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CN110167933A - 作为αV整联蛋白抑制剂的唑酰胺和胺 - Google Patents

作为αV整联蛋白抑制剂的唑酰胺和胺 Download PDF

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CN110167933A CN201780082144.8A CN201780082144A CN110167933A CN 110167933 A CN110167933 A CN 110167933A CN 201780082144 A CN201780082144 A CN 201780082144A CN 110167933 A CN110167933 A CN 110167933A
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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物：(式(I))或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所有的变量如本文中所定义。这些化合物是含αV的整联蛋白的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及通过使用所述化合物和药物组合物治疗与含αV的整联蛋白的调节异常相关的疾病、障碍或病症如病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症和炎性障碍的方法。

Description

作为αV整联蛋白抑制剂的唑酰胺和胺
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年11月8日提交的美国临时申请序列号62/418,838的优先权，将其通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及作为αV整联蛋白抑制剂的经取代的唑酰胺和胺、包含此类化合物的药物组合物，并且涉及其在疗法(特别是治疗或预防在人类中显示αV整联蛋白抑制剂的疾病、障碍和病症)中的用途。
背景技术
整联蛋白属于参与细胞与各种细胞外基质蛋白的粘附、细胞-细胞相互作用、细胞迁移、增殖、存活，并参与维持组织完整性的α/β异二聚体跨膜蛋白的大家族(Barczyk等人Cell and Tissue Research 2010，339，269；Srichai，M.B.；Zent，R.于Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer，2010)。在哺乳动物中，存在24种α/β整联蛋白异二聚体，它们已知来自18种α和8种β亚基的各种组合。转化生长因子-β(TGF-β)在驱动作为纤维化、细胞生长和自身免疫性疾病的基础的许多病理过程中具有主要作用。阿尔法V(αV)整联蛋白(包括αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6和αVβ8)参与导致潜伏的TGF-β转化为其活性形式的关键途径(Henderson，N.C.；Sheppard，D.Biochim，Biophys.Acta 2013，1832，891)。因此，对这种αV整联蛋白介导的潜伏TGF-β活化的拮抗作用为干预TGF-β驱动的病理状态提供了可行的治疗方法(Sheppard，D.Eur.Resp.Rev.2008，17，157；Goodman，S.L.；Picard，M.Trends Pharmacol.Sciences 2012，33(7)，405；Hinz，B.Nature Medicine 2013，19(12)，1567；Pozzi，A.；Zent，R.J.Am.Soc.Nephrol.2013，24(7)，1034)。所有五种αV整联蛋白都属于识别存在于其天然配体(如纤连蛋白、玻连蛋白和潜伏相关肽(LAP))中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)基序的整联蛋白的一个小子集(24种中的8种)。
αV整联蛋白亚型的表达差异很大。例如，αVβ6在健康组织中以非常低的水平在上皮细胞上表达，但在炎症和伤口愈合期间被显著上调。αVβ3和αVβ5在破骨细胞、内皮细胞、平滑肌和实体瘤细胞上以及在周细胞和足细胞上表达，而αVβ1在活化的成纤维细胞和系膜细胞上表达。
代表主要未满足的医疗需求的纤维化病症是特发性肺纤维化(IPF)、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及系统性硬化症。通过非整联蛋白介导的机制起作用的两种药物(吡非尼酮和尼达尼布(nintedanib))最近已被批准用于治疗IPF。本发明涉及抑制或拮抗一种或多种αV整联蛋白在治疗由这些整联蛋白介导的病理学病症(如纤维化和癌症)中的作用的化合物。
在文献中已经报道了αV整联蛋白的许多选择性或非选择性小分子、肽的和基于抗体的抑制剂(Kapp，T.G.等人Expert Opin.Ther.Patents 2013，23(10)，1273；O’Day，S.等人Brit.J.Cancer 2011，105(3)，346；Pickarski，M.等人Oncol.Rep.2015，33，2737；Wirth，M.等人Eur.Urol.2014，897；Henderson，N.C.等人Nature Medicine 2012，19(12)，1617；Horan，G.S.等人Am.J.Resp.Crit.Care Med.2008，177，56；Puthawala，K.等人Am.J.Resp.Crit.Care Med.2008，177，82；Reed，N.I.等人Sci.Transl.Med.2015，7(288)，288ra79；Anderson，N.A.等人WO 2014/154725 A1、WO 2016/046225 A1、WO 2016/046226A1、WO 2016/046230 A1、WO 2016/046241 A1)。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)和(III)的化合物及其亚属和种类，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，它们可用作αV整联蛋白抑制剂。
在另一个方面，本发明还提供了用于制备本发明的化合物的方法和中间体。
在另一个方面，本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明的化合物可以单独地或与一种或多种另外的治疗剂组合用于疗法中。
通过向患者给予治疗有效量的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，本发明的化合物可以用于治疗需要这种治疗的患者的与含αV的整联蛋白的调节异常相关的疾病、障碍或病症。所述疾病、障碍或病症可能与病理性纤维化有关。本发明的化合物可以单独地使用，与一种或多种本发明的化合物组合使用，或与一种或多种(例如，一种至两种)其他治疗剂组合使用。
本发明的化合物可以用于制造药物，所述药物用于治疗患者的与含αV的整联蛋白的调节异常相关的疾病、障碍或病症。
从以下具体实施方式和权利要求书中，本发明的其他特征和优点将变得清楚。
具体实施方式
本申请提供了根据式I的化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐和溶剂化物形式。本申请还提供了药物组合物，所述药物组合物含有至少一种根据式I的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物、以及任选地至少一种另外的治疗剂。此外，本申请提供了用于通过向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物(以及任选地与至少一种另外的治疗剂组合)来治疗患有αV整联蛋白调节的疾病或障碍(例如像，特发性肺纤维化(IPF)、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心脏纤维化和系统性硬化症)的患者的方法。
I.本发明的化合物
在一个实施方案中，本发明尤其提供了式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A、E和G独立地是N或CR6；
R1是选自以下的精氨酸模拟部分
每个精氨酸模拟物部分中的一个星号是与X的附接点，并且其他两个星号是氢；
Rf＝H、Me、Et、COOEt；
Rg＝CH3、CH2CH3、CH2CCl3、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、
Re是OH、C1-4烷基、卤代、卤代烷基或C1-4环烷基；
r是0、1、2或3的整数；
Z是共价键、O、S、NH、-O-(C1-3亚烷基)-、-S-(C1-3亚烷基)-或-NH-(C1-3亚烷基)-，其中所述C1-3亚烷基各自独立地被0个、1个或2个R7a取代；
X是被0个、1个或2个R7b取代的C1-6亚烷基；
Y是C(O)或CH2；
R2是氢或C1-6烷基；
R3是氢、3元至10元碳环基、碳环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、3元至14元杂环基、杂环基烷基、5元至14元杂芳基、杂芳基烷基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R8取代；
R3X是氢；或者可替代地，R3和R3X与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基，并且所述碳环基和杂环基各自独立地被0个、1个、2个或3个R12取代；
R4是氢、C1-10烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、3元至10元杂环基、杂环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至14元杂芳基、杂芳基烷基、NRaRb、OH、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb或NHS(O)nR10；其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R15取代；
n是1或2的整数；
R5是H、R5a或选自以下的结构部分
L1和L2各自独立地是C1-4亚烷基；
R5a和R5b各自独立地是C1-6烷基、苯基或5元至7元杂环基；其中所述烷基、苯基和杂环基各自独立地被0个至3个R5d取代；
R5c是C1-6烷基或5元至7元碳环基；其中所述烷基和碳环基各自独立地被0个至3个R5d取代；
R5d在每次出现时独立地是卤代、OH、烷氧基、氧代或烷基；或者可替代地，两个相邻的R5d与它们所附接的原子一起形成碳环基部分；
R6是氢、C1-6烷基、C3-5环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R9取代；
R7a和R7b各自独立地是卤代、氰基、羟基、氧代、NRaRb、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基、环杂烷基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述环烷基和环杂烷基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；
R8在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、NRaRb、C1-6烷基、烷氧基、烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、3元至6元碳环基、3元至6元杂环基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基；或者可替代地，在相邻位置的两个R8与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述碳环基和杂环基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；
R12在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基；或者可替代地，在相邻位置的两个R12与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述环烷基和环杂烷基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；
R9在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、C1-6烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述环烷基和环杂烷基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；
R10是C1-6烷基、3元至10元碳环基或3元至10元杂环基，其中所述烷基、碳环基、杂环基各自独立地被0个、1个、2个或3个R11取代；
R11是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、环杂烷基或S(O)g(芳基)；其中所述芳基、烷基、环烷基、杂芳基和环杂烷基各自独立地被0个、1个、2个或3个R13取代；
g是1或2的整数；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢、C1-10烷基、3元至10元碳环基或3元至10元杂环基；其中所述烷基、碳环基、杂环基各自独立地被0个、1个、2个或3个R14取代；
R13和R14在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述环烷基和环杂烷基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且
R15在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、NRaRb、C1-6烷基、烷氧基、烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、3元至6元碳环基、3元至6元杂环基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基；或者可替代地，在相邻位置的两个R9与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述碳环基和杂环基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺。
在式(I)的一个实施方案中，Z是共价键。
在式(I)的一个实施方案中，Ra和Rb在一次或多次出现时两者都是氢。在另一个实施方案中，Ra和Rb中的一个在一次或多次出现时是氢，而另一个不是氢。
在式(I)的一个实施方案中，A、E和G与氮和碳原子一起形成选自以下结构式的环部分：
并且
t是0、1、2或3的整数。
在式(I)的一个实施方案中，A、E和G与氮和碳原子一起形成选自以下结构式的环部分：
R6在每次出现时独立地是C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-6卤代烷基或苯基。
在式(I)的又一个实施方案中，A、E和G与氮和碳原子一起形成选自以下结构式的环部分：
精氨酸模拟部分(即式(I)的R1)的例子可以见于Peterlin Masic，Lucija，“Arginine Mimetic Structures in Biologically Active Antagonists andInhibitors”；Current Medicinal Chemistry，第13卷，第30期，2006年12月，第3627-3648页，出版商：Bentham Science Publishers。在一个实施方案中，R1是选自以下的精氨酸模拟部分
在一个实施方案中，R1是选自以下的精氨酸模拟部分
其中，每个精氨酸模拟物部分中的一个星号是与X的附接点，并且其他两个星号是氢；
Rf＝H、Me、Et、COOEt；
Rg＝CH3、CH2CH3、CH2CCl3、乙基、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、
Re是OH、C1-4烷基、卤代、卤代烷基或C1-4环烷基；并且
r是0、1、2或3的整数。
在式(I)的一个实施方案中，所述化合物由式(II)或(III)表示：
或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A、E和G独立地是N或CR6；
R1是选自以下的精氨酸模拟部分
每个精氨酸模拟物部分中的一个星号是与X的附接点，并且其他两个星号是氢；
Rf＝H、Me、Et、COOEt；
Rg＝CH3、CH2CCl3、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、
Re是OH、C1-4烷基、卤代、卤代烷基或C1-4环烷基；
r是0、1、2或3的整数；
X是被0个、1个或2个R7b取代的C1-3亚烷基；
Y是C(O)或CH2；
R2是氢或C1-6烷基；
R3是氢、C1-10烷基、3元至10元碳环基或3元至10元杂环基，其中所述烷基、碳环基和杂环基各自独立地被0个、1个、2个或3个R8取代；
R3X是氢；或者可替代地，R3和R3X与它们所附接的原子一起形成碳环基(例如，环烷基)或杂环基(例如，环杂烷基)，并且所述碳环基和杂环基各自独立地被0个、1个、2个或3个R12取代；
R4是氢、C1-10烷基、3元至10元碳环基、3元至10元杂环基、NRaRb、OH、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb或NHS(O)nR10；
n是1或2的整数；
R5是H、R5a或选自以下的结构部分
L1和L2各自独立地是C1-4亚烷基；
R5a和R5b各自独立地是C1-6烷基、苯基或5元至7元杂环基；其中所述烷基、苯基和杂环基各自独立地被0个至3个R5d取代；
R5c是C1-6烷基或5元至7元碳环基；其中所述烷基和碳环基各自独立地被0个至3个R5d取代；
R5d在每次出现时独立地是卤代、OH、烷氧基、氧代或烷基；或者可替代地，两个相邻的R5d与它们所附接的原子一起形成碳环基部分；
R6是氢、C1-6烷基、C3-5环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R9取代；
R7b是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基；
R8和R12在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基；或者可替代地，在相邻位置的两个R8与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；或在相邻位置的两个R12与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；
R9在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基；
R10是C1-6烷基、3元至10元碳环基或3元至10元杂环基，其中所述烷基、碳环基、杂环基各自独立地被0个、1个、2个或3个R11取代；
R11是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、环杂烷基或S(O)g(芳基)；其中所述芳基、烷基、环烷基、杂芳基和环杂烷基各自独立地被0个、1个、2个或3个R13取代；
g是1或2的整数；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢、C1-10烷基、3元至10元碳环基或3元至10元杂环基；其中所述烷基、碳环基、杂环基各自独立地被0个、1个、2个或3个R14取代；并且
R13和R14在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基。
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中，R6在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-6卤代烷基或苯基。在另一个实施方案中，R6是H、CH3、CH2OH、CH2OC(CH3)3、CH2OC(CF3)3、CF3或苯基。
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中，X是C1-4亚烷基。在另一个实施方案中，X是CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2。
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中，R2是H、甲基、乙基或异丙基。
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中，R3和R3X不都是氢。
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中，R1选自如下结构式，所述结构式选自：
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中，R1选自如下结构式，所述结构式选自：
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中，R3选自氢、C1-6烷基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基，其中所述烷基、芳基、杂芳基中的每一个独立地被0个、1个、2个或3个R8取代；R3X是氢；并且R8是卤代、氰基、硝基、OH、NRaRb、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基氧基、环烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；或者可替代地，在相邻位置的两个R8与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基部分。
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中，R3选自H、甲基、
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中，R3和R3X与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基，并且所述碳环基和杂环基各自独立地被0个、1个、2个或3个R12取代。在另一个实施方案中，R3和R3X与它们所附接的原子一起形成环烷基，所述环烷基被0个、1个、2个或3个R12取代。在又另一个实施方案中，R3和R3X与它们所附接的原子一起形成选自以下的结构部分
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中，R4是氢。
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中，R10是C1-6烷基、苯基、苄基或3元至10元杂环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和杂环烷基各自独立地被0个至3个R11取代；并且R11是卤代、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基或S(O)g(苯基)。在式(I)(II)或(III)的化合物的另一个实施方案中，R4选自H、NRaRb和以下结构部分
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中，R3是氢或C1-6烷基；并且R3X是氢。
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中，R5是H或R5a；并且R5a是甲基、乙基、异丙基、正丁基、异戊基或选自以下的结构部分
在式(I)或(II)的一个实施方案中，所述化合物由结构式(IIa)或(IIb)表示：
其中R6a和R6b各自独立地氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-6卤代烷基或苯基。
在式(IIa)的一个实施方案中，R6a是氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-6卤代烷基或苯基；并且R6b是氢。
在式(IIb)的一个实施方案中，R6a是氢；并且R6b是氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-6卤代烷基或苯基。
在式(IIa)或(IIb)的一个实施方案中，R6a和R6b两者都是氢。
在式(IIa)或(IIb)的一个实施方案中，R3是氢；并且R4是C1-10烷基、3元至10元碳环基、3元至10元杂环基、NRaRb、OH、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb或NHS(O)nR10。
在式(IIa)或(IIb)的一个实施方案中，R3是C1-10烷基、3元至10元碳环基或3元至10元杂环基，其中所述烷基、碳环基、杂环基各自独立地被0个、1个、2个或3个R8取代；并且R4是氢。
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中，所述化合物由结构式(IIc)、(IId)或(IIe)表示：
在式(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的一个实施方案中，其中R3是氢；并且R4是C1-10烷基、3元至10元碳环基、3元至10元杂环基、NRaRb、OH、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb或NHS(O)nR10。
在式(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的一个实施方案中，其中R4是C1-10烷基、6元至10元芳基、5元至10元杂芳基、NRaRb、OH、ORa、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、NHS(O)nNRaRb和NHS(O)nR10；R10是C1-6烷基、6元至10元芳基、5元至10元杂芳基或3元至10元杂环烷基，其中所述烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一个独立地被0个、1个、2个或3个R11取代；并且R11是卤代、氰基、OH、烷氧基、NRaRb、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基或S(O)g(芳基)。
在式(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的一个实施方案中，其中R4选自如下结构部分，所述结构部分选自：
在式(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的一个实施方案中，其中R3是C1-10烷基、3元至10元碳环基或3元至10元杂环基，其中所述烷基、碳环基、杂环基各自独立地被0个、1个、2个或3个R8取代；并且R4是氢。
在式(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的一个实施方案中，其中R2是氢。
在某些具体的实施方案中，本发明提供了选自化合物的任何子集列表或来自示例性实施例的单个化合物的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
II.药物组合物、治疗用途和组合
在一个实施方案中，本发明提供了组合物，所述组合物包含至少一种本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上所定义的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗需要这种治疗的患者的与αV整联蛋白的调节异常相关的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物(单独地或任选地与另一种本发明的化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合)。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患者体内诱发整联蛋白受体拮抗作用的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，整联蛋白受体拮抗作用是对αVβ6、αVβ1、αVβ3、αVβ5和αVβ8中任何一种；或αVβ6、αVβ1、αVβ3、αVβ5和αVβ8中的一种或多种的组合的拮抗作用。例如，整联蛋白受体拮抗作用可以是αVβ6、αVβ1、αVβ3、αVβ5和αVβ8拮抗作用。
在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症与纤维化(包括肺、肝、肾、心脏、皮肤、眼和胰腺纤维化)相关。
在其他实施方案中，所述疾病、障碍或病症与细胞增殖性障碍(如癌症)相关。在一些实施方案中，所述癌症包括实体瘤生长或瘤形成。在其他实施方案中，所述癌症包括肿瘤转移。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱、血液、骨骼、脑、乳腺、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食管、胆囊、生殖器、泌尿生殖道、头、肾、喉、肝、肺、肌肉组织、颈、口或鼻黏膜、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤、脾、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺的癌症。在其他实施方案中，所述癌症是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
可以根据本发明预防、调节或治疗的与αV整联蛋白的活性相关的疾病、障碍或病症的例子包括但不限于移植注射、纤维化障碍(例如，特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、肝纤维化、肾纤维化、皮肤纤维化、系统性硬化症)、炎性障碍(例如，急性肝炎、慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、银屑病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD))、骨质疏松症以及细胞增殖性障碍(例如，癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝癌、白血病、卡波西氏肉瘤、实体瘤)。
适合于通过本发明的化合物预防或治疗的纤维化障碍、炎性障碍和细胞增殖性障碍包括但不限于特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、非特异性间质性肺炎(NSIP)、普通型间质性肺炎(UIP)、辐射诱导的纤维化、家族性肺纤维化、气道纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、IgA肾病、由药物或移植诱导的肾病、自身免疫性肾病、狼疮性肾炎、肝纤维化、肾纤维化、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、皮肤纤维化、瘢痕疙瘩、系统性硬化症、硬皮病、病毒诱导的纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物诱导的肝炎、胆汁性肝硬化、门静脉高压症、再生失败、肝功能减退、肝血流障碍、肾病、肺炎、银屑病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰腺分泌异常、良性前列腺增生、神经性膀胱疾病、脊髓肿瘤、椎间盘突出症、椎管狭窄症、心力衰竭、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、口蹄疫、癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝癌、白血病、慢性淋巴细胞白血病、卡波西氏肉瘤、实体瘤、脑梗死、脑出血、神经性疼痛、周围神经病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、眼纤维化、角膜瘢痕形成、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮青光眼滤过手术瘢痕形成、克罗恩病或系统性红斑狼疮、由异常伤口愈合引起的瘢痕疙瘩形成、在器官移植之后发生的纤维化、骨髓纤维化和肌瘤。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物(单独地或任选地与另一种本发明的化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合)。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，用于在疗法中使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，用于在用于治疗其纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的疗法中使用。
