JP2961995B2

JP2961995B2 - ピペリジン誘導体およびこれを含有する抗不整脈薬

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Publication number: JP2961995B2
Application number: JP3260838A
Authority: JP
Inventors: 明平澤; 昇鈴木; 良太吉元; 伸育鈴木; 章兼松; 政孝東海林
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1991-10-08
Filing date: 1991-10-08
Publication date: 1999-10-12
Anticipated expiration: 2014-10-12
Also published as: JPH0597808A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規ピペリジン誘導体
およびこれを含有する抗不整脈薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】不整脈は、心臓の正常の規則正しい洞調
律からの逸脱であり、その発生は規則正しい心臓の運動
を阻害するためこれを治療することは臨床上重要であ
る。従来抗不整脈薬としては、Ｎａチャネル抑制薬、β
遮断薬、活動電位持続時間を延長させる薬物，Ｃａ拮抗
薬等が用いられてきた。しかし、これらの薬物が全ての
不整脈に対し有効ではないこと、安全域が十分には確保
されないこと等の理由から、新しい抗不整脈薬の開発が
望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、工業
上簡便に製造できる優れた活性を有する新規抗不整脈薬
を開発することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を解決すべく鋭意研究した結果、下記式

【化４】で示されるピペリジン誘導体が優れた抗不整脈活性を示
し、合成工程も簡便であり、工業的に容易に製造できる
ことを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成する
に至った。

【０００５】式中、Ａで表わされる有機基の構造は下記
式

【化５】のいずれかである。

【０００６】Ｒ₁およびＲ₂は同一もしくは異なって水素
原子、メチル基またはエチル基を表わす。

【０００７】Ｑはフェニル基を表わし、Ｑにおいて１〜
３個の水素原子は、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアル
キル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ヒドロキシ基、
ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、
炭素数１〜３のアルカンスルホニルアミノ基、炭素数１
〜６のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１〜３の
アシルオキシ基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル
基、アミノカルボニル基、炭素数１〜３のパーフルオロ
アルキル基、炭素数１〜３のパーフルオロアシルアミノ
基、炭素数１〜３のパーフルオロアルカンスルホニルア
ミノ基、シアノ基、シアノメチル基、メトキシアセトキ
シ基、イミダゾリルメチル基よりなる群より選択された
有機基で置換されていても良い。

【０００８】本発明で使用するピペリジン誘導体は、種
々の方法により合成されるが、例えば以下の方法で合成
することができる。

【０００９】その一例を示せば下記反応式で示される方
法により合成される。

【化６】

【００１０】本発明の抗不整脈薬を使用するときの投与
経路は経口、非経口のいずれであってもよい。用量は患
者の年齢、体重、状態、および投与法によって決定され
る。通常は１日の用量は、経口投与の場合で１μｇ〜５
ｇであり非経口投与の場合には０．０１μｇ〜１ｇであ
る。本発明の新規ピペリジン誘導体は普通の製剤形、例
えば錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、または
デボー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従
って製造することができる。例えば錠剤は、本発明の新
規ピペリジン誘導体を既知の補助物質、例えば不活性希
釈剤（例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウ
ム）、結合剤（例えばアラビアゴム、コーンスターチま
たはゼラチン）、膨化剤（例えばアルギン酸、コーンス
ターチまたは前ゼラチン化デンプン）、甘味剤（例えば
ショ糖、乳糖またはサッカリン）、香味剤（例えばペパ
ーミント、アカモノ油またはチェリー）、滑湿剤（例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシ
メチルセルロース）と混合することによって得られる。

【００１１】

【実施例】実施例により本発明を詳しく説明する。

【実施例１】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イリデン）−１−（４−（Ｎ−イミダゾリ
ルメチル）シンナミル）ピペリジンの合成４−（Ｎ−イミダゾリルメチル）シンナミックアルコー
ル０．９６ｇ（４．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム３０ｍ
ｌに溶解し、チオニルクロライド０．４９ｍｌ（５．４
ｍｍｏｌ）を加え、二時間室温下撹拌させた。常法に従
って、塩化メチレンで抽出し水で洗浄し１Ｎの塩酸、飽
和の重曹水、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。そのまま精製せ
ず、次の反応に利用した。

【００１２】１−クロロ−４−（Ｎ−イミダゾリルメチ
ル）フェニル−２−プロぺン１．０５ｇ（４．５ｍｍｏ
ｌ）、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）ピペリジン（以下中間体１）、１．１
０ｇ（４．０ｍｍｏｌ０．８８ｅｑ）、無水炭酸カリウ
ム１．２４ｇ（８．７５ｍｍｏｌ，１．８ｅｑ）、ヨウ
化ナトリウム１．３４ｇ（８．７５ｍｍｏｌ，１．８ｅ
ｑ）をメチルイソブチルケトン５０ｍｌに溶解し、９０
℃で終夜反応させた。塩化メチレンで抽出し水で洗浄し
１Ｎの塩酸、飽和の重曹水、飽和食塩水で洗った後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し、カラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）で精製した。収量０．７６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）収率３６．１％ MS(FD,m/z) 469(M+) NMR(CDCl3) 2.2-2.4(4H,m) 2.5-2.6(2H,m) 2.8-2.9(2H,m) 3.28(2H,d) 5.07(2H,s) 6.38(1H,dt) 6.52(1H,d) 6.95(2H,s) 7.0-7.6(15H,m)

【００１３】

【実施例２】１−（４−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル）ブタノイ
ル）−４−ヒドロキシピペリジンの合成４−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）−１−ピペリジニル）ブチリックアシ
ッド３９６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
１０１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｎ−エチ
ル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸
塩（以下ＷＳＣ塩酸塩）１９２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ，
１．０ｅｑ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、氷浴下４−ヒ
ドロキシピペリジン１０１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ，１．
０ｅｑ）をＤＭＳＯ１０ｍｌに溶解したものを加え、室
温で終夜反応させた。常法に従って、塩化メチレンで抽
出し水で洗浄し１Ｎの塩酸、飽和の重曹水、飽和食塩水
で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒
を留去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：Ｍ
ｅＯＨ＝５０：１）で精製した。収量０．３２ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）収率７２．６％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.58 MS(FD,m/z) 442(M+) NMR(CDCl3) 1.4-1.6(2H,m) 1.8-2.0(4H,m) 2.1-2.2(4H,m) 2.3-2.4(4H,m) 2.5-2.6(2H,m) 2.89(1H,m) 3.19(1H,m) 3.7-3.8(2H,m) 3.9-4.0(2H,m) 4.0-4.2(2H,m) 6.91(2H,s) 7.1-7.4(8H,m)

【００１４】

【実施例３】４−（４−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１（６Ｈ）
−イリデン）−１−ピペリジニル）−１−シクロヘキシ
ルブタンの合成４−ブロモ−１−シクロヘキシルブチル１．８７ｇ
（８．５ｍｍｏｌ）、４−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン
−１１（６Ｈ）−イリデンピペリジン２．０８ｇ（７．
１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２．６７ｇ（１７．
８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）、無水炭酸カリウム２．４６
ｇ（１７．８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）をメチルイソブチ
ルケトン１００ｍｌに溶解し、１００℃で終夜反応させ
た。常法に従って処理しカラムクロマトグラフィー（Ｃ
ＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製した。収量１．３６ｇ（３．２ｍｍｏｌ）収率４４．４％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.74 MS(FD,m/z) 431(M+) NMR(CDCl3) 0.8-1.0(2H,m) 1.1-1.4(10H,m) 1.4-1.6(1H,m) 1.6-1.8(6H,m) 2.1-2.4(4H,m) 2.51(2H,t) 2.6-2.8(4H,m) 3.39(1H,d) 4.99(1H,s) 6.9-7.1(4H,m) 7.2-7.4(4H,m)

