CN116761800A

CN116761800A - Fxr激动剂的固态分散体调配物

Info

Publication number: CN116761800A
Application number: CN202180069227.XA
Authority: CN
Inventors: 王宇锦; 舒楚天; 郭升; M·段; 卞建卫; 邓家欣; 司爱永
Original assignee: Tuozhen Pharmaceutical Co
Current assignee: Tuozhen Pharmaceutical Co
Priority date: 2020-09-11
Filing date: 2021-09-10
Publication date: 2023-09-15
Also published as: IL301238A; JP2023541423A; AU2021342144A1; TW202227070A; CO2023004375A2; MX2023002799A; US20220098184A1; EP4210705A4; KR20230066399A; CA3194336A1; EP4210705A1; WO2022056238A1; PE20231857A1

Abstract

本文提供药物组合物，其包含6‑(4‑((5‑环丙基‑3‑(2,6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑甲酸的基本上无定形形式，诸如6‑(4‑((5‑环丙基‑3‑(2,6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑甲酸的固态分散体；其制备方法和其使用方法。

Description

FXR激动剂的固态分散体调配物

相关申请的交叉参考

本申请要求于2020年9月11日提交的国际申请案第PCT/CN2020/114782号的优先权和权益，其公开内容出于所有目的特此以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本文提供6-(4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸的固态分散体、其药物组合物、其制备方法和其使用方法。

背景技术

充当类法尼醇X受体(FXR)激动剂的治疗剂有可能补救或改善需要治疗肝脏病症的患者的生活，所述肝脏病症如肝脏炎症、肝纤维化、酒精诱导的纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。美国专利第8,153,624号，其内容以全文引用的方式并入本文中，公开了6-(4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(本文中指定为化合物I)，其具有以下所示的结构。

化合物I为一种开发为用于治疗肝脏病症的强效FXR激动剂。然而，化合物I为具有低水溶性的BCS II类化合物。因此，仍需要具有改进的药代动力学特性的化合物I调配物。

发明内容

在一个方面，本文提供包含化合物I的固态分散体。

在另一方面，本文提供制备包含化合物I的固态分散体的方法。

在另一方面，本文提供使用包含化合物I的固态分散体治疗需要治疗肝脏病症的个体的方法。

附图说明

图1展示在犬中经口施用化合物I胶囊和固态分散体片剂之后的化合物I的AUC_0-最后(平均值±标准差，n＝8)。特别喂养：在测试物给药之前30分钟用标准犬食物喂养犬；禁食：将犬禁食隔夜，且食物在给药后约4小时返回；五肽胃泌素(pentagastrin)治疗：在给药测试物之前以6mg/kg的五肽胃泌素经肌肉内注射15分钟；法莫替丁(famotidine)治疗：在给药测试物前以20mg/犬30分钟施用法莫替丁。

具体实施方式

定义

除非上下文另外明确规定，否则如本文和所附权利要求书中所使用的单数形式“一/一个(种)(a)”、“一/一个(种)(an)”以及“所述(the)”包括复数形式。

如本文中所使用，并且除非另外规定，否则术语“约”和“近似”当与组合物或剂型的成分的给药、量或重量百分比结合使用时，意指由所属领域的一般技术人员识别的给药、量或重量百分比，以提供等效于从指定给药、量或重量百分比获得的药理学作用。具体而言，当术语“约”和“近似”与值结合使用时，考虑的变化范围为指定值的±15％内、±10％内、±5％内、±4％内、±3％内、±2％内、±1％内或±0.5％内。本文中提到“约”一个值或参数包括(且描述)针对所述值或参数本身的实施例。例如，提及“约X”的描述包括对“X”的描述。

如本文所使用，术语“固态分散体”是指包含至少两种组分的处于固态的组合物，其中一种组分分散在另一或多种组分中。例如，治疗剂可分散于包含聚合物的基质中。

如本文所使用的，“药学上可接受的(pharmaceutically acceptable)”或“药理学上可接受的(pharmacologically acceptable)”是指非生物学上或其它方面不期望的材料，例如，所述材料可以掺入到施用给患者的药物组合物中，而不会引起任何显著的不期望的生物学效应或以任何有害的方式与含有所述材料的组合物中的任何其它组分相互作用。药学上可接受的载剂或赋形剂优选地符合毒理学和制造测试的所需标准，和/或包括在美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration)拟制的惰性成分指南中。

如本文所使用，术语“赋形剂”是指与之施用活性成分的惰性物质。赋形剂的实例包括(但不限于)助流剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂或媒剂。

