TW202035400A

TW202035400A - 抑制αvβ6整合素

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Publication number: TW202035400A
Application number: TW108131114A
Authority: TW
Inventors: 拜爾斯艾爾登哈里森; 詹姆士Ｅ道齡; 馬修桂格瑞伯沙維奇; 唐馬力特洛斯特; 布雷斯史考特莉琶; 布魯斯奈兒森羅傑斯; 克里斯多夫奈爾漢; 鍾誠; 琪喬; 林富揚; 布萊恩松沙; 艾力克西伊格瑞維奇傑洛西鄔圖; 安卓雅波托拉托; 麥斯Ａ史維森; 尤金希克奇; 凱爾大衛康梓; 泰勒帒; 丙澯金
Original assignee: 美商莫菲克醫療股份有限公司
Priority date: 2018-08-29
Filing date: 2019-08-29
Publication date: 2020-10-01
Also published as: CN118878533A; IL280782A; US12459942B2; DOP2021000035A; US20240376095A1; CN112805001A; BR112021003859A2; SG11202101913PA; JP2021535141A; WO2020047239A1; JP2024161471A; US11021480B2; AU2019327475B2; EP4086254B1; US20200385384A1; CN112805001B; US20200354359A1; KR102852841B1; CO2021002706A2; CL2021000484A1

Abstract

本發明揭示αvβ6整合素之小分子抑制劑及使用其治療多種疾病及病狀之方法。

Description

抑制αvβ6整合素

本發明係關於適用於抑制αvβ6整合素之新穎化合物及方法。

異二聚整合素受體家族響應於外在及內在提示來調節細胞形狀及與細胞外基質之細胞黏附。

整合素信號傳遞控制細胞存活、細胞週期進程、細胞分化及細胞遷移。

整合素受體可專門對細胞進行雙向信號傳遞(「由內而外」及「由外而內」)。因此，其藉由將力自細胞外基質傳遞至細胞骨架來介導細胞遷移，且調節細胞骨架組織以達成細胞遷移期間所需的形狀變化。RGD結合整合素可結合且活化TGF-β，且近年來涉及纖維變性疾病。

整合素表現於大多數人類細胞之表面上。其病理學促成各種各樣的人類疾病，其包括血小板病症、動脈粥樣硬化、癌症、骨質疏鬆症、纖維化、腎臟之糖尿病神經病變、黃斑變性及多種自體免疫及慢性發炎疾病。

長期以來已認可整合素作為藥物靶標之作用，且美國食品藥物管理局已針對多種治療適應症之治療批准總共六種可注射整合素抑制劑：發炎性腸病(Entyvio®、Tysabri®)、多發性硬化(Tysabri®)、牛皮癬(Raptiva®)及急性冠狀動脈症候群(Reopro®、Aggrastat®、Integrilin®)。在24種已知的整合素異二聚體中，至少有一半在發炎、纖維化、腫瘤學及血管疾病中具有相關性。

存在對整合素抑制劑之新類別之需求。尚明顯缺乏伴隨口服生物可用整合素抑制劑的治療成效。因此，仍需要適用於口服的αvβ6之小分子整合素抑制劑。口服途徑由於其允許投與廣泛範圍之劑量而對於小分子遞送為較佳的，使得適宜的患者自投藥可適應於不同給藥方案且不需要特殊設備。因此，鑑別出不僅在預期生物靶標處有效，且亦展現出與化合物以治療上有效之方式吸收於體內(例如，在口服遞送之後)之能力有關之其他特性的αvβ6整合素抑制劑化合物為至關重要的。舉例而言，可基於活體外滲透性分析(例如，評估化合物自頂側至基側(A-＞B)穿過馬丁-達比犬腎臟(Madin-Darby Canine Kidney；MDCK)細胞層之能力)中之效價及效能來選擇αvβ6整合素抑制劑化合物。

申請者已發現，新穎αvβ6整合素抑制劑化合物，且已評估此類化合物之代表性實例針對生物化學效價(例如，使用實例35之分析評估化合物針對αvβ6結合之螢光偏振分析)及活體外滲透性特性(例如，使用實例36之分析評估MDCK滲透性)的擁有、效能及實用性。

在某些實施例中，本發明係關於一種式I化合物： A-B-C (I) 其中： A為

； B為伸烷基、-伸烷基-(雜環基)-伸烷基-、-(雜環基)-伸烷基-、-伸環烷基、-伸烷基-O-、-伸環烷基-O-或-伸烷基-O-伸烷基-； C為

； R₁ 獨立地為H、烷基、鹵、烷氧基、CF₃ 、OH、伸烷基-OH、NO₂ 、-N(H)R或NH₂ ； R₂ 為

或

； R₃ 及R₅ 獨立地選自H、CN、鹵、CF₃ 、C(H)F₂ 、C(F)H₂ 、烷基、環烷基、-伸烷基-烷氧基、芳基、羥基及烷氧基； R₄ 獨立地選自烷基、-C(F₂ )CH₃ 、環烷基、雜環烷基、-伸烷基-環烷基、-O-伸烷基-環烷基、-O-環烷基、-O-烷基、-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-O-環烷基及-伸烷基-O-伸烷基-環烷基； R_a 為H、(C₁ -C₆ )烷基、-(C₁ -C₆ )伸烷基-O-(C₁ -C₆ )烷基或-(C₁ -C₆ )伸烷基-O-C(O)O(C₁ -C₆ )烷基； n為0、1、2、3或4； m為0、1、2或3；及任何立體中心處之絕對組態為R、S或其混合物；或其醫藥學上可接受之鹽。

； B係選自由以下組成之群：

，其中 q為0、1、2或3；且p為0、1或2； C為

； R₁ 之所有實例均為H； R₂ 為

； R₃ 為H、鹵、Me、OMe或Ph； R₄ 獨立地選自烷基、-C(F₂ )CH₃ 、環烷基、雜環烷基、-伸烷基-環烷基、-O-伸烷基-環烷基、-O-環烷基、-O-烷基、-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-O-環烷基及-伸烷基-O-伸烷基-環烷基； R₅ 為F； R_a 為H； n為0或1； m為0或1；及任何立體中心處之絕對組態為R、S或其混合物；或其醫藥學上可接受之鹽。

； B係選自由以下組成之群：

，其中 q為0、1、2或3；且p為0、1或2； C為

； R₁ 之所有實例均為H； R₂ 為

在某些實施例中，本發明係關於一種治療選自由以下組成之群的疾病或病狀之方法：特發性肺纖維化、糖尿病腎病變、局部區段性腎小球硬化、慢性腎病、非酒精性脂肪變性肝炎、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、實體腫瘤、血液腫瘤、器官移植、奧爾波特症候群(Alport syndrome)、間質性肺病、放射線誘發之纖維化、博萊黴素誘發之纖維化(bleomycin-induced fibrosis)、石棉誘發之纖維化、流感誘發之纖維化、凝血誘發之纖維化、血管損傷誘發之纖維化、主動脈瓣狹窄及心臟纖維化，該方法包含以下步驟：向有需要之個體投與治療有效量之本文所述之化合物中之任一者。

相關申請案 本申請案主張2018年8月29日申請的美國臨時專利申請案第62/724,423號；及2019年6月10日申請的美國臨時專利申請案第62/859,457號之優先權權益。

在某些實施例中，本發明係關於抑制αvβ6整合素之化合物。在某些實施例中，化合物對αvβ6整合素具有選擇性。

化合物將適用於治療特發性肺纖維化、糖尿病腎病變、局部區段性腎小球硬化、慢性腎病、非酒精性脂肪變性肝炎、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、實體腫瘤、血液腫瘤、器官移植、奧爾波特症候群、間質性肺病、放射線誘發之纖維化、博萊黴素誘發之纖維化、石棉誘發之纖維化、流感誘發之纖維化、凝血誘發之纖維化、血管損傷誘發之纖維化、主動脈瓣狹窄或心臟纖維化。

定義出於方便起見，在進一步描述本發明之前，在此處收集本說明書、實例及所附申請專利範圍中所採用之某些術語。此等定義應根據本發明之其餘部分來閱讀且如熟習此項技術者所理解。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有如一般熟習此項技術者通常理解之相同的含義。

為了較容易理解本發明，在下文及整個說明書中對某些術語及片語進行定義。

冠詞「一(a及an)」在本文中用以指該冠詞之一個或超過一個(亦即指至少一個)文法賓語。舉例而言，「一要素」意謂一個要素或超過一個要素。

如本文在說明書及申請專利範圍中使用之片語「及/或」應理解為意謂如此結合之要素的「任一者或兩者」，亦即，在一些情況下結合地存在且在其他情況下未結合地存在的要素。使用「及/或」列出之多個要素應以相同方式解釋，亦即，如此結合之「一或多個」要素。可視情況存在除了藉由「及/或」條項所具體識別之要素以外的其他要素，無論與具體識別之彼等要素相關或不相關。因此，作為非限制性實例，提及「A及/或B」，在結合諸如「包含」之開放式措辭使用時，在一個實施例中，可僅指A (視情況包括除B外之要素)；在另一實施例中，可僅指B (視情況包括除A外之要素)；在另一實施例中，可指A與B (情況包括其他要素)；等。

如在本說明書及申請專利範圍中所用，「或」應理解為具有與如上所定義之「及/或」相同的含義。舉例而言，當在清單中分列各項時，「或」或「及/或」應解釋為包括性的，亦即，不僅包括多個要素或要素清單中之至少一者，而且包括超過一者，及視情況存在的其他未列項。相反，僅明確指出的術語，諸如「……中之唯一者」或「……中之恰好一者」或當在申請專利範圍中使用時，「由……組成」係指包括多個要素或要素清單中之恰好一個要素。一般而言，當置於排他性術語，諸如「任一(either)」、「中之一者(one of)」、「中之僅一者(only one of)」或「中之恰好一者(exactly one of)」之前時，如本文所用之術語「或」應僅解釋為指示排他性替代方式(亦即「一者或另一者但非二者皆(one or the other but not both)」)。當用於申請專利範圍中時，「主要由……組成(Consisting essentially of)」應具有如其在專利法律領域中所使用之普通含義。

如說明書及申請專利範圍中所用，片語「至少一個」在提及一或多個要素之清單時，應理解為意謂選自要素清單之任一或多個要素中的至少一個要素，但不一定包括要素清單內具體所列之每一個要素中之至少一者且不排除要素清單中之任何要素組合。此定義亦允許可視情況存在除片語「至少一個」所指的該系列要素內具體識別之要素以外的要素，而無論與具體識別之彼等要素相關抑或不相關。由此，作為非限制性實例，「至少一個A及B」(或等效地「至少一個A或B」，或等效地「至少一個A及/或B」)可在一個實施例中指至少一個(視情況包括超過一個) A而不存在B (且視情況包括除B以外的要素)；在另一實施例中，指至少一個(視情況包括超過一個) B而不存在A (且視情況包括除A以外的要素)；在又一實施例中，指至少一個(視情況包括超過一個) A及至少一個(視情況包括超過一個) B (且視情況包括其他要素)；等。

亦應理解，除非截然相反地指示，否則在本文所主張之包括超過一個步驟或操作之任何方法中，該方法之步驟或操作之次序無需侷限於敍述該方法之步驟或操作之次序。

在申請專利範圍中以及在上述說明書中，諸如「包含」、「包括」、「攜載」、「具有」、「含有」、「涉及」、「擁有」、「由……構成」及其類似者之全部過渡性片語應理解為開放的，亦即，意謂包括但不限於。僅過渡片語「由……組成」及「基本上由……組成」應分別為封閉或半封閉過渡片語，如美國專利局手冊專利考察程序(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)第2111.03節中所闡述。

本發明之組合物中所含之某些化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。此外，本發明聚合物亦可為光學活性的。本發明涵蓋屬於本發明範疇內之所有此類化合物，包括順式及反式異構體、R 及S 對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物及其其他其混合物。其他不對稱碳原子可存在於諸如烷基之取代基中。所有此類異構體以及其混合物意欲包括於本發明中。

舉例而言，若需要本發明化合物之特定對映異構體，則其可藉由不對稱合成或藉由用對掌性助劑衍生來製備，其中分離所得非對映異構混合物且裂解輔基以提供純的所需對映異構體。或者，在分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)之情況下，用適當光學活性酸或鹼形成非對映異構性鹽，接著藉由此項技術中熟知之分步結晶或層析手段解析由此形成之非對映異構體，且隨後回收純對映異構體。

本文中所描繪之結構意欲包括僅在存在一或多個經同位素增濃原子方面不同之化合物。舉例而言，由用氘或氚置換氫或用¹³ C或¹⁴ C增濃碳置換碳而產生之化合物處於本發明之範疇內。

如本文所用，術語「前藥」涵蓋在生理條件下會轉化成治療活性劑之化合物。用於製造前藥之一常見方法包括在生理條件下水解，從而顯出所需分子之選擇部分。在其他實施例中，前藥藉由宿主動物之酶活性轉化。

如本文所用，片語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料，其參與將一種目標化學物質自身體之一個器官或部分攜載或輸送至身體之另一器官或部分。就與調配物之其他成分相容而言，各載劑必須「可接受」、對患者無害且實質上為非熱解的。可充當醫藥學上可接受之載劑的材料之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中所用之其它無毒相容物質。在某些實施例中，本發明之醫藥組合物為非熱解的，亦即，在向患者投與時不會誘發溫度顯著升高。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指一或多種化合物之相對無毒的無機及有機酸加成鹽。此等鹽可在一或多種化合物最終分離及純化期間原位製備，或藉由分開使呈游離鹼形式之經純化之一或多種化合物與適合的有機或無機酸反應且分離由此形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽及月桂基磺酸鹽及其類似者。(參見例如，Berge等人 (1977) 「Pharmaceutical Salts」,J. Pharm. Sci . 66:1-19.)

在其他情況下，適用於本發明方法中之化合物可含有一或多個酸性官能基，且因此能夠與醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」在此等情況下係指一或多種化合物之相對無毒的無機及有機鹼加成鹽。此等鹽同樣可在一或多種化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由分開使呈游離酸形式之經純化之一或多種化合物與適合的鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、氨或醫藥學上可接受之有機一級、二級或三級胺反應來製備。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽及其類似鹽。適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及其類似者(參見例如Berge等人，見上文)。

關於治療治療用途的化合物之「治療有效量」(或「有效量」)係指，當作為所需給藥方案之部分(向哺乳動物，較佳人類)投與時，根據針對待治療之病症或病狀或美容目的的臨床上可接受之標準，例如在可適用於任何醫藥治療的合理效益/風險比下，緩解症狀、改善病狀或減緩疾病病狀發作的製備物中之化合物之量。

術語「預防性或治療性」治療為此項技術中公認的且包括向宿主投與目標組合物中之一或多者。若其在臨床表現非所需病狀(例如宿主動物之疾病或其他非所需狀態)之前投與，則治療為預防性的，(亦即，其保護宿主免於出現非所需病狀)，而若其在表現非所需病狀之後投與，則治療為治療性的，(亦即，其意欲減少、改善或穩定現有非所需病狀或其副作用)。

術語「患者」係指需要特定治療之哺乳動物。在某些實施例中，患者為靈長類動物、犬、貓或馬。在某些實施例中，患者為人類。

脂族鏈包含下文所定義之烷基、烯基及炔基之類別。直鏈脂族鏈限於支鏈碳鏈部分。如本文所用，術語「脂族基」係指直鏈、支鏈或環脂族烴基，且包括飽和及不飽和脂族基，諸如烷基、烯基或炔基。

若未作規定，則「烷基」係指具有指定碳原子數目或至多30個碳原子的完全飽和環狀或非環狀、支鏈或非支鏈碳鏈部分。舉例而言，1至8個碳原子之烷基係指諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基及辛基之部分以及為此等部分之位置異構體的彼等部分。10至30個碳原子之烷基包括癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基、十九基、二十基、二十一基、二十二基、二十三基及二十四基。在某些實施例中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈處具有30個或更少，且更佳20或更少碳原子(例如，對於直鏈，C₁ -C₃₀ ；對於支鏈，C₃ -C₃₀ )。烷基可經取代或未經取代。

如本文所用，術語「伸烷基」係指具有規定碳數，例如2至12個碳原子之烷基，其在其最長碳鏈上含有與化合物之其餘部分的兩個附接點。伸烷基之非限制性實例包括亞甲基-(CH₂ )-、伸乙基-(CH₂ CH₂ )-、伸正丙基-(CH₂ CH₂ CH₂ )-、伸異丙基-(CH₂ CH(CH₃ ))-及其類似者。伸烷基可為環狀或非環狀、支鏈或非支鏈碳鏈部分，且可視情況經一或多個取代基取代。

「環烷基」意謂單環或雙環或橋接或螺環，或多環飽和碳環，其各自具有3至12個碳原子。同樣，較佳環烷基在其環結構中具有3至10個碳原子，且更佳地在環結構中具有3至6個碳原子。環烷基可經取代或未經取代。

除非另外規定碳數，否則如本文所用，「低碳烷基」意謂如上文所定義，但在其主鏈結構中具有一至十個碳原子，更優選一個至六個碳原子之烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。同樣，「低碳烯基」及「低碳炔基」具有相似鏈長。在申請案通篇中，較佳烷基為低碳烷基。在某些實施例中，本文中指定為烷基之取代基為低碳烷基。

「烯基」係指具有規定碳原子數目或若未指定對碳原子數目之限制，至多26個碳原子；且在部分中具有一或多個雙鍵的任何環狀或非環狀、支鏈或非支鏈不飽和碳鏈部分。6至26個碳原子之烯基由己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十烯基、二十一烯基、二十二烯基、二十三烯基及二十四烯基(呈其多種異構體形式)例示，其中一或多個不飽和鍵可位於部分中之任何位置且圍繞一或多個雙鍵可具有(Z)或(E)組態。

「炔基」係指烯基範疇之烴基部分，但在部分中具有一或多個參鍵。

術語「烷硫基」係指如上文所定義，但具有附接於其之硫部分的烷基。在某些實施例中，「烷硫基」部分由-(S)-烷基、-(S)-烯基、-(S)-炔基及-(S)-(CH₂ )_m -R¹ 中之一者表示，其中m及R¹ 係如下文所定義。代表性烷硫基包括甲硫基、乙硫基及其類似基團。如本文所用，術語「烷氧基(alkoxyl/alkoxy)」係指如下文所定義之具有附接於其之氧部分的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及其類似基團。「醚」為經氧共價鍵聯之兩種烴。因此，使得烷基成為醚之烷基取代基為或類似於烷氧基，諸如可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH₂ )_m -R₁₀ 之一所示者，其中m及R₁₀ 描述於下文。

術語「胺」及「胺基」為此項技術中公認的且指未經取代及經取代之胺，例如可由下式表示之部分：

其中R₁₁ 、R₁₂ 及R₁₃ 各自獨立地表示氫、烷基、烯基、-(CH₂ )_m -R₁₀ ，或R₁₁ 及R₁₂ 與其所附接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之雜環；R₁₀ 表示烯基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基或多環基；且m為零或1至8範圍內之整數。在某些實施例中，R₁₁ 或R₁₂ 中僅一者可為羰基，例如R₁₁ 、R₁₂ 及氮一起並未形成醯亞胺。在甚至更多某些實施例中，R₁₁ 及R₁₂ (及視情況選用之R₁₃ )各自獨立地表示氫、烷基、烯基或-(CH₂ )_m -R₁₀ 。因此，如本文所用，術語「烷基胺」意謂如上文所定義，但具有附接於其的經取代或未經取代之烷基的胺基，亦即R₁₁ 及R₁₂ 中之至少一者為烷基。在某些實施例中，胺基或烷基胺為鹼性的，意謂其具有pK_a ＞ 7.00之共軛酸，亦即此等官能基之質子化形式之pK_a 相對於水高於約7.00。

如本文所用，術語「醯胺」係指以下基團

其中各R₁₄ 獨立地表示氫或烴基，或兩個R₁₄ 與其所附接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之雜環。

如本文所用，術語「芳基」包括3員至12員經取代或未經取代之單環芳基，其中環之各原子為碳(亦即，碳環芳基)或其中一或多個原子為雜原子(亦即，雜芳基)。較佳地，芳基包括5員至12員環，更佳6員至10員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環系統，其中兩個或更多個碳原子係為兩個鄰接環所共用，其中環中之至少一者為芳族，例如另一環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。碳環芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及其類似基團。雜芳基包括經取代或未經取代之芳族3員至12員環結構、更佳5員至12員環、更佳5員至10員環，其環結構包括一至四個雜原子。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪及嘧啶以及類似基團。芳基及雜芳基可為單環、雙環或多環。芳基之各實例可獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基；例如1至5個取代基、1至4個取代基、1至3個取代基、1至2個取代基或僅1個取代基取代(「經取代之芳基」)。芳環可在一或多個環位置處經一或多個諸如以下之取代基取代：鹵素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、矽烷基、醚基、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮基、醛基、酯基、雜環基、芳族或雜芳族部分、氟烷基(諸如三氟甲基)、氰基或其類似基團。舉例而言，在某些實施例中，芳基可為未經取代之C₅ -C₁₂ 芳基，且在某些實施例中，芳基可為經取代之C₅ -C₁₀ 芳基。

如本文所用，術語「鹵基」、「鹵」或「鹵素」意謂鹵素且包括例如且不限於氟、氯、溴、碘及其類似者(呈放射性及非放射性形式)。在一較佳實施例中，鹵基係選自由氟、氯及溴組成之群。

術語「雜環基(heterocyclyl/heterocyclic group)」係指3員至12員環結構、更佳5員至12員環、更佳5員至10員環，其環結構包括一至四個雜原子。雜環可為單環、雙環、螺環或多環。雜環基包括例如噻吩、噻嗯、呋喃、哌喃、異苯并呋喃、𠳭烯、𠮿

、啡噁噻、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、㖠啶、喹喏啉、喹唑啉、㖕啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、嘧啶、啡啉、吩嗪、啡砷嗪、吩噻嗪、呋呫、啡噁嗪、吡咯啶、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內酯、內醯胺(諸如氮雜環丁酮及吡咯啶酮)、磺內醯胺、磺內酯及其類似基團。雜環可在一或多個位置處經如上文所述之此類取代基取代，例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、矽烷基、胺磺醯基、亞碸基、醚基、烷硫基、磺醯基、酮基、醛基、酯基、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF₃ 、-CN及其類似基團。

術語「羰基」為此項技術中公認的且包括由可由下式表示之此類部分：

其中X'為一鍵或表示氧或硫，且R₁₅ 表示氫、烷基、烯基、-(CH₂ )_m -R₁₀ 或醫藥學上可接受之鹽，R₁₆ 表示氫、烷基、烯基或-(CH₂ )_m -R₁₀ ，其中m及R₁₀ 係如上文所定義。在X'為氧且R₁₅ 或R₁₆ 不為氫之情況下，該式表示「酯」。在X'為氧且R₁₅ 如上文所定義之情況下，該部分在本文中稱為羧基，且尤其當R₁₅ 為氫時，該式表示「羧酸」。在X'為氧且R₁₆ 為氫之情況下，該式表示「甲酸酯」。一般而言，在上式之氧原子經硫置換之情況下，該式表示「硫羰基」。在X'為硫且R₁₅ 或R₁₆ 不為氫之情況下，該式表示「硫酯」基團。在X'為硫且R₁₅ 為氫之情況下，該式表示「硫羧酸」基團。在X'為硫且R₁₆ 為氫之情況下，該式表示「硫甲酸酯」基團。另一方面，在X'為一鍵且R₁₅ 不為氫之情況下，上式表示「酮」基團。在X'為一鍵且R₁₅ 為氫之情況下，上式表示「醛」基團。

如本文所用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有可容許取代基。在一個廣泛態樣中，可容許之取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、支鏈及非支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。說明性取代基包含例如上文所述之彼等取代基。對於適當有機化合物，可容許取代基可為一或多個且相同或不同。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所述之滿足雜原子價數之有機化合物的任何可容許取代基。本發明並不意欲以任何方式受有機化合物之可容許取代基限制。應理解，「取代」或「經取代」包括隱含限制條件為此類取代係根據經取代原子及取代基之准許價，且取代產生穩定化合物，例如其並不自發地諸如藉由重排、環化、消除等進行轉化。

如本文所用，術語「硝基」意謂-NO₂ ；術語「鹵素」表示-F、-Cl、-Br或-I；術語「硫氫基」意謂-SH；術語「羥基」意謂-OH；術語「磺醯基」意謂-SO₂ -；術語「疊氮基」意謂-N₃ ；術語「氰基」意謂-CN；術語「異氰酸酯基」意謂-NCO；術語「硫氰基」意謂-SCN；術語「異硫氰基」意謂-NCS；且術語「氰酸酯基(-O-C≡N)」意謂-OCN。

術語「胺磺醯基」為此項技術中公認的且包括可由下式表示之部分：

其中R₁₁ 及R₁₂ 係如上文所定義。

術語「硫酸酯」為此項技術中公認的且包括可由下式表示之部分：

其中R₁₅ 係如上文所定義。

術語「磺醯胺」為此項技術中公認的且包括可由下式表示之部分：

其中R₁₁ 及R₁₆ 係如上文所定義。

術語「磺酸酯」為此項技術中公認的且包括可由下式表示之部分：

其中R₅₄ 為電子對、氫、烷基、環烷基或芳基。

如本文所用，術語「亞碸基(sulfoxido/sulfinyl)」係指可由下式表示之部分：

其中R₁₇ 係選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳烷基或芳基。

術語「脲」為此項技術中公認的且可由以下通式表示

其中各R₁₈ 獨立表示氫或烴基，諸如烷基，或R₁₈ 每次出現時與另一個R₁₈ 及插入原子一起形成在環結構中具有4至8個原子的雜環。

如本文所用，例如烷基、m、n等各表述之定義當在任何結構中出現超過一次時，意欲獨立於其在同一結構中其他處之定義。

術語「經取代」係指部分具有置換主鏈之一或多個碳上之氫的取代基。應理解，「取代」或「經取代」包括隱含限制條件為此類取代係根據經取代原子及取代基之准許價，且取代產生穩定化合物，例如其並不自發地諸如藉由重排、環化、消除等進行轉化。如本文所用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有可容許取代基。在一廣泛態樣中，准許的取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、支鏈及非支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當有機化合物，可容許取代基可為一或多個且相同或不同。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所述之滿足雜原子價數之有機化合物的任何可容許取代基。取代基可包括本文中所述之任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(諸如，羧基、烷氧羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如，硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。在較佳實施例中，經取代之烷基上之取代基選自C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、鹵素、氰基或羥基。在更佳實施例中，經取代之烷基上之取代基選自氟、羰基、氰基或羥基。熟習此項技術者應理解，適當時，取代基自身可經取代。除非特別陳述為「未經取代」，否則在本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，提及「芳基」基團或部分隱含地包括經取代及未經取代之變體兩者。

出於本發明之目的，根據元素週期表，CAS版，化學及物理手冊(Handbook of Chemistry and Physics)，第67版，1986-87內封鑑別化學元素。

本發明之例示性化合物 在某些實施例中，本發明係關於一種式I化合物： A-B-C (I) 其中： A為

或

； R₃ 及R₅ 獨立地選自H、鹵、CF₃ 、C(H)F₂ 、C(F)H₂ 、烷基、環烷基、-伸烷基-烷氧基、芳基、羥基及烷氧基； R₄ 獨立地選自烷基、-C(F₂ )CH₃ 、環烷基、雜環烷基、-伸烷基-環烷基、-O-伸烷基-環烷基、-O-環烷基、-O-烷基、-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-O-環烷基及-伸烷基-O-伸烷基-環烷基； R_a 為H、(C₁ -C₆ )烷基、-(C₁ -C₆ )伸烷基-O-(C₁ -C₆ )烷基或-(C₁ -C₆ )伸烷基-O-C(O)O(C₁ -C₆ )烷基； n為0、1、2、3或4； m為0、1、2或3；及任何立體中心處之絕對組態為R、S或其混合物；或其醫藥學上可接受之鹽。

； R₁ 為H或烷氧基； R₂ 為

或

； B為伸烷基、-伸烷基-O-或-伸烷基-O-伸烷基-； C為

； R₁ 為H； R₂ 為

或

； B為伸烷基或-伸烷基-O-； C為

； R₁ 為H； R₂ 為

或

； R₅ 獨立地選自H、鹵、CF₃ 、C(H)F₂ 、C(F)H₂ 、烷基、環烷基、-伸烷基-烷氧基、芳基、羥基及烷氧基； R₄ 獨立地選自烷基、-C(F₂ )CH₃ 、環烷基、雜環烷基、-伸烷基-環烷基、-O-伸烷基-環烷基、-O-環烷基、-O-烷基、-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-O-環烷基及-伸烷基-O-伸烷基-環烷基； R_a 為H n為0； m為0、1、2或3；及任何立體中心處之絕對組態為R、S或其混合物；或其醫藥學上可接受之鹽。

； B為

，其中q為0、1、2或3； C為

或

； R₅ 獨立地選自H、鹵、CF₃ 、C(H)F₂ 、C(F)H₂ 、烷基、環烷基、-伸烷基-烷氧基、芳基、羥基及烷氧基； R₄ 獨立地選自烷基、-C(F₂ )CH₃ 、環烷基、雜環烷基、-伸烷基-環烷基、-O-伸烷基-環烷基、-O-環烷基、-O-烷基、-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-O-環烷基及-伸烷基-O-伸烷基-環烷基； R_a 為H、(C₁ -C₆ )烷基、-(C₁ -C₆ )伸烷基-O-(C₁ -C₆ )烷基或-(C₁ -C₆ )伸烷基-O-C(O)O(C₁ -C₆ )烷基； n為0； m為0、1、2或3；及任何立體中心處之絕對組態為R、S或其混合物；或其醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中A為

。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中A為

。

在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中B為伸烷基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中B為-伸烷基-(雜環基)-伸烷基-。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中B為-(雜環基)-伸烷基-。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中B為-伸環烷基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中B為-伸烷基-O-。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中B為-伸環烷基-O-。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中B為-伸烷基-O-伸烷基-。在一些實施例中，-伸烷基-O-伸烷基-為-亞甲基-O-伸丙基、-伸乙基-O-伸乙基或-伸丙基-O-亞甲基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中B係選自由以下組成之群：

及

；q為0、1、2或3；且p為0、1或2。在一些實施例中，B為

。在一些實施例中，B為

。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。

在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₁ 為H。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₁ 為烷基。在某些實施例中，R₁ 為甲基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₁ 為鹵。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₁ 為烷氧基。在一些實施例中，烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基或第三丁氧基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₁ 為CF₃ 。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₁ 為OH。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₁ 為伸烷基-OH。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₁ 為NO₂ 。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₁ 為-N(H)R_a 。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₁ 為NH₂ 。在一些實施例中，R₁ 之至少一個實例為烷基、鹵、OMe、OH、伸烷基-OH或NH₂ 。在一些實施例中，R₁ 之至少一個實例為OMe。在一些實施例中，R₁ 之所有實例均為H。

在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₂ 為

。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₂ 為

。

在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中n為0。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中n為1。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中n為2。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中n為3。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中n為4。

在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中m為0。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中m為1。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中m為2。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中m為3。

在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₃ 為H。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₃ 為鹵。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₃ 為CN。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₃ 為CF₃ 。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₃ 為C(H)F₂ 。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₃ 為C(F)H₂ 。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₃ 為烷基。在一些實施例中，烷基為甲基、乙基、異丙基或第三丁基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₃ 為環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₃ 為-伸烷基-烷氧基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₃ 為芳基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₃ 為羥基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₃ 為烷氧基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₃ 為H、鹵、Me、OMe或Ph。

在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₄ 為烷基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₄ 為-C(F₂ )CH₃ 。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₄ 為環烷基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₄ 為雜環烷基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₄ 為-伸烷基-環烷基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₄ 為-O-伸烷基-環烷基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₄ 為-O-環烷基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₄ 為-O-烷基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₄ 為-伸烷基-O-烷基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₄ 為-伸烷基-O-環烷基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₄ 為-伸烷基-O-伸烷基-環烷基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₄ 係選自-伸烷基-環烷基、-O-伸烷基-環烷基、-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-O-環烷基及-伸烷基-O-伸烷基-環烷基。在一些實施例中，伸烷基R₄ 為亞甲基或伸乙基。

在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，R₄ 係選自

及

。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，R₄ 係選自視情況經取代之

或

。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，R₄ 為

。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₄ 係選自

在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₅ 為H。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₅ 為鹵。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₅ 為F。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₅ 為CN。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₅ 為CF₃ 。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₅ 為C(H)F₂ 。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₅ 為C(F)H₂ 。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₅ 為烷基。在一些實施例中，烷基為甲基、乙基、異丙基或第三丁基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₅ 為環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₅ 為-伸烷基-烷氧基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₅ 為芳基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₅ 為羥基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₅ 為烷氧基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中R₅ 為H、鹵、Me、OMe或Ph。

在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，R_a 為H。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，R_a 為(C₁ -C₆ )烷基。在一些實施例中，(C₁ -C₆ )烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，R_a 為-(C₁ -C₆ )伸烷基-O-(C₁ -C₆ )烷基。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，R_a 為-(C₁ -C₆ )伸烷基-O-C(O)O(C₁ -C₆ )烷基；

在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中任何立構中心處之絕對組態為R。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中任何立構中心處之絕對組態為S。在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者，其中任何立構中心處之絕對組態為R與S之混合物。

在某些實施例中，本發明係關於前述化合物中之任一者其中化合物為醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明係關於一種選自由以下組成之群的化合物：

。

。

。

。

。

。

在某些實施例中，本發明係關於一種下式化合物：

。

及

。

。

。

。

在某些實施例中，本發明係關於一種下式化合物：

。

在某些實施例中，本發明係關於一種下式化合物：

。

。

在某些實施例中，本發明係關於一種下式化合物：

。

。

。

。

。

。

及

。

。

及

。

。

及

。

及

。

及

。

。

及

、

。

。

在一些實施例中，本發明係關於一種選自由以下組成之群的化合物：

及

。

例示性醫藥組合物 在某些實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含前述化合物中之任一者及醫藥學上可接受之載劑。

患者，包括(但不限於)人類，可藉由在醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑存在下，向該患者投與有效量之活性化合物或醫藥學上可接受之前藥或其鹽來治療。可藉由任何合適途徑，例如口服、非經腸、靜脈內、皮內、皮下或表面，以液體或固體形式投與活性物質。

藥物組合物中之活性化合物的濃度將視以下而定：藥物之吸收、不活化及排泄速率，以及熟習此項技術者已知的其他因素。應注意，劑量值亦將隨待緩解之病狀的嚴重程度而變化。應進一步理解，對任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之濃度範圍僅具例示性，而不意欲限制所主張之組合物的範疇或實施。活性成分可一次投與，或可分成多次較小劑量以不同的時間間隔投與。

在某些實施例中，活性化合物之投藥模式為口服。口服組合物通常將包括惰性稀釋劑或可食用載劑。其可封裝於明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於口服治療投與之目的，活性化合物可合併賦形劑且以錠劑、口含錠或膠囊形式使用。可包括醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑物質作為組合物之一部分。

錠劑、丸劑、膠囊、口含錠及其類似者可含有任一以下成分或具有類似性質之化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或斯特羅特斯(Sterotes)；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或橙味。當單位劑型為膠囊時，除上述類型物質之外，其亦可含有液體載劑，諸如脂肪油。此外，單位劑型可含有調整劑量單位之物理形式之各種其他物質，例如糖包衣、蟲膠，或其他腸溶劑。

化合物可作為酏劑、懸浮液、糖漿、薄片、口嚼錠或其類似者之組分投與。除活性化合物之外，糖漿可含有蔗糖或甜味劑作為甜化劑，及某些防腐劑、染料及著色劑及調味劑。

化合物或其醫藥學上可接受之前藥或鹽亦可與不損害所需作用之其他活性物質，或與補充所需作用之物質，諸如抗生素、抗真菌劑、消炎劑或其他抗病毒劑，包括(但不限於)核苷化合物混合。用於非經腸、皮內、皮下或局部施用的溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸製備物可封裝在安瓿、拋棄式注射器或由玻璃或塑膠製成之多劑量小瓶中。

若靜脈內投與，載劑包括生理鹽水及磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。

在某些實施例中，活性化合物係用將防止化合物自體內快速排除的載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括(但不限於)植入物及微囊化遞送系統。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。舉例而言，包覆腸溶衣之化合物可用於防止被胃酸裂解。用於製備此類調配物之方法將為一般熟習此項技術者顯而易見的。適合物質亦可市售獲得。

脂質體懸浮液(包括(但不限於)靶向感染細胞之脂質體以及靶向病毒抗原之單株抗體)亦較佳為醫藥學上可接受之載劑。此等脂質體懸浮液可根據熟習此項技術者已知之方法，舉例而言，如美國專利第4,522,811號(以引用之方式併入)中所述製備。舉例而言，脂質體調配物可藉由將一或多種合適脂質(諸如硬脂醯基磷脂醯乙醇胺、硬脂醯基磷脂醯膽鹼、花生四烯醯磷脂醯膽鹼及膽固醇)溶解於無機溶劑中，隨後蒸發，在容器之表面上留下乾燥脂質之薄膜。隨後將活性化合物之水溶液引入容器中。隨後藉由手動使容器產生渦旋，以使脂質物質脫離容器側壁且分散脂質聚集物，藉此形成脂質體懸浮液。

本發明之例示性方法 在某些實施例中，本發明係關於一種治療選自由以下組成之群的疾病或病狀之方法：特發性肺纖維化、糖尿病腎病變、局部區段性腎小球硬化、慢性腎病、非酒精性脂肪變性肝炎、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、實體腫瘤、血液腫瘤、器官移植、奧爾波特症候群、間質性肺病、放射線誘發之纖維化、博萊黴素誘發之纖維化、石棉誘發之纖維化、流感誘發之纖維化、凝血誘發之纖維化、血管損傷誘發之纖維化、主動脈瓣狹窄及心臟纖維化，該方法包含以下步驟：向有需要之個體投與治療有效量之前述化合物中之任一者。

