JPH021439A - ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬 - Google Patents
ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬Info
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- JPH021439A JPH021439A JP1010084A JP1008489A JPH021439A JP H021439 A JPH021439 A JP H021439A JP 1010084 A JP1010084 A JP 1010084A JP 1008489 A JP1008489 A JP 1008489A JP H021439 A JPH021439 A JP H021439A
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
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- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、ｌ、２−エチレンジアミン化合物及びその塩
、それらの製法並びのその化合物及びその製薬学的に認
容される塩を含有する医薬に関する。本発明による化合
物及びそれらの製薬学的に認容される塩は、抹消のに一
オピアート受容体に対する選択的作用を有する。
、それらの製法並びのその化合物及びその製薬学的に認
容される塩を含有する医薬に関する。本発明による化合
物及びそれらの製薬学的に認容される塩は、抹消のに一
オピアート受容体に対する選択的作用を有する。
従来の技術
米国特許筒４，１４５，４３５号明細書には、シス−及
びトランス−Ｎ−（２−アミノシクロ脂肪族）−２−ア
リールアセトアミド誘導体が有効な鎮痛作用を有すると
して記載された。欧州特許出願公開第１１０８６９号に
は、トランス−Ｎ−［２−アミノシクロヘキシル）−２
チ工ニルアセトアミド誘導体及び欧州特許出願公開第１
２６６１２号には、シス−及びトランス−Ｎ−［２−（
２，５−ジヒドロ−ＩＨ−ピロール−１−イル）シクロ
脂肪族３−２−ベンゼンアセトアミド誘導体が記載−さ
れ、これらの総ては鎮痛作用を有する。
びトランス−Ｎ−（２−アミノシクロ脂肪族）−２−ア
リールアセトアミド誘導体が有効な鎮痛作用を有すると
して記載された。欧州特許出願公開第１１０８６９号に
は、トランス−Ｎ−［２−アミノシクロヘキシル）−２
チ工ニルアセトアミド誘導体及び欧州特許出願公開第１
２６６１２号には、シス−及びトランス−Ｎ−［２−（
２，５−ジヒドロ−ＩＨ−ピロール−１−イル）シクロ
脂肪族３−２−ベンゼンアセトアミド誘導体が記載−さ
れ、これらの総ては鎮痛作用を有する。
本出頼人による同時係属出願欧州特許出願第８７３０６
．４６３．８号には、相応する公知の化合物に対して著
しく改良された鎮痛効能を有スル特定の開鎖エチレンジ
アミン化合物が記載されかつ特許請求された。上記の本
出願人による同時係属出願欧州特許出願明細書に記載の
発明は、前記化合物内に存在する脂環式環は活性度にと
っては重要ではないという発見、及び立体化学的中心が
アミド窒素原子に隣接した炭素原子に維持されるとい条
件で、開鎖エチレンジアミン構造は、さもなければ不可
能であった広範囲内の置換基を導入することを可能にし
、それによって相応する公知の、化合物に比較して著し
く改良された鎮痛効能を有する化合物を得ることができ
るという発見を基礎としている。
．４６３．８号には、相応する公知の化合物に対して著
しく改良された鎮痛効能を有スル特定の開鎖エチレンジ
アミン化合物が記載されかつ特許請求された。上記の本
出願人による同時係属出願欧州特許出願明細書に記載の
発明は、前記化合物内に存在する脂環式環は活性度にと
っては重要ではないという発見、及び立体化学的中心が
アミド窒素原子に隣接した炭素原子に維持されるとい条
件で、開鎖エチレンジアミン構造は、さもなければ不可
能であった広範囲内の置換基を導入することを可能にし
、それによって相応する公知の、化合物に比較して著し
く改良された鎮痛効能を有する化合物を得ることができ
るという発見を基礎としている。
発明の構成
本発明は、有機塩基、有機酸又は第四級アンモニウム塩
から成る置換基（更に場合により別の置換基）によって
メタ位で置換されたフェニル基が前記開鎖エチレンジア
ミン化合物のアミド窒素原子に隣接した炭素上に存在し
１、その際本発明の化合物がｐＨ７，４で０．５よりも
小さいＱｏｇＤ （その際Ｑｏｇ Ｄはオクタン−１−
オール七水性緩衝剤との間の分配係数の対数である）を
有するようにメタ−置換基が選択されていれば、外面の
カッパ受容体に対して選択的作用を有する化合物が得ら
れるという発見を基礎とする。従って、身体違和及びそ
の他のＣＮＳ問題のような中心的に作用するカッパ働筋
と関連した副効果は、本発明の化合物においては著しく
軽減される。
から成る置換基（更に場合により別の置換基）によって
メタ位で置換されたフェニル基が前記開鎖エチレンジア
ミン化合物のアミド窒素原子に隣接した炭素上に存在し
１、その際本発明の化合物がｐＨ７，４で０．５よりも
小さいＱｏｇＤ （その際Ｑｏｇ Ｄはオクタン−１−
オール七水性緩衝剤との間の分配係数の対数である）を
有するようにメタ−置換基が選択されていれば、外面の
カッパ受容体に対して選択的作用を有する化合物が得ら
れるという発見を基礎とする。従って、身体違和及びそ
の他のＣＮＳ問題のような中心的に作用するカッパ働筋
と関連した副効果は、本発明の化合物においては著しく
軽減される。
本発明の１つの特徴によれば、
一般式Ｉ：
［式中、Ｒ１はハロフェニル基、シアハロフェニル基、
ニトロフェニル基、シアノフェニル基又はトルフルオロ
メチルフェニル基を表し、Ｘ ｌｉ単結合、−ＣＨ２−
，ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−３（０）−、ＣＨ２−
、、−３（０）２ ＣＨ２−又は−〇Ｈ２−ＣＨ２−
を表し、 Ｒ２は水素原子又は０１〜３−アルキル基を表し、 Ｒ３はメタ位で有機塩基、有機酸又は第四級アンモニウ
ム塩を含有する基によって置換されかつ場合により更に
ハロゲン原子、０１〜３−アルキル基、０１〜３−アル
コキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ
基、モノ−又はジー（Ｃ１又はＣ２−アルキル）アミノ
基、カルボキシアミド基、七ノー又はジー（ＣＩ又はＣ
２−アルキル）アミノ基、尿素基又は０１〜３アシルア
ミノ基によって置換されたフェニル基を表−し、 Ｒ４及びＲ５は同じか又は異なっており、それぞれＣ３
＃５−アルケニル基、Ｃ３〜５−アルキニル基、ｃｌ−
８−アルキル基、又は０４〜フーシクロアルキルアルキ
ル基を表し、 又はＲ４及びＲ５は介在する窒素原子と−緒に４〜７員
の複素環を表し、該複素環は場合により更に酸素及び硫
黄から選択される複素原子を含有する、但し基−Ｒ３は
、上記式１の化合物もしくはそのラセミ体又は式Ｉの化
合物もしくはそのラセミ体の塩がｐ Ｈ７，４で０．５
よりも小さいＱｏｇ Ｄを有するように選択される、そ
の際Ｑｏｇ Ｄはオクタン−１−オールと水性緩衝剤と
の間の分配係数の対数である１で示されるジアミン化合
物又はそのラセミ体及び該化合物又はそのラセミ体の塩
が提供される。
ニトロフェニル基、シアノフェニル基又はトルフルオロ
メチルフェニル基を表し、Ｘ ｌｉ単結合、−ＣＨ２−
，ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−３（０）−、ＣＨ２−
、、−３（０）２ ＣＨ２−又は−〇Ｈ２−ＣＨ２−
を表し、 Ｒ２は水素原子又は０１〜３−アルキル基を表し、 Ｒ３はメタ位で有機塩基、有機酸又は第四級アンモニウ
ム塩を含有する基によって置換されかつ場合により更に
ハロゲン原子、０１〜３−アルキル基、０１〜３−アル
コキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ
基、モノ−又はジー（Ｃ１又はＣ２−アルキル）アミノ
基、カルボキシアミド基、七ノー又はジー（ＣＩ又はＣ
２−アルキル）アミノ基、尿素基又は０１〜３アシルア
ミノ基によって置換されたフェニル基を表−し、 Ｒ４及びＲ５は同じか又は異なっており、それぞれＣ３
＃５−アルケニル基、Ｃ３〜５−アルキニル基、ｃｌ−
８−アルキル基、又は０４〜フーシクロアルキルアルキ
ル基を表し、 又はＲ４及びＲ５は介在する窒素原子と−緒に４〜７員
の複素環を表し、該複素環は場合により更に酸素及び硫
黄から選択される複素原子を含有する、但し基−Ｒ３は
、上記式１の化合物もしくはそのラセミ体又は式Ｉの化
合物もしくはそのラセミ体の塩がｐ Ｈ７，４で０．５
よりも小さいＱｏｇ Ｄを有するように選択される、そ
の際Ｑｏｇ Ｄはオクタン−１−オールと水性緩衝剤と
の間の分配係数の対数である１で示されるジアミン化合
物又はそのラセミ体及び該化合物又はそのラセミ体の塩
が提供される。
他にことわりのない限り、本願明細書で使用する用語“
アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基″は、直鎖
状と枝分れ鎖状の形の両者を包含する。
アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基″は、直鎖
状と枝分れ鎖状の形の両者を包含する。
弐■の化合物は、式■のＲ３置換基を担持する炭素原子
である非対称形の炭素原子を有する。本発明は、式Ｉの
化合物のラセミ体並びに前記非対称形の炭素原子に絶対
的配置を有する光学的に活性のエナンチオマーを包含し
、該エナンチオマーは以下に記載する化合物の有用な生
理学的特性を有する化合物である式■で示されるような
相応する天然の（Ｌ）−アルファーアミノ酸から合成に
より得られる。
である非対称形の炭素原子を有する。本発明は、式Ｉの
化合物のラセミ体並びに前記非対称形の炭素原子に絶対
的配置を有する光学的に活性のエナンチオマーを包含し
、該エナンチオマーは以下に記載する化合物の有用な生
理学的特性を有する化合物である式■で示されるような
相応する天然の（Ｌ）−アルファーアミノ酸から合成に
より得られる。
更に、置換基Ｒ３は少なくとも１個の非対称形炭素原子
を含有しかつ本発明はこのような化合物のラセミ体並び
にその任意の光学的活性異性体を包含し、該異性体は以
下に定義するような本発明の化合物の有効な生理学的特
性を有ししかもこのような異性体の分離法及びそれらの
物理的特性を決定する方法は、一般に当業者にとって公
知である。
を含有しかつ本発明はこのような化合物のラセミ体並び
にその任意の光学的活性異性体を包含し、該異性体は以
下に定義するような本発明の化合物の有効な生理学的特
性を有ししかもこのような異性体の分離法及びそれらの
物理的特性を決定する方法は、一般に当業者にとって公
知である。
本発明は、式■の化合物又はそのラセミ体の塩を包含す
る。しかしながら、製薬学的用途にとっては、製薬学的
に認容される塩を使用するのが有利であるが、しかじ式
■の化合物及びそれらの製薬学的に認容される塩を製造
する際には別の塩を使用することもできる。本発明によ
れる塩は、例えば塩化水素酸のような鉱酸及びマレイン
酸及び７マル酸のような有機酸との酸付加塩を包含する
。
る。しかしながら、製薬学的用途にとっては、製薬学的
に認容される塩を使用するのが有利であるが、しかじ式
■の化合物及びそれらの製薬学的に認容される塩を製造
する際には別の塩を使用することもできる。本発明によ
れる塩は、例えば塩化水素酸のような鉱酸及びマレイン
酸及び７マル酸のような有機酸との酸付加塩を包含する
。
本発明の化合物は、ｐＨ７，４で０．５よりも小さいＱ
ｏｇ Ｄを有する。本発明の化合物のｐＨ７，４でのオ
クタン−１−オールと水性緩衝剤との間の分配係数（Ｄ
）は、以下に記載のようにして決定することができる。
ｏｇ Ｄを有する。本発明の化合物のｐＨ７，４でのオ
クタン−１−オールと水性緩衝剤との間の分配係数（Ｄ
）は、以下に記載のようにして決定することができる。
Ｒ４とＲ５が介在する窒素原子と一緒に、別の複素原子
を含有していてもよい４〜７員の環を表す場合には、該
環の特別のものはピロリジニル基、ピロリニル基、モル
ホリニル基又はピペリジニル基である。
を含有していてもよい４〜７員の環を表す場合には、該
環の特別のものはピロリジニル基、ピロリニル基、モル
ホリニル基又はピペリジニル基である。
Ｒ１が表す特別のものは、クロロフェニル基例えば３−
クロロフェニル基又は４−クロロフェニル基、ジクロロ
フェニル基例ｔｌｆ ３ 、４−ジクロロフェニル基、
ブロモフェニル基例えば４−ブロモフェニル基、又はフ
ルオロフェニルｉ１例、ｔｌｆ３−フルオロフェニル基
、４−フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基例え
ば３４−ジフルオロフエニル基、トリフルオロフェニル
基例えば４−（トリフルオロメチル）フェニル基、ニト
ロフェニル基例、ｔｌｆ４−ニトロフェニル基及びシア
ノフェニル基例えば４−シアノフェニル基でアル。
クロロフェニル基又は４−クロロフェニル基、ジクロロ
フェニル基例ｔｌｆ ３ 、４−ジクロロフェニル基、
ブロモフェニル基例えば４−ブロモフェニル基、又はフ
ルオロフェニルｉ１例、ｔｌｆ３−フルオロフェニル基
、４−フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基例え
ば３４−ジフルオロフエニル基、トリフルオロフェニル
基例えば４−（トリフルオロメチル）フェニル基、ニト
ロフェニル基例、ｔｌｆ４−ニトロフェニル基及びシア
ノフェニル基例えば４−シアノフェニル基でアル。
Ｘが表す特別のものは、−ＣＨ２−、−ＱＣＨ２−、−
ＳＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−１特に−ＣＨ２−であ
る。
ＳＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−１特に−ＣＨ２−であ
る。
Ｒ２が表す特別のものは、水素原子、メチル基、エチル
基又はイソブチル基、特にメチル基である。
基又はイソブチル基、特にメチル基である。
