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CN116568308A - 一类杂环类shp2抑制剂、其制备方法及用途 - Google Patents

一类杂环类shp2抑制剂、其制备方法及用途 Download PDF

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CN116568308A
CN116568308A CN202280007780.5A CN202280007780A CN116568308A CN 116568308 A CN116568308 A CN 116568308A CN 202280007780 A CN202280007780 A CN 202280007780A CN 116568308 A CN116568308 A CN 116568308A
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CN
China
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alkyl
cycloalkyl
compound
amino
halogen
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Application number
CN202280007780.5A
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王太津
易磊
汪小蓓
田强
宋宏梅
葛均友
王晶翼
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Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
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Application filed by Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd filed Critical Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一类杂环类SHP2抑制剂、其制备方法及用途。具体地，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药、其制备方法、包含其的药物组合物及其在预防和治疗相关疾病中的用途。

Description

一类杂环类SHP2抑制剂、其制备方法及用途 技术领域
本发明属于药物化学领域，并且具体地涉及一种用作SHP2(src homology 2 domain containing phosphotyrosine phosphatase 2)抑制剂的杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及其在治疗SHP2酶相关疾病(在本文中也称作“SHP2磷酸酶相关疾病”或“SHP2相关疾病”)中的用途。
背景技术
SHP2是一种由基因PTPN11编码的蛋白酪氨酸磷酸酶，是PTP家族胞内非受体型成员，其催化蛋白质酪氨酸去磷酸化反应。SHP2具有两个N末端SH2(Src homology 2)结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和一个富含脯氨酸基团和酪氨酸磷酸化位点的C-末端尾巴。这两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。在非活化状态下，N-端SH2结构域会封闭PTP结构域结合，并使之失活。然而在生长因子、细胞因子或炎症因子，如血小板源性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)和FGF等刺激下，磷酸化酪氨酸残基Tyr542，Tyr580，与N-SH2结合，PTP结构域的催化活性位点暴露，进而解除自抑制状态，激活了SHP2的PTP活性，从而引发由酪氨酸磷酸化所启动的信号传导级联反应。
SHP2在人体中表达广泛，参与Ras-Erk,PI3K-Akt,Jak-Stat,Met,FGFR,EGFR和NF-kB等等多条信号通路，在细胞增殖、分化、细胞周期和迁移中起重要作用。SHP2的激活突变体与多种疾病的发生相关，如努南综合征(Noonan syndrome)、乳腺癌、黑色素瘤。SHP2的过表达会增加慢性粒细胞白血病、肥大细胞增多症、恶性胶质瘤、肺癌和乳腺癌等癌症的风险，提示SHP2在不同类型癌症及癌症的不同发展阶段中有广泛的作用。因此，有必要使用SHP2磷酸酶抑制剂化合物和用这些化合物治疗癌症和其它疾病。
目前已发现嘧啶酮类、吡嗪类、羧酸类、醌类、喹啉类和吲哚类等化合物具有抑制SHP2活性的功能(例如，见WO2018013597A1)，但本领域仍然亟需新的SHP2抑制剂，特别是具有高活性以及其它优异性质的SHP2抑制剂。我们研究发现一类杂环化合物具有较高的SHP2酶抑制活性，展示出良好的应用前景。
发明内容
第一方面，本发明提供一种式I的化合物或其药学上可接受的形式：
其中，
L 1选自单键、-O-或-S-；
W 1和W 2各自独立地选自-CR 4-和-N-；
R 4选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-NH-C 1-6烷基、-NH-C(＝O)-O-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基或-S(＝O) 2-C 3-6环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氧代基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
R 1选自-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-P(＝O)R 1aR 1b、 -C l-6亚烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-C 3-6亚环烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-3-6元亚杂环烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b或-C(＝N-R 1d)-R 1a；所述亚烷基、亚环烷基或亚杂环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-(C 1-6烷基)、(C 1-6烷基) 2氨基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基或氧代基的取代基取代；
R 1a和R 1b各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-(C 1-6烷基)、(C 1-6烷基) 2氨基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 6-10芳基或5-12元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
R 1c和R 1d各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氧代基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
或者，R 1a、R 1b、R 1c和R 1d中的任意两者与其所连接的原子一起形成C 3-8环烷基、或任选地含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环烷基；所述C 3-8环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-O-(C 1-6烷基)、C 1-6烷氨基、(C 1-6烷基) 2氨基或氧代基的取代基取代；
每个R 2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-NH-C 1-6烷基、-NH-C(＝O)-O-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基或-S(＝O) 2-C 3-6环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氧代基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
或者，R 1和R 2与其所连接的原子成环时， 选自吡啶环并5-8元杂环、哒嗪环并5-8元杂环或苯环并5-8元杂环，所述杂环任选地被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、氧代基、C 1-6烷基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
环A选自5-10元杂芳环或5-6元杂环；
每个R 5各自独立地选自氢、卤素、C 1-6烷基、氧代基、氨基、氰基、-C(＝O)-NH 2、-NH-C(＝O)-O-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基或-S(＝O) 2-C 3-6环烷基；所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
环B为4-20元含氮杂环；
每个R 3各自独立地选自氢、氨基、卤素、氰基、羟基、氧代基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 1-6亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-6亚烷基-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6环烷基、-C(＝O)-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-O-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基、-S(＝O) 2-(3-6元杂环烷基)、-NH-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-NH 2或-C(＝O)-NH-C 1-6烷基；所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氨基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 1-6卤代烷基)、-O-(3-6元杂环烷基)、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
m和n各自独立地选自0、1或2；
p选自0、1、2、3或4；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的L 1选自单键或-S-。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的L 1为-S-。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 4选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 4选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基或环丙基。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 4选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲基或环丙基；更优选地，R 4为氢。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1选自-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-P(＝O)R 1aR 1b、 -C l-6亚烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-C 3-6亚环烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-3-6元亚杂环烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b或-C(＝N-R 1d)-R 1a；所述亚烷基、亚环烷基或亚杂环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-(C 1-6烷基)、(C 1-6烷基) 2氨基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基或氧代基的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1选自-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-P(＝O)R 1aR 1b、 -C l-6亚烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-C 3-6亚环烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-3-6元亚杂环烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b或-C(＝N-R 1d)-R 1a；所述亚烷基、亚环烷基或亚杂环烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基或氧代基的取代基取代。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1选自-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-P(＝O)R 1aR 1b、
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1a和R 1b各自独立地选自C 1-6烷基、-O-(C 1-6烷基)、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 6-10芳基或5-12元杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1a和R 1b各自独立地选自C 1-6烷基、-O-(C 1-6烷基)、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1a和R 1b各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基或乙氧基；更优选地，R 1a和R 1b均为甲基。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1c和R 1d各自独立地选自氢、羟基、氰基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1c和R 1d各自独立地选自氢、羟基、氰基、-O-(C 1-6烷基)或-O-(C 3-6环烷基)；所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素或氰基的取代基取代。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1c和R 1d各自独立地选自氢、羟基、氰基、甲氧基或乙氧基；更优选地，R 1c和R 1d均为氢。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1a、R 1b、R 1c和R 1d中的任意两者与其所连接的原子一起形成C 3-6环烷基、或任选地含有1个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环烷基；所述C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1a和R 1b与其所 连接的原子成环时，-N＝S(＝O)R 1aR 1b选自
