CN1108154A - 一次性使用的反应容器装置 - Google Patents

Abstract

一种性使用的相同形状和尺寸的反应容器装置， 用于在反应容器中的液态混合物中造成温度循环，每 个反应容器具有第一圆锥形壁部和在一端形成反应 容器的开口的第二圆柱形壁部，第一壁部的厚度小于 第二壁部的厚度，并且反应容器的开口适于容纳一个 密封盖，用于当密封盖放在反应容器加开口上时，气 密式地盖住容器。为了易于处理和接近反应容器中 的液体，反应容器装置是环形的，并且每个反应容器 的密封盖可以被移液管针刺穿。

Description

本发明涉及一种一次性使用的相同形状和尺寸的反应容器装置，用于在反应容器中的液态混合物中造成温度循环，每个反应容器具有第一圆锥形壁部和在一端形成反应容器的开口的第二圆柱形壁部，第一壁部的厚度小于第二壁部的厚度，并且反应容器的开口适可容纳一个密封盖，用于当密封盖放在反应容器的开口上时，气密式地盖住容器。

本发明更具体地涉及一种前述的那种反应容器装置，最好包括一个用来造成聚合酶链式反应的“热循环器”。热循环器是一种自动执行温度循环的装置。

前述的那种反应容器在欧洲专利A236069中得到说明。在该已知的装置中，反应容器设置在一个矩阵中，这样，对于所有的反应容器来说，很难得到一个均匀的温度。此外，由于在聚合酶链式反应之后需要分别地用手打开容器，以从容器中取出产品，因此对反应容器的操纵是相当复杂的。

这样，在欧洲专利A-0236069A2中所说明的反应容器就不适于用在现代的自动分析装置上，在这种装置上，对反应容器以及从反应容器中抽出液体的相应的移液管的操纵应充分地自动化。

因此，本发明的目的是提供一种开始时提到的那种反应容器装置，从而达到前述的目的。

根据本发明，这个问题通过开始时提到的那种反应容器装置得到解决，其中，这种装置是环形的，并且每个反应容器可以被移液管针刺穿。

根据本发明的反应容器装置的主要优点是，一方面，它可以在全部装置内部提供一种非常均匀的温度分布，从而在任何时候，在所有容器内的温度都是相同的；另一方面，它可使容器的内容以完全是自动的方式被移液管抽出，从而适用于现代的自动分析装置。

下面将参照附图说明本发明的一个实施例：

图1    是根据本发明的反应容器装置23的第一实施例的用于插入热循环器的独立零件92至95的分解透视图；

图2    示出图1中的独立零件92至95的装配图，以及处于打开状态的这样形成的装置23的容器；

图3    示出图1中的独立零件92至95的装配图，以及处于关闭状态的最后得到的装置23的容器；

图4    是通过图2中的反应容器21所做的剖视图，盖87是打开的；

图5    是通过图2中的反应容器21所做的剖视图，盖87是关闭的；

图6    是根据本发明的反应容器的一个装置的第二实施例的透视图；

图7    示出从分析装置上拆下、并包括热循环器18和19的热循一半器部件2，热循环器18打开，反应容器环23从所示部件2上拆下；

图8    是沿图7的剖截线Ⅷ-Ⅷ所做的剖视图，热循环器18关闭；

图9    是图8中的热循环器18的透视图，附有提出装置53；

图10    是通过关闭装置的热循环器所做的、比图8尺寸更大的剖视图；

图11是通过图9所示的处于打开状态的热循环器所做的剖视图；

图12是一个用于调节和监测热循环器的运行参数的主从控制系统图；

图13是示出贮存在主处理器中的温度曲线以及单位加热器和样品的最后温度的时间-温度图，以及

图14是包括热循环器部件2的分析装置的全部透视图。

图1至3示出根据本发明的一个反应容器装置23的一个实施例，用于插入一个热循环器。图4和图5示出装置23中的一个反应容器的剖面。

如图1至图5所示，反应容器21具有圆锥形的下部82和圆筒形的上部81。为了改善热传导，装有热处理用的样品的容器21的圆锥形下部82的壁厚比上圆筒部81薄。具体地说，如图8所示，容器21的下圆锥部82准确地装进在热循环器18的单元加热器33内相应形成的凹陷27内，从而，单元加热器33内的凹陷27的圆锥形内壁同反应容器21的下部82的圆锥形外壁85完全接触，这就保证最佳的热传导。