在某些實施例中，本發明係關於前述方法中之任一者，其中疾病或病狀為實體腫瘤(肉瘤、癌瘤及淋巴瘤)。可根據本發明治療之例示性腫瘤包括尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、骨髓肉瘤、軟骨肉瘤、脂肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、支氣管癌、前列腺癌、乳癌、胰臟癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸腺瘤、甲狀腺癌、肝癌、肝內膽管癌、肝細胞癌、腎上腺癌、胃癌(stomach cancer/gastric cancer)、神經膠質瘤(例如，成人、兒童腦幹、兒童大腦星形細胞瘤、兒童視覺路徑及下丘腦)、神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌、黑素瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食道癌、腦癌(例如，腦幹神經膠質瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤)、唇及口腔及咽、喉、小腸、黑素瘤、絨毛狀結腸腺瘤、贅瘤、上皮特徵之贅瘤、淋巴瘤(例如，AIDS相關、伯基特氏(Burkitt's)、皮膚T細胞、霍奇金氏、非霍奇金氏及原發性中樞神經系統)、乳癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光化性角化症、腫瘤疾病(包括實體腫瘤、頸部或頭部之腫瘤)、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、伴隨骨髓化生之骨髓纖維化、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、腎上腺皮質癌、AIDS相關癌症、兒童小腦星形細胞瘤、兒童小腦星形細胞瘤、基底細胞癌、肝外膽管癌、惡性纖維組織細胞瘤骨癌、支氣管腺瘤/類癌、類癌瘤、胃腸道類癌瘤、原發性中樞神經系統、小腦星形細胞瘤、兒童癌症、室管膜瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼內黑素瘤眼癌、視網膜母細胞瘤眼癌、膽囊癌、胃腸道類癌、生殖細胞腫瘤(例如，顱外、性腺外及卵巢)、妊娠性滋養細胞腫瘤、肝細胞癌、下咽癌、下丘腦及視覺路徑神經膠質瘤、胰島細胞癌瘤(內分泌胰臟)、喉癌、骨之惡性纖維性組織細胞瘤/骨肉瘤、神經管胚細胞瘤、間皮瘤、伴隨隱性原發性、多發性內分泌瘤症候群之轉移性鱗狀頸癌、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣黴菌病、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口腔癌、口咽癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、低惡性度卵巢腫瘤、胰島細胞胰臟癌、副甲狀腺癌、嗜鉻細胞瘤、松果體母細胞瘤、垂體腫瘤、胸膜肺母細胞瘤、輸尿管移行細胞癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、塞紮里症候群(Sezary syndrome)、非黑素瘤皮膚癌、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、鱗狀細胞癌、睪丸癌、胸腺瘤、妊娠性滋養細胞腫瘤及威耳姆士腫瘤(Wilms' tumor)。

在某些實施例中，本發明係關於前述方法中之任一者，其中疾病或病狀為血液腫瘤。可根據本發明治療之例示性血液腫瘤包括例如急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤及多發性骨髓瘤。

在某些實施例中，本發明係關於前述方法中之任一者，其中疾病或病狀係選自由以下組成之群：特發性肺纖維化、全身性硬化症相關間質性肺病、肌炎相關間質性肺病、全身性紅斑性狼瘡症相關間質性肺病、類風濕性關節炎及相關間質性肺病。

在某些實施例中，本發明係關於前述方法中之任一者，其中疾病或病狀係選自由以下組成之群：糖尿病腎病變、局部區段性腎小球硬化及慢性腎病。

在某些實施例中，本發明係關於前述方法中之任一者，其中疾病或病狀係選自由以下組成之群：非酒精性脂肪變性肝炎、原發性膽汁性膽管炎及原發性硬化性膽管炎。

在某些實施例中，本發明係關於前述方法中之任一者，其中個體為哺乳動物。在某些實施例中，本發明係關於前述方法中之任一者，其中個體為人類。

其他多種實施例 1. 一種式(I)化合物： A-B-C (I) 其中： A為

； R₁ 獨立地為H、烷基、鹵、烷氧基、CF₃ 、OH、伸烷基-OH、NO₂ 或-N(H)R_a ； R₂ 為

或

； R₃ 及R₅ 獨立地選自H、-CN、鹵、CF₃ 、C(H)F₂ 、C(F)H₂ 、烷基、環烷基、-伸烷基-烷氧基、芳基、羥基及烷氧基； R₄ 獨立地選自烷基、-C(F₂ )CH₃ 、環烷基、雜環烷基、-伸烷基-環烷基、-O-伸烷基-環烷基、-O-環烷基、-O-烷基、-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-O-環烷基及-伸烷基-O-伸烷基-環烷基； R_a 為H、(C₁ -C₆ )烷基、-(C₁ -C₆ )伸烷基-O-(C₁ -C₆ )烷基或-(C₁ -C₆ )伸烷基-O-C(O)O(C₁ -C₆ )烷基； n為0、1、2、3或4； m為0、1、2或3；及任何立體中心處之絕對組態為R、S或其混合物；或其醫藥學上可接受之鹽。

2. 如實施例1之化合物，其中B係選自由以下組成之群：

; q為0、1、2或3；及 p為0、1或2。

3. 如實施例1之化合物，其中B-伸烷基-O-伸烷基-。

4. 如實施例3之化合物，其中-伸烷基-O-伸烷基-為-亞甲基-O-伸丙基、-伸乙基-O-伸乙基或-伸丙基-O-亞甲基。

5. 如實施例1至4中任一項之化合物，其中R₁ 之至少一個實例為烷基、鹵、OMe、OH、伸烷基-OH或NH₂ 。

6. 如實施例5之化合物，其中R₁ 之至少一個實例為OMe。

7. 如實施例1至4中任一項之化合物，其中R₁ 之所有實例均為H。

8. 如實施例1至7中任一項之化合物，其中R₂ 為

。

9. 如實施例8之化合物，其中n為0。

10. 如實施例8之化合物，其中n為1。

11. 如實施例1至7中任一項之化合物，其中R₂ 為

。

12. 如實施例11之化合物，其中m為0。

13. 如實施例11之化合物，其中m為1。

14. 如實施例1、8、10、11或13之化合物，其中R₅ 為F。

15. 如實施例1、8、10、11或13之化合物，其中R₅ 為CN。

16. 如實施例1至7中任一項之化合物，其中R₂ 為

。

17. 如實施例1至16中任一項之化合物，其中環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

18. 如實施例1至16中任一項之化合物，其中烷基為甲基、乙基、異丙基或第三丁基。

19. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中R₃ 為H、鹵、Me、OMe或Ph。

20. 如實施例1至19中任一項之化合物，其中R₄ 獨立地選自-伸烷基-環烷基、-O-伸烷基-環烷基、-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-O-環烷基及-伸烷基-O-伸烷基-環烷基。

21. 如實施例20之化合物，其中R₄ 中之伸烷基為亞甲基或伸乙基。

22. 如實施例1至19中任一項之化合物，其中R₄ 係選自

。

23. 如實施例1至19中任一項之化合物，其中R₄ 係選自

。

24. 如實施例1至23中任一項之化合物，其中R_a 為H。

範例現已大體描述本發明，參考以下實例將更容易理解本發明，該等實例僅用於說明本發明之某些態樣及實施例的目的而包括，且不意欲限制本發明。

製備本發明化合物之一般流程及程序 部分R₁ 及R₂ 表示合適取代基；L表示合適連接基團，且X表示合適鹵素，諸如Br、Cl或I，或另一脫離基，諸如甲磺酸根或甲苯磺酸根。

表示合適的視情況經取代之吡咯啶。

表示合適的視情況經取代之四氫㖠啶。

表示合適的視情況經取代之㖠啶。

合成 αvβ6 抑制劑之一般流程

一般程序 9-BBN 及鈴木反應

烯烴中間物可藉由以下程序交叉偶合至2-鹵代㖠啶或四氫㖠啶。在Ar下向烯烴(1當量)於無水THF (2至10 mL/mmol)中之溶液中添加9-BBN (於THF中之0.5 M溶液，1至2當量)。將反應物在40℃至80℃下攪拌1至4小時，隨後冷卻至室溫。將此溶液添加至2-鹵代㖠啶或受Boc保護之2-鹵代四氫㖠啶(1至1.5當量)、碳酸銫(2至5當量)及Pd(PPh₃ )₄ 或另一合適Pd/配位體組合(0.05至0.1當量)於1,4-二噁烷(2至10 mL/mmol)中之混合物中。將反應物在80℃至100℃下攪拌12至24小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到經烷基連接之㖠啶產物。

增環反應

㖠啶亦可由甲基酮藉由以下程序製得。將甲基酮(1當量)、2-胺基菸鹼醛(1至2當量)及二級胺，諸如吡咯啶或L-脯胺酸(1至2當量)於DMF或EtOH (1至10 mL/mmol)中之混合物在70℃至100℃下攪拌2至10小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到所需㖠啶產物。

㖠啶還原反應

㖠啶可藉由以下程序還原成四氫㖠啶。在室溫至50℃下在H₂ 氣球下攪拌合適㖠啶(1當量)及Pd/C (5至20重量百分比Pd，0.05至0.2當量)於乙酸乙酯或另一合適溶劑(2至10 mL/mmol)中之混合物2至20小時。過濾反應物且真空濃縮，得到所需四氫㖠啶產物。

Boc 脫保護基反應

在室溫至50℃下用HCl (4至100當量)之1,4-二噁烷(1至50 mL/mmol胺)溶液處理受Boc保護之胺(1當量)持續1至4小時。真空濃縮反應物，且以粗物質形式或在藉由矽膠管柱純化之後使用胺產物。可以二鹽酸鹽粗物質形式使用胺，或藉由溶解於合適溶劑中且用NaHCO₃ 水溶液洗滌將其轉變成游離鹼。

胺烷基化反應：

將胺(1當量)、烷化劑(1至1.5當量)及K₂ CO₃ 或N,N-二異丙基乙胺(2至10當量)於MeCN或DMF (3至10毫升/毫莫耳胺)中之混合物在室溫至80℃下攪拌4至16小時。真空濃縮反應物，且藉由矽膠管柱純化殘餘物得到所需胺基乙酸酯。所用胺可為游離鹼或鹽，諸如鹽酸鹽或二鹽酸鹽。若用胺之鹽進行反應，則可能需要額外當量之鹼。

皂化反應：

對於某些酯，諸如R₁ = Me或乙基，酯在鹼性條件下可為皂化的在室溫至50℃下用LiOH-H₂ O (3至5當量)之MeOH (3至10 mL/mmol酯)及水(3至10 mL/mmol酯)溶液處理酯(1當量)持續1至16小時。真空濃縮反應物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物得到所需甲酸產物。

對於諸如R₁ =第三丁基之某些酯，酯可在酸性條件下皂化。在室溫至50℃下用4 N HCl (4至100當量)之1,4-二噁烷(1至25 mL/mmol酯)處理酯(1當量)持續1至16小時。真空濃縮反應物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物得到所需甲酸產物。

佩塔西斯反應 ：

作為胺烷基化/皂化順序之替代方案，可使用佩塔西斯反應來製備某些芳基類似物：在50℃至80℃下攪拌胺(1當量)芳基硼酸或芳基

酸酯(1至1.5當量)及2-側氧基乙酸(1.5至2當量)於MeCN或DMF (2至10毫升/毫莫耳胺)中之混合物2至16小時。真空濃縮反應物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物得到所需胺基乙酸。

分析方法 製備型 HPLC 方法將粗樣品溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC，使用Gilson 215儀器，偵測波長214 nm來純化：

製備型HPLC A：管柱：XBridge C18，21.2 * 250 mm，10 µm；移動相：A水(10 mM碳酸氫銨)，B CH3CN；如文本中之梯度溶離；流速：20 mL/min。

製備型HPLC B：管柱：XBridge C18，21.2 * 250 mm，10 µm；移動相：A水(10 mM甲酸)，B CH3CN；如文本中之梯度溶離；流速：20 mL/min。

製備型HPLC C：管柱：XBridge OBD C18，19 * 100 mm，5 µm；移動相：A水，B CH₃ CN；如文本中之梯度溶離；流速：20 mL/min。

製備型對掌性 SFC 方法藉由對掌性製備型SFC，使用SFC-80 (Thar，Waters)儀器，偵測波長214 nm將外消旋產物分離成獨立對映異構體：

製備型對掌性SFC A：管柱：(R,R)-Whelk-O1，20*250mm，5 µm (Decial)，柱溫：35℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)= 60/40，流速：80 g/min，背壓：100巴。

製備型對掌性SFC B：管柱：AD 20*250mm，10 µm (Daicel)，柱溫：35℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)= 60/40，流速：80 g/min，背壓：100巴。

製備型對掌性SFC C：管柱：AS 20*250mm，10 µm (Daicel)，柱溫：35℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)= 60/40，流速：80 g/min，背壓：100巴。

製備型對掌性SFC D：管柱：OD 20*250mm，10 µm (Daicel)，柱溫：35℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)= 60/40，流速：80 g/min，背壓：100巴。

製備型對掌性SFC E：管柱：Cellulose-SC 20*250mm，10 µm (Daicel)，柱溫：35℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)= 60/40，流速：80 g/min，背壓：100巴。

製備型對掌性SFC F：管柱：OZ 20*250mm，10 µm (Daicel)，柱溫：35℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)= 60/40，流速：80 g/min，背壓：100巴。

製備型對掌性SFC G：管柱：IC 20*250mm，10 µm (Daicel)，柱溫：35℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)= 60/40，流速：80 g/min，背壓：100巴。

製備型對掌性SFC H：管柱：(S,S)-Whelk-O1，20*250mm，5 µm (Decial)，柱溫：35℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)= 60/40，流速：80 g/min，背壓：100巴。

分析性對掌性 SFC 方法藉由對掌性SFC，使用SFC-80 (Thar，Waters)儀器，偵測波長214 nm分析對掌性產物：對掌性SFC A：管柱：(R,R)-Whelk-O1，4.6*100mm，5 µm (Decial)，柱溫：40℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)，如文本中之等度溶離，流速：4 g/min，背壓：120巴。對掌性SFC B：管柱：AD 4.6*100mm，5 µm (Daicel)，柱溫：40℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)，如文本中之等度溶離，流速：4 g/min，背壓：120巴。對掌性SFC C：管柱：AS 4.6*100mm，5 µm (Daicel)，柱溫：40℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)，如文本中之等度溶離，流速：4 g/min，背壓：120巴。對掌性SFC D：管柱：OD 4.6*100mm，5 µm (Daicel)，柱溫：40℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)，如文本中之等度溶離，流速：4 g/min，背壓：120巴。對掌性SFC E：管柱：Cellulose-SC 4.6*100mm，5 µm (Daicel)，柱溫：40℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)，如文本中之等度溶離，流速：4 g/min，背壓：120巴。對掌性SFC F：管柱：OZ 4.6*100mm，5 µm (Daicel)，柱溫：40℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)，如文本中之等度溶離，流速：4 g/min，背壓：120巴。對掌性SFC G：管柱：IC 4.6*100mm，5 µm (Daicel)，柱溫：40℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)，如文本中之等度溶離，流速：4 g/min，背壓：120巴。對掌性SFC H：管柱：(S,S)-Whelk-O1，4.6*100mm，5 µm (Decial)，柱溫：40℃，移動相：CO₂ /甲醇(0.2%甲醇氨)，如文本中之等度溶離，流速：4 g/min，背壓：120巴。對掌性SFC I：管柱：IC 4.6*250mm，5 µm (SHIMADZU)，柱溫：40℃，移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)，如文本中之等度溶離，流速：1 mL/min。對掌性SFC J：管柱：(S,S)-Whelk-O1 4.6*250mm，5 µm (SHIMADZU)，柱溫：40℃，移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)，如文本中之等度溶離，流速：1 mL/min。對掌性SFC K：管柱：OZ-H 4.6*250mm，5 µm (SHIMADZU)，柱溫：40℃，移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)，如文本中之等度溶離，流速：1 mL/min。對掌性SFC L：管柱：對掌性PAK IG 4.6*250mm，5 µm (SHIMADZU)，柱溫：35℃，移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)，如文本中之等度溶離，流速：1 mL/min。對掌性SFC M：管柱：EnantioPak OJ 4.6*250mm，5 µm (Decial)，柱溫：40℃，移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)，如文本中之等度溶離，流速：1 mL/min。

中間物之合成 根據以下程序製備以下中間物以供用於合成實例中：

(R)-7-(4-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 丁基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶二鹽酸鹽 之製備 步驟 1 ： (R)-3-(4-(2- 甲基 -1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

在100℃下將(R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.09 g，5.41 mmol)、2-(4-溴丁基)-2-甲基-1,3-二氧戊環(1.2 g，5.41 mmol)及氫化鈉(260 mg，10.82 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物攪拌6小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(R)-3-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(380 mg)。產率21% (ESI 330.2 (M+H)⁺ )。

步驟 2 ： (R)-3-(5- 側氧基己氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

將(R)-3-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，3.95 mmol)用HCl/二噁烷之溶液(4.0 M，10 mL)在室溫下處理2小時。真空移除溶劑，且用丙酮(10 mL)及H₂ O (1 mL)稀釋殘餘物。添加碳酸鉀以將pH調整至8至9，繼之以添加Boc₂ O (1.24 g，5.69 mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時，隨後過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 15:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(R)-3-(5-側氧基己氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(820 mg)。產率73% (ESI 186 (M-100)⁺ , 230 (M-56)⁺ )。

步驟 3 ： (R)-3-(4-(1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

將(R)-3-(5-側氧基己氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(820 mg，2.88 mmol)、2-胺基菸鹼醛(456 mg，3.77 mmol)及吡咯啶(265 mg，3.77 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在85℃下攪拌4小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 15:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(R)-3-(4-(1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(750 mg)。產率70% (ESI 372.2 (M+H)⁺ )。

步驟 4 ： (R)-7-(4-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 丁基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶二鹽酸鹽

(R)-3-(4-(1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(750 mg，2.02 mmol)、Pd/C (10%，500 mg)於EtOAc (10 mL)中之混合物在60℃下在氫氣下攪拌6小時。過濾反應物且真空濃縮。將殘餘物用HCl/二噁烷之溶液(4.0 M，4 mL)在室溫下處理2小時，且真空移除溶劑，得到呈白色固體狀之所需產物(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶二鹽酸鹽(600 mg)。產率96% (ESI 276.2 (M+H) +)。

(R)-5- 甲氧基 -7-(4-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 丁基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶二鹽酸鹽 之製備 步驟 1 ： (R)-3-(4- 溴丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

向(R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.67 mmol)於正庚烷(10 mL)中之溶液中添加50%氫氧化鈉水溶液(5 mL，31.2 mmol)、四丁基溴化銨(43.0 mg，0.13 mmol)及1,4-二溴丁烷(1.595 mL，13.35 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋且用二乙醚(3 × 10 mL)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=4:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(R)-3-(4-溴丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(686 mg)。產率80% (ESI 314 (M+H-Boc) +)。

步驟 2 ： (R)-3-( 丁 -3- 烯基氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

在0℃下向(R)-3-(4-溴丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(512 mg，1.58 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加t-BuOK (446 mg，3.97 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時，隨後用水稀釋(20 mL)且用二乙醚(3 × 20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之所需產物(R)-3-(丁-3-烯基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(355 mg)。產率90% (ESI 186 (M+H-Boc) +)。

步驟 3 ： (R)-3-(4-(4- 氯 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

在Ar下向(R)-3-(丁-3-烯基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(486 mg，1.8 mmol)於THF (無水，2 mL)中之溶液添加9-BBN (0.5 M溶液於THF中，7.2 mL，3.6 mmol)。將反應物在50℃下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫。將此溶液添加至2,4-二氯-1,8-㖠啶(360 mg，1.8 mmol)、碳酸銫(1730 mg，5.4 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (208 mg，0.18 mmol)於1,4-二噁烷(7 mL)中之混合物。將反應物在90℃下攪拌1.5小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 1:1至1:10)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(R)-3-(4-(4-氯-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg)。產率41% (ESI 406 (M+H) +)。

步驟 4 ： (R)-3-(4-(4- 甲氧基 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

向(R)-3-(4-(4-氯-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(76 mg，0.13 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaOMe (45 mg，0.26 mmol)。將反應物在回流下攪拌隔夜，隨後真空濃縮，用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(2 × 20 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之所需產物(R)-3-(4-(4-甲氧基-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(60 mg)。產率80% (ESI 402 (M+H) +)。

步驟 5 ： (R)-5- 甲氧基 -7-(4-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 丁基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶二鹽酸鹽

將(R)-3-(4-(4-甲氧基-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(60 mg，0.15 mmol)及Pd/C (10%，30 mg)於EtOAc (10 mL)中之混合物在30℃下在氣囊氫氣下攪拌17小時。過濾混合物且真空濃縮。將殘餘物用4M HCl/二噁烷(3 mL，12 mmol)在室溫下處理2小時。真空移除溶劑，得到呈無色油狀之所需產物(R)-5-甲氧基-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶二鹽酸鹽(45 mg)。產率88% (ESI 306 (M+H)⁺ )。

(R)-7-(5-( 吡咯啶 -3- 基 ) 戊基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶二鹽酸鹽 之製備 步驟 1 ： (R)-3-( 碘甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

將PPh₃ (5.11 g，19.5 mmol)及1H-咪唑(1.33 g，19.5 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液冷卻至0℃，且隨後用I₂ (4.95 g，19.5 mmol)緩慢處理。在0℃攪拌30分鐘之後，添加(R)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯於DCM (10 mL)中之溶液，且將反應物在室溫攪拌隔夜。將反應物用水(50 mL)稀釋，用DCM (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空移除。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(R)-3-(碘甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.7 g)。產率80%。(ESI 256 (M+H-56) +)。

步驟 2 ： (R)-((1-( 第三丁氧基羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 三苯基鏻

將(R)-3-(碘甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.7 g，12 mmol)及PPh3 (4.1 g，15.5 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液在室溫攪拌隔夜。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 10:1)純化殘餘物，得到粗產物。將二乙醚(30 mL)添加至粗產物中且在室溫攪拌30分鐘，過濾。將濾餅真空乾燥，得到呈白色固體之所需產物(R)-((1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)甲基)三苯基鏻(5.6 g)。產率84%。(ESI N/A)。

步驟 3 ： 4-(2- 甲基 -1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 丁酸乙酯

將5-側氧基己酸乙酯(2 g，13.9 mmol)、乙二醇(2.6 g，42 mmol)及對甲苯磺酸(478 mg，2.78 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液在回流下攪拌以藉由迪安-斯塔克分離器(Dean-stark trap)移除水6小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物4-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)丁酸乙酯(1.4 g，50%產率)。(ESI 203 (M+H) +)。

步驟 4 ： 4-(2- 甲基 -1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 丁醛

在-78℃下在Ar下向4-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)丁酸乙酯(500 mg，2.48 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中緩慢添加DIBAL-H(1M，3.7 mL，3.7 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後添加20 mL水，升溫至室溫，用DCM (20 mL × 3)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥組合之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 2:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物4-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)丁醛(220 mg)。產率56%。(ESI 159 (M+H) +)。

步驟 5 ： (S)-3-(5-(2- 甲基 -1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 戊 -1- 烯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

在0℃下在N₂ 下向(R)-((1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)甲基)三苯基鏻(2.0 g，3.6 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1M，5.4mL，5.4 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後添加4-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)丁醛(565 mg，3.6 mmol)。將反應物在室溫下攪拌4小時，隨後添加MeOH (20 mL)。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(S)-3-(5-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)戊-1-烯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg)。產率43%。(ESI 226 (M+H-100) +)。

步驟 6 ： (R)-3-(6- 側氧基庚基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

向(S)-3-(5-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)戊-1-烯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.54 mmol)於EtOAc (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，50 mg)，且將混合物在40℃下在H₂ 下攪拌隔夜。過濾反應物且真空濃縮濾液。用TsOH (264 mg，1.54 mmol)之丙酮(5 mL)溶液處理殘餘物。將混合物在室溫下攪拌6小時，隨後添加EtOAc (20 mL)，用飽和NaHCO₃ 溶液(20 mL)及鹽水洗滌。經Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物(R)-3-(6-側氧基庚基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg)。產率46% (ESI 184 (M+H-100) +)。

步驟 7 ： (R)-3-(5-(1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

向(R)-3-(6-側氧基庚基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，1.06 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加2-胺基菸鹼醛(155 mg，1.27 mmol)及吡咯啶(90 mg，1.27 mmol)。將反應物加熱回流隔夜。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(R)-3-(5-(1,8-㖠啶-2-基)戊基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(220 mg)。產率56%。(ESI 370 (M+H) +)。

步驟 8 ： (R)-7-(5-( 吡咯啶 -3- 基 ) 戊基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶二鹽酸鹽

向(R)-3-(5-(1,8-㖠啶-2-基)戊基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(220 mg，0.60 mmol)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，30 mg)。將混合物在40℃下在H₂ 下攪拌隔夜。過濾反應物且真空濃縮濾液。將殘餘物用HCl/二噁烷之溶液(4.0 M，5 mL)在室溫下處理2小時，隨後真空移除溶劑，得到呈黃色油狀之所需產物(R)-7-(5-(吡咯啶-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶二鹽酸鹽(160 mg)。產率86%。(ESI 274 (M+H) +)。

(R)-7-(3-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 丙基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶二鹽酸鹽 之製備 步驟 1 ： 2-(3- 溴丙基 )-2- 甲基 -1,3- 二氧戊環

在配備有磁性攪拌棒及迪安-斯塔克分離器的處於N₂ 下的經火焰乾燥之圓底燒瓶中，將5-溴戊-2-酮(2.0 g，12.12 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液用乙二醇(6.93 g，111.7 mmol)及TsOH (384 mg，0.22 mmol)處理。將反應混合物加熱至回流持續1小時，使其冷卻至室溫，用NaHCO₃ 飽和水溶液(60 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。用水(2 × 100 mL)洗滌有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 4:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(1.5 g)。產率59%。

步驟 2 ： (R)-3-(3-(2- 甲基 -1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 丙氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

將(R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(894 mg，4.78 mmol)及NaH (287 mg，7.18 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下逐滴添加2-(3-溴丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊環(1 g，4.78 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液，且將反應混合物在100℃下攪拌隔夜。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(500 mg)。產率33% (ESI 216 (M+H-100)⁺ )。

步驟 3 ： (R)-3-(4- 側氧基戊氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

將(R)-3-(3-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)丙氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.59 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(151 mg，0.79 mmol)於丙酮(10 mL)及H₂ O (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。用H₂ O (10 mL)稀釋反應物且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之所需產物(380 mg)。產率88% (ESI 172 (M+H-100)⁺ )。

步驟 4 ： (R)-3-(3-(1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丙氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

使(R)-3-(4-側氧基戊氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(380 mg，1.40 mmol)、2-胺基菸鹼醛(171 mg，1.40 mmol)及吡咯啶(99 mg，1.40 mmol)於乙醇(8 mL)中之混合物回流隔夜。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 40:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(310 mg)。產率62% (ESI 358 (M+H) +)。

步驟 5 ： (R)-7-(3-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 丙基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶二鹽酸鹽

(R)-3-(3-(1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(310 mg，0.87 mmol)及Pd/C (10%，30 mg)於EtOAc (30 mL)中之混合物在室溫下在氣囊氫氣下攪拌16小時。過濾混合物且真空濃縮。將殘餘物用HCl/1,4-二噁烷(4M，5 mL)在25℃下處理2小時。真空移除溶劑，得到呈無色油狀之(R)-7-(3-(吡咯啶-3-基氧基)丙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶二鹽酸鹽(240 mg)。產率83% (ESI 262 (M+H) +)。

(R)-7-(5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 戊基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶二鹽酸鹽之製備 步驟 1 ： 2-(5- 溴戊基 )-2- 甲基 -1,3- 二氧戊環

向處於配備有迪安-斯塔克分離器之三頸燒瓶中的7-溴庚-2-酮(14 g，73 mmol)於甲苯(150 mL)中之溶液中添加乙烷-1,2-二醇(15 g，255 mmol)及對甲苯磺酸(251 mg，1.46 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO₃ 溶液、水及鹽水洗滌。濃縮有機相，且藉由矽膠管柱(7% EtOAc/石油醚)分離殘餘物，得到2-(5-溴戊基)-2-甲基-1,3-二氧戊環(16 g，92%)。

步驟 2 ： (R)-3-(5-(2- 甲基 -1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 戊氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

在0℃下向(R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.5 g，18.7 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中逐份添加NaH (830 mg，20.6 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。添加2-(5-溴戊基)-2-甲基-1,3-二氧戊環(4.9 g，20.6 mmol)，且將反應混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入冰水中且用EtOAc(150 mL × 3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機相，經Na₂ SO₄ 乾燥。濃縮有機相，且對殘餘物進行矽膠層析(20% EtOAc/石油醚)，得到呈黃色油狀之產物(R)-3-(5-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)戊氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.7 g，57%)；(ESI 344.3 (M+H)⁺ )。

步驟 3 ： (R)-3-(6- 側氧基庚氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

向(R)-3-(5-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)戊氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.7 g，10.8 mmol)於丙酮(70 mL)及水(7 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(927 mg，5.4 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用NaHCO₃ 飽和水溶液中和且減壓濃縮。用EtOAc(100 mL × 3)萃取殘餘物。用鹽水洗滌經合併之有機相，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之產物(R)-3-(6-側氧基庚氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.99 g，92%)；(ESI 300.1 (M+H)⁺ )。

步驟 4 ： (R)-3-(5-(1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

向(R)-3-(6-側氧基庚氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.9 g，9.7 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加2-胺基菸鹼醛(1.2 g，9.7 mmol)及L-脯胺酸(558 mg，4.8 mmol)。使反應混合物在回流下攪拌16小時。隨後濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱(5% MeOH/EtOAc)分離殘餘物，得到呈黃色固體狀之(R)-3-(5-(1,8-㖠啶-2-基)戊氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 (2.4 g，64%)，(95%純度，UV = 214 nm, ESI 386.0 (M+H)⁺ )。

步驟 5 ： (R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

向(R)-3-(5-(1,8-㖠啶-2-基)戊氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.4 g，6.2 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，300 mg)。使反應混合物脫氣且用H₂ 吹掃3次，且在45℃下在H₂ 下攪拌20小時。過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之(R)-3-(5-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)戊氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，100 %)；(ESI 390.5 (M+H)⁺ )。

步驟 6 ： (R)-7-(5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 戊基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶二鹽酸鹽

向(R)-3-(5-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)戊氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.4 g，6.2 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(4 mol/L，30 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，，得到呈黃色油狀之(R)-7-(5-(吡咯啶-3-基氧基)戊基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶二鹽酸鹽(2.9 g，100%)；(ESI 290.4 (M-55)⁺ )。

7-(5-(3- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 戊基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶二鹽酸鹽之製備 步驟 1 ： 3-(4-( 苯甲氧基 ) 丁基 )-3- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

向((4-溴丁氧基)甲基)苯(9.45 g，38.87 mmol)及Mg (1.89 g，77.74 mmol)於Et₂ O (20 mL)中之混合物添加I₂ (202 mg，1.09 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫之後，將混合物在5℃下添加至3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.4 g，12.96 mmol)於30 mL Et₂ O中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌隔夜，隨後用NH₄ Cl水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 5:1至2:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物3-(4-(苯甲氧基)丁基)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.7 g)。產率38% (ESI 294 (M+H-56)⁺ )。

步驟 2 ： 3-(4-( 苯甲氧基 ) 丁基 )-3- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

將3-(4-(苯甲氧基)丁基)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.7 g，4.86 mmol)及BAST (10.76 g，48.6 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物在40℃下攪拌24小時。將反應物用MeOH (2 mL)稀釋，用水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 20:1至10:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之所需產物3-(4-(苯甲氧基)丁基)-3-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g)。產率64% (ESI 296 (M+H-56)⁺ )。

步驟 3 ： 3- 氟 -3-(4- 羥丁基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

將3-(4-(苯甲氧基)丁基)-3-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，3.13 mmol)及Pd/C (5%，1.1 g)於EtOAc (100 mL)中之混合物在45℃下在氫氣下攪拌隔夜。過濾混合物且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之所需產物3-氟-3-(4-羥丁基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(780 mg)。產率95% (ESI 206 (M+H-56)⁺ )。

步驟 4 ： 3- 氟 -3-(4- 碘丁基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

在5℃下向三苯膦(1.58 g，6.04 mmol)及咪唑(411 mg，6.04 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加I₂ (835 mg，3.29 mmol)。將反應混合物在5℃下攪拌15分鐘，且隨後添加(3-氟-3-(4-羥丁基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(780 mg，2.99 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液。將反應混合物在5℃下攪拌1小時，隨後在15℃下真空濃縮，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 20:1至10:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之所需產物3-氟-3-(4-碘丁基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(700 mg)。產率63% (ESI 316 (M+H-56)⁺ )。

步驟 5 ： 3-(5-(1, 8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 )-3- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

在0℃下向(R)-3-(1,1-二氟-4-碘丁基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(700 mg，1.88 mmol)及2-甲基-1,8-㖠啶(407 mg，2.82 mmol)於THF (12 mL)中之溶液添加LiHMDS (2.82 mL，1M，2.82 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時，隨後用氯化銨飽和溶液(6 mL)淬滅，用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 2)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之所需產物3-(5-(1,8-㖠啶-2-基)戊基)-3-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(350 mg)。產率48% (ESI 388 (M+H)⁺ )。

步驟 6 ： 7-(5-(3- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 戊基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶二鹽酸鹽

將3-(5-(1,8-㖠啶-2-基)戊基)-3-氟吡咯啶-1-甲酸酯(200 mg，0.516 mmol)及Pd/C (5%，200 mg)於EtOAc (20 mL)中之混合物在45℃下在氫氣下攪拌隔夜。過濾反應混合物，且真空濃縮。在室溫下向殘餘物中添加1,4-二噁烷(2 mL)及HCl/二噁烷(2 mL，4 M)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，隨後真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之所需產物7-(5-(3-氟吡咯啶-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶二鹽酸鹽(140 mg)。產率93% (ESI 292 (M+H)⁺ )。

2-(4-(((R)- 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丁基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶二鹽酸鹽 之製備 步驟 1 ： (R)-3-( 己 -5- 烯 -1- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

向(R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(12.8 g，68.4 mmol)、四丁基溴化銨(1.102 g，3.42 mmol)及6-溴-1-己烯(13.71 mL，103 mmol)於庚烷(256 mL)中之懸浮液中添加氫氧化鈉(128 mL，68.4 mmol，50 wt%水溶液)。將混合物在80℃下劇烈攪拌2小時，隨後冷卻至室溫，用水稀釋且用庚烷萃取且用二乙醚/庚烷萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(600 g二氧化矽，5 -＞ 14%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到所需產物(R)-3-(己-5-烯-1-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(14.93 g)。產率81%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 5.87 - 5.74 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.48 - 3.27 (m, 6H), 2.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 11H)。

步驟 2 ： (R)-3-((5- 側氧基戊基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

向(R)-3-(己-5-烯-1-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(14.93 g，55.4 mmol)於THF (420 mL)及水(140 mL)中之溶液添加過碘酸鈉(26.1 g，122 mmol)及四氧化鋨(1.5 mL，0.232 mmol，4%水溶液)。1小時之後，再添加過碘酸鈉(5 g，23.38 mmol)。30分鐘之後，用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(約600 g二氧化矽，20 -＞50%乙酸乙酯/庚烷)來純化殘餘物。此得到所需產物(R)-3-((5-側氧基戊基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(10.97 g)。產率72%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 9.77 (s, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.50 - 3.27 (m, 6H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

步驟 3 ： (3R)-3-((5- 羥基庚 - 烯 -1- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

在0℃下向(R)-3-((5-側氧基戊基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(10.97 g，40.4 mmol)於THF (70 mL)中之溶液逐滴添加乙烯基溴化鎂(66.4 mL，46.5 mmol，0.7 M THF溶液)。16小時之後，用飽和氯化銨水溶液淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，且藉由急驟管柱層析(20-＞50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到所需產物(3R)-3-((5-羥基庚-烯-1-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(7.68 g)。產率63%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 5.93 - 5.80 (m, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.52 - 3.23 (m, 6H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 5H), 1.50 - 1.33 (m, 11H)。

步驟 4 ： (R)-3-((7-(2- 氯吡啶 -3- 基 )-5- 側氧基庚基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

將(3R)-3-((5-羥基庚-烯-1-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(10.48 g，35.0 mmol)、2-氯-3-碘吡啶(4.19 g，17.50 mmol)、氯化四丁基銨(0.486 g，1.750 mmol)及碳酸氫鈉(3.68 g，43.8 mmol)在氬氣下溶解/懸浮於DMF (35 mL)中，且使氬氣鼓泡通過此混合物持續15分鐘。添加乙酸鈀(II) (0.393 g，1.750 mmol)，且將混合物加熱至50℃持續24小時，隨後冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌經合併之有機層三次，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，且藉由管柱層析(二氧化矽，20 -＞ 55% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到所需產物(R)-3-((7-(2-氯吡啶-3-基)-5-側氧基庚基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.05 g)。產率42%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.25 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.51 - 3.25 (m, 6H), 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.48 (m, 4H), 1.30 (s, 9H)。

步驟 5 ： (R)-3-((5-(((R)- 第三丁基亞磺醯基 ) 亞胺基 )-7-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 庚基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

向(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1.799 g，14.84 mmol)及(R)-3-((7-(2-氯吡啶-3-基)-5-側氧基庚基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.05 g，7.42 mmol)於THF (30 mL)中之溶液添加乙醇鈦(IV) (7.24 mL，22.27 mmol)。將所得混合物加熱至50℃持續20小時，隨後倒出於半飽和碳酸氫鈉水溶液上，攪拌10分鐘，轉移至2個離心小瓶且以7800 rpm離心5分鐘。將液體傾於分液漏斗中。小瓶隨後用乙酸乙酯填充，劇烈震盪且以7800 rpm再離心5分鐘。將液體合併於分液漏斗中。分離各層，且再次用乙酸乙酯萃取水相。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，且藉由急驟管柱層析(300 g二氧化矽，35 - 65% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到所需產物(R)-3-((5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-7-(2-氯吡啶-3-基)庚基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.15 g)。產率78% (ESI 514/516 (M+H) +)。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.27 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 62.5, 7.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.54 - 3.24 (m, 6H), 3.16 - 2.87 (m, 2H), 2.87 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.35 (m, 1H), 1.94 (s, 2H), 1.77 - 1.53 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.35 - 1.11 (m, 9H)。