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1选自-N＝S(＝O)(CH 3) 2、 或-P(＝O)(CH 3) 2。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的每个R 2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的每个R 2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基或环丙基。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的每个R 2各自独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲基或环丙基。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1和R 2与其所连接的原子成环时， 选自吡啶环并5-8元杂环、哒嗪环并5-8元杂环或苯环并5-8元杂环，所述杂环任选地被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、氧代基、C 1-6烷基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1和R 2与其所连接的原子成环时， 选自吡啶环并5-8元杂环、哒嗪环并5-8元杂环或苯环并5-8元杂环，所述杂环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、氨基、氰基、氧代基、甲基、甲氧基或乙氧基的取代基取代。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1和R 2与其所连接的原子成环时， 选自吡啶环并5-6元杂环或苯环并5-6元杂环，所述杂环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、氨基、氰基、氧代基、甲基、甲氧基或乙氧基的取代基取代。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R 1和R 2与其连接的原子成环时，
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的环A选自6-10元杂芳环或5-6元杂环。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的环A选自6元杂芳环、9元杂芳环或10元杂芳环；优选地，环A选自吡嗪环或咪唑并[1,2-c]嘧啶环。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的每个R 5各自独立地选自氢、卤素、C 1-6烷基、氧代基、氨基、氰基或-C(＝O)-NH 2；所述烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素或氰基的取代基取代。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的每个R 5各自独立地选自氢、C 1-6烷基、-CH 2-OH、-CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F、-C(＝O)-NH 2、氧代基或氨基。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的每个R 5各自独立地选自氢、甲基、乙基、-CH 2-OH、氧代基、-C(＝O)-NH 2或氨基；优选地，每个R 5各自独立地选自氢、甲基、乙基、-CH 2-OH、氧代基或氨基。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的 选自：
其中R 5和n如式I中所定义。
在本发明的一些特别优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的 选自：
其中R 5如式I中所定义。
在本发明的一些特别优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的 选自 优选地， 选自
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的环B为5-15元含氮杂环；
每个R 3各自独立地选自氢、氨基、卤素、氰基、羟基、氧代基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 1-6亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-6亚烷基-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6环烷基、-C(＝O)-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-O-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基、-S(＝O) 2-(3-6元杂环烷基)、-NH-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-NH 2或-C(＝O)-NH-C 1-6烷基；所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氨基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 1-6卤代烷基)、-O-(3-6元杂环烷基)、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的环B为6-14元含氮杂环；
每个R 3各自独立地选自氢、氨基、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-6亚烷基-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-C 1-6烷基或-S(＝O) 2-C 1-6烷基；所述烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氨基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 1-6卤代烷基)、C 3-6环烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基的取代基取代。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的环B为6-14元含氮杂环；
每个R 3各自独立地选自氢、氨基、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-C 3-6环烷基或-C 1-6亚烷基-(3-6元杂环烷基)； 所述烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氨基、-O-(C 1-6烷基)、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-O-(C 1-6卤代烷基)或C 3-6环烷基的取代基取代。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的环B为6-14元含氮杂环；
每个R 3各自独立地选自-NH 2、-CH 2NH 2、-CH 3、-CH 2OCH 3、-CH(NH 2)CH 3、-CH(NH 2)CH 2OCH 3、-CH(NH 2)CH 2F、-CH(NH 2)CH 2CN、-CH(NH 2)CH(CH 3)OCH 3、-CH(NH 2)CH(CH 3)OH、-CH(NH 2)CH 2OH、-CH(NH 2)C(CH 3) 2OH、-CH(NH 2)C(CH 3) 2OCH 3、-CH(NH 2)CH 2OCHF 2、-CH(NH 2)CH 2S(＝O) 2CH 3、-CH 2F、-CH 2OCH 2F、-CH 2OCHF 2、
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的环B为6-14元含氮杂环；
每个R 3各自独立地选自-NH 2、-CH 2F、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2F、-CH 2OCHF 2或-CH 3。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的p选自0、1、2或3。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的 选自：
其中R 7选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-C 1-6亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-6亚烷基-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6环烷基、-C(＝O)-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-O-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基或-S(＝O) 2-(3-6元杂环烷基)；所述烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氧代基、-O-(C 1-6烷基)、C 2-6烯基或C 2-6炔基的取代基取代。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的 选自：
在一些实施方案中，本发明提供一种式I的化合物或其药学上可接受的形式：
其中，
L 1选自单键或-S-；
W 1和W 2各自独立地选自CR 4或N；
R 4选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基或环丙基；
R 1选自-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-P(＝O)R 1aR 1b、 -C l-6亚烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-C 3-6亚环烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-3-6元亚杂环烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b或-C(＝N-R 1d)-R 1a；所述亚烷基、亚环烷基或亚杂环烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基或氧代基的取代基取代；
R 1a和R 1b各自独立地选自C 1-6烷基、-O-(C 1-6烷基)、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
R 1c和R 1d各自独立地选自氢、羟基、氰基、-O-(C 1-6烷基)或-O-(C 3-6环烷基)；所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素或氰基的取代基取代；
或者，R 1a、R 1b、R 1c和R 1d中的任意两者与其所连接的原子一起形成C 3-6环烷基、或任选地含有1个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环烷基；所述C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
每个R 2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基或环丙基；
或者，R 1和R 2与其所连接的原子成环时， 选自吡啶环并5-8元杂环、哒嗪环并5-8 元杂环或苯环并5-8元杂环，所述杂环烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、氨基、氰基、氧代基、甲基、甲氧基或乙氧基的取代基取代；
环A选自6元杂芳环、9元杂芳环或10元杂芳环；
每个R 5各自独立地选自氢、甲基、乙基、-CH 2-OH、氧代基、-C(＝O)-NH 2或氨基；优选地，每个R 5各自独立地选自氢、甲基、乙基、-CH 2-OH、氧代基或氨基；
环B为6-14元含氮杂环；
每个R 3各自独立地选自氢、氨基、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-C 3-6环烷基或-C 1-6亚烷基-(3-6元杂环烷基)；所述烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氨基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 1-6卤代烷基)或C 3-6环烷基的取代基取代；
m和n各自独立地选自0、1或2；
p选自0、1、2或3；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在一些优选的实施方案中，本发明提供一种式I的化合物或其药学上可接受的形式：
其中，
L 1为-S-；
W 1和W 2各自独立地选自CH或N；
R 1选自-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-P(＝O)R 1aR 1b、
R 1a和R 1b各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基或乙氧基；
R 1c和R 1d各自独立地选自氢、羟基、氰基、甲氧基或乙氧基；
或者，R 1a和R 1b与其所连接的原子成环时，-N＝S(＝O)R 1aR 1b选自
每个R 2各自独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲基或环丙基；
或者，R 1和R 2与其所连接的原子成环时， 为
选自 优选地， 选自
选自：
m选自0、1或2；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在一些优选的实施方案中，本发明提供一种式I的化合物或其药学上可接受的形式：
其中，
L 1为-S-；
W 1和W 2各自独立地选自CH或N；
R 1选自-N＝S(＝O)(CH 3) 2、 -P(＝O)(CH 3) 2；
每个R 2各自独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲基或环丙基；
或者，R 1和R 2与其所连接的原子成环时， 选自
选自 优选地， 选自
选自：
m选自0、1或2；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在一些实施方案中，本发明提供式I-1的化合物或其药学上可接受的形式：
环A、环B、W 1、W 2、L 1、R 1、R 2、R 3、R 5、n和p如式I中所定义。
在一些实施方案中，本发明提供式II的化合物或其药学上可接受的形式：
其中，X 1选自-O-、-CH 2-或-N(R 7)-；
每个R 6各自独立地选自C 1-6烷基或氨基，所述烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、-O-(C 1-6烷基)、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-O-(C 1-6卤代烷基)、-S(＝O) 2-C 1-6烷基或氧代基的取代基取代；
或者，任意两个R 6与其所连接的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
R 7选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-C 1-6亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-6亚烷基-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6环烷基、-C(＝O)-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-O-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基或-S(＝O) 2-(3-6元杂环烷基)；所述烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氧代基、-O-(C 1-6烷基)、C 2-6烯基或C 2-6炔基的取代基取代；
r选自0、1、2或3；
环A、W 1、W 2、L 1、R 1、R 2、R 5、m和n如式I中所定义；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶 剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的一些优选的实施方案中，在上述式II化合物或其药学上可接受的形式中，X 1为-O-。
在本发明的一些优选的实施方案中，在上述式II化合物或其药学上可接受的形式中，每个R 6各自独立地选自甲基或氨基，r选自0、1或2。
在一些实施方案中，本发明提供式III的化合物或其药学上可接受的形式：
其中，
环C选自3-6元杂环、3-6元碳环、苯环或5-6元杂芳环；
每个R 8各自独立地选自氢、氨基、卤素、氰基、羟基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基、-NH-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-NH 2或-C(＝O)-NH-C 1-6烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氨基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 1-6卤代烷基)、-O-(3-6元杂环烷基)、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
X 2选自-O-、-CH 2-、-CF 2-、-CHF-、-N(R 7)-、-C(＝O)-和
