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CN117946166A - Cot调节剂及其使用方法 - Google Patents

Cot调节剂及其使用方法 Download PDF

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CN117946166A
CN117946166A CN202410099768.2A CN202410099768A CN117946166A CN 117946166 A CN117946166 A CN 117946166A CN 202410099768 A CN202410099768 A CN 202410099768A CN 117946166 A CN117946166 A CN 117946166A
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CN
China
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alkyl
heterocyclyl
heteroaryl
aryl
cycloalkyl
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Application number
CN202410099768.2A
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English (en)
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E·Y·卡纳莱斯
M·C·德赛
E·戈尔曼
J·李
R·D·赛托
J·G·泰勒
N·E·赖特
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Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Publication date
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Abstract

本公开大体上涉及通式(I)的Cot(大阪甲状腺癌)的调节剂及其使用方法和制造方法。

Description

COT调节剂及其使用方法
本申请是中国发明专利申请(申请日：2020年6月11日；申请号：202080043370.7(国际申请号：PCT/US2020/037214)；发明名称：COT调节剂及其使用方法)的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年6月14日提交的美国临时申请号62/861,390的权益，该临时申请的全部内容据此全文以引用方式并入。
技术领域
本公开大体上涉及Cot(大阪甲状腺癌)的调节剂及其使用方法和制造方法。
背景技术
Cot(大阪甲状腺癌)蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAP激酶激酶激酶(MAP3k)家族的成员。其也被称为“TPL2”(肿瘤进展基因座)，“MAP3K8”(促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8)或“EST”(尤因肉瘤转化体)。Cot是通过其在细胞中的致癌转化活性来鉴定的，并且已被证明调节致癌和炎性途径。
已知Cot位于MEK-ERK途径中的上游，并且对于LPS诱导的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)产生至关重要。Cot已经表明参与了TNFα的生产和信号传导。TNFα是促炎性细胞因子，并且在炎性疾病中起重要作用，所述炎性疾病诸如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)、糖尿病、败血症、银屑病、错误调节的TNFα表达和移植物排斥。
因此，调节Cot的表达或活性的药剂和方法可用于预防或治疗此类疾病。
发明内容
本公开提供了调节Cot的表达或活性的化合物。本公开还提供了组合物，该组合物包括药物组合物、包括化合物的试剂盒以及使用(或施用)和制备化合物的方法。本文提供的化合物可用于治疗由Cot介导的疾病、病变或病症。本公开还提供了用于治疗的化合物。本公开进一步提供了用于治疗由Cot介导的疾病、病变或病症的方法的化合物。此外，本公开提供了化合物在制造用于治疗由Cot介导(或至少部分地由Cot介导)的疾病、病变或病症的药物中的用途。
在一个方面，提供了具有式I结构的化合物：
其中
R1是氢、-O-R7、-N(R8)(R9)、-C(O)-R7、-S(O)2-R7、-C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z1取代；
R2是氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z2取代；
或者R1和R2连同它们所连接的氮合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z2取代；
R3是杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z3取代；
R4是芳基、杂环基或杂芳基，其中每个芳基、杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z4取代；
R5是氢、卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z5取代；
R6是-C(O)O-R16-OP(O)(OR12)2-C(O)-R16-OP(O)(OR12)2、-R16-OP(O)(OR12)2、-C(O)O-R16-OR17；-C(O)O-R16-OH；-C(O)O-R16-OC(O)R17；-C(O)-C(O)OR12或-C(O)O-R16-OC(O)R17NH2；
每个R7独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z7取代；
R8和R9在每次出现时独立地是氢、-S(O)2R10、-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-C(O)N(R10)(R11)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基能够任选地被一个至四个Z8取代；
R10和R11在每次出现时独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个至四个Z1b取代；
每个Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8独立地是氢、氧代基、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
每个Z1a独立地是氧代基、卤素、硫代基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个R12独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
R13和R14在每次出现时各自独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代，或者R13和R14连同它们所连接的氮合在一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个R15独立地是卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
R16是任选地被一个至四个C1-3烷基或环丙基取代的-C1-3烷基或环丙基；
R17是任选地被一个至三个R16取代的C1-9烷基、环烷基或杂环基；
并且
每个Z1、Z2、Z4、Z5、Z7和Z8独立地是氢、氧代基、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
Z9是氢、卤素、-CN或-O-R12；
每个Z1a独立地是氧代基、卤素、硫代基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个Z1b独立地是氧代基、硫代基、羟基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(杂环基)2、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-C(O)N(杂环基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(芳基)、-S(杂芳基)、-S(杂环基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)S(O)(C1-9烷基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个卤素、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)、-S(O)2N(C1-9烷基)2、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)或-O(C1-9烷基)取代；
m是0、1或2；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物。一些实施方案提供了使用(或施用)式I或全文所述的另外的式的化合物的方法，该方法在治疗适于通过Cot调节剂治疗的哺乳动物(诸如人)的疾病或病症中进行。
在某些实施方案中，本公开提供了药物组合物，这些药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I或全文所述的另外的式的化合物)和至少一种药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1描绘了与随时间推移向狗口服施用化合物A相比，在口服施用化合物B后化合物A随时间推移的血浆浓度。
图2描述了随时间推移向狗口服施用化合物c后化合物A和化合物D随时间推移的血浆浓度。
具体实施方式
本公开涉及Cot或TPL2的抑制剂。本公开还涉及与TPL2的抑制剂有关的组合物和方法以及这类化合物通过TPL2与所述化合物结合来治疗和预防疾病和病症的用途。本公开还涉及用于治疗和预防癌症、糖尿病、炎性疾病或肝病，包括TPL2抑制剂与一种或多种另外的治疗剂组合的组合物和方法。
许多Cot抑制剂是已知，并且正在结合许多生理条件包括例如炎性疾病进行研究。Cot或TPL2已经显示调节致癌和炎性途径。TPL2是通过其在细胞中的致癌转化活性来鉴定的，并且已被证明调节致癌和炎性途径。TPL2在广泛的免疫细胞中表达并且调节多种刺激下游的ERK介导的基因表达，包括例如细菌产物，诸如LPS和细菌肽聚糖、TNFα和IL-1β。例如，在炎性肠病中，肠道炎症反映肠道微生物群和宿主免疫系统之间的稳态关系的丧失。在IBD中，可通过持续和加剧的免疫信号传导来替换对共生细菌的稳态反应。TPL2抑制可通过减轻加剧的炎性信号传导来提供例如在IBD患者中恢复免疫稳态的机会。
本公开的实施方案提供了提供对TPL2的抑制的化合物。在一些实施方案中，本文所公开的化合物表现出期望的药代动力学特性。在一些实施方案中，本文所公开的化合物被切割，例如肠裂解，以提供抑制TPL2的化合物。在一些实施方案中，本文所公开的化合物具有与TPL2的已知抑制剂相比改善的溶解度。在一些实施方案中，相对于已知化合物，本文所公开的化合物提供了TPL2抑制剂的全身暴露。
定义和一般参数
以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应认识到，此类描述并不旨在限制本公开的范围，而是作为示例性实施方案的描述提供。
如本说明书中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有指示。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-C(O)NH2通过碳原子连接。化学基团前端或末端的破折号是为了方便；可在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。通过结构中的线绘制的波浪线指示基团的连接点。除非化学或结构需要，否则不由书写或命名化学基团的顺序指示或暗示方向性。
前缀“Cu-v”指示以下基团具有u个至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示烷基基团具有1个至6个碳原子。
本文提及的“约”值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。而且，对于术语“约X”包括对“X”的描述。而且，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”和“该”包括复数指代。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物。
“烷基”是指无支链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1个至20个碳原子(即C1-20烷基)、1个至8个碳原子(即C1-8烷基)、1个至6个碳原子(即C1-6烷基)或1个至4个碳原子(即C1-4烷基)。烷基基团的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基由化学名称命名或通过分子式鉴定时，可涵盖具有该碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2个至20个碳原子的烷基基团(即C2-20烯基)、2个至8个碳原子(即C2-8烯基)、2个至6个碳原子(即C2-6烯基)或2个至4个碳原子(即C2-4烯基)。烯基基团的示例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有2个至20个碳原子的烷基基团(即C2-20炔基)、2个至8个碳原子(即C2-8炔基)、2个至6个碳原子(即C2-6炔基)或2个至4个碳原子(即C2-4炔基)。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“卤代烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。
“烷基硫”是指基团“烷基-S-”。
“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代，如本文所定义。酰基的示例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“酰氨”是指“C-酰氨基”基团和“N-酰氨基”基团两者，“C-酰氨基”基团是指基团-C(O)NRyRz，“N-酰氨基”基团是指基团-NRyC(O)Rz，其中Ry和Rz独立地选自：氢、烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地选自：氢、烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代。
“嘧啶”是指-C(NH)(NH2)。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包含稠合系统的多个环(例如双环或三环)的芳香族碳环基团。如本文所用，芳基具有6个至20个环碳原子(即C6-20芳基)、6个至12个碳环原子(即C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即C6-10芳基)。芳基的示例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。如果一个或多个芳基基团与杂芳基稠合，则所得环系是杂芳基。如果一个或多个芳基基团与杂环基稠合，则所得环系是杂环基。
“叠氮基”是指-N3。
“氨基甲酰基”是指“O-氨基甲酰基”基团和“N-氨基甲酰基”基团两者，“C-氨基甲酰基”基团是指基团-O-C(O)NRyRz，“N-氨基甲酰基”基团是指基团-NRyC(O)ORz，其中Ry和Rz独立地选自：氢、烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代。
“羧基”是指-C(O)OH。
“羧基酯”是指-OC(O)R和-C(O)OR两者，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代，如本文所定义。
“氰基”或“甲腈”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分不饱和环状烷基基团。术语“环烷基”包括环烯基基团(即具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3个至20个环碳原子(即C3-20环烷基)、3个至12个环碳原子(即C3-12环烷基)、3个至10个环碳原子(即C3-10环烷基)、3个至8个环碳原子(即C3-8环烷基)或3个至6个环碳原子(即C3-6环烷基)。环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“胍基”是指-NHC(NH)(NH2)。
“肼基”是指-NHNH2。
“亚氨基”是指基团-C(NR)R，其中每个R是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代，如本文所定义。
“卤素”(“Halogen”或“halo”)包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”是指如上文所定义的非支链或支链烷基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。例如，在残基被多于一个卤素取代的情况下，可通过使用与连接的卤素部分的数目对应的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团取代的烷基，其可以是但不一定是相同的卤素。卤代烷基的示例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
“杂烷基”是指其中碳原子中的一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代的烷基。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链或支链的饱和链。举例来说，1个、2个或3个碳原子可独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中R是H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环基，它们中的每一者能够任选地被取代。杂烷基基团的示例包括-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3和-CH2NRCH3，其中R是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基或杂芳基，它们中的每一者能够任选地被取代。如本文所用，杂烷基包括1个至10个碳原子、1个至8个碳原子或1个至4个碳原子；以及1个至3个杂原子、1个至2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1个至20个环碳原子(即C1-20杂芳基)、3个至12个环碳原子(即C3-12杂芳基)或3个至8个碳环原子(即C3-8杂芳基)；并且1个至5个杂原子、1个至4个杂原子、1个至3个环杂原子、1个至2个环杂原子或1个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基基团的示例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。稠合杂芳基环的示例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可经由稠合系统的任一环结合。具有含有至少一个杂原子的单个环或多个稠合环的任何芳香族环都被认为是杂芳基，无论与分子的其余部分的连接如何(即通过稠环中的任一者)。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
“杂环基”是指饱和或不饱和的环状烷基基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。术语“杂环基”包括杂环烯基基团(即具有至少一个双键的杂环基基团)、桥连-杂环基基团、稠合杂环基基团和螺-杂环基基团。杂环基可以是单个环或多个环，其中该多个环可以是稠合的、桥连的或螺的。含有至少一个杂原子的任何非芳香族环都被认为是杂环基，无论连接如何(即可通过碳原子或杂原子结合)。此外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳香族环，该环可与芳基或杂芳基环稠合，无论与分子的其余部分的连接如何。如本文所用，杂环基具有2个至20个环碳原子(即C2-20杂环基)、2个至12个环碳原子(即C2-12杂环基)、2个至10个环碳原子(即C2-10杂环基)、2个至8个环碳原子(即C2-8杂环基)、3个至12个环碳原子(即C3-12杂环基)、3个至8个环碳原子(即C3-8杂环基)或3个至6个环碳原子(即C3-6杂环基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1个至5个环杂原子、1个至4个环杂原子、1个至3个环杂原子、1个至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基可含有一个或多个氧代基和/或硫代基基团。杂环基基团的示例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基和吗啉基。如本文所用，术语“桥连-杂环基”是指在杂环基的两个不相邻原子上连接有一个或多个(例如1或2个)具有至少一个杂原子的四元至十元环部分的四元至十元环部分，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，桥连-杂环基包括双环和三环环系。还如本文所用，术语“螺-杂环基”是指其中三元至十元杂环基具有一个或多个另外的环的环系，其中该一个或多个另外的环是三元至十元环烷基或三元至十元杂环基，其中该一个或多个另外的环的单个原子也是三元至十元杂环基的原子。螺-杂环基环的示例包括双环和三环环系，诸如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠合-杂环基环的示例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基、1-氧代-1,2-二氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚基和异吲哚基，其中杂环基可经由稠合系的任一环结合。
“羟基”(“Hydroxy”或“hydroxyl”)是指基团-OH。“羟烷基”是指如上文所定义的非支链或支链烷基基团，其中一个或多个氢原子被羟基替代。
“氧代基”是指基团(＝O)或(O)。
“硝基”是指基团-NO2。
“磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、杂芳基或芳基。磺酰基的示例是甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基。
“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R，其中R是烷基。
“硫氰酸盐”-SCN。
“硫醇”是指基团-SR，其中R是烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、杂芳基或芳基。
“硫代基”或“硫酮”是指基团(＝S)或(S)。
可使用某些常用的另选化学名称。例如，二价基团(诸如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团)等也可分别称为“亚烷基”基团(“alkylene”group或“alkylenyl”group)、“亚芳基”基团(“arylene”group或“arylenyl”group)。而且，除非另有明确说明，否则其中基团的组合在本文中称为一个部分，例如芳基烷基，最后提到的基团包含该部分通过其连接到分子其余部分的原子。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。而且，术语“任选地取代的”是指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子可以或可以不被除氢以外的部分替代。