步驟 6 ： (3R)-3-((5-(((R)- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-7-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 庚基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

向(R)-3-((5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-7-(2-氯吡啶-3-基)庚基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.15 g，6.13 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.278 g，7.35 mmol)。2小時之後，用飽和氯化銨水溶液淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥，且濃縮，且藉由急驟管柱層析(50 -＞ 100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到所需產物(3R)-3-((5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-(2-氯吡啶-3-基)庚基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.05 g)。產率85%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.28 - 8.22 (m, 1H), 7.72 - 7.51 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.49 - 3.22 (m, 7H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.64 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 4H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 3H), 1.51 - 1.37 (m, 11H), 1.25 (s, 9H)。

步驟 7 ： (3R)-3-(4-(1-((R)- 第三丁基亞磺醯基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

向(3R)-3-((5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-(2-氯吡啶-3-基)庚基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.05 g，5.20 mmol)於1,4-二噁烷(25 mL)中之溶液中添加4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.602 g，1.040 mmol)及碳酸銫(3.39 g，10.40 mmol)。用氬氣鼓泡通過混合物持續15分鐘。添加乙酸鈀(II)(0.117 g，0.520 mmol)，且用氬氣鼓泡通過反應物持續1分鐘且在100℃下攪拌16小時，隨後冷卻至室溫，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥，且濃縮，且藉由急驟管柱層析(40 -＞ 100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到所需產物(3R)-3-(4-(1-((R)-第三丁基亞磺醯基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(928 mg)。產率36% (ESI 480 (M+H) +)。藉由對掌性SFC分離化合物，得到立體異構體A及立體異構體B。設備：Waters Prep 100 SFC UV導向系統；Waters 2998光電二級體陣列(PDA)偵測器；Waters 2767樣本管理器；Masslynx™軟體；FractionLynx™應用程式管理器，擷取方法：Cell-2_f70_10_50_8mn_SW_120bar，載荷：50 mg，管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2 (250×21.2 mm，5 μm)，流速：70 mL/min，柱溫：35℃；ABPR：120巴；溶離劑A：CO₂ ，溶離劑B：20 mM氨/甲醇，線性梯度：t=0 min 10% B, t=5分鐘 50% B, t=7.5分鐘 50% B, t=8分鐘 10% B。注射：夾式 100 µl甲醇，偵測PDA：210-320 nm，收集：基於PDA TIC。 (3R)-3-(4-(1-((R)-第三丁基亞磺醯基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯立體異構體A：0.58公克，LC/MS ESI 480 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.50 - 3.25 (m, 6H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.49 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.27 (m, 2H), 1.21 (s, 9H)。 (3R)-3-(4-(1-((R)-第三丁基亞磺醯基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯立體異構體B：0.45公克，LC/MS ESI 480 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.20 - 8.09 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.51 - 3.24 (m, 6H), 2.87 - 2.62 (m, 2H), 2.11 - 1.83 (m, 3H), 1.76 - 1.49 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.40 - 1.27 (m, 10H)。

步驟 8 ： 2-(4-(((R)- 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丁基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶立體異構體 A 二鹽酸鹽

向(3R)-3-(4-(1-((R)-第三丁基亞磺醯基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯立體異構體A (0.58 g，1.209 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加鹽酸(5 mL，20.00 mmol，4 N二噁烷溶液)。將混合物在室溫下攪拌3小時，隨後真空濃縮且與甲醇共蒸發。添加二乙醚，其啟動產物之緩慢結晶。靜置隔夜之後，且刮鬆結晶物質，且用二乙醚濕磨物質。數小時之後，藉由過濾收集固體，用新製二乙醚沖洗，且真空乾燥，得到呈米色固體狀之所需產物2-(4-(((R)-吡咯啶-3-基)氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶立體異構體A二鹽酸鹽(438 mg)。產率100%。LC/MS ESI 276 (M-2HCl+H) +。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.75 - 7.66 (m, 2H), 6.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 3H), 3.25 (dd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.77 - 1.46 (m, 7H), 1.23 - 1.12 (m, 1H)。比旋光度：33.9° c=0.5, MeOH, 22.7℃, 589 nm。

步驟 9 ： 2-(4-(((R)- 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 丁基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶立體異構體 B 二鹽酸鹽

向(3R)-3-(4-(1-((R)-第三丁基亞磺醯基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯立體異構體B (0.45 g，0.938 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加鹽酸(5 mL，20.00 mmol，4N二噁烷溶液)。將混合物在室溫下攪拌3小時，隨後真空濃縮且與甲醇共蒸發。添加二乙醚，其啟動產物之緩慢結晶。靜置隔夜之後，且刮鬆結晶物質，且用二乙醚濕磨物質。數小時之後，藉由過濾收集固體，用新製二乙醚沖洗，且真空乾燥，得到呈米色固體狀之所需產物2-(4-(((R)-吡咯啶-3-基)氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶立體異構體B二鹽酸鹽(289 mg)。產率85%。LC/MS ESI 276 (M-2HCl+H) +。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.74 - 7.66 (m, 2H), 6.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.44 (m, 7H)。比旋光度：-48.3° c=0.5, MeOH, 22.7℃, 589 nm。

使用以下方法製備化合物1至化合物21：實例 1 ： 2-(2- 環丙基苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 1-E1 及 1-E2) 之製備 步驟 1 ： 2-(2- 環丙基苯基 ) 乙酸乙酯

將2-(2-溴苯基)乙酸乙酯(5.0 g，20.57 mmol)、環丙基

酸(3.54 g，41.14 mmol)、Pd(OAc)₂ ( 922 mg，4.12 mmol)、三環己基膦(1.73 g，6.17 mmol)及磷酸三鉀(15.3 g，72.01 mmol)於甲苯(60 mL)及水(7.5 mL)中之混合物在120℃下攪拌隔夜。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 20:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物2-(2-環丙基苯基)乙酸乙酯(4.0 g)。產率95%。¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.21-7.18 (m, 4H), 4.18-4.16 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.29-1.18 (t, 3H), 0.94-0.64 (m, 4H)。

步驟 2 ： 2- 溴 -2-(2- 環丙基苯基 ) 乙酸乙酯

在-78℃下向2-(2-環丙基苯基)乙酸乙酯 (1g，4.9 mmol)於THF (16 mL)中之溶液逐滴添加二異丙胺基鋰之2.0 M THF/己烷溶液(6.2mL，12.4 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘。隨後添加氯三甲基矽烷(1.3 g，12.25 mmol)於THF (5mL)中之溶液，且將反應物在-78℃下再攪拌30分鐘。隨後添加NBS (1.5 g，12.25 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，且將反應物在-78℃下攪拌1小時。用MeOH (2 mL)淬滅反應且真空濃縮，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-溴-2-(2-環丙基苯基)乙酸乙酯(350 mg)。產率25%。

步驟 3 ： 2-(2- 環丙基苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸乙酯

將2-溴-2-(2-環丙基苯基)乙酸乙酯(350 mg，1.24 mmol)、(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(341 mg，1.24 mmol)及K₂ CO₃ (513 mg，3.72 mmol)於乙腈(8 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(2-環丙基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸乙酯(150 mg)。產率25% (ESI 478 (M+H) +)。

步驟 4 ： 2-(2- 環丙基苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 1-E1 及 1-E2)

將2-(2-環丙基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸乙酯(150 mg，0.31 mmol)用LiOH-H₂ O (52 mg，1.24 mmol)之MeOH (4 mL)及H₂ O (1 mL)溶液在60℃下處理2小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 1 (110 mg，77%產率)。藉由製備型對掌性SFC A分離外消旋產物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物化合物 1-E1 (25 mg)及化合物 1-E2 (26 mg)。

化合物 1-E1 LC/MS ESI 450.6 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.72 - 3.32 (m, 6H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.05 - 0.87 (m, 3H), 0.67 - 0.38 (m, 1H)。對掌性SFC A (45% MeOH): ee 98%, Rt = 1.97分鐘

化合物 1-E2 LC/MS ESI 450.6 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.72 - 3.32 (m, 6H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.05 - 0.87 (m, 3H), 0.67 - 0.38 (m, 1H)。對掌性SFC A (45% MeOH): ee 98%, Rt = 2.59分鐘

實例 2 ： 2-(2- 環丙氧基苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 2-E1 及 2-E2) 之製備 步驟 1 ： 1- 溴 -2- 環丙氧基苯

將2-溴苯酚(2.0 g，11.6 mmol)、溴環丙烷(4.6 g，38.1 mmol)及K₂ CO₃ (5.2 g，38.1 mmol)於無水DMF (10 mL)中之混合物密封在試管中且在140℃下藉由微波加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用二乙醚(3× 100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌且真空濃縮。藉由矽膠管柱(用0至10百分比EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(400 mg)。產率17% 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 0.90-0.82 (m, 4H)。

步驟 2 ： 2- 環丙氧基苯基
酸

向1-溴-2-環丙氧基苯(800 mg，3.75 mmol)於THF (20 mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi (2.5M，4.5 mmol)。將反應物在-78℃下在Ar下攪拌1小時。逐滴添加硼酸三甲酯(779 mg，7.5 mmol)於THF (5 mL)中之溶液，且將反應物在-78℃下再攪拌1小時，隨後緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。添加HCl水溶液(1 N，20 mL)，且將反應物在室溫下攪拌30分鐘，隨後用DCM (3 × 20 mL)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc =1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(400 mg)。產率：60% (ESI: 178 [M-H]-)。

步驟 3 ： 2-(2- 環丙氧基苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 2-E1 及 2-E2)

將2-環丙氧基苯基

酸(400 mg，2.25 mmol)、(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(476 mg，1.73 mmol )及2-側氧基乙酸(304 mg，3.45 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌8小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 2 (205 mg，26%產率)。藉由製備型對掌性SFC A分離外消旋產物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物化合物 2-E1 (110 mg)及化合物 2-E2 (79 mg)。

化合物 2-E1 LC/MS ESI 466 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.56-3.36 (m, 5H), 3.27-3.01 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-1.55 (m, 8H), 0.85-0.70 (m, 4H)。對掌性SFC A (40% MeOH): ee 85.4%, Rt = 2.39分鐘

化合物 2-E2 LC/MS ESI 466 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.92-3.75 (m, 1H), 3.56-3.36 (m, 5H), 3.27-3.14 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20-1.55 (m, 8H), 0.85-0.70 (m, 4H)。對掌性SFC A (40% MeOH): ee 95.4%, Rt = 3.27分鐘

實例 3 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 3-E1 及 3-E2) 之製備 步驟 1 ： 3- 溴 -2- 環丙基吡啶

向2,3-二溴吡啶(3 g，12.8 mmol)及環丙基溴化鋅(II)(76 mL，0.5 M於THF中)於THF (30mL)中之溶液添加Pd(PPh₃ )₄ (740 mg，0.64 mmol)。將混合物在70℃下在N₂ 下攪拌4小時，隨後用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物3-溴-2-環丙基吡啶(1.2g)。產率48% (ESI 198(M+H) +)。

步驟 2 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2- 羥基乙酸乙酯

在0℃下在N₂ 下向EtMgBr (1M，3.65 m，3.65 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加n-BuLi (2.9 mL，7.3 mmol)。將溶液在0℃下攪拌30分鐘，隨後在-10℃下添加3-溴-2-環丙基吡啶 (1.2 g，6.1 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將混合物在彼溫度下攪拌30分鐘，且添加2-側氧基乙酸乙酯(50%於甲苯中，5 g，24.4 mmol)。將反應物在0℃下攪拌2小時，隨後用飽和K₂ CO₃ 溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚:EtOAc 2:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-羥基乙酸乙酯(700 mg)。產率52% (ESI 222 (M+H) +)。

步驟 3 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-( 甲基磺醯基氧基 ) 乙酸乙酯

在0℃下向2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-羥基乙酸乙酯(300 mg，1.36 mmol)及三乙胺(411 mg，4.1 mmol)於DCM (5mL)中之溶液中添加MsCl (232 mg，2 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，隨後真空濃縮且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 4:1)純化，得到呈黃色油狀之所需產物2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-(甲基磺醯基氧基)乙酸乙酯(190 mg)。產率47% (ESI 300 (M+H) +)。

步驟 4 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸乙酯

將(R)-7-(5-(吡咯啶-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶鹽酸鹽(300 mg，0.87 mmol)、2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-(甲基磺醯基氧基)乙酸乙酯(286 mg，0.96 mmol)及二異丙基乙胺(337 mg，2.6 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物在50℃下攪拌隔夜。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH = 0%至20%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(245 mg)。產率54% (ESI 477 (M+H) +)。

步驟 5 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 3-E1 及 3-E2)

將2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)戊基)吡咯啶-1-基)乙酸乙酯(245 mg，0.51 mmol)用LiOH-H₂ O (210 mg，5.0 mmol)之MeOH (4 mL)及H₂ O (1 mL)溶液在室溫下處理2小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至60% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 3 (110 mg，48%產率)。藉由製備型對掌性SFC H分離外消旋產物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物化合物 3-E1 (42 mg)及化合物 3-E2 (45 mg)。

化合物 3-E1 LC/MS ESI 449 (M+H)^{+ 1} H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.39 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.35(d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 3H), 3.15- 3.08 (m, 2H), 2.84-2.81(m, 1H), 2.70-2.67 (m,2H), 2.59-2.56 (m,1H), 2.55-2.47(m,2H), 2.36-2.26(m, 1H), 2.21-2.13(m,1H), 1.90-1.84(m, 2H), 1.66-1.57(m,3H), 1.44-1.26(m,7H), 1.08-1.05(m, 2H), 0.93-0.90(m, 1H)。對掌性SFC H (45% MeOH): ee 92%, Rt = 2.11分鐘

化合物 3-E2 LC/MS ESI 449 (M+H)^{+ 1} H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 (t,J =6.1Hz, 1H), 8.01(d,J =7.9 Hz,1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.35(d,J = 8Hz, 1H), 4.91(s,1H), 3.51-3.36(m,3H), 3.20-2.91(m,2H), 2.71-2.29(m,7H), 2.14-2.09(m, 1H), 1.90-1.84(m,2H), 1.64-1.57(m,3H), 1.433-1.23(m,7H), 1.06-1.01(m,2H), 0.92-0.88(m, 1H)。對掌性SFC H (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.77分鐘

實例 4 ： 2-(2- 環丙基 -5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 4-E1 及 4-E2) 之製備 步驟 1 ： 2- 環丙基 -5- 氟苯胺

將2-溴-5-氟苯胺(3.0 g，15.8 mmol)、環丙基

酸(2.7 g，31.4 mmol)、PCy₃ (440 mg，1.57 mmol)、Pd(OAc)₂ (352 mg，1.57 mmol)及K₃ PO₄ (20 g，94.3 mmol)於甲苯(50 mL)及H₂ O (10 mL)中之混合物在100℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫、用H₂ O (10 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 2:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(1.8 g)。產率75% (ESI: 152[M+H]+)。

步驟 2 ： 1- 環丙基 -4- 氟 -2- 碘苯

將2-環丙基-5-氟苯胺(1.8 g，11.9 mmol)添加至對甲苯磺酸單水合物(6.8 g，35.8 mmol)於乙腈(60 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌10分鐘，且隨後冷卻至10℃。歷經30分鐘逐滴添加亞硝酸鈉(2.0 g，29.0 mmol)及碘化鉀 (4.0 g，24.1 mmol)於水中(20 mL)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，隨後用碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 9至10，隨後用EtOAc (100 mL)及10%偏亞硫酸氫鈉水溶液(20 mL)稀釋。分離各相且用EtOAc (2×100 mL)萃取水層。合併有機相，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(1.3g)。產率42% (ESI: N/A)。

步驟 3 ： 2- 環丙基 -5- 氟苯基
酸

向1-環丙基-4-氟-2-碘苯 (1.3 g，4.96 mmol)於THF (50 mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi (2.5 M，2.2 mL，5.5 mmol)。將反應物在-78℃下在Ar下攪拌1小時。逐滴添加硼酸三甲酯(1.0 g，9.62 mmol)於THF (10 mL)中之溶液且將反應物在-78℃下再攪拌1小時，隨後緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。添加HCl水溶液(1 N，20 mL)，且將混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後用DCM (3 × 20 mL)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc =1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(500 mg)。產率：56% (ESI: 179[M-H]-)。

步驟 4 ： 2-(2- 環丙基 -5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 4-E1 及 4-E2)

將2-環丙基-5-氟苯基

酸(200 mg，1.11 mmol)、(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(306 mg，1.11mmol)及2-側氧基乙酸(123 mg，1.66 mmol)於MeCN (5 mL)中之混合物在60℃下攪拌15小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 4 (120 mg，23%產率)。藉由製備型對掌性SFC A分離外消旋產物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物化合物 4-E1 (34 mg)及化合物 4-E2 (41 mg)。

化合物 4-E1 LC/MS ESI 468 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.20-7.01 (m, 3H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.55-3.05 (m, 8H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.92-1.55 (m, 6H), 0.95-0.80 (m, 3H), 0.55-0.50 (m, 1H)。對掌性SFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 2.69分鐘

化合物 4-E2 LC/MS ESI 468 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.20-7.01 (m, 3H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.54-3.19 (m, 8H), 2.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 3H), 1.92-1.55 (m, 6H), 0.98-0.85 (m, 3H), 0.55-0.50 (m, 1H)。對掌性SFC A (35% MeOH): ee 97%, Rt = 3.26分鐘

實例 5 ： 2-(2- 環丙基苯基 )-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丙氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 5-E1 及 5-E2) 之製備 步驟 1 ： 2-(2- 環丙基苯基 )-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丙氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 5-E1 及 5-E2)

將2-環丙基苯基

酸(102 mg，0.63 mmol)、(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(140 mg，0.42 mmol)及2-側氧基乙酸(47 mg，0.63 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌8小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 5 (95 mg，52%產率)。藉由製備型對掌性SFC H分離外消旋產物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物化合物 5-E1 (15 mg)及化合物 5-E2 (9 mg)。

化合物 5-E1 LC/MS ESI 436.4 (M+H)^{+ 1} H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.12 (m, 4H), 6.36 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.55-3.22 (m, 8H), 2.69 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.30-2.13 (m, 3H), 1.92-1.84 (m, 4H), 1.08-0.90 (m, 3H), 0.65-0.55 (m, 1H)。對掌性SFC H (35% MeOH): ee 98%, Rt = 2.74分鐘

化合物 5-E2 LC/MS ESI 436.4 (M+H)^{+ 1} H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.12 (m, 4H), 6.36 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.55-3.09 (m, 8H), 2.70 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.25-2.00 (m, 3H), 1.93-1.84 (m, 4H), 1.08-0.90 (m, 3H), 0.65-0.55 (m, 1H)。對掌性SFC H (35% MeOH): ee 99%, Rt = 3.55分鐘

實例 6 ： 2-(2,6- 二環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 6-E1 及 6-E2) 之製備 步驟 1 ： 2,6- 二環丙基吡啶 -3- 胺

將乙基2,6-二溴吡啶-3-胺(6.0 g，23.8 mmol)、環丙基

酸(6.14 g，71.4 mmol)、Pd(OAc)₂ (267 mg，2.38 mmol)、三環己基膦(668 mg，6.17 mmol)及磷酸三鉀(17.7 g，83.3 mmol)於甲苯(80 mL)及水(10 mL)中之混合物在120℃下攪拌隔夜。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 4:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物2,6-二環丙基吡啶-3-胺(3.0 g)。產率95% (ESI 175.0 (M+H) +)。

步驟 2 ： 2,6- 二環丙基吡啶 -3- 胺

將2,6-二環丙基吡啶-3-胺(3.0 g，17.2 mmol)、亞硝酸第三丁酯(2.66 g，25.8 mmol)及溴化亞銅( 17.7 g，25.8 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物在65℃下攪拌2小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 6:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物3-溴-2,6-二環丙基吡啶(820 mg)。產率20% (ESI 239.0 (M+H) +)。

步驟 3 ： 2-(2,6- 二環丙基吡啶 -3- 基 ) 乙酸第三丁酯

3-溴-2,6-二環丙基吡啶 (800 mg，3.36 mmol)、(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)溴化鋅(II)之0.5 M THF溶液 (26.9 mL，13.44 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (156 mg，0.17 mmol)及1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二第三丁基膦基)二茂鐵(Qphos) ( 121 mg，0.17 mmol)於THF (12 mL)中之混合物在65℃下攪拌2小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 4:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(2,6-二環丙基吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(550 mg)。產率60% (ESI 274.0 (M+H) +)。

步驟 4 ： 2- 溴 -2-(2,6- 二環丙基吡啶 -3- 基 ) 乙酸第三丁酯

在-78℃下向2-(2,6-二環丙基吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(300 mg，1.1 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰之2.0 M THF/己烷溶液(1.4 mL，2.8 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘，且隨後添加氯三甲基矽烷(297 mg，2.75 mmol)於THF (5mL)中之溶液。將反應物在-78℃下再攪拌30分鐘。隨後添加NBS (325 mg，2.75 mmol)於THF (5 mL)中之溶液，且將反應物在-78℃下攪拌1小時。用MeOH (2 mL)淬滅反應，真空濃縮且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 4:1)純化，得到呈黃色油狀之所需產物2-溴-2-(2,6-二環丙基吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(80 mg)。產率21% (ESI 353 (M+H) +)。

步驟 5 ： 2-(2,6- 二環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯

將2-溴-2-(2,6-二環丙基吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(80 mg，0.23 mmol)、((R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(64 mg，0.23 mmol)及K₂ CO₃ (96 mg，0.69 mmol)於乙腈(8 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(2,6-二環丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯(90 mg)。產率72% (ESI 547 (M+H) +)。

步驟 6 ： 2-(2,6- 二環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 6-E1 及 6-E2)

將2-(2,6-二環丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯(90 mg，0.16 mmol)用HCl/1,4-二噁烷(4M，4 mL)在60℃下處理2小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物化合物 6-E1 (11 mg)及化合物 6-E2 (38 mg)。

化合物 6-E1 LC/MS ESI 491.6 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.76 - 3.40 (m, 6H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 4H), 2.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.98-1.93 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 1H), 1.06 - 0.72 (m, 8H)。

化合物 6-E2 LC/MS ESI 491.6 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.76 - 3.40 (m, 6H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 4H), 2.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.98-1.93 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 1H), 1.06 - 0.72 (m, 8H)。

實例 7 ： 2-(2-( 異丙氧基甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 7-E1 及 7-E2) 之製備 步驟 1 ： 1- 溴 -2-( 異丙氧基甲基 ) 苯

在0℃下向異丙醇(0.72 g，12 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液添加NaH (480 mg，12 mmol)。將反應物在0℃下攪拌0.5小時，隨後逐滴添加1-溴-2-(溴甲基)苯(3.0 g，12 mmol)之DMF (5mL)溶液。將反應物在室溫下攪拌16小時，隨後用H₂ O (10 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 20mL)萃取) 真空濃縮經合併之有機層，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=10:1)純化殘餘物，得到所需產物1-溴-2-(異丙氧基甲基)苯(1.6 g)。產率58 % (ESI 229 (M+H) +)。

步驟 2 ： 2-( 異丙氧基甲基 ) 苯基
酸

在-78℃下向1-溴-2-(異丙氧基甲基)苯(300 mg，1.32 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加nBuLi (2.5M，0.6 mL，1.45 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌1小時，且逐滴添加硼酸三甲酯(500 mg，2.64 mmol)之THF (2 mL)溶液。將反應物在室溫下攪拌1小時，隨後用HCl水溶液(1 N，10 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 10mL)萃取。真空濃縮經合併之有機層，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=2:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物2-(異丙氧基甲基)苯基

酸(120 mg)。產率：47 % (ESI 193(M-H)-。

步驟 3 ： 2-(2-( 異丙氧基甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 7-E1 及 7-E2)

(3R)-3-(4-(5-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(131 mg，0.48 mmol)、2-(異丙氧基甲基)苯基

酸(120 mg，0.62 mmol)及50% 2-側氧基乙酸(92 mg，0.62 mmol)於MeCN (5 mL)中之混合物在70℃下攪拌16小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC B (30至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈HCOOH鹽之非對映異構產物化合物 7-E1 (40 mg)及化合物 7-E2 (34 mg)。

化合物 7-E1 LC/MS ESI 482 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (s, 2H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.52- 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m , 3H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.90-4.88 (m, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.82 - 3.80 (m, 1H), 3.66-3.44 (m, 7H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.81-1.60 (m, 12H), 1.25-1.23 (m, 6H)。

化合物 7-E2 LC/MS ESI 482 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (s, 2H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.52- 7.50 (m, 1H), 7.44 - 7.42 (m , 3H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.86-4.50 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 1H), 3.61-3.40 (m, 5H), 3.26-3.22 (m, 3H), 2.81-1.60 (m, 12H), 1.28-1.23 (m, 6H)。

實例 8 ： 2-(2-( 第三丁氧基甲基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 8) 之製備 步驟 1 ： 1- 溴 -2-( 第三丁氧基甲基 )-4- 氟苯

在0℃下將NaH(60%，600 mg，15 mmol)添加至2-甲基丙-2-醇(7.4 g，100 mmol)於THF (30 mL)之溶液中。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，且添加2-溴-1-(溴甲基)-4-氟苯(2.68 g，10 mmol)。將混合物在80℃下攪拌隔夜，隨後冷卻至室溫，用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(300 mg)。產率11% (ESI 261 (M+H) +)。

步驟 2 ： 2-( 第三丁氧基甲基 )-4- 氟苯基
酸

在-78℃下將n-BuLi (0.4 mL，2.5 M於己烷中，1 mmol)逐滴添加至1-溴-2-(第三丁氧基甲基)-4-氟苯(150 mg，0.57 mmol)及硼酸三異丙酯(188 mg，1 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後在25℃下再攪拌1小時。將混合物用HCl水溶液(2 N)淬滅至pH=5，隨後用EtOAc (10 mL)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 2:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(70 mg)。產率54% (ESI 225 (M-H)-)。

步驟 3 ： 2-(2-( 第三丁氧基甲基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 8)

將2-(第三丁氧基甲基)-4-氟苯基

酸(75 mg，0.33 mmol)、2-側氧基乙酸(88 mg，50%水溶液，0.6 mmol)及(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(91 mg，0.33 mmol)於CH₃ CN (5 mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (33至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 8 (22 mg，13%產率)。

化合物 8 LC/MS ESI 514 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50-7.42 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.37 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.81-4.74 (m, 2H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.55- 3.32 (m, 6H), 3.20- 2.95 (m, 2H), 2.72 - 2.52 (m, 4H), 2.25-1.55 (m, 8H), 1.34-1.28 (m, 9H)。

實例 9 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-(3- 氟 -3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 9-E1 及 9-E2) 之製備 步驟 1 ： 2- 氯 -2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 乙酸乙酯

將2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-羥基乙酸乙酯(500mg，2.26mmol)於SOCl₂ (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 4:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-氯-2-(2-環丙基吡啶-3-基)乙酸乙酯(210 mg)。產率39% (ESI 240 (M+H) +)。

步驟 2 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-(3- 氟 -3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸乙酯

將7-(5-(3-氟吡咯啶-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(230 mg，0.632 mmol)、2-氯-2-(2-環丙基吡啶-3-基)乙酸乙酯(378 mg，1.580 mmol)及K₂ CO₃ (262 mg，1.896 mmol)於乙腈(8 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-(3-氟-3-(5-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)戊基)吡咯啶-1-基)乙酸乙酯(120 mg)。產率38% (ESI 495 (M+H) +)。

步驟 3 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-(3- 氟 -3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 9-E1 及 9-E2)

將2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-(3-氟-3-(5-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)戊基)吡咯啶-1-基)乙酸乙酯(120 mg，0.24 mmol)用LiOH-H₂ O (40 mg，0.97 mmol)於MeOH (4 mL)及H₂ O (1 mL)中在60℃處理2小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 9 (60 mg，53%產率)。藉由製備型對掌性SFC F分離外消旋產物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物化合物 9-E1 (10 mg)及化合物 9-E2 (10 mg)，各呈2種立體異構體之混合物。

化合物 9-E1 (2 種立體異構體之混合物 ) LC/MS ESI 467.4 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.28 (m, 2H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.40 - 2.95 (m, 6H), 2.80 - 2.50 (m, 5H), 2.25 - 1.20 (m, 12H), 1.10 - 0.85 (m, 4H)。對掌性SFC F (45% MeOH): ee 76%, Rt = 2.72分鐘

化合物 9-E1 (2 種立體異構體之混合物 ) LC/MS ESI 467.4 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.33 (m, 2H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.45 - 2.95 (m, 6H), 2.80 - 2.50 (m, 5H), 2.25 - 1.20 (m, 12H), 1.10 - 0.85 (m, 4H)。對掌性SFC F (45% MeOH): ee 53%, Rt = 3.36分鐘

實例 10 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 10) 之製備 步驟 1 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸乙酯

將(R)-5-甲氧基-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶鹽酸鹽(215 mg，0.63 mmol)、2-氯-2-(2-環丙基吡啶-3-基)乙酸乙酯(150 mg，0.63 mmol)及二異丙基乙胺(245 mg，1.89 mmol)於乙腈(8 mL)中之混合物在回流下攪拌24小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸乙酯(80 mg)。產率25% (ESI 509 (M+H) +)。

步驟 2 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 10)

將2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸乙酯(105 mg，0.21 mmol)用LiOH-H₂ O (87 mg，2.1 mmol)之MeOH (4 mL)及H₂ O (1 mL)溶液在室溫下處理17小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 10 (25 mg，25%產率)。

化合物 10 LC/MS ESI 481 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.26 - 8.25 (m, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.26 - 6.24 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.08 - 4.07 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.25 - 2.50 (m, 7H), 2.10-1.50 (m, 8H), 1.10-0.80 (m, 4H)。

實例 11 ： 2-(2- 環丁基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 11-E1 及 11-E2) 之製備 步驟 1 ： 3- 溴 -2- 環丁基吡啶

將鎂屑(612 mg，25.5 mmol)及溴化環丁烷(3.4 g，25.5mmol)於無水THF (50 mL)中之混合物在60℃下加熱3小時直至鎂完全溶解。將溶液冷卻至-78℃且用ZnCl₂ (3.48 g，25.5 mmol)之THF(50 mL)溶液處理。將所得白色懸浮液逐漸升溫至室溫且攪拌1小時。隨後將2,3-二溴吡啶(4 g，17 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (983 mg，0.85 mmol)於THF (30mL)中之溶液添加至反應中。將混合物在60℃下在N₂ 下攪拌1小時，隨後用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物3-溴-2-環丙基吡啶(2.3 g)。產率94% (ESI 212(M+H) +)。

步驟 2 ： 2-(2- 環丁基吡啶 -3- 基 )-2- 羥基乙酸乙酯

在0℃下在N₂ 下向EtMgBr (1M，6.54 mL，6.54 mmol)於THF (20mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M，5.2 mL，13.08 mmol)。將溶液在0℃下攪拌30分鐘，隨後在-10℃下添加3-溴-2-環丁基吡啶(2.3 g，10.9 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將混合物在彼溫度下攪拌30分鐘。隨後添加2-側氧基乙酸乙酯(50%於甲苯中，8.9 g，43.6 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌2小時，隨後倒入20 mL飽和K₂ CO₃ 溶液中且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=2:1)純化殘餘物，得到所需產物2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-羥基乙酸乙酯(1.1 g)。產率43% (ESI 236(M+H) +)。

步驟 3 ： 2- 氯 -2-(2- 環丁基吡啶 -3- 基 ) 乙酸乙酯

將2-(2-環丁基吡啶-3-基)-2-羥基乙酸乙酯(480 mg，2 mmol)於SOCl₂ (5mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮混合物，用NaHCO₃ 水溶液調節至pH=8且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-氯-2-(2-環丁基吡啶-3-基)乙酸乙酯 (310 mg)。產率47% (ESI 254(M+H) +)。

步驟 4 ： 2-(2- 環丁基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸乙酯

將2-氯-2-(2-環丁基吡啶-3-基)乙酸乙酯(310 mg，1.2 mmol)、(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(370 mg，1.35 mmol)及二異丙基乙胺(464 mg，3.6 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物在50℃下攪拌隔夜。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH = 0%至10%)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物2-(2-環丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸乙酯(165 mg，0.36 mmol)。產率28% (ESI 493(M+H) +)。

步驟 5 ： 2-(2- 環丁基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 11-E1 及 11-E2)

將2-(2-環丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸乙酯(165 mg，0.36 mmol)用LiOH-H₂ O (70 mg，1.8 mmol)之MeOH (4 mL)及H₂ O (1 mL)溶液在室溫下處理2小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至60% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 11 (110 mg，70%產率)。藉由製備型對掌性SFC A分離外消旋產物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物化合物 11-E1 (35 mg)及化合物 11-E2 (35 mg)。

化合物 11-E1 LC/MS ESI 465 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.54 (d,J=4.5Hz,1H), 8.02 (d,J=7.5Hz,1H), 7.29-7.23 (m,2H), 6.43(d,J=7.0Hz,1H), 4.71 (s,1H), 4.26-4.15 (m,2H), 3.54-3.38 (m,4H), 3.22-3.07(m,4H), 2.75-2.55 (m,5H), 2.44-2.33 (m,3H), 2.13-2.05 (m,3H), 1.92-1.87 (m,3H), 1.79-1.74 (m,2H), 1.67-1.63 (m,2H)。對掌性SFC E (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.99分鐘。

化合物 11-E2 LC/MS ESI 465 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.55 (d,J=4.5Hz,1H), 7.99 (d,J=7.5Hz,1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.44(d,J=6.0Hz,1H), 4.80 (s,1H), 4.20-4.16 (m,2H), 3.51-3.39 (m,5H), 3.24-3.22 (m,1H), 3.01-2.91 (m,2H), 2.75-2.59 (m,5H), 2.42-2.30 (m,3H), 2.08-2.02 (m, 3H), 1.92-1.64(m,7H)。對掌性SFC E (45% MeOH): ee 100%, Rt = 5.21分鐘。

實例 12 ： 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ) 乙酸 ( 化合物 12) 之製備 步驟 1 ： 2-(2- 碘苯基 ) 乙酸甲酯

向2-(2-碘苯基)乙酸(3.67 g，14 mmol)於MeOH (35 mL)中之溶液中添加2 mL濃H₂ SO₄ 。將反應物在85℃下攪拌2小時，隨後真空濃縮，用飽和NaHCO₃ 溶液調節至pH=7至8且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機相，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈橙色油狀之所需產物2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(3.7 g)。產率96% (ESI 277 (M+H)+)。

步驟 2 ： 2-(2-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

將2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(828 mg，3.0 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolane)(945 mg，4.5 mmol)、PdCl₂ (PPh₃ )₂ (89 mg，0.12 mmol)及Na₂ CO₃ (636 mg，6. mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)及水(6mL)中之混合物在N₂ 下在90℃攪拌隔夜。將混合物用H₂ O (10 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL)萃取。真空濃縮有機相，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈淡橙色油狀之所需產物2-(3-(2-甲氧基丙-2-基)異𠳭烷-5-基)乙酸第三丁酯 (488 mg)。產率70% (ESI 255.1 (M+Na) +)。

步驟 3 ： 2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

將2-(3-(2-甲氧基丙-2-基)異𠳭烷-5-基)乙酸第三丁酯(488 mg，2.1 mmol)及Pd(OH)2/C(20%，120 mg)於MeOH (20 mL)中之混合物在氣囊氫氣下在35℃下攪拌6小時。過濾反應物且真空濃縮，得到呈無色油狀之所需產物2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙酸甲酯(460 mg)。產率95% (ESI 235.2 (M+H) +)。

步驟 4 ： 2- 溴 -2-(3-(2- 甲氧基丙 -2- 基 ) 異𠳭烷 -5- 基 ) 乙酸第三丁酯

在-78℃下向2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙酸酯(234 mg，1.0 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰之2.0 M THF/己烷溶液(1.0 mL，2.0 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌20分鐘。隨後添加氯三甲基矽烷(218 mg，2.0 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液，且將反應物在-78℃下再攪拌10分鐘。隨後添加NBS (356 mg，2.0 mmol)於THF(4 mL)中之溶液，且將反應物在-78℃下攪拌10分鐘，隨後倒入水(10mL)中且用EtOAc (20 mL)萃取。用飽和NaHCO₃ 溶液及水洗滌有機相且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物(320 mg)。產率48% (ESI 315.1 (M+H) +)。

步驟 5 ： 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

將2-溴-2-(3-(2-甲氧基丙-2-基)異𠳭烷-5-基)乙酸第三丁酯(320 mg，47%純度，0.48 mmol)、(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(132 mg，0.48 mmol)及二異丙基乙胺(186 mg，1.44 mmol)於乙腈(12mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。用水(8 mL)稀釋混合物且用EtOAc (25 mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC(NH₄ HCO₃ ，H₂ O/MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙酸甲酯(135 mg)。產率55% (ESI 508.1 (M+H)+)。

步驟 6 ： 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ) 乙酸 ( 化合物 12) 之製備

將2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙酸甲酯(115 mg)於THF (5 mL)中之溶液用LiOH (1M於H₂ O中，2.7 mL)在室溫下處理隔夜。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A(30至64% MeCN/H₂ O)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 12 (82 mg)。

化合物 12 LC/MS ESI 494.2 (M+H)+。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ7.64 (m,1H), 7.41 (m,2H), 7.28 (m,1H), 7.16(m,1H), 6.39 (m,1H), 4.94 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.01(m, 2H), 3.55-3.64(m, 4H), 3.40(m, 3H), 3.33-3.37 (m, 3H), 2.72 (t,J=6.5Hz, 2H), 2.57 (t,J=6.5Hz, 2H), 2.01-2.24 (m, 2H), 1.88-1.98 (m,4H), 1.61 - 1.77 (m,6H)。