Ｒ３が表す特別のものは、メタ位において、ｉ）式：
％式％
［式中、Ｙは単結合、−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＲ−（該
式中、Ｒは水素原子、メチル基、ホルミル基又はアセチ
ル基を表す）を表し、Ｗは所望により枝分れしていても
よい０２〜４−アルキレン鎖を表しかつＭは基ニーＮＲ
’Ｒ８Ｒ９（該式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ３は同じか又は
異なっていてもよく、それぞれＣ１〜７−アルキル基又
はアルアルキル基を表す〕で示される基、■）式■： ［式中、Ｙｌは一〇−又は−８−を表し、ＷはＣ２〜４
−アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖は所望により枝
分れしていてもよく、かつＲＩＯＲｌｌ及びＲ１２は同
じか又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はメ
チル基を表すか又はＲＩＯとＲ１１は一緒に、ＲＩＧと
Ｒ１１が介在する式■： の基と一緒に４．５−ジヒドロイミダゾール２−イル又
は３．４．５．６−テトラヒドロピリミジン−２−イル
環を形成するように０２又はＣ３−アルキレン鎖を表し
、その際Ｒ１２は水嵩原子又はメチル基を表し、又はＲ
１１とＲ１２は一緒に、それらが介在する窒素原子と一
緒にピロリジン環又はピペリジン環を形成するようにＣ
４又はＣ５−アルキレン鎖を表しかつＲＩＧは水素原子
又はメチル基を表す］で示される基、ｉｉ）式Ｖ： Ｉ ’ＮＨＩＩＨＩ２ ［式中 ＷｌはＣ２〜４−アルキレン鎖を表し、該アル
キレン鎖は所望により枝分れしていてもよくかつＲＩＧ
、Ｒ１１及びＲ１２は前記に定義したものを表す１で示
される基、 ｉｖ ）式■： ［式中、Ｗ２は０１〜４−アルキレン鎖を表し、該アル
キレン鎖は所望により枝分れしていてもよくかつＲＩＯ
Ｒ１１及びＲ１２は前記に定義したものを表す］で示さ
れる基、 Ｖ）式■： ［式中、Ｙは前記に定義したものを表し、Ｗ３は０２−
４−アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖は所望により
枝分れしていてもよく、又はＹが単結合を表す場合には
、Ｗ３は単結合又は０１〜４−アルキレン鎖を表すこと
ができ、該アルキレン鎖は所望により枝分れしていても
よくかっＲ１Ｇ、 Ｒ１１，Ｈ１２及びＲ１３は同じか
又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はメチル
基を表し、 又はＲＩＧとＲ１２は、ＲＩＯとＲ１２が式■ａ：の介
在する基と一緒に４．５−ジヒドロイミダゾール−２−
イル又は３．４．５．６−ナトヒラヒドロビリミジン−
２−イル環又は互変異性体を形成するように、−緒に０
２又はＣ３−アルキレン鎖を表し、その際Ｒ１１又はＲ
１２は無関係に水素原子又はメチル基から選択され、又
はＲｌＧとＲ１１は一緒に又はＲ１２とＲ１３は一緒に
、ＲＩＧとＲ１１が介在する窒素原子と一緒にピロリジ
ン又はピペリジン環又はその互変異性体を形成するよう
にＣ４又はＣ５−アルキレン鎖を表しかつＲ１２とＲ１
３は無関係に水素原子及びメチル基から選択され、又は
Ｒ１２とＲ１３は介在する窒素原子と一緒にピロリジン
又はピペリジン環又はその互変異性体を形成しかつＲＩ
Ｏ及びＲ１１は無関係に水嵩原子及びメチル基から選択
される］で示される基、又は ｖｉ ）式■ニ ーＹ−Ｗ２−Ａ ■ ［式中、Ｙ及びＷ２は前記に定義したものを表しかつＡ
はカルボン酸又はスルホン酸を表す］で示される基 によって置換されたフェニル基である。
式中、Ｒは水素原子、メチル基、ホルミル基又はアセチ
ル基を表す）を表し、Ｗは所望により枝分れしていても
よい０２〜４−アルキレン鎖を表しかつＭは基ニーＮＲ
’Ｒ８Ｒ９（該式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ３は同じか又は
異なっていてもよく、それぞれＣ１〜７−アルキル基又
はアルアルキル基を表す〕で示される基、■）式■： ［式中、Ｙｌは一〇−又は−８−を表し、ＷはＣ２〜４
−アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖は所望により枝
分れしていてもよく、かつＲＩＯＲｌｌ及びＲ１２は同
じか又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はメ
チル基を表すか又はＲＩＯとＲ１１は一緒に、ＲＩＧと
Ｒ１１が介在する式■： の基と一緒に４．５−ジヒドロイミダゾール２−イル又
は３．４．５．６−テトラヒドロピリミジン−２−イル
環を形成するように０２又はＣ３−アルキレン鎖を表し
、その際Ｒ１２は水嵩原子又はメチル基を表し、又はＲ
１１とＲ１２は一緒に、それらが介在する窒素原子と一
緒にピロリジン環又はピペリジン環を形成するようにＣ
４又はＣ５−アルキレン鎖を表しかつＲＩＧは水素原子
又はメチル基を表す］で示される基、ｉｉ）式Ｖ： Ｉ ’ＮＨＩＩＨＩ２ ［式中 ＷｌはＣ２〜４−アルキレン鎖を表し、該アル
キレン鎖は所望により枝分れしていてもよくかつＲＩＧ
、Ｒ１１及びＲ１２は前記に定義したものを表す１で示
される基、 ｉｖ ）式■： ［式中、Ｗ２は０１〜４−アルキレン鎖を表し、該アル
キレン鎖は所望により枝分れしていてもよくかつＲＩＯ
Ｒ１１及びＲ１２は前記に定義したものを表す］で示さ
れる基、 Ｖ）式■： ［式中、Ｙは前記に定義したものを表し、Ｗ３は０２−
４−アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖は所望により
枝分れしていてもよく、又はＹが単結合を表す場合には
、Ｗ３は単結合又は０１〜４−アルキレン鎖を表すこと
ができ、該アルキレン鎖は所望により枝分れしていても
よくかっＲ１Ｇ、 Ｒ１１，Ｈ１２及びＲ１３は同じか
又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はメチル
基を表し、 又はＲＩＧとＲ１２は、ＲＩＯとＲ１２が式■ａ：の介
在する基と一緒に４．５−ジヒドロイミダゾール−２−
イル又は３．４．５．６−ナトヒラヒドロビリミジン−
２−イル環又は互変異性体を形成するように、−緒に０
２又はＣ３−アルキレン鎖を表し、その際Ｒ１１又はＲ
１２は無関係に水素原子又はメチル基から選択され、又
はＲｌＧとＲ１１は一緒に又はＲ１２とＲ１３は一緒に
、ＲＩＧとＲ１１が介在する窒素原子と一緒にピロリジ
ン又はピペリジン環又はその互変異性体を形成するよう
にＣ４又はＣ５−アルキレン鎖を表しかつＲ１２とＲ１
３は無関係に水素原子及びメチル基から選択され、又は
Ｒ１２とＲ１３は介在する窒素原子と一緒にピロリジン
又はピペリジン環又はその互変異性体を形成しかつＲＩ
Ｏ及びＲ１１は無関係に水嵩原子及びメチル基から選択
される］で示される基、又は ｖｉ ）式■ニ ーＹ−Ｗ２−Ａ ■ ［式中、Ｙ及びＷ２は前記に定義したものを表しかつＡ
はカルボン酸又はスルホン酸を表す］で示される基 によって置換されたフェニル基である。
Ｒ３がメタ位の置換基の他に別の置換基を担持重るフェ
ニル基を表す場合には、そのような別の置換基は特に塩
素原子、弗素原子、メチル基、メトキシ基、シアノ基、
ニトロ基、ヒＦＯキシ基、アミン基、モノメチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、カルボキシアミド基、モノメチ
ルカルボキシアミド基、ジメチルカルボキシアミド基、
尿素基及びアセチルアミノ基から選択される。しかしな
がら、Ｒ３は特に以下に定義するようなメタ位に置換基
を有する以外は置換されていないフェニル基を表す。
ニル基を表す場合には、そのような別の置換基は特に塩
素原子、弗素原子、メチル基、メトキシ基、シアノ基、
ニトロ基、ヒＦＯキシ基、アミン基、モノメチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、カルボキシアミド基、モノメチ
ルカルボキシアミド基、ジメチルカルボキシアミド基、
尿素基及びアセチルアミノ基から選択される。しかしな
がら、Ｒ３は特に以下に定義するようなメタ位に置換基
を有する以外は置換されていないフェニル基を表す。
Ｒ３は有利には有磯塩基、有機酸又は第四級アンモニウ
ム塩が、酸素原子又は−ＮＨ−を介してメタ位でフェニ
ル基に結合されているように選択される。
ム塩が、酸素原子又は−ＮＨ−を介してメタ位でフェニ
ル基に結合されているように選択される。
Ｒ４とＲ５が表す特別のものは、同じか又は異なってい
てもよく、それぞれ０１〜Ｂ−アルキル基又はＣ３〜５
−アルキル基である。Ｒ４とＲ５が介在する窒素原子と
一緒に表す特別のものは、特に窒素原子が単独の複素原
子である場合には、５〜６員の環である。
てもよく、それぞれ０１〜Ｂ−アルキル基又はＣ３〜５
−アルキル基である。Ｒ４とＲ５が介在する窒素原子と
一緒に表す特別のものは、特に窒素原子が単独の複素原
子である場合には、５〜６員の環である。
Ｒ１が表すより有利なものは、３．４−ジクロロフェニ
ル基及び４− （トリフルオロメチル）フェニル基、特
に３．４−’；クロロフェニル基である。
ル基及び４− （トリフルオロメチル）フェニル基、特
に３．４−’；クロロフェニル基である。
Ｒ２が表すより特別のものは、メチル基である。
Ｒ３が表すより特別なものは、メタ位において、
ｉ）Ｗが０２又はＣ３−アルキレン鎖である前記式■の
基、 ｉ、Ｉ）ＷがＣＨ２ＣＨ２である前記式■の基、ｉｉｉ
）Ｗが単結合又は−〇０２ＣＨ２−である前記式Ｖの基
、 ｉｖ）Ｗが−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である前記
式■の基、 ｖ）Ｙが一〇−、−Ｓ−又は−ＮＲ−（該式中Ｒは前記
に定義したものを表す）でありかつＷが−ＣＨ２ＣＨ２
−である前記式■、又はＹが単結合を表しかつＷが単結
合、−ＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−である前記式■の基
、ｖｉ）Ｗが−ＣＨ２−である前記式■の基によって置
換されたフェニル基である。
基、 ｉ、Ｉ）ＷがＣＨ２ＣＨ２である前記式■の基、ｉｉｉ
）Ｗが単結合又は−〇０２ＣＨ２−である前記式Ｖの基
、 ｉｖ）Ｗが−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である前記
式■の基、 ｖ）Ｙが一〇−、−Ｓ−又は−ＮＲ−（該式中Ｒは前記
に定義したものを表す）でありかつＷが−ＣＨ２ＣＨ２
−である前記式■、又はＹが単結合を表しかつＷが単結
合、−ＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−である前記式■の基
、ｖｉ）Ｗが−ＣＨ２−である前記式■の基によって置
換されたフェニル基である。
Ｙが＞Ｎ−Ｒを表すことができる式■、■又は■、又は
式Ｖ又は■におけると同様に、基：＞Ｎ−Ｒが存在する
場合には、Ｒは特に水素原子である。
式Ｖ又は■におけると同様に、基：＞Ｎ−Ｒが存在する
場合には、Ｒは特に水素原子である。
基Ｒ１、Ｒｅ又はＲ９が存在する場合には、このような
基は同じか又は異なっていてもよく、特にメチル基及び
ベンジル基から選択される従って、Ｒ３は特に第四級ア
ンモニウム塩の形の３−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）フェニル基、３−（３−カルボキシメトキシ）フェ
ニル基、３−グアニジノフェニル基を表すことができる
。従って、Ｒ３は特に適当なアニオン例えばヨーシト又
はクロリドによって安定化された３−トリメチルアンモ
ニウムプロポキシ基及び３−ベンジルジメチルアンモニ
ウムプロポキシ基である。
基は同じか又は異なっていてもよく、特にメチル基及び
ベンジル基から選択される従って、Ｒ３は特に第四級ア
ンモニウム塩の形の３−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）フェニル基、３−（３−カルボキシメトキシ）フェ
ニル基、３−グアニジノフェニル基を表すことができる
。従って、Ｒ３は特に適当なアニオン例えばヨーシト又
はクロリドによって安定化された３−トリメチルアンモ
ニウムプロポキシ基及び３−ベンジルジメチルアンモニ
ウムプロポキシ基である。
Ｒ４とＲ５が介在する窒素原子と一緒に表すより特別の
ものは、ピロリジノ基、ジメチルアミン基、ジエチルア
ミノ基、Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソプ
ロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Δ３−ビロリノ基、又は
ピペリジノ基、特にピペジノ基である。
ものは、ピロリジノ基、ジメチルアミン基、ジエチルア
ミノ基、Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソプ
ロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Δ３−ビロリノ基、又は
ピペリジノ基、特にピペジノ基である。
本発明による化合物において、それらの抹消のカッパ受
容体に対する選択的効果によって有利な化合物は、 ２ （Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−３４−ジク
ロロフェニルアセトアミド）−２−（３−カルボキシメ
トキシフェニル）−エチル］ ピロリジン、（Ｒ、Ｓ）
−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニル
アセトアミド）−２−（３−トリメチルアンモニウムプ
ロポキシフェニル）−エチル］−ピロリジンヨーシト、
（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）−２（３−ベンジルジメチル
アンモニウムプロポキシフェニル）−エチル１−ピロリ
ジンクロリド、（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−
３４−ジクロロフェニルアセトアミド）−２−（３−グ
アニジノフェニル）−エチル］−ピロリジン及びその塩
、特にそれらの製薬学的に許容される塩を包含する。