在另一个实施方案中，本发明还提供了本发明的化合物在制造用于治疗其纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的第一治疗剂和第二治疗剂，其中所述第一治疗剂是本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，用于在疗法中同时、分开或依次使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，用于在治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍中同时、分开或依次使用。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂(如一种或多种抗纤维化和/或抗炎性治疗剂)组合使用。
在一个实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途的一种或多种另外的治疗剂选自以下治疗剂中的一种或多种(优选地一种至三种)：TGFβ合成的抑制剂(例如，吡非尼酮)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体激酶的抑制剂(例如，尼达尼布)、人源化抗αVβ6单克隆抗体(例如，3G9)、人重组穿透素-2、重组人血清淀粉样蛋白P、针对TGFβ-1、-2和-3的重组人抗体、内皮素受体拮抗剂(例如，马西替坦(macitentan))、干扰素γ、c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂(例如，4-[[9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-8-[(2，4，6-三氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-反式-环己醇、3-戊基苯乙酸(PBI-4050))、含锰(III)的经四取代的卟啉衍生物、靶向嗜酸性粒细胞趋化因子-2的单克隆抗体、白细胞介素-13(IL-13)抗体(例如，来金珠单抗(lebrikizumab)、曲洛努单抗(tralokinumab))、靶向白细胞介素4(IL-4)和白细胞介素13(IL-13)的双特异性抗体、NK1速激肽受体激动剂(例如，Sar9、Met(O2)11-P物质)、Cintredekin Besudotox、针对结缔组织生长因子的人重组DNA衍生的IgG1κ单克隆抗体和对CC-趋化因子配体2具有选择性的完全人IgG1κ抗体(例如，卡鲁单抗(carlumab)、CCX140)、抗氧化剂(例如，N-乙酰半胱氨酸)、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂(例如，西地那非)、用于治疗阻塞性气道疾病的药剂如毒蕈碱拮抗剂(例如，噻托溴铵、异丙托溴铵)、肾上腺素能β2激动剂(例如，沙丁胺醇、沙美特罗)、皮质类固醇(例如，曲安奈德、地塞米松、氟替卡松)、免疫抑制剂(例如，他克莫司、雷帕霉素、吡美莫司)、以及可用于治疗纤维化病症(如特发性肺纤维化(IPF)、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NALFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心脏纤维化和系统性硬化症)的治疗剂。可用于治疗此类纤维化病症的治疗剂包括但不限于FXR激动剂(例如，OCA、GS-9674和LJN452)、LOXL2抑制剂(例如，西姆妥珠单抗(simtuzumab))、LPA1拮抗剂(例如SAR 100842)、PPAR调节剂(例如，elafibrinor、吡格列酮和saroglitazar、IVA337)、SSAO/VAP-1抑制剂(例如，PXS-4728A和SZE5302)、ASK-1抑制剂(例如GS-4997)、ACC抑制剂(例如，CP-640186和NDI-010976)、FGF21激动剂(例如，LY2405319)、半胱天冬蛋白酶(caspase)抑制剂(例如，恩利卡生(emricasan))、NOX4抑制剂(例如，GKT137831)、MGAT2抑制剂以及胆汁酸/脂肪酸偶联物(例如，阿拉姆霍尔(aramchol))。本发明的各个实施方案的αV抑制剂也可以与一种或多种治疗剂组合使用，所述一种或多种治疗剂是例如CCR2/5抑制剂(例如，cenicriviroc)、半乳糖凝集素-3抑制剂(例如，TD-139、GR-MD-02)、白三烯受体拮抗剂(例如，泰鲁司特(tipelukast)、孟鲁司特)、SGLT2抑制剂(例如，达格列净、瑞格列净(remogliflozin))、GLP-1激动剂(例如，利拉鲁肽和索马鲁肽)、FAK抑制剂(例如，GSK-2256098)、CB1反向激动剂(例如，JD-5037)、CB2激动剂(例如，APD-371和JBT-101)、自分泌运动因子(autotaxin)抑制剂(例如，GLPG1690)、脯氨酰t-RNA合成酶抑制剂(例如，halofugenone)、FPR2激动剂(例如，ZK-994)和THR激动剂(例如，MGL：3196)。在另一个实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途的一种或多种另外的治疗剂选自以下免疫肿瘤剂中的一种或多种(优选地一种至三种)：如阿仑单抗、阿特珠单抗、易普利姆玛、纳武单抗、奥法木单抗、派姆单抗和利妥昔单抗。
可以通过任何以下合适的方式给予本发明的化合物用于任何本文所述的用途：例如口服(如片剂、胶囊剂(其中的每一种包括持续释放或定时释放配制品)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂)；舌下地；经颊地；肠胃外地，如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)；鼻内地，包括给予至鼻膜，如通过吸入喷雾；局部地，如以乳膏或软膏的形式；或直肠地，如以栓剂的形式。可以单独给予它们，但通常与基于给予的选择途径和标准药学实践所选择的药物载体一起给予。
术语“药物组合物”意指如下组合物，所述组合物包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合。“药学上可接受的载体”是指本领域中普遍接受的用于向动物(特别是哺乳动物)递送生物活性剂的介质，包括即佐剂、赋形剂或媒介物，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流量调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，取决于给予方式和剂型的性质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些包括但不限于：正在配制的活性剂的类型和性质；含有药剂的组合物待给予的受试者；组合物给予的预期途径；和正在靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性两种液体介质、以及各种固体和半固体剂型。此类载体还可以包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体的描述及其选择涉及的因素可在各种容易获得的来源中找到，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
如本文所用的术语“治疗”(treating或treatment)是指用于通过使用本发明的化合物或组合物获得有益或希望的结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益或希望的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：降低由疾病、障碍或病症引起的一种或多种症状的严重性和/或频率；减少疾病、障碍或病症的程度或导致其消退；稳定疾病、障碍或病症(例如，预防或延迟疾病、障碍或病症的恶化)；延迟或减缓疾病、障碍或病症的进展；改善疾病、障碍或病症状态；减少治疗疾病、障碍或病症所需的一种或多种其他药物的剂量；和/或提高生活质量。
当然，本发明的化合物的给药方案将根据已知因素(如特定药剂的药效学特征及其给予方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给予途径、患者的肾和肝功能和所希望的效果)而变化。
作为一般指导，当用于所示的效果时，每种活性成分的每日口服剂量的范围将在约0.01至约5000mg/天之间、优选地在约0.1至约1000mg/天之间、最优选地在约0.1至约250mg/天之间。静脉内地，在恒定速率输注期间，最优选的剂量的范围将为从约0.01至约10mg/kg/分钟。可以将本发明的化合物以单日剂量给予，或者可以将每日总剂量以每日两次、三次或四次的分剂量给予。
所述化合物典型地与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)混合给予，所述药物稀释剂、赋形剂或载体关于给予的预期形式(例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当选择，并且与传统的制药实践一致。
适用于给予的剂型(药物组合物)的每剂量单位可以含有约1毫克至约2000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分将通常以基于组合物的总重量按重量计约0.1％-95％的量存在。
用于口服给予的典型胶囊含有至少一种本发明的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛并装入1号明胶胶囊中。
通过将至少一种本发明的化合物(250mg)无菌放入小瓶中、无菌冷冻干燥和密封来产生典型的可注射制剂。使用时，将小瓶中的内容物与2mL生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物(单独的或与药物载体组合)作为活性成分。任选地，本发明的化合物可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或与一种或多种(优选地一种至三种)其他治疗剂(例如，FXR激动剂或其他药物活性材料)组合使用。
当与本发明的化合物组合使用时，上述其他治疗剂可以例如以在Physicians′Desk Reference中指出的、如在上述专利中的或如由本领域普通技术人员另外确定的那些量使用。
特别是当作为单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。为此，当将本发明的化合物和第二治疗剂以单一剂量单位组合时，将它们配制成使得尽管活性成分以单一剂量单位组合，但使活性成分之间的物理接触最小化(也就是说，减少)。例如，一种活性成分可以是肠溶包衣的。通过对活性成分之一进行肠溶包衣，不仅可以使组合的活性成分之间的接触最小化，而且可以控制胃肠道中这些组分之一的释放，使得这些组分之一不在胃中释放，而是在肠道中释放。也可以将活性成分之一用在整个胃肠道中实现持续释放的材料包衣，并且还用于使组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，持续释放的组分可以另外进行肠溶包衣，使得此组分的释放仅在肠道中发生。再另一种方法涉及配制组合产品，其中将一种组分用持续释放和/或肠溶释放聚合物包衣，并且将另一种组分也用聚合物(如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC))或本领域中已知的其他适当材料包衣，以进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成针对与另一种组分相互作用的另外的屏障。
一旦结合本公开文本，使得无论以单一剂型给予还是以分开的形式给予(但在同时以相同的方式给予)的本发明组合产品的组分之间的接触最小化的这些以及其他方式对于本领域技术人员来说都是易于清楚的。
本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种(优选地一种至三种)另外的治疗剂组合给予。“以组合给予”或“组合疗法”意指本发明的化合物和一种或多种(优选地一种至三种)另外的治疗剂同时地给予至正在治疗的哺乳动物。当以组合给予时，每种组分可以在相同时间给予或在不同时间点以任何顺序依次给予。因此，每种组分可以分开给予，但在时间上足够接近以便提供所希望的治疗效果。
本发明的化合物在涉及αV整联蛋白的测试或测定中也可用作标准或参比化合物，例如作为质量标准或对照。可以将此类化合物以商业试剂盒提供，例如用于在涉及αV整联蛋白活性的药物研究中使用。例如，可以将本发明的化合物在测定中用作参比，以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。这将确保实验者正确地进行测定，并提供比较基础，特别是如果测试化合物是参比化合物的衍生物。当开发新的测定或方案时，可以使用根据本发明的化合物来测试它们的有效性。
本发明还包括制品。如本文所用，制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可以用于治疗血脂异常及其后遗症。在另一个实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可以与用于治疗纤维化及其后遗症的第二治疗剂组合(如先前所定义)使用。所述制品还可以包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内，并且组分(c)位于第二容器内或外。位于第一容器和第二容器内意味着相应的容器将物品保持在其边界内。
第一容器是用于保持药物组合物的接收容器。此容器可以用于制造、储存、运输和/或单独/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、保持、储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器是用于保持第一容器和任选地包装说明书的容器。第二容器的例子包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和包。所述包装说明书可以通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接到第一容器的外侧，或者它可以静置在第二容器内侧而无需与第一容器附接的任何物理装置。可替代地，所述包装说明书位于第二容器的外侧。当位于第二容器外侧时，优选的是，所述包装说明书通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接。可替代地，它可以与第二容器外侧相邻或接触，而不是物理附接。
所述包装说明书是标签(label)、签条(tag)、标记(marker)等，其列举了与位于第一容器内的药物组合物有关的信息。所列举的信息将通常由管理其中销售制品的地区的管理机构(例如，美国食品和药物管理局)来确定。优选地，所述包装说明书具体列举了已被批准药物组合物所针对的适应症。所述包装说明书可以由人可以阅读其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，所述包装说明书是可印刷材料(例如，纸、塑料、硬纸板、箔、背胶纸或塑料等)，在其上已形成(例如，印刷或施加)所需的信息。
III.定义
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括其所有立体和光学异构体和外消旋体，在存在此类异构体的情况下。除非另外指明，否则所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式都在本发明的范围内。在化合物中也可以存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的许多几何异构体，并且所有此类稳定的异构体都考虑在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或作为单独的异构体形式分离。本发明的化合物能以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或通过由光学活性起始材料合成来制备。用于制备本发明的化合物的所有方法和在其中制备的中间体都被认为是本发明的一部分。当制备对映体或非对映体产物时，它们可以通过常规方法(例如通过色谱或分级结晶)分离。取决于方法条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果希望这样的话，可以将一种形式的化合物转化成另一种形式。可以将游离碱或酸转化成盐；可以将盐转化成游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明的化合物(游离形式及其盐)能以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键得以重排。应该理解，所有互变异构体形式只要它们可存在都包括在本发明内。如本文所用，“一种本发明的化合物”或“多种本发明的化合物”意指由式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)或(III)所涵盖的一种或多种化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基基团。此外，例如，“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基基团可以是未经取代的或是经取代的(其中至少一个氢被另一个化学基团替代)。示例性烷基基团包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其旨在表示直接键。
除非另外指明，否则如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“低级烷基”包括含有1个至8个碳的直链烃和支链烃，并且如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基”和“alk”包括在正链中含有1个至20个碳、优选地1个至10个碳、更优选地1个至8个碳的直链烃和支链烃，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各种支链异构体等、以及包括1个至4个取代基的此类基团，所述取代基是如卤代(例如F、Br、Cl或I或CF3)、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、环杂烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷硫基。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已被杂原子(如O、N或S)替代的烷基基团。例如，如果与母体分子附接的烷基基团的碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，则所得的杂烷基基团分别为烷氧基基团(例如，-OCH3等)、胺(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基基团(例如，-SCH3)。如果未与母体分子附接的烷基基团的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，则所得的杂烷基基团分别是烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如，-CH2-S-CH3)。如果烷基基团的末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，则所得的杂烷基基团分别是羟基烷基基团(例如，-CH2CH2-OH)、氨基烷基基团(例如，-CH2NH2)或烷基硫醇基团(例如，-CH2CH2-SH)。杂烷基基团可以具有例如1个至20个碳原子、1个至10个碳原子或1个至6个碳原子。C1-C6杂烷基基团意指具有1个至6个碳原子的杂烷基基团。
“烯基”或“亚烯基”旨在包括具有指定数目的碳原子和一个或多个(优选地一个至两个)碳-碳双键的直链或支链构型的烃链，所述碳-碳双键可以出现在沿着链的任何稳定点。例如，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6烯基基团。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括具有一个或多个(优选地一个至三个)碳-碳三键的直链或支链构型的烃链，所述碳-碳三键可以出现在沿着链的任何稳定点。例如，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基基团；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文所用，“芳基烷基”(又名芳烷基)、“杂芳基烷基”、“碳环基烷基”或“杂环基烷基”是指无环烷基自由基，其中与碳原子(典型地为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一分别被芳基、杂芳基、碳环基或杂环基自由基替代。典型的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。芳基烷基、杂芳基烷基、碳环基烷基或杂环基烷基基团可以包含4个至20个碳原子和0个至5个杂原子，例如，烷基部分可以含有1个至6个碳原子。
如本文所用，术语“苄基”是指其上的氢原子之一被苯基基团替代的甲基，其中所述苯基基团可以任选地被1个至5个基团(优选地1个至3个基团)(OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3)取代。“苄基”也可以由式“Bn”表示。
术语“低级烷氧基”、“烷氧基”或“烷基氧基”、“芳基氧基”或“芳烷氧基”是指与氧原子连接的任何上述烷基、芳烷基或芳基基团。“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基基团。示例性烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“低级烷硫基”、“烷硫基”、“硫代烷氧基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”表示其中指定数目的碳原子通过硫桥附接的如上所定义的烷基、芳基或芳烷基基团；例如甲基-S-和乙基-S-。
如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷酰基”或“烷基羰基”是指与羰基基团连接的烷基。例如，烷基羰基可以由烷基-C(O)-表示。“C1至C6烷基羰基”(或烷基羰基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基-C(O)-基团。
如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”或“磺酰胺”是指与磺酰基基团连接的烷基或氨基。例如，烷基磺酰基可以由-S(O)2R’表示，而磺酰胺可以由-S(O)2NRcRd表示。R′是C1至C6烷基；并且Rc和Rd与下面所定义的相同。
如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”或“磺酰胺”是指与磺酰基基团连接的烷基或氨基。例如，烷基磺酰基可以由-S(O)2R’表示，而磺酰胺可以由-S(O)2NRcRd表示。R′是C1至C6烷基；并且Rc和Rd与下面对“氨基”所定义的相同。
如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“氨基甲酸酯”是指与酰胺基基团连接的氧。例如，烷基羰基可以由N(RcRd)-C(O)-O-表示，并且Rc和Rd与下面对“氨基”所定义的相同。
如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“氨基甲酸酯”是指与羰基基团连接的氨基。
术语“氨基”被定义为-NRcRd，其中Rc和Rd独立地是氢或C1-6烷基；或者可替代地，Rc和Rd与它们所附接的原子一起形成3元至8元碳环或杂环的环，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、烷氧基和氨基烷基。当Rc或Rd(或它们两者)是C1-6烷基时，氨基基团也可以被称为烷基氨基。烷基氨基基团的例子包括但不限于-NH2、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基等。
术语“氨基烷基”是指在其上的氢原子之一被氨基基团替代的烷基基团。例如，氨基烷基可以由N(RcRd)-亚烷基-表示。“C1至C6”或“C1-6”氨基烷基(或氨基烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6氨基烷基基团。
如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘，其中氯或氟是优选的。
“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素取代的、具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。“C1至C6卤代烷基”或“C1-6卤代烷基”(或卤代烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷基基团。卤代烷基的例子包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的例子还包括“氟烷基”，其旨在包括被1个或多个氟原子取代的、具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。如本文所用的术语“多卤代烷基”是指包括从2个至9个(优选地从2个至5个)卤代取代基(如F或Cl、优选地F)的如上所定义的“烷基”基团，如多氟烷基，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示其中指定数目的碳原子通过氧桥附接的如上所定义的卤代烷基基团。例如，“C1至C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基基团。卤代烷氧基的例子包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示其中指定数目的碳原子通过硫桥附接的如上所定义的卤代烷基基团；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。如本文所用的术语“多卤代烷基氧基”是指包括从2个至9个(优选地从2个至5个)卤代取代基(如F或Cl、优选地F)的如上所定义的“烷氧基”或“烷基氧基”基团，如多氟烷氧基，例如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
“羟基烷基”旨在包括被1个或多个羟基(OH)取代的、具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。“C1至C6羟基烷基”(或羟基烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6羟基烷基基团。
术语“环烷基”是指环化的烷基基团，包括单环、二环或多环的环系统。“C3至C7环烷基”或“C3-7环烷基”旨在包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基基团。示例性环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰基。支链环烷基基团(如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)被包括在“环烷基”的定义中。
术语“环杂烷基”是指环化的杂烷基基团，包括单环、二环或多环的环系统。“C3至C7环杂烷基”或“C3-7环杂烷基”旨在包括C3、C4、C5、C6和C7环杂烷基基团。示例性环杂烷基基团包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。支链环杂烷基基团(如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、pyridizyl甲基、嘧啶基甲基和吡嗪基甲基)被包括在“环杂烷基”的定义中。
如本文所用，术语“氮杂环基”是指在环中含有一个或多个氮原子的环杂烷基。示例性氮杂环基基团包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
如本文所用，“碳环”、“碳环基”或“碳环的”旨在意指任何稳定的3元、4元、5元、6元、7元或8元单环的或者5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元多环的(包括二环的或三环的)烃环，其中的任何一个可以是饱和的或部分不饱和的。也就是说，术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”包括但不限于环烷基和环烯基。此类碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥环也被包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基和四氢萘基。当一个或多个(优选地一个至三个)碳原子连接两个不相邻的碳原子时，出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。应当注意，桥总是将单环的环转化成三环的环。当将环桥接时，针对所述环所叙述的取代基也可以存在于桥上。
此外，如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“碳环基”(包括“环烷基”和“环烯基”)包括含有1个至3个环的饱和的或部分不饱和的(含有1个或2个双键)环状烃基，包括单环烷基、二环烷基和三环烷基，其含有总共3个至20个碳形成环(优选地3个至10个碳形成环)并且其可以如针对芳基所述的与1个或2个芳香族环稠合，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环十一烷基和环十二烷基、环己烯基，
其中的任何基团可以任选地被1个至4个取代基(如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷硫基和/或任何烷基取代基)取代。
如本文所用，术语“二环碳环”或“二环碳环基团”旨在意指含有两个稠环并由碳原子组成的稳定的9元或10元碳环的环系统。在两个稠环中，一个环是与第二个环稠合的苯并环；并且第二个环是饱和的或部分不饱和的5元或6元碳环。二环碳环基团可以在任何碳原子处与其侧基附接，这产生稳定的结构。如果所得的化合物是稳定的，则本文所述的二环碳环基团可以在任何碳上被取代。二环碳环基团的例子是但不限于1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基和茚满基。
如本文所用，术语“芳基”(如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的)是指单环的或多环的(包括二环的和三环的)芳香族烃，包括例如苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基部分是熟知的，并且描述于例如Lewis，R.J.编辑，Hawley′s Condensed ChemicalDictionary，第13版，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1997)中。在一个实施方案中，术语“芳基”表示在环部分中含有6个至10个碳的单环的和二环的芳香族基团(如苯基或萘基(包括1-萘基和2-萘基))。例如，“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另有说明，否则“芳基”、“C6或C10芳基”、“C6-10芳基”或“芳香族残基”可以是未经取代的或被1个至5个基团(优选地1个至3个基团)取代，所述基团选自-OH、-OCH3、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-N(CH3)H、-N(CH3)2、-CF3、-OCF3、-C(O)CH3、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CO2H和-CO2CH3。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”旨在意指稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环的或者5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环的(包括二环的或三环的)杂环的环，其是饱和的或部分不饱和的，并且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；并且包括其中任何上面所定义的杂环的环与碳环的或芳基(例如，苯)环稠合的任何多环基团。也就是说，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”包括非芳香族环系统，如杂环烷基和杂环烯基。氮和硫杂原子可以任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。氮原子可以是经取代的或未经取代的(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如果定义的话)。杂环的环可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基附接，这产生稳定的结构。如果所得的化合物是稳定的，则本文所述的杂环的环可以在碳上或在氮原子上被取代。在杂环中的氮可以任选地被季铵化。优选的是当在杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是在杂环中的S和O原子的总数不大于1。杂环基的例子包括但不限于氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、胡椒基、吡喃基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吗啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃。