环D为C 3-6环烷基；所述环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氨基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 1-6卤代烷基)或-O-(3-6元杂环烷基)的取代基取代；
q选自0、1、2或3；
环A、W 1、W 2、L 1、R 1、R 2、R 5、m和n如式I中所定义，R 7如式II中所定义；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的一些优选的实施方案中，在上述式III化合物或其药学上可接受的形式中，X 2选自-O-或-CH 2-。
在本发明的一些优选的实施方案中，在上述式III化合物或其药学上可接受的形式中，环C选自苯环或吡啶环。
在一些优选的实施方案中，本发明提供式III-1的化合物或其药学上可接受的形式：
其中，
X 3选自-CR 8-和-N-，X 4选自-CR 9-和-N-，X 5选自-CR 10-和-N-，X 6选自-CR 11-和-N-；
R 8、R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢、氨基、卤素、氰基、羟基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基、-NH-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-NH 2或-C(＝O)-NH-C 1-6烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氨基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 1-6卤代烷基)、-O-(3-6元杂环烷基)、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
环A、W 1、W 2、L 1、R 1、R 2、R 5、X 2、m和n如式III中所定义；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的一些优选的实施方案中，在上述式III-1化合物或其药学上可接受的形式中，X 3选自-CH-和-N-，X 4选自-CH-和-N-，X 5选自-CH-和-N-，X 6选自-CH-和-N-；优选地，X 3选自-CH-和-N-，X 4、X 5、X 6选自-CH-。
在一些实施方案中，本发明提供式IIa或IIIa化合物或其药学上可接受的形式：
其中，环A、W 1、W 2、R 1、R 2、R 5、m和n如式I中所定义，R 6、r和X 1如式II中所定义，X 2如式III中所定义，X 3、X 4、X 5和X 6如式III-1中所定义；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在一些实施方案中，本发明提供式IIb、IIIb、IVb或Vb化合物或其药学上可接受的形式：
其中，W 1、W 2、R 1、R 2、R 5、m和n如式I中所定义，R 6、r和X 1如式II中所定义，X 2如式III中所定义，X 3、X 4、X 5和X 6如式III-1中所定义；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在一些实施方案中，本发明提供式IIc、IId、IIIc、IIId、IVc、IVd、Vc和Vd化合物或其药学上可接受的形式：
其中，R 1、R 2、R 5、m和n如式I中所定义，R 6、r和X 1如式II中所定义，X 2如式III中所定义，X 3、X 4、X 5和X 6如式III-1中所定义；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
本领域技术人员应当理解，本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。由一个实施方案中的技术特征或优选技术特征与另外的实施方案中的技术特征或优选技术特征组合得到的实施方案也包括在本发明的范围内。
在一些优选的实施方案中，本发明提供如下化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药：
第二方面，本发明提供式I化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
方法一：
步骤1-1：使式S-1的化合物与式S-2的化合物发生缩合或者取代反应以生成AM-1的化合物；
步骤1-2：使式AM-1的化合物与式S-3的化合物发生偶联反应，随后进行脱保护和/或官能团转化生成式I的化合物。
方法二：
步骤2-1：使式S-1的化合物与式S-3的化合物发生偶联反应以生成BM-1的化合物；
步骤2-2：使式BM-1的化合物与式S-2的化合物发生取代或者偶联反应，随后进行脱保护和/或官能团转化生成式I的化合物；
其中，LG 1和LG 2各自独立地表示卤素离去基团，或者任选地被卤素取代的C 1-6烷基磺酸酯基离去基团(例如三氟甲磺酸酯基离去基团)；另外，LG 2也可以为羟基；
R x表示H或离去基团；
环A、环B、W 1、W 2、L 1、R 1、R 2、R 3、R 5、m、n和p如式I中所定义。
在一些优选的实施方案中，LG 1表示卤素，例如碘或溴；
在一些优选的实施方案中，LG 2表示卤素(例如溴或氯)或者羟基；
在一些优选的实施方案中，L 1为-S-；
在一些优选的实施方案中，R x选自H、钠、钾、硼酸基、硼酸酯基、取代的硅基、取代的金属基团或任选地被卤素取代的C 1-6烷基磺酸酯基。在更优选的实施方案中，R x选自H或钠。
本发明的制备方法的起始原料可来自商业来源或可按照已知方法制备。
本领域技术人员应当理解，根据期望获得的产物结构，可适当地调整反应步骤的顺序，以及增加或省略保护/脱保护反应步骤。
第三方面，本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种式I、式I-1、式II、式III、式III-1、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IVb、式IVc、式IVd、式Vb、式Vc或式Vd的化合物或其药学上可接受形式，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的进一步的目的在于提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将式I、式I-1、式II、式III、式III-1、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IVb、式IVc、式IVd、式Vb、式Vc或式Vd的任意化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物、与一种或多种药学上可接受的载体组合。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体为药学上可接受的载体，适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(2005)中所述。
药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状即可。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。
在另一些实施方案中，本发明的化合物或药物组合物的施用可以与另外的治疗方法组合。所述另外的治疗方法可以选自，但不限于：放射疗法、化疗疗法、免疫疗法，或其组合。
本发明还涉及一种药物制剂，其包含式I、式I-1、式II、式III、式III-1、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IVb、式IVc、式IVd、式Vb、式Vc或式Vd的任意化合物或其药学上可接受的形式、或它们的混合物作为活性成分，或者本发明的药物组合物。在一些实施方案中，所述制剂的形式为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
本发明的进一步的目的在于提供一种制品，例如以试剂盒形式提供。本文所用的制品意图包括但不限于药盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂包括：式I、式I-1、式II、式III、式III-1、式IIa、式IIb、 式IIc、式IId、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IVb、式IVc、式IVd、式Vb、式Vc或式Vd的任意化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物；(c)任选存在的包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗肿瘤病症(如下文所定义)；和(d)第二容器。
所述第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制备、储存、运输和/或独立/批量销售。第一容器意图涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制品)，或者用于制备、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。
所述第二容器为用于容纳所述第一容器和任选包装说明书的容器。所述第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸盒或塑料盒)、箱、纸箱、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋和粗布袋。所述包装说明书可经由扎带、胶水、U形钉或别的粘附方式物理粘附于所述第一容器的外部，或者其可放在所述第二容器的内部，而无需与所述第一容器粘附的任何物理工具。或者，所述包装说明书位于所述第二容器的外面。当位于所述第二容器的外面时，优选的是所述包装说明书经由扎带、胶水、U形钉或别的粘附方式物理粘附。或者，其可邻接或接触所述第二容器的外部，而无需物理粘附。
所述包装说明书为商标、标签、标示等，其列举了与位于所述第一容器内的药物组合物相关的信息。所列出的信息通常由管辖待销售所述制品的区域的管理机构(例如美国食品与药品管理局)决定。优选所述包装说明书具体列出了所述药物组合物获准用于的适应症。所述包装说明书可由任何材料制成，可从所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选所述包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施涂)所需信息。
第四方面，本发明提供式I、式I-1、式II、式III、式III-1、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IVb、式IVc、式IVd、式Vb、式Vc或式Vd的化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗SHP2磷酸酶相关疾病的药物中的用途。
第五方面，本发明提供一种用于预防或治疗SHP2磷酸酶相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用式I、式I-1、式II、式III、式III-1、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IVb、式IVc、式IVd、式Vb、式Vc或式Vd的化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物。
第六方面，本发明提供式I、式I-1、式II、式III、式III-1、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IVb、式IVc、式IVd、式Vb、式Vc或式Vd的化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物，用于预防或治疗SHP2磷酸酶相关疾病。
第七方面，本发明提供式I、式I-1、式II、式III、式III-1、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IVb、式IVc、式IVd、式Vb、式Vc或式Vd的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物与另外的治疗方法组合用于预防或治疗SHP2磷酸酶相关疾病的方法，所述另外的治疗方法包括但不限于：放射疗法、化疗疗法，免疫疗法、或其组合。
在一些实施方案中，所述SHP2磷酸酶相关疾病为对SHP2磷酸酶抑制敏感或有响应的疾病。
在一些实施方案中，所述SHP2磷酸酶相关疾病为肿瘤类病症，包括但不限于实体和血液恶性肿瘤。在进一步的实施方案中，所述肿瘤类病症包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌，以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性骨髓性白血病(CML))、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
在一些实施方案，所述SHP2磷酸酶相关疾病为癌症。
在一些优选的实施方案，所述SHP2磷酸酶相关疾病为肺癌或食道癌。
在进一步优选的实施方案中，本发明的化合物可以与放化疗或免疫疗法联用以预防或治疗癌症。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，以注射剂形式用药时，可给药单次推注、团注和/或连续输注，等等。例如，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。一般地，治疗的剂量是变化的，这取决于所考虑的事项，例如：待治疗患者的年龄、性别和一般健康状况；治疗的频率和想要的效果的性质；组织损伤的程度；症状的持续时间；以及可由各个医师调整的其它变量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督 组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。可以通过临床领域的普通技术人员容易地确定所述药物组合物的施用量和施用方案。例如，本发明的组合物或化合物可以以分剂量每天4次至每3天给药1次，给药量可以是例如0.01～1000mg/次。可以以一次或多次施用需要的剂量，以获得需要达到的结果。也可以以单位剂量形式提供根据本发明的药物组合物。
本发明提供一类新型的高活性SHP2抑制剂，能够实现下述至少一种技术效果：(1)对SHP2酶的高抑制活性；(2)优异的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)；(3)优异的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)；(4)优异的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等。
一般术语和定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
除非另有声明，浓度以重量计，比例(包括百分比)以摩尔量计。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围(以形式“约a至b”，或同等的，“大约a至b”，或同等的，“约a-b”)，应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。