反应容器21有一个开口86，该开口可被盖87密封。盖87可被针管刺穿，以抽去物质样品。

为降低成本以及易于装拆反应容器21，在一个单位中包括很多容器，例如12个，最好是按环形配置，从而形成一圈反应容器，盖87通过一个薄膜连接件91不可拆卸地固定在反应容器上。

特别有利的是，反应容器的装置23分为两个零件。一个零件92包括反应容器21，这些容器以相等的角度隔开，并在开口端法兰状的较大直径部分93通过薄板条94连接成环形。板条94为V形，从而环92是柔性的，这有利于与其它零件95接合。零件92最好由聚丙烯（PP）制成。

装置23的其它零件95包括设置在一个环内并通过板条96连接的环97，环的内径与反应容器21的圆筒部81的外径一致，环的中心与反应容器21的纵轴98一致。板条96呈V形，以获得径向弹性。径向向外伸出的薄膜连接条91在环97上和盖87的每一端上整体地形成。零件95最好也由聚丙烯（PP）制成。

两个径向向外突出的、沿直径方向相反的伸出部99和101整体地在其它零件95上形成，并且其偏置量为环97之间的间隔角的一半。一个伸出部99有一个水平面102，例如，在反应容器21的样品上的数据可通过条码记录在其上面。另一个呈垂直突耳形式的伸出部101与图7所示的热循器18中的例如一个光栅的探测器26相配合。通过这种方式，反应容器装置23以确定的方式自动地插入热循环器2。

为使操作者看得更清楚，可以在试管盖板上示出样品号。

如图2所示，当装置23的两个零件92和95装在一起时，在第一零件92内的容器21的法兰93紧靠另一零件95的环97的上表面104。由于在圆筒部81和环97之间的紧密配合，反应容器装置23以相对来说固定的方式预安装，并可充以合适的试样。然后，如图3所示，将盖87折过来，再以密封方式将其圆筒形突起105塞入反应容器21上的开口86内。

设置在前述结构23中的板条94、96使结构23具有柔性，从而反应容器21可以很容易地插入单位加热器33的凹陷27，这在装置23为刚性的情况下，即使同单位加热器或装置23的尺寸只有很小的误差，也很难做到。

两个零件的装置23可节省大量的材料，而且当有利的时候，即最合适的时候，可以使用具有不同性质的材料（塑料），这在一次性产品（反应容器在使用之后扔掉）的情况下是重要的。

图6是根据本发明的反应容器装置103的第二实施例的透视图。该装置是由包括一个反应容器21的装置的第一环形部分112和包括一个密封盖87的第二环形部分115构成。

在环形部分112内的反应容器21的装置基本上具有和图1所示的装置92相同的结构，唯一不同的是反应容器21的装置不形成一个整环。在环形部分115内的密封盖87内的装置基本上具有和图1所示的图95相同的结构，唯一不同的是反应容器21的装置不形成一个整环。

两个径向向外突出的、沿直径方向相反的突起109和111在零件115上整体地形成，并在环97之间，以一半的间隔角偏置。一个突起109有一个水平面113，在其上面，可以将反应容器21的样品数据记录在例如条码上。另一个呈垂直凸耳形式的伸出部111与图7所示的热循环器18中的例如一个光栅的探测器26相配合。通过这种装置，反应容器装置103以确定的方式插入热循环器18。

下面是有关热循环器的说明，这是一个用于在至少一个反应容器21中自动实行温度循环的装置，反应容器21由一个盖所封闭，并包含预定体积的液态反应混合物。

下面是根据本发明的热循环器的说明，该热循环最好适于做为一个自动分析装置的部件，用于造成聚合酶链式反应。该分析装置是为例如实行免疫测定而设计的。

图7示出一个在图14的分析装置1上拆下的热循环器零件2。热循环器零件2包括例如两个同样的热循环器18、19以及一个备用站22。下面对热循环器18的说明也适用于热循环器19。