【００１５】

【実施例４】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−ニトロシンナミル）ピペリジン
の合成氷冷下、塩化チオニル１０ｇに４−ニトロシンナミル
アルコール１ｇ（５．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え
た。３分後原料の消失をＴＬＣで確認し常法によって処
理し得られた残渣と中間体１を１．８０ｇ（６．５９ｍ
ｍｏｌ）および炭酸カリウム２．６ｇ（１８．８ｍｍ
ｏｌ）を用い反応を行い表題化合物を得た。収量０．９５ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）収率３６．２％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.70 MS(FD,m/z) 434(M+) NMR 2.16-2.24(4H,m) 2.31-2.42(2H,m) 2.60-2.68(2H,m) 3.18(2H,d) 6.46(1H,dt) 6.55(1H,d) 6.92(2H,s) 7.18-7.36(8H,m) 7.42-7.48(2H,m) 8.17-8.20(2H,m)

【００１６】

【実施例５】１−（４−アミノシンナミル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
の合成アルゴン雰囲気下、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イリデン）−１−（４−ニトロシン
ナミル）ピペリジン７００ｍｇ（１．６１ｍｍｍｏ
ｌ）、亜鉛１．３ｇを用い酢酸中室温で４時間反応させ
た。常法に従って処理し表題化合物を得た。収量３５０ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）塩酸塩収率８４．５％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.36 MS(FD,m/z) 404(M+) NMR 2.20-2.42(6H,m) 2.60-3.32(4H,m) 3.40(2H,d) 6.11(1H,dt) 6.43(1H,d) 6.59-6.64(2H,s) 6.91(2H,s) 7.14-7.36(10H,m)

【００１７】

【実施例６】１−（４−アセチルアミノシンナミル）−４−（５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピ
ペリジンの合成１−（４−アミノシンナミル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
１５０ｍｇ（０．３３６ｍｍｍｏｌ）、無水酢酸５０
ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５１ｍ
ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）常法に従って処理し表題化合物
を得た。収量１５０ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）塩酸塩収率９２．３％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.27 MS(FD,m/z) 446(M+) NMR 2.18(3H,s) 2.20-2.55(6H,m) 4.70(1H,bs) 6.20(1H,dt) 6.42(1H,d) 6.91(2H,s) 7.15-7.36(10H,m) 7.42-7.56(2H,m)

【００１８】

【実施例７】３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）−１−ピペリジニル）−１−（４−ニ
トロフェニル）プロパンの合成

【００１９】工程１１−ブロモ−４−（４−ニトロフ
ェニル）プロパンの合成１−ブロモ−４−フェニルプロパン３．０ｍｌ（１９．
７ｍｍｏｌ）を硫酸７．４ｇ、硝酸５．６ｇより生成し
た混酸に少量ずつ加えた。反応液を６０度に加温し３０
分撹拌した。シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：２０）により精
製した。収量２．６５ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）収率６３．７％ NMR 2.20(2H,quint.) 2.92(2H,t) 3.40(2H,t) 7.35(2H,d) 8.16(2H,d)

【００２０】工程２３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル）−１−（４−ニトロフェニル）プロパンの合
成１−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）プロパン２．
５６ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）、中間体１を２．８７ｇ、
炭酸カリウム２．９０ｇ、ヨウ化ナトリウム１．６０ｇ
を用い常法に従って行った。収量４．３３ｇ収率９４．６％ MS(FD,m/z) 436(M+) NMR 1.84(2H,m) 2.15(4H,m) 2.30(4H,m) 2.59(2H,m) 2.70(2H,t) 6.90(2H,s) 7.2-7.4(10H,m) 8.10(2H,d)

【００２１】

【実施例８】１−（４−アミノフェニル）−３−（４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
ピペリジニル）−プロパンの合成３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）−１−ピペリジニル）−１−（４−ニ
トロフェニル）プロパン（実施例７の化合物）２．７６
ｇ（６．３２ｍｍｏｌ）、亜鉛２．７０ｇ、酢酸２０ｍ
ｌを室温で３０分撹拌した後常法に従って処理し表題化
合物を得た。収量２．５０ｇ（６．１６ｍｍｏｌ）収率９７．３％ MS(FD,m/z) 406(M+) NMR 1.70(2H,m) 2.0-2.6(12H,m) 3.48(2H,br) 6.55(2H,d) 6.85(2H,s) 6.92(2H,d) 7.20(4H,m) 7.25(4H,m)

【００２２】

【実施例９】１−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（４−（５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデ
ン）−１−ピペリジニル）−プロパンの合成１−（４−アミノフェニル）−３−（４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
ピペリジニル）−プロパン（実施例８の化合物）１．２
２ｇ（３．００ｍｍｏｌ）、無水酢酸０．３１ｍｌ、ジ
クロロメタン１０ｍｌを室温で１晩撹拌した。常法に従
って処理した。収量１．２５ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）収率９２．９％ MS(FD,m/z) 448(M+) NMR 1.6-1.8(4H,m) 2.15(3H,s) 2.0-2.2(2H,m) 2.2-2.4(4H,m) 2.55(4H,m) 7.1-7.4(12H,m)

【００２３】

【実施例１０】Ｎ−（３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）−１−ピペリジニル）プロパノイル−
３，４−ジメトキシアニリドの合成

【００２４】工程１Ｎ−（３−クロロ）プロパノイル
−３，４−ジメトキシアニリドの合成３，４−ジメトキシアニリン１．５３ｇ（１０．０ｍ
ｍｏｌ）３−クロロプロピオン酸１．０８ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、
これにＷＳＣ塩酸塩１．９１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）
を加え、室温で一夜撹拌する。反応液にクロロホルム
２００ｍｌを加えた後、１Ｎ−塩酸８０ｍｌ，１Ｍ炭
酸カリウム８０ｍｌで洗浄する。粉末硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）で精製し、Ｎ−（３−クロロ）プロパ
ノイル−３，４−ジメトキシアニリドを得た。収量１．９３ｇ（８．５８ｍｍｏｌ）収率８６％ NMR 2.80 (2H,t) 3.86 (3H,s) 2.87 (3H,s) 3.88 (2H,t) 6.80 (1H,d) 6.87 (1H,d) 7.34 (1H,d) 7.40 (1H,s)

【００２５】工程２Ｎ−（３−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル）プロパノイル−３，４−ジメトキシアニリド
の合成Ｎ−（３−クロロ）プロパノイル−３，４−ジメトキシ
アニリド０．５６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、中間体１を
０．８２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム０．
４９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６９ｇ
（５．０ｍｍｏｌ）を用い、常法に従って行なった。収量０．８６ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）収率７４％ MS(FAB,m/z) 481(M+) NMR 2.25-2.36 (4H,m) 2.40-2.46 (2H,m) 2.52 (2H,t) 2.70 (2H,t) 2.68-2.80 (2H,m) 3.85 (3H,s) 3.88 (3H,s) 6.79 (2H,s) 6.93 (2H,s) 7.18〜7.35 (8H,m) 7.52 (1H,s)