例如，表述“C 1-6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C 2-5、C 3-4、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5等，以及C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6等。例如，表述“C 3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如C 3-9、C 6-9、C 6-8、C 6-7、C 7-10、C 7-9、C 7-8、C 8-9等以及C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10等。又例如，表述“3-10元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及的每个点值，例如3-4元、3-5元、3-6元、3-7元、3-8元、3-9元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、5-7元、5-8元、6-7元等以及3、4、5、6、7、8、9、10元等。还例如，表述“5-10元”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、5-10元、6-7元、6-8元、6-9元、6-10元、7-8元等以及5、6、7、8、9、10元等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烷基”指饱和的直链或支链烃基。如本文中所使用，术语“C 1-6烷基”指具有1-6个碳原子(例如1、2、3、4、5或6个碳原子)的饱和直链或支链烃基。“C 1-6烷基”为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基等。本发明中的烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“亚烷基”指饱和的直链或支链的二价烃基。如本文中所使用，术语“C 1-6亚烷基”指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链的二价烃基。“C 1-6亚烷基”例如包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基等。本发明中的亚烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“环烷基”、“碳环”或“亚环烷基”是指饱和或部分饱和的，单环或多环(诸如双环)的非芳香族烃基。常见的环烷基包括(但不限于)单环环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丁烯、环戊烯、环己烯等；或双环环烷基，包括稠环、桥环或螺环，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等。例如，“C 3-12环烷基”指具有3-12个环碳原子(如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)的环烷基。本发明中的环烷基或亚环烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“杂环烷基”、“亚杂环烷基”或“杂环”是指饱和或部分饱和的，单环或多环(诸如双环，例如：并环、桥环或螺环)的非芳香族基团，其环原子由碳原子以 及至少一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子构成。如果满足价键要求，杂环烷基可以通过任意一个环原子与分子的其余部分连接。例如，“3-8元杂环烷基”是指具有3至8个环原子的杂环烷基。常见的杂环烷基包括(但不限于)环氧乙烷基、氧代环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、高哌嗪基、环丁砜等。本发明中的杂环烷基、亚杂环烷基或杂环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基(例如氧代基)取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“稠环”是指由两个或两个以上(例如3、4或5个)碳环、杂环、芳环或杂芳环以共有环边而形成的多环结构。所述稠环包括但不限于：碳环与碳环形成的稠环、碳环与杂环形成的稠环、碳环与芳环形成的稠环、碳环与杂芳环形成的稠环、杂环与杂芳环形成的稠环、杂环与芳环形成的稠环、杂芳环与杂芳环形成的稠环、杂芳环与芳环形成的稠环等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤代”或“卤素”基团表示F、Cl、Br或I。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤代烷基”指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，术语“C 1-6卤代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)卤素取代的C 1-6烷基。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。卤代烷基的实例有例如-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CCl 3、-C 2F 5、-C 2Cl 5、-CH 2CF 3、-CH 2Cl或-CH 2CH 2CF 3等。本发明中的卤代烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“含氮杂环”指具有例如4-20个(适合地具有4-12个，更适合地具有4-10个，更适合地具有6-14元)环原子的饱和或部分不饱和的单环或多环体系(例如二环、三环等)，其中至少一个环原子是N，还任选地含有一个或多个(例如1或2个)选自N、O、P或S的杂原子，且其余环原子是C。所述多环体系可以是稠环、桥环或螺环体系。该多环体系中的单个环可以是饱和或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)非芳香族环系，也可以是芳香族环系(例如芳环或杂芳环)。所述的“含氮杂环”任选地被一个或多个本文所述的取代基所取代，例如取代基选自任选地被取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-C 1-6亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-6亚烷基-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6环烷基、-C(＝O)-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-O-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基、-S(＝O) 2-(3-6元杂环烷基)等。该术语还涵盖其中C原子可以被(＝O)取代和/或环上的S原子可以被1个或2个(＝O)取代的情况。
含氮杂环的实例包括但不限于：
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烯基”是指具有至少一个C＝C双键的、直链或支链的脂肪族烃基。例如，“C 2-6烯基”是指具有2至6个碳原子的烯基。常见的烯基包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、正辛烯基、正癸烯基等。本发明中的烯基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“炔基”是指具有至少一个C≡C三键的、直链或支链的脂肪族烃基。例如，“C 2-6炔基”是指具有2至6个碳原子的炔基。常见的炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。本发明中的炔基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“芳基”或“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环(如双环)芳族基团或芳族环。如本文中所使用，术语“C 6-10芳基”指含有6-10个碳原子的芳族基团。其实例包括但不限于苯基和萘基等。本发明中的芳基或芳环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“杂芳基”或“杂芳环”指具有共轭π电子系统的芳族环，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子是选自N、O、P和S的杂原子，其余的环原子为C。杂芳 基或杂芳环可以用环原子的数目表征。例如，5-12元杂芳基可以含有5-12个(例如5、6、7、8、9、10、11或12个)环原子，特别是含有5、6、9、10个环原子。杂芳基的实例为例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；该术语还涵盖杂芳基或杂芳环可任选地进一步稠合于芳基、或杂芳基环上，形成稠环的情况。实例包括但不限于：
等。
术语“羟基”表示-OH。
术语“硝基”表示-NO 2。
术语“氰基”表示-CN。
术语“氨基”表示-NH 2。
术语“C 1-6烷氨基”是指一个C 1-6烷基通过氨基与其它结构相连接的基团，即-NH(C 1-6烷基)，例如但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基等。
术语“(C 1-6烷基) 2氨基”是指两个C 1-6烷基通过氨基与其它结构相连接的基团，即-N(C 1-6烷基) 2，例如但不限于二甲氨基或二乙氨基等。
术语“氧代基”或“＝O”是指其与其相连的碳原子一起形成C＝O。
术语“取代”和“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地…被取代”，则取代基可(1)未被取代，或(2)被取代。如果某个原子或基团被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则该原子或基团上的一个或多个氢可被独立地选择的、任选的取代基替代。如果取代基被描述为“独立地选自”或“各自独立地为”，则各取代基互相独立地加以选择。因此，各取代基可与另一(其它)取代基相同或不同。例如，某个取代基或取代位置或者不同的取代基或取代位置具有可能相同或不同符号指代的R基团(例如但不限于R 2和/或R 5)的选择时，各个R之间独立地加以选择，即可以相同也可以不同。关于数值如m、n的选择也是如此。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
每当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根中的任一个出现在取代基的名称中时，除非另有说明，其本身或作为另一取代基的一部分，应解释为包括上面给出的“烷基”和“芳基”的限制。所指定的碳原子数(例如，C l-6)应独立地指烷基部分中的碳原子数或其中烷基作为其前缀根的较大取代基的烷基部分中的碳原子数。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘( 2H)、氚( 3H))；碳的同位素(例如 13C及 14C)；氯的同位素(例如 37Cl)；碘的同位素(例如 125I)；氮的同位素(例如 13N及 15N)；氧的同位素(例如 17O及 18O)；磷的同位素(例如 32P)；及硫的同位素(例如 34S)。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体、或 的互变异构体等。要理解，本发明的范围涵盖所有这样的 以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线(-)、实楔形 或虚楔形 描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物可以以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本文中使用 表示该化学键可以为单键或者双键。
本发明还涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(2005)；和“药用盐手册：性质、选择和应用”(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本文所描述的化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成氮氧化物。本领域技术人员会识别能够形成氮氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成氮氧化物。用于制备杂环和叔胺的氮氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备氮氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp 748-750(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其它信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知 作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,2006中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
本发明还涵盖本文所述化合物的制备方法。应当理解，本发明的化合物可使用下文描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)下文所述那些。反应可在适于所使用的试剂和材料且适合于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标病症或病况的一种或多种症状。
如本文中所使用的术语“有效量”(例如“治疗有效量”或“预防有效量”)指给药后会在一定程度上实现预期效果的活性成分的量，例如缓解所治疗病症的一种或多种症状或预防病症或其症状的出现。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
具体实施方式
实施例
以下列举实施例和试验例，进而详细地说明本发明，但它们不限制本发明的范围，另外在不脱离本发明的范围下可进行变化。
质谱(MS)的测定使用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent，型号：Agilent 6120B。
制备高效液相色谱法(HPLC)使用岛津LC-8A制备液相色谱仪(YMC,ODS,250×20mm色谱柱)。
薄层色谱法纯化采用烟台产GF 254(0.4～0.5nm)硅胶板。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或液相色谱质谱联用(LC-MS)，使用的展开剂体系包括但不限于：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系以及石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，或者加入三乙胺等进行调节。
柱色谱法一般使用青岛海洋200～300目硅胶为固定相。洗脱剂体系包括但不限于二氯甲烷和甲醇体系以及正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等进行调节。
如实施例中无特殊说明，则反应的温度为室温(20℃～30℃)。
除非特别指明，实施例中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、南京药石科技或者上海书亚医药科技等公司。
本文中所使用的缩写具有以下含义：
中间体的制备
中间体制备例1:6-溴-3-((3S,4S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(化合物A1)的制备
将化合物A1-1(200mg,766.07umol)、DMF(4mL)、化合物B-1(195.60mg,804.37umol)、BOP(312.74mg,1.53mmol)和DIPEA(594.04mg,4.60mmol)混合后，升温至40℃，反应2小时。反应结束后，加入二碳酸二叔丁酯(250.79mg,1.15mmol)，继续反应2小时。加入水和乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品。粗品经薄层色谱纯化，得到化合物A1(290mg,收率73％)。
中间体制备例2:6-溴-3-((3S,4S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(化合物A2)的制备
将化合物A2-1(120.0mg,0.41mmol)、化合物B-1(103.54mg,0.43mmol)、DIPEA(314.46mg,2.43mmol)加入到NMP(3mL)中，于25℃反应12小时。然后向反应液中加入二碳酸二叔丁酯(177.01mg,811.04umol)，于25℃继续反应2小时。加入水和乙酸乙酯，萃取产品，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品，粗品经薄层色谱法纯化，得到化合物A2(162mg,收率82％)。
参照中间体制备例1或2的方法合成中间体A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14和A15。
中间体制备例3:3-氯-2-((二甲基(氧基)-λ 6-亚磺酰基)氨基)吡啶-4-硫酚钠(化合物IM1)的制备
第一步：3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代丙酸-2-乙基己酯(化合物IM1-2)的制备
氮气保护下，将IM1-1(2.30g,8.40mmol)、3-巯基丙酸-2-乙基己酯(1.83g,8.40mmol)、xantphos(0.97g,1.68mmol)、DIPEA(3.26g,25.19mmol)和Pd 2(dba) 3(0.77g,0.84mmol)加入到1,4-二氧六环(30mL)中，110℃反应2小时。反应完成后过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化得化合物IM1-2(2.5g,收率81％)。
第二步：3-((3-氯-2-((二甲基(氧基)-λ 6-亚磺酰基)氨基)吡啶-4-基)硫基)丙酸-2-乙基己酯(化合物IM1-3)的制备
氮气保护下，将IM1-2(1.00g,2.97mmol)、亚氨基二甲基氧代磺胺(416mg,4.46mmol)、碳酸铯(1.94g,5.95mmol)、BINAP(185mg,0.30mmol)和醋酸钯(67mg,0.30mmol)加入至1,4-二氧六环(15mL)中，微波120℃反应1小时。过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化得化合物IM1-3(395mg,收率32％)。
