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CN1112560A - 哌啶衍生物及含有该衍生物的抗血小板剂 - Google Patents

哌啶衍生物及含有该衍生物的抗血小板剂 Download PDF

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CN1112560A CN95104192A CN95104192A CN1112560A CN 1112560 A CN1112560 A CN 1112560A CN 95104192 A CN95104192 A CN 95104192A CN 95104192 A CN95104192 A CN 95104192A CN 1112560 A CN1112560 A CN 1112560A
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Abstract

通式(1)的哌啶衍生物或其可药用盐在制备5-羟色胺拮抗药物中的应用。通式(I)中A1、X1、Y1和Z1的定义如说明书所述。

Description

本发明涉及新的5-羟色胺拮抗剂和抗血小板剂，更具体地说，涉及一种以较低的不良副反应强烈而特异地抑制5-羟色胺2受体的5-羟色胺拮抗剂和抗血小板剂。
据认为，局部缺血性紊乱如心肌梗塞和脑血栓，在很大程度上与血栓有关。特别是，血小板在动脉血栓形成过程中起重要作用。已知的抗血小板剂包括花生四烯酸代谢抑制剂、血小板环核苷相关药剂、凝血噁烷胺受体拮抗剂。临床上曾使用阿司匹灵和氯苄噻啶，然而其作用并不充分，因而需要研制更有效的药剂。
另一方面，已知各种刺激会引起血小板激活而释放出贮存在血小板α颗粒中的5-羟色胺（5HT），所释放的5-羟色胺通过血小板膜上的5-羟色胺2（5HT2）受体而提高细胞内的钙离子水平，从而导致血小板聚集。另据认为，存在于血管平滑肌中的5HT2受体参与血管收缩。据此预计5HT2受体拮抗剂除具有血小板聚集抑制活性外还具有血管收缩抑制活性，所以有可能用5HT2受体拮抗剂达到强烈的抗血栓功能。
本发明的目的是提供以较低的不良副作用强烈而特异地抑制5-羟色胺2受体的5-羟色胺拮抗剂和抗血小板剂。
本发明涉及一种5-羟色胺拮抗剂或一种抗血小板剂，它包含下列通式（Ⅰ）所示的哌啶衍生物或其盐作为活性成分。
Figure 951041924_IMG6
其中A1代表未取代的或取代的吡啶基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、硫代码啉基、硫代吗啉代或哌嗪基、含1-8个碳原子的取代烷基、含4-8个碳原子的取代环烷基、或含1-8个碳原子的未取代的或取代的烷氧基;
X1代表氢原子或卤原子;
Y1代表下列有机基团之一：
-CONH-，-NHCO-，-CONHCH2-，-（CH2）n-，-COO-，
其中n是0-4的整数;
Z1代表下列有机基团之一：
-CH＝CH-，-S-CH2-，-S-，-CH2-CH2-。
作为上述通式（Ⅰ）中A1的取代基，优选下列基团：
其中R1为氢原子、含1-6个碳原子的烷基或烷氧基、可以被烷基取代的氨基、或酰氨基烷基;R2和R3可相同或不同，各自代表氢原子;含1-6个碳原子的烷基、酰基或烷氧羰基;或可被烷基取代的氨基羰基。
这些取代基的示例性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲酰基甘氨酰基、N-乙酰基甘氨酰基、N-甲酰基-β-丙氨酰基、N-乙酰基-β-丙氨酰基、N-甲基-N-甲酰基、N-甲基-N-乙酰基、N-甲基-N-丙酰基、N-乙基-N-甲酰基、N-乙基-N-乙酰基。
通式（Ⅰ）中Y1的优选实例包括基团-CONH-，Z1的优选实例包括-CH＝CH-。
在通式（Ⅰ）所示的化合物中，下列通式（Ⅱ）所示的化合物是文献中未描述过的新化合物。
Figure 951041924_IMG8
其中A2代表未取代的或取代的吡啶基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、硫代码啉基、硫代吗啉代或哌嗪基、含1-8个碳原子的取代烷基、含4-8个碳原子的取代环烷基、或含1-8个碳原子的未取代的或取代的烷氧基;当A2带有取代基时，该取代基是下列基团之一：
其中R4代表含1-6个碳原子的烷基或烷氧基、可以被烷基取代的氨基、或酰氨基烷基;R5和R6可相同或不同，各自代表氢原子;含1-6个碳原子的烷基、酰基或烷氧羰基;或可被烷基取代的氨基羰基;X2、Y2和Z2的含义分别与X1、Y1和Z1相同。
作为A2的取代基，优选乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲酰基甘氨酰基、N-乙酰基甘氨酰基、N-甲酰基-β-丙氨酰基、N-乙酰基-β-丙氨酰基、N-甲基-N-甲酰基、N-甲基-N-乙酰基、N-甲基-N-丙酰基、N-乙基-N-甲酰基、N-乙基-N-乙酰基等。作为Y2和Z2，分别优选基团-CONH-和基团-CH＝CH-。
上述通式（Ⅰ）所示的哌啶衍生物可以用常规方法来制备，例如用已公开的未审查日本专利申请3-47168所述的方法。例如，包括在通式（Ⅰ）中的4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-（2-叔丁氧羰氨基）乙基）哌啶（化合物（3））易于用以下方法制得：在碱如三乙胺存在下，使N-叔丁氧羰基-2-溴乙胺（化合物（1））与4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）哌啶（化合物（2））进行缩合反应，如反应方案Ⅰ所示：
Figure 951041924_IMG10