如本文中所用，“治疗(treatment或treating)”为获得包括临床结果的有益或所需结果的方法。出于本公开的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于以下中的一或多种：减少由疾病或病症引起的一或多种症状、降低疾病或病症的程度、稳定疾病或病症(例如预防或延迟疾病或病症的恶化)延迟疾病或病症的出现或复发、延迟或减缓疾病或病症的进展、改善疾病或病症状态、提供疾病或病症的部分或完全缓解、减少治疗疾病或病症所需的一或多种其它药品的剂量、增强用于治疗疾病或病症的另一种药物的效果、延迟疾病或病症的进展、提高生活质量和/或延长患者的生存期。“治疗”还涵盖减少疾病或病症的病理性后果。本公开的方法涵盖这些治疗方面中的任何一或多者。

如本文中所用，术语“个体”是指动物，包括(但不限于)灵长类动物(例如人类)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“个体”和“患者”在本文中在例如提及哺乳动物个体(例如人类)时可互换地使用。

如本文中所用，术语“治疗有效量”是指足以治疗指定病症、病况或疾病，如改善、缓和、减轻和/或延缓其一或多种症状的化合物或组合物的量。

如本文所用，术语“基本上不含”意指组合物含有指定物质或量为小于约25重量％、小于约20重量％、小于约15重量％、小于约10重量％、小于约5重量％、小于约4重量％、小于约3重量％、小于约2重量％或小于约1重量％的物质。

固态分散体

在一个方面，提供一种固态分散体，其包含具有下式的化合物I：

其中所述化合物为基本上无定形的且分散于聚合物中。

如本文中所用，术语“基本上无定形的”意指固态分散体中超过约50重量％、超过约60重量％、超过约70重量％、超过约75重量％、超过约80重量％、超过约85重量％、超过约90重量％、超过约95重量％、超过约96重量％、超过约97重量％、超过约98重量％、超过约99重量％或超过约99.9重量％的化合物I为无定形的。在一些实施例中，固态分散体中超过约90％的化合物I为无定形的。在一些实施例中，固态分散体中超过约95重量％的化合物I为无定形的。在一些实施例中，固态分散体中超过约96重量％的化合物I为无定形的。在一些实施例中，固态分散体中超过约97重量％的化合物I为无定形的。在一些实施例中，固态分散体中超过约98重量％的化合物I为无定形的。在一些实施例中，固态分散体中超过约99重量％的化合物I为无定形的。在一些实施例中，固态分散体中超过约99.9重量％的化合物I为无定形的。在一些实施例中，固态分散体基本上不含化合物I的结晶形式。

在一些实施例中，聚合物为亲水性聚合物。亲水性聚合物的实例包括(但不限于)乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物(例如乙烯基吡咯烷酮或乙烯基己内酰胺的均聚物和共聚物)；聚乙二醇；纤维素、纤维素酯和纤维素醚(例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)；聚丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸铵酯共聚物和聚丙烯酸)；以及其混合物。

在一些实施例中，聚合物为乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物。在一些实施例中，聚合物为乙烯基吡咯烷酮或乙烯基己内酰胺的均聚物或共聚物。在一些实施例中，聚合物为乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物(例如聚(乙烯基吡咯烷酮)或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)。在一些实施例中，聚合物为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如以商标VA64销售的产品)。在一些实施例中，聚合物为乙烯基己内酰胺的均聚物或共聚物(例如聚(乙烯基己内酰胺)或乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇共聚物)。在一些实施例中，聚合物为乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇共聚物(例如以商标销售的产品)。在一些实施例中，聚合物为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇共聚物。在一些实施例中，乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇共聚物为乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇接枝共聚物。

在一些实施例中，化合物I与聚合物的重量比在约1:1与约1:20之间、在约1:1与约1:15之间、在约1:1与约1:10之间、在约1:1与约1:9之间、在约1:1与约1:8之间、在约1:1与约1:7之间、在约1:1与约1:6之间、在约1:1与约1:5之间、在约1:1与约1:4之间、在约1:1与约1:3之间或在约1:1与约1:2之间。在一些实施例中，化合物I与聚合物的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15或约1:20。在一些实施例中，化合物I与聚合物的重量比在约1:1与约1:10之间。在一些实施例中，化合物I与聚合物的重量比为约1:3。

药物组合物

在另一方面，提供一种药物组合物，其包含本文所公开的固态分散体和药学上可接受的赋形剂。

在一些实施例中，本文所公开的药物组合物通过经口施用来施用。在一些实施例中，药物组合物经调配用于立即释放。在一些实施例中，药物组合物经调配用于持续释放。在一些实施例中，药物组合物呈片剂或胶囊的形式。在一些实施例中，药物组合物呈片剂形式。在一些实施例中，片剂为包衣片剂。在一些实施例中，药物组合物呈胶囊形式。