第三步：3-氯-2-((二甲基(氧基)-λ 6-亚磺酰基)氨基)吡啶-4-硫酚钠(化合物IM1)的制备
将IM1-3(390mg,0.93mmol)加入THF(5mL)中，再加入甲醇钠的甲醇溶液(200mg,1.11mmol,30％纯度)，25℃反应1小时。减压浓缩绝大部分溶剂，加入DCM(5ml)/PE(2ml)搅拌1小时，固体析出，过滤，真空干燥得粗品IM1(295mg)，直接用于下一步反应。
中间体制备例4:2-氯-3-((二甲基(氧基)-λ 6-亚磺酰基)氨基)苯硫酚钾(化合物IM2)的制备
第一步：3-((3-溴-2-氯苯基)硫基)丙酸2-乙基己酯(化合物IM2-2)的制备
氮气保护下，将IM2-1(5.00g,18.49mmol)、3-巯基丙酸-2-乙基己酯(4.04g,18.49mmol)、xantphos(1.07g,1.85mmol)、DIPEA(7.17g,55.48mmol)和Pd 2(dba) 3(0.85g,0.92mmol)加入到1,4-二氧六环(300mL)中，100℃反应1.5小时。反应完成后过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化得化合物IM2-2(4.3g,收率57％)。
第二步：3-((2-氯-3-((二甲基(氧基)-λ 6-亚磺酰基)氨基)苯基)硫基)丙酸-2-乙基己酯(化合物IM2-3)的制备
氮气保护下，将IM2-2(1.00g,2.45mmol)、亚氨基二甲基氧代磺胺(457mg,4.90mmol)、碳酸铯(1.60g,4.90mmol)、tBuXphos(52mg,0.12mmol)和Pd 2(dba) 3(56mg,0.06mmol)加入1,4-二氧六环(15mL)中，升温至100℃反应2小时。过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化得化合物IM2-3(280mg,收率27％)。
第三步：2-氯-3-((二甲基(氧基)-λ 6-亚磺酰基)氨基)苯硫酚钾(化合物IM2)的制备
将化合物IM2-3(180mg,0.43mmol)加入THF(5mL)中，再加入叔丁醇钾(58mg,0.51mmol)，25℃反应1小时。过滤，真空干燥得粗品化合物IM2(120mg)，直接用于下一步反应。
中间体制备例5:2-氯-3-(二甲基磷酰基)苯硫酚钾(化合物IM3)的制备
第一步：3-((2-氯-3-(二甲基磷酰基)苯基)硫基)丙酸2-乙基己酯(化合物IM3-1)的制备
氮气保护下，将IM2-2(1.50g,3.68mmol)、二甲基氧化膦(431mg,5.52mmol)、DIPEA(2.38g,18.39mmol)、DPPP(455mg,1.10mmol)和醋酸钯(124mg,0.55mmol)加入1,4-二氧六环(8mL)中，微波110℃反应1.5小时。过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化得化合物IM3-1(985mg,收率66％)。
第二步：2-氯-3-(二甲基磷酰基)苯硫酚钾(化合物IM3)的制备
将IM3-1(200mg,0.49mmol)加入THF(10mL)中，再加入叔丁醇钾(111mg,0.99mmol)，35℃反应2.5小时。加入DCM(50ml)固体析出，搅拌30min，过滤，真空干燥得粗品化合物IM3(125mg)，直接用于下一步反应。
中间体制备例6:2-((((叔丁基二甲基硅基)氨基)(甲基)(氧基)-λ 6-亚磺酰)氨基)-3-氯吡啶-4-硫酚钠(化合物IM4)的制备
第一步：N'-(叔丁基二甲基硅基)-N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)甲基亚磺酰胺(化合物IM4-2)的制备
向化合物IM4-1(2.92g,12.8mmol)的氯仿(50mL)溶液中，加入3-氯-4-碘吡啶-2-胺(1.63g,6.4mmol)，25℃反应15小时。加水淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。所得到粗品，经硅胶柱层析纯化得化合物IM4-2(130mg,收率7％)。
第二步：3-((2-(((叔丁基二甲基硅基)氨基)(甲基)(氧基)-λ 6-亚磺酰基)氨基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸-2-乙基己酯(化合物IM4-3)的制备
采用与中间体制备例3中第一步所描述的类似方法合成化合物IM4-3。
第三步：2-((((叔丁基二甲基硅基)氨基)(甲基)(氧基)-λ 6-亚磺酰基)氨基)-3-氯吡啶-4-硫酚钠(化合物IM4)的制备
采用与中间体制备例3中第三步所描述的类似方法合成化合物IM4的粗品，直接用作下一步。
参照中间体制备例4及5的方法分别合成中间体IM7、IM5。
实施例1：((4-((5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟甲基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMC1)的制备
第一步：3-((3S,4S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-((二甲基(氧基)-λ 6-亚磺酰基)氨基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-羧酸甲酯(化合物1-1)的制备
氮气保护下，将A2(40mg,82.47μmol)、IM-1(38.6mg,148.45μmol)、CuI(8mg,41.24μmol)、1,10-菲啰啉(7mg,41.24μmol)和K 3PO 4(35mg,164.94μmol)用1,4-二氧六环(1.5mL)溶解，110℃反应2小时。冷至室温后过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化得化合物1-1(25mg,收率48％)。
第二步：((3S,4S)-8-(5-((3-氯-2-((二甲基(氧基)-λ 6-亚磺酰基)氨基)吡啶-4-基)硫基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1-2)的制备
将化合物1-1(21mg,32.01μmol)用乙醇(3mL)溶解，加入CaCl 2(53mg,480.19μmol)和NaBH 4(6mg,160.06μmol)，25℃反应0.5小时。加入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化得化合物1-2(10mg,收率51％)。
第三步：((4-((5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟甲基)吡嗪-2-基)硫 基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMC1)的制备
将化合物1-2(10mg,16.31μmol)用DCM(2.5mL)溶解，加入三氟乙酸(0.5mL)，25℃反应2小时。减压浓缩得到粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMC1的三氟乙酸盐(4mg,收率38％)。MS m/z(ESI):513.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.31(s,1H),7.75(d,J＝5.6Hz,1H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),4.67(s,2H),4.35–4.25(m,1H),4.00–3.78(m,4H),3.45(d,J＝4.0Hz,1H),3.43(s,6H),3.24–3.04(m,2H),2.02–1.85(m,3H),1.78–1.67(m,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例2：((4-((5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMA1)的制备
采用与实施例1类似的方法合成化合物TMA1的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMA1的三氟乙酸盐。MS m/z(ESI):482.9[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.36(s,1H),8.30(s,1H),7.74(d,J＝5.6Hz,1H),6.10(d,J＝5.2Hz,1H),4.45–4.25(m,3H),4.00(d,J＝9.6Hz,1H),3.89(d,J＝9.2Hz,1H),3.45(d,J＝4.4Hz,1H),3.42(s,6H),3.24–3.04(m,2H),2.02–1.67(m,4H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例3：(S)-((4-((5-(1-氨基-1,3-二氢螺环[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(羟甲基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(TMC10)的制备。
采用与实施例1所描述的类似方法合成化合物TMC10的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMC10的三氟乙酸盐。MS(ESI):m/z 545.0[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.36(s,1H),8.27(s,3H),7.81(d,J＝5.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.39–7.30(m,3H),6.17(d,J＝5.2Hz,1H),5.58(s,1H),4.54(s,2H),4.43–4.42(m,1H),4.00–3.97(m,1H),3.91–3.87(m,1H),3.42(s,6H),3.28–3.13(m,3H),3.04–3.00(m,1H),1.89–1.81(m,2H),1.60–1.52(m,2H)。
实施例4：(S)-((4-((5-(1-氨基-1,3-二氢螺环[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(羟甲基)-3-甲基吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMD10)的制备。
采用与实施例1所描述的类似方法合成化合物TMD10的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMD10的三氟乙酸盐。MS(ESI):m/z 559.0[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.25(s,3H),7.80(d,J＝5.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.40–7.30(m,3H),6.00(d,J＝5.4Hz,1H),5.52(s,1H),4.51(s,2H),4.44–4.42(m,1H),4.02–3.99(m,1H),3.93–3.90(m,1H),3.42(s,6H),3.27–3.13(m,3H),3.04–3.00(m,1H),2.42(s,3H),1.89–1.82(m,2H),1.61–1.53(m,2H)。
实施例5：((4-((3-氨基-5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMB1)的制备
第一步：((4-((3-氨基-5-氯吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物5-2)的制备
氮气保护下，将5-1(45mg,215.89μmol)、IM-1(62mg,237.47μmol)、CuI(41mg,215.89μmol)、1,10-菲啰啉(39mg,215.89μmol)和K 3PO 4(138mg,647.66μmol)用1,4-二氧六环(5mL)溶解，100℃反应3小时。冷至室温后过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化得化合物5-2(30mg,收率38％)。
第二步：((4-((3-氨基-5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMB1)的制备
将化合物5-2(10mg,27.45μmol)和化合物B-1(10mg,41.18μmol)用DMF(2mL)溶解，加入DIPEA(21mg,164.71μmol,27μL)，100℃反应12h。减压浓缩得到粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的甲酸水溶液)纯化，得到化合物TMB1(1.8mg,收率13％)。MS m/z(ESI):498.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.76(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(s,1H),6.15(brs,2H),5.96(d,J＝5.2Hz,1H),4.12–4.02(m,1H),3.90–3.80(m,2H),3.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.48(d,J＝8.4Hz,1H),3.41(s,6H),3.35–3.20(m,2H),2.91(d,J＝5.2Hz,1H),1.78–1.40(m,4H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例6：(R)-((4-((3-氨基-5-(3-氨基-3H-螺环[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMB13)的制备
采用实施例5第二步类似的方法合成化合物TMB13的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的甲酸水溶液)纯化，得到化合物TMB13。MS m/z(ESI):531.9[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.79(d,J＝5.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.86(td,J＝8.0,0.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.15(brs,2H),5.96(d,J＝5.2Hz,1H),4.32–4.15(m,2H),4.09(s,1H),3.41(s,6H),3.35–3.20(m,2H),1.90–1.67(m,4H)。
实施例7：(R)-((4-((3-氨基-5-(3-氨基-3H-螺环[呋喃并[2,3-b]吡啶-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMB12)的制备
采用实施例5第二步类似的方法合成化合物TMB12的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的甲酸水溶液)纯化，得到化合物TMB12。MS m/z(ESI):532.9[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.79(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.79(d,J＝5.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.71–7.69(m,1H),6.91(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),6.21(brs,2H),6.00(d,J＝5.2Hz,1H),4.34–4.18(m,2H),4.12(s,1H),3.41(s,6H),3.34–3.20(m,2H),1.92–1.67(m,4H)。
实施例8：(S)-((4-((3-氨基-5-(5-氨基-5,7-二氢螺环[环戊烷并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMB11)的制备
采用与实施例5第二步类似的方法合成化合物TMB11的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的甲酸水溶液)纯化，得到化合物TMB11。MS m/z(ESI):531.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.78(d,J＝5.2Hz,1H),7.71–7.64(m,2H),7.18(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),6.16(s,2H),5.98(d,J＝5.2Hz,1H),4.30–4.15(m,2H),3.93(s,1H),3.41(s,6H),3.20–3.06(m,3H),2.82–2.72(m,1H),1.85–1.62(m,2H),1.60–1.50(m,1H),1.20–1.10(m,1H).