热循环器18包括下列部件：

（a）一个单位加热器33，该加热器装有反应容器，并且有圆锥形凹陷装置27，每个凹陷都起一个腔的作用，用于容纳反应容器21的下部圆锥。

（b）图12所示的一个计算机控制的自动控制系统，以及

（c）由自动控制系统控制的加热或制冷元件，用于单位加热器33温度的周期变换。

单位加热器33的本体最好由铝或银制成。

如图7和图9所示，例如几个反应容器21接合成一个环23。

容器21的下部为圆锥形，其上部为圆筒形，并且被盖87所密封。在图7和图9中清楚地示出，装置23可以插入热循环器18的单位加热器23中相应的凹陷27内。

热循环器18也最好包括用于在反应容器装置23上做识别标记的装置，例如以垂直凸耳25的形式做标记。凸耳25与热循环器18内的探测装置相配合，以探测热循环器中的环23是否存在。探测装置26中，例如一个光栅。凸耳25也使装置23在单位加热器33中只能就位一次。单独的就位与反应容器密封盖上的计数结合在一起，可以用于样品与病人的一对一的关系上。

装置23也包括一块例如用于载有有关装置23中的样品内容的数据的平面那样的板24，数据例如以条码的形式提供。

热循环器18具有铰接的盖28，该盖带有与单位加热器33的每个凹陷27对应的开口29，通过这个开口，移液管的针可以刺穿插进凹陷的容器21的盖87。如图8所示，当铰接的盖29关闭时，每个开口29都与相应反应容器21的纵向轴31相一致。

当盖28关闭时，铰接的盖28上的开口29造成通向每个反应容器所含内容的通路，图8中未示出的移液管装置的针32穿过开口29之一，刺穿反应容器21的盖87，然后通过负压轴出反应容器中的确定量的液体。

如图8所示，单位加热器33的凹陷27与反应容器21的圆锥部分相配合，从而反应容器27的外周壁可靠地紧靠在凹陷27的内周壁上，以改善热传导。为了提高热反应速率、精度和均匀性，单位加热器33基本上是绝热的，放在外罩34中，具有最小的质量以及良好的导热性。

盖28最好包括一个例如电阻加热器52那样的加热元件，用于加热设置在单位加热器33中的关闭的反应容器。

在热循环器的第一实施例中，电阻加热器52与后面将说明的帕尔帖元件36结合使用，以在单位加热器33中得到所需要的温度曲线（在指定的时间间隔内的温度变化）。在该实施例中，帕尔帖元件根据所需要的温度，在一温度曲线范围内作为冷却或加热元件使用。

电阻加热器52与帕尔帖元件36相配合，以得到所需要的单位加热器33的快速温度变化、所需要的精度以及温度分布的均匀性。加热器52还避免在反应容器22的盖的部分形成任何冷凝物。

盖28最好包含一个封闭及压力装置，以容纳设置在单位加热器32内的封闭的反应容器21。为了这个目的，盖28有一个弹性地保持压力的板46，该板以限定的力将每个容器21压入单位加热器33的凹陷27内。用于容纳反应容器21的帽形盖87以及用于移液管针头32的刺穿开口48与反应容器21同轴地设置在压板46上。弹簧元件可以是波纹垫圈49。安全环51可以在盖28打开时防止压力板46掉出。

前述的电阻加热器52最好包括在弹性压力板46中。

如图8所示，根据本发明的热循环器18最好至少包括一个冷却或加热装置36，做为热循环器18中的装置的一个零件，用于单位加热器33的温度循环变换。冷却或加热装置36的一个导热表面37与单位加热器33大面积接触，而其另一个导热表面38与一个冷却装置39大面积接触用于散热。冷却装置39最好由铝或铜制成。设置一个可开关的风扇45用于散热。

在图8中图解地示出的帕尔帖元件36最好是这种元件的一个方案。

在前述的热循环器的第一实施例中，帕尔帖元件36作为一种冷却或加热元件使用。这种操作帕尔帖元件36的方式，以及其与电阻加热器52的配合使用，使单位加热器能够在一个温度曲线范围内得到所需要的温度。

为了延长帕尔贴元件36的寿命，最好用一个中央弹簧偏固定装置将其压向单位加热器33，保护它，使其不受热力学机械张力峰值的影响，为了这一目的，帕尔帖元件弹性地夹在冷却装置39和单位加热器33的导热表面之间。例如，压力弹簧41将冷却装置39的接触面压在帕尔帖元件36上。弹簧强力可以通过一个丝杠42、一个弹簧垫圈43和一个球座连接44调节，上述零件进一步增加了冷却装置39的自由度。

在第二实施例中，热循环器最好再包括一个设置在单位加热器33的圆筒形外壁上的电阻加热器35。当在热循环器中使用这个附加的加热元件时，帕尔帖元件36只是用来冷却。这就有利于使帕尔帖元件不受机械热应力的影响，从而有助于延长热循环器中的帕尔帖元件的寿命。

