcd. for C13H10NO2Cl2 [M+H]+ : 282.0089, found 282.0096; HPLC純度 99.99%.
CHW-2
1 H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 13.11－12.97 (br, 1H), 10.47 (s, 1H), 7.88 (d,J ＝7.6 Hz, 1H), 7.71 (d,J ＝8.8 Hz, 2H), 7.66－7.53 (m, 3H), 7.38 (d,J ＝8.8 Hz, 2H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 167.8, 167.7, 138.9, 138.8, 132.0, 130.2, 129.9, 129.8, 128.8, 128.1, 127.2, 121.3; HRMS (ESI)m/z calcd. for C14H9NO3Cl [M-H]- : 274.0271, found 274.0271; HPLC純度 99.99%.
CHW-3
1 H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 13.88 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.30 (d,J ＝8.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J ＝8.8 Hz, 1H), 7.91 (d,J ＝8.0 Hz, 1H), 7.79 (d,J ＝8.8 Hz, 2H), 7.67 (dt,J ＝1.0 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.58 (dt,J ＝0.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J ＝8.8 Hz, 3H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ HRMS (APCI)m/z calcd. for C17H13NO2Cl [M+H]+ : 298.0635, found 298.0631; HPLC純度 99.99%.
CHW-4
1 H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.87－7.82 (m, 4H), 7.67 (d,J ＝8.6 Hz, 1H), 7.48－7.39 (m, 3H), 7.32 (t,J ＝7.3 Hz, 1H), 7.24 (d,J ＝8.9 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 165.8, 151.6, 138.5, 131.3, 130.2, 128.5, 127.9, 127.3, 127.0, 126.7, 123.3, 123.0, 120.7, 118.3, 118.2; HRMS (APCI)m/z calcd. for C17H13NO2Cl [M+H]+ : 298.0635, found 298.0641; HPLC純度 99.99%.
CHW-5
1 H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.56 (s, 2H), 7.96 (d,J ＝8.6 Hz, 1H), 7.75 (d,J ＝8.0 Hz, 1H), 7.67－7.55 (m, 5H), 7.40 (t,J ＝7.6 Hz, 1H), 7.27 (t,J ＝7.3 Hz, 1H), 7.05 (d,J ＝8.9 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 151.9, 140.7, 136.8, 133.5, 128.8, 128.7, 128.5, 128.0, 127.4, 126.0, 122.8, 122.7, 118.0, 114.3; HRMS (ESI)m/z calcd. for C16H11NO3SCl [M-H]- : 332.0148, found 332.0144.
CHW-6
1 H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10.72 (s, 1H), 8.19－8.16 (m, 1H), 8.09 (d,J ＝8.1 Hz, 1H), 8.04－8.01 (m, 1H), 7.85 (d,J ＝8.8 Hz, 2H), 7.76 (d,J ＝6.4 Hz, 1H), 7.64－7.58 (m, 3H), 7.44 (d,J ＝8.8 Hz, 2H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 167.3, 138.2, 134.4, 133.1, 130.2, 129.5, 128.6, 128.3, 127.2, 127.0, 126.3, 125.5, 125.0, 125.0, 121.3; HRMS (ACPI)m/z calcd. for C17H13NOCl [M+H]+ : 282.0686, found 282.0681; HPLC純度 73.21%.
CHW-7
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 9.89－9.76 (brs, 2H), 8.11 (d,J ＝8.4 Hz, 2H), 7.83 (d,J ＝8.0 Hz, 1H), 7.77 (d,J ＝8.9 Hz, 1H), 7.67 (d,J ＝8.5 Hz, 1H), 7.62 (d,J ＝8.5 Hz, 2H), 7.42 (t,J ＝7.2 Hz, 1H), 7.30 (t,J ＝6.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J ＝8.8 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 165.0, 151.0, 136.2, 133.2, 131.9, 129.7, 128.3, 128.1, 128.0, 127.8, 126.2, 122.7, 121.9, 118.7, 116.4; HRMS (ESI)m/z calcd. for C17H11NO2Cl [M-H]- : 296.0478, found 296.0470; HPLC純度 85.48%.
CHW-8
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.6 (s, 1H), 8.06 (d,J ＝9.1 Hz, 1H), 7.94 (d,J ＝8.1 Hz, 1H), 7.85 (d,J ＝8.8 Hz, 2H), 7.68 (d,J ＝8.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J ＝9.1 Hz, 1H), 7.51 (t,J ＝5.1 Hz, 1H), 7.43－7.43 (m, 3H), 3.93 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 165.3, 153.1, 138.3, 130.6, 130.6, 128.6, 128.0, 128.0, 127.3, 126.9, 123.9, 123.4, 121.0, 120.7, 113.8, 56.4; HRMS (ESI)m/z calcd. for C18H14NO2NaCl [M+Na]+ : 334.0611, found 334.0609; HPLC純度 99.99%.
CHW-9
HRMS (ESI)m/z calcd. for C19H16NO2NaCl [M+Na]+ : 348.0767, found 348.0776. HPLC純度 99.99%.
CHW-10
1 H NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ 9.16 (d,J ＝9.0 Hz, 1H), 8.00 (d,J ＝9.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J ＝8.2 Hz, 1H), 7.63－7.55 (m, 2H), 7.44－7.39 (m, 1H), 7.31 (d,J ＝9.1 Hz, 1H), 7.09－7.02 (m, 4H), 7.18 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 156.7, 137.2, 136.2, 131.0, 129.0, 128.8, 128.6, 128.5, 127.2, 124.1, 123.2, 120.2, 118.4, 113.6, 57.0; HRMS (APCI)m/z calcd. for C17H15NO3SCl [M+H]+ : 348.0461, found 348.0462; HPLC純度 99.99%.
CHW-11
1 H NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ 10.25 (br, 1H), 8.47 (d,J ＝8.6 Hz, 1H), 7.87 (d,J ＝9.0 Hz, 1H), 7.79 (d,J ＝8.0 Hz, 1H), 7.65 (t,J ＝7.7 Hz, 1H), 7.45 (t,J ＝7.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J ＝8.7 Hz, 2H), 7.04 (d,J ＝9.0 Hz, 2H), 6.78 d,J ＝8.8 Hz, 2H). HRMS (ESI)m/z calcd. for C16H11NO3SCl [M-H]- : 332.0148, found 332.0143; HPLC純度 99.99%.
CHW-12
1 H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10.54 (br, 1H), 10.27 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (d,J ＝8.2 Hz, 1H), 7.95－7.78 (m, 4H), 7.50 (t,J ＝7.6 Hz, 1H), 7.35 (t,J ＝7.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J ＝8.8 Hz, 1H).13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 166.0, 152.8, 139.0, 131.7, 131.4, 128.1, 127.7, 127.2, 126.5, 126.5, 126.0, 125.9, 125.7, 125.2, 124.8, 124.6, 123.8, 123.1, 122.1, 118.3, 116.0, HRMS (FAB)m/z calcd. for C18H12NO2ClF3 [M+H]+ : 366.0509, found 366.0512; HPLC純度 98.46%.
CHW-13
HRMS (ESI)m/z calcd. for C17H11N2O4 [M-H]- : 307.0719, found 307.0721; HPLC純度 86.07%.