容体に対する選択的効果によって有利な化合物は、 ２ （Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−３４−ジク
ロロフェニルアセトアミド）−２−（３−カルボキシメ
トキシフェニル）−エチル］ ピロリジン、（Ｒ、Ｓ）
−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニル
アセトアミド）−２−（３−トリメチルアンモニウムプ
ロポキシフェニル）−エチル］−ピロリジンヨーシト、
（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）−２（３−ベンジルジメチル
アンモニウムプロポキシフェニル）−エチル１−ピロリ
ジンクロリド、（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−
３４−ジクロロフェニルアセトアミド）−２−（３−グ
アニジノフェニル）−エチル］−ピロリジン及びその塩
、特にそれらの製薬学的に許容される塩を包含する。
重要な本発明の化合物の特別のサブグループは、Ｒ，Ｒ
Ｉ Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｒフ Ｒｅ Ｒ１
１、ＲＩＯＲ１１Ｒ１２、Ｍ。
Ｉ Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｒフ Ｒｅ Ｒ１
１、ＲＩＯＲ１１Ｒ１２、Ｍ。
Ｗ、Ｗｌ、Ｗ２、Ｗ３．Ｘ、Ｙ又はＹｌが表す前記の特
別の一般的定義の任意の１つを単独で又はＲ，ＲＩ
Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｒ？ Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯＲ
１１Ｒ１２、Ｍ。
別の一般的定義の任意の１つを単独で又はＲ，ＲＩ
Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｒ？ Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯＲ
１１Ｒ１２、Ｍ。
Ｗ、Ｗｌ 、Ｗ２ 、・Ｗ３ 、Ｘ、Ｙ又はＹｌが表す
任意の別の特別の一般的定義を組合せたものを採用する
ことにより得られる。
任意の別の特別の一般的定義を組合せたものを採用する
ことにより得られる。
本発明のもう１つの特徴によれば、Ｒ３が前記に定義し
たものを表し、但し有機塩基、有機酸又は第四級アンモ
ニウム塩から成る基が酸素原子又は硫黄原子を介してフ
ェニル基に結合されている本発明による化合物の製法が
提供され、該方法は式Ｉの化合物に相応し、但しＲ３が
、前記に定義したように置換されていてもよいメタヒド
ロキシフェニル基又はメルカプト７エニル基を表す化合
物又はそのラセミ体を式：Ｒ６Ｚ（該式中、２は離脱原
子又は基を表しかつＲ６は有機塩基、有機酸を含有する
原子団又は第四級アンモニウム塩を表し、Ｒ６は保護さ
れた形で存在することもできる）で示される化合物と反
応させ、その後 ｉ）任意の保護基を除去して目的の化合物を形成させる
、及び／又は ｉ）式Ｉの化合物又はそのラセミ体が塩基又は酸の形で
得られかつ塩が所望であれば、前記式Ｉの化合物又はそ
のラセミ体をそれぞれ酸又は塩基と反応させて塩を形成
させる ことを特徴とする。
たものを表し、但し有機塩基、有機酸又は第四級アンモ
ニウム塩から成る基が酸素原子又は硫黄原子を介してフ
ェニル基に結合されている本発明による化合物の製法が
提供され、該方法は式Ｉの化合物に相応し、但しＲ３が
、前記に定義したように置換されていてもよいメタヒド
ロキシフェニル基又はメルカプト７エニル基を表す化合
物又はそのラセミ体を式：Ｒ６Ｚ（該式中、２は離脱原
子又は基を表しかつＲ６は有機塩基、有機酸を含有する
原子団又は第四級アンモニウム塩を表し、Ｒ６は保護さ
れた形で存在することもできる）で示される化合物と反
応させ、その後 ｉ）任意の保護基を除去して目的の化合物を形成させる
、及び／又は ｉ）式Ｉの化合物又はそのラセミ体が塩基又は酸の形で
得られかつ塩が所望であれば、前記式Ｉの化合物又はそ
のラセミ体をそれぞれ酸又は塩基と反応させて塩を形成
させる ことを特徴とする。
上記反応は例えば、極性溶剤例えばジメチルホルムアミ
ドの存在下に実施することができる。該反応は又酸結合
剤例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は
重炭酸塩例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸
マグネシウムの存在下に実施するのが有利である。該反
応は例えば１０℃から反応混合物の沸騰温度までの範囲
の温度で、例えば周囲温度で実施することができる。
ドの存在下に実施することができる。該反応は又酸結合
剤例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は
重炭酸塩例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸
マグネシウムの存在下に実施するのが有利である。該反
応は例えば１０℃から反応混合物の沸騰温度までの範囲
の温度で、例えば周囲温度で実施することができる。
本発明のもう１つの特徴によれば、Ｒ３が前記に定義し
たものを表し、但しメタ位に存在する置換基は第四級ア
ンモニウム塩から成りかつ酸素原子、−ＮＨ−又は硫黄
原子を介してフェニル基に結合されている本発明の化合
物の製法が提供され、該方法は式Ｉの化合物に相応し、
但しＲ３が第三級アミンを含有する基を表す化合物を第
四級化することより成る。
たものを表し、但しメタ位に存在する置換基は第四級ア
ンモニウム塩から成りかつ酸素原子、−ＮＨ−又は硫黄
原子を介してフェニル基に結合されている本発明の化合
物の製法が提供され、該方法は式Ｉの化合物に相応し、
但しＲ３が第三級アミンを含有する基を表す化合物を第
四級化することより成る。
第四級化は、好ましくは塩化物、臭素化物又は沃素化物
のようなハロゲン化アルキル又はアルアルキル例えばヨ
ードメタン又は塩化ベンジルのぜ布下にかつ有利には反
応条件下で不活性の溶剤の存在下に実施することができ
る。第四級化は又好ましくは１０℃から反応混合物の沸
騰温度までの温度、有利にはほぼ周囲温度で実施するこ
とができる。第四級化は、例えばアセトンのような極性
溶剤の存在下に実施することができる。
のようなハロゲン化アルキル又はアルアルキル例えばヨ
ードメタン又は塩化ベンジルのぜ布下にかつ有利には反
応条件下で不活性の溶剤の存在下に実施することができ
る。第四級化は又好ましくは１０℃から反応混合物の沸
騰温度までの温度、有利にはほぼ周囲温度で実施するこ
とができる。第四級化は、例えばアセトンのような極性
溶剤の存在下に実施することができる。
本発明のもう１つの特徴によれば、Ｒ３が前記に定義し
たものを表し、但しメタ位に存在する置換基は−ＮＨ−
を介してフェニル基に結合されている本発明の化合物の
製法が提供され、該方法は、式■の化合物に相応し、但
しＲ３がメタ−アミノフェニル基（該基は更に前記に定
義したように置換されていてもよい）又はそのラセミ体
を式：Ｒ’Ｚ（該式中、Ｒ８は前記に定義したものを表
しかつＺは離脱原子又は基を表す、Ｒ８は保護された形
で存在することもできる）で示される化合物と反応させ
、その後ｉ）任意の保護基を除去して目的の化合物を形
成させる、及び／又は Ｕ）式Ｉの化合物又はそのラセミ体が塩基又は酸の形で
得られかつ塩が所望であれば、前記式Ｉの化合物又はそ
のラセミ体をそれぞれ酸又は塩基と反応させて塩を形成
させる ことを特徴とする。
たものを表し、但しメタ位に存在する置換基は−ＮＨ−
を介してフェニル基に結合されている本発明の化合物の
製法が提供され、該方法は、式■の化合物に相応し、但
しＲ３がメタ−アミノフェニル基（該基は更に前記に定
義したように置換されていてもよい）又はそのラセミ体
を式：Ｒ’Ｚ（該式中、Ｒ８は前記に定義したものを表
しかつＺは離脱原子又は基を表す、Ｒ８は保護された形
で存在することもできる）で示される化合物と反応させ
、その後ｉ）任意の保護基を除去して目的の化合物を形
成させる、及び／又は Ｕ）式Ｉの化合物又はそのラセミ体が塩基又は酸の形で
得られかつ塩が所望であれば、前記式Ｉの化合物又はそ
のラセミ体をそれぞれ酸又は塩基と反応させて塩を形成
させる ことを特徴とする。
上記反応は、好ましくは０℃から反応混合物の沸騰温度
まで温度、有利には０°Ｃ〜２５°Ｃの温度で実施する
。該反応は例えば０１〜４−７′ルカノール例えはエタ
ノールのような極性溶剤の存在下に実施することができ
る。
まで温度、有利には０°Ｃ〜２５°Ｃの温度で実施する
。該反応は例えば０１〜４−７′ルカノール例えはエタ
ノールのような極性溶剤の存在下に実施することができ
る。
本発明のもう１つの特徴によれば、本発明の化合物の製
法が提供され、該方法は式′ｆＸ＝Ｒ１−Ｘ−Ｙ２
［ ［式中、Ｒ１及びＸは前記に定義したものを表しかつＹ
２は酸又はその活性化した誘導体を表ず］で示される誘
導体を式Ｘ： ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に定義したも
のを表す１で示される化合物又はそのラセミ体と、場合
により保護した形で反応させそうして得られた化合物を
必要に応じて脱保護して、式■の化合物又はそのラセミ
体を形成させ、かつ所望により前記化合物又はそのラセ
ミ体を酸と反応させて塩を形成することを特徴とする。
法が提供され、該方法は式′ｆＸ＝Ｒ１−Ｘ−Ｙ２
［ ［式中、Ｒ１及びＸは前記に定義したものを表しかつＹ
２は酸又はその活性化した誘導体を表ず］で示される誘
導体を式Ｘ： ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に定義したも
のを表す１で示される化合物又はそのラセミ体と、場合
により保護した形で反応させそうして得られた化合物を
必要に応じて脱保護して、式■の化合物又はそのラセミ
体を形成させ、かつ所望により前記化合物又はそのラセ
ミ体を酸と反応させて塩を形成することを特徴とする。
このような方法は Ｒ３がメターヒドロキシフェニル基
ヌはメタ−アミノフェニル基を表しその際このようなフ
ェニル基は場合により前記に場合により定義したように
置換されていてもよい式Ｔの化合物に相応する化合物を
製造するために使用することができる。
ヌはメタ−アミノフェニル基を表しその際このようなフ
ェニル基は場合により前記に場合により定義したように
置換されていてもよい式Ｔの化合物に相応する化合物を
製造するために使用することができる。
Ｙ２がエステル又は酸塩化物のような酸ハロゲン化物、
酸無水物又はアシルイミダゾールを表す式■の化合物を
使用することができる。
酸無水物又はアシルイミダゾールを表す式■の化合物を
使用することができる。
使用される式■の化合物がエステルである場合には、該
反応はを利に中性溶剤の存在下に又は溶剤の不在下に実
施することができる。このような反応は、周囲温度から
反応混合物の還流温度までの温度で実施するのが有利で
あるが、しかし溶剤を使用しない場合には、該反応は１
５０°Ｃ以下の温度で実施するのが有利である。
反応はを利に中性溶剤の存在下に又は溶剤の不在下に実
施することができる。このような反応は、周囲温度から
反応混合物の還流温度までの温度で実施するのが有利で
あるが、しかし溶剤を使用しない場合には、該反応は１
５０°Ｃ以下の温度で実施するのが有利である。
使用される式■の化合物が酸塩化物、酸無水物又はアシ
ルイミダゾールである場合には、該反応は中性溶剤の存
在下に、有利には０〜６００Ｃの温度で実施するのが有
利である。
ルイミダゾールである場合には、該反応は中性溶剤の存
在下に、有利には０〜６００Ｃの温度で実施するのが有
利である。
式Ｘの化合物は、例えば式ｘＩ：
履
１式中、Ｐは水素原子又はアミン保護基を表しかつＲ４
及びＲ５は前記に定義したものを表す］で示される化合
物を反応させて、該化合物を式Ｘの化合物に転化するこ
とにより製造することができる。
及びＲ５は前記に定義したものを表す］で示される化合
物を反応させて、該化合物を式Ｘの化合物に転化するこ
とにより製造することができる。
このような転化は、多数の異なった方法に基づき実施す
ることができる。従って、例えばＲ２が水素原子である
式Ｘの化合物は、Ｐがアミン保護基を表す前記式■の化
合物を還元し、必要であれば、得られた還元化合物を脱
保護基化することにより製造することができる。選択的
に、Ｐがアミン保護基を表す式■の化合物を使用する場
合には、弐■の化合物を還元前に脱保護基化することで
きる。
ることができる。従って、例えばＲ２が水素原子である
式Ｘの化合物は、Ｐがアミン保護基を表す前記式■の化
合物を還元し、必要であれば、得られた還元化合物を脱
保護基化することにより製造することができる。選択的
に、Ｐがアミン保護基を表す式■の化合物を使用する場
合には、弐■の化合物を還元前に脱保護基化することで
きる。
Ｒ２がアルキル基を表す式Ｘの化合物を製造することが
所望であれば、該化合物は例えばアルキル化の後又は前
に還元することにより、又はアルキル化を還元と同時に
還元性アルカノイル化により実施することができる。選
択的に、Ｐが適当なアミン基保護基を表す式■の化合物
を使用する場合には、該化合物は保護基を所望のアルキ
ル基に転化するために反応させることができる。
所望であれば、該化合物は例えばアルキル化の後又は前
に還元することにより、又はアルキル化を還元と同時に
還元性アルカノイル化により実施することができる。選
択的に、Ｐが適当なアミン基保護基を表す式■の化合物
を使用する場合には、該化合物は保護基を所望のアルキ
ル基に転化するために反応させることができる。
従って、Ｒ２がメチル基である化合物を製造することが
所望であれば、Ｒ２が水素原子である式Ｘの化合物をメ
チル化して所望の化合物を得ることができる。このよう
なＲ２がメチル基である式Ｘの化合物は又、Ｐが適当な
アミン保護基を表す弐■の化合物を反応させて、それに
より前記アミン保護基をメチル基に転化することができ
る。このような反応は例えば、Ｐがベンジルオキシカル
ボニル基を表す式■の化合物を使用して実施することが
でき、該反応は水素化リチウムアルミニウムのような錯