实施例9：((4-((5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-6-(羟甲基)-3-甲基吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMD1)的制备
采用与实施例1所描述的类似方法合成化合物TMD1的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMD1的三氟乙酸盐。MS(ESI):m/z 527.0[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.94(s,3H),7.78(d,J＝5.6Hz,1H),5.98(d,J＝5.6Hz,1H),4.48(s,2H),4.24-4.18(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.87-3.83(m,2H),3.69(d,J＝9.2Hz,1H),3.55-3.50(m,1H),3.41(s,6H),3.12-3.02(m,2H),2.40(s,3H),1.87-1.81(m,2H),1.76-1.73(m,1H),1.62-1.59(m,1H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例10：(R)-((4-((5-(3-氨基-3H-螺环[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(羟甲基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMC13)的制备
采用与实施例1所描述的类似方法合成化合物TMC13的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMC13的三氟乙酸盐。MS(ESI):m/z 547.0[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.48(s,3H),8.39(s,1H),7.82(d,J＝5.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.05–6.99(m,2H),6.20(d,J＝5.6Hz,1H),5.61(s,1H),4.72(d,J＝4.8Hz,1H),4.57(s,2H),4.14–4.11(m,1H),3.97–3.94(m,1H),3.42(s,6H),3.37–3.30(m,2H),2.22–2.14(m,1H),2.04–1.88(m,2H),1.81–1.78(m,1H)。
实施例11：(R)-((4-((5-(3-氨基-3H-螺环[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(羟甲基)-3-甲基吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMD13)的制备
采用与实施例1所描述的类似方法合成化合物TMD13的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMD13的三氟乙酸盐。MS(ESI):m/z 561.0[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.45(s,3H),7.80(d,J＝5.6Hz,1H),7.57(d,J＝5.6Hz,1H),7.40–7.36(m,1H),7.07–6.95(m,2H),6.02(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,1H),4.75–4.70(m,1H),4.53(s,2H),4.18–4.15(m,1H),4.01–3.98(m,1H),3.42(s,6H),3.38–3.28(m,2H),2.44(s,3H),2.19–2.14(m,1H),2.04–2.01(m,1H),1.97–1.88(m,1H),1.82–1.78(m,1H)。
实施例12：(S)-((3-((5-(5-氨基-5,7-二氢螺环[环戊烷并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMA19)的制备
采用与实施例2所描述的类似方法合成化合物TMA19的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMA19的三氟乙酸盐。MS(ESI):m/z 515.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.55(d,J＝4.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.39(s,3H),8.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.91(m,1H),7.40–7.32(m,1H),7.03–7.00(m,2H),6.37–6.32(m,1H),4.49–4.48(m,1H),4.40–4.37(m,2H),3.31–3.24(m,9H),3.14–3.10(m,1H),1.81–1.72(m,2H),1.58–1.54(m,2H)。
实施例13：(S)-((4-((5-(5-氨基-5,7-二氢螺环[环戊烷并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMA11)的制备
采用与实施例2类似的方法合成化合物TMA11的粗品，粗品经碳酸钾水溶液调节体系pH至10左右，DCM萃取，有机相干燥浓缩，经Pre-TLC(DCM/MeOH＝15:1)纯化得化合物TMA11。MS m/z(ESI):516.0[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.89-8.53(m,2H),8.41(br,2H),8.35(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝5.2Hz,1H),7.41–7.32(m,1H),6.08(d,J＝5.2Hz,1H),4.55–4.27(m,3H),3.42(s,6H),3.35–3.23(m,3H),3.13(d,J＝16.8Hz,1H),1.85–1.70(m,2H),1.63–1.53(m,2H)。
实施例14：(S)-((4-((5-(5-氨基-5,7-二氢螺环[环戊烷并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(羟甲基)-3-甲基吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMD11)的制备
采用与实施例1类似的方法合成化合物TMD11的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMD11的三氟乙酸盐。MS m/z(ESI):560.0[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.58-8.54(m,1H),8.43(s,3H),7.98-7.92(m,1H),7.80(d,J＝5.2Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),6.00(d,J＝5.2Hz,1H),4.57–4.45(m,3H),4.10–3.90(m,2H),3.42(s,6H),3.30–3.18(m,3H),3.11(d,J＝16.8Hz,1H),2.42(s,3H),1.96–1.81(m,2H),1.68–1.52(m,2H)。
实施例15：(S)-(3-((5-(5-氨基-5,7-二氢螺环[环戊烷并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)二甲基氧化膦(化合物TMA15)的制备
采用与实施例2类似的方法合成化合物TMA15的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMA15的三氟乙酸盐。MS m/z(ESI):500.1[M+H] + 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.63-8.58(m,2H),8.41-8.32(m,4H),7.98-7.93(m,1H),7.87-7.79(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.17-7.12(m,1H),4.58-4.34(m,3H),3.50-3.25(m,3H),3.19(d, J＝16.8Hz,1H),1.91(s,3H),1.87(s,3H),1.86–1.76(m,2H),1.68–1.59(m,2H)。
实施例16：(S)-((3-((5-(5-氨基-5,7-二氢螺环[环戊烷并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(羟甲基)吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMC19)的制备
第一步：(S)-(1'-(5-溴-3-(羟甲基)吡嗪-2-基)-5,7-二氢螺环[环戊烷并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物16-1)的制备
采用与实施例1第二步所描述的类似方法合成化合物16-1。
第二步：(S)-(1'-(5-((2-氯-3-((二甲基(氧基)-λ 6-亚磺酰基)氨基)苯基)硫基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-基)-5,7-二氢螺环[环戊烷并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物16-2)的制备
氮气保护下，将16-1(20.0mg,0.041mmol)、IM2(21.1mg,0.082mmol)、磷酸钾(18mg,0.082mmol)、Xantphos(4.7mg,0.008mmol)和Pd 2(dba) 3(3.8mg,0.004mmol)加入1,4-二氧六环(2mL)中，微波110℃反应1.5小时。过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，经薄层层析法纯化得化合物16-2(16.0mg,收率58％)。
第三步：(S)-((3-((5-(5-氨基-5,7-二氢螺环[环戊烷并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(羟甲基)吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMC19)的制备
采用与实施例1第三步所描述的类似方法合成化合物TMC19粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMC19的三氟乙酸盐。MS(ESI):m/z 545.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.54(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.35(s,3H),8.13(s,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),7.13–7.03(m,2H),6.56(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),4.52(s,2H),4.50–4.49(m,1H),3.90–3.77(m,2H),3.28(s,6H),3.23–3.06(m,4H),1.92–1.83(m,2H),1.61–1.53(m,2H)。
实施例17：(S)-(3-((3-氨基-5-(5-氨基-5,7-二氢螺环[环戊烷并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)二甲基氧化膦(化合物TMB15)的制备
采用与实施例2类似的方法合成化合物TMB15的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMB15的三氟乙酸盐。MS m/z(ESI):515.1[M+H] + 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.62(s,1H),8.41(s,3H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.81-7.73(m,2H),7.48-7.38(m,2H),6.88(dd,J＝8Hz,1.6Hz,1H),6.31(br,2H),4.60-4.52(m,1H),4.46-4.25(m,2H),3.35-3.21(m,3H),3.18(d,J＝16.8Hz,1H),1.91(s,3H),1.87(s,3H),1.86–1.75(m,2H),1.66–1.56(m,2H)。
实施例18：N'-(4-((5-((S)-5-氨基-5,7-二氢螺环[环戊烷并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)甲基亚磺酰氨(化合物TMA20)的制备
采用与实施例1类似的方法合成化合物TMA20的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMA20的三氟乙酸盐。MS m/z(ESI):517.0[M+H] + 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03–8.40(m,5H),8.35(s,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),7.36(s,1H),7.15(br,2H),6.07(s,1H),4.61–4.25(m,3H),3.46–3.02(m,7H),1.91–1.70(m,2H),1.70–1.47(m,2H)。
实施例19：((3-((5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟甲基)吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMC2)的制备
采用与实施例16类似的方法合成化合物TMC2的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMC2的三氟乙酸盐。MS m/z(ESI):512.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.10(s,1H),7.92(s,3H),7.14–7.02(m,2H),6.56(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),5.51(brs,1H),4.50(s,2H),4.24–4.16(m,1H),3.87–3.64(m,4H),3.35–3.50(m,1H),3.27(s,6H),3.06–2.96(m,2H),1.87–1.81(m,2H),1.75–1.72(m,1H),1.60–1.57(m,1H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例20：(S)-((4-((5-(5-氨基--5,7-二氢螺环[环戊烷并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(羟甲基)-吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMC11)的制备
采用与实施例16类似的方法合成化合物TMC11的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMC11的三氟乙酸盐。MS(ESI):m/z 546.0[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.62-8.61(m,1H),8.44(s,1H),8.41(s,3H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),6.24(d,J＝5.6Hz,1H),4.62(s,2H),4.58-4.57(m,1H),4.10-3.96(m,2H),3.49(s,6H),3.38-3.27(m,3H),3.19-3.15(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.69-1.59(m,2H).
实施例21：(S)-(4-((5-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)二甲基氧化膦(化合物TMA18)的制备。
采用与实施例12所描述的类似方法合成化合物TMA18的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMA18的三氟乙酸盐。MS(ESI):m/z 499.9[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.43-8.40(m,2H),8.28(s,3H),7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.43–7.30(m,3H),6.88(dd,J 1＝5.2Hz,J 2＝1.6Hz,1H),4.49–4.39(m,2H),4.38–4.30(m,1H),3.39–3.27(m,2H),3.22(d,J＝16.4Hz,1H),3.06(d,J＝16Hz,1H),1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.81–1.70(m,2H),1.62–1.53(m,2H)。
实施例22：(R)-((4-((5-(3-氨基-3H-螺环[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMA13)的制备
采用与实施例2类似的方法合成化合物TMA13的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMA13的三氟乙酸盐。MS m/z(ESI):516.9[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.45(s,3H),8.37(d,J＝1.2Hz,1H),7.81(d,J＝5.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.42–7.35(m,1H),7.05–7.00(m,2H),6.08(d,J＝5.2Hz,1H),4.69–4.68(m,1H),4.58–4.55(m,1H),4.43–4.00(m,1H),3.41(s,6H),3.38–3.29(m,2H),2.05–2.02(m,2H),1.84–1.78(m,2H)。
实施例23：(S)-((4-((5-(5-氨基--5,7-二氢螺环[环戊烷并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TME1)的制备
采用与实施例2类似的方法合成化合物TME1的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TME1的三氟乙酸盐。MS(ESI):m/z 555.0[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.58(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.41(s,3H),8.16(s,1H),7.96–7.95(m,1H),7.92(m,1H),7.72(d,J＝5.2Hz,2H),7.39(d,J＝5.2,7.6Hz,1H),6.11(d,J＝5.6Hz,1H),4.55(d,J＝4.8Hz,1H),4.11–4.00(m,2H),3.52–3.47(m,2H),3.44(s,6H),3.31–3.16(m,2H),2.08–1.94(m,2H),1.76–1.62(m,2H).
实施例24：(S)-((3-((5-(5-氨基-5,7-二氢螺环[环戊烷并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)硫基)-2-氯苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TME2)的制备
采用与实施例2类似的方法合成化合物TME2的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TME2的三氟乙酸盐。MS(ESI):m/z 554.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.59–8.58(m,1H),8.52(s,3H),8.16(s,1H),7.99–7.97(m,1H),7.95(s,1H),7.81(s,1H),7.40(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),7.03–7.01(m,1H),6.96–6.92(m,1H),6.29(d,J＝7.6Hz,1H),4.57–4.56(m,1H),4.09–3.98(m,2H),3.51–3.42(m,2H),3.33–3.21(m,1H),3.30(s,6H),3.20–3.12(m,1H),2.09–1.95(m,2H),1.77–1.62(m,2H).
实施例25：(R)-((3-((5-(3-氨基-3H-螺环[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-磺胺酮(化合物TMA21)的制备
采用与实施例2类似的方法合成化合物TMA21的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMA21的三氟乙酸盐。MS m/z(ESI):515.9[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.54(d,J＝1.2Hz,1H),8.42(br,3H),8.27(d,J＝1.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.36m,1H),7.08–6.96(m,4H),6.40–6.35(m,1H),4.69–4.67(m,1H),4.53–4.50(m,1H),4.38–4.35(m,1H),3.33–3.30(m,2H),3.27(s,6H),2.03–1.97(s,2H),1.82–1.77(m,2H).