CHW-14
1 H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.45 (br, 1H), 10.12 (br, 1H), 7.87－7.84 (m, 4H), 7.69 (d,J ＝8.4 Hz, 1H), 7.46 (t,J ＝7.6 Hz, 1H), 7.33 (d,J ＝7.4 Hz, 1H), 7.26 (d,J ＝8.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J ＝8.5 Hz, 2H),13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 165.5, 159.2, 156.8, 151.6, 136.0, 136.0, 131.4, 130.1, 127.9, 127.3, 126.9, 123.3, 123.0, 120.9, 120.9, 118.4, 118.3, 115.3, 115.1, HRMS (APCI)m/z calcd. for C17H13NO2F [M+H]+ : 282.0930, found 282.0936; HPLC純度 99.99%.
CHW-15
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.27 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.00 (d,J ＝8.6 Hz, 2H), 7.83 (t,J ＝8.8 Hz, 2H), 7.47 (t,J ＝7.5 Hz, 1H), 7.32 (t,J ＝7.3 Hz, 1H), 7.23 (d,J ＝8.8 Hz, 1H), 6.67 (d,J ＝1.9 Hz, 1H), 6.58 (dd,J ＝8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 165.1, 156.9, 152.0, 151.4, 131.7, 130.5, 127.9, 127.6, 126.8, 124.0, 123.2, 122.9, 120.7, 118.3, 117.4, 104.1, 98.9, 55.8, 55.3; HRMS (APCI)m/z calcd. for C19H18NO4 [M+H]+ : 324.1236, found 324.1234, HPLC純度 99.99%.
CHW-16
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.01 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.86 (t,J =9.5 Hz, 2H), 7.72 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.68 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.46 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.33 (t,J =7.3 Hz, 1H), 7.25(d,J =8.9 Hz, 1H).13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 166.3, 151.8, 143.1, 131.3, 130.4, 128.0, 127.3, 127.1, 126.0, 126.0, 125.9, 125.5, 123.4, 123.3, 123.2, 123.1, 123.0, 119.1, 118.3, 117.9. HRMS (APCI)m/z calcd. for C18H13NO2F3 [M+H]+ : 322.0898 found 332.0902; HPLC純度 99.99%.
CHW-17
1 H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.08 (s, 1H), 8.85 (t,J =5.6 Hz, 1H), 7.81 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.66 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.42 (d,J =8.2 Hz, 3H), 7.30 (t,J =7.4 Hz, 1H), 7.21 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.54 (d,J =5.7 Hz, 2H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 167.0, 151.6, 138.8, 131.5, 131.1, 129.9, 129.0, 128.1, 127.8, 127.4, 126.6, 123.6, 122.8, 118.2, 118.0, 41.7 ; HRMS (ESI)m/z calcd. for C18H13NO2Cl [M-H]- : 310.0635, found 310.0636, HPLC純度 99.99%.
CHW-18
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (dd,J =11.1, 8.7 Hz, 2H), 7.72 (dd,J =12.1, 8.7 Hz, 2H), 7.48 (t,J =7.4 Hz, 1H), 7.40 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.34 (t,J =7.4 Hz, 1H), 7.30 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd,J =7.8, 0.9 Hz, 1H),13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 166.1, 151.8, 141.0, 133.1, 131.3, 130.4, 128.0, 127.4, 127.1, 123.3, 123.1, 123.0, 118.7, 118.3, 118.2, 117.7; HRMS (ESI)m/z calcd. for C17H11NO2Cl [M-H]- : 296.0478, found 296.0485.
CHW-19
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.43 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.06 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.02 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.89 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.86 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.51 (t,J =7.5 Hz, 1H), 7.43 (t,J =7.5 Hz, 1H), 7.35 (t,J =7.3 Hz, 1H), 7.29 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.25 (d,J =7.4 Hz, 1H) ;13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 165.8, 152.3, 135.1, 131.7, 130.8, 129.5, 128.0, 127.6, 127.5, 127.0, 126.8, 126.3, 126.2, 123.8, 123.0, 118.3, 117.0; HRMS (APCI)m/z calcd. for C17H13NO2Cl [M+H]+ : 298.0635, found 298.0641; HPLC純度 99.03%.
CHW-20
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 9.06 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.16 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.97 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.63 (t,J =7.3 Hz, 1H), 7.50－7.46 (m, 5H), 7.33 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 161.0, 158.7, 138.1, 136.0, 131.4, 130.4, 129.7, 128.6, 128.6, 128.3, 127.1, 125.5, 124.8, 116.9, 110.4, 79.2; HRMS (APCI)m/z calcd. for C18H13NO2Cl [M-H]- : 310.0635, found 310.0638; HPLC純度 98.91%.
CHW-21
1 H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.74 (s, 1H), 8.35 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.32 (dd,J =4.6, 0.8 Hz, 1H), 7.87－7.82 (m, 3H), 7.75 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd,J =11.1, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (dd,J =11.1, 0.9 Hz, 1H), 7.22 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.14 (dd,J =7.2, 4.9 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 166.5, 152.2, 152.1, 148.0, 138.0, 131.5, 130.4, 127.9, 127.4, 126.8, 123.4, 122.8, 119.5, 118.3, 117.6, 114.0; HRMS (ESI)m/z calcd. for C16H13N2O2 [M+H]+ : 265.0977, found 265.0970.
CHW-22
1 H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 8.93 (d,J =1.8 Hz, 1H), 8.31 (d,J =4.1 Hz, 1H), 8.27 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.86 (t,J =8.6 Hz, 2H), 7.71 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.47 (t,J =7.3 Hz, 1H), 7.40 (dd,J =8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.33 (t,J =7.3 Hz, 1H), 7.26 (d,J =8.9 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 166.2, 151.8, 144.2, 140.8, 136.2, 131.3, 130.4, 127.9, 127.3, 127.0, 126.0, 123.6, 123.3, 123.0, 118.3, 117.9; HRMS (ESI)m/z calcd. for C16H13N2O2 [M+H]+ : 265.0977, found 265.0971.
CHW-23
1 H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 8.27 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.24 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.84 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.77 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.61 (t,J =7.1 Hz, 1H), 7.56 (t,J =7.1 Hz, 1H), 7.42 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.06 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 167.2, 156.5, 138.4, 131.0, 128.5, 127.4, 127.2, 127.0, 126.3, 125.7, 125.1, 124.7, 121.7, 121.2, 103.1, 55.9; HRMS (ESI)m/z calcd. for C18H13NO2Cl [M-H]- : 310.0635, found 310.0634; HPLC純度 99.99%.
CHW-24
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 9.50 (s, 1H), 8.13 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.95 (d,J =7.2 Hz, 2H), 7.83 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.55 (t,J =7.3 Hz, 1H), 7.50－7.45 (m, 2H), 7.35 (d,J =7.9 Hz, 2H), 6.94－6.92 (m, 3H), 6.61 (d,J =7.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 155.3, 154.5, 149.3, 140.1, 130.8, 128.2, 127.8, 127.7, 127.3, 125.5, 125.4, 125.2, 125.0, 124.8, 124.3, 123.2, 121.7, 120.8, 103.3, 55.7.