体の水素化アルミニウム還元剤を使用することによって
実施する。
所望であれば、Ｒ２が水素原子である式Ｘの化合物をメ
チル化して所望の化合物を得ることができる。このよう
なＲ２がメチル基である式Ｘの化合物は又、Ｐが適当な
アミン保護基を表す弐■の化合物を反応させて、それに
より前記アミン保護基をメチル基に転化することができ
る。このような反応は例えば、Ｐがベンジルオキシカル
ボニル基を表す式■の化合物を使用して実施することが
でき、該反応は水素化リチウムアルミニウムのような錯
体の水素化アルミニウム還元剤を使用することによって
実施する。
Ｒ２がエチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基を
表す式Ｘの化合物を製造することが所望である場合には
、Ｒ２が水素原子である式Ｘの化合物を酢酸又はプロピ
オン酸又はそれらの反応性誘導体又はアセトンと反応さ
せることができ、その際には還元はＲ２がエチル基、ｎ
−プロピル基又はイソプロピル基を表す式Ｘの所望の化
合物が得られるように還元を行う。
表す式Ｘの化合物を製造することが所望である場合には
、Ｒ２が水素原子である式Ｘの化合物を酢酸又はプロピ
オン酸又はそれらの反応性誘導体又はアセトンと反応さ
せることができ、その際には還元はＲ２がエチル基、ｎ
−プロピル基又はイソプロピル基を表す式Ｘの所望の化
合物が得られるように還元を行う。
前記式■の化合物は、式■：
前記式Ｘの化合物は又、式Ｘ■：
肩
［式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に定義したものを表
す］で示される化合物を有利には水素化リチウムアルミ
ニウムのような錯体の水素化アルミニウム還元剤を用い
て還元することにより製造することができる。弐ＸＩＶ
の化合物は、好ましくは自体公知方法に基づき式Ｘｖ：
〔式中、Ｐ及びＹ２は前記のものを表す〕で示される化
合物な式Ｘ■： Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５：０［ １式中、Ｒ４及びＲ５は前記に定義したものを表す］で
示される化合物と反応させることにより製造することが
できる。
す］で示される化合物を有利には水素化リチウムアルミ
ニウムのような錯体の水素化アルミニウム還元剤を用い
て還元することにより製造することができる。弐ＸＩＶ
の化合物は、好ましくは自体公知方法に基づき式Ｘｖ：
〔式中、Ｐ及びＹ２は前記のものを表す〕で示される化
合物な式Ｘ■： Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５：０［ １式中、Ｒ４及びＲ５は前記に定義したものを表す］で
示される化合物と反応させることにより製造することが
できる。
■
［式中、Ｐｌはアミン保護基を表しかつＲ２Ｒ４及びＲ
５は前記のものを表す］で示される化合物を脱保護基化
することにより製造される。前記式ＸＶの化合物は、式
ｘ■： Ｐ Ｉ ＲＺ Ｎ −Ｃ−Ｙ Ｚ Ｘ Ｖｌ【式
中、Ｒ１、Ｒ２及びＹは前記に定義したものを表す１で
示される化合物を前記式ｘ■の化合物と反応させること
により製造することができる。式ＸＶＩの化合物は、式
Ｘ■： の化合物のアミン保護により製造することができる。
５は前記のものを表す］で示される化合物を脱保護基化
することにより製造される。前記式ＸＶの化合物は、式
ｘ■： Ｐ Ｉ ＲＺ Ｎ −Ｃ−Ｙ Ｚ Ｘ Ｖｌ【式
中、Ｒ１、Ｒ２及びＹは前記に定義したものを表す１で
示される化合物を前記式ｘ■の化合物と反応させること
により製造することができる。式ＸＶＩの化合物は、式
Ｘ■： の化合物のアミン保護により製造することができる。
本発明の化合物に相応する、但しＲ３がヒドロキシ基又
はアミノ基によってメタ位で置換されかつ場合にはより
更に前記に定義したように置換されたフェニル基を表す
化合物は、前記フェニル基がアシルオキシ基又はアシル
アミノ基によってメタ位で置換された相応する化合物の
加水分解、又は前記フェニル基がアルコキシ基又はベン
ジル基によってメタ位で置換された相応する化合物を例
えば強酸又は三臭素化硼素を使用して脱保護基化するこ
とにより製造することもできる。
はアミノ基によってメタ位で置換されかつ場合にはより
更に前記に定義したように置換されたフェニル基を表す
化合物は、前記フェニル基がアシルオキシ基又はアシル
アミノ基によってメタ位で置換された相応する化合物の
加水分解、又は前記フェニル基がアルコキシ基又はベン
ジル基によってメタ位で置換された相応する化合物を例
えば強酸又は三臭素化硼素を使用して脱保護基化するこ
とにより製造することもできる。
所望により、本発明による１種の化合物を自体公知方法
により本発明の別の化合物に転化することができる。
により本発明の別の化合物に転化することができる。
本発明の化合物、及び本発明の化合物に相応し、但しＲ
３がヒドロキシ基又はアミノ基によってメタ位で置換さ
れ、かつ場合により更に前記に定義したように置換され
たフェニル基を表し、かつＸが一ＳＯＣＨ２−原子団を
表す化合物は、Ｘが一ＳＣＨ２−又は−ＳＯＣＨＩ−原
子団を表す式■又は弐■の相応する化合物を酸化するこ
とにより製造することができる。
３がヒドロキシ基又はアミノ基によってメタ位で置換さ
れ、かつ場合により更に前記に定義したように置換され
たフェニル基を表し、かつＸが一ＳＯＣＨ２−原子団を
表す化合物は、Ｘが一ＳＣＨ２−又は−ＳＯＣＨＩ−原
子団を表す式■又は弐■の相応する化合物を酸化するこ
とにより製造することができる。
本発明の化合物、及び本発明の化合物に相応し、但しＲ
’Ｊがヒドロキシ基又はアミノ基によってメタ位で置換
され、かつ場合により更に前記に定義したように置換さ
れたフェニル基を表し、かつＸが一ＳＯＣＨ２−原子団
を表す化合物は、Ｘが一ＳＣＨ２−原子団を表す式■又
は弐■の相応する化合物を酸化することにより製造する
ことができる。
’Ｊがヒドロキシ基又はアミノ基によってメタ位で置換
され、かつ場合により更に前記に定義したように置換さ
れたフェニル基を表し、かつＸが一ＳＯＣＨ２−原子団
を表す化合物は、Ｘが一ＳＣＨ２−原子団を表す式■又
は弐■の相応する化合物を酸化することにより製造する
ことができる。
−５−又は−ＳＯ−の一５ｏ２への酸化及び−Ｓ−の−
８Ｏ−への酸化は、自体公知方法のい基づき例えば過酸
化水素を使用して有利には酢酸又はハロ酢酸例えばトリ
フルオロ酢酸、又はペルオキシ酸例えば３−クロロ過安
息香酸の存在下に、有利には適当な塩素化溶剤例えばジ
クロロメタンの存在下に実施する。
８Ｏ−への酸化は、自体公知方法のい基づき例えば過酸
化水素を使用して有利には酢酸又はハロ酢酸例えばトリ
フルオロ酢酸、又はペルオキシ酸例えば３−クロロ過安
息香酸の存在下に、有利には適当な塩素化溶剤例えばジ
クロロメタンの存在下に実施する。
出発物質として３−ニトロフェニルグリシンを使用する
場合には、所望によりニトロフェニル基を本発明の化合
物の任意の製造工程で相応する３−アミノフェニル基に
還元することができる。
場合には、所望によりニトロフェニル基を本発明の化合
物の任意の製造工程で相応する３−アミノフェニル基に
還元することができる。
前記方法で出発物質として使用される化合物は、当業者
にとっては即座に識別されるような、前記方法の少なく
とも特定のものとには適合しない特定の基を含有するこ
とができ、この場合には、当該反応の前に適当な保護基
を使用することによって出発物質を保護するのが好まし
い。該反応の終了後に、保護基は所望により除去しても
よく、又は所望により保護された形の式Ｉの化合物又は
そのラセミ体を形成した後に除去するためにそのまま残
すこともできる。
にとっては即座に識別されるような、前記方法の少なく
とも特定のものとには適合しない特定の基を含有するこ
とができ、この場合には、当該反応の前に適当な保護基
を使用することによって出発物質を保護するのが好まし
い。該反応の終了後に、保護基は所望により除去しても
よく、又は所望により保護された形の式Ｉの化合物又は
そのラセミ体を形成した後に除去するためにそのまま残
すこともできる。
当該出発物質は、ラセミ形で又は所望の光学的に活性形
で存在することができる。式■の化合物のラセミ体が得
られる場合には、所望の光学活性エナンチオマーは常用
の技術に基づく分割のより得ることができる。式Ｉの化
合物の光学活性エナンチオマーが得られる場合には、所
望により常用の技術に基づくラセミ体化によりラセミ体
を得ることができる。
で存在することができる。式■の化合物のラセミ体が得
られる場合には、所望の光学活性エナンチオマーは常用
の技術に基づく分割のより得ることができる。式Ｉの化
合物の光学活性エナンチオマーが得られる場合には、所
望により常用の技術に基づくラセミ体化によりラセミ体
を得ることができる。
式■の化合物又はそのラセミ体の塩は、所望により、式
Ｉの化合物又はそのラセミ体と適当な酸、有利には製薬
学的に認容されるアニオンを提供する酸、例えば鉱酸例
えば塩化水素酸又は有機酸例えば７マル酸又はマレイン
酸と反応させることにより製造することができる。
Ｉの化合物又はそのラセミ体と適当な酸、有利には製薬
学的に認容されるアニオンを提供する酸、例えば鉱酸例
えば塩化水素酸又は有機酸例えば７マル酸又はマレイン
酸と反応させることにより製造することができる。
式１の化合物又はそのラセミ体の塩は、式１の化合物又
はそのラセミ体に自体公知の技術に基づき、例えばイオ
ン交換によって転化することができる。
はそのラセミ体に自体公知の技術に基づき、例えばイオ
ン交換によって転化することができる。
本発明の化合物は、カッパ受容体の刺激が適当であるが
、ＣＮＳ （中心神経系）副作用を回避するのが好まし
い病理学的症状の治療において重要である。特に、本発
明の化合物は、血圧降下作用を有しかつ本発明の特定の
化合物は抗炎症作用を有する。
、ＣＮＳ （中心神経系）副作用を回避するのが好まし
い病理学的症状の治療において重要である。特に、本発
明の化合物は、血圧降下作用を有しかつ本発明の特定の
化合物は抗炎症作用を有する。
本発明の化合物の血圧降下作用は、以下のようにして実
施した覚醒した犬の心臓血管試験で証明された： この試験では、予め持続的内在の動脈及び静脈カテーテ
ルを埋め込んだ、覚醒した雄のピーグル犬（１４〜１８
ｋｇ）を使用した。この実験動物は、パッドを入れたボ
ックス内で安静に横たつわっているように訓練した。各
実験の開始時に、対照血圧、８搏度数、Ｅ 、Ｃ、Ｇ及
び心臓力の測定を行った。大動脈血圧は圧カドランスジ
ューサを介して記録しかつ書込みオシログラフ（Ｍ Ｗ
４又はＭＷ１９）で表示した。心搏度数はパルス圧か
ら電子的に取出しかつ連続的に表示した。Ｅ 、Ｃ、Ｇ
は取付けたりムリード線（リード■）を介して導出した
。心臓力測定は、Ｑ−Ａインターバルを決定する非侵入
技術を使用して行った。対照測定を実施した後に、試験
物質を１回用量で皮下投与した。引続き、２゜３及び５
時間置きに投与した。付加的に、あらゆる観察され得る
副作用に注目した。
施した覚醒した犬の心臓血管試験で証明された： この試験では、予め持続的内在の動脈及び静脈カテーテ
ルを埋め込んだ、覚醒した雄のピーグル犬（１４〜１８
ｋｇ）を使用した。この実験動物は、パッドを入れたボ
ックス内で安静に横たつわっているように訓練した。各
実験の開始時に、対照血圧、８搏度数、Ｅ 、Ｃ、Ｇ及
び心臓力の測定を行った。大動脈血圧は圧カドランスジ
ューサを介して記録しかつ書込みオシログラフ（Ｍ Ｗ
４又はＭＷ１９）で表示した。心搏度数はパルス圧か
ら電子的に取出しかつ連続的に表示した。Ｅ 、Ｃ、Ｇ
は取付けたりムリード線（リード■）を介して導出した
。心臓力測定は、Ｑ−Ａインターバルを決定する非侵入
技術を使用して行った。対照測定を実施した後に、試験
物質を１回用量で皮下投与した。引続き、２゜３及び５
時間置きに投与した。付加的に、あらゆる観察され得る
副作用に注目した。
試験物質は、少量の１％重炭酸ナトリウム中に溶解し塩
水で希釈して１ 、 Ｏｍｇ／ｋｇの用量で投与した、
その際投与賦形剤はポリエチレンアルコール４０冗／エ
タノール１０％／食塩水４０％でありかつ投与容量は５
〜１０ｍＱであった。
水で希釈して１ 、 Ｏｍｇ／ｋｇの用量で投与した、
その際投与賦形剤はポリエチレンアルコール４０冗／エ
タノール１０％／食塩水４０％でありかつ投与容量は５
〜１０ｍＱであった。
対照と比咬した場合、血圧における重要な変化が観察さ
れた。使用した標準対照は、クロニジン２５０μｇ／ｂ
ｇｐｏ及びヒドラルラジン１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏであっ
に。
れた。使用した標準対照は、クロニジン２５０μｇ／ｂ
ｇｐｏ及びヒドラルラジン１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏであっ
に。
本発明の化合物は、調査剤として使用することもできる
、従って中枢神経系に対立する末梢のカッパ受容体の働
きを描写するために使用することができる。
、従って中枢神経系に対立する末梢のカッパ受容体の働
きを描写するために使用することができる。
従って、本発明のもう１つの特徴によれば、有効成分と
して式■の化合物もしくはそのラセミ体又は式■の化合
物もしくはそのラセ体の塩の少くとも１種と、製薬学的
に認容される担持物質又は希釈剤と組合わせて成る製薬
学的組成物が提供される。
して式■の化合物もしくはそのラセミ体又は式■の化合
物もしくはそのラセ体の塩の少くとも１種と、製薬学的
に認容される担持物質又は希釈剤と組合わせて成る製薬
学的組成物が提供される。
本発明の製薬学的組成物は、経口、非経口、局所又は直
腸的投与のために適当な形を取ることができる。従って
、これらは経口投与可能な単位投与形、例えば錠剤又は
カプセル（この場合には、場合により解放を抑制するよ
うに構成することもできる）、注射可能な形、例えば無
菌注射溶液又は懸濁液、又は直腸適用のだめの生薬の形
、又は局所適用形だめの軟膏又は鼻孔スプレーの夛であ
ってよい。前記製薬学的組成物は、常法で通常の希釈剤
又は担持物質を使用して製造することができる。
腸的投与のために適当な形を取ることができる。従って
、これらは経口投与可能な単位投与形、例えば錠剤又は
カプセル（この場合には、場合により解放を抑制するよ
うに構成することもできる）、注射可能な形、例えば無
菌注射溶液又は懸濁液、又は直腸適用のだめの生薬の形