在一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包含稀释剂。如本文所使用，术语“稀释剂”是指用于在递送之前稀释活性成分的物质。稀释剂还可用于稳定活性成分。稀释剂的实例包括(但不限于)淀粉、糖、二糖、蔗糖、乳糖、多醣、纤维素、纤维素醚、羟丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、碳酸钙或碳酸钠、单水合乳糖、磷酸二钙、可压缩糖、脱水二碱磷酸钙、甘露糖醇和三碱磷酸钙。在一些实施例中，稀释剂包含微晶纤维素。在一些实施例中，药物组合物包含稀释剂，其量在约10重量％与约90重量％之间、约10重量％与约80重量％之间、约10重量％与约70重量％之间、约10重量％与约60重量％之间、约10重量％与约50重量％之间、约10重量％与约40重量％之间、约10重量％与约30重量％之间、约10重量％与约20重量％之间、约20重量％与约90重量％之间、约20重量％与约80重量％之间、约20重量％与约70重量％之间、约20重量％与约60重量％之间、约20重量％与约50重量％之间、约20重量％与约40重量％之间、约20重量％与约30重量％之间、约30重量％与约90重量％之间、约30重量％与约80重量％之间、约30重量％与约70重量％之间、约30重量％与约60重量％之间、约30重量％与约50重量％之间、约30重量％与约40重量％之间、约40重量％与约90重量％之间、约40重量％与约80重量％之间、约40重量％与约70重量％之间、约40重量％与约60重量％之间、约40重量％与约50重量％之间、约50重量％与约90重量％之间、约50重量％与约80重量％之间、约50重量％与约70重量％之间、约50重量％与约60重量％之间、约60重量％与约90重量％之间、约60重量％与约80重量％之间、约60重量％与约70重量％之间、约70重量％与约90重量％之间、约70重量％与约80重量％之间或约80重量％与约90重量％之间。在一些实施例中，药物组合物包含约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％、约85重量％或约90重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约10重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约15重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约20重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约25重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约30重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约35重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约40重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约45重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约50重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约55重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约60重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约65重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约70重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约75重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约80重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约85重量％的量的稀释剂。在一些实施例中，药物组合物包含约90重量％的量的稀释剂。

在一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包含崩解剂。如本文所使用，术语“崩解剂”是指在添加到固体调配物后有利于其在施用之后的分解或崩解并且允许活性成分尽可能有效地释放以允许其快速溶解的物质。崩解剂的实例包括(但不限于)玉米淀粉、羟乙酸钠淀粉、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预胶化淀粉和褐藻酸。在一些实施例中，崩解剂包含交联聚维酮。在一些实施例中，药物组合物包含崩解剂，其量在约10重量％与约50重量％之间、约10重量％与约40重量％之间、约10重量％与约30重量％之间、约10重量％与约20重量％之间、约20重量％与约50重量％之间、约20重量％与约40重量％之间、约20重量％与约30重量％之间、约30重量％与约50重量％之间、约30重量％与约40重量％之间或约40重量％与约50重量％之间。在一些实施例中，药物组合物包含约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％的量的崩解剂。在一些实施例中，药物组合物包含约10重量％的量的崩解剂。在一些实施例中，药物组合物包含约15重量％的量的崩解剂。在一些实施例中，药物组合物包含约20重量％的量的崩解剂。在一些实施例中，药物组合物包含约25重量％的量的崩解剂。在一些实施例中，药物组合物包含约30重量％的量的崩解剂。在一些实施例中，药物组合物包含约35重量％的量的崩解剂。在一些实施例中，药物组合物包含约40重量％的量的崩解剂。在一些实施例中，药物组合物包含约45重量％的量的崩解剂。在一些实施例中，药物组合物包含约50重量％的量的崩解剂。

在一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包含助流剂。如本文中所使用，术语“助流剂”是指用于片剂和胶囊调配物中以在片剂压缩期间改进流动特性并且产生抗结块效应的物质。助流剂的实例包括(但不限于)胶态二氧化硅、滑石、气相二氧化硅、淀粉、淀粉衍生物和膨润土。在一些实施例中，助流剂包含胶态二氧化硅。在一些实施例中，药物组合物包含约0.1重量％与约1重量％的量的助流剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％或约1重量％的量的助流剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.1重量％的量的助流剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.2重量％的量的助流剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.3重量％的量的助流剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.4重量％的量的助流剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.5重量％的量的助流剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.6重量％的量的助流剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.7重量％的量的助流剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.8重量％的量的助流剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.9重量％的量的助流剂。在一些实施例中，药物组合物包含约1重量％的量的助流剂。