CHW-25
1 H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.73 (s, 1H), 8.31－8.29 (m, 1H), 8.16－8.14 (m, 1H), 7.87－7.81 (m, 3H), 7.71 (d,J =4.1 Hz, 1H), 7.69 (d,J =6.4 Hz, 1H), 7.48－7.43 (m, 3H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 166.5, 160.1, 157.5, 138.1, 131.4, 131.4, 130.9, 130.8, 128.6, 128.2, 127.3, 127.1, 127.1, 126.4, 126.3, 125.4, 125.3, 122.9, 122.7, 121.3, 120.2, 120.1, 108.8, 108.6; HRMS (APCI)m/z calcd. for C17H12NOFCl [M+H]+ : 300.0591, found 300.0596.
CHW-26
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.90 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.88－7.79 (m, 4H), 7.46 (d,J =8.5 Hz, 2H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 165.2, 143.8, 137.7, 136.0, 132.1, 132.0, 131.0, 130.8, 128.6, 128.4, 127.7, 126.4, 125.3, 121.6, 118.3; HRMS (ESI)m/z calcd. for C17H10N2O3Cl [M-H]- : 325.0380, found 325.0386.
CHW-27
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 7.85 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.83 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.58 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.32 (t,J =7.2 Hz, 1H), 7.16－7.14 (m, 2H), 6.95 (d,J =1.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 167.5, 145.6, 138.2, 135.3, 128.6, 127.1, 126.2, 125.6, 124.8, 122.7, 121.8, 121.19, 117.6, 107.8; HRMS (ESI)m/z calcd. for C17H14N2OCl [M+H]+ : 297.0795, found 297.0793.
CHW-28
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.91 (s, 1H), 8.18 (d,J =9.1 Hz, 1H), 8.09 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.87 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.80－7.77 (m, 2H), 7.69－7.63 (m, 3H), 7.47－7.44 (m, 2H), 3.39 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 163.2, 143.0, 137.6, 131.3, 131.0, 130.0, 128.8, 128.2, 128.1, 127.7, 127.4, 126.9, 124.8, 121.3, 120.9, 38.3; HRMS (ESI) m/z calcd. for C18H14NO4SCl [M+Na]+ : 398.0230, found 398.0238.
CHW-29
1 H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.88 (s, 1H), 8.15 (d,J =8.9 Hz, 1H), 8.08 (d,J =7.4 Hz, 1H), 8.02 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.89 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.73 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.67－7.60 (m, 3H), 7.38 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.06 (d,J =8.8 Hz, 2H), 3.83 (s,3H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 163.8, 163.7, 163.6, 144.8, 137.6, 131.8, 130.9, 130.2, 130.1, 128.6, 128.2, 127.6, 127.4, 126.5, 126.1, 124.6, 122.0, 121.2, 120.4, 114.2, 55.6; HRMS (ESI)m/z calcd. for C25H18NO4NaCl [M+Na]+ : 454.0822, found 454.0823.
CHW-30
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.72 (s, 1H), 8.13 (d,J =9.1 Hz, 1H), 8.06 (dd,J =6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (t,J =9.4 Hz, 3H), 7.73 (t,J =7.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.64－7.62 (m, 2H), 7.56 (t,J =7.8 Hz, 2H), 7.47 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J =8.7 Hz, 2H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 162.3, 142.8, 137.6, 134.9, 134.8, 131.3, 131.0, 130.1, 129.6, 128.6, 128.2, 128.1, 127.8, 127.4, 127.4, 126.8, 125.0, 121.1, 120.4; HRMS (ESI)m/z calcd. for C23H16NO4NaSCl [M+Na]+ : 460.0386, found 460.0380.
CHW-31
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 9.38 (d,J =8.6 Hz, 1H), 8.46 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.80－7.77 (m, 1H), 7.68－7.61 (m, 4H), 7.54－7.52 (m, 2H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 161.4, 154.3, 147.3, 137.9, 134.3, 133.3, 130.7, 130.4, 129.9, 129.8, 129.1, 126.4, 124.5, 116.3, 106.8.
CHW-32
1 H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.19 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.45 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.81－7.75 (m, 1H), 7.70－7.64 (m, 3H), 7.61－7.60 (m, 2H), 7.58 (d,J =1.2 Hz, 1H).
CHW-33
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.56 (d,J =8.35 Hz, 1H), 8.31 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.16 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.08 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.06－8.02 (m, 2H), 7.77－7.75 (m, 1H), 7.63－7.53 (m, 5H), 7.39 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.37 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.29 (d,J =8.8 Hz, 2H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 162.1, 142.8, 137.4, 136.3, 133.7, 131.3, 130.9, 130.6, 130.5, 130.1, 129.1, 128.8, 128.3, 128.1, 128.0, 127.5, 127.5, 127.2, 127.1, 126.8, 124.9, 124.4, 123.9, 120.8, 120.8.
CHW-34
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.66 (s, 1H), 8.57 (d,J =0.9 Hz, 1H), 8.13 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.06－8.04 (m, 2H), 8.03－7.99 (m, 2H), 7.81－7.79 (m, 2H), 7.75 (t,J =7.4 Hz, 1H), 7.67 (t,J =7.5 Hz, 1H), 7.63－7.61 (m, 2H), 7.53 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.51 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.26 (d,J =8.8 Hz, 2H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 162.3, 142.9, 137.4, 135.0, 131.9, 131.4, 131.3, 131.1, 130.1, 129.9, 129.9, 129.7, 129.5, 128.4, 128.2, 128.0, 127.8, 127.8, 127.4, 126.8, 125.0, 122.1, 120.8, 120.7; HRMS (ESI)m/z calcd. for C27H17NO4SCl [M-H]- : 486.0567, found 486.0563.
CHW-35
HRMS (ESI)m/z calcd. for C23H16NO2 [M-H]- : 338.1181, found 338.1177.
CHW-36
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 10.17 (brs, 1H), 8.18 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.84 (d,J =4.0 Hz, 1H), 7.82 (d,J =2.9 Hz, 1H), 7.77－7.72 (m, 2H), 7.45 (t,J =7.4 Hz, 1H), 7.31 (t,J =7.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.00 (d,J =7.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 166.4, 156.5, 151.9, 151.5, 138.3, 131.5, 130.4, 127.9, 127.4, 126.8, 123.5, 122.8, 118.7, 118.3, 117.7, 110.9, 40.0; HRMS (ESI)m/z calcd. for C17H15N2O2 [M+H]+ : 279.1134, found 279.1140.
CHW-37
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 11.53 (brs, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.40 (d,J =11.1 Hz, 2H), 7.90 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.83 (t,J =9.7 Hz, 2H), 7.45 (t,J =7.0 Hz, 1H), 7.30 (t,J =7.3 Hz, 1H), 7.21 (d,J =8.9 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 166.9, 153.8, 149.2, 142.7, 139.6, 136.7, 131.7, 130.9, 128.0, 127.2, 127.0, 123.4, 122.7, 119.0, 116.1; HRMS (APCI)m/z calcd. for C15H12N3O2 [M+H]+ : 266.0930, found 266.0934.
CHW-38
1 H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 11.37 (s, 1H), 10.27 (s ,1H), 9.01 (dd,J =4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.57 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.86 (d,J =7.4 Hz, 2H), 7.79－7.73 (m, 2H), 7.48－7.43 (m, 1H), 7.33 (t,J =7.1 Hz, 1H), 7.24 (d,J =8.9 Hz, 1H); HRMS (ESI)m/z calcd. for C15H11N3O2Na [M+Na]+ : 288.0749, found 288.0744.
