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CN118202039A - 干细胞增殖促进剂 - Google Patents

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CN118202039A
CN118202039A CN202280073400.8A CN202280073400A CN118202039A CN 118202039 A CN118202039 A CN 118202039A CN 202280073400 A CN202280073400 A CN 202280073400A CN 118202039 A CN118202039 A CN 118202039A
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CN
China
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heparanase
mmp
inhibitor
extract
skin
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Application number
CN202280073400.8A
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English (en)
Inventor
入山俊介
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shiseido Co Ltd
Original Assignee
Shiseido Co Ltd
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Publication date
Application filed by Shiseido Co Ltd filed Critical Shiseido Co Ltd
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Abstract

本公开涉及从健康/美容两方面的生活质量(QOL)维持或提高的观点考虑，提供促进表皮干细胞的增殖、对皱纹和屏障功能的改善有效的物质和组合物。更具体而言，为了促进表皮干细胞的增殖、获得皱纹和屏障功能的改善效果，可以使用包含1‑(2‑羟基乙基)‑2‑咪唑烷酮(HEI)或其衍生物和アルジェレックス等海藻提取物的组合物。

Description

干细胞增殖促进剂
技术领域
本发明涉及表皮干细胞的增殖促进剂及其使用，更详细而言，涉及包含乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物的表皮干细胞的增殖促进剂及其使用。
背景技术
迎来真正的老龄化社会，与老化机理有关的研究/开发正在活跃化。其中皮肤由于形成人体的最外层，不仅担负对于生物体保护而言重要的作用，而且其外观在视觉上被捕捉，因此在美容上是特别重要的器官。从健康/美容两方面的生活质量(QOL)维持或提高的观点考虑对皮肤老化防止的关心近年来日益变高。
表皮为存在于皮肤最外层的皮肤组织。表皮主要由角质层、颗粒层、棘层、和基底层构成。存在于基底层的基底细胞分裂，向外层移动。在该移动的过程中在细胞中发生去核而扁平化，向角质层分化，角质层最终剥落。该更新的期间被认为是大约45天左右。然而，在老化了的皮肤中，更新速度变慢，表皮整体变薄。其结果已知发生屏障功能降低、水分含量的降低等皮肤功能的降低。基底细胞虽然为富于分裂性的细胞，但并不是无限地反复增殖，而是如果分裂一定次数就不再分裂。基底细胞通过存在于基底膜上的表皮基底干细胞(在本说明书中也简称为表皮干细胞)的一部分进行分化，从而重新被供应。然而，已知随着老化，表皮基底干细胞的数量减少，如果表皮基底干细胞的数量减少，则显示表皮的薄化、表皮的干燥、屏障功能降低等老化的征候。
在非专利文献1中公开了由光老化引起的基底膜的层粘连蛋白-511的减少使表皮干细胞/前体细胞减少，进而HEI(羟基乙基-咪唑烷酮hydroxyethyl-imidazoridinone)具有维持表皮干细胞的数量的效果。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Shunsuke Iriyama et al.,Scientific Reports,10(1):12592,2020.