化合物中的一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此平衡。例如，含酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡存在。无论显示哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间的平衡的性质如何，本领域普通技术人员将理解化合物包括酰胺和亚氨酸互变异构体。因此，含酰胺的化合物被理解为包括其亚氨酸互变异构体。同样，含亚氨酸的化合物被理解为包括其酰胺互变异构体。
本文给出的任何式或结构也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可并入本公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘，D)，3H(氚)，11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中放射性同位素诸如3H、13C和14C并入。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。
本公开还包括式I的化合物的“氘化类似物”，其中连接到碳原子的1个至n个氢被氘替代，其中n是分子中的氢数。此类化合物表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物(诸如人)时增加式I的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，TrendsPharmacol.Sci.第5卷第12期，第524-527页，1984年。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始物质。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物和其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行方案或下文所述的实例和制剂中公开的程序来制备。应当理解，在该上下文中的氘被视为式I的化合物中的取代基。
此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为某一同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意味着表示氘。
在一些情况下，本公开的化合物能够借助于氨基基团和/或羧基基团或与其类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
还提供本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他物质，其可用于制备合适兽医或人药物使用的药物组合物。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性并且不是生物学上或以其他方式不期望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如具有无机酸的盐和具有有机酸的盐。另外，如果获得本文所述的化合物作为酸加成盐，则可通过碱化酸盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且根据用于从基础化合物制备酸加成盐的常规程序用酸处理溶液来产生加成盐，诸如药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，诸如烷基胺(即NH2(烷基))、二烷基胺(即HN(烷基)2)、三烷基胺(即N(烷基)3)、取代的烷基胺(即NH2(取代的烷基))、二(取代的烷基)胺(即HN(取代的烷基)2)、三(取代的烷基)胺(即N(取代的烷基)3)、烯基胺(即NH2(烯基))、二烯基胺(即HN(烯基)2)、三烯基胺(即N(烯基)3)、取代的烯基胺(即NH2(取代的烯基))、二(取代的烯基)胺(即HN(取代的烯基)2)、三(取代的烯基)胺(即N(取代的烯基)3)、单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺(即NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(即NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)或混合胺等。合适的胺的具体实例仅举例来说包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
术语“取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子被一个或多个除氢以外的取代基替代，条件是不超过指定原子的正常价。该一个或多个取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、胺基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代基、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或它们的组合。通过定义具有无限附加的进一步取代基的取代基而获得的聚合物或类似的不定结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基自身被取代的芳基基团取代，该取代的芳基基团被取代的杂烷基进一步取代等)并不旨在包括在本文中。除非另有说明，否则本文所述化合物中的连续取代的最大数目是三个。例如，具有两个其他取代的芳基基团的取代的芳基基团的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基基团)。此类不允许的取代模式是技术人员熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文所定义的其他化学基团。除非另有说明，否则其中基团被描述为任选地取代的，这些基团的任何取代基本身是未被取代。例如，在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基基团，该一个或多个取代基包括羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，该一个或多个取代基可进一步被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的每一者被取代。在其他实施方案中，取代基可进一步被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的每一者未被取代。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和药剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。还可将补充活性成分掺入组合物中。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和药剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。还可将补充活性成分掺入组合物中。
“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文所述化合物的水合物。
化合物
本文提供了用作Cot的调节剂的化合物。在一个方面，提供了具有式I结构的化合物：
其中
R1是氢、-O-R7、-N(R8)(R9)、-C(O)-R7、-S(O)2-R7、-C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z1取代；
R2是氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z2取代；
或者R1和R2连同它们所连接的氮合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z2取代；
R3是杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z3取代；
R4是芳基、杂环基或杂芳基，其中每个芳基、杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z4取代；
R5是氢、卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z5取代；
R6是-C(O)O-R16-OP(O)(OR12)2-C(O)-R16-OP(O)(OR12)2、-R16-OP(O)(OR12)2、-C(O)O-R16-OR17；-C(O)O-R16-OH；-C(O)O-R16-OC(O)R17；-C(O)-C(O)OR12或-C(O)O-R16-OC(O)R17NH2；
每个R7独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z7取代；
R8和R9在每次出现时独立地是氢、-S(O)2R10、-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-C(O)N(R10)(R11)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基能够任选地被一个至四个Z8取代；
R10和R11在每次出现时独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个至四个Z1b取代；
每个Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8独立地是氢、氧代基、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
每个Z1a独立地是氧代基、卤素、硫代基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个R12独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
R13和R14在每次出现时各自独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代，或者R13和R14连同它们所连接的氮合在一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个R15独立地是卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
R16是任选地被一个至四个C1-3烷基或环丙基取代的-C1-3烷基或环丙基；
R17是任选地被一个至三个R16取代的C1-9烷基、环烷基或杂环基；
并且
每个Z1、Z2、Z4、Z5、Z7和Z8独立地是氢、氧代基、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
Z9是氢、卤素、-CN或-O-R12；
每个Z1a独立地是氧代基、卤素、硫代基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个Z1b独立地是氧代基、硫代基、羟基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(杂环基)2、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-C(O)N(杂环基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(芳基)、-S(杂芳基)、-S(杂环基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)S(O)(C1-9烷基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个卤素、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)、-S(O)2N(C1-9烷基)2、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)或-O(C1-9烷基)取代；
m是0、1或2；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物。一些实施方案提供了使用(或施用)式I或全文所述的另外的式的化合物的方法，该方法在治疗适于通过Cot调节剂治疗的哺乳动物(诸如人)的疾病或病症中进行。
在一个方面，提供了具有式IA结构的化合物：
其中
R1是氢、-O-R7、-N(R8)(R9)、-C(O)-R7、-S(O)2-R7、-C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z1取代；
R2是氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z2取代；
或者R1和R2连同它们所连接的氮合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z2取代；
R3是杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z3取代；
R4是芳基、杂环基或杂芳基，其中每个芳基、杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z4取代；
R5是氢、卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z5取代；
R6是-C(O)O-R16-OP(O)(OR12)2-C(O)-R16-OP(O)(OR12)2、-C(O)O-R16-OP(O)(OR12)2、-R16-OP(O)(OR12)2、-C(O)O-R16-OR17；-C(O)O-R16-OH；-C(O)O-R16-OC(O)R17；或者-C(O)O-R16-OC(O)R17NH2；
每个R7独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷
基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z7取代；
R8和R9在每次出现时独立地是氢、-S(O)2R10、-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-C(O)N(R10)(R11)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷
基、芳基、杂环基或杂芳基能够任选地被一个至四个Z8取代；
R10和R11在每次出现时独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个至四个Z1b取代；
每个Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8独立地是氢、氧代基、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
每个Z1a独立地是氧代基、卤素、硫代基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个R12独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
R13和R14在每次出现时各自独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代，或者R13和R14连同它们所连接的氮合在一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个R15独立地是卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
R16是任选地被一个至四个C1-2或环丙基取代的-C1-2烷基；
R17是任选地被一个至三个R16取代的C1-9烷基、环烷基或杂环基；
并且
每个Z1、Z2、Z4、Z5、Z7和Z8独立地是氢、氧代基、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
Z9是氢、卤素、-CN或-O-R12；
每个Z1a独立地是氧代基、卤素、硫代基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个Z1b独立地是氧代基、硫代基、羟基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(杂环基)2、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-C(O)N(杂环基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(芳基)、-S(杂芳基)、-S(杂环基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)S(O)(C1-9烷基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个卤素、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)、-S(O)2N(C1-9烷基)2、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)或-O(C1-9烷基)取代；
m是0、1或2；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物。
在某些实施方案中，式I的化合物由式IB表示：
其中R1-R6、R15和m如本文所述。
在某些实施方案中，式I的化合物由式IC表示：
其中R1-R6、R15和m如本文所述。
在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，式I的化合物由式II表示：
其中R1是氢、-O-R7、-N(R8)(R9)、-C(O)-R7、-S(O)2-R7、-C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z1取代；
R2是氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z2取代；
或者R1和R2连同它们所连接的氮合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z2取代；
R3a是氢、氧代基、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
R4是芳基、杂环基或杂芳基，其中每个芳基、杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z4取代；
R5是氢、卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z5取代；
R6是-C(O)O-R16-OP(O)(OR12)2；
每个R7独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z7取代；
R8和R9在每次出现时独立地是氢、-S(O)2R10、-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-C(O)N(R10)(R11)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基能够任选地被一个至四个Z8取代；
R10和R11在每次出现时独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个至四个Z1b取代；
每个R12独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
R13和R14在每次出现时各自独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代，或者R13和R14连同它们所连接的氮合在一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
R16是任选地被一个至四个C1-2或环丙基取代的-C1-2烷基；
并且
每个Z1、Z2、Z4、Z5、Z7和Z8独立地是氢、氧代基、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
Z9是氢、卤素、-CN或-O-R12；
每个Z1a独立地是氧代基、卤素、硫代基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个Z1b独立地是氧代基、硫代基、羟基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(杂环基)2、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-C(O)N(杂环基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(芳基)、-S(杂芳基)、-S(杂环基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)S(O)(C1-9烷基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个卤素、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)、-S(O)2N(C1-9烷基)2、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)或-O(C1-9烷基)取代；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物。
在某些实施方案中，R3a是氢、C1-9烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-9烷基、C3-15环烷基、芳基或杂环基能够任选地被一个至四个取代基取代，所述取代基独立地选自：氰基、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；并且其中所述C1-9烷基、C3-15环烷基、杂环基或芳基能够任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基和杂环基。
在一些实施方案中，R3a是氢或C1-9烷基；其中所述C1-9烷基能够任选地被一个至四个取代基取代，所述取代基独立地选自：氰基、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-8卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；并且其中所述C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基能够任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基和杂环基或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，R3a是C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-9烷基、C3-15环烷基、芳基或杂环基能够任选地被一个至四个取代基取代，所述取代基独立地选自：氰基、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；并且其中所述C1-9烷基、C3-15环烷基、杂环基或芳基能够任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基和杂环基。
在一些实施方案中，R3a是任选地被一个至四个取代基取代的C3-15环烷基，所述取代基独立地选自：氰基、卤素、-O-R12、-C(O)O-R12、-OC(O)-R12、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、杂环基和杂芳基。
在某些实施方案中，R4是任选地被一个至三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-S(O)2-R12、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)S(O)2R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述C1-9烷基、C3-15环烷基或杂芳基能够任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基和杂环基。