由于温度变化和弹簧49作用的结果，反应容器21的圆锥部分会附着在单位加热器33的凹陷27的壁上。由此引起的非强制性的连结使从热循环器2上移去反应容器21变得很困难。由于这个原因，在图9至11的实施例中提出了一个提出装置53，并且使将反应容器23从单位加热器33中移去变得更容易。

如图9至图11所示，提出装置53包括一个做为抽出杠杆的摇壁55。摇臂55的一端同盖28的铰链相连。而摇臂55的另一端为自由端。提出装置也包括一个抽出盘58，它与设置有摇臂55的单位加热器33的对称轴同心。在轴出盘58的外周有多个凹陷61，用于从单位加热器33的凹陷27处移去反应容器环23。

如图9所示，摇臂55由铰接盖板28的销轴54引导，在摇臂55的销轴一端有两个带有凹槽57的凸耳56，销轴54与凸耳啮合。抽出盘用螺钉固定在摇臂55上。在盘58的外周缘59上，有半圆的凹陷61，这些凹陷与单位加热器33内的凹陷27的投影，或如图11所示，与插入凹陷27的反应容器的圆柱部分精确对准。这样，盘58的外周缘59在反应容器环23的内部的法兰状部分62或容器21的法兰下面延伸。图10和11示出摇臂55的凸耳56上的凹槽57的形状和功能，该凹槽与盖28的销轴相配合，还示出一上控制销钉63，该销钉以距离e设置在盖28上，并同样啮合在凹槽57内。当盖28关闭时，提出装置53从外部提供一个热窥镜。当盖28打开得超过一定角度时，销钉63与凹槽57上的控制面64接触，并使摇臂55绕点P转动，从而提起样品容器21。由于摇臂55绕点P的倾斜，或越来越使盘58的位置倾斜的缘故，同个别的反应容器21有关的松脱力及时得到补偿，从而容器21逐渐从它们的凹陷27松脱出来。这样，所施加的力和材料上的应力保持在低水平，操作起来更加舒服。

图12是根据本发明的，经由主从处理器72和73的热循环器18的自动控制系统原理图。

盖28的压力板46、单位加热器33和环境的温度由传感器65、66、67探测，并经由温度接口68输送到从属处理器73。设置温度、设置时间、温度循环次数、加热速度和冷却程序都输入主处理器72（用户接口）中。

可选择和运行预定的贮存好的温度/时间曲线。通过键盘16或其他接口输入。这些数据输送到从属处理器73中，该从属处理器通过控制器69操纵功率输出级71，该功率输出的轮流控制向加热元件55、52以及帕尔帖元件36输送能量。通过从属处理器73向主处理器72提供一个反馈（实际值），在这处理器中，实际值被处理，并向用户显示。用这种方式向用户指示样品的瞬时温度、已经达到的温度、经定时间，以及仍要达到的温度，经定时间。

系统的运行状况被永久地监测和记录。不能被系统消除的错误会导致自动关闭或错误报警。

样品温度从单位加热器33的温度计算。为了这个目的，决定了反应容器21中的从样品管到样品的传导功能。这个功能基本上是一个带有无功时间的低通滤波器。

使用合适的控制算法（被扫描系统）计算相应的控制器的输出，该控制器输出是将样品的温度调到预置的温度所需要的。这些计算由信号处理器完成。经过计算的控制器输出以脉宽形式输送到功率输出级71。输出级71是例如一个带有合适的保护及抗干扰电路的功率场效应晶体管。

前述的自动控制系统是为了在插入热循环器的反应容器环中使用热循环器根据该定的温度曲线加热和冷却样品。温度曲线由经定期间的平顶温度给定，而梯度则限达到平顶温度所必须的时间，这说明所有在热循环器中的样品必须在同样的时刻有同样的温度。

图13通过实例示出在一个循环过程中的温度曲线。曲线A示出单位加热器33的温度，曲线B示出反应容器21内的温度。热循环器的渐度可以在40℃和98℃之间设置。一般来说，较低温度是在50℃和60℃之间，而较高温度是在90℃和96℃之间。当使用平均温度时，大约是72℃。热循环器的加热和冷却速度为每秒1℃。一个标准循环持续120秒。当相应温度需要保持超过10秒时，循环时间相应延长。