實例 13 ： 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ) 乙酸 ( 化合物 13-E1 及 13-E2) 之製備 步驟 1 ： 2-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯

向2-(2-氯吡啶-3-基)乙酸(1.71g，10 mmol)於MeOH (35 mL)中之溶液中添加濃H₂ SO₄ (2 mL)。將反應物在85℃下攪拌2小時，隨後真空濃縮，用飽和NaHCO₃ 溶液調節至pH=7至8且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機相，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈橙色油狀之所需產物2-(2-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(1.51 g，產率81%)。(ESI 186 (M+H) +)。

步驟 2 ： 2-(2-(3,4- 二氫 -2H- 哌喃 -6- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯

將2-(2-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(372 mg，2.0 mmol)、2-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(420 mg，2.0 mmol)、甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-甲胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (X-Phos Pd G4) (68 mg，0.08 mmol)及K₂ CO₃ (552 mg，4 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2.5 mL)中之混合物在115℃下藉由微波加熱2小時。將混合物用H₂ O (10 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL)萃取。真空濃縮有機相，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈淡橙色油狀之所需產物2-(2-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(308 mg)。產率66% (ESI 234.1 (M+H)+)。

將2-(2-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(302 mg，1.3 mmol)及Pd(OH)₂ /C(20%，100 mg)於MeOH (16 mL)中之混合物在35℃下在氣囊H₂ 下攪拌4小時。過濾反應物且真空濃縮，得到呈橙色油狀之所需產物2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(301 mg)。產率94% (ESI 236.2 (M+H) +)。

步驟 4 ： 2- 溴 -2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯

在-78℃下向2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(301mg,1.28 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰於THF/己烷中之2.0 M溶液(1.28 mL，2.56 mmol)。將反應物在-78℃攪拌20分鐘。隨後添加氯三甲基矽烷(278 mg，2.56 mmol)於THF (0.5mL)中之溶液，且將反應物在-78℃再攪拌10分鐘。隨後添加NBS (456 mg，2.56 mmol)於THF (4 mL)中之溶液，且將反應物在-78℃下攪拌10分鐘，隨後倒入水(10 mL)中且用EtOAc (20 mL)萃取。用飽和NaHCO₃ 溶液及水洗滌有機相且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物(390 mg，純度40%)。產率39%。(ESI 315.1 (M+H) +)。

步驟 5 ： 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯

將2-溴-2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(390 mg，40%純度)、(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(137 mg，0.50 mmol)及二異丙基乙胺(194 mg，1.50 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用水(8 mL)稀釋且用EtOAc (25 mL)萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC A (40至75% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(105 mg)。產率41% (ESI 509.2 (M+H)+)。

步驟 6 ： 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ) 乙酸 ( 化合物 13-E1 及 13-E2) 之製備

將2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙酸乙酯(71 mg，0.14 mmol)於THF (5 mL)中之溶液用LiOH (1M於H₂ O中，2.1 mL)在室溫下處理隔夜。用HCl水溶液(1 N)將混合物調節至pH=5至6且真空濃縮，且藉由製備型HPLC A (30至64% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物化合物 13-E1 (23 mg)及化合物 13-E2 (12 mg)，各呈2種立體異構體之混合物。

化合物 13-E1 (2 種立體異構體之混合物 ) LC/MS ESI 495.3 (M+H) +。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.46(m,1H), 8.21(m, 1H), 7.33(m, H), 7.16(m,1H), 6.38(m,1H), 5.12(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.75(m,1H), 3.75-3.37(m, 4H), 3.30-2.80(m, 2H), 2.73-2.69(m, 4H), 2.64-2.54(m, 2H), 1.96(m,1H), 1.91-1.87(m, 6H), 1.78-1.58(m,7H)。

化合物 13-E2 (2 種立體異構體之混合物 ) LC/MS ESI 495.3 (M+H) +。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.46(m,1H), 8.14(m, 1H), 7.34(m,1H), 7.16(m,1H), 6.38(m,1H), 5.04 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.68(m, 1H), 3.69-3.37(m, 5H), 3.11-2.98(m, 2H), 2.87-2.70(m, 4H), 2.56-2.54(m, 2H), 2.06-1.80(m, 7H), 1.78-1.59(m,7H)。

實例 14 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 14-E1 及 14-E2) 之製備 步驟 1 ： (2- 環丙基吡啶 -3- 基 )( 羥基 ) 甲磺酸鈉

將2-溴-3-吡啶甲醛(1 g，5.38 mmol)、環丙基

酸(1.385 g，16.13 mmol)及碳酸鈉(2.279 g，21.50 mmol)溶解於1,2-二甲氧乙烷(20 mL)及水(5 mL)中。用氬氣沖洗混合物且添加雙(三苯膦)二氯化鈀(II) (0.377 g，0.538 mmol)。將反應物密封且在100℃下加熱16小時，隨後用水稀釋且用二乙醚萃取。將有機層用水洗滌兩次，且添加亞硫酸氫鈉(1.119 g，10.75 mmol)之水溶液及一定甲醇。真空蒸發二乙醚，且將所得水/甲醇混合物按原樣用於下一步驟。

步驟 2 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙腈

將含(2-環丙基吡啶-3-基)(羥基)甲磺酸鈉(1.352 g，5.38 mmol)之水/甲醇混合物添加至(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(0.963 g，3.50 mmol)、之後添加至氰化鉀(1.752 g，26.9 mmol)。16小時之後添加一定甲醇。64小時之後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取三次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且真空濃縮，得到所需產物2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙腈(1.511 g)。產率65% (ESI 430 (M-H)^- )。

步驟 3 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺

將2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙腈(1.511 g，3.5 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加硫酸(25 mL，469 mmol)。將反應物在室溫下攪拌24小時，隨後在冰上淬滅，使用氨水中和且用乙酸乙酯萃取三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，且藉由逆相層析(10 mM碳酸氫銨之水、20至60%乙腈溶液)純化殘餘物，得到所需產物2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙醯胺(399 mg)。產率25% (ESI 450 (M+H) +)。

步驟 4 ： 2-(2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 14-E1 及 14-E2)

將2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙醯胺(399 mg，0.887 mmol)於鹽酸(10 mL，40 mmol，4N水溶液)中之溶液在70℃下攪拌88小時。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於水中，且隨後冷凍乾燥。將殘餘物溶解於水(10 mL)中且使用逆相層析法對此純化，得到呈非對映異構混合物之2-(2-環丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸化合物 14 (311 mg)。產率78% (ESI 451 (M+H)⁺ )。藉由對掌性SFC分離混合物，得到非對映異構產物化合物 14-E1 (107 mg)及化合物 14-E2 (100 mg)。方法：Water Acquity UPC2 (二元溶劑管理器(Binary Solvent Manager)、等度溶劑管理器(Isocratic Solvent Manager)、樣本管理器(Sample Manager)、管柱管理器30S (Column Manager 30S)、彙聚管理器(Convergence Manager)、PDA偵測器、Acquity QDa偵測器)；管柱：供SFC用Chiralpak IC (100×4.6 mm，5 µm)。溫度：35℃。背壓：170巴。流速：2.5 mL/min。溶離劑A：CO2。溶離劑B：甲醇 + 20 mM氨。梯度：t0 = 5% B, t2.5min = 50% B, t30min = 50% B, 後時：0.5分鐘。偵測PDA：210-320 nm。偵測MS：ESI, 質量範圍：700-1250 (正) 1Hz，錐孔：15 V。

化合物 14-E1 : 107 mg，LC/MS ESI 451 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.37 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.55 - 3.33 (m, 5H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2.46 (m, 3H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.45 (m, 5H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 1.07 - 0.88 (m, 3H)。

化合物 14-E2 : 100 mg，LC/MS ESI 451 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.38 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.58 - 3.32 (m, 6H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.49 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.45 (m, 5H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 1.06 - 0.86 (m, 3H)。

實例 15 ： 2-(2- 環丙基苯基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 15-E1 及 15-E2) 之製備 步驟 1 ： 2-(2- 環丙基苯基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 15-E1 及 15-E2)

向(R)-7-(5-(吡咯啶-3-基氧基)戊基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶二鹽酸鹽(200 mg，0.55 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加2-環丙基苯基

酸(116 mg，0.72 mmol)及2-側氧乙酸(56 mg，0.6 mmol)。將反應物在80℃下攪拌1小時。藉由製備型HPLC (40至65% MeCN)純化反應混合物，得到90 mg外消旋化合物 15 。藉由製備型對掌性SFC A分離外消旋產物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物化合物 15-E1 (23 mg)及化合物 15-E2 (22 mg)。

化合物 15-E1 LC/MS ESI 464.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.16 (dd,J = 21.5, 7.4 Hz, 2H), 6.37 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.49 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.30 - 2.99 (m, 3H), 2.70 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.12 - 0.94 (m, 3H), 0.70 - 0.51 (m, 1H)。對掌性SFC A (40% MeOH): ee 98%, Rt = 2.46分鐘。

化合物 15-E2 LC/ MS ESI 464.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.26 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.43 - 3.24 (m, 5H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.59 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.15 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 4H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 0.96 - 0.77 (m, 3H), 0.55 - 0.42 (m, 1H)。對掌性SFC A (40% MeOH): ee 98%, Rt = 3.5分鐘。

實例 16 ： 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸 ( 化合物 16-E1 及 16-E2) 之製備 步驟 1 ： 2-(2-( 呋喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

向2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(552 mg，2 mmol)於5 mL無水DMF中之溶液中添加呋喃-2-基

酸(224 mg，2 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (91.5 mg，0.1 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos) (47.6 mg，0.1 mmol)及磷酸鉀(424 mg，2 mmol)。將混合物在60℃下在N₂ 下攪拌1小時。使反應物冷卻且用乙酸乙酯(20 mL)及水(20 mL)稀釋。分離有機層且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取水層三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用5至20% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行層析(Combiflash)，得到340 mg 2-(2-(呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(78.3 %)；(ESI 217 (M+H)⁺ )。

步驟 2 ： 2-(2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

向2-(2-(呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(340 mg，1.57 mmol)於10 ml無水MeOH中之溶液中添加Pd/C (30 mg)。將混合物在40℃下在H₂ 氛圍(氣囊)下攪拌3小時。反應結束之後，藉由過濾移除催化劑且減壓濃縮濾液。使用5至20% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行層析(Combiflash)，得到呈油狀之2-(2-(四氫呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(290 mg，84 %)。(ESI 221(M+H)⁺ )

步驟 3 ： 2- 溴 -2-(2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

將2-(2-(四氫呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(220 mg，1 mmol)於10 mL THF中之溶液在N₂ 下冷卻至-78℃且用LDA (1.25 mL，2.5 mmol，2 M於THF中)處理。將反應物攪拌0.5小時，用TMSCl (324 mg，3 mmol)處理，且0.25小時之後，以於10mL無水THF中之溶液形式NBS (534 mg，3 mmol)處理。將混合物在-78℃下攪拌0.5小時且添加水(10 mL)以淬滅反應。用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用0至20% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行層析(Combiflash)，得到2-溴-2-(2-(四氫呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(210 mg，70.5%)；(ESI 299 (M+H)⁺ )

步驟 4 ： 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

向2-溴-2-(2-(四氫呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(100 mg，0.33 mmol)於5 mL乙腈中之溶液中添加(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(92 mg，0.33 mmol)及二異丙基乙胺(129 mg，1 mmol)。將反應物攪拌2小時，用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用20至80% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行層析(Combiflash)，得到2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-(四氫呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(90 mg，54.4%)。(ESI 494 (M+H)⁺ )

步驟 5 ： 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸 ( 化合物 16-E1 及 16-E2)

向2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-(四氫呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(90 mg，0.18 mmol)於5 mL甲醇中之溶液中添加LiOH (9 mg，0.4 mmol)及水(2 mL)。將反應物攪拌5小時，過濾且減壓濃縮。使用逆相半製備型HPLC純化殘餘物，得到非對映異構產物化合物 16-E1 (40 mg，產率45.7%)及化合物 16-E2 (19 mg，產率22.7 %)，各呈兩種立體異構體之混合物。

化合物 16-E1 (2 種立體異構體之混合物 ) : LC/MS ESI 480.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.69 (dd,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (dd,J = 7.3, 2.7 Hz, 1H), 5.30 (dt,J = 33.4, 7.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.17 (d,J = 21.0 Hz, 1H), 4.08 (dd,J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 3.90 (ddt,J = 14.0, 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 4H), 3.29 - 2.98 (m, 3H), 2.71 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 5H), 1.88 (dd,J = 11.5, 6.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (dd,J = 13.6, 6.7 Hz, 2H)。

化合物 16-E2 (2 種立體異構體之混合物 ) LC/MS ESI 480.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (dd,J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 5H), 3.16 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.56 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 5H), 1.88 (dd,J = 11.4, 5.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 2H)。

實例 17 ： 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸 ( 化合物 17) 之製備 步驟 1 ： 2-(2-(3,4- 二氫 -2H- 哌喃 -6- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

向2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(1.3 g，4.8 mmol)於20 mL無水DME及EtOH (5 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H -哌喃-6-

酸頻哪醇酯(1.0 g，4.8 mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(277 mg，0.24 mmol)及碳酸鈉(1.0 g，9.6 mmol)，且將混合物在100℃下在N₂ 下加熱12小時。使混合物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(50 mL)及水(10 mL) 稀釋。分離有機層且用乙酸乙酯 (50 mL × 3)萃取水層。合併有機相，用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用0至20% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行層析(Combiflash)，得到呈油狀之2-(2-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)苯基)乙酸甲酯(0.4 g，36%) (ESI 233.1(m+1)⁺ )。

步驟 2 ： 2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

將2-(2-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)苯基)乙酸甲酯(300 mg，1.3 mmol)及Pd(OH)₂ /C (100 mg)於MeOH (25 mL)中之混合物在35℃下氫化(氣囊) 3小時。藉由過濾移除催化劑且減壓濃縮濾液。使用0至20% EtOAc/石油醚作為溶離劑對所得殘餘物進行層析，得到呈油狀之2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(180 mg，60%)。(ESI 235.1(m+1)⁺ )。

步驟 3 ： 2- 溴 -2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

在-78℃下在N₂ 下向2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(150 mg，0.64 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加LDA (1.25 mL，2.5 mmol，2M於THF中)，且將反應物攪拌0.5小時，添加TMSCl (324 mg，3.0 mmol)，將反應物攪拌0.25小時，隨後添加呈於THF (10 mL)中之溶液形式的NBS (445 mg，2.5 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌0.5小時且藉由添加水(10 mL)來淬滅。用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取混合物且將經合併之有機相用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用0至20% EtOAc/石油醚作為溶離劑進行層析(Combiflash)，得到2-溴-2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(65 mg，33%)。(ESI 313.2(m+1)⁺ )。

步驟 4 ： 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

將2-溴-2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(65 mg，0.21 mmol)、(57 mg，0.21 mmol)及二異丙基乙胺(65 mg，0.5 mmol)於乙腈(8 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。減壓移除溶劑且對殘餘物進行矽膠層析(DCM:MeOH 20:1)，得到呈油狀之2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸乙基甲酯(30 mg，28%)。(ESI 508.1(m+1)⁺ )

步驟 5 ： 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸 ( 化合物 17)

將2-(2-環丙基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯(30 mg，0.28 mmol)用LiOH (52 mg，1.24 mmol)之MeOH (4 mL)及H₂ O (1 mL)溶液在25℃下處理3小時。減壓移除溶劑且使用半製備型逆相HPLC (製備型HPLCA，30至65% MeCN)分離殘餘物，得到呈固體狀之化合物 17 (10 mg，34%)。

化合物 17 : LC/MS ESI 494.2 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.68 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dt,J = 13.8, 7.5 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (dd,J = 7.3, 3.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 2H), 4.18 (d,J = 17.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.72 (dd,J = 22.4, 10.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 3.38 (dd,J = 10.1, 4.5 Hz, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.55 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.17 - 1.97 (m, 4H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.58 (m, 8H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.33 (d,J = 22.7 Hz, 3H)。

實例 18 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 18-E1 及 18-E2) 之製備 步驟 1 ： 2-(2- 溴 -5- 氟苯基 ) 乙酸甲酯

向2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸(10 g，43 mmol)於60 mL MeOH中之溶液中添加0.5 mL H₂ SO₄ 。使混合物回流4小時，使其冷卻至室溫且減壓濃縮。不經任何進一步純化即使用所得淡黃色油狀物(10 g，94.3%)。(ESI 246.1 (M+H)⁺ )

步驟 2 ： 2-(2-(3,4- 二氫 -2H- 哌喃 -6- 基 )-5- 氟苯基 ) 乙酸甲酯

向2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯(6.3 g，25.6 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H -哌喃-6-

酸頻哪醇酯(5 g，23.8 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (468 mg，0.52 mmol)、X-Phos (238 mg，0.52 mmol)及磷酸鉀(2.1 g，25.6 mmol)。將混合物在60℃在N₂ 下攪拌12小時。使混合物冷卻至室溫且在乙酸乙酯(120 mL)與水(120 mL)之間分配。分離有機層且用乙酸乙酯 (60 mL × 3)萃取水層。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用0至20% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行層析(Combiflash)，得到2-(2-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)-5-氟苯基)乙酸甲酯(5.2 g，87.4%)。(ESI 251.1(M+H)⁺ )

步驟 3 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

向2-(2-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)-5-氟苯基)乙酸甲酯(500 mg，2 mmol)於25 ml無水MeOH中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.5 ml)及Pd/C (100 mg)。將混合物在40℃下在H₂ (氣囊)下攪拌3小時。藉由過濾移除催化劑且減壓濃縮濾液。使用0至20% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行層析(Combiflash)，得到呈油狀之2-(2-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)-5-氟苯基)乙酸甲酯(260 mg，52%) (ESI 253.1(M+H)⁺ )

步驟 4 ： 2- 溴 -2-(5- 氟 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

在-78℃下在N₂ 下將LDA (1.25 ml，2.5 mmol，2M於THF中)添加至2-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(260 mg，1.03 mmol)於10 mL THF中之溶液中。將反應物攪拌0.5小時且添加TMSCl (324 mg，3 mmol)。額外0.25小時之後，添加NBS (534 mg，3 mmol)於10 mL THF中之溶液且將反應物在-78℃下攪拌0.5小時。將混合物升溫至室溫且用水(10 mL)稀釋。用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取混合物且將經合併之有機相用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用0至20% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行層析(Combiflash)，得到2-溴-2-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(280 mg，84.8%)。(ESI 333.1(M+H)⁺ )。

步驟 5 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸甲酯

向2-溴-2-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(70 mg，0.21 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(57 mg，0.21 mmol)及二異丙基乙胺(81 mg，0.63 mmol)且將反應物攪拌2小時。用水(10 mL)稀釋混合物且用EtOAc (20 mL，×2)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用20至80% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行層析(Combiflash)，得到2-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯(70 mg，62.8%)。(ESI 526.2 (M+H)⁺ )

步驟 6 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 18-E1 及 18-E2)

向2-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯(70 mg，0.13 mmol)於5 mL MeOH中之溶液中添加LiOH (10 mg，0.4 mmol)及水(2 mL)。將反應物攪拌2小時，過濾且減壓濃縮。藉由半製備型逆相HPLC對殘餘物進行層析，得到非對映異構產物化合物 18-E1 (25 mg，36.7%)及化合物 18-E2 (13 mg，產率18.3%)，各呈2種立體異構體之混合物。

化合物 18-E1 (2 種立體異構體之混合物 ) : LC/MS ESI 512.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (dd,J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.40 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.80 (dd,J = 21.1, 11.7 Hz, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.04 (dd,J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.61 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.49 (dtd,J = 12.6, 6.3, 3.3 Hz, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 3H), 3.22 - 2.99 (m, 2H), 2.72 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.70 (dddd,J = 28.3, 22.6, 9.4, 4.8 Hz, 9H)。

化合物 18-E2 (2 種立體異構體之混合物 ) : LC/MS ESI 512.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.44 (dt,J = 8.5, 6.0 Hz, 2H), 7.18 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (qd,J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.39 (dd,J = 7.3, 4.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.74 (dd,J = 29.6, 11.1 Hz, 1H), 4.10 (dd,J = 26.7, 15.4 Hz, 2H), 3.66 (dd,J = 20.8, 9.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 6H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.72 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (dt,J = 14.9, 6.9 Hz, 2H), 2.10 (dd,J = 34.9, 11.9 Hz, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 5H), 1.77 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 3H)。

實例 19 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 19-E1 、 19-E2 、 19-E3 及 19-E4) 之製備 步驟 1 ： 2-(2- 溴 -5- 氟苯基 ) 乙酸甲酯

向2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸(10 g，43 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液中添加0.5 mL H₂ SO₄ 。使混合物回流4小時，使其冷卻至室溫且減壓移除溶劑。不經進一步純化即使用所得油狀物(10 g，94.3%)。(ESI 246.1 (M+H)⁺ )

步驟 2 ： 2-(2-(2,5- 二氫呋喃 -3- 基 )-5- 氟苯基 ) 乙酸甲酯

向2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯(492 mg，2 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(392 mg，2 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (91 mg，0.1 mmol)、X-phos (47.6 mg，0.1 mmol)及磷酸鉀(424 mg，2 mmol)。將所得混合物在60℃下在N₂ 下攪拌2小時，使其冷卻至室溫且在乙酸乙酯(20 mL)與水(20 mL)之間分配。分離有機層且用乙酸乙酯 (20 mL × 3)萃取水層。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用20至80% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行層析(Combiflash)，得到2-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-5-氟苯基)乙酸甲酯(350 mg，73%)。(ESI 237.2 (M+H)⁺ )

步驟 3 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

向2-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-5-氟苯基)乙酸甲酯(350 mg，1.48 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg)。將混合物在40℃下在H₂ (氣囊)下攪拌3小時。藉由過濾移除催化劑且減壓濃縮濾液。使用5至20% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行層析(Combiflash)，得到呈油狀之2-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)乙酸甲酯(260 mg，73%)。LCMS: 239(M+H)⁺

步驟 4 ： 2- 溴 -2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

將2-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)乙酸甲酯(260 mg，1.09 mmol)於THF (10 mL)中之溶液在N₂ 下冷卻至-78℃且用LDA (1.25 mL，2.5 mmol，2 M於THF中)處理且將混合物攪拌0.5小時。添加TMSCl (324 mg，3 mmol)，將反應物攪拌0.25小時且添加NBS (534 mg，3 mmol)之THF (10 mL)溶液。將反應物攪拌0.5小時，用水稀釋且用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用5至20% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行層析(Combiflash)，得到呈油狀之2-溴-2-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)乙酸甲酯(250 mg，71.8 %) (ESI 317.2) (M+H)⁺ )

步驟 5 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸甲酯

向2-溴-2-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)乙酸甲酯(100 mg，0.31 mmol)於5 mL無水DMF中之溶液添加(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(87 mg，0.31 mmol)及二異丙基乙胺(120 mg，0.93 mmol)。將反應物攪拌2小時，用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用20至80% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行層析(Combiflash)，得到呈固體狀之2-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯(110 mg，68%)。(ESI 512 (M+H)⁺ )。

步驟 6 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 19-E1 、 19-E2 、 19-E3 及 19-E4)

向2-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯(110 mg，0.21 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加LiOH (20 mg，0.8 mmol)及水(4 mL)。將反應物攪拌2小時，過濾且減壓濃縮。使用半製備型逆相HPLC對所得殘餘物進行層析，得到非對映異構化合物：化合物 19-E1 (10 mg，產率9.3%)、化合物 19-E2 (10 mg，產率9.3%)、化合物 19-E3 (10 mg，產率9.3%)及化合物 19-E4 (10 mg，產率9.3%)。

化合物 19-E1 : LC/MS ESI 498.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.48 (dd,J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (td,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.41 (dd,J = 20.8, 7.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.18 (d,J = 18.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.86 (dd,J = 15.5, 7.5 Hz, 2H), 3.79 (dd,J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 3.50 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.42 (dd,J = 14.2, 8.7 Hz, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.73 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 (ddd,J = 15.0, 9.5, 5.5 Hz, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.08 (ddd,J = 14.9, 8.4, 4.6 Hz, 3H), 1.90 (dd,J = 11.8, 5.7 Hz, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 4H)。

化合物 19-E2 : LC/MS ESI 498.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.42 (dd,J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (td,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.17 (dd,J = 19.1, 11.5 Hz, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.73 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.07 (dtd,J = 42.5, 12.5, 7.8 Hz, 4H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 3H)。

化合物 19-E3 : LC/MS ESI 498.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (td,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.42 (t,J = 10.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.04 (ddt,J = 33.6, 28.5, 7.3 Hz, 3H), 3.88 (dd,J = 15.7, 7.6 Hz, 1H), 3.79 (dd,J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 4H), 3.16 (ddd,J = 16.9, 15.7, 6.6 Hz, 3H), 2.73 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.62 (dd,J = 16.3, 7.8 Hz, 2H), 2.48 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.75 (dd,J = 12.1, 7.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H)。

化合物 19-E4 : LC/MS ESI 498.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.46 (ddd,J = 13.0, 9.5, 4.3 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (td,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 4.09 (td,J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 3.98 (dd,J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 3.86 (dd,J = 15.9, 7.7 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 8.6, 6.5 Hz, 1H), 3.54 (dt,J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 2.73 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.39 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 2.16 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 2.02 (dq,J = 12.4, 7.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.75 (dd,J = 12.3, 7.4 Hz, 2H), 1.62 (dd,J = 13.6, 7.0 Hz, 2H)。

實例 20 ： 2-(2- 環丙氧基 -5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 20-E1 及 20-E2) 之製備 步驟 1 ： 2- 溴 -1- 環丙氧基 -4- 氟苯

將2-溴-4-氟苯酚(250 mg，1.31 mmol)、溴環丙烷(792 mg，6.54 mmol)、NaI (2 mg，0.013 mmol)及K₂ CO₃ (543 mg，3.93 mmol)於DMF (4 mL)之混合物攪拌並在微波照射(Biotage)下加熱至150℃持續2小時。將反應混合物用水(10 mL)及乙酸乙酯(10 mL)稀釋，分離有機層且用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取水層。將經合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用EtOAc/石油醚(1:10)作為溶離劑對殘餘物進行層析(Combiflash)，得到2-溴-1-環丙氧基-4-氟苯(50 mg，16.5%)¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 3.76 (tt, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 0.87 - 0.69 (m, 4H)。

步驟 2 ： 2- 環丙氧基 -5- 氟苯基
酸

在-78℃下在Ar下向2-溴-1-環丙氧基-4-氟苯(250 mg，1.08 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加nBuLi (0.87 mL，2.16 mmol，2.5 M於THF中)。將混合物攪拌0.5小時，隨後經由注射器緩慢添加硼酸三異丙酯(224 mg，1.19 mmol)。將混合物在-78℃下連續攪拌2小時，隨後藉由添加NH₄ Cl飽和水溶液(5 mL)淬滅。使混合物升溫至室溫且在水(10 mL)與乙酸乙酯(10 mL)之間分配。分離有機層且用乙酸乙酯(15 mL × 3)萃取水層，用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。將有機相濃縮至乾燥，得到2-溴-1-環丙氧基-4-氟苯(70 mg，產率33.0%)

步驟 3 2-(2- 環丙氧基 -5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 20-E1 及 20-E2)

將(R)-7-(5-(吡咯啶-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(60 mg，0.22 mmol)、2-環丙氧基-5-氟苯基

酸(47 mg，0.24 mmol)及2-側氧基乙酸(18 mg，0.24 mmol)於MeCN (4 mL)中之混合物攪拌2小時。使用半製備型逆相HPLC (30至65% MeCN)對殘餘物進行層析，得到化合物 20 (45 mg，42.6%)。藉由對掌性SFC分離外消旋產物，得到非對映異構產物化合物 20 - E1 (9.3 mg)及化合物 20 - E2 (11.1 mg)。

化合物 20-E1 LC/MS ESI 482.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.42 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 20.7, 12.9, 5.2 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.11 - 3.80 (m, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 3H), 3.17 (dd, J = 23.9, 15.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.89 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 13.5, 7.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.32 (dd, J = 22.3, 9.5 Hz, 5H), 0.98 - 0.71 (m, 4H)。

化合物 20-E2 LC/MS ESI 482.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.43 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 15.9, 9.5 Hz, 3H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.35 (d, J = 4.6 Hz, 5H), 0.95 - 0.70 (m, 4H)。

實例 21 ： 2-(2- 環丁基吡啶 -3- 基 )-2-((3R)-3-(4-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 21-B-E1 、 21-B-E2 及 21-A) 之製備 步驟 1 ： 2-(2- 環丁基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-((R)-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸乙酯立體異構體 B

將2-(4-(((R)-吡咯啶-3-基)氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶立體異構體B (120 mg，0.44 mmol)、2-氯-2-(2-環丁基吡啶-3-基)乙酸乙酯(110 mg，0.44 mmol)及二異丙基乙胺(513 mg，3.72 mmol)於乙腈(8 mL)中之混合物在50℃下攪拌16小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(2-環丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-((R)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸乙酯立體異構體B(95mg)。產率44% (ESI 493 (M+H) +)。

步驟 2 ： 2-(2- 環丁基吡啶 -3- 基 )-2-((3R)-3-(4-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸立體異構體 B ( 化合物 21-B-E1 及 21-B-E2)

將2-(2-環丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-((R)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸乙酯立體異構體B (95 mg，0.19 mmol)用LiOH-H₂ O (52 mg，1.24 mmol)之MeOH (4 mL)及H₂ O (1 mL)溶液在40℃下處理4小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 21-B (68 mg，77%產率)。藉由製備型對掌性SFC F分離外消旋產物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物化合物 21-B-E1 (4 mg)及化合物 21-B-E2 (6 mg)。

化合物 21-B-E1 LC/MS ESI 465(M+H)+。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.68 (m,1H), 8.08 (d, J=9.5Hz,1H), 7.71 (m, 1H), 7.31 (m,2H), 6.52 (m, 1H), 4.82 (s,1H), 4.23(m, 2H), 3.55-3.35 (m, 4H), 3.20 (m, 3H), 2.76 (m,2H), 2.63-1.86 (m, 9H), 1.75-1.50 (m,7H), 對掌性SFC F: ee 100%, Rt = 7.78分鐘。

化合物 21-B-E2 LC/MS ESI 465(M+H)+。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.58 (m,1H), 8.08 (d, J=9.5Hz,1H), 7.75 (m, 1H), 7.31 (m,2H), 6.52 (m, 1H), 4.82 (s,1H), 4.23(m, 2H), 3.55-3.35 (m, 4H), 3.20 (m, 3H), 2.76 (m,2H), 2.63-1.86 (m, 9H), 1.75-1.50 (m,7H), 對掌性SFC F: ee 100%, Rt = 12.02分鐘。

步驟 3 ： 2-(2- 環丁基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-((S)-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸立體異構體 A ( 化合物 21-A)

藉由與立體異構體B相同之程序，由2-(4-(((R)-吡咯啶-3-基)氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶立體異構體A合成2-(2-環丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-((S)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸立體異構體A (化合物21-A )。

化合物 21-A LC/MS ESI 465.3 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.56-8.54 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.56-6.52 (m, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.78-3.35 (m, 4H), 3.28-2.95 (m, 3H), 2.81-2.28 (m, 6H), 2.24-1.88 (m, 5H), 1.74-1.48 (m, 7H)。

實例 22 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 92-A-E1 、 92-A-E2 、 92-B-E1 及 92-B-E2) 之製備 步驟 1 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

向2-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(2.4 g，9.6 mmol)於100 mL無水MeOH中之溶液中添加Pd(OH)₂ (100 mg)及TEA (2 mL)。將混合物在40℃下在H₂ (氣囊)氛圍下攪拌8小時。藉由過濾移除催化劑且減壓濃縮濾液。使用5至20% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行矽膠層析(Combiflash)，得到外消旋2-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(2.2 g，92%)。使用SFC (AY-H (250*4.6mm 5 μm) 移動相 =己烷(0.1%DEA): EtOH (0.1%DEA) = 95:5)進行對掌性分離，得到立體異構體A (鑑別為(R)-2-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯，960 mg，43.5 %)及立體異構體B (鑑別為(S)-2-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯，904 mg，40.7%)；(ESI 253.2 (M+H)⁺ )。

步驟 2 ： 2- 溴 -2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 ( 立體異構體 B)

在-78℃下在N₂ 氛圍下將LDA (25 mL，50 mmol，2 M於THF中)添加至(S)-2-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(立體異構體B，4.2 g，16.7 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中。將反應物攪拌0.5小時且添加TMSCl (5.4 g，50 mmol)。額外15分鐘之後，添加NBS (8.9 g，50 mmol)於THF (50 mL)中之溶液且將反應物在-78℃下攪拌0.5小時。將反應物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用0至20% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行矽膠層析(Combiflash)，得到2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(立體異構體B，4.1 g，74.5%)；(ESI 331.3 (M+H)⁺ 。

步驟 3 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸甲酯 ( 立體異構體 B)

向2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(立體異構體B，4.1 g，12.4 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(3.4 g，12.4 mmol)及DIPEA (4.8 g，37.2 mmol)。將反應物攪拌1小時，用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用20至80% EtOAc/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行矽膠層析(Combiflash)，得到呈非對映異構體之混合物(立體異構體B，4.9 g，75%)之2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯；(ESI 526.2 (M+H)⁺ )；¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (ddd,J = 20.9, 8.7, 5.9 Hz, 1H), 7.34 (dt,J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.36 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 4H), 3.39 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 3H), 2.56 - 2.35 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 5H), 1.72 - 1.63 (m, 4H), 1.57 (m, 4H)。

步驟 4 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 92-B-E1 及 92-B-E2)

向2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯(立體異構體B，4.9 g，9.3 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加LiOH (480 mg，20 mmol)及水(20 mL)。將反應物在25℃下攪拌16小時，過濾且減壓濃縮，隨後用半製備型逆相HPLC純化，得到獨立非對映異構體(S)-2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸化合物 92-B-E1 (1.88 g) (產率39.4%)及(R)-2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸化合物 92-B-E2 (1.33 g) (產率27.9 %)。

化合物 92-B-E1 ：LC/MS ESI 512.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 7.5, 5.6 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 3.23 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.2-1.95 (m, 4H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.8-1.55 (m, 8H)。

化合物 92-B-E2 ：LC/MS ESI 512.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (td,J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.75 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 4.15 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.67 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 3H), 3.38 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.72 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.95 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.61 (m, 4H)。

步驟 5 ： 2-(5- 氟 -2-((R)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 92-A-E1 及 92-A-E2)

藉由與立體異構體B相同之程序，由(R)-2-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(立體異構體A)合成(R)-2-(5-氟-2-((R)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸化合物 92-A-E1 及(S)-2-(5-氟-2-((R)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸化合物 92-A-E2 。

化合物 92-A-E1 : LC/MS ESI 512.1 (M+H)⁺ ,¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.16 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.38 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.87 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.11 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 5H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.70 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 4H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 4H), 1.64 - 1.56 (m, 4H)。

化合物 92-A-E2 : LC/MS ESI 512.1 (M+H)⁺ ,¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (td,J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.76 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 4.14 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 4.07 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.38 (d,J = 5.5 Hz, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.71 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.55 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 5H), 1.73 - 1.67 (m, 4H), 1.60 (m, 4H)。

實例 23 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 93-A-E1 、 93-A-E2 、 93-B-E1 及 93-B-E2) 之製備 步驟 1 ： 2-(2- 溴 -5- 氟苯基 ) 乙酸甲酯

向2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸(10 g，43 mmol)於60 mL MeOH中之溶液中添加0.5 mL H₂ SO₄ 且將混合物加熱回流4小時。減壓移除溶劑，得到呈油狀之2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯(10 g，產率：94.3%)，其不經任何進一步純化即使用。(ESI 246.1 (M+H)⁺ )

步驟 2 ： 2-(5- 氟 -2-( 呋喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

向2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯(5 g，20.2 mmol)於100 mL DMF中之溶液中添加呋喃-2-基

酸(2.72 g，24 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (915 mg，1 mmol)、X-Phos (476 mg，1 mmol)及磷酸鉀(8.5 g，40 mmol)。將混合物在60℃下在N₂ 下攪拌8小時。用200 mL乙酸乙酯及200 mL水稀釋反應物，且分離有機層。用乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取水層三次，且將經合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用0至20%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行矽膠層析(Combiflash)，得到2-(5-氟-2-(呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(3.9 g，產率82.7%)；ESI 237.2 (M+H)⁺

步驟 3 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯

向2-(5-氟-2-(呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(2.34 g，10 mmol)於30 mL EtOAC中之溶液中添加Pd/C (1 g)及DIEA (2.58 g，20 mmol)。將混合物在35℃下在H₂ 氛圍(氣囊)下攪拌5小時。反應結束之後，藉由過濾移除催化劑且減壓濃縮濾液。使用5至20%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行矽膠層析(Combiflash)，得到呈油狀之2-(5-氟-2-(四氫呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(1.56 g，66.7%)。藉由SFC (SFC (AY-H (250*4.6mm 5 μm) 移動相：己烷(0.1%DEA):EtOH (0.1%DEA) = 95:5)分離外消旋化合物，得到呈油狀之立體異構體A (950 mg)及立體異構體B (920 mg)；ESI 239.1 (M+H)⁺

步驟 4 ： 2- 溴 -2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯立體異構體 A

在-78℃下在N₂ 下向2-(5-氟-2-(四氫呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯立體異構體A (250 mg，1.05 mmol)於10 mL無水THF中之溶液中添加LDA (1.25 mL，2.5 mmol，2 M於THF中)。將反應物攪拌0.5小時且添加TMSCl (324 mg，3 mmol)。攪拌15分鐘之後，添加NBS (534 mg，3 mmol)之10 mL THF溶液且將混合物在-78℃下攪拌0.5小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用5至20%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行矽膠層析(Combiflash)，得到呈油狀之2-溴-2-(5-氟-2-(四氫呋喃-2-基)苯基)立體異構體A (240 mg，71 %)；ESI 317.2 (M+H)⁺