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是任选地被一个至三个取代基取代的杂环基或杂芳基，所述取代基独立地选自：氰基、卤素和C1-9烷基。
在某些实施方案中，R4是杂环基或杂芳基；并且所述杂环基或杂芳基任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基。
在某些实施方案中，R4是任选地被一个至三个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基。
在一些实施方案中，R4是任选地被一个至三个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R4是
并且
q是0、1、2、3或4，并且
其中Z4独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基。
在一些实施方案中，R4是
并且
q是0、1、2、3或4，并且
其中Z4独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基。
在一些实施方案中，R4是
其中Z4独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基。
在某些实施方案中，R4是
在某些实施方案中，R5是氢、卤素、-CN、O-R7、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z5取代。
在某些实施方案中，R5是氢、卤素、-CN、-C(O)R7或杂芳基。在一个实施方案中，R5是-CN、卤素或-O-R7。在某些实施方案中，R5是氢、卤素、-CN、-C(O)R7、-O-R7、-S(O)2R7或杂芳基。在一个实施方案中，R5是卤素。
在某些实施方案中，R5是1H-吡唑-4-基、1-羟乙基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、4-(乙酰氨基)苯基、6-氟吡啶-3-基、甲基乙酰基、溴、氯、氰基、环丙基、二甲基氨基羰基、乙炔基、氟、碘、甲氧基、甲基、羟基、苯基、吡啶-3基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、乙酰基、甲基磺酰基或三氟甲基。在一个实施方案中，R5是氯。
在一些实施方案中，R6是-C(O)O-R16-OP(O)(OH)2。
在一些实施方案中，R6是
在一些实施方案中，R6是
在一些实施方案中，R6是
在一些实施方案中，R6是
在一些实施方案中，R16是C2-3烷基。在一些实施方案中，R16是甲基。在一些实施方案中，R16是乙基。在一些实施方案中，R16是未取代的。在一些实施方案中，R16被一个、两个、三个或四个甲基基团取代。在一些实施方案中，R16被一个或两个甲基基团取代。在一些实施方案中，R16被一个或两个环丙基取代。
在一些实施方案中，Z9是氢。
一些实施方案提供下式的化合物：
在一个实施方案中，m是0。在另一个实施方案中，m是1。本公开的一些实施方案包括下式III的化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R15和m如本文所述，并且
R18是氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷
基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z6取代；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物。
通常，本文例示的特定化合物使用ChemBioDraw Ultra命名。然而，应当理解，其他名称可用于鉴定相同结构的化合物。例如，化合物也可使用化学领域中通常公认的其他命名法系统和符号命名，包括例如化学文摘服务(CAS)和国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)。其他化合物或自由基可用通用名称或系统或非系统名称命名。
在某些实施方案中，提供了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或其混合物的光学异构体、外消旋物或它们的其他混合物。在这些情况下，单一对映体或非对映体，即光学活性形式可通过不对称合成或通过拆分获得。例如，可通过常规方法实现拆分，诸如在拆分剂的存在下的结晶，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱。
本文提供的组合物可包括本文所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、异构体或混合物，可包括外消旋混合物或含有对映体过量的一种对映异构体或单一非对映体或非对映体混合物的混合物。这些化合物的所有此类异构形式明确地包括在本文中，就好像每个和每一种异构形式都被具体地和单独地列出一样。
本文还提供了包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的对映体(或非对映体)的混合物的组合物。在一些实施方案中，组合物包含化合物的单一对映体并且基本上不含其他对映体。在某些实施方案中，式I的化合物(或如本文所述的另一个式)包含一个或多个另外的立体原子(例如，在R1和/或R3处)。在此类情况下，组合物可包含非对映体的混合物。在一些实施方案中，组合物包括化合物的单一对映体，并且基本上不含(即具有小于或约40％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％、0.05％或0.01％)的一种或多种非对映体。
因此，在某些实施方案中，提供了包含式IA-1或其药学上可接受的盐和式IB-1或其药学上可接受的盐的混合物的组合物。
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R15如本文所定义。
在一个实施方案中，混合物是外消旋混合物。在其他实施方案中，组合物包含式IA-1或其药学上可接受的盐和式IB-1或其药学上可接受的盐的混合物，其中式IA-1以超过式IB-1或其药学上可接受的盐的过量存在。在某些实施方案中，提供了基本上不含式IB-1的组合物，该组合物具有小于或约40％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％、0.05％或0.01％的式IB-1的化合物。
在其他实施方案中，混合物分别包括摩尔比为至少或约3:1、至少或约4:1、至少或约5:1、至少或约6:1、至少或约7:1、至少或约8:1、至少或约9:1、至少或约10:1、至少或约11:1、至少或约12:1、至少或约20:1、至少或约30:1、至少或约40:1、至少或约80:1、至少或约160:1或者至少或约320:1的式IA-1和IB-1的化合物。
在某些实施方案中，提供了本文所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的螯合物、非共价复合物以及它们的混合物。“螯合物”通过化合物在两个(或更多个)点处与金属离子配位形成。“非共价复合物”是通过化合物和另一个分子的相互作用形成的，其中在化合物和分子之间不形成共价键。例如，络合可通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称为离子键合)进行。
化合物的治疗用途
“治疗”(“treatment”或“treating”)是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的方法。有益或期望的临床结果包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，和/或预防或延迟扩散(例如，疾病或病症的转移)；和/或c)缓解疾病，即导致临床症状的消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或总体缓解、增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展、增加生活质量和/或延长生存期)。
“预防”(“prevention”或“preventing”)意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，化合物可施用于处于风险或患有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
“受试者”是指动物，诸如哺乳动物(包括人)，其已经或将是治疗、观察或实验的对象。本文所述的方法可用于人疗法和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一个实施方案中，受试者是人。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的术语“治疗有效量”或“有效量”是指足以在施用于受试者时实现治疗的量，以提供治疗益处，诸如改善症状或减缓疾病进展。例如，治疗有效量可以是足以减少响应于对Cot活性的抑制而减少疾病或病症的症状的量。治疗有效量可根据受试者、所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度以及给药方式而变化，这可由本领域技术人员容易地确定。
术语“抑制”指示生物活性或进程的基线活性降低。“Cot的活性抑制”或其变体是指在本申请的化合物的不存在下相对于活性Cot对本申请的化合物的存在的直接或间接应答的Cot活性降低。“Cot的抑制”是指在本文所述的化合物的不存在下相对于Cot的活性对本文所述的化合物的存在的直接或间接应答的Cot活性降低。在一些实施方案中，可在治疗前在同一受试者或未接受治疗的其他受试者中比较Cot活性的抑制。
本文所述的方法可应用于体内或离体的细胞群。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人内。在该上下文中，本文所述的方法可用于个体的治疗。“离体”意指活的个体之外。离体细胞群的示例包括体外细胞培养物和生物样本，包括从个体获得的流体或组织样本。此类样本可通过本领域熟知的方法获得。示例性生物流体样本包括血液、脑脊液、尿液和唾液。示例性组织样本包括其肿瘤和活检。在该上下文中，本文所述的化合物和组合物可用于多种目的，包括治疗和实验目的。例如，本文所述的化合物和组合物可用于离体以确定针对给定适应症、细胞类型、个体和其他参数的Cot抑制剂的最佳施用计划表和/或施用剂量。从此类使用中收集的信息可用于实验目的或在临床上用于制定体内治疗方案。本文所述的化合物和组合物可能适合的其他离体用途在下文中描述或对本领域技术人员而言将变得显而易见。所选化合物可进一步表征为检查人或非人类受试者的安全性或耐受性剂量。可使用本领域技术人员通常已知的方法来检查此类性质。
本文所公开的化合物可用于治疗由Cot介导的疾病或病症。由Cot介导的疾病或病症的非限制性示例包括但不限于癌症、糖尿病和炎性疾病诸如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)、败血症、银屑病、错误的TNF表达、移植物排斥和肝病。
在另外的实施方案中，提供了用于缓解由Cot介导的疾病或病变的症状的方法。在一些实施方案中，这些方法包括鉴定患有由Cot介导的疾病或病变的症状的哺乳动物，并向该哺乳动物提供一定量的如本文所述的化合物，有效改善(即，减轻)症状的严重程度。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症是Burkitt的淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、多发性骨髓瘤(MM)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞ALL、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、Waldestrom巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或边缘区淋巴瘤(MZL)。在一个实施方案中，癌症是微小残留疾病(MRD)。在另外的实施方案中，癌症选自霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)和难治性iNHL。在某些实施方案中，癌症是惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。在一些实施方案中，癌症是难治性iNHL。在一个实施方案中，癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在其他实施方案中，癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在某些实施方案中，癌症是实体瘤，所述实体瘤选自：胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮癌或原发性腹膜癌；宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈鳞状细胞癌；黑素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包括例如胶质瘤、间变性少突胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤；骨癌；和软组织肉瘤、肝肿瘤、阴茎癌、青少年癌、外阴癌、甲状腺癌、唾液腺癌、子宫内膜癌或子宫癌、肝细胞瘤、肝细胞癌、肝癌、胃癌包括胃肠道癌、腹膜癌、肺鳞癌、胃食道癌、胆道癌、胆囊癌、结肠直肠癌/阑尾癌、鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)。
提供的任何治疗方法可用于在各个阶段治疗癌症。举例来说，癌症阶段包括但不限于早期、晚期、局部晚期、缓解、难治、在缓解和进展之后重新发生。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或病症是糖尿病，其包括特征在于胰岛素产生和葡萄糖耐受性受损的任何代谢病症。在一些实施方案中，糖尿病包括1型和2型糖尿病、妊娠糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抗性、代谢综合征、空腹血糖受损和葡萄糖耐受性受损。1型糖尿病也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)。2型也称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或病症是炎性疾病或LPS诱导的内毒素休克。在一些实施方案中，疾病是自身免疫性疾病。
在一些实施方案中，炎性疾病是酸诱导的肺损伤、爱迪生氏病、肾上腺增生、肾上腺皮质功能不全、成人发作的斯蒂尔病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、年龄相关性黄斑变性、酒精性肝炎、酒精性肝病、过敏原诱发的哮喘、过敏性支气管肺、过敏性结膜炎、过敏性接触性皮炎、过敏、过敏性脑脊髓炎、过敏性神经炎、同种异体移植排斥、脱发、斑秃、阿尔茨海默病、淀粉样变性、肌萎缩侧索硬化、心绞痛、血管性水肿、血管纤维瘤、无汗性外胚层发育不良、抗肾小球基底膜疾病、抗原抗体复合物介导的疾病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、口疮性口炎、阑尾炎、关节炎、腹水、曲霉菌病、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、特应性皮炎、萎缩性甲状腺炎、自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血(免疫性全血细胞减少症、阵发性夜间血红蛋白尿)、自身免疫性多内分泌疾病、自身免疫性血小板减少症(特发性紫癜性血小板减少症、免疫性紫癜性血小板减少症)、自身免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺疾病、自身炎症性疾病、背痛、炭疽杆菌感染、Bechet病、蜂螫引起的炎症、白塞氏综合征、Bell麻痹、铍中毒、Blau综合征、骨痛、细支气管炎、大疱性类天疱疮(BP)哮喘、烧伤、滑囊炎、心脏肥大、腕管综合征、Castleman病、分解代谢障碍、白内障、乳糜泻、脑动脉瘤、化学刺激物引起的炎症、脉络膜视网膜炎、慢性非典型嗜中性皮肤病伴脂肪营养不良和体温升高(CANDLE)综合征、慢性心力衰竭、早产儿慢性肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性胰腺炎、慢性前列腺炎、慢性复发性多灶性骨髓炎、瘢痕性脱发、结肠炎、复杂区域疼痛综合征、器官移植并发症、结膜炎、结缔组织病、接触性皮炎、角膜移植物新生血管、角膜溃疡、克罗恩病、冷吡啉相关周期性综合征、皮肤红斑狼疮(CLE)、隐球菌病、囊性纤维化、白细胞介素1受体拮抗剂(DIRA)缺乏、皮炎、皮炎内毒素血症、皮肌炎、糖尿病性黄斑水肿、憩室炎、湿疹、脑炎、子宫内膜异位症、内毒素血症、嗜酸性肺炎、上髁炎、大疱性表皮松解症、多形性红斑、成红细胞减少症、食管炎、家族性淀粉样变多发性神经病、家族性寒冷性荨麻疹、家族性地中海热、胎儿发育迟缓、纤维肌痛、瘘管性克罗恩氏病、食物过敏、巨细胞动脉炎、青光眼、胶质母细胞瘤、肾小球疾病、肾小球肾炎、肾小球肾炎、麸质敏感性肠病、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病(GVHD)、肉芽肿性肝炎、Graves病、生长板损伤、格林-巴利综合征、肠道疾病、脱发、桥本氏甲状腺炎、头部损伤、头痛、听力损失、心脏病、血管瘤、溶血性贫血、血友病关节、过敏性紫癜、肝炎、遗传性周期性发热综合征、结缔组织遗传性疾病、带状疱疹和单纯疱疹、化脓性汗腺炎(HS)、髋关节置换、霍奇金病、亨廷顿病、透明膜病、炎症反应过度、高氨血症、高钙血症、高胆固醇血症、高嗜酸性粒细胞综合征(HES)、高免疫球蛋白血症D伴反复发热(HIDS)、过敏性肺炎、肥厚性骨形成、发育不良和其他贫血、发育不良性贫血、鱼鳞病、特发性脱髓鞘性多发性神经病、特发性炎症性肌病(皮肌炎、多发性肌炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、免疫球蛋白肾病、免疫复合物肾炎、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、色素失禁症(IP、Bloch–Siemens综合征)、传染性单核细胞增多症、传染病包括病毒性疾病，诸如艾滋病(HIV感染)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎、疱疹；炎症、中枢神经系统炎症、炎性肠病(IBD)、下呼吸道炎症包括支气管炎或慢性阻塞性肺病、上呼吸道炎症包括鼻和鼻窦炎诸如鼻炎或窦炎、呼吸道炎性疾病、炎性缺血性事件诸如中风或心脏骤停、炎性肺病、炎性肌病如心肌炎、炎性肝病、炎性神经病、炎性疼痛、昆虫叮咬引起的炎症、间质性膀胱炎、间质性肺病、虹膜炎、刺激物引起的炎症、缺血/再灌注、关节置换、幼年关节炎、幼年类风湿性关节炎、角膜炎、寄生虫感染引起的肾损伤、肾移植排斥、钩端螺旋体病、白细胞粘附缺陷、硬化性苔藓(LS)、Lambert-Eaton肌无力综合征、Loeffler综合征、狼疮、狼疮性肾炎、莱姆病、马凡综合征(MFS)、肥大细胞活化综合征、肥大细胞增多症、脑膜炎、脑膜瘤、间皮瘤、混合性结缔组织病、Muckle-Wells综合征(荨麻疹耳聋淀粉样变性)、粘膜炎、多器官损伤综合征、多发性硬化、肌肉萎缩、肌营养不良、重症肌无力(MG)、骨髓增生异常综合征、心肌炎、肌炎、鼻窦炎、坏死性小肠结肠炎、新生儿多系统炎性疾病(NOMID)、新生血管性青光眼、肾病综合征、神经炎、神经病理性疾病、非过敏原诱发的哮喘、肥胖、眼过敏、视神经炎、器官移植排斥、Osier-Weber综合征、骨关节炎、成骨不全、骨坏死、骨质疏松症、骨关节炎、耳炎、先天性厚甲、佩吉特病、佩吉特骨病、胰腺炎、帕金森病、小儿风湿病、盆腔炎、天疱疮、寻常型天疱疮(PV)、大疱性类天疱疮(BP)、心包炎、周期性发热、牙周炎、腹膜子宫内膜异位症、恶性贫血(阿狄森氏病)、百日咳、PFAPA(周期性发热口疮性咽炎和宫颈腺病)、咽炎和腺炎(PFAPA综合征)、植物刺激物引起的炎症、肺孢子虫感染、肺炎、局部性肺炎、毒葛/漆酚油引起的炎症、结节性多关节炎、多软骨炎、多囊肾病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、多肌炎、储袋炎、灌注前损伤和移植排斥、原发性胆汁性肝硬化、原发性肺动脉高压、原发性硬化性胆管炎(PSC)、直肠炎、银屑病、寻常型银屑病、银屑病关节炎、银屑病表皮、心理压力疾病、肺部疾病、肺纤维化、肺动脉高压、坏疽性脓皮病、化脓性肉芽肿晶状体后纤维增生症、化脓性无菌性关节炎、雷诺氏综合征、赖特氏病、反应性关节炎、肾脏疾病、肾移植排斥、再灌注损伤、呼吸窘迫综合征、视网膜疾病、晶状体后纤维增生症、雷诺氏综合征、风湿性心脏病、风湿性疾病、风湿热、类风湿性关节炎、鼻炎、鼻炎银屑病、酒渣鼻、结节病、Schnitzler综合征、巩膜炎、硬化症、硬皮病、脊柱侧弯、皮脂溢、败血症、感染性休克、剧烈疼痛、Sézary综合征、镰状细胞性贫血、二氧化硅引起的疾病(矽肺病)，干燥综合征、皮肤病、皮肤刺激、皮疹、皮肤过敏(接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)、脊髓损伤、椎管狭窄、脊椎关节病、史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、中风、蛛网膜下腔出血、晒伤、滑膜炎症、全身炎症反应综合征(SIRS)、系统性红斑狼疮、系统性肥大细胞病(SMCD)、系统性血管炎、全身性幼年特发性关节炎、颞动脉炎、肌腱炎、腱鞘炎、血小板减少症、甲状腺炎、甲状腺炎、组织移植、弓形体病、沙眼、移植排斥、外伤性脑损伤、肾小管间质性肾炎、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期综合征(TRAPS)、1型糖尿病、2型糖尿病、1型或2型糖尿病并发症、溃疡性结肠炎、荨麻疹、子宫肌瘤、葡萄膜炎、葡萄膜炎、血管再狭窄、血管炎、血管炎(NHLBI)、白癜风、韦格纳肉芽肿或惠普尔病。
在一些实施方案中，自身免疫性疾病是系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)、败血症、银屑病、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)、强直性脊柱炎、急性痛风和强直性脊柱炎、反应性关节炎、单关节关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎或银屑病关节炎。在其他实施方案中，疾病是炎症。在其他实施方案中，疾病是过度或破坏性免疫反应，诸如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢性阻塞性肺病(COPD)和狼疮。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或病症是炎性肠病(IBD)。如本文所用，术语“炎性肠病”或“IBD”是描述胃肠道炎性病变的集合术语，其最常见形式是溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。可用当前公开的化合物、组合物和方法治疗的IBD的其他形式包括分流性结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、化学性结肠炎、显微镜下结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型结肠炎、伪膜性结肠炎、暴发性结肠炎、自闭症小肠结肠炎、不确定性结肠炎、白塞氏病、胃十二指肠CD、空肠回肠炎、回肠炎、回肠结肠炎、克罗恩氏(肉芽肿性)结肠炎、肠易激综合征、粘膜炎、放射性肠炎、短肠综合征、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、贮袋炎、直肠炎和慢性腹泻。
治疗或预防IBD还包括改善或减少IBD的一种或多种症状。如本文所用，术语“IBD的症状”是指检测到的症状，诸如腹痛、腹泻、直肠出血、体重减轻、发烧、食欲不振和其他更严重的并发症，诸如脱水、贫血和营养不良。许多此类症状需要进行定量分析(例如，体重减轻、发热、贫血等)。一些症状易于从血液测试(例如贫血)或检测血液存在(例如直肠出血)的测试中确定。术语“其中所述症状减少”是指可检测症状的定性或定量减少，包括但不限于对来自疾病的回收率(例如体重增加率)的可检测影响。诊断通常通过粘膜的内窥镜观察和内窥镜活检样本的病理学检查来确定。