在一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包含润滑剂。如本文所使用，术语“润滑剂”是指添加到粉末掺合物中以防止在压片或囊封过程期间经压实的粉末块粘附到设备上的物质。润滑剂的实例包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、滑石、增溶剂(如脂肪酸(例如月桂酸和油酸))。在一些实施例中，润滑剂包含硬脂酸镁。在一些实施例中，药物组合物包含约0.1重量％与约1重量％的量的润滑剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％或约1重量％的量的润滑剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.1重量％的量的润滑剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.2重量％的量的润滑剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.3重量％的量的润滑剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.4重量％的量的润滑剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.5重量％的量的润滑剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.6重量％的量的润滑剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.7重量％的量的润滑剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.8重量％的量的润滑剂。在一些实施例中，药物组合物包含约0.9重量％的量的润滑剂。在一些实施例中，药物组合物包含约1重量％的量的润滑剂。

应理解，药学上可接受的赋形剂可含有稀释剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂。举例来说，在一些实施例中，药物组合物包含本文所公开的固态分散体、稀释剂(如微晶纤维素)、崩解剂(如交联聚维酮)、助流剂(如胶态二氧化硅)和润滑剂(如硬脂酸镁)。

在一些实施例中，药物组合物包含化合物I，其量在约1mg与约30mg之间、约1mg与约25mg之间、约1mg与约20mg之间、约1mg与约15mg之间、约1mg与约10mg之间、约1mg与约5mg之间、约5mg与约30mg之间、约5mg与约25mg之间、约5mg与约20mg之间、约5mg与约15mg之间、约5mg与约10mg之间、约10mg与约30mg之间、约10mg与约25mg之间、约10mg与约20mg之间、约10mg与约15mg之间、约15mg与约30mg之间、约15mg与约25mg之间、约15mg与约20mg之间、约20mg与约30mg或约25mg与约30mg之间。在一些实施例中，药物组合物包含约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的化合物I。在一些实施例中，药物组合物包含约5mg或约25mg的化合物I。在一些实施例中，药物组合物包含约5mg的化合物I。在一些实施例中，药物组合物包含约25mg的化合物I。

在一些实施例中，药物组合物包含本文所公开的固态分散体，其量在约1重量％与约50重量％之间、约1重量％与约40重量％之间、约1重量％与约30重量％之间、约1重量％与约20重量％之间、约1重量％与约10重量％之间、约1重量％与约5重量％之间、约10重量％与约50重量％之间、约10重量％与约40重量％之间、约10重量％与约30重量％之间、约10重量％与约20重量％之间、约20重量％与约50重量％之间、约20重量％与约40重量％之间、约20重量％与约30重量％之间、约30重量％与约50重量％之间、约30重量％与约40重量％之间或约40重量％与约50重量％之间。在一些实施例中，药物组合物包含约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％的量的本文所公开的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约1重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约2重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约3重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约4重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约5重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约6重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约7重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约8重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约9重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约10重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约15重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约20重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约25重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约30重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约35重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约40重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约45重量％的量的固态分散体。在一些实施例中，药物组合物包含约50重量％的量的固态分散体。

应理解，可组合两个或更多个值。因此，应理解，固态分散体的任何重量百分比值可以与稀释剂的任何重量百分比值、崩解剂的任何重量百分比值、助流剂的任何重量百分比值、润滑剂的任何重量百分比值(如果具体且个别地列出每一组合)组合。

制备固态分散体的方法

在另一方面，本文提供制备本文所公开的固态分散体的方法。可使用本领域中已知的用于制备固态分散体的技术。可用技术的实例包括(但不限于)热熔挤压和喷雾干燥。

在一些实施例中，提供制备本文所公开的固态分散体的方法，其包含热熔挤压化合物I和聚合物的混合物。在一些实施例中，化合物I在挤压之前呈结晶形式。在一些实施例中，化合物I在挤压之前呈非结晶形式。在一些实施例中，聚合物为乙烯基吡咯烷酮或乙烯基己内酰胺的均聚物或共聚物。在一些实施例中，聚合物为乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物(例如聚(乙烯基吡咯烷酮)或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)。在一些实施例中，聚合物为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施例中，聚合物为乙烯基己内酰胺的均聚物或共聚物(例如聚(乙烯基己内酰胺)或乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇共聚物)。在一些实施例中，聚合物为乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇共聚物。在一些实施例中，乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇共聚物为乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇接枝共聚物。在一些实施例中，在约120℃与约180℃之间的温度下进行热熔挤压。在一些实施例中，在约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃、约150℃、约155℃、约160℃、约165℃、约170℃、约175℃或约180℃的温度下进行热熔挤压。

使用方法

在另一方面，本文提供一种治疗有需要的患者(例如人类患者)的肝脏病症的方法，其包含施用治疗有效量的本文所公开的固态分散体。在一些实施例中，肝脏病症选自肝脏炎症、肝纤维化、酒精诱导的纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施例中，肝脏病症为NAFLD或NASH。在一些实施例中，肝脏病症为NAFLD。在一些实施例中，肝脏病症为NASH。在一些实施例中，患者经受肝脏活检。在一些实施例中，方法进一步包含获得肝脏活检的结果。