【００２６】

【実施例１１】４−（４−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル）−１−ブ
チル）テトラヒドロピランの合成４−（４−テトラヒドロピラニル）ブチル−１−メシレ
ート１．９ｇ（７．６ｍｍｏｌ）、中間体１を３．１ｇ
（１１．４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、無水炭酸カリウム
１．６ｇ（１１．４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を用い常法
に従って行なった。収量２．６５ｇ（６．４ｍｍｏｌ）収率８４．５％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.69 MS(FD,m/z) 413(M+) NMR(CDCl3) 1.1-1.6(10H,m) 1.7-1.8(1H,m) 2.1-2.4(8H,m) 2.5-2.6(2H,m) 3.35(2H,t) 3.93(2H,d) 6.90(2H,s) 7.2-7.4(8H,m)

【００２７】

【実施例１２】１−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）−３−（４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）−１−ピペリジニル）プロパンの合成

【００２８】工程１３−（４−ピペリジニル）−１−
プロパノールの合成１−（４−ピリジル）−１−プロピン−３−オール７０
０ｍｇ（５．２６ｍｍｏｌ）、Ｒｈ／アルミナ２００ｍ
ｇを用い水素圧４気圧、５０度で３日間撹拌した。セラ
イトを用いて触媒を除き、溶媒を留去した。このものは
精製せずに以下の反応に使用した。収量９００ｍｇ

【００２９】工程２１−アセトキシ−３−（Ｎ−アセ
チル−４−ピペリジニル）プロパンの合成３−（４−ピペリジニル）−１−プロパノール９００ｍ
ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶
解し、無水酢酸１．６５ｍｌ、トリエチルアミン３．２
ｍｌ、触媒量のジメチルアミノピリジンを加え室温で１
時間撹拌した。常法に従って処理し、得られた残渣を精
製せずに次の反応に用いた。 NMR 1.0-1.8(9H,m) 2.04(3H,s) 2.07(3H,s) 2.51(1H,t) 3.00(1H,t) 3.78(1H,br d) 4.04(2H,t) 4.58(1H,br d)

【００３０】工程３３−（Ｎ−アセチル−４−ピペリ
ジニル）プロパノールの合成１−アセトキシ−３−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニ
ル）プロパン１．２２ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）をメタノ
ール１０ｍｌに溶解し炭酸カリウム３．００ｇを加え室
温で２時間撹拌した。常法に従って処理し、得られた残
渣を精製せずに以下の反応に用いた。収量６２０ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）収率６３．７％ TLC(CHCl3:MeOH 9:1) Rf=0.39 NMR 1.0-1.2(2H,m) 1.2-1.4(2H,m) 1.4-1.8(6H,m) 2.08(3H,s) 2.53(1H,dt) 3.02(1H,dt) 3.64(2H,t) 3.79(1H,br d) 4.58(1H,br d)

【００３１】工程４１−（Ｎ−アセチル−４−ピペリ
ジニル）−３−ブロモプロパンの合成３−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）プロパノール
６２０ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）、三臭化リン０．３５
ｍｌ、を用い常法に従って行った。収量２６０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）収率３１．３％ NMR 1.0-1.2(2H,m) 1.40(2H,t) 1.50(1H,m) 1.74(2H,br t) 1.78(2H,quint) 2.08(3H,s) 2.53(1H,dt) 3.02(1H,dt) 3.40(2H,t) 3.80(1H,br d) 4.59(1H,br d)

【００３２】工程５１−（Ｎ−アセチル−４−ピペリ
ジニル）−３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル）プロ
パンの合成１−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）−３−ブロモ
プロパン２６０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、中間体を
１．３５０ｍｇ、炭酸カリウム３５０ｍｇ、ヨウ化ナト
リウム１２０ｍｇを用いて常法に従って行った。収量３６０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）収率７７．８％ MS(FD,m/z) 440(M+) NMR 1.0-1.2(2H,m) 1.22(2H,m) 1.4-1.6(3H,m) 1.68(2H,m) 2.05(3H,s) 2.1-2.6(11H,m) 2.96(1H,dt) 3.74(1H,br d) 4.55(1H,br d) 6.90(2H,s) 7.2-7.4(8H,m)

【００３３】

【実施例１３】５−アセチルアミノ−２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル）メチルインダンの合成５−アミノ−２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル）メ
チルインダン４９１ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）、無水酢
酸を用い常法に従って合成した。収量５４０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）収率１００％ MS(FD,m/z) 460(M+) NMR(CDCl3) 2.0-2.3(7H,m) 2.3-2.5(1H,m) 2.5-2.8(6H,m) 2.9-3.1(2H,m) 6.92(2H,s) 7.0-7.5(11H,m)

【００３４】

【実施例１４】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシシンナミル）
ピペリジンの合成

【００３５】工程１４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
−シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（２，４−ジ
メトキシシンナモイル）ピペリジンの合成２，４−ジメトキシケイ皮酸２．０８ｇ（１０．０ｍｍ
ｏｌ）、中間体１を２．７３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、
ＷＳＣ塩酸塩１．９２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を用いて
常法に従い合成しそのまま次の反応に用いた。

【００３６】工程２４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
−シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（２，４−ジ
メトキシシンナミル）ピペリジンの合成４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシシンナモイ
ル）ピペリジン２．８０ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）、水素
化リチウムアルミニウム０．４５９ｇ（１２．０ｍｍｏ
ｌ）を用いて常法に従い合成した。収量０．３６０ｇ（０．８０２ｍｍｏｌ）収率１２．３％ MS(FD,m/z) 449(M+) NMR 2.13-2.23(4H,m) 2.30-2.50(2H,m) 2.62(2H,m) 3.13(2H,d) 3.78(6H,s) 6.15(1H,tt) 6.42(2H,m) 6.68(1H,d,J=15.9Hz) 6.91(2H,s) 7.18-7.35(9H,m)

【００３７】

【実施例１５】１−（４−シアノシンナミル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジ
ンの合成

【００３８】工程１４−シアノシンナミルアルコール
の合成アルゴン雰囲気下、アセトニトリル中に１−ブロモ−４
−シアノベンゼン３．６４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、ア
クリル酸２．８８ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）、トリブチル
アミン７．４０ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウ
ム８．９ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）、トリス（２−メ
チルフェニル）ホスフィン３６．５ｍｇ（０．１２０ｍ
ｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。その後反応溶
液に１Ｎ−ＨＣｌを加えると白色の沈澱が生じた。さら
にトルエン、水を加え、結晶を完全に析出した後、ろ別
した。

【００３９】次にこれにＴＨＦ５０ｍＬ、トリエチルア
ミン２．２０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃
に冷却し、クロロ蟻酸エチル２．３９ｇ（２２．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、０℃で１０分撹拌した。その後析出した
白色固体をろ別し除き、ろ液を少量の氷水にあけ−１０
℃に再び冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム２．
４６ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。こ
の後常法に従い処理した。収量２．５０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）収率７８．６％ NMR 4.38(2H,dd) 6.49(1H,m) 6.65(1H,d) 7.44(2H,d) 7.40(2H,d)