IBD的过程可变化并且可与疾病缓解和疾病恶化的间歇期相关。已经描述了用于表征IBD的疾病活动和严重程度以及对患有IBD的受试者的治疗的应答的各种方法。根据本发明方法的治疗通常适用于患有任何水平或疾病活动程度的IBD的受试者。
在一些实施方案中，通过施用本文所述组合物的化合物治疗的疾病或病症包括急性痛风和强直性脊柱炎、过敏性疾病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、动脉粥样硬化、细菌感染、骨癌疼痛和子宫内膜异位症引起的疼痛、BRAF抗性黑素瘤、脑干胶质瘤或垂体腺瘤、烧伤、滑囊炎、肛门癌、内分泌系统癌、肾癌或输尿管癌(例如肾盂肾细胞癌)，阴茎癌、小肠癌、甲状腺癌、尿道癌、血癌诸如急性髓细胞白血病、舌癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、阴道癌或外阴癌、慢性黏液性白血病、慢性或急性白血病、慢性疼痛、经典Bartter综合征、普通感冒结膜炎、冠心病、皮肤或眼内黑素瘤、皮炎、痛经、湿疹、子宫内膜异位症、家族性腺瘤性息肉病、纤维肌痛、真菌感染、痛风、妇科肿瘤、子宫肉瘤、输卵管癌、头痛、血友病性关节病、帕金森病、艾滋病、带状疱疹、霍奇金病、亨廷顿病、高前列腺素E综合征、流感、虹膜炎、幼年性关节炎、幼年性类风湿性关节炎、幼年性类风湿性关节炎、腰背和颈部疼痛、淋巴细胞淋巴瘤、肌筋膜疾病、肌炎、神经痛、神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病、神经炎性疾病、神经性疼痛、外阴癌、帕金森病、小儿恶性肿瘤、肺纤维化直肠癌、鼻炎、结节病、软组织肉瘤、巩膜炎、皮肤癌、儿童实体瘤、脊柱轴肿瘤、扭伤和拉伤、胃癌、中风、亚急性和慢性肌肉骨骼疼痛综合征诸如滑囊炎、外科手术或牙科手术、与流感或其他病毒感染相关的症状、滑膜炎、牙痛、溃疡、子宫癌、子宫肉瘤、葡萄膜炎、血管炎、病毒感染、病毒感染(例如流感)和伤口愈合。
可用于评估溃疡性结肠炎受试者的疾病活动的标准可见于例如Truelove等人，1955年，Br Med J，第2卷，第1041-1048页中。使用这些标准，疾病活动可在患有IBD作为轻度疾病活动或严重疾病活动的受试者中表征。不满足严重疾病活动的所有标准并且超过轻度疾病活动的标准的受试者被分类为具有中等疾病活动。
当前公开的治疗方法也可应用于疾病过程中的任何点。在某些实施方案中，在缓解的时间段期间(即非活动性疾病)将这些方法应用于患有IBD的受试者。在此类实施方案中，本发明方法通过延长缓解时间段(例如，延长非活性疾病的时间段)或通过预防、减少或延迟活动性疾病的发作来提供益处。在其他实施方案中，可在活动性疾病期间将方法应用于患有IBD的受试者。此类方法通过减少活动性疾病的持续时间、减少或改善IBD的一种或多种症状或治疗IBD来提供益处。
已经描述了用于确定临床实践中IBD的治疗功效的措施，并且包括例如以下：症状控制；瘘管闭合术；需要皮质类固醇疗法的程度；以及生活质量的改善。可使用炎性肠病问卷(IBDQ)评估与健康相关的生活质量(HRQL)，该问卷在临床实践中广泛用于评估IBD受试者的生活质量。(参见Guyatt等人，1989年，Gastroenterology，第96卷，第804-810页)。在一些实施方案中，疾病或病症是免疫介导的肝损伤、疾病或病症。Tpl2可介导免疫相关肝疾或病症。(Vyrla等人，The Journal of Immunology，2016年，第196页；Perugorria等人，Hepatology，2013年，第57卷，第1238-1249页)。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或病症是酒精性肝炎。酒精性肝炎是一种临床综合征，其特征在于在患有慢性和活动性酒精滥用的受试者中发生的黄疸和肝衰竭。(参见Akriviadis E.等人，Ann Gastroenterol.，2016年4月至6月，第29卷第2期，第236–237页)。酒精性肝炎可能导致肝硬化和肝脏细胞纤维化。糖皮质激素(例如泼尼松龙)和磷酸二酯酶抑制剂(例如己酮可可碱)可用于治疗酒精性肝炎。本文的化合物可用作独立治疗或与用于酒精性肝炎的当前治疗组合使用。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或病症是系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、狼疮相关或其他自身免疫性病变或SLE的症状。系统性红斑狼疮的症状包括关节疼痛、关节肿胀、关节炎、疲劳、脱发、口腔溃疡、淋巴结肿大、对阳光敏感、皮疹、头痛、麻木、刺痛、癫痫、视力问题、性格改变、腹痛、恶心、呕吐、心律异常、咳血和呼吸困难、斑片状皮肤颜色和雷诺氏现象。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或病症是急性或慢性肝衰竭、急性肝内胆汁淤积病症、由不当胆汁成分引起的阻塞性或慢性炎性疾病、酒精诱发的肝硬化和相关胆汁淤积、与酒精引起的肝硬化或病毒性肝炎相关的胆汁淤积或纤维化作用、化疗相关性脂肪性肝炎(CASH)、慢性肝内或肝外胆汁淤积病症、慢性或阻塞性肝脏炎症、先天性肝纤维化、脂质疾病或脂蛋白紊乱、肝纤维化、肝硬化、肝衰竭或大肝切除术后肝缺血、肝脂肪变性或相关综合征、大肝切除术后肝缺血、胃肠道或肝脏肿瘤疾病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阻塞性或慢性疾病肝脏炎症、肥胖症、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性熟悉的胆汁淤积症或选自血脂异常、糖尿病和异常高体重指数的组合病症的代谢综合征。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或病症是糖尿病性肾病(DKD)。
任何前述应答标准的改善由本公开的方法特别提供。
联合疗法
在一个实施方案中，本文所公开的化合物可与一种或多种另外的治疗剂组合使用。
在一些实施方案中，使用和/或开发另外的治疗剂以用于治疗炎性病变(例如IBD)。该一种或多种另外的治疗剂可以是β肾上腺素受体拮抗剂、β-葡萄糖醛酸酶抑制剂、缓激肽受体调节剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、钙通道抑制剂、组织蛋白酶S抑制剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CD40配体受体拮抗剂、趋化因子CXC配体抑制剂、CHST15基因抑制剂、胶原调节剂、CSF-1拮抗剂、环氧合酶抑制剂、细胞色素P450 3A4抑制剂、嗜酸细胞趋化因子配体抑制剂、EP4前列腺素受体激动剂、Fractalkine配体抑制剂、游离脂肪酸受体2拮抗剂、GATA 3转录因子抑制剂、胰高血糖素样肽2激动剂、糖皮质激素激动剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、HLA II类抗原调节剂、IL-12拮抗剂、IL-13拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-6受体调节剂、白介素-7受体调节剂、IL-7拮抗剂、IL-8拮抗剂、整联蛋白α-4/β-1拮抗剂、整联蛋白α-4/β-7拮抗剂、整联蛋白α-E拮抗剂、整联蛋白拮抗剂、整联蛋白β-7拮抗剂、白介素配体抑制剂、白介素受体17A拮抗剂、白介素-1β配体、白细胞介素-1β配体调节剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、Jak1酪氨酸激酶抑制剂、Jak3酪氨酸激酶抑制剂、LanC样蛋白2调节剂、脂氧合酶调节剂、MAdCAM抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑皮质素激动剂、金属蛋白酶-9抑制剂、利钠肽受体C激动剂、神经调节蛋白-4配体、NKG2 D激活NK受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂、阿片受体δ拮抗剂、氧化还原酶抑制剂、P2X7嘌呤受体激动剂、PDE 4抑制剂、吞噬作用刺激肽调节剂、钾通道抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、蛋白fimH抑制剂、P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、鞘氨醇1磷酸酶1刺激剂、鞘氨醇1磷酸酶调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1-拮抗剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1-调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-5-调节剂、STAT3基因抑制剂、干细胞抗原1抑制剂、超氧化物歧化酶调节剂、超氧化物歧化酶刺激剂、TGFβ1配体抑制剂、胸腺素激动剂、TLR拮抗剂、TLR激动剂、TNFα配体抑制剂、TNF拮抗剂、肿瘤坏死因子14配体调节剂、II型TNF受体调节剂、连蛋白抑制剂。
示例性另外的治疗剂包括ABX-464、阿达木单抗；alicaforsen、ALLO-ASC-CD、AMG-966、阿那白滞素、阿普斯特；Alequel；AMG-139；阿米莫德、ASD-003、ASP-3291、AX-1505、BBT-401、巴柳氮；二丙酸倍氯米松；BI-655130、BMS-986184；布地奈德；CEQ-508；赛妥珠单抗；丁酸梭菌；ChAdOx2-HAV、地塞米松磷酸钠、DNVX-078、依那西普；ETX-201、戈利木单抗；英夫利昔单抗；美沙拉嗪、HLD-400、LYC-30937EC；IONIS-JBI1-2.5Rx、JNJ-64304500、纳曲酮；那他珠单抗；内胡立珠单抗、奥沙拉嗪；PH-46-A、丙酰-L-肉碱；PTG-100；remestemcel-L；他克莫司；替度鲁肽；托法替尼；ASP-1002；优特克单抗；维多珠单抗；AVX-470；INN-108；SGM-1019；PF-06480605；PF-06651600；PF-06687234；RBX-8225、SER-287；Thetanix；TOP-1288；VBY-129；99mTc-膜联蛋白V-128；柏替木单抗；DLX-105；度卡那肽；E-6011；FFP-104；菲戈替尼；福雷芦单抗；GED-0507-34-Levo；吉维司他；GLPG-0974；iberogast；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；拉雷唑肽醋酸盐；LY-3074828、midismase；奥洛组单抗；OvaSave；P-28-GST；PF-547659；泼尼松龙；QBECO；RBX-2660、JKB-122；SB-012；STNM-01；Debio-0512；TRK-170；珠卡赛辛；ABT-494；Ampion；BI-655066；carotegastmethyl；可比托莫德；elafibranor；依曲利组单抗；GS-5745；HMPL-004；LP-02、奥扎尼莫德；培菲替尼；RHB-104；利福昔明；替拉珠单抗；曲罗芦单抗；布罗达单抗；拉喹莫德；普卡那肽；或AZD-058。
在一些实施方案中，另外的治疗剂包括一种或多种α-胎蛋白调节剂，诸如ACT-101；β肾上腺素受体拮抗剂，诸如NM-001；钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如他克莫司；碳水化合物代谢调节剂，诸如ASD-003；组织蛋白酶S抑制剂，诸如VBY-129；CD40配体受体拮抗剂，诸如FFP-104、BI-655064；趋化因子CXC配体抑制剂，诸如LY-3041658；CHST15基因抑制剂，诸如STNM-01；胶原调节剂，诸如ECCS-50(DCCT-10)；CSF-1拮抗剂，诸如JNJ-40346527(PRV-6527)；CX3CR1趋化因子调节剂，诸如E-6130；Ecobiotic，诸如SER-287；嗜酸细胞趋化因子配体抑制剂，诸如柏替木单抗；EP4前列腺素受体激动剂，诸如KAG-308；F1F0 ATP合酶调节剂，诸如LYC-30937EC；Fractalkine配体抑制剂，诸如E-6011；游离脂肪酸受体2拮抗剂，诸如GLPG-0974；GATA 3转录因子抑制剂，诸如SB-012；胰高血糖素样肽2激动剂，诸如替度鲁肽；糖皮质激素激动剂，诸如布地奈德、二丙酸倍氯米松、地塞米松磷酸钠；鸟苷酸环化酶受体激动剂，诸如度卡那肽；HIF脯氨酰羟化酶抑制剂，诸如DS-1093、AKB-4924；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，诸如吉维司他；HLA II类抗原调节剂，诸如HLA II类蛋白质调节剂；IL-12拮抗剂，诸如优特克单抗(IL12/IL23)；IL-13拮抗剂，诸如曲罗芦单抗；IL-22激动剂，诸如RG-7880；IL-23拮抗剂，诸如替拉珠单抗、瑞莎珠单抗(BI-655066)、米吉珠单抗(LY-3074828)、布雷库单抗(AMG-139)、PGT-200；IL-6拮抗剂，诸如奥洛组单抗；IL-8受体拮抗剂，诸如克霉唑；整联蛋白α-4/β-1拮抗剂，诸如那他珠单抗；整联蛋白α-4/β-7拮抗剂，诸如依曲利组单抗(α4β7/αEβ7)、维多珠单抗、carotegast methyl、TRK-170(α4β7/α4β1)、PTG-100；整联蛋白拮抗剂，诸如E-6007；白细胞介素配体抑制剂，诸如比美吉珠单抗(IL-17A/IL-17E)；白细胞介素受体17A拮抗剂，诸如布罗达单抗；白细胞介素-1β配体，诸如K(D)PT；白细胞介素1样受体2抑制剂，诸如BI-655130；IL-6受体调节剂，诸如olamkicept；JAK酪氨酸激酶抑制剂，诸如托法替尼(1/3)、培菲替尼(1/3)、TD-3504、TD-1473；Jak1酪氨酸激酶抑制剂，如乌帕替尼(ABT-494)、菲戈替尼、GLPG-0555、PF-06700841(JAK1/Tyk2)；Jak3酪氨酸激酶抑制剂，诸如PF-06651600；LanC样蛋白2调节剂，诸如BT-11；MAdCAM抑制剂，诸如SHP-647(PF-547659)；黑素浓缩激素(MCH-1)拮抗剂，诸如CSTI-100；黑皮质素激动剂，诸如ASP-3291、PL-8177；金属蛋白酶-9抑制剂，诸如GS-5745；利钠肽受体C激动剂，诸如普卡那肽；神经调节蛋白-4配体，诸如NRG-4；NKG2 D激活NK受体拮抗剂，诸如JNJ-4500；阿片受体拮抗剂，诸如纳曲酮、IRT-103；OX40配体抑制剂，诸如KHK-4083；氧化还原酶抑制剂，诸如奥沙拉嗪；P2X7嘌呤受体调节剂，诸如SGM-1019；PDE 4抑制剂，诸如阿普斯特；PPARα/β激动剂，诸如elafibranor(GFT-1007)；PPARγ激动剂，诸如GED-0507-34-Levo；蛋白fimH抑制剂，诸如EB-8018；P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂，诸如SEL-k2、内胡立珠单抗；Ret酪氨酸激酶受体抑制剂，诸如GSK-3179106；RIP-1激酶抑制剂，诸如GSK-2982772；RIP-2激酶抑制剂，诸如GSK-2983559；鞘氨醇1磷酸酶1刺激剂，诸如艾曲莫德；鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂，诸如奥扎尼莫德、莫克维莫德(KRP-203)、BMS-986166；鞘氨醇-1磷酸受体-1拮抗剂，诸如阿米莫德(MT-1303)；干细胞抗原-1抑制剂，诸如Ampion(DMI-9523)；过氧化物歧化酶调节剂，诸如midismase；TLR-4拮抗剂，诸如JKB-122；TLR-9激动剂，诸如可比托莫德；TNFα配体抑制剂，诸如阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗、DLX-105、Debio-0512、HMPL-004、CYT-020-TNFQb、V-565；TNF拮抗剂，诸如AVX-470、妥仑西普、依那西普；TPL-2抑制剂，诸如GS-4875；肿瘤坏死因子14配体调节剂，诸如AEVI-002；肿瘤坏死因子15配体抑制剂，诸如PF-06480605；I型IL-1受体拮抗剂，诸如阿那白滞素；和/或Zonulin抑制剂，诸如拉雷唑肽醋酸盐。
在一些实施方案中，该一种或多种另外的治疗剂可以是α4β7整联蛋白抑制剂，或抑制α4β7整联蛋白的表达和/或活性的药剂。抑制剂可以是小分子或生物。例如，α4β7整联蛋白抑制剂可以是那他珠单抗或维多珠单抗。
在一些实施方案中，该一种或多种另外的治疗剂可以是类固醇，包括但不限于皮质类固醇。皮质类固醇可通过各种途径施用，包括静脉内(即，甲泼尼龙、氢化可的松)、口服(即，泼尼松、泼尼松龙、布地奈德、地塞米松)或局部(即，灌肠、栓剂或泡沫制剂)。
在一些实施方案中，该一种或多种另外的治疗剂可以是MMP9抑制剂，或抑制MMP9的表达和/或活性的药剂。MMP9的代表性蛋白质序列是GenBank登录号NP_004985。抑制剂可以是小分子或生物。例如，Gu等人，The Journal of Neuroscience，第25卷第27期，第6401-6408页，2005年公开了具体MMP9抑制剂，SB-3CT(CAS292605-14-2)。此外，也已经证明siRNA、反义RNA和抗体抑制MMP9的表达或活性并且在本公开的范围内。在一个实施方案中，MMP9抑制剂是单克隆抗MMP9抗体。在一些实施方案中，该一种或多种另外的治疗剂包括MMP9抑制剂和核苷类似物，诸如吉西他滨。
在一些实施方案中，该一种或多种另外的治疗剂可以是鞘氨醇1-磷酸受体(S1P1)抑制剂或抑制S1P1的表达和/或活性的试剂。抑制剂可以是小分子或生物。例如，S1P1抑制剂可以是RPC1063。
在一些实施方案中，该一种或多种另外的治疗剂可以是TNF抑制剂，或抑制TNF的表达和/或活性的药剂。抑制剂可以是小分子或生物。例如，TNF抑制剂可以是戈利木单抗。
在一些实施方案中，使用和/或开发该一种或多种另外的治疗剂以治疗溃疡性结肠炎(UC)和/或克罗恩氏病(CD)。药剂可以是生物或小分子。在一些实施方案中，药剂例如是调节剂α-胎蛋白、β肾上腺素受体、钙调神经磷酸酶、碳水化合物代谢、组织蛋白酶S、S1P1、IL-6、CX3CL1、DHODH、α4、β7、JAK、TNF、CB、IL-12/IL-23、CCL20、TLR9、MAdCAM、CCR9、CXCL10、Smad7、PDE4、MC、VLA-1、GC、GATA-3、嗜酸细胞趋化因子、FFA2、LIGHT、FMS、MMP9、CD40、类固醇、5-ASA、Immunomod、STAT3和/或EP4(的激动剂或拮抗剂)。
在一些实施方案中，使用和/或开发另外的治疗剂以用于治疗IBD。用于和/或开发治疗IBD的药剂的非限制性示例包括ABX-464、阿达木单抗；alicaforsen、ALLO-ASC-CD、AMG-966、阿那白滞素、阿普斯特；Alequel；AMG-139；阿米莫德、ASD-003、ASP-3291、AX-1505、BBT-401、巴柳氮；二丙酸倍氯米松；BI-655130、BMS-986184；布地奈德；CEQ-508；赛妥珠单抗；丁酸梭菌；ChAdOx2-HAV、地塞米松磷酸钠、DNVX-078、依那西普；ETX-201、戈利木单抗；英夫利昔单抗；美沙拉嗪、HLD-400、LYC-30937EC；IONIS-JBI1-2.5Rx、JNJ-64304500、纳曲酮；那他珠单抗；内胡立珠单抗、奥沙拉嗪；PH-46-A、丙酰-L-肉碱；PTG-100；remestemcel-L；他克莫司；替度鲁肽；托法替尼；ASP-1002；优特克单抗；维多珠单抗；AVX-470；INN-108；SGM-1019；PF-06480605；PF-06651600；PF-06687234；RBX-8225、SER-287；Thetanix；TOP-1288；VBY-129；99mTc-膜联蛋白V-128；柏替木单抗；DLX-105；度卡那肽；E-6011；FFP-104；菲戈替尼；福雷芦单抗；GED-0507-34-Levo；吉维司他；GLPG-0974；iberogast；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；拉雷唑肽醋酸盐；LY-3074828、midismase；奥洛组单抗；OvaSave；P-28-GST；PF-547659；泼尼松龙；QBECO；RBX-2660、JKB-122；SB-012；STNM-01；Debio-0512；TRK-170；珠卡赛辛；ABT-494；Ampion；BI-655066；carotegast methyl；可比托莫德；elafibranor；依曲利组单抗；GS-5745；HMPL-004；LP-02、奥扎尼莫德；培菲替尼；RHB-104；利福昔明；替拉珠单抗；曲罗芦单抗；布罗达单抗；拉喹莫德；普卡那肽；和AZD-058。
使用和/或开发药剂以治疗溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)的非限制性实力包括PF-06410293(Pfizer)、SAN-300(VLA-1调节剂，Salix)、SAR252067(LIGHT调节剂，Sanofi)、PF-00547659(MAdCAM调节剂，Pfizer)、埃迪鲁单抗(Smad7调节剂，BMS)、AMG 181/MEDI-7183(β7调节剂，Amgen/AstraZeneca)、依曲利组单抗(β7调节剂，Roche)、优特克单抗(IL-12/IL-23调节剂，J&J)、英夫利西单抗(TNF调节剂，J&J和Merck)、安吉优(β7调节剂，Takeda)、修美乐(TNF调节剂，Abbvie)、英夫利昔单抗(Celtrion)、PF-06651600(Pfizer)、GSK2982772(GSK)、GLPG1205(FFA2调节剂，Galapagos)、AG014(Intrexon)和维多莫司(DHODH调节剂，4SC)。
在一些实施方案中，该一种或多种另外的治疗剂可以是JAK抑制剂，诸如JAK-1选择性抑制剂。抑制剂可以是小分子或生物。例如，JAK抑制剂可以是菲戈替尼、GLPG0634(JAK调节剂，galápagos)。