、又は局所適用形だめの軟膏又は鼻孔スプレーの夛であ
ってよい。前記製薬学的組成物は、常法で通常の希釈剤
又は担持物質を使用して製造することができる。
本発明の組成物は、獣医学的並びに又医学において適用
することができるが、本発明の化合物の１つをヒトに臨
床的に使用する場合には、１日当り１０ｕｇ〜３００Ｗ
ｒｇ、例えば０．１〜５．０１１９の投与量を１回〜４
回で使用するのが推奨され、この場合該投与量範囲は投
与の全ての経路の投与形を包含する。生理学的に活性用
量でいかなる明らかな毒性は認められなかった。
することができるが、本発明の化合物の１つをヒトに臨
床的に使用する場合には、１日当り１０ｕｇ〜３００Ｗ
ｒｇ、例えば０．１〜５．０１１９の投与量を１回〜４
回で使用するのが推奨され、この場合該投与量範囲は投
与の全ての経路の投与形を包含する。生理学的に活性用
量でいかなる明らかな毒性は認められなかった。
本発明のもう１つの特徴によれば、温血動物における高
血圧症及び／又は炎症の緩和法が提供され、該方法は温
血動物に有効量の式Ｉの化合物もしくはそのラセミ体又
は式Ｉの化合物もしくはそのラセミ体の製薬学的に認容
される塩を投与することより成る。
血圧症及び／又は炎症の緩和法が提供され、該方法は温
血動物に有効量の式Ｉの化合物もしくはそのラセミ体又
は式Ｉの化合物もしくはそのラセミ体の製薬学的に認容
される塩を投与することより成る。
実施例
以下に、実施例により本発明の詳細な説明するが、本発
明は以下の実施例によって制限されるものではなく、尚
実施例中の温度は０Ｃである例１ ２ （Ｒ、Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−３４−ジク
ロロフェニルアセトアミド）−２−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−エチル〕ヒロリジン２９．５６９、無水炭酸
カリウム（３２，２８ｇ）及び乾燥ＤＭＦ４００ｉＱを
アルゴン下で撹拌しかつｔ−ブチルブロモアセテート９
．２ｒｓＱで処理した。該混合物を周囲温度で１８時間
撹拌しかつ次いで水２．５Ｑで希釈しかつ生成物を酢酸
エチル５００ｍ１！で抽出した。有機相を食塩水３Ｘ１
００ｍ＜２で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ
蒸発させて、黄色の油状物が得られ、該油状物をジクロ
ロメタン中の２％ｔ−ブタノールを使用してシリカ上で
の７ラツシユクロマ上グラフイーによって精製すること
により、所望の生成物のｔ−ブチルエステルである淡黄
色の油状物１７．Ｌｇが得られた。
明は以下の実施例によって制限されるものではなく、尚
実施例中の温度は０Ｃである例１ ２ （Ｒ、Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−３４−ジク
ロロフェニルアセトアミド）−２−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−エチル〕ヒロリジン２９．５６９、無水炭酸
カリウム（３２，２８ｇ）及び乾燥ＤＭＦ４００ｉＱを
アルゴン下で撹拌しかつｔ−ブチルブロモアセテート９
．２ｒｓＱで処理した。該混合物を周囲温度で１８時間
撹拌しかつ次いで水２．５Ｑで希釈しかつ生成物を酢酸
エチル５００ｍ１！で抽出した。有機相を食塩水３Ｘ１
００ｍ＜２で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ
蒸発させて、黄色の油状物が得られ、該油状物をジクロ
ロメタン中の２％ｔ−ブタノールを使用してシリカ上で
の７ラツシユクロマ上グラフイーによって精製すること
により、所望の生成物のｔ−ブチルエステルである淡黄
色の油状物１７．Ｌｇが得られた。
前記エステル１０．．２２ｇを加熱しかつ蒸気浴上で６
Ｎ ＩＣ１２１００ｍＱと一緒に１３７４時間撹拌した
。、次いで、該混合物を冷却しかつ白色の生成物を濾別
しかつ真空下で五酸化燐上で１８時間乾燥した。この生
成物をアセトニトリル３７００ ｒｔｒ、Ｑから再結晶
させかつ真空下で６０℃で１８時間乾燥させて、微細な
白色の結晶として生成物を得た。融点２０７〜２０８℃
、収量７．７９゜ 出発物質として使用した２ （Ｒ、Ｓ）−Ｎ−（２＝（
Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）
−２−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル〕ピロリジ
ンは、以下のようにして得られた： ａ）Ｒ，５−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＲ，５−２
−（３−メトキシフェニル）グリシン２１．７２ｇを２
Ｎ水酸化ナトリウム１２０ｍＱ中で１０℃で撹拌しかつ
ベンジルクロロホルメート２３．０ｍ（２を１７２時間
に互って加えた。
Ｎ ＩＣ１２１００ｍＱと一緒に１３７４時間撹拌した
。、次いで、該混合物を冷却しかつ白色の生成物を濾別
しかつ真空下で五酸化燐上で１８時間乾燥した。この生
成物をアセトニトリル３７００ ｒｔｒ、Ｑから再結晶
させかつ真空下で６０℃で１８時間乾燥させて、微細な
白色の結晶として生成物を得た。融点２０７〜２０８℃
、収量７．７９゜ 出発物質として使用した２ （Ｒ、Ｓ）−Ｎ−（２＝（
Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）
−２−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル〕ピロリジ
ンは、以下のようにして得られた： ａ）Ｒ，５−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＲ，５−２
−（３−メトキシフェニル）グリシン２１．７２ｇを２
Ｎ水酸化ナトリウム１２０ｍＱ中で１０℃で撹拌しかつ
ベンジルクロロホルメート２３．０ｍ（２を１７２時間
に互って加えた。
更に１時間撹拌した後に、該混合物をエーテルで洗浄し
、酸性化し、かつ得られた油状物をエーテルで抽出した
。このエーテル溶液を水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＋
）かつ蒸発させて、淡黄色の油状物３８．７ｇが得られ
、該油状物をヘキサンと一緒に撹拌しながら結晶させた
。乳白色の結晶を捕集し、洗浄しかつ乾燥させて、融点
９７．０’Ｃを有する生成物３２．０ｇ（８５％）が得
られた。
、酸性化し、かつ得られた油状物をエーテルで抽出した
。このエーテル溶液を水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＋
）かつ蒸発させて、淡黄色の油状物３８．７ｇが得られ
、該油状物をヘキサンと一緒に撹拌しながら結晶させた
。乳白色の結晶を捕集し、洗浄しかつ乾燥させて、融点
９７．０’Ｃを有する生成物３２．０ｇ（８５％）が得
られた。
リジド
酢酸エチル３００ｍＣ中のＲ，５−２−（３−メトキシ
フェニル）グリシン３１．５ ｇヲ氷／水浴内で冷却し
かつカルボニルジイミダゾール１７．８ｇで処理した。
フェニル）グリシン３１．５ ｇヲ氷／水浴内で冷却し
かつカルボニルジイミダゾール１７．８ｇで処理した。
１０〜１５°Ｃで２時間撹拌した後に、ピロリジン９２
ｍ（２を加えた（温和な発熱）。該混合物を１時間撹拌
し、２ＮＨＣＱで３回、飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、
及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４（＋脱色木炭）上で乾燥し
、かつ蒸発させて、著しく淡い緑色の油状物３６．１ｇ
（９８％）が得られた。
ｍ（２を加えた（温和な発熱）。該混合物を１時間撹拌
し、２ＮＨＣＱで３回、飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、
及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４（＋脱色木炭）上で乾燥し
、かつ蒸発させて、著しく淡い緑色の油状物３６．１ｇ
（９８％）が得られた。
質量スペクトルＭ／ｅ ３６９ （Ｍ ＋ Ｈ）” 、
ＮＭＲ（ジューテロクロロホルム）：８１．８ （４Ｈ
，ｍ）δ３．４ （４Ｈ，ｍ） 、 ８３．８ （３Ｈ
，ｓ） 、 δ４．８ （２Ｈ，ｄ） 、 δ５．３
（ＩＨ，ｓ） 、 ８６．３（ＩＨ，ｄ）、δ６．９
及び７−３ （９Ｈ，ｍ）エタン テトラヒドロアルミン酸リチウム１１．４ｇをアルゴン
下で乾燥ＴＨＦ５００ｍａ中で撹拌しかつＲ，５−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−２＝（３−メトキシフェニ
ル）グリシンビロリジド３６．０ｇを１０〜１５°Ｃで
１／２時間に互って加えた。該混合物をｌ／２時間撹拌
し、かつ次いで５５°Ｃで２時間加熱した。水中で冷却
した後に、該混合物を過剰の炭酸ナトリウム飽和水溶液
で急冷し、濾過しかつ蒸発させて無色の油状物３６ｇが
得られ、該油状物を更に生成することなく使用した。
ＮＭＲ（ジューテロクロロホルム）：８１．８ （４Ｈ
，ｍ）δ３．４ （４Ｈ，ｍ） 、 ８３．８ （３Ｈ
，ｓ） 、 δ４．８ （２Ｈ，ｄ） 、 δ５．３
（ＩＨ，ｓ） 、 ８６．３（ＩＨ，ｄ）、δ６．９
及び７−３ （９Ｈ，ｍ）エタン テトラヒドロアルミン酸リチウム１１．４ｇをアルゴン
下で乾燥ＴＨＦ５００ｍａ中で撹拌しかつＲ，５−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−２＝（３−メトキシフェニ
ル）グリシンビロリジド３６．０ｇを１０〜１５°Ｃで
１／２時間に互って加えた。該混合物をｌ／２時間撹拌
し、かつ次いで５５°Ｃで２時間加熱した。水中で冷却
した後に、該混合物を過剰の炭酸ナトリウム飽和水溶液
で急冷し、濾過しかつ蒸発させて無色の油状物３６ｇが
得られ、該油状物を更に生成することなく使用した。
前記油状物をジクロロメタン２５０ｍｆｆ中に溶かしか
つ３．４−ジクロロフェニルアセチルクロリド２６．８
ｇを加えた。１０分後に、エーテル６００ｍ４を加えか
つ該混合物を周囲温度で１８時間放置した。生成物（白
色の結晶）を捕集し、エーテルで洗浄し、かつ乾燥して
生成物３．５ｇ （収率７３％）が得られた。
つ３．４−ジクロロフェニルアセチルクロリド２６．８
ｇを加えた。１０分後に、エーテル６００ｍ４を加えか
つ該混合物を周囲温度で１８時間放置した。生成物（白
色の結晶）を捕集し、エーテルで洗浄し、かつ乾燥して
生成物３．５ｇ （収率７３％）が得られた。
この生成物１．１ｇを微量のメタノールを含有するエチ
ルアセテートから再結晶させることにより、融点２２１
〜２２２°Ｃを有する純粋な生成物８５０ｍｇが得られ
た。
ルアセテートから再結晶させることにより、融点２２１
〜２２２°Ｃを有する純粋な生成物８５０ｍｇが得られ
た。
ジクロロメタン２９０ｍ（２の前記メチルエーテル４４
．０ｇの溶液を一７２°Ｃで撹拌しかつジクロロメタン
中のＩＭ三三臭化化硼素２９０（２を加えた。該混合物
を一７０°Ｃで１時間撹拌し、周囲温度に加温しかつ６
時間撹拌した。該混合物をメタノール５００ｍＱで０°
Ｃで慎重に急冷しかつ該溶液を減圧下に蒸発させた。得
られた固体をメタノール／エーテル（２００ｍＩ２及び
３００ｍＱ）で−晩撹拌しかつ濾過して白色の固体とし
て生成物３０．６ｇが得られ、該生成物は生成物の塩酸
塩と臭化水素酸塩の混合物であった（この混合物は酸／
塩基濾過によって確認した）。
．０ｇの溶液を一７２°Ｃで撹拌しかつジクロロメタン
中のＩＭ三三臭化化硼素２９０（２を加えた。該混合物
を一７０°Ｃで１時間撹拌し、周囲温度に加温しかつ６
時間撹拌した。該混合物をメタノール５００ｍＱで０°
Ｃで慎重に急冷しかつ該溶液を減圧下に蒸発させた。得
られた固体をメタノール／エーテル（２００ｍＩ２及び
３００ｍＱ）で−晩撹拌しかつ濾過して白色の固体とし
て生成物３０．６ｇが得られ、該生成物は生成物の塩酸
塩と臭化水素酸塩の混合物であった（この混合物は酸／
塩基濾過によって確認した）。
ＮＭＲ（ジューテロＤＭＳＯ＋ジューテロ酢酸）８２．
１ （４Ｈ，ｍ） 、 ２．７ （３Ｈ，ｓ） 、 ８
３．１〜４−２ （８８，ｍ） 、 δ６．１ （
ｌＨ，ｑ） 、 ８６．７〜７．５ （７Ｈ，ｍ）。
１ （４Ｈ，ｍ） 、 ２．７ （３Ｈ，ｓ） 、 ８
３．１〜４−２ （８８，ｍ） 、 δ６．１ （
ｌＨ，ｑ） 、 ８６．７〜７．５ （７Ｈ，ｍ）。
質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）” ：＋ｖｅ ＦＡＢ条件
下で４０７ ３．４−ジクロロフェニルアセチルクロリド３．４−ジ
クロロフェニル酢酸７６．８ｇを乾燥ジクロロメタン３
０ＯｍＱ中に溶かしかつ得られた溶液に塩化オキサリル
５２ｇ（３６ｍ１２） 全１回で加えた。反応混合物を
塩化カルシウムガードチューブで雰囲気湿分から保護し
かつジメチルホルムアミド３滴を添加しながら機械的に
撹拌した。該溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、かつ次
いで減圧下に蒸発させて黄色の油状物が得られた。真空
中で蒸留することにより、粘性の淡黄色油状物として、
沸点９７〜！００℃／ ０．６ｍｍｘ有ｔ ６３ 、４
−ジクロロフェニルアセチルクロリド８０．０ｇが得ら
れた。
下で４０７ ３．４−ジクロロフェニルアセチルクロリド３．４−ジ
クロロフェニル酢酸７６．８ｇを乾燥ジクロロメタン３
０ＯｍＱ中に溶かしかつ得られた溶液に塩化オキサリル
５２ｇ（３６ｍ１２） 全１回で加えた。反応混合物を
塩化カルシウムガードチューブで雰囲気湿分から保護し
かつジメチルホルムアミド３滴を添加しながら機械的に
撹拌した。該溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、かつ次
いで減圧下に蒸発させて黄色の油状物が得られた。真空
中で蒸留することにより、粘性の淡黄色油状物として、
沸点９７〜！００℃／ ０．６ｍｍｘ有ｔ ６３ 、４
−ジクロロフェニルアセチルクロリド８０．０ｇが得ら
れた。
例２
ル）−エチル〕ピロリジンヨーシト・塩酸塩アセトン（
分析用）ＳｍＱ中の（Ｒ、Ｓ）−Ｎ（２−（Ｎ−メチル