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题是从健康/美容两方面的生活质量(QOL)维持或提高的观点考虑，为了改善皮肤的皱纹、屏障功能等，发现对于使表皮干细胞的数量增加有效的物质和组合物。
用于解决课题的手段
本发明人进行了深入研究，结果发现，1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮或其衍生物等乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、与褐藻/红藻/绿藻的混合提取物或アルジェレックス(Argelex)等海藻提取物的组合显示使表皮干细胞本身的数量增加的效果。
因此，本公开提供以下方案。
(1)一种表皮干细胞增殖促进剂，其特征在于，含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和海藻提取物作为有效成分。
(2)根据方案1所述的制剂，乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂为1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮或其衍生物。
(3)根据方案2所述的制剂，1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮或其衍生物为下述通式(I)所示的环状羧酰胺衍生物。
(在通式(I)中，n为1～3的整数，R1为氢原子、或可以被羟基取代的碳原子数1～6的烃基，X为-CH2-、或-N(R2)-所示的基团，R2是指氢原子、或可以被羟基取代的碳原子数1～6的烃基。)
(4)根据方案1～3中任一项所述的制剂，海藻提取物为褐藻/红藻/绿藻的混合提取物、或アルジェレックス。
(5)根据方案1～4中任一项所述的制剂，乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂为1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮，海藻提取物为アルジェレックス。
(6)一种皱纹改善剂，其特征在于，含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和海藻提取物作为有效成分。
(7)一种皮肤的屏障功能的改善剂，其特征在于，含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和海藻提取物作为有效成分。
(8)一种美容方法，其特征在于，将含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物的组合物应用于皮肤。
(9)一种用于防止或改善皱纹的非治疗方法，其特征在于，将含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物的组合物应用于皮肤。
(10)一种用于改善皮肤的屏障功能的非治疗方法，其特征在于，将含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物的组合物应用于皮肤。
发明的效果
本公开所涉及的制剂由于不是仅仅维持表皮干细胞的数量，而是进一步使其增加，因此例如，可以作为对皱纹、屏障功能的改善有效的化妆品等美容用组合物而适合地使用。
附图说明
图1为显示将基于Ki67的表达而调查了S173(HEI)、アルジェレックス(Argelex)、和S173与アルジェレックス的组合对表皮干细胞带来的效果的结果的图像。0天对照为未培养的未处置的对照，2天对照为仅培养处置2天的对照，S173为采用单独S173的处置，Argelex为采用单独アルジェレックス的处置，S173+Argelex为采用S173与アルジェレックス的组合的处置。
图2为与图1的结果对应的柱状图。纵轴为Ki67阳性细胞密度。横轴从左侧起，0天对照：未培养的未处置的对照，2天对照：仅培养处置2天的对照，S173：采用单独S173的处置，Argelex：采用单独アルジェレックス的处置，S173+Argelex：采用S173与アルジェレックス的组合的处置。值为3次独立的实验的平均和SD。统计分析使用单因素方差分析和Turkey的多重比较检验而进行了。
图3为显示基于MCSP的表达而调查了S173(HEI)、アルジェレックス(Argelex)、和S173与アルジェレックス的组合对表皮干细胞带来的效果的结果的图像。0天对照为未培养的未处置的对照，2天对照为仅培养处置2天的对照，S173为采用单独S173的处置，Argelex为采用单独アルジェレックス的处置，S173+Argelex为采用S173与アルジェレックス的组合的处置。
图4为与图3的结果对应的柱状图。纵轴为MCSP阳性细胞密度。横轴从左侧起，0天对照(最左侧的对照)：未培养的未处置的对照，2天对照(从左侧起第2个对照)：仅培养处置2天的对照，S173：采用单独S173的处置，Argelex：采用单独アルジェレックス的处置，S173+Argelex：采用S173与アルジェレックス的组合的处置。值为3次独立的实验的平均和SD。统计分析使用单因素方差分析和Turkey的多重比较检验而进行了。
图5为显示基于Ki67与MCSP的共表达而调查了S173(HEI)、アルジェレックス(Argelex)、和S173与アルジェレックス的组合对表皮干细胞带来的效果的结果的图像。0天对照为未培养的未处置的对照，2天对照为仅培养处置2天的对照，S173为采用单独S173的处置，Argelex为采用单独アルジェレックス的处置，S173+Argelex为采用S173与アルジェレックス的组合的处置。