步驟 5 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸甲酯立體異構體 A

向2-溴-2-(5-氟-2-(四氫呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯立體異構體A (240 mg，0.76 mmol)於10 mL CAN中之溶液中添加(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(213mg，0.76 mmol)及DIPEA (295 mg，2.28 mmol)。將反應物攪拌4小時，用水 (30 mL) 稀釋且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。使用20至80%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行矽膠層析(Combiflash)，得到呈油狀之2-(5-氟-2-((S)-四氫呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯立體異構體A (300 mg，77%)；ESI 512 (M+H)⁺

步驟 6 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸立體異構體 B ( 化合物 93-A-E1 及 93-A-E2)

向2-(5-氟-2-(四氫呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯立體異構體A (330 mg，0.59 mmol)於10 mL甲醇中之溶液中添加LiOH (40 mg，1.6 mmol)及水(10 mL)。將反應物在25℃下攪拌16小時。向混合物中添加1 N HCl以將pH調整至5至6。減壓濃縮混合物且用半製備型HPLC純化殘餘物，得到呈油狀之化合物 93-A-E1 (56 mg，18%)，及呈油狀之化合物 93-A-E2 (45 mg，15 %)；

化合物 93-A-E1 ESI 498.2 (M+H)⁺ ,¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (dd,J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.22 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.07 (dd,J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 3.88 (dt,J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (dd,J = 33.4, 10.4 Hz, 2H), 3.04 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 2.72 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (dt,J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 2.16 - 1.93 (m, 5H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H)

化合物 93-A-E2 ESI 498.2 (M+H)⁺ ,¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (dd,J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 6.42 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.88 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 3.50 (t,J = 6.1 Hz, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.10 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.41 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 5H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.64 (m, 2H)。

步驟 7 ： 2- 溴 -2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯立體異構體 B

在-78℃下在N₂ 下向2-(5-氟-2-(四氫呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯立體異構體B (250 mg，1.05 mmol)於10 mL無水THF中之溶液中添加LDA (1.25 mL，2.5 mmol，2 M於THF中)。將反應物攪拌0.5小時且添加TMSCl (324 mg，3 mmol)。攪拌15分鐘之後，添加NBS (534 mg，3 mmol)之10 mL THF溶液且將混合物在-78℃下攪拌0.5小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾且濃縮之後，使用5至20%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行矽膠層析(Combiflash)，得到呈油狀之2-溴-2-(5-氟-2-(四氫呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯立體異構體B (235 mg，70.8 %)；ESI 317.2) (M+H)⁺

步驟 8 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸甲酯立體異構體 B

向2-溴-2-(5-氟-2-(四氫呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯立體異構體B (100 mg，0.31 mmol)於5 mL ACN 中之溶液中添加(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(87 mg，0.31 mmol)及DIPEA (120 mg，0.93 mmol)。將反應物攪拌4小時，用水稀釋(10 mL)且用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。使用20至80%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑對殘餘物進行矽膠層析(Combiflash)，得到呈油狀之2-(5-氟-2-((S)-四氫呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯立體異構體B (120 mg，78%)；ESI 512.2 (M+H)⁺

步驟 9 ： 2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸立體異構體 B ( 化合物 93-B-E1 及 93-B-E2)

向2-(5-氟-2-(四氫呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯立體異構體B (300 mg，0.59 mmol)於10 mL甲醇中之溶液中添加LiOH (40 mg，1.6 mmol)及水(10 mL)。將反應物在25℃下攪拌16小時。向混合物中添加1 N HCl以將pH調整至5至6。減壓濃縮混合物且用半製備型HPLC純化殘餘物，得到呈油狀之化合物 93-B-E1 (27 mg，9%)，及呈油狀之化合物 93-B-E2 (30 mg，10 %)；

化合物 93-B-E1 ESI 498.2 (M+H)⁺ ,¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (dd,J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 20.5, 7.7 Hz, 2H), 6.41 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.29 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.9 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.08 (dd,J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 3.89 (dd,J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.38 (m, 5H), 3.16 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 2.72 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 (dd,J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 2.48 (dd,J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (m, 2H)。

化合物 93-B-E2 ESI 498.2 (M+H)⁺ ,¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (dd,J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.86 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 3.48 (t,J = 6.2 Hz, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.73 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 5H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (m, 2H)。

實例 24 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丙氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 94-E1 及 94-E2) 之製備 步驟 1 ： (R)-3-( 烯丙氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

將(R)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5 g，24.8 mmol)及NaH (1.09 g，27.3 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下將3-溴丙-1-烯(4.5 g，37.2 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液逐滴添加至以上混合物中，且將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(5.1 g)。產率85% (ESI 186 (M+H-56)⁺ )。

步驟 2 ： (R)-3-((3-(1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丙氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

在Ar下向(R)-3-(烯丙氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(600 mg，2.49 mmol)於THF (無水，5 mL)中之溶液中添加9-BBN (0.5M溶液於THF中，9.95 mL，4.97 mmol)。將反應物在50℃下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫。將此溶液添加至2-溴-1,8-㖠啶(520 mg，2.49 mmol)、碳酸銫(2.44 g，7.47 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ ( 144 mg，0.125 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物。將反應物在90℃下攪拌1.5小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 30:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(R)-3-((3-(1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg)。產率22% (ESI 372 (M+H) +)。

步驟 3 ： (R)-3-((3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丙氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

將(R)-3-((3-(1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.54 mmol)及Pd/C (40mg，20Wt%)於乙酸乙酯(10 mL)中之混合物在40℃下在H₂ 氣囊下攪拌16小時。藉由過濾移除固體，真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之所需產物(R)-3-((3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg)。產率99% (ESI 376 (M+H) +)。

步驟 4 ： (R)-7-(3-( 吡咯啶 -3- 基甲氧基 ) 丙基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠啶

將(R)-3-((3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.53 mmol)用HCl/1,4-二噁烷(4M，10 mL)在室溫下處理2小時。真空移除溶劑，得到呈HCl鹽之所需產物(R)-7-(3-(吡咯啶-3-基甲氧基)丙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(150 mg)。產率81% (ESI 276 (M+H) +)。

步驟 5 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丙氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸甲酯

將(R)-7-(3-(吡咯啶-3-基甲氧基)丙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(150 mg，0.43 mmol)、2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(142 mg，0.43 mmol)及DIPEA (166 mg，1.29 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯(140 mg)。產率62%。(ESI 526 (M+H) +)。

步驟 6 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丙氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 94-E1 及 94-E2)

2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯(140 mg，0.27 mmol)用LiOH-H₂ O (126 mg，3.0 mmol)之MeOH (4 mL)及H₂ O (1 mL)溶液在室溫下處理2小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至60% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物化合物 94-E1 (17 mg)及化合物 94-E2 (49 mg)。

化合物 94-E1 LC/MS ESI 512 (M+H)^{+ 1} H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65-7.54 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 2H), 6.62 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.81-3.33 (m, 8H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.95-2.66 (m, 5H), 2.37-1.58 (m, 13H)。

化合物 94-E2 LC/MS ESI 512 (M+H)^{+ 1} H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.48-7.39 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.35 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.81-3.33 (m, 8H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 5H), 2.18-1.52 (m, 13H)。

實例 25 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 95-E1 及 95-E2) 之製備 步驟 1 ： (S)-3-(2-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯基氧基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

在室溫下向(S)-3-(2-羥乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.3 g，15.5 mmol)及4-甲基嗎啉(1.85 g，18.5 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加丙炔酸甲酯(1.55 g，18.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15小時，隨後真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 4:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(S)-3-(2-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯基氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.0 g)。產率87% (ESI 200 (M+H-Boc) +)。

步驟 2 ： (S)-3-(2-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙氧基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

(S)-3-(2-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯基氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.0 g，16.0 mmol)及Pd/C (10%，200 mg)於EtOAc (25 mL)中之混合物在室溫下在H₂ 下攪拌隔夜。藉由過濾移除固體，真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之所需產物(S)-3-(2-(3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.0 g)。產率96% (ESI 202 (M+H-Boc) +)。

步驟 3 ： (S)-3-(2-(4-( 二甲氧基磷醯基 )-3- 側氧基丁氧基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

在0℃下在Ar下向(S)-3-(2-(3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，5.0 mmol)及甲基膦酸二甲酯(0.682 g，5.5 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2 M於THF中，5.25 mL，10.5 mmol)。在0℃下攪拌10分鐘之後，用MeOH (5 mL)淬滅反應。真空濃縮混合物，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 2:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(S)-3-(2-(4-(二甲氧基磷醯基)-3-側氧基丁氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g)。產率57% (ESI 394 (M+H) +)。

步驟 4 ： (S)-3-(2-(2-(1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

將2-胺基菸鹼醛(128 mg，1.1 mmol)、(S)-3-(2-(4-(二甲氧基磷醯基)-3-側氧基丁氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，1.1 mmol)及NaOH (81 mg，2.2 mmol)於MeOH (6 mL)及H₂ O (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (40至70% MeCN)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(S)-3-(2-(2-(1,8-㖠啶-2-基)乙氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(60 mg)。產率16% (ESI 372 (M+H) +)。

步驟 5 ： (S)-7-(2-(2-( 吡咯啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶鹽酸鹽

將(S)-3-(2-(2-(1,8-㖠啶-2-基)乙氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，1.08 mmol)及Pd/C (80 mg，10%)於EtOAc (20 mL)中之混合物在室溫下在H₂ 下攪拌隔夜。過濾混合物且真空濃縮濾液。將殘餘物用HCl/二噁烷之溶液(4.0 M，4 mL)在室溫下處理2小時。隨後真空移除溶劑，得到呈白色固體狀之所需產物(S)-7-(2-(2-(吡咯啶-3-基)乙氧基)乙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶鹽酸鹽(325 mg)。產率96% (ESI 276.2 (M+H) +)。

步驟 6 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸甲酯

將(S)-7-(2-(2-(吡咯啶-3-基)乙氧基)乙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶鹽酸鹽(226 mg，0.65 mmol)、2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(240 mg，0.65 mmol)及DIEA (252 mg，1.95 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙氧基)乙基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯(310 mg)。產率84% (ESI 526 (M+H) +)。

步驟 7 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 95-E1 及 95-E2)

2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙氧基)乙基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯(310 mg，0.55 mmol)用LiOH-H₂ O (250 mg，5.95 mmol)之MeOH (5 mL)及H₂ O (1 mL)溶液在40℃下處理隔夜。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至60% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物化合物 95-E1 (67 mg)及化合物 95-E2 (37 mg)。

化合物 95-E1 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62-7.55 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.88-4.78 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 3H), 3.49-3.40 (m, 3H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 5H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.20-1.90 (m, 3H), 1.95-1.60 (m, 9H)。

化合物 95-E2 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43-7.36 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.38-6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.80-4.50 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 3H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.75-2.65 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.90-1.58 (m, 9H)。

實例 26 ： 2-(2-(5,5- 二甲基四氫呋喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 96-E1 及 96-E2) 之製備 步驟 1 ： 1-(2- 溴 -4- 氟苯基 )-4- 甲基戊 -4- 烯 -1- 醇

向配備有磁性攪拌棒、冷卻器、氮氣入口及隔片之經烘乾之3頸圓底燒瓶中裝入鎂(0.489 g，20.1 mmol)。使用空氣加熱槍在氮氣流下乾燥鎂，同時加以攪拌，且隨後在氮氣流下攪拌隔夜。隨後，添加無水四氫呋喃(12 mL)，且使用空氣加熱槍使混合物回流。添加少量1,2-二溴乙烷(0.116 mL，1.34 mmol)，且使混合物再次回流。在此類速率逐滴添加下4-溴-2-甲基丁-1-烯(1.6 mL，13.4 mmol)於無水四氫呋喃(10 mL)中之溶液以保持放熱反應。完成添加後，將淺灰棕色反應混合物再攪拌20分鐘且緩慢冷卻至室溫。將格林納試劑(Grignard reagent)吸入注射器且在氬氣氛圍下在0℃下逐滴添加至2-溴-4-氟苯甲醛(2.72 g，13.4 mmol)於無水四氫呋喃(15 mL)中之溶液中。完成添加後，使混合物達至室溫，攪拌30分鐘，用飽和氯化銨淬滅且用乙酸乙酯萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽，1%至15%二異丙基醚/庚烷)來純化，得到所需產物1-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基戊-4-烯-1-醇(1.43 g)。產率39%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 4H)。

步驟 2 ： 5-(2- 溴 -4- 氟苯基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃

向1-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基戊-4-烯-1-醇 (1.43 g，5.24 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(0.996 g，5.24 mmol)。將混合物在80℃下攪拌一小時，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取三次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且真空濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽，0%至8%二異丙基醚/庚烷)來純化，得到所需產物5-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二甲基四氫呋喃 (1.28 g)。產率89%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 5.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。

步驟 3 ： 2-(2-(5,5- 二甲基四氫呋喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 ) 乙酸第三丁酯

向經烘乾之燒瓶中裝入鋅粉(1.202 g，18.4 mmol)且用空氣加熱槍在氬氣流下加熱。冷卻至室溫後，添加無水四氫呋喃(26 mL)，繼之以添加1,2-二溴乙烷(0.04 mL，0.46 mmol)。將混合物加熱至回流且冷卻至室溫3次。隨後，添加氯化三甲基矽烷(0.059 mL，0.46 mmol)，其引起混合物自發地回流且引起鋅形態變化。攪拌20分鐘之後，逐滴添加溴乙酸第三丁酯(1.34 mL，9.19 mmol)，引起放熱。將混合物維持在高溫(45℃)下30分鐘，且隨後使其冷卻至室溫。向單獨燒瓶中裝入5-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二甲基四氫呋喃(1.26 g，4.59 mmol)、四氟硼酸三第三丁基膦(0.147 g，0.505 mmol)及雙-(二亞苄基丙酮)鈀(0.264 g，0.459 mmol)。用氬氣沖洗反應容器，添加無水四氫呋喃(26 mL)且使氬氣鼓泡通過持續五分鐘。藉由注射器添加鋅酸鹽溶液，且將反應混合物加熱至回流持續1小時。使混合物冷卻至室溫隔夜，用飽和氯化銨水溶液淬滅且用庚烷/乙酸乙酯(1/1，v/v)萃取三次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且真空濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽，1%至6%丙酮/庚烷)來純化，得到所需產物2-(2-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸第三丁酯(1.31 g)。產率92%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.51 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 15.5 Hz, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。

步驟 4 ： 2- 溴 -2-(2-(5,5- 二甲基四氫呋喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 ) 乙酸第三丁酯

在-78℃下向2-(2-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸第三丁酯(200 mg，0.65 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰之1.0 M THF/己烷溶液(1.3 mL，1.3 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後添加氯三甲基矽烷(141 mg，1.3 mmol)且將反應物在-78℃下再攪拌30分鐘。隨後添加NBS (231 mg，1.3 mmol)於THF (2 mL)中之溶液且將反應物在-78℃下攪拌1小時。用MeOH (2 mL)淬滅反應，真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物2-溴-2-(2-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸第三丁酯(180 mg)。產率：72% .(ESI 387 (M+H) +)。

步驟 5 ： 2-(2-(5,5- 二甲基四氫呋喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯

將2-溴-2-(2-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸第三丁酯(650 mg，1.68 mmol)、(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(584 mg，1.68 mmol)及DIPEA(650 mg，5.04 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(2-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯(550 mg)。產率56%。(ESI 582 (M+H) +)。

步驟 6 ： 2-(2-(5,5- 二甲基四氫呋喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 96-E1 及 96-E2)

將2-(2-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯(550 mg，0.95 mmol)用HCl/1,4-二噁烷(4M，10 mL)在25℃下處理2小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (33至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之96 (220 mg，44%產率)。藉由製備型對掌性SFC E分離外消旋產物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物96-E1 (44 mg)及96-E2 (49 mg)，各呈2種立體異構體之混合物。

化合物 96-E1 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 526 (M+H) +。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65-7.61 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 10 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 5H), 3.22 - 3.18 (m, 2H), 2.73-2.52 (m, 5H), 2.21 - 1.87 (m, 7H), 1.75 - 1.61 (m, 4H), 1.45 - 1.36 (m, 7H)。對掌性SFC E (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.49分鐘

化合物 96-E2 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 526 (M+H) +。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65-7.61 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 10 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.54 - 3.36 (m, 5H), 3.22 - 3.05 (m, 2H), 2.73-2.50 (m, 5H), 2.22 - 1.88 (m, 7H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.41 - 1.36 (m, 7H)。對掌性SFC E (45% MeOH): ee 98%, Rt = 4.52分鐘

實例 27 ： 2-(2-(4,4- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 97-A-E1 、 97-A-E2 、 97-B-E1 及 97-B-E2) 之製備 步驟 1 ： 4,4- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 酮

在-55℃下向氫化鋰鋁(220 mg，5.79 mmol)於THF (無水，15 mL)中之懸浮液中逐滴添加4,4-二甲基二氫-2H-哌喃-2,6(3H)-二酮(1.42 g，10.0 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。使反應逐漸升溫至0℃且攪拌20分鐘，隨後冷卻至-15℃，逐滴添加HCl水溶液(6 N，4 mL)以淬滅反應。用醚(3 × 15 mL)萃取混合物，且經Na₂ SO₄ 乾燥經合併之有機層。真空移除溶劑，得到呈油狀之所需產物4,4-二甲基四氫-2H-哌喃-2-酮(0.91 g，71%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDC13) δ4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.35 (s, 2 H), 1.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.10 (s, 6 H)。

步驟 2 ： 2-(2- 溴苯基 )-4,4- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 醇

在-25℃下向1-溴-2-碘苯 (727 mg，2.58 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂溶液(2 M於THF中，1.3 mL，2.6 mmol)。將反應混合物在-25℃下攪拌1小時，隨後在-25℃下逐滴添加4,4-二甲基四氫-2H-哌喃-2-酮 (300 mg，2.34 mmol)於THF (3 mL)中之溶液。在1小時內使反應混合物升溫至室溫，用MeOH (5 mL)淬滅且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 4:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(2-溴苯基)-4,4-二甲基四氫-2H-哌喃-2-醇(130 mg)。產率18% (ESI 285/287 [M+H]+)。

步驟 3 ： 2-(2- 溴苯基 )-4,4- 二甲基四氫 -2H- 哌喃

在0℃下向2-(2-溴苯基)-4,4-二甲基四氫-2H-哌喃-2-醇(130 mg，0.46 mmol)及TFA (0.23 mL)於DCM (6 mL)中之溶液中逐滴添加Et3SiH (267 mg，2.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後用飽和NaHCO₃ 溶液(20 mL)淬滅，用DCM(3 × 10 mL)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥經合併之有機層，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(2-溴苯基)-4,4-二甲基四氫-2H-哌喃(90 mg)。產率78% (ESI 269/271 [M+H]+)。

步驟 4 ： 2-(2-(4,4- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸第三丁酯

將2-(2-溴苯基)-4,4-二甲基四氫-2H-哌喃 (180 mg，0.68 mmol)、(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)溴化鋅(II)溶液(0.5 M於THF中，6.8 mL，3.4 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (35 mg，0.034mmol)及Q-phos (25 mg，0.034 mmol)於THF (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。隨後將反應混合物倒入飽和NaHCO₃ 溶液(50 mL)中，用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥經合併之有機層，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之所需產物2-(2-(4,4-二甲基四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸第三丁酯(150 mg)。產率73 % (ESI 327 [M+Na]+)。

步驟 5 ： 2- 溴 -2-(2-(4,4- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸第三丁酯

在-78℃下向2-(3-異丙基-3,4-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡啶-5-基)乙酸第三丁酯(600 mg，2.0 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰溶液(2.0 M，2.5 mL，5.0 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後添加氯三甲基矽烷(540 mg，5.0 mmol)於THF (1mL)中之溶液且將反應物在-78℃下再攪拌30分鐘。隨後添加NBS (890 mg，5.0 mmol)於THF (10 mL)中之溶液且將反應物在-78℃下攪拌1小時。用MeOH (2 mL)淬滅反應，真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物2-溴-2-(2-(4,4-二甲基四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸第三丁酯 (650 mg)。產率86% (ESI 327 [M-Bu+H]+)。

步驟 6 ： 2-(2-(4,4- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯

將2-溴-2-(2-(4,4-二甲基四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸第三丁酯(375 mg，1.0 mmol)、(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(306 mg，1.0 mmol)、DIPEA (774 mg，6.0 mmol)及NaI (50 mg)於乙腈(10 mL)中之混合物在40℃下攪拌12小時。用水(8 mL)及EtOAc (25 mL)稀釋混合物。用鹽水洗滌有機相，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物2-(2-(4,4-二甲基四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯(410 mg)。產率72% (ESI 578 [M+H]+)。

步驟 7 ： 2-(2-(4,4- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 97-A-E1 、 97-A-E2 、 97-B-E1 及 97-B-E2)

將2-(2-(4,4-二甲基四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯(570 mg，1.0 mmol)用HCl/1,4-二噁烷(4M，10mL) 在25℃下處理6小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (40至70% MeCN)純化殘餘物，得到97-A (102 mg)及97-B (130 mg)。藉由製備型對掌性SFC H分離97-A ，得到呈白色固體狀之產物97-A-E1 (36 mg)及97-A-E2 (31 mg)。藉由製備型對掌性SFC H分離97-B ，得到呈白色固體狀之產物97-B-E1 (30 mg)及97-B-E2 (44 mg)。

化合物 97-A-E1 LC/MS ESI 522 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 6.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.02-4.95 (m, 2H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.88- 3.86 (m, 2H), 3.62- 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 5H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 9H), 1.31-1.29 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。對掌性SFC H (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.81分鐘。

化合物 97-A-E2 LC/MS ESI 522 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H),7.41-7.31 (m, 2H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 6.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.90- 3.88 (m, 2H), 3.62- 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 5H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 9H), 1.31-1.29 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。對掌性SFC H (40% MeOH): ee 100%, Rt = 3.78分鐘。

化合物 97-B-E1 LC/MS ESI 522 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H),7.41-7.34 (m, 2H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 6.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.02-4.90 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.90- 3.88 (m, 2H), 3.62- 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 5H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 9H), 1.31-1.29 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。對掌性SFC H (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.76分鐘。

化合物 97-B-E2 LC/MS ESI 522 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H),7.44-7.34 (m, 3H), 6.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.02-4.90 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.92- 3.90 (m, 2H), 3.70- 3.20 (m, 8H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 9H), 1.31-1.29 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。對掌性SFC H (40% MeOH): ee 100%, Rt = 3.85分鐘。

實例 28 ： 2-(5- 氟 -2-(5- 氧雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 98-A-E1 、 98-A-E2 及 98-B) 之製備 步驟 1 ： 2- 溴 -4- 氟苯甲酸氰甲酯

在0℃下向2-溴-4-氟苯甲酸(5.0 g，0.23 mol)於無水DCM (20 mL)中之溶液中添加三乙胺(9.2 g，0.69 mol)及氯乙腈(3.5 g，0.46 mol)。隨後將反應物加熱至回流，且攪拌隔夜。冷卻至室溫後，依次用HCl水溶液(2 M，20 mL)及飽和NaHCO₃ 溶液(20 mL)洗滌反應混合物。經無水MgSO₄ 乾燥有機相且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之所需產物2-溴-4-氟苯甲酸氰甲酯(4.0 g)。產率68% (ESI 258/260 [M+H]+)。

步驟 2 ： 1-(2- 溴 -4- 氟苯基 )-5- 羥基戊烷 -1,4- 二酮

在0℃下在氬氣下向2-溴-4-氟苯甲酸氰甲酯(3.4 g，13.2 mmol)及Ti(OiPr)₄ (4.15 g，14.6 mmol)於Et₂ O (70 mL)中之溶液中逐滴添加EtMgBr (28 ml，28 mmol，1M於THF中)。添加格林納試劑之後，使混合物升溫至室溫且攪拌1小時。用水(10 mL)淬滅混濁黃色混合物，隨後添加1 M HCl (30 mL)，用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將經合併之有機相用NaHCO₃ 飽和水溶液洗滌且乾燥(MgSO₄ )。蒸發溶劑之後，藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 3:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物1-(2-溴-4-氟苯基)-5-羥基戊烷-1,4-二酮(901 mg)。產率25% (ESI 289/271 [M+H]+)。

步驟 3 ： 6-(2- 溴 -4- 氟苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 醇

在0℃下向1-(2-溴-4-氟苯基)-5-羥基戊烷-1,4-二酮 (900 mg，3.13 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中逐滴添加三氟化硼(二乙醚錯合物，1110 mg，7.8 mmol)。添加之後，添加三乙基矽烷(910 mg，7.8 mmol)且將反應物在0℃下攪拌1小時。用飽和NaHCO₃ (20 mL)淬滅反應混合物，用DCM (2*50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 3:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物6-(2-溴-4-氟苯基)四氫-2H-哌喃-3-醇(650 mg)。產率80% (ESI 275/277 [M+H]+)。

步驟 4 ： 6-(2- 溴 -4- 氟苯基 ) 二氫 -2H- 哌喃 -3(4H)- 酮

戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodonane) (150 mg，0.50 mmol)分數份添加至6-(2-溴-4-氟苯基)四氫-2H-哌喃-3-醇 (100 mg，0.37 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。添加之後，將反應混合物室溫攪拌2小時，隨後用飽和NaHCO₃ 溶液(5 mL)淬滅。將有機層用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物6-(2-溴-4-氟苯基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(20 mg)。產率20% (ESI 273/275 [M+H]+)。

步驟 5 ： 2-(2- 溴 -4- 氟苯基 )-5- 亞甲基四氫 -2H- 哌喃

在0℃向甲基三苯基溴化鏻(134 mg，0.52 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5M於己烷中，0.21 mL，0.52 mmol)，且將反應物在0℃攪拌30分鐘，隨後添加6-(2-溴-4-氟苯基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(70 mg，0.26 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。將反應物在室溫攪拌12小時，用飽和NH₄ Cl水溶液淬滅且用DCM (2*10 mL)萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物2-(2-溴-4-氟苯基)-5-亞甲基四氫-2H-哌喃(51 mg，70%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.89-4.88 (m, 2H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.20- 4.17 (m, 1H), 2.50- 2.46 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 1H)。

步驟 6 ： 6-(2- 溴 -4- 氟苯基 )-5- 氧雜螺 [2.5] 辛烷

在0℃向ZnEt₂ (1 M於THF中，6 mL，6.0 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (690 mg，6.0 mmol)。將反應物在0℃攪拌0.5小時，隨後逐滴添加CH₂ I₂ (1.7 g，6.0 mmol)。將反應物在0℃攪拌0.5小時，隨後添加於DCM (1 mL)中之2-(2-溴-4-氟苯基)-5-亞甲基四氫-2H-哌喃(280 mg，1.0 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用飽和NaHCO₃ 溶液(20 mL)淬滅，且DCM層經Na₂ SO₄ 乾燥。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 50:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物6-(2-溴-4-氟苯基)-5-氧雜螺[2.5]辛烷(250 mg)。產率80% (ESI 267/269 [M+H-H2O]+)。

步驟 7 ： 2-(5- 氟 -2-(5- 氧雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯基 ) 乙酸第三丁酯

將6-(2-溴-4-氟苯基)-5-氧雜螺[2.5]辛烷 (250 mg，0.88 mmol)、(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)溴化鋅(II)之0.5 M THF溶液(10 mL，5 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (40 mg，0.05mmol)及Q-phos ( 31 mg，0.05mmol)於THF (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。隨後將混合物倒入飽和NaHCO₃ 溶液(50 mL)及EtOAc(60 mL)中。過濾混合物，用鹽水洗滌有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之所需產物2-(5-氟-2-(5-氧雜螺[2.5]辛-6-基)苯基)乙酸第三丁酯(160 mg)。產率53% (ESI 343 [M+Na]+)。

步驟 8 ： 2- 溴 -2-(5- 氟 -2-(5- 氧雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯基 ) 乙酸第三丁酯

在-78℃下向2-(5-氟-2-(5-氧雜螺[2.5]辛-6-基)苯基)乙酸第三丁酯(160 mg，0.5 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰之2.0 M THF/己烷溶液(0.62 mL，1.25 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後添加氯三甲基矽烷(135 mg，1.25 mmol)於THF (1 mL)中之溶液且將反應物在-78℃下再攪拌30分鐘。隨後添加NBS (221 mg，1.25 mmol)於THF (10 mL)中之溶液且將反應物在-78℃下攪拌1小時。用MeOH (2 mL)淬滅反應，真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物2-溴-2-(5-氟-2-(5-氧雜螺[2.5]辛-6-基)苯基)乙酸第三丁酯(130 mg)。產率60% (ESI 419/421 [M+Na]+)。

步驟 9 ： 2-(5- 氟 -2-(5- 氧雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯

將2-溴-2-(5-氟-2-(5-氧雜螺[2.5]辛-6-基)苯基)乙酸第三丁酯(130 mg，0.33 mmol)、(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(101 mg，0.33 mmol)、DIPEA (126 mg，0.99 mmol)及NaI (50 mg)於乙腈(10 mL)中之混合物在40℃下攪拌12小時。用水(8 mL)及EtOAc (25 mL)稀釋混合物。用鹽水洗滌有機相，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物2-(5-氟-2-(5-氧雜螺[2.5]辛-6-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯(101 mg)。產率=52 % (ESI 595 [M+H]+)。

步驟 10 ： 2-(5- 氟 -2-(5- 氧雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 98-A-E1 、 98-A-E2 及 98-B)

將2-(5-氟-2-(5-氧雜螺[2.5]辛-6-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯(210 mg，0.35 mmol)於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。隨後將其濃縮且藉由製備型HPLC A (40至70% MeCN)純化，得到98-A (106 mg)及98-B (16 mg)。藉由製備型對掌性SFC C分離98-A ，得到呈白色固體狀之產物98-A-E1 (35 mg)及98-A-E2 (31 mg)。

化合物 98-A-E1 LC/MS ESI 538 (M+H) +。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.39 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.82-4.85 (m, 1H), 4.19 (br s, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.49 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.341- 3.38 (m, 3H), 3.23 (d, J = 12.5 H, 1H), 3.11- 3.09 (m, 2H), 2.72 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.3-2.2- (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 4H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.63 (m, 2H), 1.2 (m, 1H), 0.6-0.3 (m, 4H)。對掌性SFC C (20% EtOH): ee 100%, Rt = 1.29分鐘。

化合物 98-A-E2 LC/MS ESI 538 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.39 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.60- 3.32 (m, 6H), 3.30- 3.05 (m, 4H), 2.75 - 2.55 (m, 4H), 2.25 - 1.58 (m, 12H), 0.58-0.30 (m, 4H)。對掌性SFC C (20% EtOH): ee 100%, Rt = 2.17分鐘。

化合物 98-B (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 538 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.28-6.22 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.60- 3.32 (m, 6H), 3.10- 2.85 (m, 4H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.21 - 1.40 (m, 12H), 0.55-0.20 (m, 4H)。

實例 29 ： 2-(2-(5,5- 二氟四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 99-E1 及 99-E2) 之製備 步驟 1 ： 1-(2- 溴 -4- 氟苯基 ) 環丙醇

歷經10分鐘之時段，在0℃下在氮氣下經由注射器向1-((2-溴-4-氟苯基)乙酮(5.0 g，23.1 mmol)及Et₃ N (3.51 g，34.7 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加TMSOTf (6.17 g，27.8 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用飽和NaHCO₃ 水溶液(20 mL)淬滅，用DCM(2 × 30 mL)萃取水溶液。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗醚。將粗醚溶解於無水DCM (50 mL)中，添加二碘甲烷(25.0 g，92.4 mmol)，冷卻至0℃，隨後逐滴添加二乙基鋅(1 M於THF中，93 mL，93 mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時，隨後用NH₄ Cl飽和溶液(30 mL)淬滅，用DCM (2*50 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗物質。將粗物質溶解於MeOH (20 mL)中，繼之以添加K₂ CO₃ (3.2 g，23.1 mmol)、隨後在室溫下攪拌30分鐘。真空移除溶劑，添加H₂ O (20 mL)，用EtOAc (2*40 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 5:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物1-(2-溴-4-氟苯基)環丙醇(3.1 g)。產率86% (ESI 213/215 [M+H]+)。

步驟 2 ： 5-(2- 溴 -4- 氟苯基 )-2,2- 二氟 -5- 側氧基戊酸乙酯

將1-(2-溴-4-氟苯基)環丙醇 (100 mg，0.44 mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(351 mg，1.74 mmol)、CuI (8.2 mg，0.044 mmol)、鄰菲羅啉(Phenanthroline)(17.2 mg，0.088 mmol)及K₂ CO₃ (120 mg，0.88 mmol)於MeCN (5 mL)中之混合物在90℃下攪拌17小時。用水(10 mL)淬滅反應，用EtOAc (3*10 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 5:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物5-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-5-側氧基戊酸乙酯 (81 mg)。產率53% (ESI 353/355 [M+H]+)。

步驟 3 ： 2-(2- 溴 -4- 氟苯基 )-5,5- 二氟四氫 -2H- 哌喃

在0℃下向5-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-5-側氧基戊酸乙酯(100 mg，0.28 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaBH₄ (44 mg，1.12 mmol)。將反應溶液在室溫下攪拌15小時。真空移除溶劑，添加H₂ O (10 mL)，用DCM (3*10 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM (3 mL)中且添加三氟甲磺酸(100 mg，0.32 mmol)。將反應物在室溫下攪拌15小時，隨後藉由NaHCO₃ 飽和水溶液(5 mL)淬滅，用DCM (2 × 10 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物2-(2-溴-4-氟苯基)-5,5-二氟四氫-2H-哌喃 (40 mg)。產率47% (ESI 297/299 [M+H]+)。

步驟 4 ： 2-(2-(5,5- 二氟四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 ) 乙酸第三丁酯

將2-(2-溴-4-氟苯基)-5,5-二氟四氫-2H-哌喃(800 mg，2.93 mmol)、(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)溴化鋅(II)溶液(0.5 M於THF中，30 mL，15 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (152 mg，0.15 mmol)及Q-phos ( 105 mg，0.15 mmol)於THF (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO₃ 溶液(20 mL)及EtOAc (30 mL)中。過濾混合物，用鹽水洗滌有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之所需產物2-(2-(5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸第三丁酯(703 mg)。產率78% (ESI 275 [M+H-tBu]+)。

步驟 5 ： 2- 溴 -2-(2-(5,5- 二氟四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 ) 乙酸第三丁酯

在-78℃下向2-(2-(5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸第三丁酯(703 mg，2.12 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰溶液(2M，2.65 mL，5.3 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後添加氯三甲基矽烷(573 mg，5.3 mmol)於THF (1mL)中之溶液且將反應物在-78℃下再攪拌30分鐘。隨後添加NBS (944 mg，5.3 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，且將反應物在-78℃下攪拌1小時。用MeOH (2 mL)淬滅反應，真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之所需產物2-溴-2-(2-(5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸第三丁酯(816 mg)。產率66% (ESI 352/354 [M+H-tBu]+)。

步驟 6 ： 2-(2-(5,5- 二氟四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯

將2-溴-2-(2-(5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸第三丁酯(816 mg，2.0 mmol)、(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(660 mg，2.0 mmol)、DIPEA (821 mg，6.0 mmol)及NaI (50 mg)於乙腈(20 mL)中之混合物在40℃下攪拌6小時。用水(8 mL)及EtOAc (25 mL)稀釋混合物。用鹽水洗滌有機相，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物2-(2-(5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯(710 mg)。產率58 % (ESI 604 [M+H]+)。

步驟 7 ： 2-(2-(5,5- 二氟四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 99-E1 及 99-E2)

向2-(2-(5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯(710 mg，1.2 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL)。將反應物在室溫下攪拌15小時。隨後將其濃縮且藉由製備型HPLC A (40至70% MeCN)純化，得到呈白色固體狀之99 (400 mg，63%產率)。藉由製備型對掌性SFC A分離外消旋產物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物99-E1 (74 mg)及99-E2 (88 mg)。

化合物 99-E1 LC/MS ESI 548 (M+H)+。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.41 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 4.01- 3.80 (m, 2H), 3.50- 3.35 (m, 6H), 3.20- 3.18 (m, 1H), 3.02- 2.98 (m, 1H), 2.81 - 2.79 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.30 - 2.01 (m, 6H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.75- 1.60 (m, 4H)。對掌性SFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.92分鐘。

化合物 99-E2 LC/MS ESI 548 (M+H)+。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.44 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 4.01- 3.80 (m, 2H), 3.60- 3.35 (m, 6H), 3.20- 3.18 (m, 2H), 2.81 - 2.79 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.30 - 2.01 (m, 6H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.75- 1.60 (m, 4H)。對掌性SFC A (40% MeOH): ee 98%, Rt = 2.47分鐘。

實例 30 ： 2-(2-(5,5- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 100-E1 及 100-E2) 之製備 步驟 1 ： 3-(2- 溴苯基 ) 丙烯酸乙酯

向2-溴苯甲醛(5.00 g，27.0 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加2-(三苯基-l5-伸磷烷基)乙酸乙酯(9.89 g，28.4 mmol)，隨後將混合物在60℃下攪拌隔夜。真空移除溶劑且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(6.51 g)。產率93%。¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 4.31-4.08 (m, 2H), 1.36-1.15 (m, 3H)。

步驟 2 ： 3-(2- 溴苯基 ) 丙 -2- 烯 -1- 醇

在0℃下向3-(2-溴苯基)丙烯酸酯(6.5 g，30.7 mmol)於THF (無水，50 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (1 M，61.3 mL，61.3 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後升溫至室溫持續一小時。將反應溶劑倒入HCl水溶液(1 N，200 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:3)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之所需產物(5.10 g)。產率89%。¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.59-7.30 (m, 3H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.34-6.30 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 2H)。