【００４０】工程２１−（４−シアノシンナミル）−
４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５
−イリデン）ピペリジンの合成４−シアノシンナミルアルコール１．２４ｇ（７．８
０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル１０ｍＬを用い常法に従い
クロル化し、これを精製せず使用し、中間体１を２．４
９ｇ（９．１２ｍｍｏｌ）を用いて常法に従い合成し
た。収量１．２４ｇ（３．００ｍｍｏｌ）収率３８．４％ MS(FD,m/z) 414(M+) NMR 2.12-2.22(4H,m) 2.30-2.42(2H,m) 2.52(2H,m) 3.15(2H,d) 6.42(2H,m) 6.92(2H,s) 7.18-7.35(8H,m) 7.40(2H,d) 7.58(2H,d)

【００４１】

【実施例１６】１−シクロヘキシル−４−（４−（１０，１１−ジヒド
ロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジニル）ブタンの合成１−シクロヘキシル−４−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル）ブタン２．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メ
チルモノホリンＮ−オキサイド１．１４ｇ（７．２ｍｍ
ｏｌ，１．５ｅｑ）を（アセトン：水＝１：１）の混合
溶媒２０ｍｌに溶解させ、四酸化オスミウムのアセトン
溶液１ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）を暗所で加え、終夜反応
させた。常法に従って、塩化メチレンで抽出し水で洗浄
し１Ｎの塩酸、飽和の重曹水、飽和食塩水で洗った後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し、カ
ラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３
０：１）で精製した。収量１．１４ｇ（２．６ｍｍｏｌ）収率５３．４％ MS(FD,m/z) 445(M+) 0.7-1.4(11H,m) 1.4-1.8(8H,m) 2.6-3.0(8H,m) 3.05(1H,bs) 3.26(1H,bs) 5.21(2H,s) 7.0-7.6(4H,m)

【００４２】

【実施例１７】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−プロパノイルアミノシンナミ
ル）ピペリジンの合成１−（４−アミノシンナミル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
（実施例５）３００ｍｇ（０．７４３ｍｍｏｌ）、プロ
ピオン酸、ＷＳＣ塩酸塩を用い常法に従って合成した。収量１５０ｍｇ（０．３２６ｍｍｏｌ）収率４３．９％ MS(FD,m/z) 460(M+) NMR(CDCl3) 1.22(3H,t) 2.2-2.6(8H,m) 2.7-2.9(2H,m) 3.23(2H,d) 4.79(1H,bs) 6.1-6.3(1H,m) 6.43(1H,dd) 6.93(2H,s) 7.1-7.55(12H,m)

【００４３】

【実施例１８】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−エトキシカルボニルアミノシン
ナミル）ピペリジンの合成１−（４−アミノシンナミル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
（実施例５の化合物）３００ｍｇ（０．７４３ｍｍｏ
ｌ）、クロロギ酸エチルを用い常法に従って合成した。収量２００ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）収率５６．７％ MS(FD,m/z) 476(M+) NMR(CDCl3) 1.30(3H,t) 2.2-2.9(8H,m) 3.26(2H,dd) 4.22(2H,q) 6.1-6.3(1H,m) 6.46(1H,d) 6.67(1H,bs) 6.93(2H,s) 7.1-7.4(12H,m)

【００４４】

【実施例１９】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−メタンスルホニルアミノシンナ
ミル）ピペリジンの合成１−（４−アミノシンナミル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
（実施例５の化合物）３００ｍｇ（０．７４３ｍｍｏ
ｌ）、メタンスルホニルクロライドを用い常法に従って
合成した。収量２４０ｍｇ（０．４９３ｍｍｏｌ）収率６７．０％ MS(FD,m/z) 482(M+) NMR(CDCl3) 2.1-2.5(6H,m) 2.5-2.7(2H,m) 3.17(2H,d) 3.39(3H,s) 6.2-6.4(1H,m) 6.49(1H,d) 6.93(2H,s) 7.1-7.5(12H,m)

【００４５】

【実施例２０】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−（３−メトキシカルボニル）シンナ
ミル）ピペリジンの合成

【００４６】工程１３−メトキシカルボニルシンナミ
ルアルコールの合成３−メトキシカルボニルケイ皮酸３．４５ｇ（１６．７
ｍｍｏｌ）、クロロ蟻酸エチル２．０６ｇ（１９．０ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン１．９１ｇ（１９．０ｍｍ
ｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム１．８５ｇ（４８．７
ｍｍｏｌ）を用い合成した。収量３．２０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）収率１００％ NMR 2.91(2H,d) 3.89(3H,s) 4.38(1H,bs) 6.42(1H,m) 6.62(1H,d) 7.38(1H,m) 7.55(1H,,m) 7.89(1H,m) 8.02(1H,m)

【００４７】工程２４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
−シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（３−メトキ
シカルボニル）シンナミル）ピペリジンの合成３−メトキシカルボニルシンナミルアルコール３．２０
ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）、塩化チオニル１０ｍｌを用い
クロル化し、その後中間体１を３．５４ｇ（１３．０ｍ
ｍｏｌ）を用いて常法に従い合成した。収量２．９１ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）収率４０．０％ MS(FD,m/z) 447(M+) NMR 2.16-2.26(4H,m) 2.30-2.44(2H,m) 2.52(2H,m) 3.14(2H,d) 3.91(3H,s) 6.38(1H,m) 6.52(1H,d) 6.92(2H,s) 7.18-7.35(9H,m) 7.52(1H,d) 7.88(1H,d) 8.01(1H,s)

【００４８】

【実施例２１】１−（４−アミノシンナミル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
（実施例５の化合物）８０８ｍｇ（２．００ｍｍｏ
ｌ）、クロロ蟻酸メチルを用い常法に従って合成した。収量９００ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）収率９７．５％ MS(FD,m/z) 462(M+) NMR(CDCl3) 2.2-2.9(8H,m) 3.10(2H,m) 3.78(3H,s) 6.2-6.4(1H,m) 6.56(1H,d) 6.72(1H,bs) 6.92(2H,s) 7.1-7.4(12H,m)

【００４９】

【実施例２２】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−ピバロイルアミノシンナミル）
ピペリジンの合成１−（４−アミノシンナミル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
（実施例５の化合物）８０８ｍｇ（２．００ｍｍｏ
ｌ）、ピバロイルクロライドを用い常法に従って合成し
た。収量９００ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）収率９２．０％ MS(FD,m/z) 488(M+) NMR(CDCl3) 1.34(9H,s) 2.2-3.2(10H,m) 6.2-6.42(1H,m) 6.55(1H,d) 6.93(2H,s) 7.1-7.44(10H,m) 7.45-7.6(2H,m)

【００５０】

【実施例２３】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−トリフルオロアセチルアミノシ
ンナミル）ピペリジンの合成１−（４−アミノシンナミル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
（実施例５の化合物）８０８ｍｇ（２．００ｍｍｏ
ｌ）、無水トリフルオロ酢酸を用い常法に従って合成し
た。収量４６０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）収率４６．０％ MS(FD,m/z) 500(M+) NMR(CDCl3) 2.4-3.7(10H,m) 6.2-6.4(1H,m) 6.58(1H,dd) 6.93(2H,s) 7.17(2H,d) 7.2-7.45(8H,m) 7.69(2H,dd) 8.36(1H,bs)