在一些实施例中，提供一种阻碍或减缓有需要的患者(例如人类患者)中NAFLD向NASH进展的方法，其包含施用治疗有效量的本文所公开的固态分散体。

化合物I优先分布到肝脏，在不受理论束缚的情况下，其将允许化合物以较少非目标不良影响到达肝脏中的其FXR目标。例如，化合物I在肝脏中的浓度比在血浆、肾脏、肺、心脏和皮肤中的浓度高近似20倍。此特性将可能对弱势群体(如儿童、老年人和具有并存病的人)尤其有益。

此外，瘙痒为若干FXR激动剂的良好证实的不良影响且可导致患者不适、患者生活质量下降和停止治疗的可能性增加。瘙痒对于可能长期施用药物的适应症(如本文所描述的那些适应症，包括NASH)尤其繁重。化合物I的组织特异性，确切地说，对肝脏超过对皮肤组织的偏好为惊人且不可预测的观测结果，其使得所述化合物将更有可能不会在皮肤中引起瘙痒，这一理论迄今已被人体试验证实。

在一些实施例中，提供一种用化合物I治疗有需要的患者(例如人类患者)的肝脏病症的方法，所述化合物I优先分布于肝脏组织而非优先分布于肾脏、肺、心脏和皮肤组织中的一或多者，所述方法包含施用治疗有效量的化合物I，其中将化合物I调配为本文所公开的固态分散体。

在一些实施例中，本文提供一种治疗有需要的患者的肝脏病症的方法，其包含施用治疗有效量的化合物I，其中将化合物I调配为本文所公开的固态分散体并且其中化合物I不活化TGR5信号传导。在一些实施例中，FXR调节基因的水平增加。在一些实施例中，小异二聚体搭配物(SHP)、胆盐输出泵(BSEP)和成纤维细胞生长因子19(FGF-19)的水平增加。在一些实施例中，肝脏病症为NASH。

在一些实施例中，本文提供一种减少肝脏损伤的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物I，其中将化合物I调配为本文所公开的固态分散体。在一些实施例中，纤维化减少。在一些实施例中，用于纤维化的一或多个标记物的表达水平降低。在一些实施例中，Ccr2、Col1a1、Col1a2、Col1a3、Cxcr3、Dcn、Hgf、Il1a、Inhbe、Lox、Loxl1、Loxl2、Loxl3、Mmp2、pdgfb、Plau、Serpine1、Perpinh1、Snai、Tgfb1、Tgfb3、Thbs1、Thbs2、Timp2和/或Timp3的表达水平降低。在一些实施例中，胶原蛋白的水平降低。在一些实施例中，胶原蛋白片段的水平降低。在一些实施例中，纤维化标记物的表达水平降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些实施例中，纤维化标记物的表达水平降低约2倍、约3倍、约4倍或约5倍。

在一些实施例中，本文提供一种减少肝脏损伤的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物I，其中将化合物I调配为本文所公开的固态分散体。在一些实施例中，炎症减少。在一些实施例中，炎症的一或多个标记物减少。在一些实施例中，Adgre1、Ccr2、Ccr5、Il1A和/或Tlr4的表达水平降低。在一些实施例中，炎症标记物的表达水平降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些实施例中，纤维化标记物的表达水平降低约2倍、约3倍、约4倍或约5倍。

在一些实施例中，施用不会导致患者的瘙痒严重程度超过2级。在一些实施例中，施用不会导致患者的瘙痒严重程度超过1级。在一些实施例中，施用不会在患者中产生瘙痒。不良影响的分级是已知的。根据《不良事件通用术语标准(Common TerminologyCriteria for Adverse Events)》第5版(2017年11月27日出版)，1级瘙痒的特征为“轻度或局部；指定局部干预。”2级瘙痒的特征为“广泛且间歇性；抓挠引起的皮肤变化(例如，水肿、丘疹、表皮脱落、苔藓样变、渗泌/结痂)；指定口服干预；限制工具性ADL。”3级瘙痒的特征为“广泛且持续；限制自身护理ADL或睡眠；指定全身性皮质类固醇或免疫抑制治疗。”日常生活活动(ADL)划分为两个类别：“工具性ADL是指准备食物、购买杂货或衣服、使用电话、理财等”和“自身护理ADL是指洗澡、穿衣和脱衣、自我进食、如厕、服药和不卧床。”

因此，在一些实施例中，提供一种用不在患者中产生可检测瘙痒的化合物I治疗有需要的患者(例如人类患者)的肝脏病症的方法，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的化合物I，其中将化合物I调配为本文所公开的固态分散体。