图6为与图5的结果对应的柱状图。纵轴为Ki67+MCSP阳性细胞密度。横轴从左侧起，0天对照(最左侧的对照)：未培养的未处置的对照(从左侧起第2个对照)，2天对照：仅培养处置2天的对照，S173：采用单独S173的处置，Argelex：采用单独アルジェレックス的处置，S173+Argelex：采用S173与アルジェレックス的组合的处置。值为3次独立的实验的平均和SD。统计分析使用单因素方差分析和Turkey的多重比较检验而进行了。
具体实施方式
表皮干细胞增殖促进剂
本公开所涉及的一方案涉及一种表皮干细胞增殖促进剂，其特征在于，含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和海藻提取物作为有效成分。
在一部分方案中，在本公开所涉及的表皮干细胞增殖促进剂中被使用的乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂可以为乙酰肝素酶抑制剂与MMP-9抑制剂的混合物，但优选为具备乙酰肝素酶抑制活性和MMP-9抑制活性两者的双功能性的化合物。因此，在一方案中，具备乙酰肝素酶抑制活性和MMP-9抑制活性双方的1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮(HEI)或其衍生物能够作为本公开所涉及的表皮干细胞增殖促进剂中的有效成分之一而被使用。另外，在本说明书中，也有时将1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮(HEI)表述为S-173或S173。
1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮(HEI)为具有以下结构的化合物。
1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮的衍生物可以为例如以下通式(I)所示的化合物：
(在通式(I)中，n为1～3的整数，R1为氢原子、或可以被羟基取代的碳原子数1～6的烃基，X为-CH2-、或-N(R2)-所示的基团，R2是指氢原子、或可以被羟基取代的碳原子数1～6的烃基。)
在一部分方案中，在本公开所涉及的表皮干细胞增殖促进剂中被使用的海藻提取物涉及从选自褐藻、红藻、和绿藻中的至少1种藻类提取出的提取物。在进一步优选的方案中，海藻提取物涉及褐藻、红藻、和绿藻的提取物。进一步更优选为海带属和裙带菜属的褐藻、蜈蚣藻属的红藻、和石莼属的绿藻的提取物，最优选为アルジェレックス。所使用的溶剂可以为任意的溶剂，可以将水、醇、醚、酯等单独或混合使用。作为被使用的醇，可以使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等1元醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇等2元醇、和甘油等3元醇。作为醚，可以使用二甲醚、乙醚、甲乙醚、四氢呋喃等。作为酯，可以使用乙酸甲酯、乙酸乙酯等。在作为混合物而被使用的情况下，可以以任意的混合比使用。例如水与1,3-丁二醇的混合液可以在1:10～10:1的范围使用，可以进一步优选在3:10～10:3的范围使用。可以使用1:1混合液。海藻提取物可以混配于化妆料。例如可以将0.0001％～10％的量、优选为0.001％～1.0％的海藻提取物混配于化妆料。作为一例，可以将0.1％的海藻提取物混配于例如美容液、化妆水、乳液、霜等化妆料。
在一部分方案中，在本公开所涉及的表皮干细胞增殖促进剂中被使用的海藻提取物可以为アルジェレックス(Argelex)。アルジェレックス为由一丸ファルコス株式会社销售的化妆品原料，涉及海藻提取物。更具体而言，アルジェレックス涉及褐藻/红藻/绿藻的混合提取物。将褐藻的全藻在50％1,3-丁二醇中浸渍3天进行过滤而获得的褐藻提取液、与将褐藻、红藻、和绿藻的全藻在50％1,3-丁二醇中浸渍3天进行过滤而获得的褐藻、红藻、和绿藻的提取液进行混合而获得。认为アルジェレックス改善水分含量，此外发挥对肌肤粗糙的抑制效果。アルジェレックス所使用的褐藻为海带属和裙带菜属的藻类，作为一例，为狭叶海带、裙带菜。アルジェレックス所使用的红藻为蜈蚣藻属的藻类，作为一例，为麒麟菜、稀疏蜈蚣藻。アルジェレックス所使用的绿藻为石莼属的藻类，作为一例，为缘管浒苔。
在一部分方案中，本公开所涉及的表皮干细胞增殖促进剂包含1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮、与アルジェレックス的组合。
本公开所涉及的表皮干细胞增殖促进剂换言之也可以表现为含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮等乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和アルジェレックス等海藻提取物的用于在表皮干细胞的增殖促进中使用的组合物。这样的组合物特别是能够被用于非治疗的美容用途。此外，从其它观点考虑，本公开的一方案涉及1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮等乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和アルジェレックス等海藻提取物在表皮干细胞的增殖促进中的使用。在这样使用时，乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物可以以与其它成分组合后的组合物的形式而被使用。进一步从其它观点考虑，本公开的一方案涉及1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮等乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和アルジェレックス等海藻提取物在表皮干细胞增殖促进剂的制造中的使用。进一步从其它观点考虑，本公开的一方案涉及包含将1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮等乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和アルジェレックス等海藻提取物施与对象(例如人)的表皮干细胞的增殖促进方法。