在一些实施方案中，该一种或多种另外的治疗剂是(n)ACE抑制剂、乙醛脱氢酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、二酰甘油O酰基转移酶2抑制剂、腺苷A3受体激动剂、脂联素受体激动剂、醛脱氢酶2刺激剂、AKT蛋白激酶抑制剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、AMP激酶激活剂、ATP柠檬酸裂解酶抑制剂、AMP活化蛋白激酶刺激剂、内皮一氧化氮合酶刺激剂、NAD依赖性脱乙酰酶Sirtuin-1刺激剂、雄激素受体激动剂、胰岛淀粉样多肽受体激动剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、自噬蛋白调节剂、自分泌运动因子抑制剂、Axl酪氨酸激酶受体抑制剂、Bax蛋白刺激剂、生物活性脂质、降钙素激动剂、大麻素受体调节剂、半胱天冬酶抑制剂、半胱天冬酶-3刺激剂、组织蛋白酶抑制剂、Caveolin 1抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR2趋化因子拮抗剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CD3拮抗剂、氯化物通道刺激剂、CNR1抑制剂、细胞周期蛋白D1抑制剂、细胞色素P450 7A1抑制剂、DGAT1/2抑制剂、二酰基甘油O酰基转移酶1抑制剂(DGAT1)、细胞色素P450 2E1抑制剂(CYP2E1)、CXCR4趋化因子拮抗剂、二肽基肽酶IV抑制剂、内皮唾液酸蛋白调节剂、嗜酸细胞趋化因子配体抑制剂、胞外基质调节蛋白配体抑制剂、法尼醇X受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、FGF1受体激动剂、成纤维细胞生长因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配体、Galectin-3抑制剂、胰高血糖素受体激动剂、胰高血糖素样肽1激动剂，G蛋白偶联胆汁酸受体1激动剂、G蛋白偶联受体84拮抗剂、刺猬(Hh)调节剂、丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂、肝细胞核因子4α调节剂(HNF4A)、肝细胞生长因子调节剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、STAT-3调节剂、HMG CoA还原酶抑制剂、缺氧诱导因子2α抑制剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂、胰岛素增敏剂、胰岛素配体激动剂、胰岛素受体激动剂、整联蛋白调节剂、整联蛋白拮抗剂、白细胞介素1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂，IL-6受体激动剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、酮己糖激酶(KHK)抑制剂、Klothoβ刺激剂、5-脂氧合酶抑制剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、肝X受体、LPL基因刺激剂、溶血磷脂酸1受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂、巨噬细胞甘露糖受体1调节剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、MEKK-5蛋白激酶抑制剂、MCH受体-1拮抗剂、膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂、甲硫氨酸氨肽酶-2抑制剂、甲基CpG结合蛋白2调节剂、MicroRNA-21(miR-21)抑制剂、线粒体解偶联剂、混合谱系激酶3抑制剂、髓鞘碱性蛋白刺激剂、NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂、NAD依赖性去乙酰化酶Sirtuin刺激剂、NADPH氧化酶抑制剂(NOX)、烟酸受体1激动剂、P2Y13嘌呤受体刺激剂、核受体调节剂、P2X7嘌呤受体调节剂、PDE 3抑制剂、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、PDGF受体β调节剂、苯丙氨酸羟化酶刺激剂、磷脂酶C抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A抑制剂、PPARγ调节剂、蛋白酶激活受体2拮抗剂、蛋白激酶调节剂、Rho相关蛋白激酶抑制剂、亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)酶抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂、SREBP转录因子抑制剂、STAT-1抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂、STK25抑制剂、细胞因子信号传导抑制因子1刺激剂、细胞因子信号传导抑制因子3刺激因子、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子β激活激酶1(TAK1)、甲状腺激素受体β激动剂、TLR-4拮抗剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、酪氨酸激酶受体调节剂、GPCR调节剂、核激素受体调节剂、WNT调节剂或YAP/TAZ调节剂和Zonulin抑制剂。
例如，另外的治疗剂可包括A-4250、AC-3174、乙酰水杨酸、AK-20、阿利泼金、AMX-342、AN-3015、aramchol、ARI-3037MO、ASP-8232、AZD-2693、柏替木单抗、无水甜菜碱、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、CAT-2003、西尼韦罗、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、cobiprostone、考来维仑、达格列净、DCR-LIV1、氘化比格列酮R-对映体、2,4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、elafibranor(GFT-505)、恩利卡生、依那普利、艾格列净、依格列汀、F-351、fluasterone(ST-002)、FT-4101、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、HTD-1801、HST-202、HST-201、氢氯噻嗪、icosabutate(PRC-4016)二十碳五烯酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、INV-240、IONIS-DGAT2Rx、依格列净、厄贝沙坦、丙帕锗、IVA-337、JKB-121、KB-GE-001、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲双胍、西地那非、LC-280126、利拉利汀、利拉鲁肽、LJN-452、LM-011、LM-002(CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MBX-8025、MDV-4463、巯乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、那马西佐单抗、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-160、去甲熊脱氧胆酸、NVP-022、O-304、奥贝胆酸、25HC3S、奥利索西、PAT-505、PAT-048、PB-4547、peg-ilodecakin、比格列酮、吡非尼酮、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、RDX-009、依碳酸瑞格列净、RG-125(AZD4076)、RPI-500、saroglitazar、司美格鲁肽、辛妥珠单抗、索利霉素、索格列净、他汀类(阿伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀)、TCM-606F、TEV-45478、TQA-3526、tipelukast(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、UD-009、熊脱氧胆酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、维莫德吉、volixibat potassium ethanolate hydrate(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、XRx-117、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008、ZYSM-007。
试剂盒
本文还提供了包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物以及合适的包装的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括使用说明书。在一个方面，试剂盒包括式I(或本文所述的任何其他式)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物，以及用于在治疗适应症(包括本文所述的疾病或病症)中使用化合物的标签和/或说明书。
本文还提供了在合适的容器中的包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的制品。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预加载注射器和静脉内袋。
药物组合物和施用模式
本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。因此，本文提供了包含本文所述的化合物中的一者或多者或者其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的药物组合物以及选自载体、佐剂和赋形剂的一种或多种药学上可接受的溶媒。合适的药学上可接受的溶媒可包括例如惰性固体稀释剂和填料、稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物以药物领域中熟知的方式制备。参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Co.，Philadelphia，Pa.，第17版，1985年；以及Modern Pharmaceutics,MarcelDekker,Inc.第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes编))。
药物组合物可以单个或多个剂量施用。药物组合物可通过各种方法施用，包括例如直肠、颊面、鼻内和透皮途径。在某些实施方案中，药物组合物可通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂施用。
一种施用方式是肠胃外，例如通过注射。其中可掺入本文所述的药物组合物以用于通过注射施用的形式包括例如水性或油混悬液或乳液，与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水性溶液和类似药用溶媒。
口服施用可以是用于施用本文所述化合物的另一种途径。施用可经由例如胶囊或肠溶包衣片剂。在制备包含至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的药物组合物时，通常将活性成分用赋形剂稀释和/或包封在这种载剂内，这种载剂可以是胶囊、小药囊、纸或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料的形式，其充当活性成分的溶媒、载剂或介质。因此，组合物可为片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适赋形剂的一些示例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包含：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及矫味剂。
可配制包括本文所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的组合物，以便在通过采用本领域已知的程序施用于受试者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服的控制释放药物递送系统包括含有聚合物包覆的贮存器或药物-聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶解系统。控制释放系统的示例在美国专利号3,845,770、4,326,525、4,902,514和5,616,345中给出。用于本文所公开的方法中的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的本文所述的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的。参见例如美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可被构造用于药剂的连续、脉动或按需递送。
为了制备固体组合物(诸如片剂)，主要活性成分可与药物赋形剂混合以形成含有本文所述化合物的均质混合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的固体预制剂组合物。当将这些预配制组合物称为均质时，活性成分可在整个组合物中均匀分散，使得可容易地将该组合物细分成等效单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
可对本文所述的化合物的片剂或丸剂进行包衣或以其他方式进行混配，以提供具有延长作用的优点的剂型或保护免受胃的酸性条件影响。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者是前者上的包膜的形式。这两种组分可被肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗在胃中崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物可包括在药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和混悬液以及粉末。液体或固体组合物可含有如本文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻腔呼吸途径施用以实现局部或全身效果。在其他实施方案中，可通过使用惰性气体雾化在药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化溶液可直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可附接到面罩帐篷或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置优选地口服或鼻腔施用。
给药
本申请的化合物对任何给定受试者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、接受疗法的受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄率、药物组合和给定疾病的严重程度。例如，剂量可表示为每千克受试者体重的本文所述化合物的毫克数(mg/kg)。介于约0.1mg/kg和150mg/kg之间的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，介于约0.1mg/kg和100mg/kg之间的剂量可能是适当的。在其他实施方案中，介于0.5mg/kg和60mg/kg之间的剂量可能是适当的。根据受试者的体重进行归一化在调整不同大小的受试者之间的剂量时可能是有用的，诸如当在儿童和成人中使用该药物时，或者当将非人受试者诸如狗的有效剂量转换为合适人受试者的剂量时。
日剂量也可描述为每个剂量或每天施用的本文所述的化合物的总量。式I的化合物的每日剂量可介于约1mg和4,000mg之间、介于约2,000mg/天至4,000mg/天之间、介于约1mg/天至2,000mg/天之间、介于约1mg/天至1,000mg/天之间、介于约10mg/天至500mg/天之间、介于约20mg/天至500mg/天之间、介于约50mg/天至300mg/天之间、介于约75mg/天至200mg/天之间或介于约15mg/天至150mg/天之间。在一些实施方案中，化合物是式I或本文所述的另一个式的化合物的日剂量介于约150mg/天和1000mg/天之间。
当口服施用时，人受试者的总日剂量可介于1mg和1,000mg之间、介于约1,000mg/天至2,000mg/天之间、介于约10mg/天至500mg/天之间、介于约50mg/天至300mg/天之间、介于约75mg/天至200mg/天之间或介于约100mg/天至150mg/天之间。
本申请的化合物或其组合物可使用上述任何合适的模式每天施用一次、两次、三次或四次。而且，用化合物施用或治疗可继续多天；例如，对于一个治疗循环，通常治疗将继续至少7天、14天或28天。治疗循环在癌症化学疗法中是熟知的，并且通常与周期之间的约1天到28天、通常约7天或约14天的静息期交替。在其他实施方案中，治疗循环也可以是连续的。
在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用约1mg至800mg本文所述化合物的初始日剂量，并且逐渐增加剂量直到实现临床功效为止。约5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的递增可用于增加剂量。剂量可以每天、每隔一天、每周两次或每周一次增加。
化合物的合成
本文公开的化合物可使用本文公开的方法及其常规修饰来制备，鉴于本文公开的内容和本领域熟知的方法，这将是显而易见的。除了本文的教导内容之外，还可使用常规和熟知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可如以下实施例中所述实现。如果可用，则试剂可从市场上购买，例如Sigma Aldrich或其他化学品供应商处购购获得。
通用合成
本文所述化合物的典型实施方案可使用以下所述的一般反应方案合成。鉴于本文的描述，将显而易见的是，可通过用具有类似结构的其他材料取代起始物质以产生相应不同的产物来改变一般方案。合成的描述随后提供了起始物质如何变化以提供对应产物的许多示例。鉴于定义取代基团的期望产物，必要的起始物质通常可通过检查来确定。起始物质通常从商业来源获得或使用公开的方法合成。对于合成本公开中描述的实施方案的化合物，对待合成化合物的结构的检查将提供取代基团中的每一者的标识。鉴于本文的示例，通过简单的检查过程，最终产品的标识通常会使明显的起始物质的标识呈现。通常，本文所述的化合物通常在室温和压力下稳定且可分离。
合成反应参数
本公开的化合物可使用例如以下一般方法和程序由容易获得的起始物质制备。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可使用其他工艺条件。最佳反应条件可随所使用的指定反应物或溶剂而变化，但是此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
另外，对于本领域技术人员显而易见的，常规保护基团可能需要防止某些官能团进行不希望的反应。用于各种官能团的合适的保护基团以及用于保护和脱保护某些官能团的合适的条件在本领域中是熟知的。例如，T.W.Greene和G.M.Wuts，1999年，ProtectingGroups in Organic Synthesis，第3版，Wiley，New York和其中引用的参考文献中描述了许多保护基团。
此外，本公开的化合物可包含一个或多个手性中心。因此，如果需要，此类化合物可作为纯粹的立体异构体制备或分离，即作为单独的对映体或非对映体或作为富含立体异构体的混合物。除非另有说明，否则所有此类立体异构体(和富集的混合物)均包含在本公开的范围内。可使用例如本领域熟知的光学活性起始物质或立体选择性试剂来制备纯粹的立体异构体(或富集的混合物)。另选地，可使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离此类化合物的外消旋混合物。
用于以下反应的起始物质通常是已知的化合物，或者可通过已知的程序或其明显修饰制备。例如，起始物质中的许多起始物质可购自商业供应商，诸如Aldrich Chemical公司(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)。其他可通过其程序或明显的修饰来制备，所述修饰描述于以下标准参考文本中，诸如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley和Sons，1991)；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷以及增刊(Elsevier Science Publishers，1989年)，organic Reactions，第1-40卷(John Wiley和Sons，1991年)；March的Advanced Organic Chemistry(John Wiley和Sons，第5版，2001年)；以及Larock的Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers公司，1989年)。
术语“溶剂”通常是指在与其结合描述的反应条件下惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、二乙醚、甲醇等)。除非相反地指定，否则溶剂是惰性有机溶剂，并且反应可在惰性气体，优选地氩气或氮气下进行。
术语“适量”意指添加足以实现所述功能的量，例如，使溶液达到期望体积(即100％)。
式I的化合物可以通过首先提供取代的喹啉核，并且任选地根据需要进一步修饰核以提供本文所公开的取代基来制备。方案1示出了制备喹啉核以提供式1-e的化合物，其中m、R5和R15如本文所定义或者是可使用标准反应条件转化为的官能团。
方案1
在方案1中，适当取代的1-a和1-b在催化剂(例如，Cs2CO3等)的存在下在合适的溶剂(例如，DMF等)中在升高的温度(例如约40℃至50℃)下缩合以提供1-c。然后在热环化条件(即约250℃)或微波条件下将化合物1-c转化为1-d。在碱(例如吡啶、二甲基苯胺、二乙基苯胺等)或催化剂(例如DMF、DEF等)的存在下，在合适的溶剂(例如氯苯、CH3CN等)或无溶剂条件(即纯的)下，使用合适的氯化剂(例如POCl3、SOCl2等)在升高的温度(例如约110℃至120℃)下实现1-d的氯化以提供1-e。
方案2示出了式2-c和2-d的化合物的合成，其中m、R1、R2、R5和R15如本文所定义。
方案2
在方案2中，1-e在碱(例如，NEt3等)的存在下在标准亲核芳香族取代条件下并且在升高的温度(例如，150℃)下与合适的胺反应以获得以获得2-a。其中R5和/或R15是氰基的式I的化合物通过在催化剂(例如钯、镍、铜等)的存在下使2-a与合适的氰化剂(例如，CuCN、Zn(CN)2等)反应来提供。然后分别通过还原化合物2-a或2-b的硝基基团(使用例如Fe、SnCl2等)提供化合物2-c和2-d。
方案3示出了化合物3-d和3-e的合成，其中R4如本文所定义。
方案3
在方案3中，通过用含氘化物的还原剂(例如NaBD4)还原合适取代的醛3-a，然后在标准氧化条件(例如MnO2、Fe2O3、NiO、CuO、ZnO、ZrO2、La2O3、Sm2O3、Eu2O3、Yb2O3等)下将3-b氧化成对应的醛3-c来提供氘代3-c。通过3-c与乙炔基进行格利雅反应，然后在碱(例如吡啶、TEA等)的存在下用乙酸酐酰化所得醇，分两步获得化合物3-d。通过使合适取代的醛3-a与乙炔基进行格利雅反应，然后用乙酸酐酰化所得醇，以类似的两步法提供化合物3-e。
方案4示出了合适保护的式4-b的叠氮化物化合物的合成，其中Lg是离去基团，并且R3a如本文所定义。
方案4
在方案4中，合适取代的胺4-a用重氮转移剂(例如咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐)处理，以提供对应的4-b。另选地，通过将羟基部分转化为合适的离去基团(Lg)(例如TsO-、MsO-、NsO-、TfO-等)，然后用叠氮化物进行亲核置换，可通过两个步骤从醇4-c获得4-b。
方案5示出了式5-c的中间化合物的合成，其中R50是烷基并且R3a如本文所定义。
方案5
在方案5中，合适取代的三唑5-b通过使用标准1,3-偶极环加成条件使4-b与5-a反应获得。在标准羰基脱保护条件(例如，含水酸)下，将缩醛5-b转化为对应的醛5-c。
方案6示出了6-b和6-c的化合物的示例性合成，其中R3a、m、R1、R2、R4、R5和R15如本文所定义。
方案6
在方案6中，可经由胺2-d与3-d(或3-e的N-烷基化，然后在标准1,3-偶极环加成条件下与叠氮化物4-b环化来提供式6-c的化合物。可使用标准手性分离/拆分技术(例如手性色谱、结晶等)进行式6-a的异构体的分离以得到式6-b的化合物。另选地，可使用手性金属复合物(例如，具有手性配体的[Cu(CH3CN)4]PF6、CuOTf苯、Cu(OAc)2或Cu(I)I等)经由2-d与3-d(或3-e)的对映选择性N-烷基化来提供式6-b的化合物。合适的反应条件和示例性手性配体/复合物可见于文献(参见例如Detz等人，Angew.Chem.国际版，2008年，第47卷，第3777-3780页)。在标准的1,3-偶极环加成条件下使化合物6-c与叠氮化物4-b接触提供化合物6-b。6-c在添加化合物4-b之前可以或可以不分离。
方案7示出了另选的合成，从而导致经由亚胺形成和随后的亲核添加产生化合物7-g，其中R3a、m、R1、R2、R3、R4、R5和R15如本文所定义。
方案7
在方案7中，在标准的亚胺形成条件下，胺2-d与醛7-a反应以提供对应的亚胺7-b。化合物7-b然后与格氏试剂7-c反应以提供式I。另选地，2-d可与醛7-d反应以提供亚胺7-e，其然后与乙炔基格氏试剂反应以提供化合物7-f。在标准的1,3-偶极环加成反应条件下，化合物7-f然后用4-b可转化为化合物7-g，如方案6所示。此外，可使用标准手性分离/拆分条件(例如手性色谱、结晶等)进行式I的异构体或化合物7-g的拆分。
方案8示出了另一种合成，从而导致产生化合物8-c，其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R15如本文所定义。
方案8
在方案8中，胺2-d在亲核取代条件下与适当取代的8-a反应，其中Lg是合适的离去基团，诸如在碱的存在下的卤化物(例如氟、氯、溴、碘)或活化的醇(例如AcO-、TsO-、TfO-、MsO-)，以提供式I的化合物。另选地，胺2-d与酮8-b反应以提供8-c，其随后被还原以提供化合物8-c。可使用标准手性分离/拆分条件(例如手性色谱、结晶等)进行式I的异构体的拆分。
方案9示出了合成，从而导致产生化合物9-e，其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R15如本文所定义。