−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）−２−（３
−ジメチルアミノプロポキシフェニル）エチル〕ピロリ
ジン１．０ｇをヨードメタン０．２９９で処理した。周
囲温度で白色の結晶が分離しかつ混合物を濾過し、固体
を捨て、かつ濾液を蒸発させて、油状物が得られ、該油
状物をエーテルと一緒に撹拌しながら結晶させた。この
（吸湿性）固体を乾燥させかつアセトン／エーテルから
再結晶させた（再び一層吸湿性）。エーテルと撹拌し乾
燥させると、融点５０〜３℃を有する生成物（５００ｍ
ｇ＞が生じた。
分析用）ＳｍＱ中の（Ｒ、Ｓ）−Ｎ（２−（Ｎ−メチル
−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）−２−（３
−ジメチルアミノプロポキシフェニル）エチル〕ピロリ
ジン１．０ｇをヨードメタン０．２９９で処理した。周
囲温度で白色の結晶が分離しかつ混合物を濾過し、固体
を捨て、かつ濾液を蒸発させて、油状物が得られ、該油
状物をエーテルと一緒に撹拌しながら結晶させた。この
（吸湿性）固体を乾燥させかつアセトン／エーテルから
再結晶させた（再び一層吸湿性）。エーテルと撹拌し乾
燥させると、融点５０〜３℃を有する生成物（５００ｍ
ｇ＞が生じた。
出発物質（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−Ｃ２−（Ｎ−メチル−３，４
−ジクロロフェニルアセトアミド）−２−［３−ジメチ
ルアミノプロピル）−フェニル〕−エチル〕ピロリジン
は次のようにして得られた： トルエ”／２ＯｍＱ中の（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［：２−（Ｎ
−メチル−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）−
２−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル〕ピロリジン
３．４６ｇを、鉱油中の５５％の水素化ナトリウム０．
３７５９で処理しくアルゴン雰囲気下）、この混合物を
８０℃で撹拌した。塩化ジメチルアミノツクピル塩酸塩
８０ｇを水２ｍＱ中に溶解し、過剰量の水酸化ナトリウ
ム溶液（１０モル）を添加した。この溶液をトルエン３
Ｘ１２ｍｌ！で抽出し、抽出物を（洗浄せずに）水酸化
カリウムペレット上で乾燥させ、トルエンで５０ｍ１２
に希釈した。この溶液２５ｍＱを１時間にわたりフェノ
キシト溶液に添加し、ヨウ化ナトリウム１０１９を添加
した。反応は緩慢であったので、さらにこのハロゲン化
物溶液２５＋＊１２を添加し、反応物を８０℃で１６時
間加熱した。酢酸エチルで希釈した後に、この混合物を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ
ると淡黄色の油状物５．０ｇが生じた。これをエーテル
中に溶解し、木炭で数分間処理し、濾過し、酢酸エチル
中の塩化水素の溶液で気運した。ゴム状物の形の固体生
成物をエーテルで洗浄し、イソプロパノールから再結晶
させると白色の結晶性の固体３．２ｇが生じた。この固
体７００ｍｇを、メタノール数滴を含む酢酸エチルから
再結晶させると融点１７４〜５℃を有する（Ｒ、Ｓ）−
Ｎ−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルアセトア
ミド）−２−（３−ジメチルアミノプロポキシフェニル
）−エチル〕−ピロリジンの純粋な２塩酸塩・ｌ水和物
が生じた。
−ジクロロフェニルアセトアミド）−２−［３−ジメチ
ルアミノプロピル）−フェニル〕−エチル〕ピロリジン
は次のようにして得られた： トルエ”／２ＯｍＱ中の（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［：２−（Ｎ
−メチル−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）−
２−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル〕ピロリジン
３．４６ｇを、鉱油中の５５％の水素化ナトリウム０．
３７５９で処理しくアルゴン雰囲気下）、この混合物を
８０℃で撹拌した。塩化ジメチルアミノツクピル塩酸塩
８０ｇを水２ｍＱ中に溶解し、過剰量の水酸化ナトリウ
ム溶液（１０モル）を添加した。この溶液をトルエン３
Ｘ１２ｍｌ！で抽出し、抽出物を（洗浄せずに）水酸化
カリウムペレット上で乾燥させ、トルエンで５０ｍ１２
に希釈した。この溶液２５ｍＱを１時間にわたりフェノ
キシト溶液に添加し、ヨウ化ナトリウム１０１９を添加
した。反応は緩慢であったので、さらにこのハロゲン化
物溶液２５＋＊１２を添加し、反応物を８０℃で１６時
間加熱した。酢酸エチルで希釈した後に、この混合物を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ
ると淡黄色の油状物５．０ｇが生じた。これをエーテル
中に溶解し、木炭で数分間処理し、濾過し、酢酸エチル
中の塩化水素の溶液で気運した。ゴム状物の形の固体生
成物をエーテルで洗浄し、イソプロパノールから再結晶
させると白色の結晶性の固体３．２ｇが生じた。この固
体７００ｍｇを、メタノール数滴を含む酢酸エチルから
再結晶させると融点１７４〜５℃を有する（Ｒ、Ｓ）−
Ｎ−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルアセトア
ミド）−２−（３−ジメチルアミノプロポキシフェニル
）−エチル〕−ピロリジンの純粋な２塩酸塩・ｌ水和物
が生じた。
ここで出発物質として使用した化合物（Ｒ。
５）−Ｎ−Ｃ２−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェ
ニルアセトアミド’）−２−（３−ヒドロキシフェニル
）−エチル〕ピロリジンハ例１に記載した同様にして得
られた。
ニルアセトアミド’）−２−（３−ヒドロキシフェニル
）−エチル〕ピロリジンハ例１に記載した同様にして得
られた。
例３
塩・２水和物
この化合物を例２と同様の方法で製造したが、塩化ベン
ジルをヨードメタンの代わりに用いた。生成物は結晶質
ではなく、アセトン溶液から蒸発して安定な発泡体とし
て得られた。
ジルをヨードメタンの代わりに用いた。生成物は結晶質
ではなく、アセトン溶液から蒸発して安定な発泡体とし
て得られた。
分析
ＣＨＮ Ｃ１水
測定値 ６１．２ ６．８ ６．３ ５．１ ５．１
理論値 ６０．７ ６．８ ６．４ ５／４ ５．５
ＨＭＲ（シューテロクロロ７オルム）δ１．７５（４Ｈ
９広＄！ ｓ） 、δ２．２−２．６ （６Ｈ，ｍ）
。
理論値 ６０．７ ６．８ ６．４ ５／４ ５．５
ＨＭＲ（シューテロクロロ７オルム）δ１．７５（４Ｈ
９広＄！ ｓ） 、δ２．２−２．６ （６Ｈ，ｍ）
。
δ２．７ （５Ｈ，ｔ）、 δ２．９−３．４ （Ｉ
Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｍ）。
δ３．３５ （６Ｈ，ｓ） 、 δ３．７５ （４Ｈ
，ｍ） 、δ４．０ （２Ｈ，ｍ） 、 δ５．０
（２Ｈ，ｓ） 、 δ６．０（ＩＨ，ｑ）、 δ６
．７−７．７ （１２Ｈ，ｍ）。
，ｍ） 、δ４．０ （２Ｈ，ｍ） 、 δ５．０
（２Ｈ，ｓ） 、 δ６．０（ＩＨ，ｑ）、 δ６
．７−７．７ （１２Ｈ，ｍ）。
質量スペクトルｍ／ｅ ５８２ （＋ｍｅ ＦＡＢ条件
） 例４ ３−グアニジノフェニル）−エチル〕ヒロリジン・２水
和物 （Ｒ、Ｓ）−Ｎ−Ｃ２−（Ｎ−メチル−３゜４−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）−２−（３−アミノプロピル
）−エチル〕ピロリジン・２塩酸塩・半水和物４００ｍ
ｇ及びシアナミド１００ｍｇをエタノールｌｏｍＱで一
緒に４８時間還流で加熱した。この間にエタノールヲユ
っくりと蒸発させた。残分をシリカ７７３４（Ｅ、Ｍｅ
ｒｃｋ）上でＣＨ（δ３： ＭｅＯＨ： ＮＨ３（６０
： ４０ ：５容量部）を用いてクロマトグラフィーに
かけると白色の発泡体が得られた。 これを１，５ｍｍ
の厚さのアルミナ分配板上で２０％メタノール／塩化メ
チレンを用いる分配層クロマトグラフィーにより精製し
た。アルミナ／生成物スポットを削り取り、メタノール
で抽出した。メタノールを蒸発させ、塩化メチレン中へ
再抽出した。濾過し、蒸発させることにより、生成物は
白色の発泡体８６Ｉ＋Ｉｇとして得られた（収率１８％
）。
） 例４ ３−グアニジノフェニル）−エチル〕ヒロリジン・２水
和物 （Ｒ、Ｓ）−Ｎ−Ｃ２−（Ｎ−メチル−３゜４−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）−２−（３−アミノプロピル
）−エチル〕ピロリジン・２塩酸塩・半水和物４００ｍ
ｇ及びシアナミド１００ｍｇをエタノールｌｏｍＱで一
緒に４８時間還流で加熱した。この間にエタノールヲユ
っくりと蒸発させた。残分をシリカ７７３４（Ｅ、Ｍｅ
ｒｃｋ）上でＣＨ（δ３： ＭｅＯＨ： ＮＨ３（６０
： ４０ ：５容量部）を用いてクロマトグラフィーに
かけると白色の発泡体が得られた。 これを１，５ｍｍ
の厚さのアルミナ分配板上で２０％メタノール／塩化メ
チレンを用いる分配層クロマトグラフィーにより精製し
た。アルミナ／生成物スポットを削り取り、メタノール
で抽出した。メタノールを蒸発させ、塩化メチレン中へ
再抽出した。濾過し、蒸発させることにより、生成物は
白色の発泡体８６Ｉ＋Ｉｇとして得られた（収率１８％
）。
分析
ＣＨＮ水
測定値 ： ５４．６ ６．１ １５．２ ７．３Ｃ
２２Ｈ２７Ｎ５（Ｊｏ・２Ｈ２０（４８４）の理論値
： ５４．５ ６，４ １４．５ ７．４質量スペク
トル、分子イオン４４８（Ｍ＋ Ｈ）”ＮＭＲ，ＨＩＮ
ＭＲ（ＤＩＪＳＯｄａ） ２．０ｐｐｍ、 （ＣＨ２Ｘ
２４Ｈ広幅） ２．８８ （ＮＣＨａ ３Ｈ１重線）
３．０−３．２２ （ＣＨ２Ｎ２Ｈ広幅） ３．４５
〜４．１ （ＣＨ２ＮＸ ２４Ｈ広幅） ３．７５−４
．２ （ＡｒＣＨ２Ｃ０４Ｈ２重線の２重線） ６．１
２１Ａｒ（ＩＨ２Ｈ２Ｏ２重線） ？−１７，７（Ａｒ
Ｈ広幅多重線）。
２２Ｈ２７Ｎ５（Ｊｏ・２Ｈ２０（４８４）の理論値
： ５４．５ ６，４ １４．５ ７．４質量スペク
トル、分子イオン４４８（Ｍ＋ Ｈ）”ＮＭＲ，ＨＩＮ
ＭＲ（ＤＩＪＳＯｄａ） ２．０ｐｐｍ、 （ＣＨ２Ｘ
２４Ｈ広幅） ２．８８ （ＮＣＨａ ３Ｈ１重線）
３．０−３．２２ （ＣＨ２Ｎ２Ｈ広幅） ３．４５
〜４．１ （ＣＨ２ＮＸ ２４Ｈ広幅） ３．７５−４
．２ （ＡｒＣＨ２Ｃ０４Ｈ２重線の２重線） ６．１
２１Ａｒ（ＩＨ２Ｈ２Ｏ２重線） ？−１７，７（Ａｒ
Ｈ広幅多重線）。
出発物質（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−３，４
−ジクロロフェニルアセトアミド）２−（３−アミノフ
ェニル）−エチル〕ヒロリジンは次のように得られた： Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｒ、Ｓ）−３二トロフエニ
ルグリンンピロリジド（１５，０ｇ）〔通常の方法で３
−ニトロフェニル−グリシンを保護し、引き続き例１ａ
に記載したと同様の方法で保護された化合物とピロリジ
ンとを反応させることにより製造〕を氷酢酸２００ｍＱ
に溶解した。３−ニトロフェニルグリシンは、スリイド
（Ｓｒｉｉｄ）およびキエール（Ｋｊａｅｒ）著、アク
タ・ケミ力・スカンジナビア（Ａｃｔａ、Ｃｈｉｍ。
−ジクロロフェニルアセトアミド）２−（３−アミノフ
ェニル）−エチル〕ヒロリジンは次のように得られた： Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｒ、Ｓ）−３二トロフエニ
ルグリンンピロリジド（１５，０ｇ）〔通常の方法で３
−ニトロフェニル−グリシンを保護し、引き続き例１ａ
に記載したと同様の方法で保護された化合物とピロリジ
ンとを反応させることにより製造〕を氷酢酸２００ｍＱ
に溶解した。３−ニトロフェニルグリシンは、スリイド
（Ｓｒｉｉｄ）およびキエール（Ｋｊａｅｒ）著、アク
タ・ケミ力・スカンジナビア（Ａｃｔａ、Ｃｈｉｍ。
５ｃａｎｄ、） ” １９６３年、１７巻、２３９４頁
の方法により製造することができる。
の方法により製造することができる。
触媒（１０％Ｐｄ／ｃ）２．０９を添加し、この混合物
を室温で水素雰囲気下で、ガスの吸収が完了するまで撹
拌した。この水素雰囲気をアルゴンで流し出し、この混
合物をシーライトで濾過すると透明な溶液が生じた。こ
れを蒸発し、次いでトルコンで数回共沸蒸留して極微量
の酢酸を除去すると、ゆっくりと晶出する油状物１４．
５ｇが生じた、融点１４７〜９°Ｃ（イソプロパノール
）。
を室温で水素雰囲気下で、ガスの吸収が完了するまで撹
拌した。この水素雰囲気をアルゴンで流し出し、この混
合物をシーライトで濾過すると透明な溶液が生じた。こ
れを蒸発し、次いでトルコンで数回共沸蒸留して極微量
の酢酸を除去すると、ゆっくりと晶出する油状物１４．
５ｇが生じた、融点１４７〜９°Ｃ（イソプロパノール
）。
（ｂ） （Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［２−メチルアミノ−（Ｒ
、Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシカルボニアルアミノ−２−
（３−アミノフェニル）アセチル〕ピロリジン５．０ｇ
を無水テトラヒドロフラン１００ｍ１２に溶解し、テト
ラヒドロフラン５０ｍＱ中の水素化アルミニウムリチウ
ム２．０ｇの懸濁液へ、水中で冷却し、アルゴン雰囲気
下で撹拌しながら添加した。添加が完了した後に、この
混合物を還流で１６時間撹拌した。室温に冷却した後に
、過剰の水素化アルミニウムリチウムを、飽和した炭酸
ナトリウム溶液を用いて分解し、混合物を濾過し、蒸発
させると油状物３．５ｇが生じた。この油状物をメルク
シリカ７７３４上でメタノール３０％、塩化メチレン７
０％及びアンモニア水０．１％（Ｓ、Ｇ、 ０．８８
）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけると油状物
２．７９が生成物として生じた（収率６８％）。質量ス
ペクトル、分子イオン ２２０（Ｍ＋ Ｈ）” ＮＭＲ