【００５１】

【実施例２４】１−（４−ブタノイルアミノシンナミル）−４−（５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）
ピペリジンの合成４−アミノシンナミル−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジン
８００ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、ｎ−酪酸、ＷＳＣ
塩酸塩を用い常法に従って合成した。収量６５０ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）収率６８．５％ MS(FD,m/z) 474(M+) NMR(CDCl3) 0.99(3H,q) 1.6-1.8(2H,m) 2.2-2.43(6H,m) 2.44-2.7(2H,m) 2.8-3.1(2H,m) 3.35(2H,d) 5.50(1H,bs) 6.1-6.3(1H,m) 6.45(1H,dd) 6.92(2H,s) 7.1-7.4(10H,m) 7.49(2H,dd)

【００５２】同様にして、実施例２５〜７２の化合物を
合成した。

【００５３】

【実施例２５】１−（４−エトキシカルボニルアミノシンナミル）−４
−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン MS(FD,m/z) 410(M+) NMR(CDCl3) 1.33(3H,t) 1.8-2.4(6H,m) 3.18(2H,m) 3.43(3H,m) 4.21(2H,m) 6.32(1H,dt) 6.58(1H,d) 6.6(1H,s) 7.1-7.4(6H,m) 7.92(2H,m)

【００５４】

【実施例２６】４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−メトキシ
カルボニルアミノシンナミル）ピペリジン MS(FD,m/z) 396(M+) NMR(CDCl3) 1.9-2.3(4H,m) 2.70(3H,m) 3.28(2H,m) 3.42(3H,m) 3.99(3H,m) 6.33(1H,dt) 6.58(1H,d) 6.80(1H,s) 7.1-7.5(6H,m) 7.97(2H,m)

【００５５】

【実施例２７】４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−プロパノ
イルアミノシンナミル）ピペリジン MS(FD,m/z) 394(M+) NMR(CDCl3) 1.23(3H,t) 1.7-2.2(6H,m) 2.41(2H,q) 3.1-3.5(5H,m) 6.33(1H,dt) 6.58(1H,d) 7.0-7.5(7H,m) 7.98(2H,m)

【００５６】

【実施例２８】４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−トリフル
オロアセチルアミノシンナミル）ピペリジンＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）４３
５（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．１−２．２（４Ｈ，ｍ）２．９５−３．
３（５Ｈ，ｍ）３．８０（２Ｈ，ｍ）６．２５（１
Ｈ，ｄｔ）６．６８（１Ｈ，ｄ）７．１−７．５
（７Ｈ，ｍ）７．９８（２Ｈ，ｍ）

【００５７】

【実施例２９】１−（４−アセチルアミノシンナミル）−４−（４−フ
ルオロベンゾイル）ピペリジンＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）３８
０（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．７５−１．９５（５Ｈ，ｍ）２．１−２．３
（４Ｈ，ｍ）３．０−３．３（５Ｈ，ｍ）６．２２（１
Ｈ，ｄｔ）６．５０（１Ｈ，ｄ）７．０５−７．
５５（７Ｈ，ｍ）７．９８（２Ｈ，ｍ）

【００５８】

【実施例３０】１−（４−アミノシンナミル）−４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジン MS(FD,m/z) 338(M+) NMR(CDCl3) 1.8-2.2(4H,m) 2.95-3.3(5H,m) 3.68(2H,m) 6.10(1H,dt) 6.41(1H,d) 6.62(2H,m) 7.05-7.40(6H,m) 7.97(2H,m)

【００５９】

【実施例３１】４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−ニトロシ
ンナミル）ピペリジンＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）３６
８（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．８−２．２（４Ｈ，ｍ）３．０−３．３
５（５Ｈ，ｍ）３．８（２Ｈ，ｍ）６．３６（１
Ｈ，ｄｔ）６．５７（１Ｈ，ｄ）７．０５−７．
５（６Ｈ，ｍ）７．９８（２Ｈ，ｍ）

【００６０】

【実施例３２】１−（４−アミノカルボニルシンナミル）−４−（５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）
ピペリジンＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）
Ｒｆ＝０．２３ＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）
４３２（Ｍ＋）

【００６１】

【実施例３３】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−トリフルオロメチルシンナミ
ル）ピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.85 MS(FD,m/z) 457(M+)

【００６２】

【実施例３４】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−シアノメチルシンナミル）ピペ
リジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.89 MS(FD,m/z) 428(M+)

【００６３】

【実施例３５】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３，４−ジクロロシンナミル）ピペ
リジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.72 MS(FD,m/z) 457(M+)

【００６４】

【実施例３６】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３，４−ジメトキシ−２−ニトロシ
ンナミル）ピペリジン TLC(HEX:AcOEt=1:1) Rf=0.13 MS(FD,m/z) 457(M+)

【００６５】

【実施例３７】４−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１（６Ｈ）−イリ
デン−１−（４−ニトロシンナミル）ピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.89 MS(FD,m/z) 454(M+) NMR(CDCl3) 2.1-2.3(4H,m) 2.4-2.6(2H,m) 2.6-2.8(2H,m) 3.21(2H,d) 3.41(1H,d) 4.98(1H,d) 6.48(1H,dt) 6.61(1H,d) 7.0-7.1(4H,m) 7.2-7.4(4H,m) 7.4-7.5(2H,m) 8.1-8.2(2H,m)

【００６６】

【実施例３８】１−（４−アミノシンナミル）−４−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］チエピン−１１（６Ｈ）−イリデンピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.65 MS(FD,m/z) 424(M+) NMR(CDCl3) 2.1-2.8(8H,m) 3.13(2H,d) 3.39(1H,d) 3.68(2H,bs) 4.95(1H,d) 6.08(1H,dt) 6.39(1H,d) 6.5-6.6(2H,m) 7.0-7.1(5H,m) 7.1-7.3(5H,m)

【００６７】

【実施例３９】１−（４−アセチルアミノシンナミル）−４−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］チエピン−１１（６Ｈ）−イリデンピペリジ
ン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.58 MS(FD,m/z) 466(M+) NMR(CDCl3) 2.15(3H,s) 2.2-2.9(8H,m) 3.22(2H,d) 3.40(1H,d) 4.91(1H,d) 6.21(1H,dt) 6.48(1H,d) 7.0-7.5(13H,m)

【００６８】

【実施例４０】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−（２，５−ジメトキシシンナミル）
ピペリジンの合成 TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.73 MS(FD,m/z) 449(M+) NMR 2.05-2.23(4H,m) 2.30-2.45(2H,m) 2.50-2.66(2H,m) 3.15(2H,d) 3.75(6H,s) 6.15(1H,m) 6.45-7.00(4H,m) 6.91(2H,s) 7.18-7.35(8H,m)

【００６９】

【実施例４１】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２，３−ジメトキシシンナミル）ピ
ペリジンの合成 TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.90 MS(FD,m/z) 449(M+) NMR(CDCl3) 2.1-2.2(4H,m) 2.3-2.4(2H,m) 2.5-2.7(2H,m) 3.13(2H,d) 3.77(3H,s) 3.80(3H,s) 6.28(1H,dt) 6.79(1H,d) 6.90(2H,s) 7.0-7.1(2H,m) 7.2-7.4(9H,m)