图14示出一个为例如实行免疫测定所设计的分析装置1。

为了使存在于试样中的被分析物质的体积增加到连续分析过程中的探测限度之上，分析装置包括一个热循环器零件2，该零件包括前述的根据本发明的热循环器18和19，用于用聚合酶链式反应造成脱氧核糖核酸的放大过程。

为了增加分析装置的产率，即在单位时间内处理最大量的样品，备用的样品数量应适宜连续处理次数，以避免任何无功次数。例如通过两个独立操作的、每个可以容纳几个反应容器21的热循环器18和19以及两个备用站22，该备用站同样可以容纳在其过程结束时取自热循环器18和19之一的12个反应容器21中。

该分析装置1也包括所有其它的用于前述的免疫测定的装置，例如，在振动台5上装有试剂的架子3、4装有其它试剂的架子6、包含有用完即弃功能的一次性使用容器8的架子7、插有反应容器8的温控恒温箱9、清洗装置11以及用于确定试验结果的分光计12等装置。

通过一个可在x-Y坐标系内移动并且包括一个可沿Z向移动的吸取装置14和一个反应容器夹15的头可搬运样品、试剂和反应容器。

当脱氧核糖酸在热循环器18和19中的反应容器21中放大之后，吸取装置14从反应容器21中吸取大量的样品，将它们送到设置在架子7中的反应容器8中。送到反应容器8中的大量样品在由分析装置所做的免疫测定中被调查。

所有需要的动作都由未示出的属于分析装置的中央处理单元控制和协调。本文图解地示出控制板16中用于输入过程参数的键盘，以及一个用于显示过程的状态的显示。有关样品的、例如以条码的形式记录在反应容器上的数据可以通过一个手动引导的棒或扫描器17读入存贮器。还设置有未示出的打印机接口等。

Claims (7)

1、一种一次性使用的相同形状和尺寸的反应容器装置，用于在反应容器中的液态混合物中造成温度循环，每个反应容器具有第一圆锥形壁部和在一端形成反应容器的开口的第二圆柱形壁部，第一壁部的厚度小于第二壁部的厚度，并且反应容器的开口适于容纳一个密封盖，用于当密封盖放在反应容器的开口之上时，气密式地盖住容器，其特征在于，反应容器装置是环形的，并且每个反应容器的盖可以被移液管的针剌刺穿。

2、根据权利要求1所述的反应容器装置，其特征在于，它由塑料整体制成，相邻的反应容器由柔性板条连接。

3、根据权利要求2所述的反应容器装置，其特征在于，它可以通过一个同样由相同的塑料整体制成的密封盖装置装配，装置中的相邻密封盖通过至少一个柔性板条连接，每一个密封盖可以被移液管的针刺穿，当密封盖放在反应容器开口上时，适宜于气密地盖住一个反应容器。

4、根据权利要求1所述的反应容器装置，其特征在于，它形成一个由塑料整体制成的环的一段，相邻的反应容器通过柔性板条连接。

5、根据权利要求4所述的反应容器装置，其特征在于，它可以通过一个同样来自一段环并由相同的塑料整体制成的封盖装置装配，并且装置中相邻的封盖至少通过一个柔性板条连接，当将封盖放在反应容器的开口上时，每个封盖都适宜于气密式地盖住一个反应容器。

6、一种一次性使用的相同形状和尺寸的反应容器装置，用于在反应容器中的液态混合物中造成温度循环，每个反应容器具有第一圆锥形壁部和在一端形成反应容器的开口的第二圆柱形壁部，第一壁部的厚度小于第二壁部的厚度，并且反应容器的开口适于容纳一个密封盖，用于当密封盖放在反应器的开口上时，气密式地盖住容器，其特征在于，反应容器装置由下列零件组成：

第一部分，由塑料整体制成，包括一个反应容器装置，相邻容器通过柔性板条连接，以及

第二部分，包括由相同塑料整体制成的密封盖装置，装置中相邻密封盖通过至少一个柔性板条连接，每个密封盖可以被移液管的针刺穿，并且当将此盖放在反应容器的开口上时，适于气密式地盖住反应容器装置。

7、根据权利要求3、5或6所述的反应容器装置，其特征在于，密封盖装置有一个延伸，作为一个参考号数，以使反应容器装置在用于完成温度循环的装置中明确就位和/或自动探测其位置。

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