方案9
在方案9中，使用合适的溶剂(例如，DCM等)和碱(例如，质子海绵等)，胺6-b与适当取代的氯甲酸酯9a反应，以得到化合物9-b。化合物9-b然后与合适的亲核试剂9-c(例如乙酸盐、磷酸盐等)和碘化物盐(例如碘化四丁基铵等)反应，然后是脱保护步骤(如有必要)，以得到化合物9-e。胺6-b也可在合适的溶剂(例如DMF等)、过量碱(例如，NaH等)和适当取代的醇中与1,1'-羰基二咪唑反应，以得到化合物9-g。
实施例
包括以下实施例以证明本公开的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，随后的实施例中公开的技术代表在本公开的实践中充分起作用的技术，并且因此可被认为是构成其实践的具体模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应当理解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可在公开的具体实施方案中进行许多改变并且仍然获得相似或类似的结果。
缩写和缩略语列表
缩写 含义
℃ 摄氏度
Ac 乙酰基
aq. 含水的
ATP 腺苷三磷酸
BOC 叔丁氧羰基
br 宽
BSA 牛血清白蛋白
BLQ 低于定量限
Cbz 苄氧羧基
COD 环辛二烯
COPD 慢性阻塞性肺病
Cp 环戊二烯基
d 双峰
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 二氯乙烯
DCM 二氯甲烷
dd 双二重峰
DEF N,N-二乙基甲酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
dt 双峰-三重峰
DTT 二硫苏糖醇
EC50 半最大有效浓度
EGFR 表皮生长因子受体
eq 当量
ES/MS 电喷质谱
Et 乙基
FBS 胎牛血清
g 克
HEPES 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
HPLC 高压液相色谱法
hrs 小时
Hz 赫兹
IBD 炎性肠病
i-pr 异丙基
J 耦合常数(MHz)
Kg/kg 千克
LCMS 液相色谱-质谱
LPS 脂多糖
M 摩尔
m 多重峰
M+ 质量峰
M+H+ 质量峰加氢
Me 甲基
mg 毫克
MHz 兆赫
min 分钟
ml/mL 毫升
mM 毫摩尔
mmol 毫摩尔
MOPS 3-吗啉丙磺酸
MS 质谱
Ms 甲磺酰
nBu/Bu 丁基
nL 纳升
nm 纳米
NMR 核磁共振
NP-40 壬基苯氧基聚乙氧基乙醇
Ns 硝基苯磺酰基
Pd-C/Pd/C 碳载钯
pg 皮克
Ph 苯基
PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
PS 聚苯乙烯
p-TSOH/pTSA 对甲苯磺酸
q 四重峰
q.s. 足以实现所述功能的量
RBF 圆底烧瓶
RP 反相
RPMI 罗斯维尔公园纪念学院培养基
rt 室温
s 单峰
sat. 饱和
t 三重峰
TBAF 四正丁基氟化铵
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
t-Bu 叔丁基
TC 噻吩-2-羧酸酯
TEA 三乙醇胺
Tf 三氟甲磺酰基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Tpl-2 肿瘤进展基因座2
TR-FRET 时间分辨荧光能量转移
Ts 甲苯磺酰基
δ 化学位移(ppm)
μL/μl 微升
μM 微摩尔
合成氰基喹啉核
(Z)-3-((2-氯-4-硝基苯基)氨基)-2-氰基丙烯酸乙酯
2-氯-4-硝基苯胺(1当量)、(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸已酯(1.3当量)和Cs2CO3(1.3当量)在DMF中的混合物在45℃下加热过夜。在冷却至室温后，将混合物倒入水中。过滤所形成的固体并用水洗涤并干燥，以得到上文所描绘的呈固体状的所得化合物，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.28(d,J＝12.9Hz,1H),8.84(d,J＝12.9Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.26-8.22(m,1H),8.02(d,J＝9.3Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
8-氯-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲腈
将(Z)-3-((2-氯-4-硝基苯基)氨基)-2-氰基丙烯酸乙酯在二苯醚中的悬浮液在氮气下用加热套中的砂浴加热回流24小时。在冷却至室温后，将反应混合物倒入己烷中并搅拌2小时。过滤混合物并用己烷洗涤滤饼两次以得到呈固体状的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.86(br s,1H),8.73-8.71(m,3H)。
4,8-二氯-6-硝基喹啉-3-甲腈
将8-氯-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲腈和五滴DMF在POCl3中的悬浮液在115℃下加热过夜。将溶液冷却至室温并去除过量POCl3。将残余物溶解于DCM中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤溶液并浓缩，以得到粗产物。将残余物用己烷和EtOAc研磨，以提供呈固体状的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.50(s,1H),8.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.89(d,J＝2.4Hz,1H)。
8-氯-4-(新戊基氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈：
将4,8-二氯-6-硝基喹啉-3-甲腈(615mg，2.29mmol)、新戊胺(220mg，0.25mmol)和三乙胺(278mg，2.75mmol)在异丙醇(4mL)中的溶液在微波条件下在150℃下加热45分钟。将反应体系冷却至室温。添加水并且经由过滤收集所得沉淀物。将粗产物用于下一步骤而不经进一步纯化。ES/MS 319.1(M+H+)。
另选地，在4,8-二氯6-硝基喹啉-3-甲腈(3000mg，11.2mmol)、新戊胺(1073mg，12.3mmol)和三乙胺(1246mg，12.3mmol)在异丙醇(60mL)中的溶液在80℃下加热4小时。将反应体系冷却至室温。去除溶剂并经由硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化粗反应产物，得到产物。ES/MS(M+H+)319.1。
(S)-8-氯-6-(((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1H-1,2,3三唑4-基)(6-氟-2-甲基吡 啶-3-基)甲基)氨基)-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈的合成
6-氨基-8-氯-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈：
将8-氯-4-(新戊基氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈(699mg，2.2mmol)、氯化钙(483.6mg，3.28mmol)和铁粉(612.3mg，10.96mmol)在乙醇(22mL)/水(2.2mL)中在60℃下加热1小时。将反应物冷却至室温，并经由过滤去除固体。用EtOAc洗涤固体，并将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发所有挥发物，得到产物。ES/MS289.1(M+H+)。
另选地，将8-氯-4-(新戊基氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈(2,000mg，6.2mmol)和氯化锡(7079mg，31.3mmol)在70℃下加热4小时。添加另外的氯化锡(2832mg，12.6mmol)。在5小时后，将反应体系冷却至室温。在减压下去除一半乙醇。将混合物添加到NaHCO3(200mL)中并用EtOAc(500mL)稀释。将有机相用盐水(200mL)洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，从而提供期望的物质。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),5.74(s,2H),3.66(d,J＝6.6Hz,2H),0.96(s,9H)。
(R)-8-氯-6-((1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)丙-2-炔1-基)氨基)-4-(新戊基氨基) 喹啉-3-甲腈：
将用氩气脱气的乙腈(800ml)和甲醇(800ml)混合物添加到碘化铜(I)(3.3g，17.3mmol)和双噁唑啉配体(10.8g，20.7mmol)中，并在环境温度下在惰性气氛下将混合物搅拌90分钟。将混合物冷却至5℃。向5L反应器中添加6-氨基-8-氯-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈(100g，346mmol)、1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯(86g，415mmol)和乙酸钠(35.6g，434mmol)。向反应器中装入乙腈(800ml)和甲醇(800ml)的混合物，并且用氩气脱气。将反应器冷却至-5℃，并且经由插管在20分钟内装入含有碘化铜(I)和双噁唑啉配体的溶液。在-5℃下搅拌48小时后，将混合物升温至5℃并且在1小时内向混合物中添加4M NH4Cl(2L)。使混合物升温至20℃，并过滤所得固体并用水(500mL)洗涤。将湿滤饼转移到反应器中，并用乙酸异丙酯和乙酸乙酯(3L)的1:1混合物加热并加热至40℃。通过硅藻土过滤固体，从滤液中去除含水层，并且在真空下浓缩有机层。将所得固体悬浮于二氯甲烷(1.5L)中并加热至回流，并缓慢添加己烷(750mL)。将所得悬浮液在4小时内升温至5℃。过滤沉淀的固体(95g)并从二氯甲烷和己烷中重结晶，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.27(s,1H),8.24(t,J＝8.1Hz,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),5.76(d,J＝2.2Hz,1H),3.94(d,J＝13.9Hz,1H),3.71(d,J＝13.9Hz,1H),3.06(d,J＝2.3Hz,1H),2.60(s,3H),1.02(s,9H)。ES/MS 436.34(M+H+)。
(S)-8-氯-6-(((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1H-1,2,3三唑4-基)(6-氟-2-甲基吡 啶-3-基)甲基)氨基)-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈：
向500ml圆底烧瓶中装入1-(二氟甲基)环丙胺盐酸盐(8.2g，57.4mmol)。将圆底烧瓶置于水浴中并装入乙腈(34ml)，然后装入N,N-二异丙基乙胺(10.3ml，59.6mmol)。搅拌混合物直至均匀，并在10min内向混合物中添加2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸盐(16.4g，57.4mmol)在乙腈(32ml)中的溶液。将混合物在30℃下搅拌8小时，并添加N,N-二异丙基乙胺(1.98ml，11.47mmol)并在30℃下搅拌18小时。向带夹套的500ml烧瓶中装入(R)-8-氯-6-((1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氨基)-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈(20g，45.9mmol)并且使用循环冷却器在20℃下保持。向烧瓶中装入四氢呋喃(40mL)、五水合硫酸铜(II)(1.2g，4.6mmol)、抗坏血酸钠(2.7g，13.8mmol)和水(16mL)。在10min内分四份向混合物中添加叠氮化物溶液。将混合物在22℃下搅拌18小时。用三丁基膦(3.4ml，13.8mmol)淬灭反应体系。在搅拌20分钟后，用乙酸乙酯(160mL)稀释混合物并用0.5M HCl水溶液(160mL)洗涤。将有机层用0.5M氢氧化铵(160mL)搅拌3小时。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用乙酸乙酯(15mL)稀释粗产物，并将混合物加热至50℃。向混合物中添加甲基叔丁基醚(150mL)。将溶液冷却至20℃并搅拌18小时。过滤固体，用(10:1MTBE:EtOAc)洗涤并在真空下干燥。浓缩滤液，通过二氧化硅色谱法纯化，并从乙酸乙酯和甲基叔丁基醚沉淀出纯化的产物。合并产物以得到标题化合物。
(S)-6-6(((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶- 3-基)甲基)氨基)-4-(新戊基氨基)喹啉-3,8-二甲腈
将(S)-8-氯-6-(((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈(95mg，0.14mmol)、锌粉(1.2mg，0.02mmol)、Zn(CN)2Pd(dppf)Cl2在N,N-二甲基乙酰胺中的混合物用氩气脱气2分钟。将混合物在微波反应器中在200℃下加热15分钟。用乙酸乙酯(10mL)稀释混合物并用饱和NaHCO3(水溶液，5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并用硫醇官能化二氧化硅处理以去除残留的钯。在减压下去除溶剂。使用乙酸乙酯和己烷对残余物进行快速色谱法。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。用2滴TFA将残余物吸收在甲醇(1mL)和水(1mL)中，并且使用乙腈和含0.5％三氟乙酸的水通过制备型HPLC纯化，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.36(s,1H),8.05(d,J＝1.3Hz,1H),7.84-7.75(m,2H),7.11(t,J＝2.1Hz,1H),6.86(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.24(s,1H),5.94(t,J＝54.7Hz,1H),3.89(d,J＝13.8Hz,1H),3.70(dd,J＝13.8,1.6Hz,1H),2.50(s,3H),1.55-1.50(m,4H),0.89(s,9H)。ES/MS 560.24(M+H+)。
实施例1
(膦酰氧基)甲基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲 基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基 甲酸酯
氯甲基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑4-基)(2-甲基-1-氧 代-1,2二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯的 合成：
向(S)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2二氢异喹啉-5-基)甲基)氨基)-8-氯-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈盐酸盐(100mg，0.159mmol)的DCE(1mL)溶液中添加DIPEA(616mg，4.77mmol)，然后在室温下添加氯甲酸氯甲基酯(1024mg，7.94mmol)。在50℃下加热过夜后，将反应体系冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)萃取。用盐水洗涤萃取物，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供85mg的期望产物MS(m/z):685.261[M+H]+。
((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3- 三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基) 喹啉-6-基)氨基甲酸酯的合成：
在室温下向氯甲基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯(85mg，0.124mmol)的DMF(5mL)溶液中添加磷酸二叔丁酯钾(77mg，0.37mmol)和碘化四丁基铵(22.9mg，0.06mmol)。在加热至70℃下4小时后，将反应体系冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)萃取，用盐水洗涤萃取物，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供93mg的期望产物MS(m/z):858.956[M+H]+。
(膦酰氧基)甲基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲 基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基 甲酸酯的合成：
向((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯(93mg，0.108mmol)的ACN：水(4mL，1:1)溶液中添加AcOH(2mL)。在加热至55℃下4小时后，将反应体系在真空下浓缩。所得残余物通过RP-HPLC纯化，以得到10mg的(膦酰氧基)甲基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐。MS(m/z):858.956[M+H]+。
实施例2
((((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑4-基)(2-甲基-1-氧代-1, 2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酰基)氧基) 甲基L-丙氨酸
((((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑4-基)(2-甲基-1-氧代-1, 2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酰基)氧基) 甲基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸的合成：
向氯甲基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3三唑4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯(73mg，0.43mmol)的DMF(1mL)溶液中添加碳酸氢钾(37mg，0.43mmol)、碘化钾(22.9mg，0.06mmol)和BOC-L-丙氨酸(55mg，0.29mmol)，并在室温下搅拌16h。将反应体系倒入盐水溶液(约50mL)中，用乙酸乙酯(30mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供100mg的期望产物MS(m/z):839.0[M+H]+。
((((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑4-基)(2-甲基-1-氧代-1, 2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酰基)氧基) 甲基L-丙氨酸的合成：
将((((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酰基)氧基)甲基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(100mg，0.12mmol)的DCM:TFA(4mL，1:1)溶液在室温下搅拌2h。反应体系是在真空下浓缩并通过RP-HPLC纯化，以得到80mg标题化合物，为三氟乙酸盐。MS(m/z):739.2[M+H]+。
实施例3
((((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑4-基)(2-甲基-1-氧代-1, 2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酰基)氧基) 甲基L-缬氨酸
使用BOC-L-缬氨酸代替BOC-L-丙氨酸来制备类似于实施例2的标题化合物。MS(m/z):767.1[M+H]+
实施例4
3-(膦酰氧基)丙基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2- 甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨 基甲酸酯
3-氯丙基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑4-基)(2-甲基-1-氧 代-1,2二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯的 合成：
向(S)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2二氢异喹啉-5-基)甲基)氨基)-8-氯-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈(630mg，1.1mmol)的DCM(3mL)溶液中添加质子海绵(683mg，3.2mmol)，然后在室温下添加3-氯甲酸氯丙基酯(417mg，2.6mmol)。在室温下搅拌24h后，在真空下浓缩反应物并将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供233mg的期望产物MS(m/z):714.3[M+H]+。
3-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)丙基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2, 3-三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨 基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯的合成：
在室温下向3-氯丙基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯(100mg，0.14mmol)的THF(2mL)溶液中添加磷酸二叔丁酯钾(52mg，0.2mmol)和碘化四丁基铵(21mg，0.06mmol)。在加热至50℃下16小时后，将反应体系冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)萃取，用盐水洗涤萃取物，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供25mg的期望产物MS(m/z):887.9[M+H]+。
3-(膦酰氧基)丙基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2- 甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨 基甲酸酯的合成：
将3-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)丙基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯(25mg，0.28mmol)的DCM:TFA(4mL，1:1)溶液在rt下搅拌2h。反应体系是在真空下浓缩，并且所得残余物通过RP-HPLC纯化，以得到15mg标题化合物，为三氟乙酸盐。MS(m/z):776.1[M+H]+.