步驟 3 ： 1- 溴 -2-(3- 溴丙 -1- 烯基 ) 苯

在0℃下向3-(2-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(4.80 g，22.64 mmol)於二乙醚(無水，50 mL)中之溶液中添加三溴化磷(1.27 mL，9.06 mmol)。將反應物在0℃下攪拌1小時，隨後用飽和NaHCO₃ 淬滅，用二乙醚(50 mL × 2)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物1-溴-2-(3-溴丙-1-烯基)苯(5.20 g)。產率79%。¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56-7.46 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.36-6.34 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H)。

步驟 4 ： 5-(2- 溴苯基 )-2,2- 二甲基戊 -4- 烯酸甲酯

在-78℃下向異丁酸甲酯(2.13 g，20.88 mmol)於THF (無水，40 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (1M，20.88 mL，20.88 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後逐滴添加1-溴-2-(3-溴丙-1-烯-1-基)苯(5.20 g，18.98 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後再升溫至室溫持續1小時。用飽和NH₄ Cl淬滅反應且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(4.36 g，78%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58-7.46 (m, 2H), 7.23-7.09 (m, 2H), 6.74-6.51 (m, 1H), 6.10-6.02 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 6H)。

步驟 5 ： 5-(2- 溴苯基 )-2,2- 二甲基戊 -4- 烯 -1- 醇

在-78℃下向5-(2-溴苯基)-2,2-二甲基戊-4-烯酸甲酯 (4.36 g，14.53 mmol)於THF (無水，20 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁於四氫呋喃中之溶液(2.4 M，6.66 mL，11.80 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌3小時，隨後用1 M HCl (約100 mL，逐滴開始)淬滅。用EtOAc (50 mL × 3)萃取反應。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:3)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(3.74 g，93%產率)。ESI: 267 (M + H)⁺

步驟 6 ： 3-(2- 溴苯基 ) 丙烯酸乙酯

向5-(2-溴苯基)-2,2-二甲基戊-4-烯-1-醇(3.74 g，13.95 mmol)於二氯乙烷(20 mL)中之溶液中添加六氟磷酸四丁基銨(0.27 g，0.70 mmol)及雙(三氟甲磺醯基)醯亞胺鈣(II) (0.22 g，0.70 mmol)。將混合物在90℃下攪拌20小時，真空濃縮且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯(1.50 g，40%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.3 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。

步驟 7 ： 2-(2-(5,5- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸丁酯

向3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯(1.50 g，5.60 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.29 g，0.28 mmol)及1,2,3,4,5-五苯-1'-(二第三丁基膦)二茂鐵(0.20 g，0.28 mmol)於THF (10 mL)中之混合物添加(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)溴化鋅(II) (1 M於THF中，28 mL，28 mmol)。將反應物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO₃ (100 mL)中，用EtOAc (50 mL × 3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之所需產物(1.21 g，71%產率)。ESI: 249 (M-C₄ H₉ + H)⁺

步驟 8 ： 2- 溴 -2-(2-(5,5- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸第三丁酯

在-78℃下向2-(2-(5,5-二甲基四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸第三丁基丁酯(1.21 g，3.17 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰之2.0 M THF/己烷溶液(4.0 mL，8.0 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後添加氯三甲基矽烷(864 mg，8.0 mmol)，且將反應物在-78℃下再攪拌30分鐘。隨後添加NBS (1.43 g，8.0 mmol)於THF (10 mL)中之溶液且將反應物在-78℃下攪拌1小時。用MeOH (2 mL)淬滅反應，真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-溴-2-(2-(5,5-二甲基四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸第三丁酯(1.31 g，85%產率)。ESI: 327 (M-C₄ H₉ + H)⁺

步驟 9 ： 2-(2-(5,5- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯

將(S)-7-(4,4-二氟-5-(吡咯啶-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(200 mg，0.65 mmol)、2-溴-2-(2-(5,5-二甲基四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸酯(220 mg，0.65 mmol)、DIEA(252 mg，1.95 mmol)及NaI (19.5 mg，0.13 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物在50℃下攪拌6小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(2-(5,5-二甲基四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯(150 mg，45%產率)。ESI: 578 (M + H)⁺

步驟 10 ： 2-(2-(5,5- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 100-E1 及 100-E2)

將2-(2-(5,5-二甲基四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯(150 mg，0.26 mmol)用DCM (3 mL)及TFA (3 mL)之混合物在25℃下處理隔夜。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物2-(2-(5,5-二甲基四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸(化合物 100 ) (96 mg，70%)。藉由製備型對掌性SFC H分離外消旋產物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物100-E1 (29 mg)及100-E2 (26 mg)。

化合物 100-E1 LC/MS ESI 522.7 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.56-3.36 (m, 7H), 3.22-3.05 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14-1.92 (m, 6H), 1.76-1.61 (m, 6H), 1.15 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。對掌性SFC H (45% MeOH): ee 98%, Rt = 1.54分鐘。

化合物 100-E2 LC/MS ESI 522.7 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81-4.78 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.58-3.32 (m, 8H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18-1.92 (m, 6H), 1.76-1.61 (m, 6H), 1.12 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。對掌性SFC H (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.35分鐘。

實例 31 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 101-A-E1 、 101-A-E2 、 101-B-E1 及 101-B-E2 ) 之製備 步驟 1 ： 4-(2,6- 二氯吡啶 -3- 基 ) 丁 -3- 烯 -2- 酮

將2,6-二氯菸醛(25 g，143.5 mmol)及1-(三苯基亞正膦基)-2-丙酮(57.2 g，179.6 mmol)於甲苯(180 mL)中之混合物在110℃下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫，添加H₂ O (40 mL)，用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥組合之有機層，加以過濾，真空移除溶劑。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物 (13.3 g)。產率43% (ESI 216.0 (M+H) +)。

步驟 2 ： 4-(2,6- 二氯吡啶 -3- 基 ) 丁 -2- 胺

將4-(2,6-二氯吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮(12 g，55.8 mmol)、NH4OAc (21.5 g，279.1 mmol)及NaBH₃ CN (10.6 g，167.4 mmol)於MeOH (100 mL)中之混合物在30℃下攪拌16小時。真空濃縮混合物，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 40:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(7.94 g)。產率58% (ESI 219.0 (M+H) +)。

步驟 3 ： (R)-7- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠啶及 (S)-7- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠啶

將4-(2,6-二氯吡啶-3-基)丁-2-胺(7 g，32.1 mmol)及Cs₂ CO₃ (52 g，160.6 mmol)於DMF (120 mL)中之混合物在140℃下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫，添加EtOAc (100 mL)且用H₂ O (3 ×100 mL)洗滌。真空移除有機層且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(1.9 g)。產率32% (ESI 183.0 (M+H) +)。藉由製備型對掌性SFC B分離外消旋產物得到呈黃色油狀之立體異構體A (870 mg)及立體異構體B (890 mg)。

步驟 4 ： (R)- 7- 氯 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -1,8- 㖠啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯立體異構體 A

將7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶立體異構體A (870 mg，4.75 mmol)、(Boc)₂ O (3.13 g，14.35 mmol)及DMAP (1.75 g，14.35 mmol)於THF (40 mL)中之混合物在60℃下攪拌2小時。真空移除溶劑且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(1.2 g)。產率89% (ESI 283.0 (M+H) +)。

步驟 5 ： 7-(4-((R)-1-( 第三丁氧基羰基 ) 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 丁基 )-2- 甲基 -3,4- 二氫 -1,8- 㖠啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯立體異構體 A

在Ar下向(R)-3-(丁-3-烯基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(512 mg，2.13 mmol)於THF (無水，5 mL)中之溶液中添加9-BBN (0.5M溶液於THF中，8.5 mL，4.25 mmol)。將反應物在50℃下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫，添加7-氯-2-甲基-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯立體異構體A (600 mg，2.13 mmol)、三環己基膦(60 mg，0.21 mmol)、Pd(OAc)₂ (47 mg，0.21 mmol)及NaOH (127 mg，3.19 mmol)。將混合物在70℃下攪拌2小時。真空移除溶劑且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 8:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(988 mg)。產率95% (ESI 490.0 (M+H) +)。

步驟 6 ： 2- 甲基 -7-(4-((R)- 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 丁基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8 - 㖠 啶立體異構體 A

將7-(4-((R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基氧基)丁基)-2-甲基-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯立體異構體A (1.2 g，2.45 mmol)用HCl/1,4-二噁烷(4M，8mL)在25℃下處理16小時。真空移除溶劑，得到呈白色固體狀之所需產物(781.7 mg) 。產率88% (ESI 290.0 (M+H) +)。

步驟 7 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯 立體異構體 A

將2-甲基-7-(4-((R)-吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶立體異構體A (200 mg，0.55 mmol)、2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸第三丁酯(206 mg，0.55 mmol)及DIPEA( 178 mg，1.38 mmol)於乙腈(8 mL)中之混合物在50℃下攪拌4小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(7-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯立體異構體A(120 mg)。產率37% (ESI 582.3 (M+H) +)。

步驟 8 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸立體異構體 A ( 化合物 101-A-E1 及 101-A-E2)

向2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(7-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯立體異構體A (120 mg，0.21 mmol)於DCM(2.5 mL)中之溶液中添加TFA (2.5 mL)，隨後將混合物在室溫下攪拌16小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物化合物 101-A-E1 (40 mg)及化合物 101-A-E2 (1.5 mg)。

化合物 101-A-E1 LC/MS ESI 526.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62-7.58 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H) 7.28-7.18 (m, 2H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.69 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 5H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 5H), 1.88 - 1.42 (m, 10H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 3H)。

化合物 101-A-E2 LC/MS ESI 526.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H) 7.16-7.13 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.40 (m, 4H), 3.19 - 3.16 (m, 3H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.25 - 2.02(m, 2H), 2.00 - 1.96 (m, 3H), 1.88 - 1.42 (m, 10H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 3H)。

步驟 9 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸立體異構體 B ( 化合物 101-B-E1 及 101-B-E2)

藉由與立體異構體A相同之方法，由7-氯-2-甲基-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯立體異構體B合成2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(7-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸立體異構體B (化合物101-B-E1 及 101-B-E2 )。

化合物 101-B-E1 LC/MS ESI 526.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62-7.58 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H) 7.26-7.18 (m, 2H), 6.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.69 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 5H), 3.10 (s, 1H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.20 - 1.89 (m, 5H), 1.81 - 1.42 (m, 10H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 3H)。

化合物 101-B-E2 LC/MS ESI 526.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.37 (m, 3H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.40 (m, 5H), 3.19 - 3.16 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.35 - 2.22(m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 4H), 1.86 - 1.44 (m, 10H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 1H)。

實例 32 ： 2-(5- 氟 -2-(2,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸酯 ( 化合物 102-A-E1 、 102-A-E2 及 102-B) 之製備 步驟 1 ： 4-( 丁 -3- 烯 -1- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -4- 甲酸乙酯

在氮氣氣氛下在-78℃下向二異丙胺(3.19 mL，22.8 mmol)於無水四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加正丁基鋰之己烷溶液(2.5 M，7.28 mL，18.2 mmol)。將此混合物在-78℃下攪拌45分鐘，隨後逐滴添加四氫哌喃-4-甲酸乙酯(2.87 mL，19.0 mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。逐滴添加4-溴-1-丁烯 (2.5 mL，24.6 mmol)及HMPA (1.85 mL，10.6 mmol)於無水四氫呋喃(5 mL)中之混合物。將混合物在-78℃下攪拌五分鐘，自丙酮/乾冰浴取出且在冰/水浴中在0℃下攪拌20分鐘，隨後在室溫下攪拌25分鐘。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物且用二乙醚萃取三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽，3%至15%二乙醚/戊烷)純化,得到所需4-(丁-3-烯-1-基)四氫-2H -哌喃-4-甲酸乙酯(3.19 g)。產率79%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 5.82 - 5.69 (m, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

步驟 2 ： (4-( 丁 -3- 烯 -1- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 甲醇

在0℃下在氬氣氣氛下向4-(丁-3-烯-1-基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸乙酯(3.17 g，14.9 mmol)於無水四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液(2.4 M，6.22 mL，14.9 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時且藉由緩慢添加乙酸乙酯(20 mL)淬滅。將混合物用1 M鹽酸洗滌，分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。將經合併之有機層用1 M鹽酸及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽，15%至50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到所需產物(4-(丁-3-烯-1-基)四氫-2H -哌喃-4-基)甲醇 (2.21 g)。產率87%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 5.91 - 5.78 (m, 1H), 5.10 - 4.92 (m, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 4H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.36 (br. s, 1H)。

步驟 3 ： 4- 甲基苯磺酸 (4-( 丁 -3- 烯 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲酯

在0℃下向(4-(丁-3-烯-1-基)四氫-2H -哌喃-4-基)甲醇(1.75 g，10.3 mmol)於二氯甲烷(39 mL)中之溶液中添加吡啶(2.5 mL，30.9 mmol)及對甲苯磺醯氯(3.14 g，16.5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4天，真空濃縮，用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽，10至30%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到所需產物4-甲基苯磺酸(4-(丁-3-烯-1-基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯(3.15 g)。產率94%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.78 - 5.64 (m, 1H), 5.00 - 4.89 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.67 - 3.47 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.44 (t, J = 5.6 Hz, 4H)。

步驟 4 ： 4- 甲基苯磺酸 (4-(3- 側氧基丙基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 甲酯

向4-甲基苯磺酸(4-(丁-3-烯-1-基)四氫-2H -哌喃-4-基)甲酯 (3.15 g，9.70 mmol)於四氫呋喃(74 mL)及水(24 mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(5.19 g，24.3 mmol)及四氧化鋨溶液(4 wt%水溶液，9.9 mg，0.04 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。此得到所需產物4-甲基苯磺酸(4-(3-側氧基丙基)四氫-2H -哌喃-4-基)甲酯(3.17 g)。產率100%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 9.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 4H)。

步驟 5 ： 4- 甲基苯磺酸 (4-(3-(2- 溴 -4- 氟苯基 )-3- 羥丙基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 甲酯

在-18℃下在氬氣氣氛下向2-溴-4-氟碘苯(1.66 mL，12.8 mmol)於無水甲苯(80 mL)中之溶液中添加異丙基氯化鎂(2M於THF中，6.37 mL，12.7 mmol)。20分鐘之後，添加4-甲基苯磺酸(4-(3-側氧基丙基)四氫-2H -哌喃-4-基)甲酯(3.2 g，9.8 mmol)於無水四氫呋喃(50 mL)中之溶液。使混合物達至室溫隔夜，隨後藉由將其傾倒於飽和氯化銨水溶液中淬滅且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽，15%至55%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到所需產物4-甲基苯磺酸(4-(3-(2-溴-4-氟苯基)-3-羥丙基)四氫-2H -哌喃-4-基)甲酯 (3.1 g)。產率63%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.65 - 3.47 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.36 (m, 8H)。

步驟 6 ： 3-(2- 溴 -4- 氟苯基 )-2,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷

在室溫下在氬氣氣氛下向4-甲基苯磺酸(4-(3-(2-溴-4-氟苯基)-3-羥丙基)四氫-2H -哌喃-4-基)甲酯(3.1 g，6.2 mmol)於無水四氫呋喃(250 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%礦物油分散液，0.37 g，9.3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽，2%至12%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到所需產物3-(2-溴-4-氟苯基)-2,9-二氧雜螺[5.5]十一烷(844 mg)。產率42%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.80 - 3.57 (m, 4H), 3.36 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H)。

藉由對掌性製備型SFC分離3-(2-溴-4-氟苯基)-2,9-二氧雜螺[5.5]十一烷(1.165公克)之外消旋混合物。設備：Waters Prep 100 SFC UV/MS定向系統；Waters 2998光電二級體陣列(PDA)偵測器；Waters Acquity QDa MS偵測器；Waters 2767樣本管理器；管柱：Phenomenex Lux Amylose-1 (250×21 mm，5 µm)，柱溫：35℃；流速：100 mL/min；ABPR；120巴；溶離劑A：CO₂ ，溶離劑B：20 mM氨/異丙醇；等度方法：5% B持續4分鐘；載荷：25 mg；偵測：PDA (210至400 nm)；溶離份收集基於PDA TIC。第一溶離份(立體異構體 A ，0.43 g)分離呈白色固體狀，產率37%。RT：1.44分鐘, 100% ee。設備：Waters Acquity UPC² System；管柱：Phenomenex Amylose-1 (100×4.6mm，5 µm)，柱溫：35℃；流速：2.5 mL/min；BPR：170巴；溶離劑A：CO₂ ，溶離劑B：20 mM氨/異丙醇；梯度方法：t=0 min 5% B, t=5分鐘 15% B, t=6分鐘 15% B。偵測：PDA (210至320 nm)。第二溶離份(立體異構體 B ，0.43 g)分離呈白色固體狀，產率37%。RT：1.96分鐘, 96% ee。設備：Waters Acquity UPC² System；管柱：Phenomenex Amylose-1 (100×4.6mm，5 µm)，柱溫：35℃；流速：2.5 mL/min；BPR：170巴；溶離劑A：CO₂ ，溶離劑B：20 mM氨/異丙醇；梯度方法：t=0 min 5% B, t=5分鐘 15% B, t=6分鐘 15% B。偵測：PDA (210至320 nm)。

步驟 7 ： (-)-2-(5- 氟 -2-(2,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 苯基 ) 乙酸第三丁酯立體異構體 A

向經烘乾之燒瓶中裝入鋅粉(0.342 g，5.22 mmol)且用空氣加熱槍在氬氣流下加熱。冷卻至室溫後，添加無水四氫呋喃(6mL)，繼之以1,2-二溴乙烷(0.011 mL，0.13 mmol)。將混合物加熱至回流且冷卻至室溫3次。隨後，添加氯化三甲基矽烷(0.017 mL，0.13 mmol)，其引起混合物自發地回流且引起鋅形態變化。攪拌20分鐘之後，逐滴添加溴乙酸第三丁酯(0.38 mL，2.61 mmol)，引起放熱。將混合物維持在高溫(45℃)下30分鐘，且隨後使其冷卻至室溫。向單獨燒瓶中裝入3-(2-溴-4-氟苯基)-2,9-二氧雜螺[5.5]十一烷立體異構體A (0.43 g，1.31 mmol)、四氟硼酸三第三丁基膦(0.038 g，0.13 mmol)及雙-(二亞苄基丙酮)鈀(0.075 g，0.13 mmol)。用氬氣沖洗反應容器，添加無水四氫呋喃(6 mL)且使氬氣鼓泡通過持續五分鐘。藉由注射器添加鋅酸鹽溶液，且將反應混合物加熱至回流持續2小時。使混合物冷卻至室溫隔夜，用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且真空濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽，0%至15%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到所需產物(-)-2-(5-氟-2-(2,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)乙酸第三丁酯立體異構體A (251 mg)。產率53%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.49 (m, 6H), 3.32 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.58 (m, 5H), 1.53 - 1.23 (m, 12H)。比旋光度：-41.2°, c=0.3, CHCl₃ , 20.3℃, 589 nm。

步驟 8 ： 2- 溴 -2-(5- 氟 -2-((S)-2,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 苯基 ) 乙酸第三丁酯立體異構體 A

在-78℃下向2-(5-氟-2-(2,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)乙酸第三丁酯立體異構體A (110 mg，0.32 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰之2.0 M THF/己烷溶液(0.32 mL，0.64 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後添加氯三甲基矽烷(70 mg，0.64 mmol)且將反應物在-78℃下再攪拌30分鐘。隨後添加NBS (114 mg，0.64 mmol)於THF (2 mL)中之溶液，且將反應物在-78℃下攪拌1小時。用MeOH (2 mL)淬滅反應，真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-溴-2-(5-氟-2-(2,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)乙酸第三丁酯立體異構體A (120 mg)。產率85% (ESI 465.0 (M+Na) +)。

步驟 9 ： 2-(5- 氟 -2-(2,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯立體異構體 A

將2-溴-2-( 5-氟-2-(2,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)乙酸第三丁酯立體異構體A (120 mg，0.27 mmol)、(R)-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(94 mg，0.27 mmol)及DIPEA (95 mg，0.74 mmol)於乙腈(8 mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(5-氟-2-(2,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯立體異構體A(112 mg)。產率65% (ESI 638.3 (M+H) +)。

步驟 10 ： 2-(5- 氟 -2-(2,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸酯立體異構體 A ( 化合物 102-A-E1 及 102-A-E2)

向2-(5-氟-2-(2,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸酯立體異構體A (112 mg，0.18 mmol)於DCM ( 5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)，隨後將混合物在室溫下攪拌18小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之非對映異構產物102-A-E1 (20 mg)及102-A-E2 (11 mg)。

化合物 102-A-E1 LC/MS ESI 582.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.37 (m, 11H), 3.27 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 - 1.87 (m, 7H), 1.83 - 1.73 (m, 4H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 2H)。

化合物 102-A-E2 LC/MS ESI 582.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.96 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.74-3.37 (m, 11H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 4H), 1.92 - 1.63 (m, 10H), 1.35-1.31 (m, 2H)。

步驟 11 ： 2-(5- 氟 -2-(2,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸立體異構體 B ( 化合物 102-B)

藉由與立體異構體A相同之方法，由3-(2-溴-4-氟苯基)-2,9-二氧雜螺[5.5]十一烷立體異構體B製備2-(5-氟-2-(2,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸立體異構體B (化合物 102-B )。

化合物 102-B LC/MS ESI 582.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.71- 3.39 (m, 11H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 2.73(t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.06-2.05 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 4H), 1.89 - 1.52 (m, 7H), 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。

實例 33 ： 2-((R)-3-(4-(7,7- 二甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸 ( 化合物 123-E1 及 123-E2) 之製備 步驟 1 ： 4-(2,6- 二氯吡啶 -3- 基 )-2- 甲基丁 -3- 炔 -2- 胺

將2,6-二氯-3-碘吡啶 (4.48 g，16.4 mmol)於無水乙腈 (36 mL)及三乙胺(36 mL，259 mmol)中之溶液用氬氣沖洗15分鐘。隨後，添加1,1-二甲基-丙-2-炔基胺(1.78 mL，18.0 mmol)、碘化銅(I) (94 mg，0.49 mmol)及雙(三苯膦)二氯化鈀(II) (345 mg，0.49 mmol)。將混合物放置於60℃下的預熱油浴中持續1小時，隨後冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽，梯度50%至100%之(3%三乙胺/乙酸乙酯)/庚烷)純化殘餘物，得到呈黃橙色油狀之所需4-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺 (2.95 g)。產率：79%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.66 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.51 (s, 6H)。

步驟 2 ： 4-(2,6- 二氯吡啶 -3- 基 )-2- 甲基丁 -2- 胺

向4-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺(2.95 g，12.9 mmol)於脫氣乙醇(90 mL)中之溶液中添加威爾金森催化劑(Wilkinson's catalyst) (1.19 g，1.29 mmol)。將混合物用氫氣沖洗且在35℃下在5巴氫氣壓力下攪拌3天。真空濃縮反應混合物，且藉由管柱層析(二氧化矽，10%至15%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之所需4-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丁-2-胺 (1.4 g)。產率47%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.52 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.20 (s, 6H)。

步驟 3 ： 7- 氯 -2,2- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠啶

向4-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丁-2-胺(1.24 g，4.2 mmol)於無水N,N -二甲基乙醯胺(40 mL)中之溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(8.78 mL，50.4 mmol)。將混合物加熱至120℃持續2天，冷卻至室溫，用水(400 mL)稀釋且用庚烷及乙酸乙酯之1:1混合物萃取三次。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽，5%至15%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之所需7-氯-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(470 mg)，其在靜置後結晶。產率：57%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.12 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 2.70 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.67 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H)。

步驟 4 ： (R)-3-(4-(7,7- 二甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯

在室溫下在氬氣下向(R)-3-(丁-3-烯基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(796 mg，3.3 mmol)於THF (無水，3 mL)中之溶液中添加9-BBN溶液(0.5 M於THF中，13.2 mL，6.6mmol)。將反應物在50℃下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫。將此溶液添加至7-氯-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(433 mg，2.2 mmol)、Pd(OAc)₂ (25 mg，0.11 mmol)、PCy₃ (62 mg，0.22 mmol)及KOH (148 mg，2.64 mmol)於THF (5 mL)中之混合物。將反應混合物在70℃下在Ar下攪拌3小時，隨後真空濃縮，且藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc = 30%至100%)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之所需產物(R)-3-(4-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 (764 mg)。產率86% (ESI 404.2(M+H)+)。

步驟 5 ： (R)-2,2- 二甲基 -7-(4-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 丁基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠啶

向(R)-3-(4-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(764 mg，1.89 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4M，4.7 mL)。將反應物在室溫下攪拌2小時，隨後用NH₃ /MeOH (7 N)淬滅呈pH=7至8。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH= 10:1至4:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(R)-2,2-二甲基-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(522 mg)。產率91% (ESI 304.2 (M+H)+)。

步驟 6 ： 2-((R)-3-(4-(7,7- 二甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸第三丁酯

將(R)-2,2-二甲基-7-(4-(吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(405 mg，1.33 mmol)、2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸第三丁酯(745 mg，2.0 mmol)及DIPEA (517 mg，4.0 mmol)於乙腈(12 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH= 100:1至20:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物2-((R)-3-(4-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)-2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸第三丁酯(380 mg)。產率48% (ESI 596.3 (M+H) +)。

步驟 7 ： 2-((R)-3-(4-(7,7- 二甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸 ( 化合物 123-E1 及 123-E2)

向2-((R)-3-(4-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)-2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸第三丁酯(380 mg，0.64 mmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (4.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌18小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 123-E1 (168 mg)及123-E2 (25 mg)。

化合物 123-E1 LC/MS ESI 540.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60-7.56 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.25 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.42 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.76-4.75 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.71-3.24 (m, 6H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.74-2.74 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 4H), 1.79-1.62 (m, 10H), 1.26 (s, 6H)。

化合物 123-E2 LC/MS ESI 540.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46-7.42 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.42 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.69-3.37 (m, 4H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 3H), 1.75-1.58 (m, 9H), 1.26-1.24 (m, 6H)。

實例 34 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 Me- 立體異構體 A ( 化合物 124-A-E1 、 124-A-E2 及 124-B-E1) 之製備 步驟 1 ： 2,6- 二氯 -4- 甲氧基菸鹼醛

在-78℃下向2,6-二氯-4-甲氧基吡啶(3.49 g，19.6 mmol)於無水四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，8.63 mL，21.6 mmol)。在30分鐘之後，添加甲酸乙酯(14.2 mL，177 mmol)，且將混合物係在-78℃下再攪拌15分鐘。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，升溫至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟管柱層析法(二氧化矽，5%至40%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到所需產物2,6-二氯-4-甲氧基菸鹼醛(1.83 g)。產率45%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 10.40 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.02 (s, 3H)。

步驟 2 ： 4-(2,6- 二氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丁 -3- 烯 -2- 酮

將2,6-二氯-4-甲氧基菸鹼醛(4.43 g，21.5 mmol)、氯化丙酮三苯基鏻(8.01 g，22.6 mmol)、碳酸鉀(5.94 g，43.0 mmol)及18-冠-6 (5.68 g，21.5 mmol)於甲苯(150 mL)中之混合物加熱至80℃持續2.5小時。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，5%至40%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，得到所需產物4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮(3.68 g)。產率69%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.66 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。

步驟 3 ： 4-(2,6- 二氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丁 -2- 酮

在高壓釜中使4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮(4.4 g，17.9 mmol)及威爾金森催化劑 (716 mg，1.79 mmol)於乙醇(160 mL)中之混合物經歷4巴氫氣壓力持續6小時。真空移除溶劑，且藉由急驟管柱層析(二氧化矽，5%至40%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，得到所需產物4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-酮(3.76 g)。產率85%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 6.76 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.05 - 2.87 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.19 (s, 3H)。

步驟 4 ： (4-(2,6- 二氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丁 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯

將4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-酮(3.74 g，15.1 mmol)及乙酸銨(11.64 g，151 mmol)於甲醇(100 mL)中之混合物攪拌30分鐘。添加氰基硼氫化鈉(947 mg，15.1 mmol)。2小時之後，添加額外氰基硼氫化鈉(1.89 g，30.1 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌20小時。用氫氧化鈉(20 mL，1N水溶液)淬滅反應混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水相且用乙酸乙酯再萃取三次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且真空濃縮。用鹽酸(1N水溶液)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯洗滌三次。真空濃縮水層，且將殘餘物溶解於1,4-二噁烷(27 mL)中。添加氫氧化鈉(1.04 g，26.1 mmol)於水(27 mL)中之溶液及二第三丁基-二碳酸酯(3.03 mL，13.03 mmol)。3小時之後，用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取三次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，5%至40%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，得到所需產物(4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.48 g)。產率28%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 6.75 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.84 - 2.61 (m, 2H), 1.71 - 1.37 (m, 11H), 1.17 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。

步驟 5 ： 4-(2,6- 二氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丁 -2- 胺鹽酸鹽

向(4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.48 g，4.23 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加鹽酸之二噁烷溶液(4 M，30 mL，120 mmol)。105分鐘之後，真空濃縮混合物，得到所需產物4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-胺鹽酸鹽(1.21 g)。產率100%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.07 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.26 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。

步驟 6 ： 7- 氯 -5- 甲氧基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠啶

將4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-胺鹽酸鹽(1.59 g，5.57 mmol)及碳酸鉀(2.31 g，16.7 mmol)於2-丙醇(50 mL)中之混合物加熱至120℃持續68小時。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且真空濃縮，得到所需產物7-氯-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(1.16公克)。產率98%。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 6.19 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 1H), 1.21 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。

藉由對掌性製備型SFC分離7-氯-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(1.16公克)之外消旋混合物。設備：Waters Prep 100 SFC UV/MS定向系統；Waters 2998光電二級體陣列(PDA)偵測器；Waters Acquity QDa MS偵測器；Waters 2767樣本管理器；管柱：Phenomenex Lux Amylose-1 (250×21mm，5 µm)；柱溫：35℃；流速：70 mL/min；ABPR：120巴；溶離劑A：CO₂ ，溶離劑B：20 mM氨/甲醇；線性梯度：t=0 min 10% B, t=5分鐘50% B; t=7.5分鐘 50% B；偵測：PDA (210至400 nm)；溶離份收集基於PDA TIC。第一溶離份(立體異構體 A ，425 mg)分離呈白色固體狀，產率36%. t_R ：2.078分鐘, 100% ee。設備：Waters Acquity UPC² : Waters ACQ-ccBSM二元泵；Waters ACQ-CCM彙聚管理器；Waters ACQ-SM樣本管理器-固定迴路；Waters ACQ-CM管柱管理器- 30S；Waters ACQ-PDA光電二極體陣列偵測器；Waters ACQ-ISM補充泵, Waters Acquity QDa MS偵測器；管柱：Phenomenex Lux Amylose-1 (100×4.6mm，5 µm；柱溫：35℃；流速：2.5 mL/min；ABPR：170巴；溶離劑A：CO₂ ，溶離劑B：20 mM氨/甲醇；線性梯度：t=0 min 5% B, t=5分鐘 50% B; t=6分鐘 50% B；偵測：PDA (210至400 nm)。比旋光度：-59.9°, c=0.5, 甲醇, 21.4℃, 589 nm。第二溶離份(立體異構體 B ，415 mg)分離呈白色固體狀，產率35%. t_R : 3.147分鐘, 99% ee。設備：Waters Acquity UPC² : Waters ACQ-ccBSM二元泵；Waters ACQ-CCM彙聚管理器；Waters ACQ-SM樣本管理器-固定迴路；Waters ACQ-CM管柱管理器- 30S；Waters ACQ-PDA光電二極體陣列偵測器；Waters ACQ-ISM補充泵，Waters Acquity QDa MS偵測器；管柱：Phenomenex Lux Amylose-1 (100×4.6mm，5 µm；柱溫：35℃；流速：2.5 mL/min；ABPR：170巴；溶離劑A：CO₂ ，溶離劑B：20 mM氨/甲醇；線性梯度：t=0 min 5% B, t=5分鐘 50% B; t=6分鐘 50% B；偵測：PDA (210至400 nm)。比旋光度：72.4°, c=0.5, 甲醇, 21.5℃, 589 nm。

步驟 7 ： 7- 氯 -5- 甲氧基 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -1,8- 㖠啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯立體異構體 A

向7-氯-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶立體異構體A (190 mg，0.89 mmol)於THF (8 mL)中之混合物添加Boc₂ O (389 mg，1.78 mmol)及DMAP (218 mg，1.78 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌16小時，隨後用NH₄ Cl飽和水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (3× 20 mL)萃取。真空濃縮經合併之有機相，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物7-氯-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯立體異構體A(260 mg)。產率93% (ESI 313.0 (M+H) +)。

步驟 8 ： 7-(4-((R)-1-( 第三丁氧基羰基 ) 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 丁基 )-5- 甲氧基 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -1,8- 㖠啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯立體異構體 A

在室溫下在Ar下向(R)-3-(丁-3-烯基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(403 mg,1.67 mmol)於THF (無水，4 mL)中之溶液中添加9-BBN之0.5M THF溶液 (3.34 mL，1.67 mmol)。將反應物在50℃下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫。將此溶液添加至7-氯-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯立體異構體A (260 mg，0.84 mmol)、Pd(OAc)₂ (10 mg，0.042 mmol)、PCy₃ (23 mg，0.084 mmol)及K₃ PO₄ ·H₂ O (533 mg，2.51 mmol)於THF (5 mL)中之混合物。將反應混合物在70℃下在Ar下攪拌3小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc = 10%至50%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物7-(4-((R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基氧基)丁基)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯立體異構體A(350 mg)。產率80% (ESI 520.0 (M+H) +)。

步驟 9 ： 5- 甲氧基 -2- 甲基 -7-(4-((R)- 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 丁基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠 啶立體異構體 A

向7-(4-((R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基氧基)丁基)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯立體異構體A (350 mg，0.67 mmol，1.0 equiv)於DCM (6 mL)中之溶液中逐滴添加HCl溶液(4.0 M於1,4-二噁烷，1.8 mL，5.36 mmol)。將反應物在25℃下攪拌16小時，隨後真空濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物5-甲氧基-2-甲基-7-(4-((R)-吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶立體異構體A(240 mg)。產率93% (ESI 320.0 (M+H) +)。

步驟 10 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯 Me- 立體異構體 A

將5-甲氧基-2-甲基-7-(4-((R)-吡咯啶-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶立體異構體A (240 mg，0.61 mmol)、2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)乙酸第三丁酯(273 mg，0.73 mmol)及DIPEA (236 mg，1.83 mmol)於乙腈(8 mL)中之混合物在60℃下攪拌2小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-7-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯Me-立體異構體A(160 mg)。產率42% (ESI 612.0 (M+H) +)。

步驟 11 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 Me- 立體異構體 A ( 化合物 124-A-E1 及 124-A-E2)

向2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-7-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯Me-立體異構體A (160 mg，0.26 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL). 將反應物在室溫下攪拌18小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC A (30至65% MeCN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 124-A-E1 (22 mg)及化合物 124-A-E2 (2 mg)。

化合物 124-A-E1 LC/MS ESI 556.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.85 - 2.42 (m, 4H), 2.25 - 1.89 (m, 6H), 1.88 - 1.38 (m, 11H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。

化合物 124-A-E2 LC/MS ESI 556.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.86-4.75 (m, 2H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.69 - 3.45 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.85 - 2.42 (m, 4H), 2.25 - 1.89 (m, 6H), 1.88 - 1.38 (m, 11H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。

步驟 12 ： 2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 Me- 立體異構體 B ( 化合物 124-B-E1) 之製備

藉由與立體異構體A相同之程序，由7-氯-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶立體異構體B合成2-(5-氟-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-7-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁氧基)吡咯啶-1-基)乙酸Me-立體異構體B (化合物124-B-E1 )。

化合物 124-B-E1 LC/MS ESI 556.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 -7.54 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.15 (s, 1H), 4.05-4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 3H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.12-3.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.62-2.59 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.52-2.45(m, 1H), 2.09-1.93(m, 5H), 1.82 - 1.60 (m, 8H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.25-1.23 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。

額外實例 基於用於製備化合物1至21、92至102及123至124之方法使用通用程序製備化合物22至91、103至122及125至129。

2-(2-( 環丙基甲氧基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 22-E1 及 22-E2)

22-E1 LC/MS ESI 480.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.25 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 6H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.59 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.17 (m, 9H), 0.49 - 0.27 (m, 4H)。對掌性SFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.06分鐘。

22-E2 LC/MS ESI 480.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.24 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 6H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.59 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.17 (m, 9H), 0.49 - 0.27 (m, 4H)。對掌性SFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 4.49分鐘。

2-(2- 環丙基 -4- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 23-E1 及 23-E2)

化合物 23-E1 LC/MS ESI 468.6 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.69 (m, 2H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.47 - 3.25 (m, 5H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.01 (m, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.44 (m, 4H), 1.02 - 0.78 (m, 3H), 0.54 - 0.52 (m, 1H)。對掌性SFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.11分鐘。

化合物 23-E2 LC/MS ESI 468.6 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 8.4, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.64 (m, 2H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.50 - 3.22 (m, 5H), 3.06 - 2.71 (m, 3H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 1H), 2.05- 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.39 (m, 4H), 0.96 - 0.72 (m, 3H), 0.46-0.42 (m, 1H)。對掌性SFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.31分鐘。

2-(2- 環丙基苯基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 24-E1 及 24-E2)

化合物 24-E1 LC/MS ESI 447 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 2H), 7.16-7.10(m, 2H), 6.33(d, J=7.2Hz, 1H), 5.25(s, 1H), 3.75-3.36(m, 3H), 3.33-3.31(m, 2H), 2.71-2.68 (m, 3H), 2.51-2.18(m, 5H), 1.90-1.84(m, 2H), 1.68- 1.58(m, 3H),1.46-1.33(m, 6H), 1.09-1.07(m, 3H), 0.59-0.55-(m, 1H)。