CHW-39
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.40 (s, 1H), 12.12 (brs, 1H), 7.88－7.85 (m, 4H), 7.74 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.47 (t,J =7.5 Hz, 1H), 7.37 (t,J =7.8 Hz, 2H), 7.34 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.28 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.11 (t,J =7.3 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 165.7, 151.6, 139.6, 131.4, 130.1, 128.6, 127.9, 127.4, 126.9, 123.4, 123.3, 122.9, 119.3, 118.6, 118.4; HRMS (APCI)m/z calcd. for C17H14NO2 [M+H]+ : 264.1025, found 264.1018.
CHW-40
1 H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.08 (s, 1H), 7.82 (d,J =3.4 Hz, 1H), 7.80 (d,J =4.3 Hz, 1H), 7.53 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.45 (td,J =7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.31 (t,J =7.0 Hz, 1H), 7.19 (d,J =8.9 Hz, 1H), 3.87－3.83 (m, 1H), 3.69－3.67 (m, 1H), 3.52－3.34 (m, 4H), 3.19－3.08 (m, 2H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 166.1, 150.7, 131.0, 129.9, 128.0, 127.5, 126.9, 123.2, 123.0, 118.0, 115.9, 66.5, 66.2, 46.4, 41.4; HRMS (APCI)m/z calcd. for C15H16NO3 [M+H]+ : 258.1130, found 258.1135.
CHW-41
CHW-42
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 7.98 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.46－7.43 (m, 1H), 7.36－7.33 (m, 2H), 7.29 (d,J =8.9 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H); HRMS (APCI)m/z calcd. for C15H12NO2 [M+H]+ : 238.0868, found 238.0861.
CHW-43
HRMS (ESI)m/z calcd. for C16H11NO3SCl [M-H]-: 322.0148, found 322.0156.
CHW-44
CHW-45
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 9.76 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.80 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.69 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.44 (td,J =11.5, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.30 (t,J =7.1 Hz, 1H), 7.20 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J =8.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 154.4, 149.7, 137.4, 131.5, 130.3, 129.1, 128.1, 127.7, 126.9, 125.9, 122.7, 122.1, 118.9, 118.0, 117.3, 20.3; HRMS (ESI)m/z calcd. for C18H15N2O2 [M-H]- : 291.1134, found 291.1128.
CHW-46
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 9.75 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.80 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.44 (td,J =11.5, 1.0 Hz, 1H), 7.39－7.36 (m, 2H), 7.30 (t,J =7.1 Hz, 1H), 7.20 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.88－6.85 (m, 2H), 3.71 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 154.6, 154.3, 149.5, 133.0, 131.3, 128.1, 127.6, 126.8, 125.8, 122.6, 122.0, 119.7, 118.9, 117.3, 113.9, 55.1, ; HRMS (ESI)m/z calcd. for C18H15N2O3 [M+-H]- : 307.1083, found 307.1078.
CHW-47
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.85 (t,J =8.2 Hz, 2H), 7.80 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.69 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.54 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.46 (td,J =7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (td,J =7.4, 0.6 Hz, 1H), 7.26 (d,J =8.9 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 165.8, 151.6, 138.9, 131.4, 131.3, 130.2, 127.9, 127.3, 126.9, 123.2, 122.9, 121.1, 118.3, 118.2, 114.7; HRMS (ESI)m/z calcd. for C17H11NO2Br [M-H]- : 339.9973, 341.9953 (Br pattern), found 339.9978, 341.9940.
CHW-48
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.43 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.92 (d,J =10.7 Hz, 1H), 7.88 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.85 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.82 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.77 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.48 (t,J =7.2 Hz, 1H), 7.33 (t,J =7.2 Hz, 1H), 7.24 (d,J =8.8 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 166.4, 153.3, 152.4, 151.4, 131.6, 131.5, 131.5, 130.9, 129.3, 128.0, 127.4, 127.1, 123.9, 123.3, 123.0, 119.6, 119.4, 118.3, 117.9, 116.8, 106.5, 106.4; HRMS (ESI)m/z calcd. for C18H10N2O2F [M-H]-: 305.0726, found 305.0730; HPLC純度 99.72%.
CHW-49
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.74 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.92 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.85 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.51 (t,J =7.5 Hz, 1H), 7.35 (t,J =7.3 Hz, 1H), 7.28 (d,J =8.3 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 165.9, 153.0, 140.9, 136.3, 133.4, 132.3, 131.8, 128.1, 127.7, 127.3, 124.5, 123.8, 123.2, 118.2, 117.5, 115.5, 113.4, 108.0; HRMS (ESI)m/z calcd. for C18H10N2O2Br [M-H]- : 364.9926, found 364.9922, HPLC純度 95.61%.
CHW-50
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (t,J =9.0 Hz, 2H), 7.77 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.43 (t,J =7.5 Hz, 1H), 7.35－7.33 (m, 1H), 7.32－7.28 (m, 2H), 7.26 (d,J =8.9 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 166.0, 151.7, 141.1, 131.2, 130.6, 130.3, 127.9, 127.3, 127.0, 125.8, 123.2, 123.0, 121.5, 121.5, 118.3, 118.1, 118.0; HRMS (APCI)m/z calcd. for C17H11NO2Br [M-H]- : 339.9973, 341.9953 (Br pattern), found 339.9973, 341.9955.
CHW-51
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.38 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.18 (t,J = 6.8 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 165.9, 152.4, 136.5, 132.8, 131.7, 130.9, 128.1, 128.1, 127.6, 127.1, 127.0, 126.7, 123.9, 123.1, 118.3, 117.7, 116.9; HRMS (ESI)m/z calcd. for C17H11NO2Br [M-H]- : 339.9973, 341,9953 (Br pattern), found 339.9969, 341.9953.
CHW-52
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 11.22 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 167.0, 152.2, 144.0, 136.5, 132.2, 132.0, 131.7, 131.5, 131.1, 131.0, 128.1, 127.4, 127.3, 125.8, 123.6, 123.2, 123.1, 122.1, 121.4, 119.2, 118.3, 117.3, 116.6, 116.5, 115.9, 101.7; HRMS (APCI)m/z calcd. for C19H10N2O2F3 [M-H]- : 355.0694, found 355.0697; HPLC純度 99.46%.
CHW-53
1 H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 11.12 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.27 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.94 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.89 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.85 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd,J =8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.46 (t,J =7.5 Hz, 1H), 7.33 (t,J =7.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J =8.9 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 166.8, 152.4, 144.7, 136.0, 135.2, 131.2, 130.9, 128.0, 127.2, 123.1, 119.1, 118.4, 117.8, 117.1, 116.3, 105.4; HRMS (APCI)m/z calcd. for C18H11N2O2 [M-H]- : 287.0821, found 287.0829; HPLC純度 99.99%.
CHW-54
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.96 (s, 1H), 7.99 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d,J = 13.0, 8.7 Hz, 2H), 7.82 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.9 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 166.5, 152.3, 143.7, 133.2, 131.3, 130.6, 128.0, 127.3, 127.1, 123.1, 123.0, 119.2, 119.1, 118.5, 117.5, 104.9;; HRMS (ESI)m/z calcd. for C18H10N2O2Cl [M-H]- : 321.0431, found 321.0437.
CHW-55
1 H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.76 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.36 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.05－8.02 (m, 3H), 7.91 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.62 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.57－7.50 (m, 2H), 7.41 (t,J =7.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 165.8, 164.7, 153.4, 136.6, 131.3, 131.2, 130.7, 129.5, 128.5, 128.0, 127.6, 126.9, 124.7, 123.8, 119.4, 113.7, 56.3.