类似地，包括在通式（Ⅰ）中的1-甲酰基-N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺（化合物（6））易于用以下方法制得：利用缩合剂如1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺，使通过用4M盐酸/二噁烷等脱除化合物3的叔丁氧羰基而得到的化合物4与1-甲酰基异哌啶甲酸（化合物（5））进行缩合反应，如反应方案Ⅱ所示：
Figure 951041924_IMG11
将这些制备方法得到的反应产物分离纯化为游离化合物或其盐。分离纯化可以用萃取法、浓缩法、蒸发法、结晶法及各种类型的色谱法来进行。
哌啶衍生物盐的实例包括与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，无机酸的例子有：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸;有机酸的例子有甲酸、乙酸、乳酸、水杨酸、扁桃酸、柠檬酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、单宁酸、苹果酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸。
通式（Ⅰ）所示的哌啶衍生物具有5-羟色胺拮抗活性，因此可作为一种药剂用于治疗局部缺血性紊乱、血栓形成、梗阻、精神病（抑郁、焦虑）、糖尿病并发症、动脉硬化、高血压、心律不齐、偏头痛、微循环衰竭等。特别是，作为抗血小板剂，通式（Ⅰ）所示的哌啶衍生物可作为一种药剂用于治疗各种局部缺血性紊乱、血栓形成、梗阻、脉管炎、糖尿病并发症、动脉硬化、肾病，以及由于慢性动脉阻塞造成的溃疡、疼痛、寒觉等，还可作为治疗剂用于改善各种并发循环衰竭的局部缺血症、在外科手术治疗局部缺血性心脏病后预防再狭窄、以及改善血液循环。
通式（Ⅰ）的哌啶衍生物作为5-羟色胺拮抗剂或抗血小板剂使用时，给药途径可以是口服或肠胃外给药。临床剂量可能会随患者的年龄、体重和身体状况及给药方法而变，但每个成年人的日剂量在口服给药时一般为0.01mg至500mg，在肠胃外给药时一般为1μg至100mg。
剂型可以采用常用剂型如片剂、粉剂、糖衣制剂、胶囊剂和溶液，这些剂型可以用常规方法利用常用的药物助剂来制备。
实施例
下面将用实施例来进一步说明本发明，但本发明不应被误认为是只限于这些实施例。
制备方法A
1-甲氧羰基-N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1
2-叔丁氧羰氨基乙基溴的合成
在300ml乙醚和300ml水的混合溶剂中，加入2-氨基乙基溴氢溴酸盐（35.77g，174.6mmol）和二碳酸二叔丁酯（22.80g，104.5mmol）。然后逐渐加入碳酸氢钠（44.00g，523.7mmol），混合物于室温下搅拌过夜。乙醚层用80ml  1N盐酸洗涤，再用80ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁粉末干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物。
得量：21.57g（96.25mmol）;收率：92%
步骤2
4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-（2-叔丁氧羰氨基）乙基）哌啶的合成
在乙腈（300ml）中加入2-叔丁氧羰氨基乙基溴（4.5g，20.1mmol）、4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）哌啶（2.7g，10.0mmol）和三乙胺（4.2ml，30mmol），将混合物置于油浴上于50℃下搅拌16小时。将温度降至室温，蒸发溶剂，残余物溶于300ml乙酸乙酯中。过滤除去不溶物后，滤液用100ml    1N盐酸、100ml    1N氢氧化钠水溶液和100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁粉末干燥。蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
得量：3.6g（8.6mmol）;收率：86%
步骤3
1-（2-氨基乙基）-4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）哌啶二盐酸盐的合成
将4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-（2-叔丁氧羰氨基）乙基）哌啶（8.47g，20.4mmol）溶解于100ml二氯甲烷中，向其中加入100ml    4N盐酸-二噁烷溶液，然后在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到标题化合物（8.56g）。
步骤4
1-叔丁氧羰基-N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺的合成
将1-（2-氨基乙基）-4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶二盐酸盐（2.3g，6.0mmol）、1-叔丁氧羰基异哌啶甲酸（1.6g，7.2mmol）、三乙胺（3.0ml，21.6mmol）和1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（1.4g，7.2mmol）混合在一起，混合物于室温下搅拌过液。蒸发溶剂后，将残余物溶解于100ml二氯甲烷中，用100ml    1N盐酸、100ml    1N氢氧化钠水溶液和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤。蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