如本文所用，术语“二环杂环”或“二环杂环基团”旨在意指稳定的9元或10元杂环的环系统，其含有两个稠环并且由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在两个稠环中，一个环是5元或6元单环的芳香族环，包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，每个与第二环稠合。第二个环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的5元或6元单环的环，并且包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二个环是碳环时，第一个环不是苯并)。
二环杂环基团可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基附接，这产生稳定的结构。如果所得的化合物是稳定的，则本文所述的二环杂环基团可以在碳上或在氮原子上被取代。优选的是当在杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是在杂环中的S和O原子的总数不大于1。二环杂环基团的例子包括但不限于1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢-喹啉基、2，3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基和1，2，3，4-四氢-喹唑啉基。
桥环也被包括在杂环的定义中。当一个或多个(优选地一个至三个)原子(即，C、O、N或S)连接两个不相邻的碳或氮原子时，出现桥环。桥环的例子包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应当注意，桥总是将单环的环转化成三环的环。当将环桥接时，针对所述环所叙述的取代基也可以存在于桥上。
如本文所用，术语“杂芳基”旨在意指包括至少一个杂原子环成员(如硫、氧或氮)的稳定的单环的和多环的(包括二环的和三环的)芳香族烃。杂芳基基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊环基和苯并二噁烷。杂芳基基团是经取代或未经取代的。氮原子是经取代的或未经取代的(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可以任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。
杂芳基的例子包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基咟啶基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻烷基(phenoxathianyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
5元至10元杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。5元至6元杂环的例子包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
除非另外指明，否则“碳环基”或“杂环基”可以任选地包括与碳环的环或杂环的环(如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)稠合的一个至三个另外的环，例如，
并且可以任选地通过可利用的碳原子被选自以下的1个、2个或3个基团取代：氢、卤代、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烯基、氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基硫代烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基和芳基磺酰氨基羰基和/或本文所述的任何烷基取代基。
根据本领域中使用的惯例，指向粗线的键(如在本文结构式中使用的)描绘了是部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。
根据本领域中使用的惯例，结构式中的波状键(如)用于描绘与X’、Y’和Z’附接的碳原子的立体中心并且旨在表示单个图中的两种对映体。也就是说，具有如波状键的结构式分别表示每种对映体(如)及其外消旋混合物。
在本文中应当理解，如果碳环或杂环部分可以通过不同的环原子键合或以其他方式附接至指定的底物而不指示特定的附接点，则无论是通过碳原子还是例如三价氮原子，所有可能的点都是预期的。例如，术语“吡啶基”意指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”意指2-或3-噻吩基等等。
当在环结构内使用虚线环时，这表明所述环结构可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。
当显示到取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则这样的取代基可以与环上的任何原子键合。当列出取代基而没有指出这样的取代基与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，则这样的取代基可以经由在这样的取代基中的任何原子键合。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是可允许的。
本领域技术人员将认识到，应该选择本发明的化合物的取代基和其他部分，以便提供足够稳定的化合物以提供药学上有用的化合物，可以将其配制成可接受的稳定的药物组合物。具有这样的稳定性的本发明的化合物被认为落入本发明的范围内。
术语“抗衡离子”用于表示带负电的物质，如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。术语“金属离子”是指碱金属离子(如钠、钾或锂)和碱土金属离子(如镁和钙)、以及锌和铝。
如本文所提及的，术语“经取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常的化合价并且所述取代产生稳定的化合物。当取代基是酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。酮基取代基不存在于芳香族部分上。当环系统(例如，碳环的或杂环的)据称被羰基基团或双键取代时，预期羰基基团或双键是所述环的一部分(即，在所述环内)。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在其中本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，可以将这些氮原子通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理转化为N氧化物，以提供本发明的其他化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子被认为涵盖所示的氮及其N氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何成分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在每次其他出现时的定义无关。因此，例如，如果显示基团被0个、1个、2个或3个R基团取代，则当所述基团被0个R基团取代时其是未经取代的，或者当所述基团被至多三个R基团取代时其是经取代的，并且在每次出现时R独立地选自R的定义。
此外，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是可允许的。
如本文所用，术语“互变异构体”是指化合物的两种或更多种异构体中的每一种，所述两种或更多种异构体一起平衡地存在并且通过分子内的原子或基团的迁移容易地互换。例如，本领域技术人员将容易地理解1，2，3-三唑以如上所定义的两种互变异构体形式存在：
因此，即使当结构仅描绘其中一种时，本公开文本也旨在涵盖所有可能的互变异构体。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指代在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应和/或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明的化合物可以作为盐存在，所述盐也在本发明的范围内。药学上可接受的盐是优选的。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使得游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物(通常优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)中进行反应而制备。合适的盐的列表可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCompany，Easton，PA(1990)中找到，将其公开内容通过引用特此并入。
如果本发明的化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。这些例如与以下酸形成：强无机酸，如无机酸(例如硫酸、磷酸或氢卤酸)；有机羧酸，如1个至4个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸(其是未经取代的或被例如卤素取代为氯乙酸)，如饱和的或不饱和的二羧酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸)，如羟基羧酸(例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)，如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)或苯甲酸；或有机磺酸，如未经取代的或被例如卤素取代的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，例如甲基-或对甲苯-磺酸。如果希望，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应酸加成盐。具有至少一个酸基团(例如COOH)的本发明的化合物也可以与碱形成盐。与碱形成的合适的盐是例如金属盐，如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾或镁盐)；或与氨或有机胺(如吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，单、二或三-低级烷基胺(例如乙基、叔丁基、二乙基、二异丙基、三乙基、三丁基或二甲基-丙胺)，或单、二或三羟基低级烷基胺(例如单、二或三乙醇胺))形成的盐。此外，可以形成相应的内盐。还包括如下盐，所述盐不适合用于药物用途但可以用于例如分离或纯化游离的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
含有碱性基团的式I的化合物的优选盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐。
含有酸基团的式I的化合物的优选盐包括钠盐、钾盐和镁盐以及药学上可接受的有机胺。
此外，本发明的化合物可以具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。如本文所用的术语“前药”包括基于羧酸残基的前药，即“前药酯”；和基于精氨酸模拟物部分的前药，即“精氨酸模拟物前药”。此类前药优选口服给予，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。肠胃外给予可以在酯本身具有活性的情况下使用，或者在血液中发生水解的那些情况下使用。
本发明的化合物含有羧基基团，所述羧基基团可以形成用作前药的生理学上可水解的酯，即“前药酯”，通过在体内水解以产生本发明的化合物本身。本发明的化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1至C6烷基、C1至C6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6链烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1至C6烷氧基羰基氧基-C1至C6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)和例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可以通过本领域已知的常规技术制备。“前药酯”可以通过使用本领域技术人员已知的程序使本发明的化合物的羧酸部分与烷基或芳基醇、卤化物或磺酸盐反应而形成。此类前药酯的例子包括：
本发明的化合物含有精氨酸模拟物部分，所述精氨酸模拟物部分可以形成用作前药的生理学上可水解的酯，即“精氨酸模拟物前药”，通过在体内水解以产生本发明的化合物本身。精氨酸模拟物前药的代表性例子包括：
其中，每个精氨酸模拟物部分中的一个星号是与母体分子的附接点，并且其他两个星号是氢；Rf＝H、Me、Et、COOEt；Rg＝CH3、CH2CCl3、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、Re是OH、C1-4烷基、卤代、卤代烷基或C1-4环烷基；并且r是0、1、2或3的整数。
此外，各种形式的前药在本领域中是熟知的。有关此类前药衍生物的例子，请参见：
Bundgaard，H.编辑，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)，和Widder，K.等人编辑，Methods in Enzymology，112：309-396，Academic Press(1985)；
Bundgaard，H.第5章，“Design and Application of Prodrugs”，Krosgaard-Larsen，P.等人编辑，A Textbook of Drug Design and Development，第113-191页，Harwood Academic Publishers(1991)；
Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8：1-38(1992)；
Bundgaard，H.等人，J.Pharm.Sci.，77：285(1988)；以及
Kakeya，N.等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)。
前药的制备在本领域中是熟知的，并且描述于例如King，F.D.编辑，MedicinalChemistry：Principles and Practice，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK(1994)；Testa，B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry，Biochemistry and Enzymology，VCHA and Wiley-VCH，Zurich，Switzerland(2003)；Wermuth，C.G.编辑，The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press，SanDiego，CA(1999)中。
本发明旨在包括本发明的化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本使用的未标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在的用途，例如在确定潜在药物组合物与靶标蛋白质或受体结合的能力中作为标准和试剂，或用于使在体内或在体外与生物受体结合的本发明的化合物成像。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示化合物足够稳健以经受住从反应混合物中分离至有用程度的纯度并配制成有效的治疗剂。优选的是，本发明的化合物不含有N-卤代、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合。这种物理缔合包括氢键合。在溶剂化物中的溶剂分子能以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可以包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法在本领域中通常是已知的。
将如本文所用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔，“nM”表示纳摩尔，“mol”表示摩尔，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩的，“sat”或“sat′d”表示饱和的，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核欧弗豪塞(Overhauser)效应光谱，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”代表单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，并且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
可以如在以下反应方案及其描述中所示的、以及本领域技术人员可以使用的相关公开文献程序来制备本发明的化合物。用于这些反应的示例性试剂和程序出现在下文和工作实施例中。
缩写
在本文中使用以下缩写：
Ph＝苯基
Bn＝苄基
t-Bu＝叔丁，基
Me＝甲基
Et＝乙基
TMS＝三甲基甲硅烷基
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
THF＝四氢呋喃
Et2O＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
i-PrOH＝异丙醇
HOAc或AcOH＝乙酸
TFA＝三氟乙酸
i-Pr2NEt或DIPEA＝二异丙基乙胺
Et3N＝三乙胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
NaBH4＝硼氢化钠
n-BuLi＝正丁基锂
Pd/C＝钯碳
KOH＝氢氧化钾
NaOH＝氢氧化钠
LiOH＝氢氧化锂
K2CO3＝碳酸钾
NaHCO3＝碳酸氢钠
Ar＝氩气
N2＝氮气
EDC＝3-乙基-3’-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-[(3-(二甲基)氨基)丙基])-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)
HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物
DIC＝1，3-二丙基碳二亚胺
BOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
PyBOP＝苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LDA＝二异丙基氨基锂
DDQ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
min＝分钟
h或hr＝小时
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
meq＝毫当量
RT＝室温
sat或sat’d＝饱和的
aq.＝水性
TLC＝薄层色谱
HPLC＝高效液相色谱
LC/MS＝高效液相色谱/质谱
MS或Mass Spec＝质谱
NMR＝核磁共振
mp＝熔点
HPLC-1：Sun fire C18(4.6x150mm)3.5微米，梯度10％至100％B：A持续12min，然后在100％B保持3min。
流动相A：0.05％TFA于水中∶CH3CN(95∶5)
流动相B：0.05％TFA于CH3CN中∶水(95∶5)
TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm、220nm。
HPLC-2：XBridge Phenyl(4.6x150mm)3.5微米，梯度10％至100％B：A持续12min，然后在100％B保持3min。
流动相A：0.05％TFA于水中∶CH3CN(95∶5)
流动相B：0.05％TFA于CH3CN中∶水(95∶5)
TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm、220nm。
IV制备方法
本发明的化合物可以使用下面描述的方法、以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变化以有机合成领域的技术人员所熟知的多种方式来制备。优选的方法包括但不限于下面描述的那些。将本文列举的所有参考文献通过引用以其整体并入本文。反应在适合于所使用的试剂和材料并且适合于所实现的转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解的是，分子上存在的官能团应该符合所提出的转化。有时，这将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种而不是另一种特定的过程方案，以便获得所希望的本发明的化合物。对与反应条件相容的取代基的限制对于本领域技术人员而言将是清楚的，并且然后必须使用替代方法。还将认识到，在该领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。可以在Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，VCH，New York(1989)中找到可以应用于制备本发明的化合物的合成方法的特别有用的概要。
可以使用本章节中描述的反应和技术来制备本发明的化合物。反应在适合于所使用的试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所实现的转化。此外，在下面描述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序)被选择为对于该反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员理解，布告分子的各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。并非落入给定类别的所有式I的化合物都可以与一些所述方法中所需的一些反应条件相容。对与反应条件相容的取代基的此类限制对于本领域技术人员而言将是清楚的，并且必须使用替代方法。可以在Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，VCH，New York(1989)中找到可以应用于制备本发明的化合物的合成方法的特别有用的概要。
一般方案
式(I’)的唑类似物可以使用文献中已知的方法根据方案1至4中所示的一般途径来制备。如方案1中所示，可以经由用合适的烷基化试剂进行烷基化、对R1进行官能化、和将酯脱保护以产生羧酸2将唑1转化成N-烷基化的唑-酸2。在上述合成顺序中的合适步骤中，分别在结构1或2中所示的羧酸酯或酸部分可以被还原成醇，并且然后转化成离去基团，如由3表示的甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或卤化物。
方案1：用于制备式(I′，R5＝H)的一般方案
式(I’)的化合物(当Y＝CO且R5＝H时)通过首先将唑-酸2与氨基酯4在本领域技术人员已知的标准酰胺偶联条件下反应，随后将所得的羧酸酯脱保护来获得。氨基酯4可以使用文献中已知的方法制备(例如，Hutchinson，J.H.等人J.Med Chem.2003，46，4790；Henderson，N.C.等人Nature Medicine 2013，19，1617)。式(I)的化合物(当Y＝CH2且R5＝H时)通过用唑3将氨基酯4烷基化或经由唑-醛或唑-酮5和氨基酯4的还原胺化，随后将所得的羧酸酯脱保护来获得。
方案2：合成用四氢萘啶作为精氨酸模拟物(R1)的式(I′)(Y＝CO；R5＝H；式15、16和17)的例子
方案2概述了含有四氢萘啶作为精氨酸模拟物的式(I’)(Y＝CO；R5＝H；式15、16和17)的合成的例子。用缩酮保护的亲电子试剂6将唑-酯1烷基化、随后脱保护可以提供酮8。异构体萘啶10和11可以经由酮8和2-氨基烟醛的Friedlander缩合获得。在催化剂如PtO2的存在下对10选择性环还原可以提供四氢萘啶12(主要)和13(次要)。使用早些时候所述的方法进一步转化12和13可以分别产生化合物14和15。可以使用与用于将10转化成14的方案类似的方案将化合物11转化成16。
方案3：合成用2-氨基吡啶作为精氨酸模拟物(R1)的式(I′)(Y＝CO；R5＝H；式22)的例子
方案3描绘了合成用2-氨基吡啶作为精氨酸模拟物的式(I’)(Y＝CO；R5＝H；式22)的例子。可以用Boc保护的胺18将唑-酯17烷基化以产生酯19，其在与2-氯吡啶氧化物反应之后可以提供N-氧化物21。在Pd/C的存在下将21还原成吡啶，随后进行酯脱保护，可以产生化合物22。
方案4：合成用2-氨基二氢咪唑作为精氨酸模拟物(R1)的式(I′)(Y＝CO；R5＝H；式23)的例子
方案4显示了合成用2-氨基二氢咪唑作为精氨酸模拟物的式(I’)(Y＝CO；R5＝H；式23)的例子。伯胺20可以与合适的亲电子试剂如2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑反应，并且然后水解成羧酸23。
实施例
以下实施例用于更好地说明(而非限制)本申请的一些优选实施方案。
中间体的合成
中间体1. 1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸
中间体1A：(E)-4-(2-(1，8-萘啶-2-基)乙烯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。将可商购获得的1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.7g，12.13mmol)、2-(2-溴乙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环(2.8g，14.35mmol)和Cs2CO3(5.93g，18.20mmol)在乙腈(15mL)中的混合物在密封管中在65℃下搅拌2h。将固体通过过滤去除。将滤液在真空中浓缩，溶解于EtOAc(100mL)中，并且将有机层用H2O(15mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗制残余物。将残余物通过快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至40∶60)纯化，以提供3.0g(97％产率)的呈黄色油状物的中间体1A：LCMS(ES)：m/z 255.1[M+H]+。
中间体1B：将1-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.0g，11.80mmol)在THF(15mL)和HCl(25mL，25.00mmol)(水性1N)中的混合物在室温下搅拌16h。在将溶剂蒸发之后，将粗产物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(250mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，并浓缩以给出2.5g(100％产率)呈油状物的粗制中间体1B。LCMS(ES)：m/z 211.0[M+H]+。
中间体1C-1：将1-(3-氧代丁基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.5g，11.89mmol，中间体1B)、2-氨基烟醛(1.89g，15.46mmol)和L-脯氨酸(1.37g，11.89mmol)在EtOH(70mL)中的混合物在78℃下加热24h。在冷却至室温之后，将溶剂蒸发，并将粗产物溶解于最少量的CH2Cl2中。通过硅胶色谱(己烷/EtOAc，100∶0至0∶100，然后MeOH/EtOAc，0∶100至15∶85)纯化产生呈橙色油状物的中间体1C-1(1.5g，43％产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.12(dd，J＝4.2，2.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.91(d，J＝0.6Hz，1H)，7.81(d，J＝0.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，4.82(t，J＝6.9Hz，2H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.64(t，J＝6.9Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 297.2[M+H]+。
中间体1D：向1-(2-(1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.5g，5.06mmol，中间体1C-1)在EtOH(150mL)中的溶液里添加和PtO2(230mg，1.013mmol)。将悬浮液在室温下氢化(1atm.H2，球囊)20h。在将反应混合物通过垫过滤并且随后用EtOH洗涤滤饼之后，将滤液在真空中浓缩并在真空下风干，以产生1.42g(93％产率)的呈米黄色固体的中间体1D。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.89(s，1H)，7.75(s，1H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，6.19(d，J＝7.2Hz，1H)，4.47(t，J＝7.1Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.07(t，J＝7.1Hz，2H)，2.68(t，J＝6.3Hz，2H)，1.96-1.84(m，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 301.2[M+H]+。
中间体1：将1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.0g，6.66mmol，中间体1D)、氢氧化锂(1.8g，75mmol)在THF(30ml)、H2O(15mL)和MeOH(3mL)中的混合物在室温下搅拌26h。将溶剂在真空中去除。将水性残余物用浓HCl酸化以给出固体，将其过滤并在真空下进一步干燥以给出1.8g(91％产率)呈白色固体的粗制中间体1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.76(s，1H)，7.02(d，J＝7.3Hz，1H)，6.35(bs，1H)，6.21(d，J＝7.3Hz，1H)，4.41(t，J＝7.3Hz，2H)，3.25(td，J＝5.8，2.7Hz，2H)，2.97(t，J＝7.4Hz，2H)，2.61(t，J＝6.3Hz，2H)，1.83-1.66(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 273.2[M+H]+。