【００７０】

【実施例４２】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−（３，５−ジメトキシシンナミル）
ピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.73 MS(FD,m/z) 449(M+) NMR 2.05-2.23(4H,m) 2.28-2.42(2H,m) 2.50-2.66(2H,m) 3.10(2H,d) 3.78(6H,s) 6.10-6.42(3H,m) 6.52(2H,m) 6.91(2H,s) 7.18-7.35(8H,m)

【００７１】

【実施例４３】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２−メトキシシンナミル）ピペリジ
ンＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）
Ｒｆ＝０．８７ＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）
４１９（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．２−２．３（４Ｈ，ｍ）
２．３−２．４（２Ｈ，ｍ）２．６−２．７（２Ｈ，ｍ）
３．１５（２Ｈ，ｄ）３．７９（３Ｈ，ｓ）
６．２８（１Ｈ，ｄｔ）６．８０（１Ｈ，ｄ）
６．８−６．９（１Ｈ，ｍ）６．９２（２Ｈ，ｓ）
７．１−７．４（１１Ｈ，ｍ）

【００７２】

【実施例４４】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３−メトキシシンナミル）ピペリジ
ンＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）
Ｒｆ＝０．８９ＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）
４１９（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．１−２．２（４Ｈ，ｍ）
２．２−２．４（２Ｈ，ｍ）２．５−２．７（２Ｈ，ｍ）
３．１２（２Ｈ，ｄ）３．７８（３Ｈ，ｓ）
６．２３（１Ｈ，ｄｔ）６．４２（１Ｈ，ｄ）
６．７−６．９（４Ｈ，ｍ）６．９２（２Ｈ，ｓ）
７．２−７．４（８Ｈ，ｍ）

【００７３】

【実施例４５】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−メトキシシンナミル）ピペリジ
ン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.85 MS(FD,m/z) 419(M+) NMR(CDCl3) 2.1-2.2(4H,m) 2.3-2.4(2H,m) 2.6-2.7(2H,m) 3.12(2H,d) 3.79(3H,s) 6.12(1H,dt) 6.41(1H,d) 6.83(2H,d) 6.91(2H,s) 7.1-7.3(10H,m)

【００７４】

【実施例４６】４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（４−ニト
ロシンナミル）ピペリジンの合成 TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.93 MS(FD,m/z) 436(M+) NMR(CDCl3) 2.7-3.0(8H,m) 3.3-3.4(4H,m) 3.75(2H,d) 6.7-6.8(2H,m) 7.0-7.2(8H,m) 7.5-7.6(2H,m) 8.1-8.2(2H,m)

【００７５】

【実施例４７】１−（４−アミノシンナミル）−４−（１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イリデン）ピペリジンの合成 TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.64 MS(FD,m/z) 405(M+) NMR(CDCl3) 2.4-2.5(4H,m) 2.6-2.7(2H,m) 2.81(2H,dt) 3.12(2H,d) 3.3-3.4(2H,dt) 3.67(2H,bs) 6.08(1H,dt) 6.39(1H,d) 6.60(2H,d) 7.0-7.2(10.m)

【００７６】

【実施例４８】１−（４−アセチルアミノシンナミル）−４−（１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イリデン）ピペリジンＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）
Ｒｆ＝０．５４ＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）
４４８（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．４−２．６（４Ｈ，ｍ）
２．７−２．８（８Ｈ，ｍ）３．２１（２Ｈ，ｄ）
６．２１（１Ｈ，ｄｔ）６．４４（１Ｈ，ｄ）
７．０−７．２（８Ｈ，ｍ）７．３４（２Ｈ，ｄ）
７．４４（２Ｈ，ｄ）

【００７７】

【実施例４９】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−フルオロシンナミル）ピペリジ
ンＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）
Ｒｆ＝０．８８ＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）
４４５（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．１−２．２（４Ｈ，ｍ）
２．３−２．４（２Ｈ，ｍ）２．６−２．８（２Ｈ，ｍ）
３．０９（２Ｈ，ｄ）６．１７（１Ｈ，ｄｔ）
６．４２（１Ｈ，ｄ）６．８７（２Ｈ，ｓ）
６．９−７．０（２Ｈ，ｍ）７．２−７．３（１０Ｈ，ｍ）

【００７８】

【実施例５０】３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）−１−ピペリジニル）−１−（３−ピ
リジル）−１−プロペン TLC(CHCl3:MeOH 9:1) Rf=0.44 MS(FD,m/z) 390(M+) NMR 2.1-2.2(4H,m) 2.3-2.5(2H,m) 2.55-2.65(2H,m) 3.09(2H,d) 6.31(1H,dt) 6.43(1H,d) 6.90(2H,s) 7.1-7.3(9H,m) 7.62(1H,d) 8.41(1H,dd) 8.54(1H,d)

【００７９】

【実施例５１】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−ヒドロキシシンナミル）ピペリ
ジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.55 MS(FAB.m/z) 406(MH+) NMR(CDCl3) 2.1-2.3(4H,m) 2.3-2.5(2H,m) 2.6-2.8(2H,m) 3.07(2H,d) 5.97(1H,dt) 6.37(1H,d) 6.63(2H,d) 6.87(2H,s) 7.0-7.3(11H,m)

【００８０】

【実施例５２】１−（４−アセトキシシンナミル）−４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリ
ジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.87 MS(FD,m/z) 447(M+) NMR(CDCl3) 2.1-2.2(4H,m) 2.29(3H,s) 2.3-2.4(2H,m) 2.6-2.7(2H,m) 3.12(2H,d) 6.21(1H,dt) 6.43(1H,d) 6.92(2H,s) 6.9-7.0(2H,m) 7.2-7.4(10H,m)

【００８１】

【実施例５３】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシン
ナミル）ピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.87 MS(FD,m/z) 435(M+) NMR(CDCl3) 2.1-2.2(4H,m) 2.3-2.4(2H,m) 2.6-2.7(2H,m) 3.08(2H,d) 3.81(3H,s) 6.09(1H,dt) 6.39(1H,d) 6.78(1H,s) 6.8-6.9(2H,m) 6.87(2H,s) 7.1-7.3(9H,m)

【００８２】

【実施例５４】１−（４−アセトキシ−３−メトキシシンナミル）−４
−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イ
リデン）ピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.83 MS(FD,m/z) 477(M+) NMR(CDCl3) 2.1-2.2(4H,m) 2.29(3H,s) 2.3-2.4(2H,m) 2.6-2.7(2H,m) 3.09(2H,d) 3.81(3H,s) 6.08(1H,dt) 6.38(1H,d) 6.80(2H,s) 6.9-7.4(11H,m) 7.2-7.4(9H,m)

【００８３】

【実施例５５】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−（３−ヒドロキシシンナミル）ピペ
リジンＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）
Ｒｆ＝０．４５ＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）
４０５（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）２．１０−２．３０（４Ｈ，ｍ）
２．３１−２．５０（２Ｈ，ｍ）２．７０（２Ｈ，ｍ）
３．１６（２Ｈ，ｄ）６．４２（１Ｈ，ｍ）
６．７０（１Ｈ，ｍ）６．８４−６．９５（２Ｈ，ｍ）
６．９５（２Ｈ，ｓ）７．１０−７．３８（１０Ｈ，ｍ）