得量：2.0g（3.8mmol）;收率：63%
步骤5
N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺二盐酸盐的合成
在1-叔丁氧羰基-N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺（0.10g，0.185mmol）中加入10ml    4N盐酸-二噁烷溶液，混合物于室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到标题化合物。
得量：0.093g（0.186mmol）;收率：100%
步骤6
1-甲氧羰基-N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺盐酸盐的合成
将N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺二盐酸盐（0.59g，1.18mmol）和三乙胺（0.8ml，5.70mmol）溶解于50ml二氯甲烷中，加入氯甲酸甲酯（0.1ml，1.40mmol）。将混合物搅拌1小时，加入100ml二氯甲烷。混合物用70ml水、70ml    1N氢氧化钠水溶液和70ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硅胶色谱法纯化。将所得产物转化为盐酸盐形式，得到标题化合物。
得量：0.39g（0.75mmol）;收率：63%
用与制备方法A中所述类似的方式制备表1所示的化合物。
Figure 951041924_IMG12
Figure 951041924_IMG13
Figure 951041924_IMG14
制备方法B
1-（4-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基）丁基）吗啉的合成
步骤1
1-（4-氧-4-吗啉代丁酰基）-4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）哌啶的合成
在50ml二氯甲烷中，将4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）哌啶（0.27g，1.0mmol）、琥珀酸酐（0.12g，1.2mmol）、和三乙胺（0.17ml，1.2mmol）于室温下搅拌过液。加入吗啉（0.14ml，1.6mmol）和1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（0.27g，1.4mmol），将该混合物于室温下再搅拌8小时。反应混合物用30ml  1N盐酸、30ml    1N氢氧化钠水溶液和30ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁粉末干燥，用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
得量：0.44g（1.0mmol）;收率：100%
步骤2
1-（4-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基）丁基）吗啉二盐酸盐的合成
在四氢呋喃（60ml）中使1-（4-氧-4-吗啉代丁酰基）-4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）哌啶（0.44g，1.00mmol）与氢化铝锂（0.38g，10.0mol）于0℃下反应，并按常规方法进行进一步处理，得到标题化合物。
得量：0.32g（0.66mmol）;收率：66%
按照与制备方法B所述类似的方式制备表2所示的化合物。
Figure 951041924_IMG15
测试例1
用牛大脑皮质膜样品评定与5-羟色胺2受体的结合亲合力。在200μl浓度已调至50mg（湿重）膜/ml的牛膜样品中，加入200μl 3nM[3H]-克丹西林（ketanserin）和200μl试验化合物溶液，试验化合物溶液的制备方法是：将试验化合物溶解于1.7%乙醇中，然后混合。将混合物于25℃下保温30分钟，然后用玻璃滤器过滤。用液体闪烁计数器测定滤器上捕集的放射性。非特异性结合由10-6M LY53857来定义。得出抑制50%[3H]-克丹西林特异性结合的试验化合物浓度（即IC50值），按下列公式计算出Ki值。结果以Ki值的负对数（即pKi值）表示。
Ki = IC50 1+ ［L ］ Kd
该公式中，Ki表示解离常数，[L]表示[3H]-克丹西林的浓度。
由表1和表2的结果可见，本发明的哌啶衍生物对5-羟色胺2受体显示出强结合亲合力。
测试例2
用SD大鼠（体重：约300-400g，雄性）的血小板体外测定由5-羟色胺拮抗活性产生的抗血小板作用。由乙醚麻醉下的大鼠的腹主动脉取血，由含0.38%柠檬酸钠的血液制备富血小板血浆（PRP）和贫血小板血浆（PPP）。通过加入PPP将PRP的血小板浓度调至5×108个血小板/ml。然后加入溶解于0.4%乙醇水溶液中的试验化合物，将该混合物于37℃下保温3分钟。加入0.5μM或0.8μM腺苷二磷酸（ADP）+5-羟色胺诱导血小板聚集，并测定PRP透光度的增加。测定将不加试验化合物时5-羟色胺引起的血小板聚集增加抑制50%的试验化合物浓度，并计算出其负对数（pIC50）。结果示于表1和表2。由这些结果可见，本发明的哌啶类化合物强烈抑制由5-羟色胺引起的血小板聚集。
测试例3