在一些实施例中，患者为人类。肥胖症与NAFLD和NASH高度相关，但偏瘦的人也可能受NAFLD和NASH影响。因此，在一些实施例中，患者为肥胖的。在一些实施例中，患者不为肥胖的。肥胖症还可与其它疾病相关或还引起其它疾病，如糖尿病或心血管疾病。因此，在一些实施例中，患者还患有糖尿病和/或心血管疾病。在不受理论束缚的情况下，认为并存病，如肥胖症、糖尿病和心血管疾病可能使NAFLD和NASH更难以治疗。相反，目前唯一公认的解决NAFLD和NASH的方法是减肥，这可能对偏瘦患者几乎没有影响。

NAFLD和NASH的风险随着年龄增加而增加，但儿童也可能罹患NAFLD和NASH，其中文献报导了年龄为2岁的儿童(Schwimmer等人,Pediatrics,2006,118:1388-1393)。在一些实施例中，患者为2到17岁，如2到10岁、2到6岁、2到4岁、4到15岁、4到8岁、6到15岁、6到10岁、8到17岁、8到15岁、8到12岁、10到17岁或13到17岁。在一些实施例中，患者为18到64岁，如18到55、18到40、18到30、18到26、18到21、21到64、21到55、21到40、21到30、21到26、26到64、26到55、26到40、26到30、30到64、30到55、30到40、40到64、40到55或55到64岁。在一些实施例中，患者为65岁或以上，如70岁或以上、80岁或以上或90岁或以上。

NAFLD和NASH为肝脏移植的常见原因，但已经接受一次肝脏移植的患者通常再次出现NAFLD和/或NASH。因此，在一些实施例中，患者经受肝脏移植。

在一些实施例中，患者的碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高。在一些实施例中，GGT、ALT和/或AST水平在用本文所公开的固态分散体治疗之前升高。在一些实施例中，患者的ALT水平超过正常水平上限的约2到4倍。在一些实施例中，患者的AST水平超过正常水平上限的约2到4倍。在一些实施例中，患者的GGT水平超过正常水平上限的约1.5到3倍。在一些实施例中，患者的碱性磷酸酶水平超过正常水平上限的约1.5到3倍。测定这些分子的水平的方法为众所周知的。血液中ALT的正常水平在约7到56单位/升范围内。血液中的AST的正常水平在约10到40单位/升范围内。血液中GGT的正常水平在约9到48单位/升范围内。对于20岁到50岁的男性来说，血液中碱性磷酸酶的正常水平在约53到128单位/升范围内，而对于20岁到50岁的女性来说，血液中碱性磷酸酶的正常水平在约42到98单位/升范围内。

因此，在一些实施例中，本文所公开的固态分散体降低具有升高的AST、ALT和/或GGT水平的个体中的AST、ALT和/或GGT的水平。在一些实施例中，ALT的水平降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些实施例中，ALT的水平降低约2到约5倍。在一些实施例中，AST的水平降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些实施例中，AST的水平降低约1.5到约3倍。在一些实施例中，GGT的水平降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些实施例中，GGT的水平降低约1.5到约3倍。

在一些实施例中，向个体施用本文所公开的固态分散体产生降低的NAFLD活性评分(NAS)。例如，在一些实施例中，在治疗后脂肪变性、炎症和/或气球样变性减少。在一些实施例中，本文所公开的化合物减少肝纤维化。在一些实施例中，化合物减少血清甘油三酯。在一些实施例中，化合物减少肝脏甘油三酯。

在一些实施例中，在施用本文所公开的固态分散体之前患者处于产生不良影响的风险下。在一些实施例中，不良影响为影响肾脏、肺、心脏和/或皮肤的不良影响。在一些实施例中，不良影响为瘙痒。

在一些实施例中，患者经受一或多种先前疗法。在一些实施例中，肝脏病症在疗法期间有进展。在一些实施例中，患者经受与化合物I以外的另一种FXR激动剂的一或多种先前疗法。在一些实施例中，患者在一或多种先前疗法中的至少一种期间遭受瘙痒。

在一些实施例中，治疗有效量低于诱导患者的不良影响的水平，如低于诱导瘙痒的水平，如2级或3级瘙痒。

列举的实施例

1.一种固态分散体，其包含具有下式的化合物：

其中所述化合物为基本上无定形的且分散于聚合物中。

2.根据实施例1所述的固态分散体，其中所述聚合物为亲水性聚合物。

3.根据实施例1或2所述的固态分散体，其中所述聚合物为乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物。

4.根据实施例1至3中任一项所述的固态分散体，其中所述聚合物为乙烯基吡咯烷酮或乙烯基己内酰胺的均聚物或共聚物。

5.根据实施例1至4中任一项所述的固态分散体，其中所述聚合物为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇共聚物。

6.根据实施例1至5中任一项所述的固态分散体，其中所述聚合物为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