化合物 24-E2 LC/MS ESI 447 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61(d, J=8.0 Hz 1H), 7.33-7.24(m, 2H), 7.16-7.10(m, 2H), 6.34(d, J=7.2Hz, 1H), 5.24(s, 1H), 3.85-3.36(m, 3H), 3.33-3.11(m, 2H), 2.81-2.68 (m, 3H), 2.52-2.17(m, 5H), 1.91-1.85(m, 2H),1.72-1.3(m, 9H), 1.11-1.00(m, 3H), 0.58-0.54(m, 1H)。

2-(2- 異丙氧基苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 25)

化合物 25 LC/MS ESI 468.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53 - 7.35 (m, 2H), 7.14 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.36 (m, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 1H), 4.74 - 4.72 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 6H), 3.28 - 3.02 (m, 2H), 2.71 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 - 1.51 (m, 8H), 1.40 - 1.35 (m, 6H)。

2-(4- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 26)

化合物 26 LC/MS ESI 449.4 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73(d,J = 4.4Hz, 1H),8.36 (t,J =5.6Hz, 1H), 7.13-7.10(m, 1H), 7.01(d,J =5.2Hz, 1H), 6.37-6.33(m, 1H), 5.02-4.95(m, 1H), 3.65-3.35(m, 3H), 3.25-2.95(m, 2H), 2.75-2.65(m, 3H), 2.55- 2.10(m, 5H), 1.91-1.85(m, 2H), 1.70-1.60(m, 3H), 1.50-1.18(m, 8H), 1.06-1.03(m, 1H), 0.78-0.74(m, 1H)。

2-(2- 環丙基苯基 )-2-((S)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 27-E1 及 27-E2)

化合物 27-E1 LC/MS ESI 450.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 4H), 6.37 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.60 - 3.25 (m, 8H), 2.71 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 1.55 (m, 9H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.58 - 0.55 (m, 1H)。對掌性SFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 3.45分鐘。

化合物 27-E2 LC/MS ESI 450.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 4H), 6.37 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.60 - 3.05 (m, 8H), 2.71 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 1.55 (m, 9H), 1.00 - 0.92 (m, 3H), 0.58 - 0.55 (m, 1H)。對掌性SFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 4.18分鐘。

2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ) 乙酸 ( 化合物 28)

化合物 28 LC/MS ESI 508.4 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64-7.60(m, 1H), 7.45-7.43(m, 1H), 7.18-7.12(m, 3H), 6.38-6.35(m, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.72-4.60(m, 2H), 4.17(s, 1H), 3.60-3.35(m, 6H), 3.20-3.00(m, 2H), 2.75-2.68(m, 2H), 2.56-2.50(m, 2H), 2.43-1.85(m,4H), 1.75-1.50(m, 4H)。

2-(2- 異丁氧基苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 29-E1 及 29-E2)

化合物 29-E1 LC/MS ESI 482.4 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.54 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.51 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.64 - 3.32 (m, 7H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.82 - 2.57 (m, 4H), 2.18 - 1.57 (m, 9H), 1.10 - 1.02 (m, 6H)。

化合物 29-E2 LC/MS ESI 482.4 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.53 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.49 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.87 - 3.85 (m, 2H), 3.60 - 3.22 (m, 8H), 2.82 - 2.57 (m, 4H), 2.22 - 1.57 (m, 9H), 1.10 - 1.02 (m, 6H)。

2-(2- 異丙氧基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 30-E1 及 30-E2)

化合物 30-E1 LC/MS ESI 467.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.21-8.19 (m, 1H), 7.91-7.88(m, 1H), 7.12(d,J =7.6Hz, 1H), 7.02-6.98(m, 1H), 6.34(d,J =7.2Hz, 1H), 5.45-5.41(m, 1H), 3.55-3.36 (m, 3H), 3.25-2.95(m, 3H), 2.70(t,J =6.4Hz, 2H), 2.49 (t,J = 7.6Hz, 2H), 2.45-2.15(m, 2H), 1.91-1.85(m, 2H), 1.69-1.59(m, 3H), 1.42-1.33(m, 13H)。

化合物 30-E2 LC/MS ESI 467.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.21-8.19 (m, 1H), 7.92-7.89(m, 1H), 7.12(d,J =7.6Hz, 1H), 7.02-6.98(m, 1H), 6.35(d,J =7.2Hz, 1H), 5.45-5.39(m, 1H), 3.60-3.36 (m, 3H), 3.18-3.13(m, 1H), 2.85-2.65(m, 3H), 2.53-2.35 (m, 3H), 2.21-2.17(m, 1H), 1.91-1.85(m, 2H), 1.71-1.58(m, 3H), 1.48-1.32(m, 13H)。

2-(2- 環丙基苯基 )-2-((S)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 31-E1 及 31-E2)

化合物 31-E1 LC/MS ESI 464.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1H), 7.71 - 7.29 (m, 4H), 7.20 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.60 - 3.05 (m, 8H), 2.83 - 2.65 (m, 4H), 2.38 - 2.05 (m, 3H), 1.96 - 1.48 (m, 8H), 1.15 - 0.90 (m, 3H), 0.58 - 0.55 (m, 1H)。

化合物 31-E2 LC/MS ESI 464.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1H), 7.68 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 3H), 6.52 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.58 - 3.05 (m, 8H), 2.81 - 2.62 (m, 4H), 2.45 - 1.78 (m, 8H), 1.56 - 1.42 (m, 3H), 1.15 - 0.90 (m, 3H), 0.58 - 0.55 (m, 1H)。

2-(4- 異丙基嘧啶 -5- 基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 32)

化合物 32 LC/MS ESI 452.6 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.99- 8.94 (m, 2H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67- 4.62 (m, 1H),3.71 - 3.69 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 4H), 3.16 - 2.85 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 5H), 2.41 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 3H), 1.52 - 1.24 (m, 12H)。

2-(2- 環丁氧基苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 33-E1 及 33-E2)

化合物 33-E1 LC/MS ESI 480.4 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.13 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.37 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.62 - 3.05 (m, 8H), 2.78 - 2.40 (m, 6H), 2.25 - 1.55 (m, 12H)。對掌性SFC A (45% MeOH): ee 99%, Rt = 1.82分鐘。化合物 33-E2 LC/MS ESI 480.4 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 - 6.79 (m, 2H), 6.26 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.52 - 3.05 (m, 8H), 2.60 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 4H), 2.20 - 1.98 (m, 4H), 1.80 - 1.45 (m, 8H)。對掌性SFC A (45% MeOH): ee 94%, Rt = 2.77分鐘。

2-(2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 34-E1 及 34-E2)

化合物 34-E1 LC/MS ESI 479.4 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.50 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.02 (m, 4H), 6.27 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 1H), 3.49 - 3.17 (m, 10H), 2.72 - 2.49 (m, 6H), 2.06 - 1.55 (m, 12H)。

化合物 34-E2 LC/MS ESI 479.4 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.55 (s, 1H), 7.28 - 7.02 (m, 4H), 6.27 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 3.50 - 3.07 (m, 10H), 2.85 - 2.49 (m, 6H), 2.06 - 1.55 (m, 12H)。

2-(2- 環丙基苯基 )-2-((R)-3-(3-((5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 丙基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 35)

化合物 35 LC/MS ESI 450 (M+H)^{+ 1} H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (brs, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.41-7.21 (m, 4H), 6.60-6.58 (m, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 5H), 3.30-3.11 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.50 - 1.50 (m, 10H), 1.10 - 0.50 (m, 4H)。

2-(2- 環丙基苯基 )-2-( 順 -3- 氟 -4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 36-E1 及 36-E2)

化合物 36-E1 LC/MS ESI 468.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.70 - 7.07 (m, 5H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.32 - 5.19 (m, 2H), 4.30 - 4.04 (m, 1H), 3.84 - 3.36 (m, 6H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.00 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 4H), 2.36 - 2.18 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.52 (m, 4H), 1.16 - 0.87 (m, 3H), 0.58 - 0.54 (m, 1H)。

化合物 36-E2 LC/MS ESI 468.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 7.68 - 7.06 (m, 5H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.42 - 5.08 (m, 2H), 4.44 - 4.01 (m, 1H), 3.81 - 3.33 (m, 6H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 4H), 2.36 - 2.18 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.84 - 1.53 (m, 4H), 1.24 - 0.85 (m, 3H), 0.58 - 0.54 (m, 1H)。

2-(2- 環丙基 -5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 37)

化合物 37 LC/MS ESI 468.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 7.48-7.01 (m, 4H), 6.49-6.46 (m, 1H), 5.41-5.28 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.55-3.10 (m, 8H), 2.77-2.61 (m, 4H), 2.29-2.05 (m, 3H), 1.92-1.55 (m, 6H), 1.05-0.80 (m, 3H), 0.55-0.50 (m, 1H)。

2-(2- 環丙基 -6- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 38)

化合物 38 LC/MS ESI 468.4 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.54-6.50 (m, 1H), 5.60-5.52 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.59-3.15 (m, 8H), 2.80-2.63 (m, 4H), 2.23-2.13 (m, 3H), 1.92-1.55 (m, 6H), 1.08-0.65 (m, 4H)。

2-(2-( 甲氧基甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 39-E1 及 39-E2)

化合物 39-E1 LC/MS ESI 454.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.49-3.36 (m, 8H), 3.14 - 3.13 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 5H)。對掌性SFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.64分鐘。

化合物 39-E2 LC/MS ESI 454.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 8H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18 - 2.14 (m, 2H),1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 5H)。對掌性SFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 4.68分鐘。

2-(2-( 環丙基甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 40-E1 及 40-E2)

化合物 40-E1 LC/MS ESI 464.4 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45(s, 1H),7.66-7.30(m, 5H), 6.54(d, J=7.2Hz, 1H), 5.18-4.93(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.61-3.41(m, 6H), 3.28-3.24(m, 2H), 2.94-2.64(m, 6H), 2.22-2.18(m, 2H), 1.94-1.65(m, 6H), 1.17-1.11(m, 1H), 0.58-0.52(m, 2H), 0.27-0.24(m, 2H)。

化合物 40-E2 LC/MS ESI 464.4 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46(s, 1H),7.63-7.31(m, 5H), 6.57(d, J=7.6Hz, 1H), 5.13(s, 1H), 4.24(m, 1H), 3.59-3.42(m, 6H), 3.18-3.11(m, 2H), 2.86-2.61(m, 6H), 2.16-2.13(m, 2H), 1.93-1.68(m, 6H),1.17-1.11(m, 1H), 0.56-0.51(m, 2H), 0.27-0.23(m, 2H)。

2-(2- 異丙基苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 41-E1 及 41-E2)

化合物 41-E1 LC/MS ESI 452.2 (M+H)^{+ 1} H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.49 -3.36 (m, 6H), 3.32 - 3.03 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.30 - 1.27 (m, 6H)。對掌性SFC F (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.67分鐘。

化合物 41-E2 LC/MS ESI 452.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19-2.02 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.58 (m, 2H), 1.31 - 1.27 (m, 6H)。對掌性SFC F (45% MeOH): ee 96.7%, Rt = 8.03分鐘。

2-(2- 環丙基 -6-( 環丙基甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丙氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 42)

化合物 42 LC/MS ESI 491.6 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.11 - 3.81 (m, 1H), 3.39 - 3.13 (m, 5H), 2.97 - 2.72 (m, 3H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.43 - 2.19 (m, 5H), 2.05 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 4H), 1.14 - 0.98 (m, 1H), 0.94 - 0.63 (m, 4H), 0.31 - 0.27 (m, 2H), 0.22 - 0.18 (m, 2H)。

2-(2- 環丙氧基苯基 )-2-((3R,4S)-3- 氟 -4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 43-E1 及 43-E2)

化合物 43-E1 LC/MS ESI 484.4 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.39 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.80 - 3.33 (m, 6H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H), 0.96 - 0.63 (m, 4H)。

化合物 43-E2 LC/MS ESI 484.4 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.65 - 3.33 (m, 6H), 3.20-3.01 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H), 0.96 - 0.63 (m, 4H)。

2-(5- 氟 -2-( 異丙氧基甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 44-E1 及 44-E2)

化合物 44-E1 LC/MS ESI 500.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.41 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.61 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.83-3.23 (m, 9H), 2.84-2.71 (m, 4H), 2.29-1.55 (m, 8H), 1.35-1.20 (m, 6H)。

化合物 44-E2 LC/MS ESI 500.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59-7.41 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.60 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.83-3.23 (m, 9H), 2.84-2.71 (m, 4H), 2.29-1.55 (m, 8H), 1.35-1.20 (m, 6H)。

2-(2,4- 二環丙基嘧啶 -5- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 45)

化合物 45 LC/MS ESI 492 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60-8.57 (m, 1H), 8.46 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21-5.10 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.70-2.50 (m, 12H), 2.50-1.55 (m, 10H), 1.50-1.00 (m, 8H)。

2-(2-( 環丁氧基甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 46-E1 及 46-E2)

化合物 46-E1 LC/MS ESI 494.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 4H), 6.53 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.63-3.33 (m, 7H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 4H), 2.24-1.50 (m, 14H)。

化合物 46-E2 LC/MS ESI 494.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 4H), 6.54 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.80-4.45 (m, 2H), 4.24-4.10 (m, 2H), 3.58-3.15 (m, 8H), 2.80-2.62 (m, 4H), 2.24-1.50 (m, 14H)。

2-(2-(3- 氟 -3- 甲基丁基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 47)

化合物 47 LC/MS ESI 498.9 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.43-8.42 (m, 1H), 8.31-8.08 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 6.44-6.41 (m, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 4H), 3.24-2.90 (m, 6H), 2.75-2.56 (m, 4H), 2.25-1.52 (m, 10H), 1.48-1.35 (m, 6H)。

2-(3- 氰基 -2- 環丙基苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 48)

化合物 48 LC/MS ESI 475.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85-7.81 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 6.01 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.90-5.78 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 7H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 4H), 2.27-1.67 (m, 9H), 1.26-0.88 (m, 4H)。

2-(1- 異戊基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -2- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 49)

化合物 49 LC/MS ESI 497 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 (s, 2H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.40-4.21 (m, 3H), 3.70-2.50 (m, 12H), 2.50-1.55 (m, 11H), 0.96-0.94 (m, 6H)。

2-(6- 環丙基 -4-( 異丙氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 50-E1 及 50-E2)

化合物 50-E1 LC/MS ESI 523.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.69 - 3.32 (m, 8H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 2.83 - 2.39 (m, 4H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.61 (m, 4H), 1.27 - 1.25 (m, 6H), 1.21 - 0.83 (m, 4H)。

化合物 50-E2 LC/MS ESI 523.3 (M+H)+.¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 - 8.49 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.69 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.60 - 3.32 (m, 7H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 4H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.74 - 1.51 (m, 4H), 1.27 - 1.25 (m, 6H), 1.21 - 0.83 (m, 4H)。

2-(3- 氟 -2-( 異丙氧基甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 51)

化合物 51 LC/MS ESI 500 (M+H)+。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 6.39-6.37(m, 1H), 4.84-4.76(m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.85-3.81(m, 1H), 3.49-3.40(m, 6H), 3.33-3.12(m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.56-2.53(m, 2H), 2.12-2.06(m, 2H), 1.90-1.58(m, 6H), 1.26-1.21(m, 6H)。

2-(2,4- 二環丙基嘧啶 -5- 基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 52)

化合物 52 LC/MS ESI 490 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.61-8.59 (m, 1H), 8.36 (bs, 2H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11-5.10 (m, 1H), 3.50-2.50 (m, 8H), 2.50-1.55 (m, 9H), 1.50-1.00 (m, 15H)。

2-(2-(( 環丙基甲氧基 ) 甲基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 53-E1 及 53-E2)

化合物 53-E1 LC/MS ESI 512.3 (M+H)+¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.52 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.62-3.12 (m, 10H), 2.79-2.65 (m, 4H), 2.24-1.55 (m, 8H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.54-0.49 (m, 2H), 0.27-0.24 (m, 2H)。

化合物 53-E2 LC/MS ESI 512.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.54 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.85-4.52 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.60-3.12 (m, 10H), 2.81-2.65 (m, 4H), 2.29-1.55 (m, 8H), 1.16-1.13 (m, 1H), 0.54-0.49 (m, 2H), 0.27-0.24 (m, 2H)。

2-(5- 氟 -2-((1- 甲基環丙氧基 ) 甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 54-E1 及 54-E2)

化合物 54-E1 LC/MS ESI 512.3 (M+H)+¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.50 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.93-4.90 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.66-3.09 (m, 8H), 2.78-2.65 (m, 4H), 2.18-1.62 (m, 8H), 1.50 (s, 3H), 0.87-0.84 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H)。

化合物 54-E2 LC/MS ESI 512.3 (M+H)+¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.48 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.85-4.80 (m, 2H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.62-3.09 (m, 8H), 2.77-2.64 (m, 4H), 2.20-1.64 (m, 8H), 1.50 (s, 3H), 0.91-0.88 (m, 2H), 0.49-0.47 (m, 2H)。

2-(5- 氟 -2-( 異丙氧基甲基 ) 苯基 )-2-((3R)-3-(4-(7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 55-E1 及 55-E2)

化合物 55-E1 (2 種立體異構體之混合物 ) LC/MS ESI 514 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.35 (s, 2H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.50-3.31 (m, 9H), 3.30-2.00 (m, 8H), 1.96-1.20 (m, 14H)。

化合物 55-E2 (2 種立體異構體之混合物 ) LC/MS ESI 514 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.31 (s, 2H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.87-4.35 (m, 3H), 3.80-3.31 (m, 5H), 3.30-2.25 (m, 8H), 2.15-1.20 (m, 16H)。

2-(2-((S)-1- 異丙氧基乙基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 56-E1 及 56-E2 )

化合物 56-E1 LC/MS ESI 496.3 (M+H)+¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.11 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.56-3.31 (m, 4H), 2.95-2.48 (m, 8H), 2.14-1.81 (m, 4H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.41-1.02 (m, 9H)。對掌性SFC F (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.77分鐘。

化合物 56-E2 LC/MS ESI 496.3 (M+H)+¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65-7.61 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.40 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.53-3.31 (m, 7H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.72 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.57 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.18-1.82 (m, 4H), 1.78-1.50 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 3H), 1.20-1.08 (m, 6H)。對掌性SFC F (45% MeOH): ee 100%, Rt = 5.60分鐘。

2-(2-((R)-1- 異丙氧基乙基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 57-E1 及 57-E2)

化合物 57-E1 LC/MS ESI 496.4 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 6.53 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.59-3.28 (m, 9H), 2.78 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.69 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.27-2.14 (m, 2H), 1.93-1.65 (m, 6H), 1.49 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.21-1.12 (m, 6H)。

化合物 57-E2 LC/MS ESI 496.4 (M+H)+¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 6.53 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.66-3.20 (m, 9H), 2.80-2.67 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.93-1.65 (m, 6H), 1.50-1.47 (m, 3H), 1.21-1.02 (m, 6H)。

2-(5- 氟 -2-( 異丙氧基甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 氟 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 58)

化合物 58 LC/MS ESI 518 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (bs, 1H), 7.45-7.43(m, 2H), 7.18-7.14(m, 1H), 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.80-3.05 (m, 9H), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.22-1.54 (m, 8H), 1.25-1.18 (m, 6H)。

2-(5- 氟 -2-( 異丙氧基甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 59)

化合物 59 LC/MS ESI 530 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (bs, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90-4.83 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.55-3.02 (m, 8H), 2.68-2.52 (m, 4H), 2.20-1.54 (m, 8H), 1.28-1.20 (m, 6H)。

2-(5- 氟 -2-((3- 甲基氧雜環丁 -3- 基氧基 ) 甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 60)

化合物 60 LC/MS ESI 528.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52-7.46 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.39 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.88-4.72 (m, 4H), 4.54-4.42 (m, 3H), 4.17 (s, 1H), 3.48-3.31 (m, 6H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.73-2.55 (m, 4H), 2.20-1.84 (m, 4H), 1.78-1.55 (m, 8H)。

2-(3- 氟 -2-(((R)- 四氫呋喃 -3- 基氧基 ) 甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 61)

化合物 61 LC/MS ESI 528.3 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 6.41 - 6.38 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 2H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.98 - 3.65 (m, 4H), 3.50 - 3.39 (m, 5H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.75 - 2.71 (m, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 2H), 2.21 - 2.02 (m, 4H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.58 (m, 3H)。

2-(3- 氟 -2-(((R)- 四氫呋喃 -3- 基氧基 ) 甲基 ) 苯基 )-2-((3R)-3-(1- 羥基 -5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 62)

化合物 62 LC/MS ESI 542.4 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.42-7.34 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.36-6.33 (m, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.98-3.50 (m, 5H), 3.44-3.31 (m, 6H), 3.15-2.84 (m, 2H), 2.64-2.45 (m, 4H), 2.20-1.75 (m, 5H), 1.60-1.22 (m, 8H)。

2-(3- 氟 -2-((3- 甲基氧雜環丁 -3- 基氧基 ) 甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 63)

化合物 63 LC/MS ESI 528.3 (M+H)+¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57-7.45 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.41-6.37 (m, 1H), 4.94-4.71 (m, 4H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.74-3.02 (m, 8H), 2.72 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.56 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.20-1.84 (m, 4H), 1.78-1.51 (m, 7H)。

2-(5- 氟 -2-(((R)- 四氫呋喃 -3- 基氧基 ) 甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 64)

化合物 64 LC/MS ESI 528.4 (M+H)+¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.43 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.57 (d, J=7.0Hz, 1H), 5.03-4.83 (m, 2H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 3.98-3.22 (m, 12H), 2.82-2.72 (m, 4H), 2.30-2.04 (m, 4H), 1.98-1.58 (m, 6H)。

2-(2- 環丁基苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 65)

化合物 65 LC/MS ESI 528.4 (M+H)+¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.62-7.59 (m, 1H), 7.51-7.27 (m, 4H), 6.59-6.55 (m, 1H), 5.05-4.91 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.68-3.05 (m, 8H), 2.81-2.70 (m, 4H), 2.44-1.58 (m, 14H)。

2-(2- 環丙基 -3- 甲氧基苯基 )-2-[(3R)-3-[4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 乙酸 ( 非對映異構化合物 66-E1 及 66-E2)

化合物 66-E1 LC/MS ESI 480 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61-3.24 (m, 8H), 2.81-2.66 (m, 4H), 2.18- 1.61 (m, 9H), 1.11- 0.67 (m, 4H)。

化合物 66-E2 LC/MS ESI 480 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.17 (m, 2H), 7.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65-3.24 (m, 8H), 2.78-2.54 (m, 4H), 2.22- 1.51 (m, 9H), 1.15- 0.60 (m, 4H)。

2-(2-( 順 -2- 甲氧基環丙基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 67-E1 及 67-E2)

化合物 67-E1 LC/MS ESI 480.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.17 (m, 1H), 3.70 - 3.34 (m, 9H), 3.27 - 3.24 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.37 (m, 3H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.47 (m, 4H), 1.42 - 0.84 (m, 2H)。對掌性K: (45% MeOH): ee 98.4%, Rt = 2.78分鐘。

化合物 67-E2 LC/MS ESI 480.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.49 - 7.26 (m, 4H), 6.51-6.49 (m, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.18 - 4.17 (m, 1H), 3.72 - 3.34 (m, 12H), 2.75 - 2.55 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.52 (m, 6H), 1.12 - 1.04 (m, 2H)。對掌性K: (45% MeOH): ee 38%, Rt = 5.26分鐘。

2-(2-( 反 -2- 甲氧基環丙基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 68-E1 及 68-E2)

化合物 68-E1 LC/MS ESI 480.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.17 (m, 1H), 3.70 - 3.34 (m, 9H), 3.27 - 3.24 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.37 (m, 3H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.47 (m, 4H), 1.42 - 0.84 (m, 2H)。對掌性K: (45% MeOH): ee 98.4%, Rt = 2.72分鐘。

化合物 68-E1 LC/MS ESI 480.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.65 - 3.02 (m, 12H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.30 (m, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.49 (m, 4H), 1.38 - 1.05 (m, 2H)。對掌性K: (45% MeOH): ee 38%, Rt = 5.22分鐘。

2-(3- 氟 -2-((3- 甲基氧雜環丁 -3- 基氧基 ) 甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 69)

化合物 69 LC/MS ESI 558(M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62-7.60 (m, 1H), 7.43-7.41(m, 1H), 7.19-7.14(m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.90-4.71 (m, 7H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.55-3.30 (m, 4H), 3.22-2.95 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.20-1.55 (m, 11H)。

2-(4-((3- 甲基氧雜環丁 -3- 基 ) 甲氧基 ) 嘧啶 -5- 基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 70)

化合物 70 LC/MS ESI 510.3 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 - 8.69 (m, 2H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 6.36 - 6.33 (m, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 6H), 3.50 - 3.30 (m, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.35 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 3H), 1.42 - 1.22 (m, 9H)。

2-(4- 環丙氧基嘧啶 -5- 基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 71)

化合物 71 LC/MS ESI 466.3 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 6.36 - 6.33 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 3.39 - 3.37 (m, 3H), 3.18 - 2.90 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.51 - 2.47 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.62 - 1.24 (m, 10H), 0.94 - 0.80 (m, 4H)。

2-(2-( 環丙氧基苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 72-E1 及 72-E2)

化合物 72-E1 LC/MS ESI 496.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.42-7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.22-2.94 (m, 3H), 2.51-2.48 (m, 4H), 2.03 -1.57 (m, 8H), 0.73-0.62 (m, 3H)。

化合物 72-E2 LC/MS ESI 496.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.44-7.42 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.86-3.77 (m, 4H), 3.40-3.37 (m, 3H), 3.25-3.13 (m, 5H), 2.52-2.48 (m, 4H), 2.12 - 1.51 (m, 8H), 0.81 - 0.64 (m, 4H)。

2-(5- 氟 -2-((3- 甲基氧雜環丁 -3- 基氧基 ) 甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 73-E1 及 73-E2)

化合物 73-E1 LC/MS ESI 558.2 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (br, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 4.22 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 3H), 3.40 - 3.37 (m, 3H), 3.13 - 3.10 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 4H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.62 (m, 9H)。

化合物 73-E2 LC/MS ESI 558.2 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (br, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.02 -5.00 (s, 1H), 4.93 - 4.76 (m, 3H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 - 3.19 (m, 6H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 4H), 2.27 - 2.05 (m, 2H), 1.89 - 1.62 (m, 9H)。

2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯基 ) 乙酸 ( 化合物 74)

化合物 74 : LC/MS ESI 480.2 (M+H)⁺ ,¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.63 (dd,J = 13.4, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.40 (m, 3H), 3.30 - 2.99 (m, 3H), 2.72 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H)。

2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 苯基 ) 乙酸 ( 化合物 75)

化合物 75 : LC/MS ESI 494.2 (M+H)⁺ ,¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.67 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 - 6.35 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.17 (d,J = 23.7 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.66 - 3.35 (m, 8H), 3.10 (m, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.59 (m, 7H)。

2-(2-(3,3- 二氟環丁基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 76)

化合物 76 LC/MS ESI 501.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.62 - 8.58 (m, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 6.48 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.84-4.70 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 4H), 3.28 - 2.61 (m, 12H), 2.17 - 1.62 (m, 8H)。

2-(2-( 反 -3- 甲氧基環丁基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 77)

化合物 77 LC/MS ESI 495.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.59-8.57 (m, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.48 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 4.84-4.71 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 3H), 3.54-3.40 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 6H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.17 - 1.64 (m, 8H)。

2-(2-( 順 -3- 甲氧基環丁基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 78)

化合物 78 LC/MS ESI 495.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.58-8.56 (m, 1H), 8.00 (dd,J = 17.8, 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.49-6.46 (m, 1H), 4.91-4.79 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.71-3.40 (m, 6H), 3.30 - 3.00 (m, 6H), 2.78 - 2.59 (m, 6H), 2.51 - 1.60 (m, 10H)。

2-(2-( 第三丁氧基甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 79-E1 及 79-E2)

化合物 79-E1 LC/MS ESI 526.2 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 - 3.42 (m, 4H), 3.39 - 3.36 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.09 - 3.07 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 4H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 6H), 1.29 (s, 9H)。

化合物 79-E2 LC/MS ESI 526.2 (M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (s, 1H), 7.42 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.76 - 4.75 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.64 - 3.42 (m, 3H), 3.40 - 3.30 (m, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 4H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.62 (m, 6H), 1.33 (s, 9H)。

2-(5- 氟 -2-((1- 甲基環丙基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 80-E1 及 80-E2)

化合物 80-E1 LC/MS ESI 542.2 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.37 -7.34 (m, 1H), 7.15 - 6.93 (m, 2H), 6.31 - 6.21 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.24 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 5H), 3.56 - 3.36 (m, 3H), 3.35 - 3.17 (m, 4H), 3.08 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.55 (m, 4H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.48 (m, 6H), 1.24 (s, 3H), 0.79 - 0.32 (m, 4H)。化合物 80-E2 LC/MS ESI 542.2 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.35 -7.33 (m, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 5H), 3.58 - 3.31 (m, 8H), 2.82 - 2.55 (m, 4H), 2.40 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.52 (m, 6H), 1.24 (s, 3H), 0.55 - 0.38 (m, 4H)。

2-(2- 環丙氧基 -5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 81)

化合物 81 LC/MS ESI 514 (M+H)+。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.41-7.39 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.28(s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.50-3.36 (m, 3H), 3.22-3.30 (m, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 4H)。

2-(2-(2,2- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 82-E1 及 82-E2)

化合物 82-E1 LC/MS ESI 523.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.46 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 3H), 3.56 - 3.38 (m, 4H), 3.31 - 2.99 (m, 4H), 2.78 - 2.60 (m, 4H), 2.11 - 1.62 (m, 12H), 1.40-1.38 (m, 3H), 1.26 (s, 3H)。

化合物 82-E2 LC/MS ESI 523.3 (M+H)+。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.52 - 8.46 (m, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.46-6.44 (m, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.81-3.64 (m, 3H), 3.54 - 3.37 (m, 4H), 3.15-2.95 (m, 4H), 2.78 - 2.59 (m, 4H), 2.06 - 1.59 (m, 12H), 1.39-1.36 (m, 3H), 1.27-1.26 (m, 3H)。

2-(5- 氟 -2-(( 氧雜環丁 -3- 基氧基 ) 甲基 ) 苯基 )-2-((R)-3-((S)-1- 氟 -5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 83)

化合物 83 LC/MS ESI 526(M+H)⁺ ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49-7.44 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.36-6.33 (m, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.50-4.35(m, 2H), 4.10-3.39 (m, 8H), 3.22-2.98 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.52-2.02 (m, 6H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.71-1.24 (m, 10H)。

2-(2- 環丙基苯基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 84)

化合物 84 LC/MS ESI 464.2 (M+H)⁺ ¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.10 (m, 4H), 6.38 (dd,J = 7.3, 5.5 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.20 (d,J = 23.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.35 (m, 10H), 3.28 - 3.01 (m, 6H), 2.75 - 2.63 (m, 4H), 2.60 - 2.46 (m, 4H), 2.30 - 2.01 (m, 6H), 1.93 - 1.83 (m, 4H), 1.74 - 1.53 (m, 8H), 1.53 - 1.36 (m, 4H), 1.08 - 0.92 (m, 6H), 0.65 - 0.54 (m, 2H)。

2-(4- 環丙基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 85 )

化合物 85 LC/MS ESI 464.9 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.74 (d,J = 22.7 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.92 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.55 (d,J = 47.6 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 18.7 Hz, 1H), 3.38 (m, 4H), 2.84 - 2.37 (m, 8H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.72 - 1.42 (m, 5H), 1.37 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 1.18 - 1.04 (m, 2H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.69 - 0.57 (m, 1H)。

2-(2-(1,1- 二氟乙基 ) 苯基 )-2-((R)-3-((5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 86-E1 及 86-E2)

化合物 86-E1 LC/MS ESI 488.2 (M+H)⁺ ¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.87 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.16 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.19 (m, 4H), 2.04 (s, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.53 (m, 4H), 1.44 (m, 2H)。

化合物 86-E2 LC/MS ESI 488.2 (M+H)⁺ ¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.95 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.24 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.09 (d,J = 12.7 Hz, 3H), 2.73 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.06 (s, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 2H)。

2-(2- 環丙基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 87)

化合物 87 : LC/MS ESI 465.2 (M+H)+,¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.21 (dd, J= 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 15.8, 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 6.40 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.19 - 2.88 (m, 3H), 2.72 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 1H), 2.28 (d,J = 5.5 Hz, 3H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 1H)。

2-(5- 氟 -2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 88)

化合物 88 LC/MS A: 95%純度, UV=214 nm, Rt = 1.406分鐘, ESI 500.7(M+H) +。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.32 (td,J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.21-7.03 (m, 3H), 6.36 (dd,J = 7.3, 4.1Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.81 (t,J = 4.3 Hz, 2H), 3.46 (d,J = 2.2 Hz, 3H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.16 (d,J = 31.1 Hz, 2H), 2.71 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.51 (td,J = 7.6, 4.4Hz, 2H), 2.45-2.16 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.64(m, 3H), 1.40 (m, 6H)。

2-(2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 89)

化合物 89 : LC/MS ESI 482.2 (M+H)⁺ ,¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 7.51 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.18 (dd,J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 4.19 - 3.96 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.48 (m, 6H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 3.23 - 2.92 (m, 2H), 2.81 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 3H), 1.57 - 1.29 (m, 6H)。

2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 90-E1 及 90-E2)

化合物 90-E1 ( 異構體之混合物 ) LC/MS ESI 498.1 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD)¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.46 (dd,J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 6.30 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.07 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.14 - 2.88 (m, 2H), 2.61 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 5H), 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H)。

化合物 90-E2 ( 異構體之混合物 ) LC/MS ESI 498.1 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, MeOD¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.00 (dd,J = 30.9, 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.77 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 3.32 (m, 5H), 3.06 (t,J = 9.7 Hz, 1H), 2.63 (m, 5H), 2.48 - 2.26 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.52 - 1.48 (m, 2H)。

2-(5- 氟 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 91-A-E1 、 91-A-E2 、 91-B-E1 及 91-B-E2)

化合物 91-A-E1 LC/MS A: 99%純度, UV=214 nm, Rt = 1.64分鐘, ESI 542.7(M+H) +。

¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (m, 2H), 7.09 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.74-2.53 (m, 4H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 3H), 1.74(m, 10H)。

化合物 91-B-E1 LC/MS A: 100%純度, UV=214 nm, Rt = 1.62分鐘, ESI 542.7 (M+H) +。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52 (m, 2H), 7.11 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 3H), 4.16 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 3.48 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.13 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.08 - 1.96 (m, 4H), 1.88 - 1.60 (m, 11H)。

化合物 91-B-E2 LC/MS A: 95%純度, UV=214 nm, Rt = 1.66分鐘, ESI 542.7 (M+H) +。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.86 (dd,J = 13.9, 10.6 Hz, 3H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.19 - 1.56 (m, 16H)。

2-(2-(6,6- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 103-E1 及 103-E2)

化合物 103-E1 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 522 (M+H) +。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.72-7.70 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.38-6.35(m, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.81-3.61 (m, 1H), 3.51-2.91 (m, 7H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.18-1.48(m, 14H), 1.31-1.29(m, 3H), 1.23-1.21 (m, 3H)。

化合物 103-E2 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 522 (M+H) +。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.70-7.65 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37-6.35(m, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.51-3.31 (m, 4H), 3.29-2.81 (m, 4H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.18-1.48(m, 14H), 1.34-1.31(m, 6H)。

2-(2-(4,4- 二甲基四氫呋喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 104-E1 及 104-E2)

化合物 104-E1 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 526 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63-7.59 (m, 1H), 7.48-7.45 (dd, J = 2.8Hz, J = 10.4Hz 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.38 (d, J = 7.1Hz, J1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.63-3.61(m, 1H), 3.49-3.32 (m, 5H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H),2.57-2.54 (m, 2H), 2.37-2.33(m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.89-1.85(m, 2H), 1.79-1.60 (m, 6H), 1.21(s, 3H), 1.16(s, 3H)。對掌性SFC E (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.86分鐘。

化合物 104-E2 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 526 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61-7.58 (m, 1H), 7.47-7.44 (dd, J = 2.8Hz, J = 10.4Hz 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.38 (d, J = 7.1Hz, J1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.16-4.15 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.63-3.61(m, 1H), 3.47-3.31 (m, 5H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.35-2.31(m, 1H), 2.09-2.07(m, 2H), 1.91-1.77(m, 2H), 1.75-1.69 (m, 3H), 1.65-1.60(m, 2H), 1.20(s, 3H), 1.16(s, 3H)。對掌性SFC E (45% MeOH): ee 98%, Rt = 4.89分鐘。

2-(4- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 105-E1 及 105-E2)

化合物 105-E1 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 512.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80-7.70 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.38-6.36 (m, 1H), 4.87-4.65 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 5H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H ), 2.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.20-1.80 (m, 6H), 1.78-1.55 (m, 8H)。

化合物 105-E2 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 512.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75-7.60 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.17-7.00 (m, 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 5.25-4.94 (m, 1H), 4.81-4.58 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.80-3.36 (m, 7H), 3.25-2.95 (m, 2H), 2.71(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 5H), 1.98-1.54 (m, 7H)。

2-(2- 氟 -6-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 106-E1 及 106-E2)

化合物 106-E1 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 512.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.54-3.36 (m, 4H), 3.24-2.82 (m, 3H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 4H), 1.72-1.52 (m, 8H)。

化合物 106-E2 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 512.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.24-2.82 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 3H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.19-2.18 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 4H), 1.69-1.54 (m, 8H)。

2-(5- 氟 -2-(5- 氧雜螺 [2.4] 庚 -6- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 107-E1 及 107-E2)

化合物 107-E1 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 524(M+H) +。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.30 (bs, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.50-3.31 (m, 6H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.72-2.51 (m, 4H), 2.18-2.03 (m, 4H), 1.81-1.59 (m, 6H), 0.60-0.48 (m, 4H)。對掌性SFC E (45% MeOH): ee 100%, Rt = 4.74分鐘。