用SD大鼠（体重：约210-330g，雄性）体内测定由5-羟色胺拮抗活性产生的抗血小板作用。将试验化合物溶解或悬浮于阿拉伯树胶中，以表3所示的剂量给大鼠口服。服用试验化合物2小时后，用乙醚麻醉大鼠，由大鼠腹主动脉取血，由含0.38%柠檬酸钠的血液制备富血小板血浆（PRP）和贫血小板血浆（PPP）。通过加入PPP将PRP的血小板浓度调至5×108个血小板/ml。然后将PRP于37℃下保温3分钟，加入0.7μM腺苷二磷酸（ADP）+5-羟色胺诱导血小板聚集，并测定PRP透光度的增加。测定每组中只加入ADP时发生的聚集与同时加入ADP和5-羟色胺时发生的最大聚集的比例，并计算出5-羟色胺引起的聚集增加。以服用阿拉伯树胶组中5-羟色胺引起的聚集增加为100%，用服用试验化合物组（n＝3）中5-羟色胺引起的聚集增加作为指标判断试验化合物的作用。结果示于表3中。
Figure 951041924_IMG16
由表3的结果可见，本发明的哌啶类化合物即使在口服情况下也强烈抑制由5-羟色胺引起的血小板聚集。
测试例4
通过测定对5-羟色氨酸（5HTP）诱导的小鼠头颤搐的抑制作用，评定中枢神经系统中的5-羟色胺拮抗活性。分别以1、3、10或30mg的量将试验化合物溶解于100ml水中，给前一天开始禁食的ICR小鼠（体重：27-32g，雄性）口服该溶液（10mg/kg体重），90分钟后服用5HTP。对照组使用5%阿拉伯树胶。皮下施用甲基多巴肼（6mg/kg），15分钟后腹膜内施用5HTP（180mg/kg）。从服用5HTP15分钟后开始计数2分钟内发生的头颤搐数。得到施用5%阿拉伯树胶组中抑制50%头颤搐数的试验化合物浓度。结果示于表4中。
表4
试验化合物 ID50（mg/kg）
3号化合物    0.39
cycloheptadin    0.12
由表4的结果可见，本发明的哌啶类化合物对中枢神经系统的作用很低，是一种高度安全的化合物。

Claims (13)

1、通式(Ⅰ)的哌啶衍生物或其可药用盐在制备5-羟色胺拮抗药物中的应用：
Figure 951041924_IMG2
其中A1代表未取代的或取代的吡啶基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代或哌嗪基、含1-8个碳原子的取代烷基、含4-8个碳原子的取代环烷基、或含1-8个碳原子的未取代的或取代的烷氧基；
X1代表氢原子或卤原子；
Y1代表下列有机基团之一：
-CONH-，-NHCO-，-CONHCH2-，-(CH2)n-，-COO-，
其中n是0-4的整数；
Z1代表下列有机基团之一：
-CH=CH-，-S-CH2-，-S-，-CH2-CH2-。
2、权利要求1的应用，其中A1带有取代基，所述取代基是下列基团之一：
Figure 951041924_IMG3
其中R1为氢原子、含1-6个碳原子的烷基或烷氧基、可以被烷基取代的氨基、或酰氨基烷基;R2和R3可相同或不同，各自代表氢原子;含1-6个碳原子的烷基、酰基或烷氧羰基;或可被烷基取代的氨基羰基。
3、权利要求1的应用，其中所述取代基是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲酰基甘氨酰基、N-乙酰基甘氨酰基、N-甲酰基-β-丙氨酰基、N-乙酰基-β-丙氨酰基、N-甲基-N-甲酰基、N-甲基-N-乙酰基、N-甲基-N-丙酰基、N-乙基-N-甲酰基或N-乙基-N-乙酰基。
4、权利要求1的应用，其中Y1是基团-CONH-。
5、权利要求1的应用，其中Z1是基团-CH＝CH-。
6、权利要求1的应用，其中所述哌啶衍生物是1-甲酰基-N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺。
7、一种抗血小板剂的应用，该抗血小板剂包含上述通式（Ⅰ）所示的哌啶衍生物或其盐作为活性成分。
8、权利要求7的应用，其中所述哌啶衍生物是1-甲酰基-N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺。
9、一种通式（Ⅱ）所示的哌啶衍生物或其盐：
Figure 951041924_IMG4
其中A2代表未取代的或取代的哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、硫代码啉基、硫代吗啉代或哌嗪基、含1-8个碳原子的取代烷基、含4-8个碳原子的取代环烷基、或含1-8个碳原子的取代烷基、含4-8个碳原子的取代环烷基、或含1-8个碳原子的未取代的或取代的烷氧基;当A2带有取代基时，所述取代基是下列基团之一：
Figure 951041924_IMG5
其中R4代表含1-6个碳原子的烷基或烷氧基、可以被烷基取代的氨基、或酰氨基烷基;R5和R6可相同或不同，各自代表氢原子;含1-6个碳原子的烷基、酰基或烷氧羰基;或可被烷基取代的氨基羰基;X2、Y2和Z2的含义分别与X1、Y1和Z1相同。
10、权利要求9的哌啶衍生物或其盐，其中A2带有取代基，所述取代基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲酰基甘氨酰基、N-乙酰基甘氨酰基、N-甲酰基-β-丙氨酰基、N-乙酰基-β-丙氨酰基、N-甲基-N-甲酰基、N-甲基-N-乙酰基、N-甲基-N-丙酰基、N-乙基-N-甲酰基或N-乙基-N-乙酰基。
11、权利要求9的哌啶衍生物，其中Y2是基团-CONH-。
12、权利要求9的哌啶衍生物，其中Z2是基团-CH＝CH-。