实施例26：1-((3-((5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟甲基)吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)亚氨基)四氢-1H-1λ 6-噻吩-1-氧化物(化合物TMC20)的制备
采用与实施例16类似的方法合成化合物TMC20的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的甲酸水溶液)纯化，得到化合物TMC20。MS m/z(ESI):538.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.13(s,1H),7.09(t,J＝8Hz,1H),7.03(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),6.55(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),4.51(s,2H),4.13–4.07(m,1H),3.73–3.53(m,4H),3.41–3.28(m,4H),3.20–3.04(m,3H),2.26–2.12(m,4H),1.87–1.54(m,4H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例27：(S)-3-(1-氨基-1,3-二氢螺环[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((3-氯-2-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫烷基) 氨基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物TMC21)的制备
第一步：(S)-(1'-(3-氨甲酰基-5-((3-氯-2-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫烷基)氨基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氢螺环[茚-2,4'-哌啶]-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物27-1)的制备
将化合物3-1(40mg，59.41μmol)、NH 3/甲醇溶液(7M，4.24mL)加入闷罐中，升温至90℃反应12小时；浓缩得到粗品，柱层析纯化得到化合物27-1(21mg，收率51％)。
第二步：(S)-3-(1-氨基-1,3-二氢螺环[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((3-氯-2-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫烷基)氨基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物TMC21)的制备
采用与实施例1第三步所描述的类似的方法合成化合物TMC21的粗品，粗品经HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的三氟乙酸水溶液)纯化，得到化合物TMC21的三氟乙酸盐。MS m/z(ESI):558.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.41(s,1H),8.24(br,3H),8.09(s,1H),7.83(d,J＝5.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.40–7.30(m,3H),6.15(d,J＝5.2Hz,1H),4.4–4.41(m,1H),4.10–4.06(m,1H),4.00–3.97(m,1H),3.42(s,6H),3.36–3.25(m,2H),3.18–3.14(m,1H),3.04–3.00(m,1H),1.85–1.73(m,2H),1.61–1.48(m,2H).
对照化合物1：根据专利WO2020156243A1所描述的合成方法合成对照化合物1。
生物学实施例
试验例1：SHP2(蛋白磷酸酶)体外酶学活性抑制试验
试验系统：
磷酸酶：人源PTPN11全长序列重组蛋白(SHP2)，有活性的(SignalChem)；
底物：6,8-二氟-4-甲基伞形酮磷酸酯(DiFMUP)(Invitrogen)
激活肽：IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222(BPS Bioscience)
终止试剂：bpv(phen)(Abcam)
试验参数：
SHP2浓度：0.5nM；DiFMUP浓度：200μM；IRS-1浓度：0.5μM；bpv：160μM
缓冲液体系：60mM Hepes pH7.2；75mM NaCl；75mM KCl；0.05％P-20；1mM EDTA；5mM DTT
化合物孵育及与酶和激活肽作用时间：室温60分钟
酶与底物反应时间：室温30分钟
酶标仪参数：BMG PHERAstar Fluorescence，激发波长340nm，发射波长450nm
试验步骤：
将待测化合物和磷酸酶SHP2的混合物与激活肽IRS-1在缓冲液体系下室温孵育60分钟，加入底物DiFMUP启动反应，室温孵育30分钟后，加入bpv终止反应，将反应板放入酶标仪中，采用终点法读取板中各孔的荧光值。
数据处理：
以溶媒组(含0.5nM SHP2,200μM DiFMUP,0.5μM IRS-1,160μM bpv,0.05％DMSO)为阴性对照、反应缓冲液组(200μM DiFMUP,0.5μM IRS-1,160μM bpv,0.05％DMSO)为空白对照，计算各浓度组的相对抑制活性，抑制率＝100％-(测试组的荧光值-空白组的荧光值)/(溶媒组的荧光值-空白组的荧光值)*100％。按照四参数模型拟合曲线，计算化合物的半数抑制浓度(IC 50)。
试验结果：
按照上述方法测定化合物对SHP2活性的抑制，结果如表1中所示。
表1.SHP2酶活抑制试验结果
实施例化合物 IC 50(nM)
实施例1 4.20
实施例3 0.92
实施例4 2.66
实施例6 1.57
实施例7 2.89
实施例8 7.50
实施例9 10.16
实施例10 4.61
实施例11 9.01
实施例13 2.83
实施例14 8.26
实施例15 3.73
实施例16 2.61
实施例17 5.92
实施例18 4.59
实施例19 2.57
实施例20 2.89
实施例21 3.20
实施例22 2.22
实施例23 3.12
实施例24 3.17
实施例25 1.99
实施例26 1.82
实施例27 2.98
结论：
在SHP2酶学活性抑制试验中，本发明的化合物表现出显著的抑制活性。
试验例2：化合物对KYSE-520细胞(人食管鳞癌细胞)增殖活性抑制试验
试验系统：
细胞名称/制造商：KYSE-520/JCRB Cell Bank
试剂盒名称/制造商：CellTiter- Luminescent Cell Viability Assay,Promega
试验参数：
细胞数量：1500细胞/孔
铺板培养基：KYSE-520:1640+10％FBS
加药培养基：KYSE-520:1640+10％FBS
化合物孵育条件：37℃，5％CO 2
孵育时间：5天
检测温度：RT
BMG PHERAstar FS Luminescent
试验步骤：
将细胞培养在含有10％胎牛血清的培养基中，放置在37℃，5％CO 2培养条件下进行培养。向96孔板中铺入适量细胞，培养箱中过夜培养，使细胞附着贴壁。次日，移除培养基，加入含有预先稀释化合物的完全培养基，37℃孵育5天。第五天向每孔中加入检测试剂CellTiter-GLo，化学发光检测各孔的相对发光单位(RLU)。
数据处理：
利用不含细胞的培养基的CellTiter-Glo获得背景值。细胞活率＝(样品RLU-背景RLU)/(溶媒RLU-背景RLU)×100％，最大抑制率＝100％-细胞活率 最大浓度，按照四参数模型拟合曲线，计算化合物的半数抑制浓度(IC 50)。
试验结果：
按照上述方法测定化合物对KYSE-520细胞增殖的抑制活性，结果如表2中所示。
表2.化合物对KYSE-520细胞增殖活性抑制结果
实施例化合物 IC 50(nM)
实施例1 82
实施例3 2.7
实施例4 42
实施例6 58
实施例10 10
实施例12 9.3
实施例13 51
实施例14 90
实施例16 9.8
实施例20 11
结论：
本发明的化合物对KYSE-520细胞具有较强的细胞增殖抑制活性。
试验例3：化合物对NCI-H358细胞(人非小细胞肺癌细胞)增殖活性抑制试验
试验系统：
细胞名称/制造商：NCI-H358/南京科佰
试剂盒名称/制造商：CellTiter- Luminescent Cell Viability Assay,Promega
试验参数：
细胞数量：1500细胞/孔
铺板培养基：NCI-H358:1640+10％FBS
加药培养基：NCI-H358:1640+10％FBS
化合物孵育条件：37℃，5％CO 2
孵育时间：5天
检测温度：RT
BMG PHERAstar FS Luminescent
试验步骤：
将细胞培养在含有10％胎牛血清的培养基中，放置在37℃，5％CO 2培养条件下进行培养。向96 孔板中铺入适量细胞，培养箱中过夜培养，使细胞附着贴壁。次日，移除培养基，加入含有预先稀释化合物的完全培养基，37℃孵育5天。第五天向每孔中加入检测试剂CellTiter-GLo，化学发光检测各孔的相对发光单位(RLU)。
数据处理：
利用不含细胞的培养基的CellTiter-Glo获得背景值。细胞活率＝(样品RLU-背景RLU)/(溶媒RLU-背景RLU)×100％，最大抑制率＝100％-细胞活率 最大浓度，按照四参数模型拟合曲线，计算化合物的半数抑制浓度(IC 50)。
试验结果：
按照上述方法测定化合物对NCI-H358细胞增殖的抑制活性，结果如表3中所示。
表3.化合物对NCI-H358细胞增殖活性抑制结果
实施例化合物 IC 50(nM)
实施例1 19
实施例3 0.9
实施例4 8.1
实施例6 14
实施例8 38
实施例10 7.3
实施例11 66
实施例12 1.8
结论：
本发明的化合物对NCI-H358细胞具有较强的细胞增殖抑制活性。
试验例4：SD大鼠药代动力学(PK)研究。
分别通过静脉(IV)和灌胃(PO)向雄性SD大鼠给药实施例10化合物及对照化合物1，考察药代动力学特性。IV和PO的给药剂量分别是1mg/kg和5mg/kg，IV的溶剂为5％DMSO+5％Solutol(15-羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯)+90％Saline(生理盐水)，PO的溶剂为0.5％MC(甲基纤维素钠)。IV和PO给药后在不同时间点收集血液。血液采用EDTA.K2抗凝，离心后得到血浆样品，于-80℃条件下保存。
血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。应用WinNonlin 6.3软件，采用非房室模型计算药代动力学参数，结果见下表4。
表4.化合物在大鼠体内血液中的药代动力学参数
注：“/”表示不存在
结论：本发明实施例10的化合物在静脉注射给药剂量1mg/kg和口服给药剂量5mg/kg后，化合物在大鼠血浆中达到较高暴露，远高于对照化合物1，且静脉给药的清除率远低于对照化合物1，表现出优良的药代动力学性质。
上述实施例不以任何方式限定本申请的方案。除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (16)

  1. 一种式I的化合物或其药学上可接受的形式：
    其中，
    L 1选自单键、-O-或-S-；
    W 1和W 2各自独立地选自-CR 4-和-N-；
    R 4选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-NH-C 1-6烷基、-NH-C(＝O)-O-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基或-S(＝O) 2-C 3-6环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氧代基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
    R 1选自-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-P(＝O)R 1aR 1b、 -C l-6亚烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-C 3-6亚环烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-3-6元亚杂环烷基-N＝S(＝O)R 1aR 1b或-C(＝N-R 1d)-R 1a；所述亚烷基、亚环烷基或亚杂环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-(C 1-6烷基)、(C 1-6烷基) 2氨基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基或氧代基的取代基取代；
    R 1a和R 1b各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-(C 1-6烷基)、(C 1-6烷基) 2氨基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 6-10芳基或5-12元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
    R 1c和R 1d各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氧代基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
    或者，R 1a、R 1b、R 1c和R 1d中的任意两者与其所连接的原子一起形成C 3-8环烷基、或任选地含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环烷基；所述C 3-8环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-O-(C 1-6烷基)、C 1-6烷氨基、(C 1-6烷基) 2氨基或氧代基的取代基取代；
    每个R 2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-NH-C 1-6烷基、-NH-C(＝O)-O-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基或-S(＝O) 2-C 3-6环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氧代基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
    或者，R 1和R 2与其所连接的原子成环时， 选自吡啶环并5-8元杂环、哒嗪环并5-8元杂环或苯环并5-8元杂环，所述杂环任选地被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、氧代基、C 1-6烷基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
    环A选自5-10元杂芳环或5-6元杂环；
    每个R 5各自独立地选自氢、卤素、C 1-6烷基、氧代基、氨基、氰基、-C(＝O)-NH 2、-NH-C(＝O)-O-C 1-6 烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基或-S(＝O) 2-C 3-6环烷基；所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
    环B为4-20元含氮杂环；