7.根据实施例1至5中任一项所述的固态分散体，其中所述聚合物为乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇共聚物。

8.根据实施例1至7中任一项所述的固态分散体，其中所述化合物与所述聚合物的重量比在约1:1与约1:10之间。

9.根据实施例8所述的固态分散体，其中所述化合物与所述聚合物的重量比为约1:3。

10.一种药物组合物，其包含根据实施例1至9中任一项所述的固态分散体和药学上可接受的赋形剂。

11.根据实施例10所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包含稀释剂。

12.根据实施例11所述的药物组合物，其中所述稀释剂包含微晶纤维素。

13.根据实施例10至12中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包含崩解剂。

14.根据实施例13所述的药物组合物，其中所述崩解剂包含交联聚维酮。

15.根据实施例10至14中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包含助流剂。

16.根据实施例15所述的药物组合物，其中助流剂包含胶态二氧化硅。

17.根据实施例10至16中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包含润滑剂。

18.根据实施例18所述的药物组合物，其中所述润滑剂包含硬脂酸镁。

19.根据实施例10至18中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含约1mg与约30mg之间的所述化合物。

20.根据实施例19所述的药物组合物，其中所述组合物包含约5mg或约25mg的所述化合物。

21.根据实施例10至20中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物呈片剂形式。

22.一种制备根据实施例1至9中任一项所述的固态分散体的方法，其包含热熔挤压所述化合物和所述聚合物的混合物。

23.根据实施例22所述的方法，其中所述热熔挤压在约120℃与约180℃之间的温度下进行。

24.一种治疗有需要的个体的肝脏病症的方法，其包含施用治疗有效量的根据实施例1至9中任一项所述的固态分散体或根据权利要求10至21中任一项所述的药物组合物。

25.根据实施例24所述的方法，其中所述肝脏病症为肝脏炎症、肝纤维化、酒精诱导的纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

实例

提供以下实例以进一步辅助理解本申请中所公开的实施例，且预料到对实例所涉及的领域的技术人员众所周知的常规方法的理解。下文所描述的特定材料和条件意图举例说明本文所公开的实施例的特定方面，且不应被解释为限制其合理范围。

实例1.通过热熔挤压制备固态分散体

将35g化合物I和105g乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(以商标VA64销售)(API：聚合物，w/w＝1:3)的混合物、35g化合物I和105g乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇共聚物(以商标销售)(API：聚合物，w/w＝1:3)的混合物和35g化合物I和105g乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS-LG)(API：聚合物，w/w＝1:3)的混合物在Leistritz(ZSE 18HP)挤压机上进行热熔挤压。所得固态分散体的挤压条件和特性提供于表1中。

表1

a：透明黄色固体

b：不透明白色固体

c：不透明灰色固体

将所得挤压物研磨、筛分并且通过差示扫描量热法(DSC)测量。DSC数据表明化合物I在那些固态分散体中基本上为无定形的。

通过高效液相色谱法(HPLC)测定各种样品(化合物I；化合物I和VA 64的物理混合物；化合物I和的物理混合物；化合物I/VA 64固态分散体；和化合物I/固态分散体)中的杂质。结果提供于表2中。

表2

实例2.溶解性研究

将化合物I、根据实例1制备的化合物I/VA 64固态分散体和根据实例1制备的化合物I/固态分散体溶解于磷酸盐缓冲液(pH＝6.8)中并且在37℃下搅拌所得混合物。在15分钟、30分钟、60分钟、120分钟、4小时、8小时和24小时下获取样品。过滤每个样品，并且通过紫外辐射-可见光谱法测量所得滤液以测定化合物I的浓度。结果提供于表3中，如表3中所示，化合物I在磷酸盐缓冲液中具有低溶解性。与化合物I相比，化合物I/VA 64固态分散体和化合物I/固态分散体都展示出显著改进的溶解性。化合物I/VA 64固态分散体展示出最佳溶解性。

表3

实例3.生物可用性研究

将根据实例1制备的化合物I/VA 64固态分散体与赋形剂掺合。将混合物压缩以制造5mg和25mg强度的片剂。不呈固态分散体的化合物I也与赋形剂掺合以制造25mg强度的胶囊。两种类型的片剂在加速和长期条件下展示出良好的稳定性，且溶解结果在45分钟内完全符合NLT 70％的化合物I的标示量的立即释放要求。在犬的药代动力学研究中测试25mg强度的片剂和含有25mg化合物I的胶囊。结果在图1中示出。在不同pH和喂养条件下片剂的平均生物可用性百分比(F％)在30％与40％之间；而胶囊的生物可用性(F％)仅在1.5％与3％之间。