13、一种化合物，该化合物选自1-甲氧羰基-N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺、1-乙酰基-N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺、1-叔丁氧羰基-N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺、1-氨基甲酰基-N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺、1-（N，N-二甲基氨基甲酰基-N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺、1-（N-乙酰基甘氨酰基）-N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-2-哌啶甲酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-（N-乙酰基）-2-哌啶甲酰胺、1-甲酰基-4-（（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基氨基甲酰基）哌嗪、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-4-氨基环己烷甲酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-4-乙酰氨基环己烷甲酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-4-（1-叔丁氧羰氨基）环己烷甲酰胺、4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-（2-乙氧羰氨基）乙基）哌啶、4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-（2-叔丁氧羰氨基）乙基）哌啶、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-1-（1-氨基）环己烷甲酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-1-（1-乙酰氨基）环己烷甲酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-1-（1-叔丁氧羰氨基）环己烷甲酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-1-（1-甲酰氨基）环己烷甲酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-1-（1-N，N-二甲基氨基甲酰氨基）环己烷甲酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-4-氨基丁酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-4-甲酰氨基丁酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-4-乙酰氨基丁酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-4-叔丁氧羰氨基丁酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-4-（N，N-二甲基氨基甲酰氨基）丁酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-4-（N-甲基氨基）丁酰胺、N-（2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基-4-（N-甲基叔丁氧羰氨基）丁酰胺、1-甲酰基-N-（3-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））丙基异哌啶甲酰胺、4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-（3-叔丁氧羰氨基丙基）哌啶、1-（3-氨基丙基）-4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）哌啶、1-甲酰基异哌啶甲酸2-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基酯、1-（2-氨基乙基）-4-（10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）哌啶、4-（10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-（2-叔丁氧羰氨基）乙基）哌啶、1-甲酰基-N-（2-（4-（10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺、1-（2-氨基乙基）-4-（9-噻吨亚基（thioxanthinidene））哌啶、4-（9-噻吨亚基）-1-（（2-叔丁氧羰氨基）乙基）哌啶、1-甲酰基-N-（2-（4-（9-噻吨亚基）哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺、1-甲酰基-N-（2-（4-（11H-二苯并[b，e]硫杂环庚烷（thiepin）-2-氟-11-亚基）-1-哌啶基））乙基异哌啶甲酰胺、1-（4-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基）丁基）吗啉、1-（4-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基）丁基）硫代吗啉、1-（4-（4-（5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基）戊基）吗啉、1-（4-（4-（10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基）-1-哌啶基）丁基）哌啶、1-（4-（4-（9-噻吨亚基（thioxanthilidene）哌啶基）丁基）吗啉。
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