    每个R 3各自独立地选自氢、氨基、卤素、氰基、羟基、氧代基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 1-6亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-6亚烷基-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6环烷基、-C(＝O)-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-O-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基、-S(＝O) 2-(3-6元杂环烷基)、-NH-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-NH 2或-C(＝O)-NH-C 1-6烷基；所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氨基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 1-6卤代烷基)、-O-(3-6元杂环烷基)、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
    m和n各自独立地选自0、1或2；
    p选自0、1、2、3或4；
    所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，L 1选自单键或-S-；优选地，L 1为-S-。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R 4选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；优选地，R 4选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基或环丙基；优选地，R 4选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲基或环丙基；更优选地，R 4为氢。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
    R 1选自-N＝S(＝O)R 1aR 1b、-P(＝O)R 1aR 1b、
    R 1a和R 1b各自独立地选自C 1-6烷基、-O-(C 1-6烷基)、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 6-10芳基或5-12元杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；优选地，R 1a和R 1b各自独立地选自C 1-6烷基、-O-(C 1-6烷基)、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；更优选地，R 1a和R 1b各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基或乙氧基；
    R 1c和R 1d各自独立地选自氢、羟基、氰基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；优选地，R 1c和R 1d各自独立地选自氢、羟基、氰基、-O-(C 1-6烷基)或-O-(C 3-6环烷基)；所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素或氰基的取代基取代；更优选地，R 1c和R 1d各自独立地选自氢、羟基、氰基、甲氧基或乙氧基；
    或者，R 1a、R 1b、R 1c和R 1d中的任意两者与其所连接的原子一起形成C 3-6环烷基、或任选地含有1个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环烷基；所述C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；
    优选地，R 1选自-N＝S(＝O)(CH 3) 2、 或-P(＝O)(CH 3) 2。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
    每个R 2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基或-O-(C 1-6烷基)的取代基取代；优选地，每个R 2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基或环丙基；
    或者，R 1和R 2与其所连接的原子成环时， 选自吡啶环并5-8元杂环、哒嗪环并5-8元杂环或苯环并5-8元杂环，所述杂环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、氨基、氰基、氧代基、甲基、甲氧基或乙氧基的取代基取代。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
    环A选自6-10元杂芳环或5-6元杂环，每个R 5各自独立地选自氢、卤素、C 1-6烷基、氧代基、氨基、氰基或-C(＝O)-NH 2，所述烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素或氰基的取代基取代；
    优选地，环A选自6元杂芳环、9元杂芳环或10元杂芳环，每个R 5各自独立地选自氢、C 1-6烷基、-CH 2-OH、-CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F、-C(＝O)-NH 2、氧代基或氨基；更优选地，每个R 5各自独立地选自氢、甲基、乙基、-CH 2-OH、氧代基、-C(＝O)-NH 2或氨基；更优选地，每个R 5各自独立地选自氢、甲基、乙基、-CH 2-OH、氧代基或氨基。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
    选自： R 5和n如权利要求1中所定义；
    优选地， 选自
    优选地， 选自
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
    环B为6-14元含氮杂环；
    每个R 3各自独立地选自氢、氨基、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-6亚烷基-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-C 1-6烷基或-S(＝O) 2-C 1-6烷基；所述烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氨基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 1-6卤代烷基)、C 3-6环烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基的取代基取代；
    优选地，每个R 3各自独立地选自氢、氨基、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-C 3-6环烷基或-C 1-6亚烷基-(3-6元杂环烷基)；所述烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氨基、-O-(C 1-6烷基)、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-O-(C 1-6卤代烷基)或C 3-6环烷基的取代基取代；
    更优选地，每个R 3各自独立地选自-NH 2、-CH 2NH 2、-CH 3、-CH 2OCH 3、-CH(NH 2)CH 3、-CH(NH 2)CH 2OCH 3、-CH(NH 2)CH 2F、-CH(NH 2)CH 2CN、-CH(NH 2)CH(CH 3)OCH 3、-CH(NH 2)CH(CH 3)OH、-CH(NH 2)CH 2OH、-CH(NH 2)C(CH 3) 2OH、-CH(NH 2)C(CH 3) 2OCH 3、-CH(NH 2)CH 2OCHF 2、-CH(NH 2)CH 2S(＝O) 2CH 3、-CH 2F、-CH 2OCH 2F、-CH 2OCHF 2、
    特别优选地，每个R 3各自独立地选自-NH 2、-CH 2F、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2F、-CH 2OCHF 2或-CH 3。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
    选自：
    其中R 7选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-C 1-6亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-6亚烷基-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6环烷基、-C(＝O)-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-O-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基或-S(＝O) 2-(3-6元杂环烷基)；所述烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氧代基、-O-(C 1-6烷基)、C 2-6烯基或C 2-6炔基的取代基取代；
    优选地， 选自：
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其为具有式II结构的化合物或其药学上可接受的形式：
    其中，X 1选自-O-、-CH 2-或-N(R 7)-；
    每个R 6各自独立地选自C 1-6烷基或氨基，所述烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、-O-(C 1-6烷基)、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-O-(C 1-6卤代烷基)、-S(＝O) 2-C 1-6烷基或氧代基的取代基取代；
    或者，任意两个R 6与其所连接的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
    R 7选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-C 1-6亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-6亚烷基-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6环烷基、-C(＝O)-(3-6元杂环烷基)、-C(＝O)-O-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基或-S(＝O) 2-(3-6元杂环烷基)；所述烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氧代基、-O-(C 1-6烷基)、C 2-6烯基或C 2-6炔基的取代基取代；
    r选自0、1、2或3；
    环A、W 1、W 2、L 1、R 1、R 2、R 5、m和n如权利要求1-9中所定义；
    所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
  11. 根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其为具有式III结构的化合物或其药学上可接受的形式：
    其中，
    环C选自3-6元杂环、3-6元碳环、苯环或5-6元杂芳环；
    每个R 8各自独立地选自氢、氨基、卤素、氰基、羟基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基、-NH-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-NH 2或-C(＝O)-NH-C 1-6烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氨基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 1-6卤代烷基)、-O-(3-6元杂环烷基)、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
    X 2选自-O-、-CH 2-、-CF 2-、-CHF、-N(R 7)-、-C(＝O)-和
    环D为C 3-6环烷基；所述环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氨基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 1-6卤代烷基)或-O-(3-6元杂环烷基)的取代基取代；
    q选自0、1、2或3；
    环A、W 1、W 2、L 1、R 1、R 2、R 5、m和n如权利要求1-9中所定义，R 7如权利要求10中所定义；
    所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
  12. 根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的形式，其为具有式III-1结构的化合物或其药学上可接受的形式：
    其中，
    X 3选自-CR 8-和-N-，X 4选自-CR 9-和-N-，X 5选自-CR 10-和-N-，X 6选自-CR 11-和-N-；
    R 8、R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢、氨基、卤素、氰基、羟基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6环烷基、-NH-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-NH 2或-C(＝O)-NH-C 1-6烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、氨基、-O-(C 1-6烷基)、-O-(C 1-6卤代烷基)、-O-(3-6元杂环烷基)、C 2-6烯基、C 2-6炔基、氧代基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基的取代基取代；
    环A、W 1、W 2、L 1、R 1、R 2、R 5、X 2、m和n如权利要求11中所定义；
    所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
  13. 如下化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物和前药：
  14. 一种根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式的制备方法，其包括以下步骤：
    方法一：
    步骤1-1：使式S-1的化合物与式S-2的化合物发生缩合或者取代反应以生成AM-1的化合物；
    步骤1-2：使式AM-1的化合物与式S-3的化合物发生偶联反应，随后进行脱保护和/或官能团转化生成式I的化合物；
    方法二：
    步骤2-1：使式S-1的化合物与式S-3的化合物发生偶联反应以生成BM-1的化合物；
    步骤2-2：使式BM-1的化合物与式S-2的化合物发生取代或者偶联反应，随后进行脱保护和/或官能团转化生成式I的化合物；
    其中，LG 1表示卤素、或任选地被卤素取代的C 1-6烷基磺酸酯基；
    LG 2表示卤素、任选地被卤素取代的C 1-6烷基磺酸酯基、或羟基；
    R x选自H、钠、钾、硼酸基、硼酸酯基、取代的硅基、取代的金属基团、或任选地被卤素取代的C 1-6烷基磺酸酯基；
    环A、环B、W 1、W 2、L 1、R 1、R 2、R 3、R 5、m、n和p如权利要求1中所定义。
  15. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，以及药学上可接受的载体。
  16. 根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药或者根据权利要求15所述的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗SHP2磷酸酶相关疾病的药物中的用途；优选地，所述SHP2磷酸酶相关疾病为肿瘤类病症。
CN202280007780.5A 2021-01-29 2022-01-19 一类杂环类shp2抑制剂、其制备方法及用途 Pending CN116568308A (zh)

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