实施例5
3-羟丙基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1- 氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯
向(S)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2二氢异喹啉-5-基)甲基)氨基)-8-氯-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈在DMF(0.5mL)中的悬浮液中添加NaH(60％，在矿物油中)(60％，12.14mg，0.3mmol)。在搅拌10min后，添加二(咪唑-1-基)甲酮(24.6mg，0.15mmol)，并将混合物在RT下搅拌1h。向混合物中添加1,3-丙二醇(0.25mL)并将反应物搅拌1h。用5％ TFA在水中酸化混合物，并将产物经由RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％ TFA)纯化，以得到为三氟乙酸盐的产物。ES/MS:695.3(M+H+)。
实施例6
(膦酰氧基)甲基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6- 氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯
类似于实施例1，使用(S)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-4-(新戊基氨基)喹啉-3,8-二甲腈代替(S)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉5-基)甲基)氨基)-8-氯-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈盐酸盐来制备标题化合物。MS(m/z):689.968[M+H]+。
实施例7
(S)-((((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶- 3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酰基)氧基)乙酸甲酯
向氯甲基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯(63mg，0.1mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中添加碘化四丁基铵(18mg，0.05mmol)，随后添加乙酰氧基钾(20mg，0.2mmol)。在加热至60℃下2小时后，将反应体系冷却至室温并用乙酸乙酯(30mL)萃取，用盐水洗涤萃取物，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用5％ TFA在水中酸化混合物，并将产物经由RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％ TFA)纯化，以得到为三氟乙酸盐的产物。MS(m/z):652.1[M+H]+
实施例8
(S)-((((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶- 3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酰基)氧基)甲基1-甲基哌啶- 4-羧酸甲酯
向1-甲基哌啶-4-羧酸(13.68mg，0.096mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中添加KHMDS(1M的THF溶液，0.08mL)，在15分钟后添加氯甲基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯(20mg，0.032mmol)，随后添加碘化四丁基铵(5.88mg，0.016mmol)。在60℃下加热2小时后，用乙酸乙酯萃取反体系，用盐水洗涤并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残余物，以得到为三氟乙酸盐的13.2mg标题化合物。MS.(m/z):735.29[M+H]+
实施例9
(R)-1-甲氧基丙烷-2-基((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4- 基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯
在0℃下，向(S)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-4-(新戊基氨基)喹啉-3,8-二甲腈(69mg，0.12mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中添加(R)-1-甲氧基丙烷-2-基氯甲酸酯(200mg，1mmol)。将反应体系升温至rt并加热至50℃保持16h。在冷却反应体系至室温后，用乙酸乙酯(100mL)萃取反应体系，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残余物，以得到为三氟乙酸盐的84mg标题化合物。MS(m/z):652.16[M-t-Bu]+
实施例10
(膦酰氧基)甲基((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6- 氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(((R)-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)喹啉-6- 基)氨基甲酸酯
类似于实施例1，使用6-(((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-4-(((R)-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)喹啉-3,8-二甲腈代替(S)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉5-基)甲基)氨基)-8-氯-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈盐酸盐来制备标题化合物。MS(m/z):704.028[M+H]+。
实施例11
(((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶- 3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(((R)-3,3二甲基丁烷-2-基)氨基)喹啉-6-基)氨基)甲基磷酸 二氢酯
合成(((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡 啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(((R)-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)喹啉-6-基)氨基)甲基 磷酸二叔丁酯的合成：
在室温下向6-(((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-4-(((R)-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)喹啉-3,8-二甲腈(60mg，0.109mmol)在DCE(2mL)中的溶液中添加DIPEA(141.8mg，1.09mmol)和(氯甲基)磷酸二叔丁酯(112.96g，0.437mmol)。在加热至50℃下过夜后，将反应体系冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)萃取，用盐水洗涤萃取物，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上以纯化，提供22mg的(((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(((R)-3,3二甲基丁-2-基)氨基)喹啉-6-基)氨基)甲基磷酸二叔丁酯。MS(m/z):715.68[M-t-Bu]+。
(((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶- 3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(((R)-3,3二甲基丁烷-2-基)氨基)喹啉-6-基)氨基)甲基磷酸 二氢酯的合成：
添加(((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(((R)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基)喹啉-6-基)氨基)甲基二叔丁基磷酸(22mg，0.1mmol)在ACN(2mL)和水(2mL)的混合物中的溶液，将AcOH(2mL)加热至70℃下4小时。冷却反应体系，在真空下浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以得到28.5mg的(((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(((R)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基)喹啉-6-基)氨基)甲基磷酸二氢三氟乙酸盐。MS(m/z):659.935[M+H]+。
实施例12
(R)-1-甲氧基丙烷-2-基((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4- 基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(((R)-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)喹 啉-6-基)氨基甲酸酯
在室温下向6-(((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-4-(((R)-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)喹啉-3,8-二甲腈(25mg，0.045mmol)在DCE(1mL)中的溶液中添加DIPEA(117.6mg，0.9mmol)和(R)-1-甲氧基丙烷-2-基氯甲酸酯(69.4mg，0.46mmol)。在加热至50℃下16h后，将反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，以提供7.2mg的标题化合物。MS(m/z):666.17[M-t-Bu]+
实施例13
2-(((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡 啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(((R)-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)喹啉-6-基)氨基)-2- 乙醛酸
在室温下向6-(((S)-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-4-(((R)-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)喹啉-3,8-二甲腈(50mg，0.095mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加DMAP(56mg，0.45mmol)，随后添加草酰氯(23mg，0.18mmol)。在加热至50℃下4小时后，将反应体系冷却至室温，并用乙酸乙酯(100mL)萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，以提供27mg的标题化合物。MS(m/z):621.9[M-t-Bu]+。
实施例14
3-羟丙基(S)-(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)((1-(1-(二氟甲基)环 丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯
分4份向(S)-8-氯-6-(((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈(150mg，0.26mmol)和二(咪唑-1-基)甲酮(106.86mg，0.66mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中添加NaH(15.82mg，0.66mmol)。在搅拌30分钟后，添加1,3-丙二醇(0.5mL)，并将混合物在环境温度下搅拌2h。用EtOAc(3mL)萃取混合物并用5％ LiCl(水溶液，3mL)洗涤3次。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。ES/MS:671.20(M+H+)。
实施例15
3-(膦酰氧基)丙基(S)-(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)((1-(1-(二氟 甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯
向3-羟丙基(S)-(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(0.11g，0.17mmol)添加乙腈(2mL)和EtN(i-Pr)2(145.48μl，0.84mmol)。向搅拌的混合物中添加氯酰磷(V)(47.13μl，0.5mmol)并将混合物搅拌30分钟。向反应体系中添加1M HCl(0.5mL)。在搅拌1min后，将混合物部分浓缩，用DMF稀释，并经由RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％ TFA)纯化，以得到为三氟乙酸酯盐(30mg)的产物。ES/MS:751.20(M+H+)。
实施例16
2-羟乙基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1- 氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯
向(S)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2二氢异喹啉-5-基)甲基)氨基)-8-氯-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈(100mg，0.17mmol)在DMF(0.5mL)中的悬浮液中添加NaH(12.14mg，0.51mmol)。在搅拌1分钟后，逐滴添加二(咪唑-1-基)甲酮(41.01mg，0.25mmol)的DMF(0.2mL)溶液，并且将混合物在环境温度下搅拌1h。添加另外的CDI(1当量)和NaH(1当量)，并且将反应体系搅拌30分钟。向混合物中添加乙二醇(0.2mL)并将反应体系搅拌1h。用EtOAc(20mL)稀释混合物并用5％ LiCl(水溶液，15mL)洗涤3次。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。ES/MS:681.22(M+H+)。
实施例17
2-(膦酰氧基)乙基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2- 甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨 基甲酸酯
向2-羟乙基(S)-((1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)氨基甲酸酯(0.11g，0.17mmol)中添加乙腈(2mL)和EtN(i-Pr)2(145.48μl，0.84mmol)。向搅拌的混合物中添加氯酰磷(V)(47.13μl，0.5mmol)并将混合物搅拌30分钟。向反应体系中添加1M HCl(0.5mL)。在搅拌1分钟后，将混合物部分浓缩，用DMF稀释，并经由RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％ TFA)纯化，以得到为三氟乙酸酯盐(40mg)的产物。ES/MS:723.20(M+H+)。
实施例18
氯甲基(S)-(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)((1-(1-(二氟甲基)环丙 基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯
将(S)-8-氯-6-(((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈(0.3g，0.53mmol)、氯甲酸氯甲基酯(0.09mL，1.05mmol)和质子海绵(0.25g，1.16mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中在环境温度下搅拌15小时。使用EtOAc的己烷溶液(0-100％)通过二氧化硅色谱法纯化产物。ES/MS:661.20(M+H+)。
实施例19
((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基(S)-(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基) ((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲 酸酯
将氯甲基(S)-(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(30.03mg，0.12mmol)和碘化四丁基铵(1mg)在MeTHF(0.5mL)中的悬浮液在60℃下搅拌1小时。用EtOAc(3mL)稀释混合物并用水(3mL)萃取两次，然后用0.1M NaCl(水溶液，10mL)萃取两次。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。ES/MS:661.20(M+H+)。
实施例20
(膦酰氧基)甲基(S)-(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)((1-(1-(二氟甲 基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯
将((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基(S)-(8-氯-3-氰基-4-(新戊基氨基)喹啉-6-基)((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(50mg，0.06mmol)在二氯甲烷(0.1mL)和三氟乙酸(0.1mL)中的溶液在20℃下搅拌1小时。浓缩混合物并经由RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％ TFA)纯化，以得到为三氟乙酸酯盐的产物。ES/MS:761.20(M+H+)。
化合物实施例
根据本文所述的实施例和程序(并且在实施例/程序下的表1中指示)使用适当的起始物质和适当的保护基团化学物质根据需要制备以下化合物。
表1
生物测定
实施例21
人和狗GI S9稳定性
进行GI S9稳定性测定。通常，使用2μm的底物浓度，使用1.0mg/mL肠S9的蛋白质浓度，并且使用1×磷酸盐缓冲盐水(PBS)的反应缓冲液。通过BioIVT(狗)或Xenotech(人)提供了肠S9。反应组合物含有5μl所关注化合物(制备为100μM储备溶液，1:1ACN:H2O)和245μl肠S9溶液(S9用1×PBS稀释至蛋白质浓度为1.02mg/ML)，并且以每孔250μl的总体积提供。在0min、10min、20min、30min、60min和120min的时间点，将每个时间点的25μl添加到具有225μL淬灭溶液(10％ MeOH，90％ ACN和200nM Labetalol作为内标准)的板中。将板涡旋，然后以3000×G离心30分钟。将150μL上清液转移到新板中并且添加150μL水。涡旋新的板以混合。
用Leap HTC自动进样器和Dionex UltiMate 3000HPLC系统连接Thermo Q-Exactive质谱仪在正离子电喷模式的操作下分析样本。使用Thermo Scientific HypersilGOLD(1.9μm粒径，50×2.1mm)HPLC色谱柱，并且将流动相以0.5mL/min泵送。通过含有0.1％(v/v)甲酸的水中的一系列线性梯度乙腈来实现分析物的洗脱。通过分析物/内标准峰面积比(PAR)进行定量。结果显示在下表2中。
表2：
实施例22
FASSIF和FESSIF中的溶解度
评估化合物在2.5小时的时间内的水溶性。在环境温度下，使用生物相关模拟肠液(SIF)粉末在内部制备的缓冲禁食状态模拟肠液(FaSSIF，pH6.5)和缓冲喂养状态模拟肠液(FeSSIF，pH 5.0)中测定溶解度。将固体添加到1.5mL的Eppendorf管中的FaSSIF或FeSSIF中，超声处理1分钟，然后在Eppendorf ThermoMixer C中搅拌2.5小时。为了确定溶液中的浓度，将悬浮液以14,800rpm离心10min，并将上清液用1:1v/v乙腈：水稀释至1mL的体积。使用具有PDA UV检测器的Waters Acquity UPLC通过UPLC分析所有稀释的上清液。结果描绘于表3中。
表3
实施例23
人和狗血浆稳定性
血浆稳定性测定在人和狗中进行。用tecan液体处理器或加热块中的簇管进行重复组。通常，使用2μm的底物浓度。EDTA钠中的血浆由BioIVT作为全血浆提供，其中k2 EDA作为抗凝血剂。通过将6μL化合物(化合物(100μM储备溶液，1:1ACN:H2O)与294μL血浆在板的孵育孔中混合来制备反应组合物。在3分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时和4小时的时间点评估样本。在每个时间点，将25μL添加到具有225μL淬灭溶液(100％ ACN，以200nM普萘洛尔作为内标准)的板中。在将板涡旋后，将其以3000rpm离心30分钟。将150μL上清液转移到新板中并且添加150μL水。涡旋新的板以混合。
用Leap HTC自动进样器和Dionex UltiMate 3000HPLC系统连接Thermo Q-Exactive质谱仪在正离子电喷模式的操作下分析样本。使用Thermo Scientific HypersilGOLD(1.9μm粒径，50×2.1mm)HPLC色谱柱，并且将流动相以0.5mL/min泵送。通过含有0.1％(v/v)甲酸的水中的一系列线性梯度乙腈来实现分析物的洗脱。通过分析物/内标准峰面积比(PAR)进行定量。结果显示在下表4中。
表4
实施例24
狗的体内药代动力学实验
如下评估化合物B和C的狗的体内药代动力学实验。
使用以下配方将化合物B以胶囊中的粉末形式给药到beagle狗(N＝3)：57.5重量％的无定形化合物B(9.7mg-eq/kg)、4.7％的聚乙烯吡咯烷酮；18.7％的乳糖、一水合物；0.4％的硬脂酸镁；18.7％的微晶纤维素。使用以下配方分别将化合物A以胶囊中的粉末给药到狗(N＝3)：20％的无定形化合物A、0.75％的硬脂酸镁、3％的羟丙基纤维素、5％的生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、20％的羟丙基甲基纤维素和51.25％的微晶纤维素。评估样本的化合物B的存在，提出中间体A和化合物A。图1示出了在使用胶囊配方中的先前描述的粉末给药化合物B或化合物A后72小时时间段期间化合物A的血浆浓度(nM)。如表5所示，在给药化合物B后，在血浆中测量的化合物A的AUC0h至72h高于给药同等剂量的化合物A后测量的值。
表5
使用以下配方将化合物C以3mg/mL溶液给药到beagle狗(N＝3)：3mg/kg的化合物C、5％的乙醇、55％的聚乙二醇300和40％(5％右旋糖水溶液)。评估样本的化合物C、中间化合物D和化合物A的存在。图2示出了使用先前描述的溶液配方给药化合物C后72小时时间段期间化合物A和化合物D的血浆浓度(nM)。如在图2中可见并且报告于表6中，化合物C在体内以可测量的量转化为化合物D和化合物A。
表6
本申请具体涉及以下实施方案：
1.一种下式I的化合物：
其中
R1是氢、-O-R7、-N(R8)(R9)、-C(O)-R7、-S(O)2-R7、-C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z1取代；
R2是氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z2取代；
或者R1和R2连同它们所连接的氮合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z2取代；
R3是杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z3取代；
R4是芳基、杂环基或杂芳基，其中每个芳基、杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z4取代；
R5是氢、卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z5取代；
R6是-C(O)O-R16-OP(O)(OR12)2-C(O)-R16-OP(O)(OR12)2、-R16-OP(O)(OR12)2、-C(O)O-R16-OR17；-C(O)O-R16-OH；-C(O)O-R16-OC(O)R17；-C(O)-C(O)OR12或-C(O)O-R16-OC(O)R17NH2；
每个R7独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z7取代；
R8和R9在每次出现时独立地是氢、-S(O)2R10、-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-C(O)N(R10)(R11)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基能够任选地被一个至四个Z8取代；
R10和R11在每次出现时独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个至四个Z1b取代；
每个Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8独立地是氢、氧代基、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
每个Z1a独立地是氧代基、卤素、硫代基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个R12独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
R13和R14在每次出现时各自独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代，或者R13和R14连同它们所连接的氮合在一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个R15独立地是卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