CHW-56
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.95 (s, 1H), 8.08 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.77 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.539 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 166.0, 153.3, 143.5, 133.3, 130.9, 130.5, 128.7, 128.0, 127.5, 124.0, 123.3, 120.5, 119.3, 119.1, 113.8, 105.2, 56.4; HRMS (ESI)m/z calcd. for C19H13N2O2 [M-H]- : 301.0977, found 301.0974.
CHW-57
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 11.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.4.1 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 166.6, 153.4, 143.8, 136.6, 132.3, 132.0, 131.8, 131.5, 131.3, 130.4, 128.1, 128.0, 127.7, 125.7, 124.1, 123.5, 123.3, 122.1, 121.3, 119.9, 119.2, 116.6, 116.5, 116.5, 116.5, 115.8, 113.7, 101.9, 101.9, 56.5; HRMS (ESI)m/z calcd. for C20H12N2O2F3 [M-H]- : 369.0851, found 369.0845.
CHW-58
1 H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.73 (s, 1H), 8.40 (t,J =8.1 Hz, 1H), 8.07 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.95－7.92 (m, 2H), 7.75 (t,J =8.0 Hz, 2H), 7.56－7.51 (m, 2H), 7.41 (t,J =7.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 166.1, 153.7, 153.5, 151.2, 131.3, 131.2, 130.9, 130.6, 129.3, 129.3, 128.0, 128.0, 127.4, 124.2, 124.2, 123.8, 123.4, 120.1, 119.8, 119.5, 117.8, 117.8, 113.8, 106.8, 106.7, 56.5; HRMS (ESI)m/z calcd. for C19H12N2O2F [M-H]- : 319.0883, found 319.0876.
CHW-59
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.23 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (dd,J = 11.5, 8.5 Hz, 3H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.46 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 165.6, 153.7, 140.8, 136.5, 132.1, 131.2, 130.7, 128.1, 128.0, 127.4, 126.4, 123.9, 123.7, 119.6, 117.4, 117.0, 113.8, 108.8, 56.6; HRMS (ESI)m/z calcd. for C19H12N2O2Br [M-H]- : 379.0082, 381.0062 (Br pattern), found 379.0081, 381.0056.
CHW-60
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.88 (s, 1H), 9.04 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 9.19 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.59 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.18 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 156.9, 142.8, 136.5, 133.3, 130.7, 129.1, 128.8, 128.5, 124.2, 123.0, 118.6, 118.2, 117.5, 113.7, 104.6, 57.1; HRMS (ESI)m/z calcd. for C18H13N2O3S [M-H]- : 337.0647, found 337.0648.
CHW-61
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 11.25 (s, 2H), 8.83 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.42 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.6 Hz, 2H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 156.6, 143.3, 136.1, 133.3, 130.4, 129.0, 128.5, 127.9, 123.7, 122.9, 118.8, 117.5, 114.4, 113.4, 104.1; HRMS (ESI)m/z calcd. for C17H11N2O3S [M-H]- : 323.0490, found 323.0485.
CHW-62
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.71 (s, 1H), 8.67 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd,J = 4.2, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 3H), 3.99 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 159.1, 136.7, 132.2, 128.9, 128.5, 128.5, 127.3, 126.3, 125.2, 125.1, 124.1, 122.4, 120.2, 102.7, 56.2; HRMS (ESI)m/z calcd. for C17H13NO3SCl [M-H]- : 346.0305, found 346.0298.
CHW-63
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 11.28 (s, 1H), 8.62 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); HRMS (ESI)m/z calcd. for C18H13N2O3S [M-H]- : 337.0647, found 337.0652.
CHW-64
1 H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.77 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.02－7.95 (m, 2H), 7.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85－7.81 (m, 2H), 7.77 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45－7.40 (m, 1H), 7.31－7.26 (m, 1H), 7.03 (d,J = 8.8 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 152.0, 146.0, 133.6, 132.7, 129.1, 128.1, 127.6, 127.6, 126.3, 122.9, 122.7, 118.1, 117.9, 114.5, 114.0; HRMS (ESI)m/z calcd. for C17H11N2O3S [M-H]- : 323.0490, found 323.0497.
CHW-65
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 9.90 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 152.7, 143.8, 133.5, 132.9, 130.0, 128.1, 128.1, 127.8, 127.0, 123.1, 122.1, 118.8, 118.4, 117.8, 114.9, 36.9; HRMS (ESI)m/z calcd. for C18H13N2O3S [M-H]- : 337.0647, found 337.0638.
CHW-66
1 H NMR (DMSO, 400 MHz): δ ;HRMS (ESI)m/z calcd. for C19H13N2O4S [M-H]- : 365.0596, found 365.0603.
CHW-67
1 H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.97 (dd,J = 4.5, 1.2 Hz, 1H), 8.79 (d,J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.78－7.69 (m, 3H), 7.55 (t,J = 7.5 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 163.8, 156.8, 152.9, 140.0, 135.1, 134.5, 130.4, 129.9, 129.1, 128.8, 127.8, 124.8, 122.4, 121.8, 113.6, 108.6, 57.1.
CHW-68
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 8.97 (dd,J = 4.0, 0.1 Hz, 1H), 8.78 (dd,J = 8.3, 0.1 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.54 (t,J = 7.43 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 163.7, 156.8, 152.9, 140.0, 135.1, 134.5, 130.4, 129.9, 129.1, 128.8, 127.8, 124.7, 122.4, 121.8, 113.6, 108.6, 57.1; HRMS (APCI)m/z calcd. for C17H13N4O3 [M+H]+ : 321.0988, found 321.0981.
CHW-69
1 H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.02 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (t,J = 9.8 Hz, 2H), 7.73 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.9 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 125 MHz): δ 166.3, 151.8, 143.1, 131.2, 130.4, 128.0, 127.3, 127.1, 126.0, 126.0, 126.0, 125.5, 123.4, 123.3, 123.2, 123.2, 123.0, 119.1, 118.3, 118.0; HRMS (APCI)m/z calcd. for C18H13NO2F3 [M+H]+ : 322.0898, found 322.0898; HPLC純度 96.10%.
CHW-70
1 H NMR (500 MHz, d6 DMSO): δ 11.01 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.27 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd,J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.49－7.45 (m, 1H), 7.36－7.32 (m, 1H), 7.26 (d,J = 8.9 Hz, 1H); HRMS (ESI)m/z calcd. for C18H10N2O2Cl [M-H]-: 321.0431, found 321.0433; HPLC純度 56.90%.
CHW-71
1 H NMR (500 MHz, d6 DMSO): δ 10.79 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.60 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.10 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.9 Hz, 1H);13 C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 166.6, 153.2, 143.7, 143.6, 141.7, 131.9, 131.7, 128.2, 127.7, 127.3, 126.6, 123.9, 123.7, 123.3, 122.4, 122.3, 122.3, 122.2, 122.1, 121.2, 118.5, 118.2, 115.2, 115.2; HRMS (APCI)m/z calcd. for C18H12N2O4F3 [M+H]+ : 377.0749, found 377.0758; HPLC純度 97.84%.