中间体2. 1-(2-(8-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸
中间体2A：在0℃下向1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.369g，1.229mmol)、Boc2O(0.371mL，1.597mmol)在THF(6.5mL)中的混合物逐滴添加LiHMDS(1.597mL，1.597mmol，1M于THF中)。将反应混合物在该温度下搅拌30min，在所述时间点将其用饱和的NH4Cl淬灭并用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供粗制残余物。将残余物通过快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至0∶100)纯化以提供278mg(57％产率)呈黄色油状物的中间体2A：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.89(s，1H)，7.83(s，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，6.63(d，J＝7.5Hz，1H)，4.59(t，J＝6.9Hz，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83-3.62(m，2H)，3.26(t，J＝6.9Hz，2H)，2.72(t，J＝6.7Hz，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.55(s，9H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 401.3[M+H]+。
中间体2：将中间体2A(278mg，0.694mmol)、氢氧化锂(225mg，9.40mmol)在THF(4mL)、H2O(3mL)和MeOH(2ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将挥发物在真空中去除并且将水性残余物用1N水性HCl酸化。将混合物用CHCl3(3X10mL)萃取，并且将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩，以给出230mg(89％产率)呈泡沫状固体的粗制中间体2。LCMS(ES)：m/z 373.2[M+H]+。
中间体3. 5-(叔丁氧基甲基)-1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸
中间体3A：3-(叔丁氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。根据在WO 2014/064134中描述的程序制备中间体3A。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.95(s，1H)，4.85(s，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 227.2[M+H]+。
中间体3B-1：将3-(叔丁氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(75mg，0.331mmol)、2-(2-溴乙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环(97mg，0.497mmol)和Cs2CO3(162mg，0.497mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在密封管中在65℃下搅拌2h。将固体通过过滤去除。将滤液在真空中浓缩以给出粗产物，将所述粗产物溶解于EtOAc(10mL)中。将有机层用H2O(2mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗制残余物。将残余物通过快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc，75∶25至34∶66)纯化，以提供21mg(18％产率)呈黄色油状物的中间体3B-1(较快洗脱的产物)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.78(s，1H)，4.76(s，2H)，4.31-4.12(m，4H)，4.01-3.79(m，4H)，2.31-2.12(m，2H)，1.28(s，3H)，1.27(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(s，9H)。LCMS(ES)：m/z341.3[M+H]+。
中间体3B-2：所述反应还给出16mg(14％产率)呈黄色油状物的中间体3B-2(较慢洗脱的产物)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.78(s，1H)，4.61(s，2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，4.17-4.11(m，2H)，3.94-3.80(m，4H)，2.26-2.15(m，2H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 341.3[M+H]+。
中间体3C：将5-(叔丁氧基甲基)-1-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.82g，5.35mmol，中间体3B-2)在THF(7mL)和HCl(6mL，6.00mmol)(水性1N)中的混合物在室温下搅拌16h。将溶剂蒸发并且将粗产物用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，并浓缩以给出1.58g(100％产率)呈油状物的粗制中间体3C。LCMS(ES)：m/z 297.5[M+H]+。
中间体[3D-1+3D-2]：将5-(叔丁氧基甲基)-1-(3-氧代丁基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.58g，5.33mmol)、2-氨基烟醛(846mg，6.93mmol)和L-脯氨酸(614mg，5.33mmol)在EtOH(70mL)中的混合物在密封管中在78℃下加热24h。在冷却至室温之后，将溶剂蒸发。将粗产物溶解于最少量的CH2Cl2中并进行硅胶色谱(己烷/EtOAc，100∶0至0∶100，然后MeOH/EtOAc，0∶100至10∶90)，以给出呈橙色油状物的中间体3D-1和中间体3D-2的混合物(1.85g，91％产率)。LCMS(ES)：m/z 383.4[M+H]+。
中间体3E：向中间体[3D-1+3D-2](1.85g，4.84mmol)的混合物在EtOH(200mL)中的溶液里添加和PtO2(296mg，0.863mmol)。将悬浮液在室温下氢化(1atm.H2，球囊)22h。在将反应混合物通过垫过滤并且随后用EtOH洗涤滤饼之后，将滤液在真空中浓缩并在真空下风干以给出粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Sunfire Prep C18，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：100％H2O含有10-mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈含有10-mM乙酸铵；梯度：经10分钟25％-100％B；流速：40mL/min.)纯化，以提供呈白色固体的中间体3E(621mg，33％产率)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.84(s，1H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，6.12(d，J＝7.2Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.54(t，J＝6.8Hz，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.44(t，J＝5.8Hz，2H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，2.70(t，J＝6.3Hz，2H)，1.99-1.80(m，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.26(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 387.5[M+H]+。
中间体3：将5-(叔丁氧基甲基)-1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(560mg，1.449mmol，中间体3E)、氢氧化锂(318mg，13.28mmol)在THF(27mL)、H2O(8.6mL)和MeOH(2.7mL)中的混合物在室温下搅拌15h。将溶剂在真空中去除。将水性残余物用浓HCl酸化，并且将混合物用EtOAc(2X50mL)和CHCl3(2X50mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩，以给出520mg(100％产率)呈泡沫状固体的粗制中间体3。LCMS(ES)：m/z 359.4[M+H]+。
中间体4. 3-(叔丁氧基甲基)-1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸
除了中间体3B-2被中间体3B-1替代之外，以与上述中间体3类似的方式制备中间体4。LCMS(ES)：m/z 359.4[M+H]+。
中间体5. 1-(3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酸
除了在烷基化步骤期间，2-(2-溴乙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环被5-溴戊-2-酮替代之外，以与上述中间体1类似的方式制备中间体5。LCMS(ES)：m/z 287.2[M+H]+。
中间体6. 1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸
除了以下具体的变化之外，以与上述中间体1类似的方式制备中间体6：
除了在烷基化步骤期间，1H-吡唑-4-甲酸乙酯被1H-咪唑-4-甲酸甲酯替代之外，以与上述中间体1A类似的方式制备中间体6A。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.56(d，J＝1.4Hz，1H)，7.47(d，J＝1.4Hz，1H)，4.06-3.99(m，2H)，3.96-3.83(m，4H)，3.81(s，3H)，2.19-2.07(m，2H)，1.25(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 241.1[M+H]+。
中间体6B：将1-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.7g，2.91mmol)在THF(1mL)和HCl(4mL，4.00mmol)(水性1N)中的混合物在室温下搅拌16h。在将溶剂蒸发之后，将粗产物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(250mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩，以给出0.572g(100％产率)呈油状物的粗制中间体6B。LCMS(ES)：m/z 197.1[M+H]+。
中间体6C：将1-(3-氧代丁基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(286mg，1.458mmol，中间体6B)、2-氨基烟醛(231mg，1.89mmol)和吡咯烷(0.265mL，3.21mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在密封管中在78℃下加热7h。在冷却至室温之后，将溶剂蒸发并将粗品溶解于最少量的CH2Cl2中并进行硅胶色谱(MeOH/EtOAc，10∶90至50∶50)，以给出呈黄色油状物的中间体6C(600mg，146％产率，含有吡咯烷，通过1H NMR)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.05(dd，J＝4.3，2.0Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(d，J＝1.4Hz，1H)，7.54(d，J＝1.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，4.67(t，J＝6.9Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.47(t，J＝6.9Hz，2H)。LCMS(ES)：m/z 283.1[M+H]+。
中间体6D：向中间体6C(600mg)在EtOH(30mL)中的溶液里添加和PtO2(97mg，0.425mmol)。将悬浮液在室温下氢化(1atm.H2，球囊)7h。在将反应混合物通过垫过滤并且随后用EtOH洗涤滤饼之后，将滤液在真空中浓缩并在真空下风干以给出粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Sunfire Prep C18，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：100％水含有10-mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈含有10-mM乙酸铵；梯度：经10分钟5％-100％B；流速：40mL/min.)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体6D(175mg，29％产率)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.81(bs，1H)，7.64(bs，1H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，6.30(d，J＝7.3Hz，1H)，4.40(t，J＝6.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.42(t，J＝6.3Hz，2H)，3.05(t，J＝6.9Hz，2H)，2.73(t，J＝6.3Hz，2H)，1.95-1.83(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 287.2[M+H]+。
中间体6：将中间体6D(175mg，0.611mmol)、氢氧化锂(80mg，3.34mmol)在THF(4mL)、H2O(2mL)和MeOH(0.2mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将溶剂在真空中去除。将水性残余物用水性1M HCl酸化并且将混合物用CHCl3(3X50ml)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩，以给出167mg(100％产率)呈泡沫状固体的粗制中间体6。LCMS(ES)：m/z 287.2[M+H]+。
中间体7. 1-((5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
中间体7A：将可商购获得的1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.5g，10.70mmol)、1-氯丙-2-酮(1.45g，15.67mmol)和Cs2CO3(4.5g，13.80mmol)在乙腈(30mL)中的混合物在密封管中在65℃下搅拌5h。允许混合物在室温下再搅拌15h。将固体通过过滤去除。将滤液在真空中浓缩以给出粗产物，将所述粗产物溶解于EtOAc(100mL)中。将有机层用H2O(15mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗制残余物。将残余物通过快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至0∶100)纯化以提供呈浅棕色油状物的中间体7A(600mg，29％产率)：LCMS(ES)：m/z 197.1[M+H]+。
中间体7B：将中间体7A(600mg，3.06mmol)、2-氨基烟醛(486mg，3.98mmol)和L-脯氨酸(352mg，3.06mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在密封管中在78℃下加热24h。在冷却至室温之后，将溶剂蒸发并将粗制残余物溶解于最少量的CH2Cl2中并进行硅胶色谱(MeOH/EtOAc，10∶90)，以给出呈橙色油状物的中间体7B(140mg，16％产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.35(bs，1H)，8.60(d，J＝8.3Hz，1H)，8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.96(s，1H)，7.83(bt，J＝6.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，5.71(s，2H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 283.2[M+H]+。
中间体7C：向中间体7B(140mg，0.946mmol)在EtOH(15mL)中的溶液里添加和PtO2(16mg，0.070mmol)。将悬浮液在室温下氢化(1atm.H2，球囊)1h。在将反应混合物通过垫过滤并且随后用EtOH洗涤滤饼之后，将滤液在真空中浓缩并在真空下风干，以提供呈米黄色固体的中间体7C(142mg，100％产率)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.92(s，1H)，7.84(s，1H)，7.02(d，J＝7.3Hz，1H)，6.23(d，J＝7.3Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，3.39-3.22(m，2H)，2.62(t，J＝6.3Hz，2H)，1.87-1.76(m，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 287.3[M+H]+。
中间体7：将中间体7C(142mg，0.496mmol)、氢氧化锂(80mg，3.34mmol)在THF(2mL)、H2O(1mL)和MeOH(0.4mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将挥发物在真空中去除并且将水性残余物用浓HCl酸化。将混合物用CH2Cl2(2X30mL)和CHCl3(50ml)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩，以给出128mg(100％产率)呈白色固体的粗制中间体7。LCMS(ES)：m/z 259.2[M+H]+。
中间体8. 2-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(中间体8)和
中间体9. 1-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(中间体9)
中间体8：将1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(780mg，6.14mmol)、2-(2-溴乙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环(1.55g，7.95mmol)和Cs2CO3(3.0g，9.21mmol)在乙腈(18mL)中的混合物在密封管中在65℃下搅拌2h。将挥发物在真空中去除。添加2-(2-溴乙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环(1.0g，5.12mmol)、Cs2CO3(2.0g，6.14mmol)和DMF(10mL)。将所得的混合物在密封管中在65℃下搅拌3h。将固体通过过滤去除。将滤液在真空中浓缩以给出粗产物，将所述粗产物溶解于EtOAc(80mL)中。将有机层用H2O(15mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗制残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Axia C18，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 MeOH：含有0.1％TFA的水；流动相B：95∶5 MeOH：含有0.1％TFA的水；梯度：经10分钟20％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min.)纯化，以提供呈无色油状物的中间体8(600mg，41％产率)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.06(s，1H)，4.69-4.55(m，2H)，4.05-3.91(m，4H)，3.97(s，J＝1.4Hz，3H)，2.52-2.38(m，2H)，1.36(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 242.1[M+H]+。
中间体9：上述分离还产生呈无色油状物的中间体9(360mg，24％产率，RT4.4min)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.16(s，1H)，4.61-4.49(m，2H)，4.06-3.91(m，4H)，3.97(s，3H)，2.49-2.29(m，2H)，1.36(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 242.1[M+H]+。
中间体10. 1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸
以与上述中间体1A类似的方式由中间体9开始制备中间体10A。
中间体10A：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.95(s，1H)，6.94(d，J＝7.3Hz，1H)，6.17(d，J＝7.3Hz，1H)，4.76(t，J＝6.9Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.33(t，J＝5.6Hz，2H)，3.16(t，J＝7.5Hz，2H)，2.61(t，J＝6.3Hz，2H)，1.98-1.73(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 288.2[M+H]+。
中间体10：将中间体10A(40mg，0.139mmol)、氢氧化锂(6.67mg，O.278mmol)在THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将溶剂在真空中去除。将水性残余物用1N水性HCl酸化。将混合物用CHCl3(3X10mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩，以给出呈白色固体的中间体10(38mg，100％)。LCMS(ES)：m/z 274.2[M+H]+。
中间体11. 1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸
除了在烷基化步骤期间，1H-吡唑-4-甲酸乙酯被1H-吡唑-3-甲酸甲酯替代之外，以与上述中间体1A类似的方式制备中间体11A。
中间体11A：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，4.34-4.24(m，2H)，3.98-3.87(m，4H)，3.89(s，3H)，2.33-2.22(m，2H)，1.29(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 241.2[M+H]+。
中间体11B：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝2.0Hz，1H)，4.90-4.42(m，2H)，4.04-3.92(m，4H)，3.89(s，3H)，2.42-2.03(m，2H)，1.40(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 241.2[M+H]+。
中间体11C：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.37(d，J＝2.3Hz，1H)，7.06(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65(d，J＝2.3Hz，1H)，6.14(dd，J＝7.3，1.6Hz，1H)，4.58(t，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.49-3.35(m，2H)，3.15(t，J＝7.1Hz，2H)，2.65(t，J＝6.3Hz，2H)，1.86(p，J＝5.9Hz，2H)。LCMS(ES)：m/z 287.2[M+H]+。
中间体11：将中间体11C(120mg，0.419mmol)、氢氧化锂(20.1mg，0.838mmol)在THF(2mL)和H2O(1mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将挥发物在真空中去除并且将水性残余物用1N水性HCl酸化。将混合物用CHCl3(3X20mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩，以给出呈白色固体的粗制中间体11(110mg，96％产率)。LCMS(ES)：m/z 273.2[M+H]+。
中间体12. 1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸
除了将中间体11B用于起始材料之外，以与上述中间体3类似的方式制备中间体12。
中间体12A：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.48(d，J＝2.1Hz，1H)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H)，6.84(d，J＝2.1Hz，1H)，6.15(d，J＝7.3Hz，1H)，4.93(t，J＝6.5Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，3.26(t，J＝6.5Hz，2H)，2.75(t，J＝6.3Hz，2H)，2.02-1.84(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 287.2[M+H]+。
中间体12：将中间体12A(45mg，0.157mmol)、氢氧化锂(10.0mg，0.418mmol)在THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌24h。将挥发物在真空中去除并且将水性残余物用1N水性HCl酸化。将混合物用CHCl3(3X10mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩，以给出呈白色固体的中间体12(42mg，100％)。LCMS(ES)：m/z 273.2[M+H]+。
中间体13. 1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸
除了在烷基化步骤期间，3-(叔丁氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯被1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯替代之外，以与中间体3类似的方式制备中间体13。
中间体13A：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.35(s，1H)，4.52(t，J＝5.9Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.13(t，J＝5.9Hz，2H)，2.17(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 198.1[M+H]+。
中间体13B：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(s，1H)，7.53(d，J＝7.3Hz，1H)，6.49(d，J＝7.3Hz，1H)，4.68(t，J＝6.7Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.58-3.45(m，2H)，3.39-3.27(m，2H)，2.83(t，J＝6.3Hz，2H)，2.00-1.92(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 288.2[M+H]+。
中间体13：将中间体13B(22mg，0.077mmol)、氢氧化锂(4.58mg，0.191mmol)在THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌24h。将挥发物在真空中去除并且将水性残余物用1N水性HCl酸化。将混合物用CHCl3(3X8mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩，以给出呈白色固体的中间体13(21mg，100％)。LCMS(ES)：m/z 274.1[M+H]+。
中间体14. 1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
除了在烷基化步骤期间，1H-吡唑-4-甲酸乙酯被3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯替代之外，以与中间体1类似的方式制备中间体14。
中间体14A：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.01(s，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，4.31-4.28(m，2H)，4.07-3.91(m，4H)，2.46-2.22(m，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，1.35(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 323.1[M+H]+。
中间体14B：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.89(s，1H)，7.07(d，J＝7.3Hz，1H)，6.22(d，J＝7.3Hz，1H)，4.56(t，J＝7.0Hz，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，3.44(td，J＝5.7，2.4Hz，2H)，3.13(t，J＝7.0Hz，2H)，2.70(t，J＝6.3Hz，2H)，1.95-1.89(m，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 288.2[M+H]+。
中间体14：将中间体14B(128mg，0.347mmol)、氢氧化锂(80mg，3.34mmol)在THF(2mL)、MeOH(0.4mL)和H2O(1mL)中的混合物在室温下搅拌6h。将挥发物在真空中去除并且将水性残余物用1N水性HCl酸化。将混合物用CHCl3(3X15mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩，以给出呈白色固体的中间体14(108mg，91％产率)。LCMS(ES)：m/z 341.2[M+H]+。
中间体15. 3-(叔丁氧基甲基)-1-(4-氧代戊基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和
中间体16. 5-(叔丁氧基甲基)-1-(4-氧代戊基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