化合物 107-E2 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 524 (M+H) +。¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.53 (bs, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.49-5.45 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.71-3.31 (m, 7H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.82-2.61 (m, 4H), 2.18-2.03 (m, 4H), 1.81-1.59 (m, 6H), 0.70-0.58 (m, 4H)。對掌性SFC E (45% MeOH): ee 100%, Rt = 6.51分鐘。

2-(5- 氟 -2-(6- 氧雜螺 [2.5] 辛 -5- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 108-E1 及 108-E2)

化合物 108-E1 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 538.2 (M+H)+,¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.40 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.58-3.43 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20-1.85 (m, 4H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 4H), 1.25-1.15 (m, 2H), 0.80-0.60 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 1H), 0.39-0.20 (m, 3H)。對掌性SFC H (40% EtOH): ee 100%, Rt = 2.10分鐘。

化合物 108-E2 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 538.2 (M+H)+,¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.43 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.20-6.90 (m, 2H), 6.40-6.20 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.58-3.22 (m, 6H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 4H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 4H), 1.25-1.15 (m, 2H), 0.80-0.60 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 1H), 0.39-0.20 (m, 3H)。對掌性SFC H (40% EtOH): ee 100%, Rt = 2.51分鐘。

2-(2-(1,4- 二氧雜環己烷 -2- 基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 109-E1 及 109-E2)

化合物 109-E1 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 514(M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61-7.59 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 5.21-5.02 (m, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 6H), 3.20-2.98 (m, 3H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.81-1.59 (m, 6H)。

化合物 109-E2 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 514 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51-7.49 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.42-6.39 (m, 1H), 5.30-4.96 (m, 2H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.91-3.70 (m, 6H), 3.52-3.31 (m, 6H), 3.20-2.98 (m, 3H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.81-1.56 (m, 6H)。

2-(2-(4,4- 二氟四氫呋喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 110-E1 及 110-E2)

化合物 110-E1 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 534.2 (M+H)+,¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80-7.60 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.35-7.15 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.75-5.60 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.30-4.05 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 4H), 3.25-2.95 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.30 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 4H)。對掌性SFC F (30% MeOH): ee 100%, Rt = 4.16分鐘。

化合物 110-E2 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 534.2 (M+H)+,¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75-7.68 (m, 1H), 7.65-7.40 (m, 1H), 7.35-7.15 (m, 2H), 6.50-6.40 (m, 1H), 5.70-5.40 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.40-4.10 (m, 2H), 4.05-3.80 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 3H), 3.30-2.80 (m, 4H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.65-2.40 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 4H)。對掌性SFC F (30% MeOH): ee 100%, Rt = 5.04分鐘。

2-(5- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((S)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 111-E1 及 111-E2)

化合物 111-E1 LC/MS ESI 512.3 (M+H)+,¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.62-7.58 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.41 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.85-4.79 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.75 -3.71 (m, 1H), 3.56 -3.31 (m, 6H), 3.21 -3.16 (m, 2H), 2.74 -2.57 (m, 4H), 2.18 -1.62 (m, 14H)。

化合物 111-E2 LC/MS ESI 512.3 (M+H)+,¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.62-7.58 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.00 (br, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.55-3.31 (m, 8H), 2.84 -2.65 (m, 5H), 2.18 -1.62 (m, 14H)。

2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 (THF 立體異構體 A ，非對映異構化合物 112-A-E1 及 112-A-E2)

化合物 112-A-E1 LC/MS ESI 528.2 (M+H)+,¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.20-5.09 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 -3.81 (m, 1H), 3.56 -3.31 (m, 6H), 3.16 -3.10 (m, 1H),2.74 -2.69 (m, 4H), 2.40 (s, 1H), 2.08 -1.62 (m, 12H)。

化合物 112-A-E2 LC/MS ESI 528.2 (M+H)+,¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (s, 4H), 7.50-7.40 (m, 2H, 7.19-7.15 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.20 -4.10 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 -3.81 (m, 1H), 3.56 -3.31 (m, 4H), 3.19 -3.01 (m, 4H),2.75 - 2.69 (m, 4H), 2.40 (s, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.09 -1.98 (m, 4H), 1.92 -1.62 (m, 7H)。

2-(5- 氟 -2-((R)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((S)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 113-E1 及 113-E2)

化合物 113-E1 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.58-3.33 (m, 6H), 3.15 (s, 1H), 2.81-2.67 (m, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.03-1.58 (m, 13H)。

化合物 113-E2 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58-3.33 (m, 6H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.03-1.58 (m, 13H)。

2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 (THF 立體異構體 A ， Me 立體異構體 A 及 B ，非對映異構化合物 114-A-E1 、 114-A-E2 、 114-B-E1 及 114-B-E2)

化合物 114-A-E1 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.08-7.06 (m, 1H), 6.41 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.59 -3.40 (m, 3H), 3.03- 2.82 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 3H), 2.57-2.42 (m, 3H), 2.07-2.01 (m, 3H), 2.00 -1.82 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 3H)。

化合物 114-A-E2 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51-7.41 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.11-7.08 (m, 1H), 6.42 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.23-5.21 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.59 -3.40 (m, 3H), 3.13- 3.03 (m, 3H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 3H)。

化合物 114-B-E1 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.08-7.06 (m, 1H), 6.41 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.59 -3.40 (m, 3H), 3.03- 2.82 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 3H), 2.57-2.42 (m, 3H), 2.07-2.01 (m, 3H), 2.00 -1.82 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 3H)。

化合物 114-B-E2 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51-7.41 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.11-7.08 (m, 1H), 6.42 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.23-5.21 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.59 -3.40 (m, 3H), 3.13- 3.03 (m, 3H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 3H)。

2-(2-(2,2- 二氟 -6- 氧雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 115-A-E1 、 115-A-E2 、 115-B-E1 及 115-B-E2)

化合物 115-A-E1 LC/MS ESI 588.3 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60-7.55 (m, 1H), 7.50-7.20 (m, 1H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.35-3.18 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 7H), 1.83-1.55 (m, 5H)。

化合物 115-A-E2 LC/MS ESI 588.3 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60-7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 3H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.68-2.40 (m, 4H), 2.38-2.20 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 3H), 1.98-1.58 (m, 10H)。

化合物 115-B-E1 LC/MS ESI 588(M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58-7.48 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91-4.77 (m, 2H), 4.16-4.15 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.50-3.31(m, 6H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.72-2.41 (m, 6H), 2.31-2.25(m, 2H), 2.20-1.60(m, 12H)。

化合物 115-B-E2 LC/MS ESI 588 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46-7.43 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.40-3.31(m, 4H), 3.31-2.98 (m, 2H), 2.76-2.50 (m, 6H), 2.28-2.25(m, 2H), 2.20-1.60(m, 14H)。

2-(2-(5,5- 二氟四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 116-E1 及 116-E2)

化合物 116-E1 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 530.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70-7.55 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.60-3.25 (m, 5H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.35-1.40 (m, 13H)。對掌性SFC F (45% EtOH): ee 100%, Rt = 1.89分鐘。

化合物 116-E2 (2種立體異構體之混合物) LC/MS ESI 530.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70-7.55 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05-4.82 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.60-3.43 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35-1.40 (m, 13H)。對掌性SFC F (45% EtOH): ee 100%, Rt = 4.45分鐘。

2-(5- 氟 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 117-E1 及 117-E2)

化合物 117-E1 : (ESI 512.63 (M+H)⁺ ),¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.10 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.31 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 5H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.62 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.59 (m, 6H)。

化合物 117-E2 : (ESI 512.63 (M+H)+),¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 5H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.78 - 1.59 (m, 6H)。

2-(5- 氟 -2-((R)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 118-E1 及 118-E2)

化合物 118-E1 : (ESI 526.65 (M+H)⁺ ),¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.57 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.19 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.39 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 2H), 4.17 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.13 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.69 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 4H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (m, 6H), 1.43 (m, 2H)。

化合物 118-E2 : (ESI 526.65 (M+H)⁺ ),¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.23 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.40 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.12 (m , 2H), 3.70 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 3H), 3.09 (s, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.72 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.74 (t,J = 10.4 Hz, 3H), 1.69 - 1.50 (m, 5H), 1.48 - 1.35 (m, 1H)。

2-(5- 氟 -2-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 119-A-E1 、 119-A-E2 、 119-B-E1 及 119-B-E2)

化合物 119-A-E1 : (ESI 512.63 (M+H)⁺ ),¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.18 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.39 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 3H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.06 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.71 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.16 - 1.98 (m, 5H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.44 (m , 2H)。

化合物 119-A-E2 : (ESI 512.63 (M+H)⁺ ),¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (m, 2H), 7.23 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.41 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.37 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 5H), 3.17 (s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.73 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.78 - 1.55 (m, 5H), 1.48 - 1.40 (m, 1H)。

化合物 119-B-E1 : (ESI 512.63 (M+H)⁺ ),¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.39 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.25 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.18 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 3H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.71 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 2H)。

化合物 119-B-E2 : (ESI 512.63 (M+H)⁺ ),¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (m, 2H), 7.25 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.41 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.34 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 4H), 2.96 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.73 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 3H), 1.44 (m, 1H)。

2-(5- 氟 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 戊氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 120-E1 及 120-E2)

化合物 120-E1 : (ESI 526.65 (M+H)⁺ ),¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.44 (m, 2H), 7.18 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.40 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.47 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 3.11 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.94 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 2.71 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 4H), 1.80 - 1.60 (m, 6H), 1.44 (m, 2H)。

化合物 120-E2 : (ESI 526.65 (M+H)⁺ ),¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.26 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.42 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.04 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 4H), 3.19 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.73 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.52 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 1.57 (d,J = 18.6 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H)。

(2S)-2-(4- 氰基 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 121-E1 及 121-E2)

化合物 121-E1 (2種立體異構體之混合物) (ESI 519.2 (M+H)⁺ ),¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.89 (dd,J = 12.0, 8.2 Hz, 2H), 7.76 - 7.58 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.43 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 5H), 3.30 - 2.88 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.21 - 1.54 (m, 15H)。

化合物 121-E2 (2種立體異構體之混合物) (ESI 519.2 (M+H)+),¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.84 (dd,J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.81 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.43 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 5.02 (d,J = 58.4 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.34 (m, 5H), 3.30 - 2.84 (m, 3H), 2.74 ( m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.21 - 1.51 (m, 15H)。

(S)-2-(3- 氟 -2-((S)- 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 (122-E1)

化合物 122-E1 : LC/MS ESI 512.2 (M+H)+。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.18 (s, 1H), δ7.26-7.33 (m, 2H), δ7.03-7.10 (m, 2H), δ6.58 (s, 1H), δ6.25 (d, J=6 Hz, 1H), δ4.96 (d, J=14Hz, 1H), δ4.53 (s, 1H), δ3.95-3.99 (m, 1H), δ3.91 (d, J=10.8Hz, 1H), δ3.44 (t, J=11.2Hz, 1H), δ3.30 (t, J=6.4Hz, 2H), δ3.22 (t, J=6Hz, 2H), δ2.95 (dd, J=6, 12Hz, 1H), δ2.69-2.80 (m, 2H), δ2.60 (t, J=6Hz, 2H), δ2.53-2.55 (m, 1H), δ2.43 (t, J=5.6, 2H), δ1.90-1.98 (m, 2H), δ1.47-1.82 (m, 12H)。

2-(5- 氟 -2-(5- 氧雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 129-E1 及 129-E2)

化合物 129-E1: LC/MS ESI 568 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 -7.48 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.92-4.85 (m, 3H), 4.77 (s, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.50- 3.32 (m, 3H), 3.30- 2.85 (m, 4H), 2.62 - 2.55 (m, 4H), 2.21 - 1.60 (m, 12H), 0.60-0.30 (m, 4H)。對掌性SFC C (20% EtOH): ee 100%, Rt = 1.35分鐘。

化合物 129-E2: LC/MS ESI 568 (M+H) +。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 -7.40 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.85-4.80 (m, 3H), 4.37 (s, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.40- 3.22 (m, 2H), 2.98- 2.65 (m, 5H), 2.52 - 2.41 (m, 4H), 2.20 - 1.40 (m, 12H), 0.44-0.20 (m, 4H)。對掌性SFC C (20% EtOH): ee 100%, Rt = 2.02分鐘。

2-(2-(5,5- 二甲基 -1,4- 二氧雜環己烷 -2- 基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 125)

化合物 125 (4 種立體異構體之混合物 ) LC/MS ESI 542 (M+H)+。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 1H), 3.81-3.38 (m, 10H), 3.32-3.16 (m, 1H), 2.82-2.61 (m, 4H), 2.31-2.20 (m, 2H), 1.98-1.55 (m, 6H), 1.49-1.35 (m, 3H) ), 1.20-1.08 (m, 3H)。

2-(2-(5,5- 二氟四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 126-E1 及 126-E2)

化合物 126-E1 (2 種立體異構體之混合物 ) LC/MS ESI 578 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.02 -3.79 (m, 5H), 3.52 - 3.35 (m, 4H), 3.30 - 2.75 (m, 6H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.35 - 1.55 (m, 12H)。對掌性SFC A (35% IPA): ee 100%, Rt = 4.39分鐘。

化合物 126-E2 (2 種立體異構體之混合物 ) LC/MS ESI 578 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.02 - 3.78 (m, 5H), 3.57 - 3.35 (m, 4H), 3.27 - 2.83 (m, 6H), 2.79 - 2.52 (m, 4H), 2.38 - 1.52 (m, 12H)。對掌性SFC A (35% IPA): ee 100%, Rt = 5.12分鐘。

2-(2-(5,5- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 127-E1 、 127-E2 及 127-E3)

化合物 127-E1 LC/MS ESI 540 (M+H)+。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64-7.61 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.41-6.39(m, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 8H), 3.16-3.14 (m, 1H), 3.02-3.01 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.11-1.50 (m, 12H), 1.20 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。對掌性SFC H (45% IPA): ee 100%, Rt = 2.35分鐘。

化合物 127-E2 LC/MS ESI 540 (M+H)+。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65-7.63 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.41-6.39 (m, 1H), 4.82-4.70 (m, 2H), 4.17-4.16 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 8H), 3.20-3.16(m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.01-1.55 (m, 10H), 1.20 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。對掌性SFC H (45% IPA): ee 100%, Rt = 3.66分鐘。

化合物 127-E3 (2 種立體異構體之混合物 ) LC/MS ESI 540 (M+H)+。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66-7.62 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.41-7.17 (m, 2H), 6.48-6.46 (m, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 8H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.11-1.50 (m, 12H), 1.20-1.18 (m, 3H), 0.90-0.84 (m, 3H)。

2-(2-(5,5- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5- 氟苯基 )-2-((R)-3-(4-(4- 甲氧基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -2- 基 ) 丁氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酸 ( 非對映異構化合物 128-E1 、 128-E2 及 128-E3)

化合物 128-E1 (2 種立體異構體之混合物 ) LC/MS ESI 570 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.32 - 6.30 (m, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 3H), 3.58 - 3.35 (m, 6H), 3.32 - 2.91 (m, 4H), 2.75 - 2.54 (m, 4H), 2.20 - 1.55 (m, 12H), 1.12 (s, 3H), 0.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。

化合物 128-E2 LC/MS ESI 570 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 - 3.36 (m, 7H), 3.28 - 2.94 (m, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 2.19 - 1.53 (m, 12H), 1.16 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。

化合物 128-E3 LC/MS ESI 570 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 - 3.38 (m, 5H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.02 - 2.52 (m, 8H), 2.21 - 1.52 (m, 12H), 1.15 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。

實例 35 ：針對 α v β 6 結合的化合物的螢光偏振分析 螢光偏振(FP)分析用於經由與經螢光素標記的肽GRGDLGRL結合競爭量測化合物活性。在該分析中，將10 nM整合素αvβ6係與測試化合物一起培育於2 mM氯化錳、0.1 mM氯化鈣、20 mM HEPES緩衝液(pH 7.3)、150 mM氯化鈉、0.01%Triton X-100、2%DMSO及3 nM經螢光素標記之肽中。使分析在384孔培養盤中運作。對於兩種分析形式，在添加經螢光素標記之肽之前，將整合素蛋白與測試化合物一起在22℃下預培育15分鐘。添加經螢光素標記之肽之後，將分析在22℃下保溫1小時且量測螢光偏振。藉由非線性回歸、4參數曲線擬合測定IC₅₀ 值(表1及表2)。表 1 ：如螢光偏振分析中所量測的例示性化合物對αvβ6整合素的抑制. αvβ6 IC₅₀ ： A：IC₅₀ ＜0.01 µM；B：0.01 µM ＜ IC₅₀ ＜0.1 µM；且C：0.1 µM ＜ IC₅₀ ＜1 µM。

化合物	αvβ6 IC₅₀	化合物	αvβ6 IC₅₀	化合物	αvβ6 IC₅₀
1-E1	A	30-E1	C	63	B
1-E2	C	30-E2	A	64	B
2-E1	A	31-E1	B	65	A
2-E2	C	31-E2	B	66-E2	B
3-E2	A	32	B	67-E1	B
4-E1	A	33-E1	A	67-E2	B
4-E2	C	33-E2	C	68-E1	C
5-E1	C	34-E1	B	68-E2	A
5-E2	A	34-E2	C	69	B
6-E1	C	35	B	70	B
7-E2	C	36-E1	B	71	B
8	A	36-E2	A	72-E1	B
9-E1	B	37	B	72-E2	B
9-E2	C	38	B	73-E1	A
10	B	39-E1	B	73-E2	B
11-E2	A	40-E1	B	74	A
12	B	40-E2	A	75	B
13-E1	A	41-E2	B	76	B
13-E2	B	42	B	77	B
14-E2	B	43-E1	C	78	B
15-E1	A	43-E2	B	79-E1	A
15-E2	C	44-E1	B	79-E2	C
16-E1	A	44-E2	C	80-E1	A
16-E2	B	45	B	80-E2	C
17	A	46-E1	A	81	B
18-E1	A	46-E2	C	82-E1	C
18-E2	B	47	C	82-E2	B
19-E1	A	48	C	83	A
19-E2	A	49	C	84	A
19-E3	C	50-E1	A	85	B
19-E4	C	50-E2	C	86-E1	C
20-E1	A	51	B	87	B
20-E2	A	52	A	88	B

表 1 ( 續 ) αvβ6 IC₅₀ ： A：IC₅₀ ＜0.01 µM；B：0.01 µM ＜ IC₅₀ ＜0.1 µM；且C：0.1 µM ＜ IC₅₀ ＜1 µM。

化合物	αvβ6 IC₅₀	化合物	αvβ6 IC₅₀	化合物	αvβ6 IC₅₀
21-B-E2	A	53-E1	A	89	B
21-A	B	53-E2	C	90-E1	A
22-E1	B	54-E1	A	90-E2	B
22-E2	C	54-E2	C	91-A-E2	A
23-E1	B	55-E1	A	91-B-E1	A
24-E1	C	55-E2	C	91-B-E2	C
24-E2	A	56-E1	B	92-A-E1	C
25	B	57-E1	C	92-A-E2	A
26	A	57-E2	C	92-B-E1	A
27-E1	B	58	B	92-B-E2	B
27-E2	C	59	A	93-A-E1	A
28	B	60	B	93-A-E2	C
29-E1	A	61	B	93-B-E1	B
29-E2	C	62	A	93-B-E2	B

表 2 ：如螢光偏振分析中所量測的例示性化合物對αvβ6整合素的抑制. αvβ6 IC₅₀ ： A：IC₅₀ ＜0.01 µM；B：0.01 µM ＜ IC₅₀ ＜0.1 µM；且C：0.1 µM ＜ IC₅₀ ＜1 µM。

化合物	αvβ6 IC₅₀	化合物	αvβ6 IC₅₀	化合物	αvβ6 IC₅₀
94-E1	A	105-P1	A	117-E2	C
94-E2	B	105-P2	B	118-E1	A
95-E1	A	106-E1	B	118-E2	C
95-E2	C	106-E2	C	119-A-E1	B
96-E1	C	107-E2	A	119-B-E1	A
96-E2	A	108-E1	A	119-B-E2	C
97-A-E1	A	108-E2	C	120-E2	B
97-A-E2	C	109-E1	B	121-E1	B
97-B-E1	A	109-E2	B	121-E2	B
97-B-E2	B	110-E1	C	122-E1	A
98-A-E1	A	110-E2	A	123-E1	A
98-A-E2	B	111-E1	A	129-E1	A
98-B	B	111-E2	C	129-E2	C
99-E1	A	112-A-E1	A	124-A-E1	A
99-E2	B	112-A-E2	C	124-A-E2	C
100-E1	A	113-E2	B	124-B-E1	A
100-E2	C	114-A-E1	A	125	B
101-A-E1	A	114-A-E2	C	126-E1	A
101-A-E2	C	114-B-E1	A	126-E2	B
101-B-E1	A	114-B-E2	C	127-E1	A
102-A-E1	A	115-A-E1	A	127-E2	C
102-A-E2	B	115-A-E2	B	127-E3	A
102-B	B	115-B-E1	C	128-E1	A
103-E1	A	115-B-E2	B	128-E2	A
103-E2	B	116-E1	C	128-E3	B
104-P1	C	116-E2	A
104-P2	A	117-E1	A

實例 36 ： MDCK 滲透性分析 在MDCK滲透性分析中測試化合物的滲透性。此分析量測化合物自頂側至基側(A-＞B)穿過馬丁-達比犬腎臟(MDCK)細胞層之能力。此量測預測口服投配之後，化合物吸收於腸道中的能力，其為口服投與的小分子整合素抑制劑藥物的基本特徵。

該分析以兩種形式運作。一種使用不含抑制劑的野生型MDCK細胞。此方法在測定具有較低的P-糖蛋白(Pgp)所致之外排的化合物之被動滲透性方面運作良好，且用於評定具有以下所示化學式的參考化合物的滲透性。使用次方法獲得的參考化合物之MDCK值小於1(即，小於約0.23)；使用實例35的螢光偏振分析獲得的參考化合物之IC50值為約96.5 nM。

參考化合物

avb6. (IC50) [nM]	MDCK (A-＞B)
96.5	＜0.23

然而，對於具有較低Pgp外排的化合物，有必要包括Pgp抑制劑以測定A-＞B穿透的被動滲透性。在此情況下，使用過表現Pgp之MDCK-MDR1細胞株，且以足夠濃度(10 µM)包括PGP抑制劑GF120918以阻斷Pgp之活性。此程序(具有PGP抑制劑的MDCK-MDR1(A-＞B)[10^6 cm/s])用於獲得表3及表4中呈現之資料。對於口服投配小分子藥物，小於5 10^6 cm/s之MDCK滲透性值預測腸道中之低吸收率，而大於5 10^6 cm/s之滲透性值預測腸道中之足夠吸收率。表 3 ：實例36的MDCK活體外分析中所量測的來自表1的例示性化合物之滲透性特性. 具有PGP抑制劑之MDCK-MDR1 (A-＞B) [10^6 cm/s] A：＞20；B：15-20；C：10-＜15；D：5-＜10；E：＜5；NT：未測得

化合物	MDCK-MDR1 w/ PGP 抑制劑(A-B)	化合物	MDCK-MDR1 w/ PGP 抑制劑(A-B)	化合物	MDCK-MDR1 w/ PGP 抑制劑(A-B)
1-E1	E		30-E1	NT		63	E
1-E2	NT		30-E2	E		64	NT
2-E1	E		31-E1	NT		65	E
2-E2	NT		31-E2	NT		66-E2	D
3-E2	E		32	D		67-E1	NT
4-E1	C		33-E1	E		67-E2	NT
4-E2	NT		33-E2	NT		68-E1	NT
5-E1	NT		34-E1	NT		68-E2	E
5-E2	E		34-E2	NT		69	E
6-E1	NT		35	E		70	E
7-E2	NT		36-E1	NT		71	E
8	C		36-E2	B		72-E1	NT
9-E1	NT		37	C		72-E2	NT
9-E2	NT		38	NT		73-E1	D
10	E		39-E1	E		73-E2	NT
11-E2	D		40-E1	NT		74	E
12	E		40-E2	D		75	D
13-E1	E		41-E2	NT		76	B
13-E2	E		42	NT		77	NT
14-E2	D		43-E1	NT		78	NT
15-E1	D		43-E2	E		79-E1	E
15-E2	NT		44-E1	D		79-E2	NT
16-E1	E		44-E2	NT		80-E1	C
16-E2	NT		45	NT		80-E2	NT
17	E		46-E1	D		81	D
18-E1	D		46-E2	NT		82-E1	NT
18-E2	NT		47	NT		82-E2	NT
19-E1	C		48	NT		83	E
19-E2	C		49	NT		84	NT
19-E3	NT		50-E1	NT		85	NT
19-E4	NT		50-E2	NT		86-E1	NT
20-E1	NT		51	E		87	NT
20-E2	E		52	D		88	E

表 3 ( 續 ) 具有PGP抑制劑之MDCK-MDR1 (A-＞B) [10^6 cm/s] A：＞20；B：15-20；C：10-＜15；D：5-＜10；E：＜5；NT：未測得

化合物	MDCK-MDR1 w/ PGP 抑制劑(A-B)	化合物	MDCK-MDR1 w/ PGP 抑制劑(A-B)	化合物	MDCK-MDR1 w/ PGP 抑制劑(A-B)
21-B-E2	C	53-E1	NT		89	NT
21-A	C	53-E2	NT		90-E1	D
22-E1	E	54-E1	A		90-E2	NT
22-E2	NT	54-E2	NT		91-A-E2	B
23-E1	NT	55-E1	A		91-B-E1	D
24-E1	NT	55-E2	NT		91-B-E2	NT
24-E2	E	56-E1	NT		92-A-E1	NT
25	NT	57-E1	NT		92-A-E2	B
26	E	57-E2	NT		92-B-E1	D
27-E1	NT	58	C		92-B-E2	NT
27-E2	NT	59	B		93-A-E1	NT
28	NT	60	D		93-A-E2	C
29-E1	E	61	E		93-B-E1	C
29-E2	NT	62	E		93-B-E2	NT

表 4 ：實例36的MDCK活體外分析中所量測的來自表2的例示性化合物之滲透性特性. 具有PGP抑制劑之MDCK-MDR1 (A-＞B) [10^6 cm/s] A：＞20；B：15-20；C：10-＜15；D：5-＜10；E：＜5；NT：未測得

化合物	MDCK-MDR1 w/ PGP 抑制劑(A-B)	化合物	MDCK-MDR1 w/ PGP 抑制劑(A-B)	化合物	MDCK-MDR1 w/ PGP 抑制劑(A-B)
94-E1	E		105-P1	E		117-E2	NT
94-E2	NT		105-P2	NT		118-E1	D
95-E1	E		106-E1	NT		118-E2	NT
95-E2	NT		106-E2	NT		119-A-E1	NT
96-E1	C		107-E2	A		119-B-E1	D
96-E2	NT		108-E1	B		119-B-E2	NT
97-A-E1	D		108-E2	NT		120-E2	C
97-A-E2	NT		109-E1	NT		121-E1	E
97-B-E1	C		109-E2	NT		121-E2	NT
97-B-E2	NT		110-E1	NT		122-E1	D
98-A-E1	A		110-E2	A		123-E1	C
98-A-E2	NT		111-E1	D		124-A-E1	B
98-B	NT		111-E2	NT		124-A-E2	NT
99-E1	B		112-A-E1	C		124-B-E1	C
99-E2	NT		112-A-E2	NT		125	NT
100-E1	D		113-E2	NT		126-E1	D
100-E2	NT		114-A-E1	NT		126-E2	NT
101-A-E1	NT		114-A-E2	NT		127-E1	A
101-A-E2	NT		114-B-E1	B		127-E2	NT
101-B-E1	C		114-B-E2	NT		127-E3	NT
102-A-E1	D		115-A-E1	C		128-E1	C
102-A-E2	NT		115-A-E2	NT		128-E2	NT
102-B	NT		115-B-E1	NT		128-E3	NT
103-E1	E		115-B-E2	NT		129-E1	C
103-E2	NT		116-E1	NT		129-E2	NT
104-P1	NT		116-E2	E
104-P2	A		117-E1	C

詳細實驗程序如下：

設備 • 24孔細胞培養盤(PET膜)：Millipore # PSHT 010 R5 • 24孔進料托盤：Millipore #PSMW 010 R5 • Millicell ERS系統 - Millipore # MERS 000 01 • 96孔U形培養盤(BH Bio# BH-04ML-96U) • 96孔微量培養盤(Greiner#655209) • 37℃ CO₂ 培養箱 • Infinite F2000pro (TECAN)

試劑 • GF120918 (Pgp抑制劑) • 螢光黃 • 參考化合物：奎尼丁(Quinidine)、美托洛爾(Metoprolol)、阿替洛爾(Atenolol) • 細胞株：MDCK (ATCC)或MDCK MDR1 (NKI) • 細胞培養物生長培養基(MEM + 10% FBS + 1% NEAA)： • 胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen，目錄號25200-072) • 分析及給藥溶液緩衝液：漢克斯平衡鹽溶液(HBSS，Invitrogen，目錄號14025-092)及25 mM HEPES，pH 7.4 • 在DMSO中製備測試物及參考化合物儲備溶液，在分析緩衝液中製備螢光黃(LY)儲備溶液。

細胞培養物及維持： • 將細胞儲備液培養物(MDCK或MDCK MDR1)維持於MEM + 10% FBS + 1% NEAA中，在75 cm² 經組織培養物處理之燒瓶中生長且每週裂解(繼代)2倍以維持所需融合度。 • 對於維持繼代：使胰蛋白酶化細胞以1:20之標準繼代比率常規地分佈在新燒瓶中。

接種分析培養盤 ：在運作分析之前3至4天用MDCK或MDCK MCR1細胞接種MDCK分析培養盤。以0.88×10⁵ /孔之細胞密度接種24孔板呈400 µL頂腔室體積(2.2×10⁵ /mL)，其中25 mL體積生長培養基接種至24孔底腔室。分析培養盤在分析之前24小時一般提供有生長培養基更換。

分析培養盤製備及跨上皮電阻 ( TEER ) 量測：在運作分析之前用HBSS+沖洗MDCK分析培養盤。沖洗之後，將新製HBSS+添加至分析盤中呈400 µL頂腔室體積及0.8 mL HBSS+底腔室體積。使用Millicell ERS 系統量測單層中之電阻(歐姆-米)。(若TEER高於100 ohm*cm² ，則將使用該等細胞)。

投配溶液製備 . 用0.4% DMSO及5 μM測試化合物在HBSS+中製備供體溶液。供體溶液含有5 μM螢光黃用於頂部投配，但對於基側投配則無螢光黃。供體溶液亦可含有10 μM GF120918用於Pgp抑制。用HBSS+及0.4% DMSO製備接收體溶液。供體及接受體溶液以4000 rpm離心5分鐘，且使用上清液進行化合物投配。

細胞培養盤製備： • 自頂側及基側移除緩衝液。基於盤位將600 µL供體溶液(對於A至B)或500 µL接收體溶液(對於B至A)添加至頂孔。 • 藉由將800 µL接收體溶液(A至B)或900 µL供體溶液(對於B至A)添加至新24孔盤來製備新製基側盤。 • 將頂盤及基側盤置於37℃ CO₂ 培育箱中。

分析盤製備： • 對於D0，5分鐘之後，將100 μL樣本自所有供體(對於A至B及B至A兩者)轉移至樣品盤之合適孔中。且針對螢光黃D0(D0 LY)將100 μL樣本自所有頂腔室(A至B之供體及B至A之接受體)轉移至微量培養盤之合適孔中。 • 將頂盤鋪設至基側盤以開始輸送過程。 • 90分鐘時，分隔頂盤及基側盤，且對於D90，將100 μL樣本自所有供體(A至B及B至A兩者)轉移至新樣本盤之合適孔中，且對於R90，將200 μL樣本自所有接受體轉移至樣本盤之合適孔中。對於螢光黃 R90(R90 LY)，將100 μL樣本自所有基側腔室(A至B之接受體及B至A之供體)轉移至新微量培養盤之合適孔中。 • 藉由在485 nm之激發波長及535 nm之發射波長下，使用螢光盤讀取器讀取D0 LY及R90 LY來測定LY滲透性。 • LC/MS/MS樣本製備：

對於接受體溶液：60 µL樣本+ 60 µL ACN及IS (200 ng/mL Osalmid)

對於供體溶液：6 µL樣本+ 54 µL 0.4% DMSO/HBSS + 60 µL ACN及IS (200 ng/mL Osalmid)

以MeOH:H₂ O (1:1)製備化合物標準曲線20×溶液(0.1至60 μM範圍)。藉由混合3 µL 20×溶液與57 µL 0.4% DMSO HBSS及60 µL ACN及IS (200 ng/mL Osalmid)製備1×濃縮溶液(0.005至3 μM範圍)。

計算經上皮電阻(TEER)=(電阻_樣本 -電阻_空白 )×有效膜面積

螢光黃滲透性： P_app = (V_A / (面積 × 時間)) × ([RFU]_接受體 - [RFU]_空白 )/(([ RFU]_{初始，供體} - [RFU]_空白 ) ×稀釋因數) ×100

使用以下等式的盤藥物輸送分析：經上皮電阻(TEER)=(電阻_樣本 -電阻_空白 )×有效膜面積

藥物滲透性： P_app = (V_R / (面積 × 時間)) × ([藥物]_接受體 /(([藥物]_{初始，供體} ) ×稀釋因數) 其中V_R 為接受體孔中之體積(對於A至B，0.8 mL且對於B至A，0.4 mL)，面積為膜表面積(對於Millipore-24細胞培養物培養盤，0.7 cm² )，且時間為以秒計的總輸送時間。

回收百分比= 100 × (90分鐘時供體中之總化合物×稀釋因數+90分鐘時接受體中之總化合物)/(0分鐘時供體中之總化合物×稀釋因數)

參考文獻併入 本文中所列舉之美國專利及美國專利申請公開案均以引用之方式併入本文中。

等效方案 熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所述的本發明之具體實施例之許多等效方案。此類等效方案由以下申請專利範圍涵蓋。

Claims

一種式(I)化合物， A-B-C (I) 其中： A為
，其中R₁ 之所有實例均為H； B係選自由以下組成之群：
； q為0、1、2或3；且p為0、1或2； C為
，其中R₃ 為H，n為0、1、2、3或4，及 R₂ 為
，且R₂ 中之n為0或1； R₄ 獨立地選自烷基、-C(F₂ )CH₃ 、環烷基、雜環烷基、-伸烷基-環烷基、-O-伸烷基-環烷基、-O-環烷基、-O-烷基、-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-O-環烷基及-伸烷基-O-伸烷基-環烷基； R₅ 為F； R_a 為H；及任何立體中心之絕對組態為R、S或其混合物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中B為
。
如請求項2之化合物，其中q為2。
如請求項3之化合物，其中A為
。
如請求項4之化合物，其中R₄ 為環烷基。
如請求項4之化合物，其中R₄ 為雜環烷基。
如請求項4之化合物，其中R₄ 為-O-伸烷基-環烷基。
如請求項4之化合物，其中R₄ 係選自

。
如請求項4之化合物，其中R₄ 係選自

。
如請求項4之化合物，其中R₂ 為
，其中R₂ 中之n為1。
如請求項10之化合物，其中R₄ 為
。
如請求項10之化合物，其中R₄ 為
。
如請求項10之化合物，其中R₄ 為
。
如請求項10之化合物，其中R₄ 為
。
如請求項1之化合物，其具有下式：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有下式：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有下式：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有下式：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有下式：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其經調配用於口服遞送αvβ6整合素抑制劑，該組合物包含如請求項1之αvβ6整合素抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性化合物，及經調配用於口服治療性投與αvβ6整合素抑制劑化合物之醫藥學上可接受之載劑。
一種式(I)化合物： A-B-C (I) 其中： A為
，其中R₁ 之所有實例均為H； B係選自由以下組成之群：
； q為0、1、2或3；且p為0、1或2； C為
，其中R₃ 為H，n為0、1、2、3或4，及 R₂ 為
，且R₂ 中之n為0； R₄ 獨立地選自烷基、-C(F₂ )CH₃ 、環烷基、雜環烷基、-伸烷基-環烷基、-O-伸烷基-環烷基、-O-環烷基、-O-烷基、-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-O-環烷基及-伸烷基-O-伸烷基-環烷基； R_a 為H；及任何立體中心之絕對組態為R、S或其混合物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項21之化合物，其中： A為
； B為
，q為2； C為
，其中n為0，及 R₄ 為雜環烷基； R_a 為H；及任何立體中心之絕對組態為R、S或其混合物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項22之化合物，其具有下式：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其經調配用於口服遞送αvβ6整合素抑制劑，該組合物包含如請求項21之αvβ6整合素抑制劑化合物作為活性化合物，及經調配用於口服治療性投與αvβ6整合素抑制劑化合物之醫藥學上可接受之載劑。
一種式(I)化合物： A-B-C (I) 其中： A為
，其中R₁ 之所有實例均為H； B係選自由以下組成之群：
； q為0、1、2或3；且p為0、1或2； C為
，其中R₃ 為H，n為0、1、2、3或4，及 R₂ 為
，且R₂ 中之m為0或1； R₄ 獨立地選自烷基、-C(F₂ )CH₃ 、環烷基、雜環烷基、-伸烷基-環烷基、-O-伸烷基-環烷基、-O-環烷基、-O-烷基、-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-O-環烷基及-伸烷基-O-伸烷基-環烷基； R₅ 為F； R_a 為H；及任何立體中心之絕對組態為R、S或其混合物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項25之化合物，其中： B為
，q為2； C為
，其中n為0，及 R₄ 為環烷基； R_a 為H；及任何立體中心之絕對組態為R、S或其混合物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項25之化合物，其具有下式：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項25之化合物，其具有下式：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其經調配用於口服遞送αvβ6整合素抑制劑，該組合物包含如請求項25之αvβ6整合素抑制劑化合物作為活性化合物，及經調配用於口服治療性投與αvβ6整合素抑制劑化合物之醫藥學上可接受之載劑。
如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：

。