（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ） ２．０ｐｐｍ （ＣＨ２Ｘ ２４
Ｈ広幅）２．５５ （ＮＣＲ３３Ｈ１重線）３．３５−
４−４ （１つのＣＨ２はＣＤ３ＣＯ２Ｄからの水によ
って遮へいされている） （ＣＨ２ＮＸ ３６Ｈ多重線
） ４．７５ （ＣＨＩＨ３重線） ６．８５−７．５
（ＣＨ芳香族×４４Ｈ多重線）。
、Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシカルボニアルアミノ−２−
（３−アミノフェニル）アセチル〕ピロリジン５．０ｇ
を無水テトラヒドロフラン１００ｍ１２に溶解し、テト
ラヒドロフラン５０ｍＱ中の水素化アルミニウムリチウ
ム２．０ｇの懸濁液へ、水中で冷却し、アルゴン雰囲気
下で撹拌しながら添加した。添加が完了した後に、この
混合物を還流で１６時間撹拌した。室温に冷却した後に
、過剰の水素化アルミニウムリチウムを、飽和した炭酸
ナトリウム溶液を用いて分解し、混合物を濾過し、蒸発
させると油状物３．５ｇが生じた。この油状物をメルク
シリカ７７３４上でメタノール３０％、塩化メチレン７
０％及びアンモニア水０．１％（Ｓ、Ｇ、 ０．８８
）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけると油状物
２．７９が生成物として生じた（収率６８％）。質量ス
ペクトル、分子イオン ２２０（Ｍ＋ Ｈ）” ＮＭＲ
（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ） ２．０ｐｐｍ （ＣＨ２Ｘ ２４
Ｈ広幅）２．５５ （ＮＣＲ３３Ｈ１重線）３．３５−
４−４ （１つのＣＨ２はＣＤ３ＣＯ２Ｄからの水によ
って遮へいされている） （ＣＨ２ＮＸ ３６Ｈ多重線
） ４．７５ （ＣＨＩＨ３重線） ６．８５−７．５
（ＣＨ芳香族×４４Ｈ多重線）。
（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−２−（３−アミ
ノフェニル）エチルクーピロリジン１４．３９をジクロ
ロメタン１２００＋ｌｌＱ中に溶解Ｌ、３．４−ジクロ
ロフェニルアセチルクロリド２９．２９を、氷で冷却し
ながらゆっくりと撹拌溶液へ添加した。添加が完了した
後に、室温で３時間撹拌した。この溶液を蒸留し、残分
をエーテルで擦し、濾過するとオフホワイトの固体３４
．０９が生じた、融点２４９〜２５１°Ｃ（メタノール
／酢酸メチル）。
ノフェニル）エチルクーピロリジン１４．３９をジクロ
ロメタン１２００＋ｌｌＱ中に溶解Ｌ、３．４−ジクロ
ロフェニルアセチルクロリド２９．２９を、氷で冷却し
ながらゆっくりと撹拌溶液へ添加した。添加が完了した
後に、室温で３時間撹拌した。この溶液を蒸留し、残分
をエーテルで擦し、濾過するとオフホワイトの固体３４
．０９が生じた、融点２４９〜２５１°Ｃ（メタノール
／酢酸メチル）。
（ｄ） （Ｒ、Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−３，
４−ジクロロフェニルアセトアミド）−２・塩酸塩 （Ｒ、Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−３゜４−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフ
ェニルアセトアミドフェニル）エチル〕ピロリジン３４
ｇを、水酸化ナトリウムペレット２０ｇを含有する２０
： ８０の水：エタノール（容量）２０ＯｍＱ中で一
晩中還流させた。この混合物を減圧下で蒸発させ、大部
分のエタノールを除去し、次いで酢酸エチルで抽出した
。有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、最終的に乾燥し
くＭｇ５Ｏ＋）、蒸発させると油状物が生じた、収量：
２１．０９゜ エーテル性の塩化水素を有する試料は白色の固体（２塩
酸塩）を生じた、融点２４８〜９．。Ｃ（メタノール／
酢酸エチル）。
４−ジクロロフェニルアセトアミド）−２・塩酸塩 （Ｒ、Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−３゜４−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフ
ェニルアセトアミドフェニル）エチル〕ピロリジン３４
ｇを、水酸化ナトリウムペレット２０ｇを含有する２０
： ８０の水：エタノール（容量）２０ＯｍＱ中で一
晩中還流させた。この混合物を減圧下で蒸発させ、大部
分のエタノールを除去し、次いで酢酸エチルで抽出した
。有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、最終的に乾燥し
くＭｇ５Ｏ＋）、蒸発させると油状物が生じた、収量：
２１．０９゜ エーテル性の塩化水素を有する試料は白色の固体（２塩
酸塩）を生じた、融点２４８〜９．。Ｃ（メタノール／
酢酸エチル）。
前文に言及したオクタン−１−オール／水の分配係数は
次のように測定することができる：実験用の化合物を、
有機溶剤で予め飽和させた緩衝液（０，ＯＩＭ リン
酸塩、ｐＨ７，４）中に溶解する（ ｌ ｍｙ／ ５ｈ
＋ｆｆ） 、 Ｕ Ｖ スペクトルヲ記録して、Ｕｖ吸
光度が、有利にλ＞２５０ｎｍで、スペクトル中の少な
くとも１つの吸収帯について０．３〜１．５の単位の間
にあることを確認゛する。この溶液を濾過して過剰の固
体を除去し、ピペットを用いて、栓をした試験管中へ移
す（５＋１ＩＱ）。次いで水を用いて適当なｐＨに予め
飽和させた、必要容量のオクタン−１−オールを、再び
ピペットを用いて、栓をした試験管中へ移す。理想的に
は、水相対有機相の割合は、５０％の吸光度の変化が達
成され、しかも３ｍ１２の最少の水量が必要とされるよ
うなものである。次いで栓をされた試験管を数分間激し
く振とうし１５分間放置する。この混合物をピペットに
よって遠心管中へ移し、遠心機中で反対側に当量の水を
入れた第２の管を配置し、３６００ｒ、ｐ、ｍで１０分
間回転させる。遠心管を取出し、上層を注意深くパスツ
ールピペットにより除去する。この工程の後に、層を再
分離するために２回目の遠心分離が必要なこともある。
次のように測定することができる：実験用の化合物を、
有機溶剤で予め飽和させた緩衝液（０，ＯＩＭ リン
酸塩、ｐＨ７，４）中に溶解する（ ｌ ｍｙ／ ５ｈ
＋ｆｆ） 、 Ｕ Ｖ スペクトルヲ記録して、Ｕｖ吸
光度が、有利にλ＞２５０ｎｍで、スペクトル中の少な
くとも１つの吸収帯について０．３〜１．５の単位の間
にあることを確認゛する。この溶液を濾過して過剰の固
体を除去し、ピペットを用いて、栓をした試験管中へ移
す（５＋１ＩＱ）。次いで水を用いて適当なｐＨに予め
飽和させた、必要容量のオクタン−１−オールを、再び
ピペットを用いて、栓をした試験管中へ移す。理想的に
は、水相対有機相の割合は、５０％の吸光度の変化が達
成され、しかも３ｍ１２の最少の水量が必要とされるよ
うなものである。次いで栓をされた試験管を数分間激し
く振とうし１５分間放置する。この混合物をピペットに
よって遠心管中へ移し、遠心機中で反対側に当量の水を
入れた第２の管を配置し、３６００ｒ、ｐ、ｍで１０分
間回転させる。遠心管を取出し、上層を注意深くパスツ
ールピペットにより除去する。この工程の後に、層を再
分離するために２回目の遠心分離が必要なこともある。
正圧をかけて遠心管の底部に配置した第２の清潔なパス
ツールピペットを用いて、水層（２〜３ｍＱ）をキュベ
ツトへ移し、その際有機層の液滴を持ち込まないように
注意する。この溶液のＵＶスペクトルを出発貯蔵水溶液
のＵＶスペクトルに重ね合わせ、その際双方とも水性緩
衝液に対して対照させる。この貯蔵溶液のスペクトルは
、最初のスペクトルと比較して、実験の間に化合物の劣
化が生じていないことを確かめることか好ましい。
ツールピペットを用いて、水層（２〜３ｍＱ）をキュベ
ツトへ移し、その際有機層の液滴を持ち込まないように
注意する。この溶液のＵＶスペクトルを出発貯蔵水溶液
のＵＶスペクトルに重ね合わせ、その際双方とも水性緩
衝液に対して対照させる。この貯蔵溶液のスペクトルは
、最初のスペクトルと比較して、実験の間に化合物の劣
化が生じていないことを確かめることか好ましい。
分配係数りは次の方程式を用いて計算されるＡＢ、ｗ−
有機層を添加する訪の水相中の吸光度ＡＡ、Ｗ＝有機層
を添加した後の水相中の吸光度■ ＝水相の容量 Ｖ −有機相の容量 この結果はどのような波長を選択しても同じでなければ
ならない。全ての場合、この測定は、を機溶剤から水へ
の分配を繰り返すことによって確認される。反対の実験
の結果は次の式により計算される。
有機層を添加する訪の水相中の吸光度ＡＡ、Ｗ＝有機層
を添加した後の水相中の吸光度■ ＝水相の容量 Ｖ −有機相の容量 この結果はどのような波長を選択しても同じでなければ
ならない。全ての場合、この測定は、を機溶剤から水へ
の分配を繰り返すことによって確認される。反対の実験
の結果は次の式により計算される。
Ａ、。−緩衝液を添加する前の有機相中の吸光度Ａ、。
−緩衝液を添加いこ後の有機相中の吸光度薬学的組成物
の例 例Ａ 錠剤： それぞれの錠剤は次のものを含有する：２ （Ｒ、Ｓ）
−Ｎ−Ｃ２−（Ｎ−メチル−３゜４−ジクロロフェニル
アセトアミド）−２−（３−カルボキシメトキシフェニ
ル−エチル〕ピロリジン塩酸塩 ０ 、１ ｍｙ リン酸二カルシウム ４２ｍｇメチルセル
ロース、 ｕ 、Ｓ 、Ｐ 、 （＋、 ５ ｃ、ｐ、
ｓ）１．６ｍｇ ラクトース ６ｒｎｇステアリ
ン酸カルシウム ０．５ｍｇ活性成分とリン
酸二カルシウムを十分に混合ジメチルセルロースの７．
５％の水溶液を用いて造粒し、Ｎｏ、３のスクリーンを
通過させ、乾燥させる。次いで得られた顆粒をＮｏ、１
２のスクリーンを通過させ、残りの成分（ラクトースお
よびステアリン酸カルシウム）と混合し、圧縮する七そ
れぞれ約５０ｍｙの重量の錠が得られる。
の例 例Ａ 錠剤： それぞれの錠剤は次のものを含有する：２ （Ｒ、Ｓ）
−Ｎ−Ｃ２−（Ｎ−メチル−３゜４−ジクロロフェニル
アセトアミド）−２−（３−カルボキシメトキシフェニ
ル−エチル〕ピロリジン塩酸塩 ０ 、１ ｍｙ リン酸二カルシウム ４２ｍｇメチルセル
ロース、 ｕ 、Ｓ 、Ｐ 、 （＋、 ５ ｃ、ｐ、
ｓ）１．６ｍｇ ラクトース ６ｒｎｇステアリ
ン酸カルシウム ０．５ｍｇ活性成分とリン
酸二カルシウムを十分に混合ジメチルセルロースの７．
５％の水溶液を用いて造粒し、Ｎｏ、３のスクリーンを
通過させ、乾燥させる。次いで得られた顆粒をＮｏ、１
２のスクリーンを通過させ、残りの成分（ラクトースお
よびステアリン酸カルシウム）と混合し、圧縮する七そ
れぞれ約５０ｍｙの重量の錠が得られる。
例Ｂ
カプセル剤
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はハロフェニル基、ジアハロフェニル基
、ニトロフェニル基、シアノフェニル基又はトルフルオ
ロメチルフェニル基を表し、 Ｘは単結合、−ＣＨ＿２−、ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ＿
２−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ＿２−、−Ｓ（Ｏ）＿２−ＣＨ
＿２−又は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表し、Ｒ＾２は水
素原子又はＣ＿１＿〜＿３−アルキル基を表し、 Ｒ＾３はメタ位で有機塩基、有機酸又は第四級アンモニ
ウム塩を含有する基によって置換されたかつ更にハロゲ
ン原子、Ｃ＿１＿〜＿３−アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿３
−アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、
アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ＿１又はＣ＿２−アルキ
ル）アミノ基、カルボキシアミド基、モノ−又はジ−（
Ｃ＿１又はＣ＿２−アルキル）アミノ基、尿素基又はＣ
＿１＿〜＿３−アシルアミノ基によって置換されていて
もよいフェニル基を表し、 Ｒ＾４及びＲ＾５は同じか又は異なっており、それぞれ
Ｃ＿３＿〜＿５−アルケニル基、Ｃ＿３＿〜＿５−アル
キニル基、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基、又はＣ＿４＿
〜＿７−シクロアルキルアルキル基を表し、 又はＲ＾４及びＲ＾５は介在する窒素原子と一緒に４〜
７員の複素環を表し、該複素環は更に酸素及び硫黄から
選択される複素原子を含有していてもよい、但し基−Ｒ
＾３は、上記式 I の化合物もしくはそのラセミ体又は
式 I の化合物もしくはそのラセミ体の塩がｐＨ７．４
で０．５よりも小さいｌｏｇＤを有するように選択され
る、その際ｌｏｇＤはオクタン−１−オールと水性緩衝
剤との間の分配係数の対数である］で示されるジアミン
化合物又はそのラセミ体及び該化合物又はそのラセミ体
の塩２、式 I 中のＲ＾３がメタ位において、 ｉ）式： −Ｙ−Ｗ−Ｍ（II） ［式中、Ｙは単結合、−Ｓ−、−Ｏ−又は −ＮＲ−（該式中、Ｒは水素原子、メチル 基、ホルミル基又はアセチル基を表す）を 表し、Ｗは所望により枝分れしていてもよ いＣ＿２＿〜＿４−アルキレン鎖を表しかつＭは基：−
ＮＲ＾７Ｒ＾８Ｒ＾９（該式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ
＾９は同じか又は異なっていてもよく、それぞれＣ＿１
＿〜＿７−アルキル基又はアルアルキル基を表す］で示
される基、 ｉ）式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中、Ｙ＾１は−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、ＷはＣ＿２
＿〜＿４−アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖は所望
により枝分れしていてもよ く、かつＲ＾１＾０、Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は同じ