【００８４】

【実施例５６】１−（３−アセトキシシンナミル）−４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イリデン）ピペ
リジンＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）
Ｒｆ＝０．８０ＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）
４４７（Ｍ＋）ＮＭＲ２．１３−２．２４（４Ｈ，ｍ）
２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ）２．６２（２Ｈ，ｍ）
３．１４（２Ｈ，ｄ）６．２８（１Ｈ，ｍ）
６．４３（１Ｈ，ｄ）６．９２（２Ｈ，ｓ）
６．９２−６．９７（１Ｈ，ｍ）７．０４（１Ｈ，ｓ）
７．１８−７．３５（１０Ｈ，ｍ）

【００８５】

【実施例５７】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−（３−（２−メトキシアセトキシ）
シンナミル）ピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.65 MS(FD,m/z) 477(M+) NMR（塩酸塩） 2.21-2.40(2H,m) 2.48-2.60(4H,m) 2.92-3.15(2H,m) 3.20-3.65(2H,m) 3.54(3H,s) 4.26(2H,s) 6.40-6.60(2H,m) 6.92(2H,s) 7.00-7.39(12H,m)

【００８６】

【実施例５８】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２−メトキシカルボニルシンナミ
ル）ピペリジンの合成 TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.55 MS(FD,m/z) 447(M+) NMR 2.52-2.68(4H,m) 2.92-3.10(2H,m) 3.30-3.50(2H,m) 3.62(2H,d) 6.42(1H,dt) 6.91(2H,s) 7.18(1H,d) 7.24-7.40(8H,m) 7.42-7.60(3H,m) 7.90-7.95(1H,m)

【００８７】

【実施例５９】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−メトキシカルボニルシンナミ
ル）ピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.50 MS(FD,m/z) 447(M+) NMR 2.15-2.24(4H,m) 2.32-2.45(2H,m) 2.60-2.68(2H,m) 3.16(2H,d) 3.90(3H,s) 6.39(1H,dt) 6.50(1H,d) 6.92(2H,s) 7.20-7.36(8H,m) 7.37-7.41(2H,m) 7.96-8.00(1H,m)

【００８８】

【実施例６０】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３−メトキシ−２−ニトロシンナミ
ル）ピペリジン TLC(HEX:EtOAc=1:1) Rf=0.30 MS(FD,m/z) 464(M+) NMR(CDCl3) 2.1-2.23(3H,m) 2.24-2.42(2H,m) 2.43-2.7(3H,m) 3.07(2H,d) 3.81(3H,s) 6.37(2H,s) 6.8-7.0(3H,m) 7.05-7.4(10H,m)

【００８９】

【実施例６１】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−エトキシカルボキシシンナミ
ル）ピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.83 MS(FD,m/z) 477(M+) NMR(CDCl3) 1.23(3H,t) 2.1-2.2(4H,m) 2.3-2.4(2H,m) 2.5-2.7(2H,m) 3.13(2H,d) 4.18(2H,q) 6.24(1H,d) 6.43(1H,d) 6.90(2H,s) 7.0-7.1(2H,m) 7.1-7.4(10H,m)

【００９０】

【実施例６２】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−メトキシアセトキシシンナミ
ル）ピペリジンＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）
Ｒｆ＝０．７５ＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）
４７７（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．０−２．２（４Ｈ，ｍ）
２．４−２．６（２Ｈ，ｍ）２．５−２．７（２Ｈ，ｍ）
３．１７（２Ｈ，ｄ）３．５２（３Ｈ，ｓ）
４．２４（２Ｈ，ｓ）６．２２（１Ｈ，ｄｔ）
６．４４（１Ｈ，ｄ）６．９５（２Ｈ，ｓ）
７．０−７．４（１２Ｈ，ｍ）

【００９１】

【実施例６３】４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３，４−ジヒドロキシシンナミル）
ピペリジンＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）
Ｒｆ＝０．３５ＭＳ（ＦＡＢ．ｍ／ｚ）
４２２（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．０−２．３（４Ｈ，ｍ）
２．４−２．６（２Ｈ，ｍ）２．６−２．８（２Ｈ，ｍ）
３．１７（２Ｈ，ｄｔ）６．２７（１Ｈ，ｄｔ）
６．４１（１Ｈ，ｄ）６．８７（２Ｈ，ｓ）
６．９−７．５（１３Ｈ，ｍ）

【００９２】

【実施例６４】４−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１（６Ｈ）−イリ
デン−１−（２，４−ジメトキシシンナミル）ピペリジ
ン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.75 MS(FD,m/z) 469(M+)

【００９３】

【実施例６５】４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（２，４−
ジメトキシシンナミル）ピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.71 MS(FD,m/z) 451(M+)

【００９４】

【実施例６６】１−（４−アミノスルホニルシンナミル）−４−ジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデンピペ
リジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.32 MS(FD,m/z)
（Ｍ＋）

【００９５】

【実施例６７】１−（４−アミノスルホニルシンナミル）−４−（９−
チオキサンチリデン）ピペリジンＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）
Rf=0.35 MS(FD,m/z) 458(M+)

【００９６】

【実施例６８】１−（４−アミノスルホニルシンナミル）−４−（９−
キサンチリデン）ピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.31 MS(FD,m/z) (M+)

【００９７】

【実施例６９】１−（４−アミノスルホニルシンナミル）−４−ジフェ
ニルメチレンピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.31 MS(FD,m/z) 444(M+)

【００９８】

【実施例７０】１−（４−アミノスルホニルシンナミル）−４−（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘプテン−５−イリデン）ピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.34 MS(FD,m/z) 471(M+)

【００９９】

【実施例７１】１−（４−アミノスルホニル−α−メチルシンナミル）
−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イリデン）ピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.29 MS(FD,m/z) 483(MH+)

【０１００】

【実施例７２】１−（４−アミノスルホニル−β−メチルシンナミル）
−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イリデン）ピペリジン TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.45 MS(FD,m/z) 483(MH+)

【０１０１】

【実施例７３】ウレタンで痲酔したモルモット（体重２
５０〜３５０ｇ）を背位に固定し第ＩＩ誘導心電図を直
流増幅器を介してインク書きオシログラフ上に記録し
た。試験薬物を２．５％ニコール，２．５％エタノール
溶液に溶解し１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。試
験薬物の投与３０分後に股静脈からウアバインを持続注
入すると、心電図上に期外収縮、心室細動、心停止が現
れる。これらが出現するまでに投与されたウアバインの
量を指標として試験薬物の効果を検定した（ｎ＝２〜１
０）。結果は下表に示した。なお試験薬物無投与群を対
照群とした。

【０１０２】

【表１】

【０１０３】

【実施例７４】８ー２０ｋｇの雌雄のイヌを用いた。麻
酔は、ペントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇを静脈内より
投与した。左総頚動脈より心腔内カテーテル電極を挿入
し心房内電位を測定した。また、左右大腿動静脈を剥離
し、採血、血圧測定、薬物投与の経路とし、左右の迷走
神経を頚部で切断した。手術後、４０μｇ／ｋｇのウア
バインを静脈内投与したのち、２０分毎に、ウアバイン
１０μｇ／ｋｇを追加し、不整脈を誘発させた。不整脈
が全心拍数に占める割合を求め、それを不整脈比とし、
薬物（化合物２３；１００μｇ／ｋｇ）を静脈内投与後
６０分間測定した。