R16是任选地被一个至四个C1-3烷基或环丙基取代的-C1-3烷基或环丙基；
R17是任选地被一个至三个R16取代的C1-9烷基、环烷基或杂环基；
并且
每个Z1、Z2、Z4、Z5、Z7和Z8独立地是氢、氧代基、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
Z9是氢、卤素、-CN或-O-R12；
每个Z1a独立地是氧代基、卤素、硫代基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个Z1b独立地是氧代基、硫代基、羟基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(杂环基)2、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-C(O)N(杂环基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(芳基)、-S(杂芳基)、-S(杂环基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)S(O)(C1-9烷基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个卤素、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)、-S(O)2N(C1-9烷基)2、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)或-O(C1-9烷基)取代；
m是0、1或2；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物。
2.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物具有根据式II的结构：
其中
R1是氢、-O-R7、-N(R8)(R9)、-C(O)-R7、-S(O)2-R7、-C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z1取代；
R2是氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z2取代；
或者R1和R2连同它们所连接的氮合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z2取代；
R3a是氢、氧代基、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
R4是芳基、杂环基或杂芳基，其中每个芳基、杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z4取代；
R5是氢、卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z5取代；
R6是-C(O)O-R16-OP(O)(OR12)2；
每个R7独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z7取代；
R8和R9在每次出现时独立地是氢、-S(O)2R10、-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-C(O)N(R10)(R11)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基能够任选地被一个至四个Z8取代；
R10和R11在每次出现时独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个至四个Z1b取代；
每个R12独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
R13和R14在每次出现时各自独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代，或者R13和R14连同它们所连接的氮合在一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
R16是任选地被一个至四个C1-2烷基或环丙基取代的-C1-2烷基；并且
每个Z1、Z2、Z4、Z5、Z7和Z8独立地是氢、氧代基、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
Z9是氢、卤素、-CN或-O-R12；
每个Z1a独立地是氧代基、卤素、硫代基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个Z1b独立地是氧代基、硫代基、羟基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(杂环基)2、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-C(O)N(杂环基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(芳基)、-S(杂芳基)、-S(杂环基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)S(O)(C1-9烷基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个卤素、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)、-S(O)2N(C1-9烷基)2、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)或-O(C1-9烷基)取代；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物。
3.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是-C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们中的每一者能够任选地被一个至四个卤素取代。
4.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个至四个卤素取代的-C1-9烷基。
5.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
6.根据前述实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R3a是氢、C1-9烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中所述C1-9烷基、C3-15环烷基、芳基或杂环基能够任选地被一个至四个取代基取代，所述取代基独立地选自：氰基、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；并且
其中所述C1-9烷基、C3-15环烷基、杂环基或芳基能够任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基和杂环基。
7.根据前述实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是氢或C1-9烷基；
其中所述C1-9烷基能够任选地被一个至四个取代基取代，所述取代基独立地选自：氰基、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-8卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；并且
其中所述C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基能够任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基和杂环基。
8.根据前述实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中所述C1-9烷基、C3-15环烷基、芳基或杂环基能够任选地被一个至四个取代基取代，所述取代基独立地选自：氰基、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-OC(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-S(O)2-R12、-Si(R12)3、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；并且
其中所述C1-9烷基、C3-15环烷基、杂环基或芳基能够任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-O(C1-9烷基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、C1-9烷基和杂环基。
9.根据前述实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是任选地被一个至四个取代基取代的C3-15环烷基，所述取代基独立地选自：氰基、卤素、-O-R12、-C(O)O-R12、-OC(O)-R12、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、杂环基和杂芳基。
10.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R4是任选地被一个至三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-S(O)2-R12、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)S(O)2R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中所述C1-9烷基、C3-15环烷基或杂芳基能够任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、-O-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基和杂环基。
11.根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R4是
12.根据实施方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被一个至三个取代基取代的杂环基或杂芳基，所述取代基独立地选自：氰基、卤素和C1-9烷基。
13.根据实施方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是杂环基或杂芳基；并且所述杂环基或杂芳基任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基。
14.根据实施方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被一个至三个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基。
15.根据实施方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被一个至三个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基。
16.根据实施方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是
并且
q是0、1、2、3或4，并且
其中Z4独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基。
17.根据实施方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是
并且
q是0、1、2、3或4，并且
其中Z4独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-
N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基。
18.根据实施方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是
其中Z4独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基。
19.根据实施方案1或2所述的化合物，其中R4是
20.根据任一前述实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢、氰基或卤素。
21.根据任一前述实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢、氰基、氯或溴。
22.根据实施方案1或2所述的化合物，其中R6是-C(O)O-R16-OP(O)(OH)2。
23.根据实施方案1或2所述的化合物，其中R16是C1-3烷基。
24.根据实施方案1或2所述的化合物，其中R6是
25.根据实施方案1或2所述的化合物，其中R6是
26.根据实施方案1或2所述的化合物，其中R6是
27.根据实施方案1或2所述的化合物，其中Z9是氢。
28.根据实施方案1或2所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
29.根据实施方案1或2所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
30.根据实施方案1或2所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
31.根据实施方案1或2所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
32.一种组合物，所述组合物包含根据前述实施方案中任一项所述的化合物。
33.一种用于治疗对其有需要的人患者的由大阪甲状腺癌(Cot)介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根据实施方案32所述的组合物。
34.根据实施方案33所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
35.根据实施方案33所述的方法，其中所述疾病或病症是糖尿病。
36.根据实施方案33所述的方法，其中所述疾病或病症是炎性疾病。
37.根据实施方案33所述的方法，其中所述疾病或病症是炎性肠病(IBD)。
38.根据实施方案33所述的方法，其中所述疾病或病症是肝疾。
39.根据实施方案33所述的方法，其中所述疾病或病症是实体瘤，所述实体瘤选自：胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌症、CNS癌症、脑肿瘤(例如胶质瘤、间变性少突胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤)、骨癌和软组织肉瘤。
40.根据实施方案33所述的方法，其中所述疾病或病症选自：1型和2型糖尿病、妊娠糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抗性、代谢综合征、空腹血糖受损和葡萄糖耐受性受损。
41.根据实施方案33所述的方法，其中所述疾病或病症选自：系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)、败血症、银屑病、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)、强直性脊柱炎、反应性关节炎、单关节关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、幼年型类风湿和银屑病关节炎。
42.根据实施方案33所述的方法，其中所述疾病或病症选自：分流性结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、化学性结肠炎、显微镜下结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型结肠炎、伪膜性结肠炎、暴发性结肠炎、自闭症小肠结肠炎、不确定性结肠炎、白塞氏病、胃十二指肠CD、空肠回肠炎、回肠炎、回肠结肠炎、克罗恩氏(肉芽肿性)结肠炎、肠易激综合征、粘膜炎、放射性肠炎、短肠综合征、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、贮袋炎、直肠炎和慢性腹泻、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
43.根据实施方案33所述的方法，其中所述疾病或病症选自：系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、狼疮相关和自身免疫性病变或SLE的症状。
44.根据实施方案33所述的方法，其中SLE的所述症状选自：关节疼痛、关节肿胀、关节炎、疲劳、脱发、口腔溃疡、淋巴结肿大、对阳光敏感、皮疹、头痛、麻木、刺痛、癫痫、视力问题、性格改变、腹痛、恶心、呕吐、心律异常、咳血和呼吸困难、斑片状皮肤颜色和雷诺氏现象。
45.根据实施方案33所述的方法，其中所述疾病或病症选自：慢性肝内或肝外胆汁淤积病症、肝纤维化、慢性或阻塞性肝脏炎症、肝硬化、肝脂肪变性或相关综合征、与酒精引起的肝硬化或病毒性肝炎相关的胆汁淤积或纤维化作用、急性或慢性肝衰竭、大肝切除术后肝缺血、化疗相关性脂肪性肝炎(CASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)或胃肠道或肝脏肿瘤疾病、胃肠道或肝脏肿瘤疾病、糖尿病性肾病(DKD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
46.根据实施方案1至32中任一项所述的化合物或组合物在制造药物中的用途。
47.根据实施方案1至32中任一项所述的化合物或组合物在制造用于治疗人患者中由大阪甲状腺癌(Cot)介导的疾病或病症的药物中的用途。
48.根据实施方案47所述的用途，其中所述疾病或病症选自：癌症、糖尿病、炎性疾病和炎性肠病(IBD)。
49.根据实施方案48所述的用途，其中所述疾病或病症是实体瘤，所述实体瘤选自：胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌症、CNS癌症、脑肿瘤(例如胶质瘤、间变性少突胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤)、骨癌和软组织肉瘤。
50.根据实施方案48所述的用途，其中所述疾病或病症选自1型和2型糖尿病、妊娠糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抗性、代谢综合征、空腹血糖受损和葡萄糖耐受性受损。
51.根据实施方案48所述的用途，其中所述疾病或病症选自系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)、败血症、银屑病、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)、强直性脊柱炎、反应性关节炎、单关节关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、幼年型类风湿和银屑病关节炎。
52.根据实施方案48所述的用途，其中所述疾病或病症选自：分流性结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、化学性结肠炎、显微镜下结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型结肠炎、伪膜性结肠炎、暴发性结肠炎、自闭症小肠结肠炎、不确定性结肠炎、白塞氏病、胃十二指肠CD、空肠回肠炎、回肠炎、回肠结肠炎、克罗恩氏(肉芽肿性)结肠炎、肠易激综合征、粘膜炎、放射性肠炎、短肠综合征、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、贮袋炎、直肠炎和慢性腹泻。
53.根据实施方案48所述的用途，其中所述疾病或病症是系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、狼疮相关和自身免疫性病变或SLE的症状。
54.根据实施方案48所述的用途，其中所述疾病或病症是慢性肝内或肝外胆汁淤积病症、肝纤维化、慢性或阻塞性肝脏炎症、肝硬化、肝脂肪变性或相关综合征、与酒精引起的肝硬化或病毒性肝炎相关的胆汁淤积或纤维化作用、急性或慢性肝衰竭、大肝切除术后肝缺血、化疗相关性脂肪性肝炎(CASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胃肠道或肝脏肿瘤疾病、糖尿病性肾病(DKD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

Claims (26)

1.一种下式II的化合物：
其中
R1是-C1-9烷基；
R2是氢；
R3a是任选地被一个至四个独立地选自C1-9烷基和C1-8卤代烷基的取代基取代的C3-15环烷基；
R4是
q是0、1、2、3或4；
每个Z4独立地选自卤素和C1-9烷基；
Z9是氢；
R5是氢、卤素或-CN；
R6是-C(O)O-R16-OP(O)(OR12)2、-C(O)-R16-OP(O)(OR12)2、-R16-OP(O)(OR12)2、-C(O)O-R16-OR17、-C(O)O-R16-OH、-C(O)O-R16-OC(O)R17、-C(O)-C(O)OR12或-C(O)O-R16-OC(O)R17NH2；
每个R12独立地是氢或C1-9烷基；
R16是任选地被一个至四个C1-3烷基或环丙基取代的-C1-3亚烷基或亚环丙基；并且
R17是任选地被一个至三个C1-3烷基或环丙基取代的C1-9烷基、环烷基或杂环基；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式II的化合物并且R1、R2、R3a、R4、Z4、Z9、R5、R6、R12、R16和R17如权利要求1中所定义。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是
4.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是
5.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是
6.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是
7.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢、氰基、氯或溴。
8.权利要求2-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-C(O)O-R16-OP(O)(OH)2。
9.权利要求2-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R16是C1-3亚烷基。
10.权利要求2-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是
11.权利要求2-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是
12.权利要求2-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是
13.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自
或其药学上可接受的盐。
14.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
15.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
17.一种组合物，所述组合物包含权利要求2-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
18.权利要求2-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求17的组合物在制备药物中的用途。
19.权利要求2-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求17的组合物在制备用于在人类受试者中治疗由大阪甲状腺癌(Cot)介导的疾病或病症的药物中的用途。
20.权利要求19所述的用途，其中所述疾病或病症选自癌症、糖尿病、炎性疾病和炎性肠病(IBD)。
21.权利要求19所述的用途，其中所述疾病或病症是实体瘤，所述实体瘤选自：胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌症、CNS癌症、脑肿瘤(例如胶质瘤、间变性少突胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤)、骨癌和软组织肉瘤。
22.权利要求19所述的用途，其中所述疾病或病症选自：1型和2型糖尿病、妊娠糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抗性、代谢综合征、空腹血糖受损和葡萄糖耐受性受损。
23.权利要求19所述的用途，其中所述疾病或病症选自：系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)、败血症、银屑病、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、强直性脊柱炎、反应性关节炎、单关节关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、幼年型类风湿和银屑病关节炎。
24.权利要求19所述的用途，其中所述疾病或病症选自：分流性结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、化学性结肠炎、显微镜下结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型结肠炎、伪膜性结肠炎、暴发性结肠炎、自闭症小肠结肠炎、不确定性结肠炎、白塞氏病、胃十二指肠CD、空肠回肠炎、回肠炎、回肠结肠炎、克罗恩氏(肉芽肿性)结肠炎、肠易激综合征、粘膜炎、放射性肠炎、短肠综合征、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、贮袋炎、直肠炎、慢性腹泻、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
25.权利要求19所述的用途，其中所述疾病或病症选自：系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、狼疮、自身免疫性病变或SLE的症状。
26.权利要求19所述的用途，其中所述疾病或病症选自：慢性肝内或肝外胆汁淤积病症、肝纤维化、慢性或阻塞性肝脏炎症、肝硬化、肝脂肪变性或相关综合征、与酒精引起的肝硬化或病毒性肝炎相关的胆汁淤积或纤维化作用、急性或慢性肝衰竭、大肝切除术后肝缺血、化疗相关性脂肪性肝炎(CASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胃肠道或肝脏肿瘤疾病、糖尿病性肾病(DKD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
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