中间体15：将3-(叔丁氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，1.326mmol，中间体3A)、5-溴戊-2-酮(390mg，2.363mmol)和Cs2CO3(800mg，2.46mmol)在乙腈(8mL)中的混合物在密封管中在65℃下搅拌20h。将固体通过过滤去除。将滤液在真空中浓缩以给出粗产物，将所述粗产物溶解于EtOAc(30mL)中。将有机层用H2O(10mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗制残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Axia C18，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 MeOH：含有0.1％TFA的H2O；流动相B：95∶5 MeOH：含有0.1％TFA的水；梯度：经10分钟20％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min.)纯化以提供呈无色油状物的中间体15(106mg，26％产率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.83(s，1H)，4.69(s，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，4.14(t，J＝7.0Hz，2H)，2.45(t，J＝6.9Hz，2H)，2.14(s，3H)，2.11(t，J＝6.9Hz，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31(s，9H)。LCMS(ES)：m/z311.5[M+H]+。
中间体16：上述制备型HPLC纯化还产生呈无色油状物的中间体16(100mg，24％产率，较快洗脱级分)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.86(s，1H)，4.82(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，4.23(t，J＝6.8Hz，2H)，2.49(t，J＝7.1Hz，2H)，2.20-2.14(m，2H)，2.13(s，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 311.5[M+H]+。
中间体17. 1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酸
中间体17A：将可商购获得的1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50mg，0.357mmol)、(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.294mmol)和Cs2CO3(240mg，0.737mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在密封管中在65℃下搅拌2h。将固体通过过滤去除。将滤液在真空中浓缩以给出粗产物，将其通过快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至50∶50)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体17A(100mg，94％产率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.84(s，1H)，7.83(s，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，4.13(t，J＝6.7Hz，2H)，3.04(bt，J＝6.5Hz，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.37(s，9H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 298.3[M+H]+。
中间体17：将中间体17A(100mg，0.336mmol)、氢氧化锂(18mg，0.752mmol)在THF(3mL)、H2O(1mL)和MeOH(0.2mL)中的混合物在室温下搅拌15h。将挥发物在真空中去除并且将水性残余物用水性1N HCl酸化。将混合物用CHCl3(3X10mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩，以给出呈白色固体的粗制中间体17(91mg，100％产率)。LCMS(ES)：m/z 270.3[M+H]+。
中间体18. 3-甲基-1-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和
中间体19. 5-甲基-1-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
中间体18. 3-甲基-1-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：将3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(79.3mg，0.514mmol)、2-(2-溴乙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环(140mg，0.718mmol)和Cs2CO3(251mg，0.772mmol)在乙腈(8mL)中的混合物在密封管中在65℃下搅拌2h。将固体通过过滤去除。将滤液在真空中浓缩以给出粗产物，将所述粗产物溶解于EtOAc(30mL)中。将有机层用H2O(10mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗制残余物。将残余物通过快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至50∶50)纯化以提供呈黄色油状物的中间体18(60mg，43％产率)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.75(s，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，4.12-4.05(m，2H)，3.95-3.82(m，4H)，2.38(s，3H)，2.21-2.15(m，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 269.4[M+H]+
中间体19. 5-甲基-1-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：上述色谱还产生中间体19(25mg，18％产率)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.75(s，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，4.12-4.05(m，2H)，3.94-3.83(m，4H)，2.37(s，3H)，2.22-2.14(m，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 269.4[M+H]+。
中间体20. 3，5-二甲基-1-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
中间体20.将3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，1.189mmol)、2-(2-溴乙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环(300mg，1.53mmol)和Cs2CO3(581mg，1.78mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在密封管中在65`下搅拌4h。将固体通过过滤去除。将滤液在真空中浓缩以给出粗产物，将所述粗产物溶解于EtOAc(30mL)中。将有机层用H2O(10mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗制残余物。将残余物通过快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至50∶50)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体20(330mg，98％产率)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.30(qd，J＝7.2，1.4Hz，2H)，4.18-4.10(m，2H)，4.05-3.92(m，4H)，2.52(s，3H)，2.42(s，3H)，2.25-2.14(m，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 283.4[M+H]+。
中间体21. 1-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯和
中间体22. 1-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
中间体21. 1-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯：将3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(200mg，0.989mmol)、2-(2-溴乙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环(300mg，1.53mmol)和Cs2CO3(483mg，1.48mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在密封管中在65℃下搅拌2h。将固体通过过滤去除。将滤液在真空中浓缩以给出粗产物，将所述粗产物溶解于EtOAc(30mL)中。将有机层用H2O(10mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗制残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Sunfire Prep C18，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：100％水含有0.1％TFA；流动相B：100％乙腈含有0.1％TFA；梯度：经10分钟10％-100％B；流速：40mL/min.)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体21(100mg，32％产率)：1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.98(s，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.43-7.37(m，3H)，4.33-4.21(m，2H)，4.04-3.89(m，4H)，3.76(s，3H)，2.38-2.28(m，2H)，1.34(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 317.05[M+H]+。
中间体22.上述制备型HPLC纯化还给出中间体21(85mg，27％产率)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.99(s，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.40-7.33(m，2H)，4.13-4.03(m，2H)，3.90-3.83(m，2H)，3.80-3.72(m，2H)，3.68(s，3H)，2.21-2.04(m，2H)，1.21(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 317.05[M+H]+。
中间体23.(S)-2-氨基-3-(1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸叔丁酯
中间体23A：向1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间体1，589mg，2.16mmol)和(S)-叔丁基3-氨基-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸酯(667mg，2.266mmol)在DMF(10ml)中的溶液里添加BOP(1435mg，3.24mmol)和DIPEA(1.51mL，8.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Sunfire C18 OBD，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有0.1％TFA的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有0.1％TFA的水；梯度：经10分钟25％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min)纯化以提供1.08g(75％产率)呈泡沫状固体的中间体23A：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.01(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41-7.23(m，5H)，6.43(d，J＝7.3Hz，1H)，5.17-5.04(m，2H)，4.54(t，J＝6.6Hz，2H)，4.34(dd，J＝7.4，5.3Hz，1H)，3.75-3.62(m，2H)，3.50(t，J＝6.6，4.8Hz，2H)，3.27(t，J＝6.6Hz，2H)，2.80(t，J＝6.2Hz，2H)，2.00-1.87(m，2H)，1.44(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 549.5[M+H]+。
中间体23：向中间体23A(1.7g，2.57mmol)在MeOH(90mL)中的溶液里添加10％Pd碳(342mg，0.321mmol)。将悬浮液在室温下氢化(1atmH2，球囊)1h。在将反应混合物通过垫过滤并且随后用MeOH洗涤滤饼之后，将滤液在真空中浓缩并在真空下风干，以给出1.41g(100％产率)呈白色泡沫状固体的产物：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.45(d，J＝7.3Hz，1H)，6.42(d，J＝7.4Hz，1H)，4.55(t，J＝6.8Hz，2H)，4.15(dd，J＝6.3，4.5Hz，1H)，3.83(dd，J＝14.6，4.5Hz，1H)，3.79(dd，J＝14.6，6.3Hz，1H)，3.53-3.46(m，2H)，3.25(t，J＝6.7Hz，2H)，2.80(t，J＝6.3Hz，2H)，2.07-1.87(m，2H)，1.52(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 415.3[M+H]+。
中间体24.(S)-3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯
根据在以下参考文献中描述的程序制备中间体24A、24B和24C：Hutchinson，J.H.等人，J.Med.Chem.2003，46，4790。
中间体24A.(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝16.0Hz，1H)，7.33-7.21(m，2H)，6.96(t，J＝8.5Hz，1H)，6.30(d，J＝15.7Hz，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 225[M+H]+。
中间体24B.(S)-3-(苄基((S)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝16.0Hz，1H)，7.33-7.21(m，2H)，6.96(t，J＝8.5Hz，1H)，6.30(d，J＝15.7Hz，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 436[M+H]+。
中间体24C.(S)-3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯：根据在以下参考文献中描述的程序制备中间体24C：Hutchinson，J.H.等人，J.Med.Chem.2003，46，4790。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.12(dd，J＝12.4，2.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，6.92(t，J＝8.5Hz，1H)，4.37(t，J＝6.7Hz，1H)，4.14(qd，J＝7.2，0.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.66-2.53(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 242[M+H]+。
中间体24D.(S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯：向在0℃下的(S)-乙基3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯(中间体24C，31.75g，132mmol)在THF(189mL)中的溶液里添加三乙胺(20.18mL，145mmol)和(Boc)2O(30.6mL，132mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌18.5h，随后将其用EtOAc稀释。将反应混合物用水、10％柠檬酸和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩并在真空下风干，以给出中间体24D。
中间体24E：将中间体24D通过制备型手性SFC(柱：Whelko-RR(5x50cm，10uM，#4080)，BPR压力：100巴，温度：35℃，流速：300mL/min，流动相：CO2/MeOH(70/30)，检测器波长：220nm；分离程序：堆栈注射；注射：4mL，循环时间：2min；样品制备：44.4g/310mL MeOH∶DCM(9∶1)，143.2mg/mL；吞吐量：16.3g/hr)纯化，以提供41.1g(91％)呈白色固体的中间体24E：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.09-6.97(m，2H)，6.94-6.87(m，1H)，5.47(br.s.，1H)，5.03(br.s.，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.92-2.70(m，2H)，1.44(s，9H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 364[M+Na]+。＞99％ee。
中间体24F.(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯：上述制备型手性SFC分离产生呈白色固体的(R)-对映体(中间体24F，1.5g，3％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.10-6.97(m，2H)，6.95-6.86(m，1H)，5.47(br.s.，1H)，5.02(d，J＝8.0Hz，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.91-2.69(m，2H)，1.47-1.37(m，9H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 364[M+Na]+。96.4％ee。
中间体24.(S)-3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯，HCl：将(S)-乙基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯(中间体24E，1.0g，2.93mmol)在二噁烷中的4M HCl(48mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将溶剂在真空中去除并且将残余物在真空下风干。然后将残余物溶解于EtOH(10mL)中，在真空中浓缩并在真空下干燥以产生0.801g(98％)呈白色固体的作为HCl盐的中间体24E：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.80(br.s，3H)，7.37-7.28(m，2H)，6.95(t，J＝8.5Hz，1H)，4.68(t，J＝6.9Hz，1H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.22(dd，J＝16.6，6.2Hz，1H)，3.00(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 242[M+H]+。＞99％ee。
中间体25.(R)-3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯，HCl
中间体25.(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯：使用针对中间体24的合成所描述的程序，(R)-乙基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯(中间体24F，1.5g，4.39mmol)和在二噁烷中的4M HCl(48mL)产生呈白色固体的中间体25，HCl盐(1.16g，95％产率)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.81(br.s，3H)，7.37-7.27(m，2H)，7.01-6.88(m，1H)，4.68(br.s.，1H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.23(dd，J＝16.6，6.2Hz，1H)，3.01(dd，J＝16.6，7.6Hz，1H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 242[M+H]+。96.4％ee。
中间体26.(S)-3-氨基-3-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)丙酸甲酯和中间体27.(S)-3-氨基-3-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)丙酸乙酯
根据在以下参考文献中描述的程序制备中间体26和中间体27：Henderson，N.C.等人，Nature Medicine 2013 19，1617。
中间体28.(S)-3-(3，5-二氯苯基)-3-(甲基氨基)丙酸甲酯和中间体29.(R)-3-(3，5-二氯苯基)-3-(甲基氨基)丙酸甲酯
中间体28A：3-(3，5-二氯苯基)-3-(甲基氨基)丙酸：将甲胺盐酸盐(2.0g，29.6mmol)和乙酸钠(2.46g，30.0mmol)在EtOH(4mL)中的混合物在室温下搅拌30min。添加3，5-二氯苯甲醛(1.06g，6.06mmol)、丙二酸(1.04g，9.99mmol)。将混合物在回流下加热3.5h。将固体通过过滤去除。将滤液在真空中浓缩以给出粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Axia C18，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 MeOH：含有0.1％TFA的水；流动相B：95∶5 MeOH：含有0.1％TFA的水；梯度：经10分钟20％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min)纯化，以提供呈白色固体的中间体28A(910mg，42％产率)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.60(t，J＝1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，2H)，4.63(t，J＝6.9Hz，1H)，3.14(dd，J＝17.2，6.9Hz，1H)，3.03(dd，J＝17.2，6.9Hz，1H)，2.62(s，3H)。LCMS(ES)：m/z248.3[M+H]+。
中间体28B：向中间体28A(910mg，2.51mmol)在MeOH(15-mL)中的混合物里添加SOCl2(0.7mL，9.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶剂蒸发以给出0.75g(100％产率)呈白色固体的粗制中间体28B。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.60(t，J＝1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝1.9Hz，2H)，4.68(dd，J＝7.5，6.4Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.25(dd，J＝17.1，6.4Hz，1H)，3.13(dd，J＝17.1，7.5Hz，1H)，2.63(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 262.1[M+H]+。
中间体28：将中间体28B通过制备型手性SFC(柱：Chiralpak ID，21x250mm，5微米，BPR压力：100巴，温度：40℃，流速：45mL/min，流动相：CO2/MeOH(95/5)+0.1％DEA，检测器波长：220nm)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体28(60mg，16％产率)。
中间体29：上述手性SFC分离还产生呈黄色油状物的中间体29(350mg，93％产率)。
中间体30. 3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸甲酯，
中间体31.(S)-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸甲酯和
中间体32.(R)-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸甲酯
中间体30A：3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸：将乙酸铵(14.09g，183mmol)、3，5-二氯苯甲醛(8.0g，45.7mmol)、丙二酸(5.23g，50.3mmol)在EtOH(90mL)中的混合物在回流下加热16h。在冷却至室温之后，将固体通过过滤收集，用EtOH(15mL)洗涤，并干燥以给出呈白色固体的粗制中间体30A(7.0g，66％产率)。LCMS(ES)：m/z 234.3[M+H]+。
中间体30：向中间体30A(7.0mg，29.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里添加SOCl2(5.02mL，68.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。将固体通过过滤去除。将滤液在真空中浓缩以给出粗产物，将所述粗产物溶解于EtOAc(150mL)中。将有机层用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗产物，将其通过快速色谱(硅胶，CH2Cl2∶MeOH，100∶0至95∶5)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体30(3.3g，46％产率)：1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.31(d，J＝1.9Hz，2H)，7.28(t，J＝1.9Hz，1H)，4.44(t，J＝6.7Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.81-2.63(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 248.3[M+H]+。
中间体31：将中间体30(3.3g)通过制备型手性SFC(柱：ChiralpakAD，30x250mm，5微米，BPR压力：150巴，温度：40℃，流速：80mL/min，流动相：CO2/MeOH(95/5)+0.1％DEA，检测器波长：220nm)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体31(2.3g)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.28(d，J＝1.9Hz，1H)，7.26(t，J＝1.9Hz，1H)，4.43-4.34(m，1H)，3.70(s，3H)，2.76-2.56(m，2H)。
中间体32：将中间体30(3.3g)通过制备型手性SFC(柱：Chiralpak AD，30x250mm，5微米，BPR压力：150巴，温度：40℃，流速：80mL/min，流动相：CO2/MeOH(95/5)+0.1％DEA，检测器波长：220nm)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体32(1.31g)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.27(d，J＝1.9Hz，1H)，7.26(t，J＝1.9Hz，1H)，4.38(dd，J＝8.7，4.8Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.65(dd，J＝16.0，4.8Hz，1H)，2.60(dd，J＝16.0，8.7Hz，1H)。
中间体33.(S)-3-氨基-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸乙酯
根据在以下文献中描述的程序来制备中间体33：Pitts，J.W.等人，J.Med.Chem.2000 43，27。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.95(s，2H)，5.63(br.s.，1H)，5.31(s，1H)，3.97-4.05(m，2H)，3.82(t，J＝4.68Hz，1H)，2.94-3.05(m，2H)，2.66(s，6H)，2.29(s，3H)，1.14(t，J＝7.15Hz，3H)，LCMS(ES)：m/z 315[M+H]+。
中间体34. 1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸
中间体34A：在-78℃下向7-(2-(4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3，4-二氢-1，8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体2A，276mg，0.689mmol)在THF(10mL)中的溶液里添加DIBAL-H溶液(3.45mL，3.45mmol，1M于THF中)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。将所得的混合物用水性饱和的NH4Cl溶液(2mL)淬灭。在过滤之后，将滤液经MgSO4干燥并浓缩以给出粗产物，将其通过硅胶色谱进一步纯化，以给出呈白色固体的中间体34A(0.19g，77％产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.48(s，1H)，7.39(s，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，6.70(d，J＝7.5Hz，1H)，4.56-4.50(m，4H)，3.83-3.70(m，2H)，3.25(t，J＝7.1Hz，2H)，2.73(t，J＝6.7Hz，2H)，1.93(p，J＝6.5Hz，2H)，1.56(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 359.3[M+H]+。
中间体34：向7-(2-(4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3，4-二氢-1，8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.154g，0.363mmol，中间体34A)在CH2Cl2(5mL)中的溶液里添加戴斯-马丁氧化剂(154mg，0.363mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在将反应混合物通过垫过滤并且随后用EtOAc洗涤滤饼之后，将滤液在真空中浓缩以给出粗产物，将其通过硅胶色谱进一步纯化以给出呈粘性油状物的中间体34(0.1g，77％产率)。LCMS(ES)：m/z 357.2[M+H]+。