【０１０４】

【表２】

【０１０５】

【実施例７５】８ー２０ｋｇの雌雄のイヌを用いた。麻
酔は、チオペンタール３０ｍｇ／ｋｇを静脈内より投与
し導入後、純酸素で気化した１％ハロセンで維持した。
左総頚動脈より心腔内カテーテル電極を挿入し心房内電
位を測定した。また、左右大腿動静脈を剥離し、採血、
血圧測定、薬物投与の経路とし、左右の迷走神経を頚部
で切断した。手術後、アドレナリンを２．５−５μｇ／
ｋｇ／ｍｉｎを持続注入し追加し、不整脈を誘発させ
る。不整脈が全心拍数に占める割合を求め、それを不整
脈比とし、薬物（化合物２３；１００μｇ／ｋｇ）を静
脈内投与後１５分間測定した。

【０１０６】

【表３】

【０１０７】

【発明の効果】以上示したように、現在まだ薬物療法の
確立していない不整脈の治療薬を開発する目的で本発明
者らはこの発明を完成させた。本発明により抗不整脈作
用を有する新規ピペリジン誘導体が見いだされ、これを
臨床的に抗不整脈薬として利用する可能性が開けた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者兼松章神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内 (72)発明者東海林政孝神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内審査官星野紹英 (56)参考文献特開平１−52718（ＪＰ，Ａ) 特開平１−316356（ＪＰ，Ａ) 特開昭50−18477（ＪＰ，Ａ) 特開平１−224360（ＪＰ，Ａ) 特開平１−100149（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−145018（ＪＰ，Ａ) 特開昭48−85579（ＪＰ，Ａ) 特開平３−47168（ＪＰ，Ａ) 特開平５−25044（ＪＰ，Ａ) 特開平４−261154（ＪＰ，Ａ) 特開平５−208976（ＪＰ，Ａ) 特公昭49−32540（ＪＰ，Ｂ１) 特表平６−501242（ＪＰ，Ａ) 米国特許4540780（ＵＳ，Ａ) 米国特許4356184（ＵＳ，Ａ) 国際公開88／2365（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記化１【化１】で示されるピペリジン誘導体。式中、Ａで表わされる有
機基の構造は下記化２【化２】のいずれかである。（Ｒ₁およびＲ₂は同一もしくは異な
って水素原子、メチル基またはエチル基を表わす。）Ｑ
はフェニル基を表わし、Ｑにおいて１〜３個の水素原子
は、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数
１〜３のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミ
ノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、炭素数１〜３の
アルカンスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアルコキ
シカルボニルアミノ基、炭素数１〜３のアシルオキシ
基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、アミノカ
ルボニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、
炭素数１〜３のパーフルオロアシルアミノ基、炭素数１
〜３のパーフルオロアルカンスルホニルアミノ基、シア
ノ基、シアノメチル基、メトキシアセトキシ基、イミダ
ゾリルメチル基よりなる群より選択された有機基で置換
されていても良い。
【請求項２】化１中、Ｑが置換基を有する場合の置換
基が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロ
メチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、アセチ
ルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ
基、ピバロイルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ
基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニル
アミノ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、シ
アノ基、シアノメチル基、メタンスルホニルアミノ基、
エタンスルホニルアミノ基、トリフルオロメタンスルホ
ニルアミノ基、アミノカルボニル基、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、メトキシアセトキシ基、
イミダゾリルメチル基のいずれかである請求項１記載の
ピペリジン誘導体。
【請求項３】化１中、Ａで表される有機基の構造が化
３【化３】である請求項１記載のピペリジン誘導体。
【請求項４】化１中、Ａで表される有機基の構造が上
記化３である請求項２記載のピペリジン誘導体。
【請求項５】次の化合物群からなるピペリジン誘導
体。４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−
５−イリデン）−１−（４−エトキシカルボニルアミノ
シンナミル）ピペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３−メトキシカルボニルシンナミ
ル）ピペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−ピバロイルアミノシンナミル）
ピペリジン１−（４−アミノカルボニルシンナミル）−４−（５Ｈ
−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−イリデン）
ピペリジン１−（４−アミノシンナミル）−４−ジベンゾ [ｂ,ｅ]
チエピン−１１（６Ｈ）−イリデンピペリジン１−（４−アセチルアミノシンナミル）−４−ジベンゾ
[ｂ,ｅ] チエピン−１１（６Ｈ）−イリデンピペリジ
ン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２,５−ジメトキシシンナミル）ピ
ペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３,５−ジメトキシシンナミル）ピ
ペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２−ジメトキシシンナミル）ピペリ
ジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３−ジメトキシシンナミル）ピペリ
ジン４−（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ]
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（４−ニトロシ
ンナミル）ピペリジン１−（４−アセトキシシンナミル）−４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリ
ジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシン
ナミル）ピペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３−ヒドロキシシンナミル）ピペリ
ジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２−メトキシカルボニルシンナミ
ル）ピペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−メトキシカルボニルシンナミ
ル）ピペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３−メトキシ−２−ニトロシンナミ
ル）ピペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−メトキシアセトキシシンナミ
ル）ピペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３,４−ジヒドロキシシンナミル）
ピペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２,４−ジメトキシシンナミル）ピ
ペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−プロパノイルアミノシンナミ
ル）ピペリジン１−（４−アミノシンナミル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
[ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−トリフルオロアセチルアミノシ
ンナミル）ピペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−トリフルオロメチルシンナミ
ル）ピペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−シアノメチルシンナミル）ピペ
リジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３,４−ジクロロシンナミル）ピペ
リジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３,４−ジメトキシ−２−ニトロシ
ンナミル）ピペリジン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−メトキシシンナミル）ピペリジ
ン４−（５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（４−フルオロシンナミル）ピペリジ
ン４−（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ]
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（２,４−ジメ
トキシシンナミル）ピペリジン１−（４−アミノスルホニルシンナミル）−４−（１
０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ [ａ,ｄ] シクロヘ
プテン−５−イリデン）ピペリジン
【請求項６】請求項１記載のピペリジン誘導体または
その薬学的に許容しうる塩を含有する抗不整脈薬。ただ
し、Ｑにおいて１〜３個の水素原子の少なくとも一つが
ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜３のアルキル基、
炭素数１〜６のアシルアミノ基、炭素数１〜３のアルコ
キシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基で置換されて
いる場合には、残りの少なくとも１つはヒドロキシ基、
ニトロ基、炭素数１〜３のアルカンスルホニルアミノ
基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基、炭
素数１〜３のアシルオキシ基、炭素数１〜３のアルコキ
シカルボニル基、アミノカルボニル基、炭素２〜３のパ
ーフルオロアルキル基、炭素数１〜３のパーフルオロア
シルアミノ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルカンス
ルホニルアミノ基、シアノメチル基、メトキシアセトキ
シ基、イミダゾリルメチル基よりなる群より選択された
有機基で置換されているものとする。
【請求項７】請求項５記載のピペリジン誘導体または
その薬学的に許容しうる塩を含有する抗不整脈薬。