本發明例示性化合物的生物試驗
實施例 1. CHW-10 及 CHW-71 為 CREB 抑制劑－驗證 CHW-10 及 CHW-71 於破壞 CREB 與 CBP 形成複合物的能力
利用免疫共沉澱分析來確認相較於5 µM 之AS-E (I)，CHW-10及CHW-71 (各2.5 µM)對CBP及CREB或其他CBP結合蛋白(包含b-鏈蛋白及p53)結合反應的抑制功效。如結果所示，相較於AS-E，CHW-10及CHW-71 (效果更為顯著)可更有效地抑制複合體的形成(第3圖)。值得注意的是，該些化合物會減少CBP的表現。
實施例 2. 臨床應用
1. 三陰性乳癌 (Triple-negative breast cancer, TNBC)
結果指出，CHW-71可有效抑制MDA-MB-231細胞的增生，其部分是藉由阻斷醣蛋白(glycoprotein 130, gp130)及表皮生長因子受器(epidermal growth factor receptor, EGFR)的表現，進而抑制IL-6-Jak2-Stat3訊息傳遞路徑(第4圖之左圖)。由shRNA媒介之CREB或CBP基因減弱(右圖)與CHW-71對所有相關生物標記之作用相似的結果可推知，該抑制調控是與CREB/CBP機制相關。
有鑑於TNBC細胞的存活係與IL-6-Jak-Stat3路徑相關，進一步分析CHW-71於阻斷該訊息傳遞路徑的能力。口服投予CHW-71 (每日每公克50及100毫克(mg per gram, mpg))，治療28天後，結果顯示CHW-71可抑制裸鼠活體內MDA-MB-231異種移植腫瘤的生長(第5圖)，藉以證實該些CREB抑制劑可用以治療TNBC。
2. CHW-71 對訊息標的之功效不具細胞株或細胞種類特異性
除了TNBC細胞，CHW-71亦可抑制H1975及A549肺癌細胞中上述主要生物標記(包含CREB、CBP、EGFR、gp130、p-Stat3及cyclin A1)的表現(第6圖)。該結果指出，該些CREB抑制劑對訊息標的之功效不具細胞株或細胞種類特異性。
3. 胰纖維化
3.1. 高劑量之藍皮素可誘發KRASG12D/+ ;Pdx-1-Cre小鼠產生急性胰臟炎。每日以腹腔注射(i.p.)方式對野生型小鼠及KRASG12D/+ ;Pdx-1-Cre小鼠(30天大)投予每公斤250微克的藍皮素，連續投予5天；靜養/回復21天後，犠牲小鼠(第7圖)。為量化基質纖維化的程度，收集胰臟組織進行H&E及Maison三色染色。在經藍皮素處理之KRASG12D/+ ;Pdx-1-Cre (KC)小鼠體內，可觀察到胰臟組織產生輕度(7天)、中度(14天)至重度(21天)的胰纖維化，而於同窩出生的對照組或未投予藍皮素處理之KC小鼠則不會觀察到該纖維化反應(第8圖)。該結果顯示，藍皮素可誘發具有突變KRAS表現之基因背景的表皮及腺泡細胞產生纖維化反應。
3.2. CREB抑制劑阻斷與胰纖維化相關之急性胰臟炎。
為確認小分子CREB抑制劑是否可抑制胰纖維化，將經急性藍皮素誘發之KC小鼠(35天大，n=5)隨機分配為以下組別：以腹腔注射方式接受每公斤25毫克之CHW-71 (n=3)、以口服方式接受每公斤100毫克之CHW-71 (n=3)或等量載體對照組，每週投予3次，共投予3週之21天治療(分別為第10A及10B圖)。於最後一輪投予CHW-71後，犠牲小鼠。結果指出，二種療程皆可減少纖維化的程度及面積(第9圖)。相似地，獨立重複試驗亦指出，口服投予每公斤100毫克的CHW-71可顯著減少小鼠急性胰臟炎膜式中胰纖維化的程度(第13圖)。在該急性胰臟炎膜式中，將經急性藍皮素誘發之KC小鼠(35天大，n=5)隨機分配為以下組別：以口服方式接受每公斤100毫克之例示性化合物CHW-71 (n=3)，或是等量載體對照組，每週投予3次，共投予3週之21天治療(分別為第13A圖及第13B圖)。
4. 肝纖維化
CHW-71 抑制 LX2 肝星狀細胞中 CREB 及纖維母細胞標記的表現
西方墨點分析結果顯示，CHW-71投予48小時後，對LX2肝星狀細胞中α-SMA、纖網蛋白、膠原蛋白、p-CREB及CREB蛋白的表現具有劑量相關的影響(第10圖)。
CHW-71 藉由與 STAT3 相關的機制來誘發 LX-2 細胞老化
對LX2細胞投予2.5 μM之CHW-71後反應3及7天。以與老化相關之β-半乳糖苷酶試驗來決定CHW-71誘發LX-2細胞老化(第11圖)。
實施例 3. 口服投予化合物 CHW-71 對帶有 MDA-MB-231 異種移植腫瘤之裸鼠的活體內功效
將MDA-MB-231細胞(1x106 )種植至裸鼠皮下。7天後，每日將不同劑量之化合物 CHW-71 (每公斤50或100毫克)或載體口服投予至皮下帶有MDA-MB-231的裸鼠，共投予4週。種植腫瘤後，每7天記錄一次小鼠的體重及腫瘤大小，共記錄4週。將結果表示為平均值 ± SD (n = 7)，***P ＜ 0.005。利用西方墨點法來分析於不同治療組別(包含帶有MDA-MB-231皮下腫瘤之裸鼠)之腫瘤檢體中，例示性化合物CHW-71對CBP、CREB、gp130、EGFR、c-jun、JAK2、Stat3，以及CREB下游標的Cyclin A、Cyclin D1及Bcl-2之磷酸化/表現量的影響(第12圖)。均等用語與範圍
除非另有所指，否則在本文及申請範圍中，諸如「一」(a, an)及「該」(the)等詞彙所述及之單數型式詞均涵蓋其複數形式。除非另有所指，否則當一個、一個以上或所有的群組元素皆包含於、使用於一特定產物或流程或與之相關時，可於本文及申請範圍所述之群組中的一或多個元素間使用「或」(or)一詞。本發明包含了當該群組之一特定元素係包含於、使用於特定產物或流程或與之相關的實施方式。本發明包含了當該群組之一個以上或所有的群組元素係包含於、使用於特定產物或流程或與之相關的實施方式。
此外，本發明包含所有變異、組合及排列，其中一或多個請求項所述之限制、元素、字詞及敍述性詞彙皆可引用至另一請求項中。舉例來說，可將任何依附於另一請求項的請求項修飾為包含一或多個依附於相同請求基礎之任何其他請求項所述的限制條件。當以馬庫西群組形式(Markush group format)等方式條列元素時，亦包含各元素的次群組，且可將任何元素由該群組中移除。當可想見，一般來說，當發明或發明態樣是指包含特定元素及/或特徵時，發明的某些實施方式或發明態樣是由該些元素及/或特徵所組成，或是主要是由該些元素及/或特徵所組成。為求簡潔，本揭示內容不再具體闡述該些實施方式。「包含」(comprising, containing) 應當被理解為開放式的詞彙，且允許包含額外的元素或步驟。當給予一範圍時，該範圍應包含其端點值。此外，除非另有所指，且本發明所屬技術領域具有通常知識者當可理解，在不同實施方式中，以範圍表示之數值可以為該範圍內的任何特定數字或次範圍，至該範圍下限單位的十分之一。
本申請案包含不同的核准專利、公開專利申請案、期刊文獻及其他公開文件，該些文件在此一併納入全文以供參照。若參照文獻及本案說明書有任何衝突矛盾之處，應以本案說明書揭示內容為準。此外，若本發明之特定實施方式落入前案的揭示範圍，可由一或多項請求項中明確排除該內容。基於該些實施方式應視為本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的內容，即使本文未明確闡述，亦可排除該些內容。無論是否與前案的揭示內容相關，本案請求項可基於任何理由排除本發明的特定實施方式。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者無須過度實驗，即可瞭解或查明本文所描述之特定實施方式的許多均等方式。本發明的具體實施例並非用以限定本發明，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