皱纹改善剂
本公开的一方案涉及一种皱纹改善剂，其特征在于，含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和海藻提取物作为有效成分。通过促进表皮干细胞的增殖，从而表皮细胞的供应被改善，能够带来皱纹的改善。皱纹可以为小皱纹和/或大皱纹。小皱纹可以认为随着表皮增殖促进而表皮性的皱纹改善。此外，大皱纹可以认为伴随由从表皮被分泌的PDGF-BB产生促进引起的乳头层胶原产生促进而皱纹改善。关于乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物的详细如上所述。在一部分方案中，本公开所涉及的皱纹改善剂包含1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮、与アルジェレックス的组合。另外，皱纹的改善可以使用例如复型分析、采用照片的级别判定、目视判定、使用了图像分析装置的分析等任意的方法进行评价。
本公开所涉及的皱纹改善剂换言之也可以表现为含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮等乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和アルジェレックス等海藻提取物的用于在皱纹的改善中使用的组合物。这样的组合物特别是能够被用于非治疗的美容用途。此外，从其它观点考虑，本公开的一方案涉及1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮等乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和アルジェレックス等海藻提取物在皱纹的改善中的使用。在这样使用时，乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物可以以与其它成分组合后的组合物的形式被使用。进一步从其它观点考虑，本公开的一方案涉及1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮等乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和アルジェレックス等海藻提取物在皱纹改善剂的制造中的使用。进一步从其它观点考虑，本公开的一方案涉及包含将1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮等乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和アルジェレックス等海藻提取物施与对象(例如人)的皱纹的改善方法。
屏障功能改善剂
本公开的一方案涉及一种屏障功能改善剂(肌肤屏障恢复促进剂)，其特征在于，含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和海藻提取物作为有效成分。通过促进表皮干细胞的增殖，从而更新改善，结果肌肤屏障的恢复被促进，能够带来皮肤的屏障功能的改善。关于乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物的详细如上所述。在一部分方案中，本公开所涉及的屏障功能改善剂包含1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮、与アルジェレックス的组合。另外，皮肤的屏障功能例如可以以经表皮水分蒸发量(TEWL)、使用了色素等指标物质的对皮肤的渗透度等作为指标来进行评价。皮肤的TEWL可以使用VapoMeter等装置而测定。
本公开所涉及的屏障功能改善剂换言之也可以表现为含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮等乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和アルジェレックス等海藻提取物的用于在屏障功能的改善中使用的组合物。这样的组合物特别是能够被用于非治疗的美容用途。此外，从其它观点考虑，本公开的一方案涉及1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮等乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和アルジェレックス等海藻提取物在屏障功能的改善中的使用。在这样使用时，乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物可以以与其它成分组合后的组合物的形式被使用。进一步从其它观点考虑，本公开的一方案涉及1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮等乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和アルジェレックス等海藻提取物在屏障功能改善剂的制造中的使用。进一步从其它观点考虑，本公开的一方案涉及包含将1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮等乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和アルジェレックス等海藻提取物施与对象(例如人)的屏障功能的改善方法。