实施例1.(S)-3-(3-(叔丁氧基甲基)-1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸
实施例1A：将3-(叔丁氧基甲基)-1-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙，基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(367mg，1.08mmol，中间体3B-1)在THF(3mL)和1N HCl(2mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将溶剂蒸发并且将粗产物用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩，以给出0.32g(100％产率)呈油状物的粗产物。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82(s，1H)，4.60(s，2H)，4.28(t，J＝6.3Hz，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.99(t，J＝6.3Hz，2H)，2.09(s，3H)，1.26(t，J＝6.3Hz，3H)，1.24(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 297.3[M+H]+。
实施例[E1B-1+E1B-2]：将3-(叔丁氧基甲基)-1-(3-氧代丁基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(320mg，1.080mmol)、2-氨基烟醛(171mg，1.40mmol)和L-脯氨酸(124mg，1.08mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在密封管中在78℃下加热24h。在冷却至室温之后，将溶剂蒸发，并且将粗制残余物溶解于最少量的CH2Cl2中并进行硅胶色谱(己烷/EtOAc，100∶0至0∶100)、然后(MeOH/EtOAc，0∶100至10∶90)，以给出呈橙色油状物的约2.2∶1比例的E1B-1和E1B-2的混合物(280mg，68％产率)(通过1H NMR)。LCMS(ES)：m/z 383.3[M+H]+。
实施例[E1C-1+E1C-2]：将实施例[E1B-1+E1B-2](100mg，0.26mmol)、氢氧化锂(20mg，0.8mmol)在THF(1mL)、H2O(0.6mL)和MeOH(0.4mL)中的混合物在室温下搅拌20h。将溶剂在真空中去除。将水性残余物用水性HCl(1N)酸化。将溶剂蒸发并且将粗制残余物溶解于最少量的CH2Cl2中并进行硅胶色谱(MeOH/CH2Cl2，20∶80)，以给出呈黄色泡沫状固体的E1C-1和E1C-2的混合物(93mg，100％产率)。LCMS(ES)：m/z 355.5[M+H]+。
实施例[E1D-1+E1D-2]：向实施例[E1C-1+E1C-2](93mg，0.262mmol)、(S)-3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(63.3mg，0.262mmol)在CH2Cl2(1.2mL)和DMF(0.5ml)中的溶液里添加EDC(78mg，0.407mmol)、HOBT(48.2mg，0.315mmol)和Et3N(0.070mL，0.500mmol)。将反应混合物在室温下搅拌23h。将溶剂蒸发并且将粗产物进行硅胶色谱(EtOAc 100％，然后MeOH/EtOAc，20∶80)，以给出呈粉色泡沫的E1D-1和E1D-2的混合物(100mg，66％产率)。LCMS(ES)：m/z 578.6[M+H]+。
实施例[E1E-1+E1E-2]：向实施例[E1D-1+E1D-2](60mg，0.104mmol)在EtOH(3.5mL)中的溶液里添加PtO2(4.72mg，0.021mmol)。将悬浮液在室温下氢化(1atm.，H2球囊)16h。在将反应混合物通过垫过滤并且随后用EtOH洗涤滤饼之后，将滤液在真空中浓缩并在真空下风干，以给出(60mg，100％产率)呈灰色油状物的E1E-1和E1E-2的混合物。LCMS(ES)：m/z 582.7[M+H]+。
实施例1：向在室温下的实施例[E1E-1+E1E-2](20mg，0.053mmol)在THF(1.0mL)和MeOH(1ml)中的混合物里添加1M水性NaOH(0.103mL，0.103mmol)并且将反应混合物搅拌8h。将挥发物在真空中去除。将残余物用1M HCl酸化至约pH 5。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟5％-50％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min)纯化以提供实施例1(4.3mg，22％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.50(bs，1H)，7.26-7.00(m，4H)，6.49(d，J＝7.1Hz，1H)，5.30(q，J＝8.1Hz，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.48(d，J＝12.0Hz，1H)，4.41(t，J＝7.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.38-3.11(m，1H，由于H2O抑制缺失三个质子)，2.82-2.74(m，2H)，2.73-2.67(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)，1.13(s，9H)。LCMS(ES)：m/z554.5[M+H]+人αVβ6 IC50(nM)＝771。
实施例2.(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(羟基甲基)-1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸
实施例2.步骤1：将实施例[E1E-1+E1E-2](20mg，0.034mmol)在TFA(0.8mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将溶剂在真空中去除，以给出呈粘性油状物的粗产物(20mg，含有TFA)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ES)：m/z 526.6[M+H]+。
步骤2：向在室温下的在THF(1.0mL)和MeOH(0.2ml)中的来自步骤1的产物混合物(28mg，0.053mmol)添加1M水性NaOH(0.230mL，0.230mmol)并且将反应混合物搅拌3h。将挥发物在真空中去除。将残余物用1MHCl酸化至约pH 5。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经22分钟0-45％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，以提供实施例2(20.2mg，100％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.73(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.41-7.06(m，4H)，6.38(bs，1H)，5.35-5.24(m，1H)，4.53(s，2H)，4.36(t，J＝7.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.38-3.06(m，1H，由于H2O抑制缺失三个质子)，2.86-2.61(m，4H)，1.85-1.73(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 498.4[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝349。
实施例3.(3-(3-(叔丁氧基甲基)-1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-3-(3，5-二氯苯基)丙酸
实施例[E3A-1+E3A-2]：向实施例[E1C-1+E1C-2](148mg，0.418mmol)和3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸甲酯，TFA(151mg，0.418mmol)在CH2Cl2(4.5mL)和DMF(0.5ml)中的溶液里添加EDC(125mg，0.65mmol)、HOBT(77mg，0.501mmol)和Et3N(0.058mL，0.418mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h。将溶剂蒸发并且将粗产物进行硅胶色谱(MeOH/CH2Cl2，0∶100至5∶95)以给出呈粉色泡沫的产物(168mg，69％)。LCMS(ES)：m/z 584.5[M+H]+。
实施例E3B-1：向实施例[E3A-1+E3A-2](168mg，0.287mmol)在EtOH(10mL)中的溶液里添加PtO2(13.1mg，0.057mmol)。将悬浮液在室温下氢化(1atm.H2，球囊)16h。在将反应混合物通过垫过滤并且随后用EtOH洗涤滤饼之后，将滤液在真空中浓缩并在真空下干燥以给出粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Sunfire Prep C18，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：100％水含有10-mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈含有10-mM乙酸铵；梯度：经10分钟20％-100％B；流速：40mL/min.)纯化，以提供呈泡沫状固体的E3A-1(36mg，21％产率)：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.90(s，1H)，7.41-7.37(m，3H)，7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，6.26(d，J＝7.3Hz，1H)，5.48(dd，J＝8.1，6.6Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.43(t，J＝6.9Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.43-3.47(m，2H)，3.07(t，J＝6.9Hz，2H)，2.99(dd，J＝16.0，6.6Hz，1H)，2.94(dd，J＝16.0，8.1Hz，1H)，2.70(t，J＝6.3Hz，2H)，1.93-1.81(m，2H)，1.25(s，9H)。LCMS(ES)：m/z588.5[M+H]+。
实施例E3B-2：上述制备型HPLC纯化还给出呈泡沫状固体的E3B-2(20mg，12％产率)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.98(s，1H)，7.38(s，3H)，7.23(s，1H)，5.51(s，2H)，5.49(t，J＝7.2Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.67(s，3H)，3.54-3.35(m，2H)，2.99(dd，J＝16.0，6.7Hz，1H)，2.95(dd，J＝16.0，8.2Hz，1H)，2.74(t，J＝6.2Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.95-1.84(m，2H)，1.25(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 588.5[M+H]+。
实施例3：向在室温下的实施例E3B-1(17mg，0.029mmol)在THF(1.0mL)和MeOH(0.1mL)中的混合物里添加1M水性NaOH(0.087mL，0.087mmol)并且将反应混合物搅拌8h。将挥发物在真空中去除。将残余物用1M HCl酸化至约pH 5。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20％-60％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供实施例3(12.2mg，74％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，J＝6.5Hz，1H)，8.05(s，，1H)，7.49(s，1H)，7.38(s，2H)，7.04(d，J＝7.3Hz，1H)，6.25(d，J＝7.3Hz，1H)，5.30(q，J＝8.3Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.33(t，J＝8.5Hz，2H)，3.25(t，J＝6.2Hz，2H)，2.96(t，J＝8.2Hz，2H)，2.91-2.67(m，2H)，2.63-2.75(m，2H)，1.80-1.67(m，2H)，1.14(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 574.5[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝312。
实施例4. 3-(3，5-二氯苯基)-3-(3-(羟基甲基)-1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸
以与上述实施例2的制备类似的方式由实施例E3B-1制备实施例4：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.80(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.50(t，J＝2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，2H)，7.10(d，J＝7.0Hz，1H)，6.28(d，J＝7.3Hz，1H)，5.30(q，J＝7.4Hz，1H)，4.54(s，1H)，4.53(s，1H)，4.35(t，J＝7.4Hz，2H)，3.37-3.30(由于H2O抑制缺失两个质子)，2.99(t，J＝6.5Hz，2H)，2.80(d，J＝7.3Hz，2H)，2.62(t，J＝6.3Hz，2H)，1.76(p，J＝6.2Hz，2H)。LCMS(ES)：m/z 518.5[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝141。
实施例5. 3-(3-(叔丁氧基甲基)-1-(3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-3-(3，5-二氯苯基)丙酸
实施例[E5A-1+E5A-2]：将5-(3-(叔丁氧基甲基)-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)-2-氧代戊-1-基鎓(中间体15，106mg，0.343mmol)、2-氨基烟醛(54.4mg，0.445mmol)和L-脯氨酸(39.4mg，0.343mmol)在EtOH(2.5mL)中的混合物在密封管中在78℃下加热24h。在冷却至室温之后，将溶剂蒸发并且将粗产物溶解于最少量的CH2Cl2中并进行硅胶色谱(己烷/EtOAc，100∶0至0∶100)然后(MeOH/EtOAc，0∶100至10∶90)，以给出呈橙色油状物的产物混合物(91mg，67％，比例约1∶1，通过HPLC)。LCMS(ES)：m/z397.5[M+H]+。
实施例[E5B-1+E5B-2]：将实施例[E5A-1+E5A-2](91mg，0.232mmol)、氢氧化锂(19mg，0.793mmol)在THF(1mL)、H2O(0.6mL)和MeOH(0.6ml)中的混合物在室温下搅拌60h。将溶剂在真空中去除。将水性残余物用水性HCl(1N)酸化。将挥发物蒸发并且将粗产物溶解于最少量的CH2Cl2中并进行硅胶色谱(MeOH/CH2Cl2，20∶80)，以给出呈黄色泡沫状固体的产物(85mg，99％)。LCMS(ES)：m/z 369.5[M+H]+。
实施例[E5C-1+E5C-2]：向实施例[E5B-1+E5B-2](85mg，0.231mmol)和3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸甲酯，TFA(84mg，0.231mmol)在CH2Cl2(4.5mL)和DMF(0.5ml)中的溶液里添加EDC(80mg，0.417mmol)、HOBT(42.4mg，0.277mmol)和Et3N(0.032mL，0.231mmol)。将反应混合物在室温下搅拌23h。将溶剂蒸发并且将粗产物进行硅胶色谱(CH2Cl2 100％)然后(MeOH∶CH2Cl2，5∶95)，以给出呈浅黄色泡沫的产物混合物(168mg，122％，含有杂质)。LCMS(ES)：m/z 598.5[M+H]+。
实施例E5D-1：向实施例[E5C-1+E5C-2](168mg，0.287mmol)在EtOH(10mL)中的溶液里添加PtO2(12.75mg，0.056mmol)。将悬浮液在室温下氢化(1atm.H2，球囊)16h。在将反应混合物通过垫过滤并且随后用EtOH洗涤滤饼之后，将滤液在真空中浓缩并在真空下干燥以给出粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Sunfire Prep C18，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：100％水含有10-mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈含有10-mM乙酸铵；梯度：经10分钟25％-100％B；流速：40mL/min.)纯化，以提供呈泡沫状固体的E5D-1(44mg，26％产率)：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.03(s，1H)，7.40(s，4H)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H)，6.42(d，J＝7.3Hz，1H)，5.50(dd，J＝8.2，6.5Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.18(t，J＝6.8Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.44-3.36(m，2H)，3.01(dd，J＝16.0，6.5Hz，1H)，2.96(dd，J＝16.0，8.2Hz，1H)，2.71(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59(t，J＝7.4Hz，2H)，2.31-2.16(m，2H)，1.95-1.81(m，2H)，1.27(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 602.6[M+H]+。
实施例E5D-2：上述制备型HPLC纯化还给出呈泡沫状固体的E5D-2(34mg，20％产率)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.85(s，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.01(s，1H)，5.49(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.30(t，J＝6.7Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.40(dd，J＝6.5，4.8Hz，2H)，3.10-2.89(m，4H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.87(p，J＝6.1Hz，2H)，1.28(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 602.6[M+H]+。
实施例5：向在室温下的实施例E5D-1(22mg，0.053mmol)在THF(1.0mL)和MeOH(0.1mL)中的混合物里添加1M水性NaOH(0.110mL，0.110mmol)并且将反应混合物搅拌16h。将挥发物在真空中去除。将残余物用1MHCl酸化至约pH 5。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20％-60％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，以提供实施例5(15.0mg，69％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(d，J＝1.8Hz，2H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.26(d，J＝7.2Hz，1H)，5.32(dd，J＝8.9，6.4Hz，1H)，4.53(d，J＝12.0Hz，1H)，4.50(d，J＝12.0Hz，1H)，4.10(t，J＝7.1Hz，2H)，3.27-3.20(t，J＝5.9Hz，1H，由于H2O抑制缺失一个质子)，2.84(dd，J＝15.5，8.9Hz，1H)，2.79(dd，J＝15.9，6.4Hz，1H)，2.61(t，J＝6.3Hz，2H)，2.42(t，J＝7.6Hz，2H)，2.07(p，J＝7.4Hz，2H)，1.75(p，J＝6.1Hz，2H)，1.16(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 588.6[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝159。
实施例6. 3-(3，5-二氯苯基)-3-(3-(羟基甲基)-1-(3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸
以与上述实施例2的制备类似的方式由实施例E5D-1制备实施例6：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.39(d，J＝2.0Hz，2H)，6.56(d，J＝7.4Hz，1H)，5.28(q，J＝7.4Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，3.35(t，J＝5.6Hz，2H)，2.81(d，J＝7.4Hz，2H)，2.68-2.60(m，4H)，2.14(t，J＝7.2Hz，2H)，1.77(t，J＝6.0Hz，2H)。LCMS(ES)：m/z 532.5[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝178。
实施例7.(S)-3-(3，5-二氯苯基)-3-(1-(3-(吡啶-2-基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸
实施例E7A：向1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酸(45mg，0.167mmol，中间体17)和(S)-甲基3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸酯，2HCl(60mg，0.187mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液里添加EDC(50mg，0.261mmol)、HOBT(30.7mg，0.201mmol)和Et3N(0.028mL，0.198mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将溶剂蒸发并且将粗产物通过制备型HPLC纯化，以给出呈黄色泡沫的实施例E7A(100mg，96％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.95(s，1H)，7.85(s，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(t，J＝1.9Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，2H)，5.52(dt，J＝8.2，5.6Hz，1H)，4.22(t，J＝6.7Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.13(q，J＝6.3Hz，2H)，2.96(dd，J＝16.0，5.8Hz，1H)，2.92(dd，J＝16.0，5.6Hz，1H)，2.06(p，J＝6.6Hz，2H)，1.47(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 499.4[M+H]+。
实施例E7B.步骤1：将中间体E7A(80mg，0.16mmol)在TFA(1mL)和CH2Cl2(1mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将溶剂在真空中去除以给出(63mg，100％产率)呈粘性油状物的粗产物。将所述产物不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ES)：m/z 399.3[M+H]+。
步骤2：将从步骤1获得的产物(63mg，0.158mmol)、2-氯吡啶N-氧化物盐酸盐(33.2mg，0.2mmol)和碳酸氢钠(66.3mg，0.789mmol)在叔戊醇(1mL)中的混合物在密封管中在回流下加热3天。将混合物冷却至室温并用CH2Cl2(5mL)稀释。在将反应混合物通过垫过滤并且随后用EtOH洗涤滤饼之后，将滤液在真空中浓缩并在真空下风干以给出粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以提供呈泡沫状固体的E7B(29.1mg，38％产率)：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.13(dd，J＝6.7，1.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.62(t，J＝8.1Hz，1H)，7.47(bs，1H)，7.37(bt，J＝5.9Hz，1H)，7.29-7.27(m，2H)，7.26-7.24(m，2H)，6.80-6.70(m，2H)，5.52(dt，J＝8.1，6.0Hz，1H)，4.35(t，J＝6.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.46-3.31(m，2H)，2.96(dd，J＝16.1，6.1Hz，1H)，2.90(dd，J＝16.1，6.0Hz，1H)，2.34(p，J＝6.3Hz，2H)。LCMS(ES)：m/z 492.4[M+H]+。
实施例E7C：向E7B(30mg，0.061mmol)在EtOH(1mL)中的溶液里添加环己烯(0.037mL，0.366mmol)和10％Pd碳(3.24mg，3.05μmol)。将悬浮液在密封管中在78℃下加热8h。在将反应混合物通过垫过滤并且随后用MeOH洗涤滤饼之后，将滤液在真空中浓缩并在真空下风干，以给出呈泡沫状固体的实施例E7C(29mg，100％)。LCMS(ES)：m/z 476.4[M+H]+。
实施例7：向在室温下的E7C(29mg，0.061mmol)在THF(1.0mL)中的混合物里添加1M水性NaOH(0.091mL，0.091mmol)并且将反应混合物搅拌6h。将挥发物在真空中去除。将残余物用1M水性HCl酸化至约pH 5。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10％-50％B，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供实施例7(14.7mg，51％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.91(d，J＝5.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.46(d，J＝1.9Hz，1H)，7.38(d，J＝1.9Hz，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，6.52-6.44(m，1H)，6.43(d，J＝8.5Hz，1H)，5.28(q，J＝7.6Hz，1H)，4.18(t，J＝7.0Hz，2H)，3.16(q，J＝6.8，6.3Hz，2H)，2.83-2.70(m，2H)，2.05-1.96(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 462.3[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝63。
实施例8.(S)-3-(3，5-二氯苯基)-3-(1-(3-((4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸
实施例E8A：将实施例E7B(步骤1产物)(39mg，0.098mmol)、2-(甲硫基)-2-咪唑啉(17.02mg，0.147mmol)和DIPEA(0.068mL，0.391mmol)在EtOH(4mL)中的混合物在密封小瓶中在微波下在150℃下加热25min。将混合物冷却至室温。将挥发物在真空中去除以给出粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以提供呈粘性油状物的E8A(38mg，83％)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.39(d，J＝1.8Hz，2H)，7.36(t，J＝1.9Hz，1H)，5.54-5.45(m，1H)，4.28(t，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，4H)，3.68(s，3H)，3.25-3.18(m，2H)，3.00(dd，J＝16.0，8.6Hz，1H)，2.93(dd，J＝16.0，6.4Hz，1H)，2.15(p，J＝6.7Hz，2H)。LCMS(ES)：m/z467.4[M+H]+。
实施例8：向在室温下的E8A(38mg，0.081mmol)在THF(1.0mL)中的混合物里添加1M水性NaOH(0.25mL，0.25mmol)并且将反应混合物搅拌15h。将挥发物在真空中去除。将残余物用1M水性HCl酸化至约pH 5。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5：95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10％-50％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供实施例8(8.6mg，23％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.14(d，J＝0.8Hz，1H)，7.97(d，J＝0.7Hz，1H)，7.40(d，J＝1.9Hz，2H)，7.30(t，J＝1.9Hz，1H)，5.38(t，J＝6.8Hz，1H)，4.27(t，J＝6.5Hz，2H)，3.70(s，4H)，3.20(t，J＝6.7Hz，2H)，2.72(d，J＝6.7Hz，2H)，2.15(p，J＝6.6Hz，2H)。LCMS(ES)：m/z 453.4[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝41。
实施例9. 3-(3-氯苯基)-3-(5-(羟基甲基)-1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸
实施例E9A：向5-(叔丁氧基甲基)-1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间体3，20mg，0.056mmol)和3-氨基-3-(3-氯苯基)丙酸甲酯，HCl(25mg，0.100mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液里添加EDC(20mg，0.104mmol)、HOBT(10.3mg，0.067mmol)和Et3N(0.028mL，0.198mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈泡沫状固体的实施例E9A(22.2mg，60％产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.68(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.32-7.19(m，4H)，6.22(d，J＝7.3Hz，1H)，5.57(dd，J＝6.7，6.1Hz，1H)，4.70(d，J＝12.5Hz，1H)，4.64(d，J＝12.5Hz，1H)，4.59(t，J＝6.7Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.54(t，J＝5.7Hz，2H)，3.29(t，J＝6.7Hz，2H)，2.98(dd，J＝15.8，6.7Hz，1H)，2.93(dd，J＝15.8，6.1Hz，1H)，2.77(t，J＝6.2Hz，2H)，2.04-1.89(m，2H)，1.23(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 554.3[M+H]+。
实施例E9B：向在室温下的实施例E9A(22.2mg，0.036mmol)在THF(1.0mL)和MeOH(0.1mL)中的混合物里添加1M水性NaOH(0.25mL，0.25mmol)并且将反应混合物搅拌2h。将溶剂在真空中去除以给出18mg(100％)呈胶粘性固体的粗产物。将所述产物不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ES)：m/z 526.6[M+H]+。
实施例9：将实施例E9B(18mg，0.034mmol)在TFA(1mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌4h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10％-50％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供实施例9(15mg，93％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.80(s，1H)，7.31(s，1H)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.01(d，J＝7.3Hz，1H)，6.06(d，J＝7.3Hz，1H)，5.32(t，J＝6.9Hz，1H)，4.53(d，J＝13.8Hz，1H)，4.49(d，J＝13.8Hz，1H)，4.38(t，J＝6.9Hz，2H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.94(t，J＝6.7Hz，2H)，2.70-2.62(m，2H)，2.59(t，J＝6.3Hz，2H)，1.76(p，J＝6.0Hz，2H)。LCMS(ES)：m/z 484.2[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝22。
实施例10.(S)-3-(1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸
实施例E10A：向1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间体1，70mg，0.257mmol)和(S)-乙基3-氨基-2-(2，4，6-三甲基苯基磺酰胺基)丙酸酯，HCl(95mg，0.271mmol)在DMF(3.5mL)中的溶液里添加BOP(171mg，0.386mmol)和Et3N(0.18mL，1.028mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Sunfire C18 OBD，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有0.1％TFA的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有0.1％TFA的水；梯度：经10分钟20％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min.)纯化，以提供呈泡沫状固体的实施例E10A(108mg，74％)：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.97(s，1H)，7.82(s，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，6.95(s，2H)，6.44(d，J＝7.3Hz，1H)，4.55(t，J＝6.6Hz，2H)，4.08(dd，J＝8.2，5.7Hz，1H)，3.89(q，J＝7.1Hz，2H)，3.66(dd，J＝13.6，5.7Hz，1H)，3.53-3.48(m，2H)，3.44(dd，J＝13.7，8.2Hz，1H)，3.27(t，J＝6.6Hz，2H)，2.80(t，J＝6.2Hz，2H)，2.61(s，6H)，2.27(s，3H)，1.94(dq，J＝7.0，5.6Hz，2H)，1.06(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 569.4[M+H]+。
实施例10：向在室温下的实施例10A(75mg，0.132mmol)在THF(2.5mL)中的混合物里添加1M水性NaOH(0.330mL，0.330mmol)并且将反应混合物搅拌15h。将挥发物在真空中去除。将残余物用1M水性HCl酸化至约pH 5。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10％-50％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供实施例10(41.3mg，57％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.63(bs，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.04(d，J＝7.3Hz，1H)，6.87(s，2H)，6.39(bs，1H)，6.24(d，J＝7.2Hz，1H)，4.38(t，J＝7.3Hz，2H)，3.96-3.78(m，1H)，3.48-3.35(m，1H)，3.35-3.26(m，3H)，2.97(t，J＝7.3Hz，2H)，2.61(t，J＝6.2Hz，2H)，2.52(s，6H)，2.19(s，3H)，1.84-1.65(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 541.3[M+H]+。人αVβ6IC50(nM)＝0.5；人αVβ1 IC50(nM)＝6.3；人αVβ3 IC50(nM)＝1.9；人αVβ5 IC50(nM)＝0.2；以及人αVβ8 IC50(nM)＝14。
实施例11.(S)-2-氨基-3-(1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸
实施例11：将中间体23(15mg，0.036mmol)在TFA(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌4h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟0-30％B，然后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供实施例11(9.8mg，76％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.04(s，1H)，7.87(s，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H)，6.44(d，J＝7.3Hz，1H)，4.48(t，J＝6.9Hz，2H)，3.92-3.80(m，2H)，3.74(dd，J＝15.3，7.0Hz，1H)，3.48(t，J＝5.7Hz，2H)，3.26-3.22(m，2H)，2.79(t，J＝6.3Hz，2H)，1.98-1.87(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 359.2[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝121。
实施例12.(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸
实施例12：将中间体23A(9mg，0.016mmol)在TFA(1mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌4h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20％-50％B，然后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供实施例12(5.5mg，64％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.02(s，1H)，7.83(s，1H)，7.39-7.12(m，6H)，6.35(d，J＝7.3Hz，1H)，5.08(d，J＝13.0Hz，1H)，5.03(d，J＝13.0Hz，1H)，4.39(td，J＝7.1，1.8Hz，2H)，4.34-4.29(m，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.43(t，J＝5.7Hz，2H)，3.14-3.03(m，2H)，2.74(t，J＝6.3Hz，2H)，1.89(p，J＝6.1Hz，2H)。LCMS(ES)：m/z 493.4[M+H]+人αVβ6 IC50(nM)＝1.1；人αVβ1 IC50(nM)＝TBD；人αVβ3 IC50(nM)＝2.1；人αVβ5 IC50(nM)＝0.2；以及人αVβ8 IC50(nM)＝49。
实施例13.(S)-3-(3，5-二氯苯基)-3-(2-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)丙酸和实施例14.(S)-3-(3，5-二氯苯基)-3-(2-((2-甲基-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺基)丙酸
实施例13A：将2-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(中间体8，600mg，2.487mmol)在THF(3mL)和水性1N HCl(1.5mL，1.5mmol)中的混合物在室温下搅拌。在4h之后，添加水性1N HCl(1.5mL，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将溶剂蒸发并且将粗产物在真空下干燥，以给出呈油状物的实施例13A(0.49g，100％)。将该产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
实施例[E13B-1+E13B-2]：将2-(3-氧代丁基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(490mg，2.485mmol)、2-氨基烟醛(395mg，3.23mmol)和L-脯氨酸(315mg，2.73mmol)在EtOH(1mL)中的混合物在密封管中在78℃下加热48h。在冷却至室温之后，将溶剂蒸发并且将粗制残余物溶解于最少量的CH2Cl2中并进行硅胶色谱(己烷/EtOAc，100∶0至0∶100，然后MeOH/EtOAc，0∶100至10∶90)，以给出呈黄色固体的实施例[E13B-1+E13B-2](220mg，31％产率，约1∶1比例，通过1H NMR)。LCMS(ES)：m/z 284.2[M+H]+。
实施例[E13C-1+E13C-2]：向实施例[E13B-1+E13B-2](192mg，0.104mmol)在EtOH(20mL)中的溶液里添加和PtO2(30.8mg，0.136mmol)。将悬浮液在室温下氢化(1atm.H2，球囊)18h。在将反应混合物通过垫过滤并且随后用EtOH洗涤滤饼之后，将滤液在真空中浓缩并在真空下风干，以给出粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Sunfire Prep C18，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：100％水含有10-mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈含有10-mM乙酸铵；梯度：经10分钟15％-100％B；流速：40mL/min.)纯化，以提供呈白色固体的实施例[E13C-1+E13C-2](104mg，53％产率)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.08(s，1H)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H)，6.33(d，J＝7.3Hz，1H)，4.85-4.81(m，2H)，3.92(s，3H)，3.50-3.41(m，2H)，3.28(t，J＝6.9Hz，2H)，2.74(t，J＝6.2Hz，2H)，1.95-1.86(m，2H)。1H NMR指示在混合物中存在约30％E13C-2；LCMS(ES)：m/z 288.7[M+H]+。
实施例[E13D-1+E13D-2]：将实施例[E13C-1+E13C-2](104mg，0.362mmol)、氢氧化锂(30mg，1.25mmol)在THF(2mL)、H2O(1mL)和MeOH(0.06ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将溶剂在真空中去除。将水性残余物用1N水性HCl酸化。将混合物用CHCl3(3X10ml)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩，以给出呈泡沫状固体的粗品[E13D-1+E13D-2](99mg，100％产率)。LCMS(ES)：m/z 274.2[M+H]+。
实施例[E13E-1+E13E-2]：向[E13D-1+E13D-2](35mg，0.128mmol)和(S)-乙基3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸酯(33.6mg，0.128mmol)在DMF(2mL)中的溶液里添加BOP(88mg，0.119mmol)和Et3N(0.122mL，0.696mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Sunfire C18 OBD，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有0.1％TFA的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有0.1％TFA的水；梯度：经10分钟30％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min.)纯化，以提供呈泡沫状固体的实施例[E13E-1+E13E-2](23mg，35％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.02(s，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35-7.17(m，4H)，6.16(d，J＝7.2Hz，1H)，5.57-5.46(m，1H)，4.87(t，J＝6.3Hz，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，3H)，3.63-3.50(m，2H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，2.99(dd，J＝16.2，6.2Hz，1H)，2.93(dd，J＝16.2，5.6Hz，1H)，2.76(t，J＝6.3Hz，2H)，2.08-1.79(m，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)。1H NMR指示在混合物中存在约30％E13E-2。LCMS(ES)：m/z 517.3.4[M+H]+。
实施例13：向在室温下的实施例[E13E-1+E13E-2](23mg，0.044mmol)在THF(1mL)中的混合物里添加1M水性NaOH(0.1mL，0.1mmol)并且将反应混合物搅拌16h。将挥发物在真空中去除。将残余物用1M HCl酸化至约pH 5。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟10％-50％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供实施例13(8.6mg，39％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.97(s，1H)，7.42(d，J＝1.9Hz，2H)，7.34(t，J＝1.9Hz，1H)，7.29(d，J＝7.3Hz，1H)，6.38(d，J＝7.3Hz，1H)，5.44(dd，J＝7.0.5.8Hz，1H)，4.88-4.78(m，2H)，3.42(dd，J＝6.4，4.9Hz，2H)，3.34-3.29(m，2H)，2.90(dd，J＝15.9，7.0Hz，1H)，2.86(dd，J＝15.9，5.8Hz，1H)，2.74(t，J＝6.3Hz，2H)，1.89(ddd，J＝11.1，6.9，5.7Hz，2H)。LCMS(ES)：m/z 489.3[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝7.1。
实施例14：上述制备型HPLC纯化还给出实施例14(3.4mg，16％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.04(s，1H)，7.43(s，1H)，7.40(d，J＝1.9Hz，2H)，7.31(t，J＝1.9Hz，1H)，5.60(d，J＝14.9Hz，1H)，5.57(d，J＝14.9Hz，1H)，5.45(t，J＝6.4Hz，1H)，3.46-3.30(m，2H)，2.93-2.86(m，2H)，2.76(t，J＝6.2Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.96-1.83(m，2H)。LCMS(ES)：m/z489.3[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝2211。
实施例15.(S)-3-(1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-(2，4，6-三甲基苯甲酰胺基)丙酸
实施例15A：向(S)-叔丁基2-氨基-3-(1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸酯(中间体23，25.2mg，0.061mmol)和2，4，6-三甲基苯甲酸(10mg，0.061mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液里添加HATU(23.2mg，0.061mmol)和DIPEA(10.7μL，0.061mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Sunfire C18 OBD，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有0.1％TFA的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有0.1％TFA的水；梯度：经10分钟25％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min.)纯化，以提供呈泡沫状固体的实施例15A(7.0mg，21％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.67(bs，1H)，8.11(s，1H)，7.95(s，1H)，7.63(t，J＝5.4Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，6.85(s，2H)，6.32(d，J＝7.3Hz，1H)，4.94-4.85(m，1H)，4.56(t，J＝6.8Hz，2H)，3.98-3.74(m，2H)，3.53(t，J＝5.7Hz，2H)，3.27(t，J＝6.9Hz，2H)，2.76(t，J＝6.2Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.21(s，6H)，2.03-1.87(m，2H)，1.53(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 561.5[M+H]+。
实施例15：将实施例15A(7mg，0.012mmol)在TFA(1mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌5h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟0-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供实施例15(2.9mg，71％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.04(s，1H)，7.81(d，J＝0.7Hz，1H)，7.30(d，J＝7.3Hz，1H)，6.83(s，2H)，6.36(d，J＝7.2Hz，1H)，4.73(dd，J＝7.6，4.3Hz，1H)，4.44-4.37(m，2H)，3.86(dd，J＝13.9，7.6Hz，1H)，3.65(dd，J＝13.8，4.3Hz，1H)，3.46-3.42(m，2H)，3.06(t，J＝7.2Hz，2H)，2.75(t，J＝6.2Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.20(s，6H)，1.95-1.85(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 505.4[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝0.9。
实施例16.(S)-3-(3，5-二氯苯基)-3-(1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸
实施例E16A：向1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(58mg，0.213mmol，中间体1)和(S)-乙基3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸酯(70mg，0.209mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液里添加EDC(60mg，0.313mmol)、HOBT(39.1mg，0.256mmol)和Et3N(0.10mL，0.717mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Sunfire C18 OBD，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有0.1％TFA的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有0.1％TFA的水；梯度：经10分钟25％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min.)纯化，以给出呈泡沫状固体的实施例E16A(110mg，82％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.94(s，1H)，7.81(s，1H)，7.36(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25(d，J＝1.9Hz，2H)，7.23(t，J＝1.9Hz，1H)，6.30(d，J＝7.4Hz，1H)，5.35(dd，J＝8.5，6.5Hz，1H)，4.42(t，J＝6.5Hz，2H)，4.00(qd，J＝7.2，1.1Hz，2H)，3.40-3.34(m，2H)，3.15(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84(dd，J＝15.5，8.5Hz，1H)，2.78(dd，J＝15.5，6.5Hz，1H)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z516.3[M+H]+。
实施例16：向在室温下的实施例16A(58mg，0.094mmol)在THF(2.5mL)中的混合物里添加1M水性NaOH(0.235mL，0.235mmol)并且将反应混合物搅拌16h。将挥发物在真空中去除。将残余物用1M水性HCl酸化至约pH 5。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟5％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供
实施例16(39.1mg，85％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.96(s，1H)，7.91(s，1H)，7.38(d，J＝1.8Hz，2H)，7.32(t，J＝1.9Hz，1H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，6.27(d，J＝7.3Hz，1H)，5.43(dd，J＝7.9，6.4Hz，1H)，4.51-4.39(m，2H)，3.46-3.38(m，2H)，3.11(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90-2.75(m，2H)，2.72(t，J＝6.3Hz，2H)，1.93-1.85(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 488.2[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝4.2。
实施例17. 3-(N-乙基-1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸
实施例E17A：向1-(2-(8-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(25mg，0.067mmol，中间体2)在DCM(0.7mL)中的混合物里添加1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(46mg，0.344mmol)。将混合物在室温下搅拌20min。然后添加3-(乙基氨基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯、3TFA(38mg，0.065mmol)、三乙胺(0.036mL，0.26mmol)在THF(0.5mL)和DCM(0.5mL)中的预先形成的混合物。将反应混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Sunfire C18 OBD，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经10分钟25％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min.)纯化，以给出呈粘性油状物的实施例E17A(11mg，28％)。LCMS(ES)：m/z 593.5[M+H]+。
实施例17：将实施例17A(19mg，0.030mmol)在TFA(1mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在真空中去除并且将残余物溶解于THF(1mL)和MeOH(0.1mL)中。然后添加1M水性NaOH(0.107mL，0.107mmol)并且将反应混合物搅拌2h。将挥发物在真空中去除。将残余物用水性1M HCl酸化至约pH 5。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15％-55％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供呈白色固体的实施例17(9.6mg，51％)：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.28-7.38(m，4H)，6.95(bs，1H)，6.78(d，J＝7.3Hz，1H)，6.14(d，J＝7.3Hz，1H)，5.67(bs，1H)，4.38(t，J＝7.0Hz，2H).3.87-3.68(m，3H)，3.37-3.25(由于H2O抑制缺失两个质子)，3.24-3.07(m，4H)，2.98-2.88(m，2H)，2.59-2.52(m，2H)，1.77-1.63(m，2H)，0.85(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 479.5[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝363。
实施例18.(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(N-甲基-1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸
实施例E18A：向1-(2-(8-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(50mg，0.134mmol，中间体2)和(S)-乙基3-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯，HCl(48.5mg，0.175mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物里添加EDC(40mg，0.209mmol)、HOBT(24.7mg，0.161mmol)和Et3N(0.028mL，0.201mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过硅胶色谱(MeOH/CH2Cl2，5∶95)纯化，以给出呈黄色泡沫状固体的粗制实施例E18A(80mg，100％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.90(s，1H)，7.80(s，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08-6.83(m，3H)，6.63(d，J＝7.5Hz，1H)，5.53-5.43(m，1H)，4.60(t，J＝6.8Hz，2H)，4.14(qd，J＝7.1，0.9Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.77(td，J＝5.7，2.6Hz，2H)，3.23(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90(dd，J＝15.7，5.9Hz，1H)，2.83(dd，J＝15.7，5.9Hz，1H)，2.71(t，J＝6.6Hz，2H)，1.92(p，J＝6.5Hz，2H)，1.54(s，9H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 596.4[M+H]+。