無
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下： 第1圖之結果顯示以螢光素酶報導試驗(luciferase reporter assay)決定待測CREB抑制劑的活性。將MDA-MB-23細胞種植於12孔洞盤(每孔洞1 × 105 細胞)，以CRE報導質體(CCS-002L, Qiagen, Valencia, CA)進行轉染48小時。24小時後，對細胞投予ASE (i)及71種 CHW系列化合物(濃度為5 µM)，反應48小時。利用pRenilla螢光素質體作為標準化的內部控制。將D-螢光素加至細胞分解物，並利用微盤光度計(Promega, Madison, WI)來偵測生物螢光訊號，以決定各化合物的轉錄活性。#表示螢光素酶的活性＞150%。 第2圖之結果顯示相較於AS-E，代表性化合物於活體外對MDA-MB-231細胞存活率的抑制功效，其中是對MDA-MB-231細胞投予該些化合物(溶於包含5% FBS之細胞培養液中)處理72小時後，以MTT進行測試分析。 第3圖之結果是以免疫共沉澱試驗來決定ASE與CHW-10及CHW-71對破壞CREB與CBP結合的能力。將2×106 個MDA-MB-231細胞種植於15公分細胞培養盤，加入包含10% FBS 的DMEM細胞培養液培養24小時；之後投予DMSO (D*)、AS-E (I, 5 µM)、CHW-10 (2.5 µM)或CHW-71 (2.5 µM)處理72小時。以PBS收集細胞後，利用分解緩衝液(20mM Tris-HCl pH 7.5，150mM NaCl，10% Triton X-100，1mM PMSF，以及1mM Na3 VO4 )於 4°C作用30分鐘，據以分解細胞。將蛋白檢體與蛋白A/G瓊脂磁珠(Santa Cruz Biotechnology, Inc, Santa Cruz, CA)共同培養，以移除非專一性結合。將等量的蛋白檢體與經兔子抗-CBP抗體(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA)鍵結之瓊脂磁珠共同培養至隔日。以洗滌緩衝液(20mM Tris-HCl pH 7.5, 150mM NaCl, 0.5% Triton X-100)洗滌瓊脂磁珠3次，再將瓊脂磁珠懸浮於SDS檢體緩衝液中，利用抗-CBP、CREB、b-鏈蛋白(b-catenin)、p53及β-肌動蛋白抗體進行免疫墨點分析。非專一性IgG (Santa Cruz Biotechnology, Inc, Santa Cruz, CA)於免疫沉澱步驟係作為負對照組。 第4圖之西方墨點分析結果闡述於MDA-MB-231細胞中，CHW-71 (左圖)及由shRNA媒介之CREB或CBP基因減弱(knockdown；右圖)對gp130、EGFR、c-Jun、Jak2及Stat3之表現量/磷酸化的抑制功效，其中CHW-71可以濃度相關的方式來抑制上述基因的表現量/磷酸化程度。 第5圖之結果闡述相較於載體對照組，口服投予特定劑量之CHW-71對抑制裸鼠(n = 7)之MDA-MBA-231異種移植腫瘤生長的活體內功效。左圖：線性圖顯示治療期間腫瘤體積的改變。右圖：照片顯示以特定劑量之化合物治療後，小鼠腫瘤的大小。 第6圖之西方墨點分析結果闡述於二種肺癌細胞株中，CHW-71對gp130、EGFR、c-Jun、Jak2及Stat3之表現/磷酸化的濃度相關抑制功效。 第7圖之流程圖闡述於小鼠模式中，用以誘發急性胰纖維化的例示性流程。 第8A到8B圖之結果闡述藍皮素(cerulean)會誘發KC小鼠產生輕度至重度的胰纖維化，而不會對野生型小鼠或未經刺激的KC小鼠產生影響。(第8A圖)投予或未投予藍皮素之KC小鼠的纖維化程度。(第8B圖)對野生型小鼠投予藍皮素後，小鼠仍保有胰腺泡結構，未產生纖維化現象。 第9A到9B圖的結果闡述腹腔投予每公斤25毫克的CHW-71 (第9A圖)，以及口服投予每公斤100毫克的CHW-71 (第9B圖)可減少急性胰臟炎模式中纖維化區域的百分比。 第10圖之結果顯示CHW-71抑制LX2細胞中CREB及纖維母細胞標記的表現。投予處理48小時後，以西方墨點法來分析於LX2細胞中，CHW-71對α-SMA、纖網蛋白(fibronectin)、膠原蛋白、p-CREB及CREB蛋白表現量之劑量相關影響。 第11圖之結果闡述CHW-71藉由與STAT3相關的機制來誘發LX-2細胞老化(senescence)。基於內源性溶酶體β-半乳糖苷酶會特異性地存在於老化細胞中，由CHW-71所誘發的SA-β-Gal活性可作為LX2老化的指標。箭頭，由SA-β-Gal所示之經CHW-71誘發的老化。 第12圖之西方墨點分析結果闡述經載體、50 mpk之化合物CHW-71或100 mpk之化合物CHW-71處理之帶有MDA-MB-231皮下腫瘤的裸鼠，其腫瘤檢體中CBP、CREB、gp130、EGFR、c-jun、JAK2、Stat3，以及CREB下游標的Cyclin A、Cyclin D1及Bcl-2之磷酸化程度/表現量。 第13A及13B圖之結果闡述對急性胰臟炎模式之小鼠口服投予每公斤100毫克之化合物CHW-71後，可減少其纖維化區域之面積百分比(第13A及13B圖)。在該急性胰臟炎膜式中，將經急性藍皮素誘發之KC小鼠(35天大，n=5)隨機分配為以下組別：以口服注射方式接受每公斤100毫克之例示性化合物CHW-71 (n=3)，或是等量載體對照組，每週投予3次，共投予3週之21天治療(第13A圖及第13B圖)。第13B圖闡述減少之纖維區域面積百分比。
無

Claims (34)

  1. 一種式(I)化合物：(I ), 或其藥劑上可接受之鹽類，其中： R1 、R2 、R3 、R4 及R5 分別是H、鹵素、烷基鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基、雜環基、-OH、烷氧基、-NH2 、烷胺基、醯胺, 磺醯胺、尿素、-CN、-NO2 、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-OSO2 R、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”，或是R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中二者與其所連接的原子共同形成可任選取代的5或6員芳基或可任選取代的雜環或雜芳環； X是–C-或–N-； L是–C=O-、–C(=O)NR’–、–C(=O)NR’CH2 –、–C(=O)NR’NR’C(=O)–、–C(OH)N(R’)2 –、–NR’C(=O)-、-NR’-S(=O)2 、-O-或–S(=O)2 -； A是–NR’-或-O-； n是0或1； 或是可任選地，其中A及R5 與其所連接的原子共同形成一可任選取代的雜環； 環B是芳基、5或6員雜芳基，或是單環或雙環之5-10 員雜環基，其分別以H、鹵素、烷基鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基、雜環基、-OH、烷氧基、-NH2 、烷胺基、醯胺、磺醯胺、尿素、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”進行任選取代； R是氫、可任選取代的醯基、可任選取代的烷基、可任選取代的烯基、可任選取代的炔基、可任選取代的碳環基、可任選取代的雜環基、可任選取代的芳基或可任選取代的雜芳基； R’是H、醯基、C1-6 烷基、C1-6 烯基或C1-6 炔基；以及 R”是H、醯基、C1-6 烷基、C1-6 烯基或C1-6 炔基。