调合
1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮或其衍生物可以通过公知的方法来合成，或可以容易地购入市售品。此外，海藻提取物可以通过公知的方法来提取，或可以容易地购入市售品。
1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮或其衍生物可以通过公知的方法而制成无机盐或有机盐。作为在本公开所涉及的方案中被使用的盐，没有特别限定，例如，作为无机盐，可举出盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐等。作为有机盐，可举出乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、氨基酸盐等。
在本公开所涉及的制剂中，作为乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂，可以适合使用具有乙酰肝素酶活性抑制效果/MMP-9抑制效果的1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮及其衍生物、特别是具有乙酰肝素酶活性抑制效果和MMP-9抑制效果这两效果的1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮及其衍生物。本公开所涉及的制剂可以包含仅单独1种1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮或其衍生物，但也可以以任意的组合和比率包含2种以上上述化合物或其盐。此外，本公开所涉及的制剂可以包含仅单独1种アルジェレックス等海藻提取物，但也可以以任意的组合和比率包含2种以上海藻提取物。
本公开所涉及的制剂中的、1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮或其衍生物或其盐的含量只要是对于有效地发挥所希望的效果而言充分的量就没有特别限定，只要根据制剂的用途来适当选择即可。然而一般而言，优选使1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮或其衍生物或其盐相对于制剂整体的比率通常为0.0001质量％以上、尤其是0.001质量％以上，此外，通常为5质量％以下、尤其是2.0质量％以下(例如1.5质量％)。在使用2种以上1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮或其衍生物或其盐的情况下，只要它们的合计量满足上述范围即可。此外，本公开所涉及的制剂中的、海藻提取物的含量只要是对于有效地发挥所希望的效果而言充分的量就没有特别限定，只要根据制剂的用途来适当选择即可。然而一般而言，优选使海藻提取物相对于剂整体的比率通常为0.0001质量％以上、尤其是0.001质量％以上，此外，通常为5质量％以下、尤其是2.0质量％以下(例如1.5质量％)。在使用2种以上海藻提取物的情况下，只要它们的合计量满足上述范围即可。
本公开所涉及的制剂只要实质上不损害由乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物的组合带来的作用，就可以除了乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物以外，还含有其它任意的成分。作为其它成分，可举出具有乙酰肝素酶活性的抑制作用、其它活性(特别是MMP-9抑制活性等)的其它化合物(CGS27023A、BIPBIPU等)、医药上容许的载体和/或辅助剂。其它成分的例子可举出缬草提取物、百合提取物、滨海前胡提取物、无患子提取物、陈皮提取物等作为乙酰肝素酶抑制药剂起作用的生药(参照日本特愿2014-165586)、莽吉柿提取物、姜黄提取物、(委陵菜提取物)等作为MMP抑制剂起作用的生药(参照日本特愿2018-545781)，但不限定于这些。这样的其它成分可以单独使用1种，也可以将2种以上以任意的组合和比率使用。因此，本发明的一部分方案涉及包含兼具了乙酰肝素酶抑制活性和MMP-9抑制活性的化合物、和/或乙酰肝素酶抑制剂与MMP-9抑制剂的组合、和海藻提取物作为有效成分的表皮干细胞增殖促进剂、皱纹改善剂等剂。
本公开所涉及的制剂可以按照常规方法制造，此外作为构成皮肤外用剂的成分，也可以用乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物的各1种或2种以上单独来调制，但可以根据需要适当混配通常在包含医药部外品的化妆品、药品等皮肤外用剂等中被使用的成分，例如油分、表面活性剂、粉末、色料、水、醇类、增稠剂、螯合剂、有机硅类、抗氧化剂、紫外线吸收剂、保湿剂、香料、各种药效成分、防腐剂、pH调节剂、中和剂等。
本公开所涉及的制剂的施与途径和剂型都不受限定，只要根据其用途来适当选择即可。作为施与途径的例子，可举出局部施与(皮肤外用等)、经口施与、非经口施与(静脉施与、腹腔内施与等)等，但在作为表皮干细胞增殖促进剂等本公开所涉及的制剂而使用的情况下优选作为皮肤外用剂而使用。作为剂型，在局部施与(皮肤外用剂)的情况下，可举出将溶液系、增溶系、乳化系、粉末分散系、水-油二层系、水-油-粉末三层系等制成了贴剂、软膏、霜、乳液、化妆水、凝胶、气雾剂等的形态。在经口施与的情况下，可举出片剂、包衣片、糖衣片、颗粒剂、散剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊)等固体制剂、内服液体制剂、糖浆剂等液体制剂(溶液、悬浮液)等形态。在非经口施与的情况下，可举出注射液等形态。