实施例18：在0℃下向(S)-7-(2-(4-((3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3，4-二氢-1，8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例18A，40mg，0.067mmol)在THF(1mL)中的混合物里添加NaH(2.69mg，0.067mmol，60％于矿物油中)。将反应混合物在该温度下搅拌10min并添加碘甲烷(0.013mL，0.201mmol)。允许反应混合物w温热至室温并在该温度下搅拌1h，在所述时间点将其用饱和的NH4Cl淬灭并用EtOAc(3x8mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供粗制残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Axia，30x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 MeOH∶含有0.1％TFA的水；流动相B：95∶5 MeOH∶含有0.1％TFA的水；梯度：经10分钟25％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min.)纯化，以提供实施例18(5.0mg，10％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.96(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58-7.26(m，1H)，7.23-6.82(m，3H)，6.53-6.32(m，1H)，6.20(bs，0.66H)，5.32(bs，0.33H)，4.52(t，J＝6.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.54-3.43(m，2H)，3.24(t，J＝6.5Hz，2H)，3.20-2.59(m，7H)，1.97-1.82(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 482.3[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝13。
实施例19.(S)-2-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-3-(1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸
实施例19A：向中间体23(16mg，0.039mmol)、碳酸氢钠(16mg，0.190mmol)在THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的混合物里添加4-甲氧基苯-1-磺酰氯(16mg，0.077mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：SunfireC18 OBD，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有0.1％TFA的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有0.1％TFA的水；梯度：经10分钟20％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min.)纯化，以提供呈泡沫状固体的实施例19A(20.4mg，90％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.99(s，1H)，7.86(s，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.51(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.43(d，J＝7.2Hz，1H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，4.04(dd，J＝8.3，5.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.64(dd，J＝13.6，5.5Hz，1H)，3.50(dd，J＝6.5，4.9Hz，2H)，3.39(dd，J＝13.6，8.3Hz，1H)，3.27(t，J＝6.5Hz，2H)，2.80(t，J＝6.2Hz，2H)，2.04-1.84(m，2H)，1.27(s，9H)。LCMS(ES)：m/z 585.2[M+H]+。
实施例19：将在室温下的实施例19A(16mg，0.027mmol)在TFA(1mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的混合物搅拌4h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟5％-45％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供实施例19(7.1mg，46％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.04-7.97(m，2H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，7.00-6.91(m，2H)，6.37(bs，1H)，6.23(d，J＝7.3Hz，1H)，4.38(t，J＝7.4Hz，2H)，3.90-3.82(m，1H)，3.78(s，3H)，3.44-3.36(m，1H)，3.31-3.20(m，3H)，2.97(t，J＝7.4Hz，2H)，2.60(t，J＝6.3Hz，2H)，1.81-1.60(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 529.[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝1.3。
实施例20.(S)-2-((丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸
实施例20A：向中间体23(12mg，0.029mmol)、碳酸氢钠(12mg，0.143mmol)在THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的混合物里添加丁基氯甲酸酯(18mg，0.132mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Sunfire C18OBD，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有0.1％TFA的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有0.1％TFA的水；梯度：经10分钟20％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min.)纯化，以提供呈泡沫状固体的实施例20A(13mg，87％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.53(d，J＝7.3Hz，1H)，6.47(d，J＝7.3Hz，1H)，4.54(t，J＝6.6Hz，2H)，4.30(dd，J＝7.2，5.4Hz，1H)，4.09-4.02(m，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.52(t，J＝6.4，Hz，2H)，3.27(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82(t，J＝6.3Hz，2H)，2.08-1.87(m，2H)，1.61(p，J＝7.0Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.45-1.36(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 515.3[M+H]+。
实施例20：将实施例20A(13mg，0.025mmol)在TFA(1mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌4h。将挥发物在真空中去除并且将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经10分钟0-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供实施例20(8.6mg，71％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.87(s，1H)，7.40(d，J＝7.3Hz，1H)，6.42(d，J＝7.3，1H)，4.46(t，J＝7.0Hz，2H)，4.38-4.25(m，1H)，4.04(t，J＝6.5Hz，2H)，3.82-3.67(m，2H)，3.60-3.40(m，2H)，3.17(t，J＝7.1Hz，2H)，2.78(t，J＝6.2Hz，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.63-1.55(m，2H)，1.46-1.35(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 459.2[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝1.1；人αVβ1 IC50(nM)＝27.0；人αVβ3 IC50(nM)＝1.8；人αVβ5 IC50(nM)＝0.2；以及人αVβ8 IC50(nM)＝86。
使用与在表中所示的方法类似的方法制备以下实施例(在表A中)。
实施例174.(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(((1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)丙酸
实施例174A：将在室温下的7-(2-(4-甲酰-1H-吡唑-1-基)乙基)-3，4-二氢-1，8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(20mg，0.079mmol，中间体34)和(S)-乙基3-氨基-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸酯(29.9mg，0.079mmol)在MeOH(1mL)中的混合物搅拌3h。添加硼氢化钠(5mg，0.132mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。添加水性NH4Cl溶液(1mL)并且将有机溶剂蒸发。将粗产物用H2O(5mL)稀释，用EtOAc(3x7mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩以给出粗产物，将其通过制备型HPLC进一步(柱：Sunfire C18 OBD，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有0.1％TFA的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有0.1％TFA的水；梯度：经10分钟15％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min.)纯化，以提供呈粘性油状物的实施例E174A(20mg，42％)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.63(s，1H)，7.43-7.27(m，5H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，5.16(d，J＝6.3Hz，1H)，5.14(d，J＝6.3Hz，1H)，4.61(t，J＝6.5Hz，2H)，4.57-4.47(m，1H)，4.30-4.11(m，4H)，4.02-3.96(m，2H)，3.55(t，J＝6.5Hz，2H)，3.54-3.44(m，2H)，2.93(t，J＝6.3Hz，2H)，2.05(p，J＝6.1Hz，2H)，1.67(s，9H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 607.4[M+H]+。
实施例174：将实施例174A(20mg，0.033mmol)和LiOH(2.76mg，0.115mmol)在THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将挥发物在真空中去除。将残余物溶解于TFA(1mL)和CH2Cl2(0.5mL)中并且将混合物在室温下搅拌16h。将挥发物在真空中去除并且将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15％-55％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供实施例174(14mg，89％)：1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.81(s，1H)，7.57(s，1H)，7.43-7.28(m，6H)，6.40(d，J＝7.3Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.56-4.39(m，2H)，4.18(t，J＝6.4Hz)，4.16-4.10(m，2H)，3.42(t，J＝6.5Hz，2H)，3.34-3.22(m，2H)，3.17-3.06(m，2H)，2.75(t，J＝6.3Hz，2H)，1.94-1.85(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 479.3[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝6.2。
实施例175. 3-(((1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)丙酸
实施例175A：将在室温下的7-(2-(4-甲酰-1H-吡唑-1-基)乙基)-3，4-二氢-1，8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(18mg，0.051mmol，中间体34)、Et3N(0.011mL，0.080mmol)和3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(7.75mg，0.056mmol)在MeOH(1mL)中的混合物搅拌3h。添加硼氢化钠(1.9mg，0.051mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。添加水性NH4Cl溶液(1mL)并且将有机溶剂蒸发。将粗产物用H2O(3mL)稀释，用EtOAc(3x5mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩以给出粗产物，将其通过制备型HPLC进一步(柱：Sunfire C18 OBD，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有0.1％TFA的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有0.1％TFA的水；梯度：经10分钟10％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：40mL/min.)纯化，以提供呈粘性油状物的实施例E175A(18mg，80％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.09(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.64(s，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，4.63(t，J＝6.5Hz，2H)，4.16(s，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.75(s，3H)，3.57(t，J＝6.5Hz，2H)，3.27(t，J＝6.7Hz，2H)，2.95(t，J＝6.2Hz，2H)，2.80(t，J＝6.7Hz，2H)，2.16-2.03(m，2H)，1.67(s，9H)。
实施例175：将实施例175A(6.6mg，0.015mmol)和NaOH(100μl，1M水性)在THF(1mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将挥发物在真空中去除。将残余物溶解于TFA(1mL)和CH2Cl2(0.5mL)中并且将混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在真空中去除并且将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟5％-45％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供实施例175(2.5mg，47％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.63(s，1H)，7.60(s，1H)，7.07(d，J＝7.3Hz，1H)，6.19(d，J＝7.3Hz，1H)，4.46(t，J＝6.9Hz，2H)，4.06(s，2H)，3.41-3.38(m，2H)，3.12-2.96(m，4H)，2.78-2.65(m，2H)，2.46(t，J＝6.4Hz，2H)，1.91-1.82(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 330.2[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝272。
实施例176. 3-(((苄基氧基)羰基)((1-(2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)丙酸
实施例176A：向实施例175A(12mg，0.070mmol)、碳酸氢钠(9.5mg，0.113mmol)在THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的混合物里添加苄基氯甲酸酯(12mg，0.070mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将有机溶剂蒸发。将粗产物用H2O(3mL)稀释并用EtOAc(3x5mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩以给出粗产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ES)：m/z 578.3[M+H]+。
实施例176：将实施例176A(13mg，0.023mmol)和NaOH(200μl，1M水性)在THF(1mL)中的混合物在室温下搅拌6h。将挥发物在真空中去除。将残余物溶解于TFA(1mL)和CH2Cl2(0.5mL)中并且将混合物在室温下搅拌3h。将挥发物在真空中去除并且将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10％-50％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以提供实施例176(4.9mg，48％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.63-7.12(m，8H)，6.45-6.29(m，1H)，5.18(s，2H)，4.46-4.30(m，4H)，3.58-3.50(m.2H)，3.45(t，J＝5.7Hz，2H)，3.20-3.02(m，2H)，2.77(t，J＝6.3Hz，2H)，2.57-2.41(m，2H)，1.92(p，J＝6.0Hz，2H)。LCMS(ES)：m/z 464.3[M+H]+。人αVβ6 IC50(nM)＝249。
生物学评价
所有结合测定均使用来自Cisbio International的HTRF(均相时间分辨荧光)技术，因此所有测定均描述为HTRF结合测定。以上列出了实施例的测定结果连同表征数据。针对以下整联蛋白建立了HTRF结合测定：人αVβ6、人αVβ1、人αVβ3、人αVβ5和人αVβ8。所有测定均使用以下测定缓冲液：20mM Tris(pH 7.4)、1mM MgCl2、1mM MnCl2、0.01％Tween 20和0.01％BSA。可替代地，将基于SPA的测定用于评价受体结合。
以下描述了人αVβ6 HTRF结合测定的组分和代表性程序：将重组人αVβ6整联蛋白(R&D systems，3817-AV)生物素化。将经生物素化的人αVβ6 整联蛋白以1.25nM的终浓度添加至测定容器中。然后以5nM的终浓度添加FITC缀合的纤连蛋白(Cytoskeleton，FNR02)。使用Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3离心机将混合物以600rpm离心3分钟，并且然后在室温下孵育1小时。然后以0.625nM的终浓度添加链霉亲和素铽(Cisbio international610STLB)。使用Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3离心机将所得的混合物以600rpm离心3分钟，并且然后在读取HTRF信号之前在室温下在黑暗中孵育过夜。
基于SPA的测定根据与在以下参考文献中描述的方案和程序类似的方案和程序进行，其中对试剂和配体进行适当修改，这是本领域技术人员容易理解的：Pachter JA，ZhangR，Mayer-Ezell R.，“Scintillation proximity assay to measure binding of solublefibronectin to antibody-captured αVβ1 integrin”Anal Biochem.1995年9月1日；230(1)：101-7。
在以上对示例性实施方案的描述的过程中，本发明的其他特征应变得清楚，所述示例性实施方案是为了说明本发明而给出的，并不旨在限制本发明。本发明在不偏离其精神或本质属性的情况下能以其他特定形式实施。本发明包括本文所述的本发明的优选方面的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何一个或多个其他实施方案结合来描述另外的实施方案。还应当理解，实施方案的每个单独的要素都是其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素都意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。

Claims (15)

1.一种式(I)的化合物：
其中：
A、E和G独立地是N或CR6；
L1和L2各自独立地是C1-4亚烷基；
X是被0个、1个或2个R7b取代的C1-6亚烷基；
Y是C(O)或CH2；
Z是共价键、O、S、NH、-O-(C1-3亚烷基)-、-S-(C1-3亚烷基)-或-NH-(C1-3亚烷基)-，其中所述C1-3亚烷基各自独立地被0个、1个或2个R7a取代；
g是1或2的整数；
n是1或2的整数；
r是0、1、2或3的整数；
t是0、1、2或3的整数；
R1是选自以下的精氨酸模拟部分
每个精氨酸模拟物部分中的一个星号是与X的附接点，并且其他两个星号是氢；
R2是氢或C1-6烷基；
R3是氢、3元至10元碳环基、碳环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、3元至14元杂环基、杂环基烷基、5元至14元杂芳基、杂芳基烷基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R8取代；
R3X是氢；或者可替代地，R3和R3X与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基，并且所述碳环基和杂环基各自独立地被0个、1个、2个或3个R12取代；
R4是氢、C1-10烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、3元至10元杂环基、杂环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至14元杂芳基、杂芳基烷基、NRaRb、OH、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb或NHS(O)nR10；
其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R15取代；
R5是H、R5a或选自以下的结构部分
R5a和R5b各自独立地是C1-6烷基、苯基或5元至7元杂环基；其中所述烷基、苯基和杂环基各自独立地被0个至3个R5d取代；
R5c是C1-6烷基或5元至7元碳环基；其中所述烷基和碳环基各自独立地被0个至3个R5d取代；
R5d在每次出现时独立地是卤代、OH、烷氧基、氧代或烷基；或者可替代地，两个相邻的R5d与它们所附接的原子一起形成碳环基部分；
R6是氢、C1-6烷基、C3-5环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R9取代；
R7a和R7b各自独立地是卤代、氰基、羟基、氧代、NRaRb、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基、环杂烷基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述环烷基和环杂烷基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；
R8在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、NRaRb、C1-6烷基、烷氧基、烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、3元至6元碳环基、3元至6元杂环基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基；或者可替代地，在相邻位置的两个R8与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述碳环基和杂环基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；
R9在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、C1-6烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述环烷基和环杂烷基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；
R10是C1-6烷基、3元至10元碳环基或3元至10元杂环基，其中所述烷基、碳环基、杂环基各自独立地被0个、1个、2个或3个R11取代；
R11是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、环杂烷基或S(O)g(芳基)；其中所述芳基、烷基、环烷基、杂芳基和环杂烷基各自独立地被0个、1个、2个或3个R13取代；
R12在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基；或者可替代地，在相邻位置的两个R12与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述环烷基和环杂烷基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；
R13和R14在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述环烷基和环杂烷基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；
R15在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、NRaRb、C1-6烷基、烷氧基、烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、3元至6元碳环基、3元至6元杂环基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基；或者可替代地，在相邻位置的两个R9与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述碳环基和杂环基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢、C1-10烷基、3元至10元碳环基或3元至10元杂环基；其中所述烷基、碳环基、杂环基各自独立地被0个、1个、2个或3个R14取代；
Re是OH、C1-4烷基、卤代、卤代烷基或C1-4环烷基；
Rf＝H、Me、Et、COOEt；并且
Rg＝CH3、CH2CH3、CH2CCl3、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中A、E和G与氮和碳原子一起形成选自以下结构式的环部分：
3.权利要求1的化合物，其中A、E和G与氮和碳原子一起形成选自以下结构式的环部分：
4.根据式(II)的权利要求1的化合物：
其中：
R3是氢、C1-10烷基、3元至10元碳环基或3元至10元杂环基，其中所述烷基、碳环基、杂环基各自独立地被0个、1个、2个或3个R8取代；
R4是氢、C1-10烷基、3元至10元碳环基、3元至10元杂环基、NRaRb、OH、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb或NHS(O)nR10；
t是0、1或2的整数；
R7b是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基；
R8和R12在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基；或者可替代地，在相邻位置的两个R8与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；或在相邻位置的两个R12与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；
R9在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基；并且
R13和R14在每次出现时独立地是卤代、氰基、硝基、OH、烷氧基、NRaRb、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基；
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其中R1选自如下结构式，所述结构式选自
6.权利要求的化合物，其中R3选自氢、C1-6烷基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基，并且其中所述烷基、芳基、杂芳基中的每一个独立地被0个、1个、2个或3个R8取代；R3X是氢；并且R8是卤代、氰基、硝基、OH、NRaRb、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基氧基、环烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；或者可替代地，在相邻位置的两个R8与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基部分。
7.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、甲基、
8.权利要求1的化合物，其中R10是C1-6烷基、苯基、苄基或3元至10元杂环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和杂环烷基各自独立地被0个至3个R13取代；并且R11是卤代、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基或S(O)g(苯基)。
9.权利要求1的化合物，其中R4选自H、NH2、NRaRb和以下结构部分：
10.权利要求1的化合物，其中R5是H或R5a；并且R5a是甲基、乙基、异丙基、正丁基、异戊基或选自以下的结构部分
11.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
12.一种治疗病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症或炎性障碍的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的方法，其中所述病理性纤维化是肺、肝、肾、心脏、皮肤、眼或胰腺纤维化。
14.权利要求12的方法，其中所述病理性纤维化是特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病和系统性硬化症。
15.权利要求12的方法，其中所述癌症是膀胱、血液、骨骼、脑、乳腺、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食管、胆囊、生殖器、泌尿生殖道、头、肾、喉、肝、肺、肌肉组织、颈、口或鼻黏膜、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤、脾、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺的癌症。
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