  2. 如請求項1所述之式(I )化合物，(I ), 或其藥劑上可接受之鹽類，其中： R1 、R2 、R3 、R4 及R5 分別是H、鹵素、烷基鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基、雜環基、-OH、烷氧基、-NH2 、烷胺基、醯胺、磺醯胺、尿素、-CN、-NO2 、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”，或是R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中二者與其所連接的原子共同形成可任選取代的5或6員芳基或可任選取代的雜環或雜芳環； X是–C-或–N-； L是–C=O-、–C(=O)NR’–、–C(=O)NR’CH2 –、–C(=O)NR’NR’C(=O)–、–C(OH)N(R’)2 –、–NR’C(=O)-、-NR’-S(=O)2 、-O-或–S(=O)2 -； A是–NR’-或-O-； n是0或1； 或是可任選地，其中A及R5 與其所連接的原子共同形成一可任選取代的雜環； 環B是芳基、5或6員雜芳基，或是單環或雙環之5-10 員雜環基，其分別以H、鹵素、烷基鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、碳環基、環烯基、雜環基、-OH、烷氧基、-NH2 、烷胺基、醯胺、磺醯胺、尿素、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、雜芳基、-SH、-SO2 NR’R”、-OC(O)R’、C(O)OR、COR或CONR’R”進行任選取代； R是氫、可任選取代的醯基、可任選取代的烷基、可任選取代的烯基、可任選取代的炔基、可任選取代的碳環基、可任選取代的雜環基、可任選取代的芳基或可任選取代的雜芳基； R’是H、醯基、C1-6 烷基、C1-6 烯基或C1-6 炔基；以及 R”是H、醯基、C1-6 烷基、C1-6 烯基或C1-6 炔基。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，其中R1 及R2 與其所連接的原子共同形成一可任選取代的苯環。
  4. 如請求項3所述之化合物，其中R1 及R2 與其所連接的原子共同形成一無取代基的苯環。
  5. 如請求項1-4所述之任一種化合物，其中R4 及R5 與其所連接的原子共同形成一可任選取代的苯環。
  6. 如請求項1-5所述之任一種化合物，其中環B是可任選取代的苯基。
  7. 如請求項1-5所述之任一種化合物，其中環B是可任選取代的吡啶、可任選取代的吡嗪、可任選取代的噠嗪、可任選取代的嗎福林、可任選取代的吡咯或可任選取代的三氮唑吡啶.
  8. 如請求項1-7所述之任一種化合物，其中X是–C-。
  9. 如請求項1-8所述之任一種化合物，其中L是–C=O-。
  10. 如請求項1-8所述之任一種化合物，其中L是–O-。
  11. 如請求項1-8所述之任一種化合物，其中L是–NR’C(=O)-或–S(=O)2 -。
  12. 如請求項1-11所述之任一種化合物，其中A是–NR’-。
  13. 如請求項1-12所述之任一種化合物，其中n是0。
  14. 如請求項1-12所述之任一種化合物，其中n是1。
  15. 如請求項1-12或14所述之任一種化合物，其中A是–NR’-，且n是1。
  16. 如請求項12或15所述之化合物，其中R’是氫。
  17. 如請求項1-16所述之任一種化合物，其中R3 是氫。
  18. 如請求項1-4或6-17所述之任一種化合物，其中R4 是氫。
  19. 如請求項1-4或6-18所述之任一種化合物，其中R5 是–OH、-C(O)OH或C1-6 烷氧基。
  20. 如請求項1-4或6-18所述之任一種化合物，其中R5 是–OSO2 (Me)或–OSO2 (苯基)。
  21. 如請求項1所述之化物，其中該化合物為式：、、、、、、、、、 、 、、、、、、 、 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、 、 、 、、、 、 、、、、、 、 、、 、 、 、 、、、、、、、， 或其藥劑上可接受之鹽類。
  22. 一種藥劑組合物，其係包含如請求項1-21所述之任一種化合物，以及一藥劑上可接受的賦形劑。
  23. 如請求項22所述之藥劑組合物，更包含一額外的藥劑。
  24. 一種用以干擾一個體之cAMP反應元素結合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB)與CREB結合蛋白(CREB binding protein, CBP)結合的方法，包含：使會表現CREB及CBP的細胞與一有效量之如請求項1-21所述之任一種化合物或如請求項22或23所述之藥劑組合物接觸。
  25. 如請求項24所述之方法，其中是對一有需要之個體投予該化合物或該藥劑組合物以進行該接觸步驟。
  26. 如請求項24或25所述之方法，其中該個體罹患或疑似罹患與CREB-CBP路徑相關的疾病，或是具有罹患與CREB-CBP路徑相關之疾病的風險。
  27. 如請求項26所述之方法，其中該疾病為癌症或發炎性疾病。
  28. 如請求項27所述之方法，其中該癌症是選自由肺癌、乳癌、白血病、急性淋巴性白血病、淋巴癌、勃氏淋巴癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、伊文氏腫瘤、骨內瘤、腦癌、卵巢癌、神經母細胞瘤及大腸直腸癌所組成的群組。
  29. 如請求項28所述之方法，其中該個體為一罹患三陰性乳癌的人類病患。
  30. 如請求項27所述之方法，其中該發炎性疾病是胰纖維化或肝纖維化。
  31. 一種用以治療一癌症或一發炎性疾病的藥劑組合物，包含如請求項1-21所述之任一種化合物或其藥劑上可接受之鹽類，以及一藥劑上可接受的賦形劑。
  32. 一種一化合物於治療一有需要之個體之一疾病的用途，該用途包含對該個體投予一治療有效量之如請求項1-21所述之任一種化合物、其藥劑上可接受之鹽類、共晶、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多晶形物、富含同位素的衍生物或前驅藥物，或是如求項22或23所述之藥劑組合物。
  33. 一種用以治療一有需要之個體之疾病的如請求項1-21所述之任一種化合物、其藥劑上可接受之鹽類、共晶、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多晶形物、富含同位素的衍生物或前驅藥物，或是如求項22或23所述之藥劑組合物。
  34. 一套組，包含： 一如請求項1-21所述之任一種化合物、其藥劑上可接受之鹽類、共晶、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多晶形物、含同位素的衍生物或前驅藥物，或是如求項22或23所述之藥劑組合物；以及 說明書，以對個體、細胞或生物檢體投予或接觸該化合物、其藥劑上可接受之鹽類、溶劑合物、水合物、互變異構物或立體異構物，或是該藥劑組合物。
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