此外，在本公开所涉及的制剂中，只要实质上不损害由乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物带来的作用，就可以除了本公开所涉及的乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物以外，还混配载体和/或辅助剂等其它1种或2种以上任意的成分。其它成分没有特别限定，只要根据药物组合物的用途、剂型、施与方式等来适当选择即可，作为例子，可举出医药上容许的载体和/或辅助剂。作为辅助剂，可举出例如稀释剂、粘合剂、崩解剂、增稠剂、分散剂、再吸收促进剂、矫味剂、缓冲剂、表面活性剂、助溶剂、保存剂、乳化剂、等渗剂、稳定剂、pH调节剂等。
作为具体例，在使本公开所涉及的制剂为皮肤外用剂的情况下，可以根据需要适当混配外用剂通常所使用的成分，例如，美白剂、保湿剂、抗氧化剂、油性成分、紫外线吸收剂、表面活性剂、增稠剂、醇类、粉末成分、色剂、水性成分、水、各种皮肤营养剂等。进一步，也可以适当混配乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、柠檬酸钠、多磷酸钠、偏磷酸钠、葡糖酸等金属离子封锁剂、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯等防腐剂、咖啡因、单宁、维拉帕米、凝血酸及其衍生物、甘草提取物、光甘草定、木瓜的果实的热水提取物、各种生药、生育酚乙酸酯、甘草酸及其衍生物或其盐等药剂、维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡糖苷、熊果苷、曲酸等美白剂、葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖等糖类、视黄酸、视黄醇、乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯等维生素A衍生物类、烟酰胺等烟酸衍生物类等。
上述成分为例示，不限定于它们。此外这些成分可以按照与所希望的方式对应的处方而适当组合进行混配。
本公开所涉及的皮肤外用剂的剂型没有特别限定，可以采用例如，溶液系、增溶系、乳化系、粉末分散系、水-油二层系、水-油-粉末三层系、软膏、凝胶、气雾剂等任意的剂型。此外，使用形态也没有特别限定，可以采用例如，化妆水、乳液、霜、精华、胶质、凝胶、软膏、面膜(パック)、面膜(マスク)、粉底等任意的方式。
本公开所涉及的制剂通过应用于肌肤，从而可以在为了谋求皱纹的形成的预防和/或形成了的皱纹的减轻/消失的美容或非治疗方法中利用。因此，本公开的一个方案涉及一种美容或非治疗方法，其特征在于，将含有对处置有效的量的乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物的组合物应用于需要处的对象(例如人)的皮肤。这样的美容或非治疗方法中的本公开所涉及的皮肤外用剂的用法、用量也没有特别限定，根据剂型、进行处置的皱纹的状态来适当确定，但典型地，可以每1天数次例如1次～5次，适量例如每1平方cm2 0.1ml～1ml直接抹上肌肤，或使其适量渗入到纱布等后贴附于肌肤。另外，本公开所涉及的美容或非治疗方法不包含所谓的医疗行为。
以上，举出具体例对本发明进行了说明，但以上具体例到底是例示，本发明在不超出权利要求书的范围内，可以加入任意的变更而实施。在上述各处被提及的本发明的各种特征和方案也可以适当加入必要的变更，在其它部分的记载中也应用。因此，在某方案中被特定的特征可以适当与在其它方案中被特定的功能组合。包含专利、专利申请、论文、教科书、和序列登记号的、在本说明书中被引用的全部参考文献、和在参考文献中被引用的参考文献通过参照而其整体被合并到本说明书中。被合并了的文献和同样的资料的1个或多个包含被定义了的术语、术语的使用法、被说明了的技术等，但不限定于这些，关于这点，在与本申请不同、或矛盾的情况下，以本申请的记载优先。
以下，举出实施例更具体地说明本发明，但本发明不限定于下述实施例。
实施例
新鲜人皮肤的培养
从株式会社KAC购入取得了进行了知情同意的受检者(20多岁～30多岁)的腹部的新鲜皮肤样品。用添加了具有抑制MMP-9和乙酰肝素酶两者的效果的1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮(S173，终浓度0.01％)、アルジェレックス(Argelex，终浓度0.01％)、1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮与アルジェレックス的组合(S173+Argelex，终浓度0.01％)的10％FBS-DMEM(Thermo Fisher Science,11885084)、Humedia-KG2(KURABO,KK-2150S)的等量混合培养基进行了培养。在对照中，用不包含这些药剂的等量加入了DMSO溶剂的培养基进行了培养。每天进行培养基交换，在第2天(2天)回收了组织片。
石蜡块、切片制作
将新鲜人皮肤按照AMeX法，使用冷丙酮而脱水固定后，按照丙酮、苯甲酸甲酯、二甲苯的顺序置换，包埋于石蜡。以3μm的厚度制作切片，制作出组织染色用的切片。
免疫染色
将以3μm的厚度制作出的石蜡切片用二甲苯脱石蜡后，使用EtOH进行了水合化。使用针对Ki-67(SP6)的抗体(Thermo Fisher Scientific,RM-9106-S,rabbit mousemonoclonal antibody)和针对MCSP(melanoma-associated chondroitin sulphateproteoglycan)的抗体(Millopore,MAB2029,9.2.27,mouse monoclonal antibody)进行了荧光免疫染色。