か又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又 はメチル基を表すか又はＲ＾１＾０とＲ＾１＾１は一緒
に、Ｒ＾１＾０とＲ＾１＾１が介在する式IV：▲数式、
化学式、表等があります▼IV の基と一緒に４，５−ジヒドロイミダゾー ル−２−イル又は３，４，５，６−テトラ ヒドロピリミジン−２−イル環を形成する ようにＣ＿２又はＣ＿３−アルキレン鎖を表し、その際
Ｒ＾１＾２は水素原子又はメチル基を表し、又はＲ＾１
＾１とＲ＾１＾２は一緒に、それらが介在する窒素原子
と一緒にピロリジン環又はピ ペリジン環を形成するようにＣ＿４又はＣ＿５−アルキ
レン鎖を表し、かつＲ＾１＾０は水素原子又はメチル基
を表す］で示される基、 ｉｉｉ）式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ［式中、Ｗ＾１はＣ＿２＿〜＿４−アルキレン鎖を表し
、該アルキレン鎖は所望により枝分れし ていてもよくかつＲ＾１＾０、Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾
２は前記に定義したものを表す］で示される基、 ｉｖ）式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI ［式中、Ｗ＾２はＣ＿１＿〜＿４−アルキレン鎖を表し
、該アルキレン鎖は所望により枝分れし ていてもよくかつＲ＾１＾０、Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾
２は前記に定義したものを表す］で示される基、 ｖ）式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII ［式中、Ｙは前記に定義したものを表し、 Ｗ＾３はＣ＿２＿〜＿４−アルキレン鎖を表し、該アル
キレン鎖は所望により枝分れしていても よく、又はＹが単結合を表す場合には、 Ｗ＾３は単結合又はＣ＿１＿〜＿４−アルキレン鎖を表
すことができ、該アルキレン鎖は所望に より枝分れしていてもよくかつＲ＾１＾０、Ｒ＾１＾１
、Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は同じか又は異なっていて
もよく、それぞれ水素原子又はメチル基を 表し、 又はＲ＾１＾０とＲ＾１＾２は一緒に、Ｒ＾１＾０、Ｒ
＾１＾２が式IVａ： ▲数式、化学式、表等があります▼IVａ の介在する基と一緒に４，５−ジヒドロイ ミダゾール−２−イル又は３，４，５，６ −テトオラヒドロピリミジン−２−イル環 又は互変異性体を形成するようにＣ＿２又はＣ＿３−ア
ルキレン鎖を表し、その際Ｒ＾１＾１又はＲ＾１＾２は
無関係に水素原子又はメチル基から選択され、 又はＲ＾１＾０とＲ＾１＾１は一緒に又はＲ＾１＾２と
Ｒ＾１＾３は一緒に、Ｒ＾１＾０とＲ＾１＾１が介在す
る窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環又は その互変異性体を形成するようにＣ＿４又はＣ＿５−ア
ルキレン鎖を表し、かつＲ＾１＾２とＲ＾１＾３は無関
係に水素原子及びメチル基から選択され、又はＲ＾１＾
２とＲ＾１＾３は介在する窒素原子と一緒にピロリジン
又はピペリジン環 又はその互変異性体を形成しかつＲ＾１＾０及びＲ＾１
＾１は無関係に水素原子及びメチル基から選択される］
で示される基、又は ｖｉ）式VIII： −Ｙ−Ｗ＾２−ＡVIII ［式中、Ｙ及びＷ＾２は前記に定義したものを表しかつ
Ａはカルボン酸又はスルホン酸 を表す］で示される基 によって置換されたフェニル基を表す請求項１記載の化
合物。 ３、Ｒ＾３が、メタ位の置換基の他に、塩素原子、弗素
原子、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒ
ドロキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチル
アミノ基、カルボキシアミド基、モノメチルカルボキシ
アミド基、ジメチルカルボキシアミド基、尿素基及びア
セチルアミノ基から選択される、別の置換基を有するフ
ェニル基を表す請求項１又は２記載の化合物。 ４、有機塩基、有機酸又は第四級アンモニウム塩が、酸
素原子又は−ＮＨ−を介してメタ位でフェニル基に結合
されている請求項１、２又は３記載の化合物。 ５、Ｒ＾４とＲ＾５が、同じか又は異なっていてもよく
、それぞれＣ＿１＿〜＿６−アルキル基又はＣ＿３＿〜
＿５−アルキル基であるか、又はＲ＾４とＲ＾５が介在
する窒素原子と一緒に、別の複素原子を含有していても
よい４〜７員の環を表す請求項１から４までのいずれか
１項記載の化合物。 ６、前記環がピロリジニル基、ピロリニル基、モルホリ
ニル基又はピペリジニル基である請求項５記載の化合物
。 ７、Ｒ＾１がクロロフエニル基、ジクロロフェニル基、
ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフ
ェニル基、トリフルオロフェニル基、ニトロフェニル基
又はシアノフェニル基を表す請求項１から６までのいず
れか１項記載の化合物。 ８、Ｒ＾１が３−クロロフェニル基、３，４−ジクロロ
フェニル基、４−ブロモフェニル基、３−フルオロフェ
ニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロ
フエニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、
４−ニトロフェニル基又は４−シアノフェニル基を表す
請求項７記載の化合物。 ９、Ｘが−ＣＨ＿２−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ＿２
−又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−を表す請求項１から８まで
のいずれか１項記載の化合物。 １０、Ｒ＾２が水素原子、メチル基、エチル基又はイソ
プロピル基を表す請求項１から９までのいずれか１項記
載の化合物。 １１、Ｒ＾３が、メタ位において、 ｉ）ＷがＣ＿２又はＣ＿３−アルキレン鎖である前記式
IIの基、 ｉｉ）ＷがＣＨ＿２ＣＨ＿２である前記式IIIの基、ｉ
ｉｉ）Ｗが単結合又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である前記
式Ｖの基、 ｉｖ）Ｗが−ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−であ
る前記式VIの基、 ｖ）Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−（該式中、Ｒは前
記に定義したものを表す）を表 しかつＷが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である前記式VIIの基
、又はＹが単結合でありかつＷが単結 合、−ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である前記
式VIIの基、 ｖｉ）Ｗが−ＣＨ＿２−である前記式VIIIの基によって
置換されたフェニル基を表す請求項１から１０までのい
ずれか１項記載の化合物。 １２、Ｙが＞Ｎ−Ｒを表す式II、式VII又は式VIII、又
は式Ｖ又は式VIIIにおけるように基＞Ｎ−Ｒが存在する
場合には、Ｒが水素原子である請求項１１記載の化合物
。 １３、基Ｒ＾７、Ｒ＾８又はＲ＾９が存在する場合、該
基は同じか又は異なっていてもよく、メチル基又はベン
ジル基から選択される請求項１１又は１２記載の化合物
。 １４、Ｒ＾３が第四級アンモニウム塩の形の３−（３−
ジメチルアミノプロポキシ）フェニル基、３−（３−カ
ルボキシメトキシ）フェニル基、３−グアニジノフェニ
ル基、又は適当なアニオンによつて安定化された３−ト
リメチルアンモニウムプロポキシ基又は３−ベンジルジ
メチルアンモニウムプロポキシ基である請求項１から１
３までのいずれか１項記載の化合物。 １５、Ｒ＾４とＲ＾５が介在する窒素原子と一緒にピロ
リジノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−
アリル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
メチルアミノ基、Δ＾３−ピロリノ基、又はピペリジノ
基を表す請求項１から１４までのいずれか１項記載の化
合物。 １６、２（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−３，４
−ジクロロフェニルアセトアミド）−２−（３−カルボ
キシメトキシフェニル）−エチル］ピロリジン、（Ｒ、
Ｓ）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェ
ニルアセトアミド）−２−（３−トリメチルアンモニウ
ムプロポキシフェニル）−エチル］−ピロリジンヨージ
ド、（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−３，４−ジ
クロロフェニルアセトアミド）−２−（３−ベンジルジ
メチルアンモニウムプロポキシフェニル）−エチル］−
ピロリジンクロリド、（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［２−（Ｎ−メ
チル−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）−２−
（３−グアニジノフェニル）−エチル］−ピロリジン及
びその塩から成る請求項１記載の化合物。 １７、製薬学的に許容される塩の形である請求項１から
１６までのいずれか１項記載の化合物１８、前記式 I
の化合物又はその塩を製造するに方法において、式IX： Ｒ＾１−Ｘ−Ｙ＾２IX ［式中、Ｒ＾１及びＸは前記に定義したものを表しかつ
Ｙ＾２は酸又はその活性化した誘導体を表す］で示され
る誘導体を式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は前記に定
義したものを表す］で示される化合物又はそのラセミ体
と、場合により保護した形で反応させ、そうして得られ
た化合物を必要に応じて脱保護基化して、式 I の化合
物又はそのラセミ体を形成させ、かつ所望により前記化
合物又はそのラセミ体を酸と反応させて塩を形成するこ
とを特徴とするジアミン化合物の製法。 １９、Ｒ＾３がヒドロキシ基又はアミノ基によってメタ
位で置換され、かつ更に前記に定義したように置換され
ていてもよいフェニル基を表す前記式 I の化合物を製
造する方法において、前記フェニル基がアシルオキシ基
又はアシルアミノ基によってメタ位で置換された相応す
る化合物を加水分解し、又は前記フェニル基がアルコキ
シ基又はベンジル基によってメタ位で置換された相応す
る化合物を脱保護基化することを特徴とするジアミン化
合物の製法。 ２０、Ｒ＾３がヒドロキシ基又はアミノ基によってメタ
位で置換され、かつ更に前記に定義したように置換され
ていてもよいフエニル基を表し、かつＸが−ＳＯＣＨ＿
２−原子団を表す前記式 I の化合物を製造する方法に
おいて、 Ｒ＾３が前記式II又はIIIの置換基を有し、Ｘが−ＳＣ
Ｈ＿２−又は−ＳＯＣＨ＿２−原子団を表す式 I の相
応する化合物を酸化させることを特徴とするジアミン化
合物の製法。 ２１、Ｒ＾３がヒドロキシ基又はアミノ基によってメタ
位で置換され、かつ更に前記に定義したように置換され
ていてもよいフェニル基を表し、かつＸが−ＳＯＣＨ＿
２−原子団を表す前記式 I の化合物を製造する方法に
おいて、 Ｒ＾３が前記式II又はIIIに置換基を有し、Ｘが−ＳＣ
Ｈ＿２−原子団を表す式 I の相応する化合物を酸化さ
せることを特徴とするジアミン化合物の製法。 ２２、Ｒ＾３が前記に定義したものを表し、但し有機塩
基、有機酸又は第四級アンモニウム塩から成る基は酸素
原子又は硫黄原子を介してフェニル基に結合されている
前記式 I の化合物を製造する方法において、式 I の化
合物に相応し、但しＲ＾３が、前記に定義したように置
換されていてもよい、メタヒドロキシフエニル基又はメ
ルカプトフェニル基を表す化合物又はそのラセミ体を式
：Ｒ＾６Ｚ（該式中、Ｚは離脱原子又は基を表しかつＲ
＾６は有機塩基、有機酸を含有する原子団又は第四級ア
ンモニウム塩を表すか、又はＲ＾６は保護された形で存
在することもできる）で示される化合物と反応させ、そ
の後 ｉ）任意の保護基を除去して目的の化合物を形成させる
、及び／又は ｉｉ）式 I の化合物又はそのラセミ体が塩基又は酸の
形で得られかつ塩が所望であれば、 前記式 I の化合物又はそのラセミ体をそれ ぞれ酸又は塩基と反応させて塩を形成させ る ことを特徴とするジアミン化合物の製法。 ２３、Ｒ＾３が前記に定義したものを表し、但しメタ位
に存在する置換基は第四級アンモニウム塩から成りかつ
酸素原子、−ＮＨ−又は硫黄原子を介してフェニル基に
結合されている前記式 I の化合物を製造する方法にお
いて、式 I の化合物に相応し、但しＲ＾３が第三級ア
ミンを含有する基を表す化合物を第四級化することを特
徴とするジアミン化合物の製法。 ２４、Ｒ＾３が前記に定義したものを表し、但しメタ位
に存在する置換基は−ＮＨ−を介してフェニル基に結合
されている前記式 I の化合物を製造する方法において
、式 I の化合物に相応し、但しＲ＾３がメタ−アミノ
フェニル基（該基は更に前記に定義したように置換され
ていてもよい）又はそのラセミ体を式：Ｒ＾６Ｚ（該式
中、Ｒ＾６は前記に定義したのもを表し、かつＺは離脱
原子又は基を表す、Ｒ＾６は保護された形で存在するこ
ともできる）で示される化合物と反応させ、その後 ｉ）任意の保護基を除去して目的の化合物を形成させる
、及び／又は ｉｉ）式 I の化合物又はそのラセミ体が塩基又は酸の
形で得られかつ塩が所望であれば、 前記式 I の化合物又はそのラセミ体をそれ ぞれ酸又は塩基と反応させて塩を形成させ る ことを特徴とするジアミン化合物の製法。 ２５、有効成分として少なくとも１種の、式 I の化合
物もしくはそのラセミ体又は該化合物もしくはラセミ体
の製薬学的に認容される塩と、製薬学的に許容される担
持物質又は希釈剤とから成る、高血圧症及び炎症を治療
するための医薬。
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