S173(HEI)与アルジェレックス(Argelex)的协同效果研究
将基于Ki67的表达而调查了S173(HEI)、アルジェレックス(Argelex)、和S173与アルジェレックス的组合对表皮干细胞带来的效果的结果示于图1和图2中。已知Ki-67作为细胞增殖的标志物起作用。由图2的图明确可知，通过S173(HEI)、アルジェレックス(Argelex)、和S173与アルジェレックス的组合的任一处置，都与未加入药剂的对照(2天对照)相比，Ki67阳性细胞的数量增加了，因此S173(HEI)与アルジェレックス都促进细胞的增殖。这样，通过2天的培养从而增殖性的细胞减少，但通过アルジェレックス从而增殖性的细胞增加，显示出向0天水平恢复。
将基于MCSP的表达而调查了S173(HEI)、アルジェレックス(Argelex)、和S173与アルジェレックス的组合对表皮干细胞带来的效果的结果示于图3和图4中。已知MCSP作为表皮基底干细胞的标志物起作用。由图4的图明确可知，通过S173(HEI)、アルジェレックス(Argelex)、和S173与アルジェレックス的组合的任一处置，都与未加入药剂的对照(2天对照)相比，MCSP阳性细胞的数增加了，因此S173(HEI)与アルジェレックス都促进表皮干细胞的增加。这样，通过2天的培养而干细胞减少，但显示出通过アルジェレックス、S173从而干细胞数被维持在0天水平，此外，通过アルジェレックス+S173从而干细胞增加到0天水平以上。对于アルジェレックス、S173各自单独，干细胞数由于不过被维持在未处置的对照的水平，因此通过アルジェレックス与S173的组合，从而干细胞数增加了是完全出乎意料的令人惊讶的结果。
将基于Ki67与MCSP的共表达而调查了S173(HEI)、アルジェレックス(Argelex)、和S173与アルジェレックス的组合对表皮干细胞带来的效果的结果示于图5和图6中。由图6的图明确可知，通过S173(HEI)、アルジェレックス(Argelex)、和S173与アルジェレックス的组合的任一处置，都与对照相比，Ki67+MCSP阳性细胞的数增加了，因此S173(HEI)与アルジェレックス都促进增殖性的表皮干细胞的增加。此外进一步显示出，通过アルジェレックス与S173的组合，从而增殖性的干细胞显著增加。这样，通过アルジェレックス与S173的组合，从而不仅抑制表皮干细胞的减少，维持细胞数，而且作为协同的效果，可以促进表皮干细胞的增殖，使干细胞数增加这样的结果是完全出乎意料的令人惊讶的结果。
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产业可利用性
本公开所涉及的制剂由于不是维持表皮干细胞的数量，而是具有促进其增殖，使细胞数增加的效果，因此可以作为对皱纹的改善(表皮性的小皱纹和真皮基质相关的大皱纹的改善)以及表皮的屏障恢复促进有效的化妆品等美容用组合物而适合地使用。

Claims (10)

1.一种表皮干细胞增殖促进剂，其特征在于，含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和海藻提取物作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的表皮干细胞增殖促进剂，乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂为1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮或其衍生物。
3.根据权利要求2所述的表皮干细胞增殖促进剂，1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮或其衍生物为下述通式(I)所示的环状羧酰胺衍生物，
在通式(I)中，n为1～3的整数，R1为氢原子、或可以被羟基取代的碳原子数1～6的烃基，X为-CH2-、或-N(R2)-所示的基团，R2是指氢原子、或可以被羟基取代的碳原子数1～6的烃基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的表皮干细胞增殖促进剂，海藻提取物为褐藻/红藻/绿藻的混合提取物、或アルジェレックス。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的表皮干细胞增殖促进剂，乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂为1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮，海藻提取物为アルジェレックス。
6.一种皱纹改善剂，其特征在于，含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和海藻提取物作为有效成分。
7.一种皮肤的屏障功能的改善剂，其特征在于，含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂、和海藻提取物作为有效成分。
8.一种美容方法，其特征在于，将含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物的组合物应用于皮肤。
9.一种用于防止或改善皱纹的非治疗方法，其特征在于，将含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物的组合物应用于皮肤。
10.一种用于改善皮肤的屏障功能的非治疗方法，其特征在于，将含有乙酰肝素酶/MMP-9抑制剂和海藻提取物的组合物应用于皮肤。
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