实例4.生物可用性研究

对16名健康个体进行1期随机、开放标签研究。在遵循以下单次经口施用之后，获得化合物I的PK样品长达72小时：1)在16名禁食的个体中施用5mg强度和25mg强度片剂(根据实例3制备)；2)在8名禁食的个体中施用25mg强度胶囊(含有25mg不呈固态分散体的化合物I)；和3)在高脂肪高热量饮食之后8名个体中施用5mg强度片剂(根据实例3制备)。还评估片剂和胶囊的安全性和耐受性。

化合物I片剂在禁食条件下快速吸收；对于化合物I胶囊，吸收更为平缓。对于片剂，血浆C_最大和AUC在5mg至25mg范围内近似成比例地给药。化合物I在禁食的个体中的全身暴露对于25mg强度片剂比25mg强度胶囊高约4倍。相对于禁食的T_最大增加和C_最大降低，食物减缓了化合物I片剂吸收，但对总全身暴露没有显著影响。在跨越剂量水平或调配物的治疗组之间，不良事件(AE)不存在显著趋势。大多数AED在严重程度上为轻度的且被视为与研究药物无关或不太可能相关。

与含有化合物I的胶囊相比，化合物I固态分散体片剂实现更快的吸收和更高的全身暴露。其可以在不考虑食物的情况下施用。化合物I为安全的且在所有治疗组中耐受性良好。

所有文献，包括本文所引用的专利、专利申请案和公开案，包括其中引用的所有文献、表和图式，特此出于所有目的以全文引用的方式明确地并入本文中。

虽然本文中所描述的固态分散体、用途和方法的前述书面描述使所属领域的一般技术人员能够制备和使用本文中所描述的固态分散体、用途和方法，但所属领域的一般技术人员将理解和了解本文中的特定实施例、方法和实例的变化、组合和等效物的存在。

Claims

1.一种药物组合物，其包含式(I)化合物的基本上无定形形式

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含介于约1mg与约30mg之间的所述式(I)化合物。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物包含介于约5mg与约25mg之间的所述式(I)化合物。

4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物包含介于约5mg与约15mg之间的所述式(I)化合物。

5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物包含约10mg的所述式(I)化合物。

6.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物包含约15mg的所述式(I)化合物。

7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物中超过约85重量％的所述式(I)化合物为无定形的。

8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物中超过约95重量％的所述式(I)化合物为无定形的。

9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物中超过约99重量％的所述式(I)化合物为无定形的。

10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含所述式(I)化合物的结晶形式。

11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物分散于聚合物中。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述聚合物为亲水性聚合物。

13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述聚合物为乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物。

14.根据权利要求11至13中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述聚合物为乙烯基吡咯烷酮或乙烯基己内酰胺的均聚物或共聚物。

15.根据权利要求11至14中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述聚合物为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇共聚物。

16.根据权利要求11至15中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述聚合物为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

17.根据权利要求11至16中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述聚合物为乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇共聚物。

18.根据权利要求11至17中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物与所述聚合物的重量比在约1:1与约1:10之间。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物与所述聚合物的重量比为约1:3。

20.根据权利要求1至19中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含呈固态分散体形式的所述式(I)化合物。

21.一种治疗有需要的人类患者的非酒精性脂肪性肝炎NASH的方法，其包含向所述患者施用包含治疗有效量的式(I)化合物的基本上无定形形式的药物组合物

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述组合物包含介于约1mg与约30mg之间的所述式(I)化合物。

23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述组合物包含介于约5mg与约25mg之间的所述式(I)化合物。

24.根据权利要求21至23中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含介于约5mg与约15mg之间的所述式(I)化合物。

25.根据权利要求21至24中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含约10mg的所述式(I)化合物。

26.根据权利要求21至24中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含约15mg的所述式(I)化合物。

27.根据权利要求21至26中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物中超过约85重量％的所述式(I)化合物为无定形的。

28.根据权利要求21至27中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物中超过约95重量％的所述式(I)化合物为无定形的。

29.根据权利要求21至28中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物中超过约99重量％的所述式(I)化合物为无定形的。

30.根据权利要求21至29中任一权利要求所述的方法，其中所述药物组合物基本上不含所述式(I)化合物的结晶形式。

31.根据权利要求21至30中任一权利要求所述的方法，其中所述式(I)化合物分散于聚合物中。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述聚合物为亲水性聚合物。

33.根据权利要求31或32所述的方法，其中所述聚合物为乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物。

34.根据权利要求31至33中任一权利要求所述的方法，其中所述聚合物为乙烯基吡咯烷酮或乙烯基己内酰胺的均聚物或共聚物。

35.根据权利要求31至34中任一权利要求所述的方法，其中所述聚合物为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇共聚物。

36.根据权利要求31至35中任一权利要求所述的方法，其中所述聚合物为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

37.根据权利要求31至36中任一权利要求所述的方法，其中所述聚合物为乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-乙二醇共聚物。

38.根据权利要求31至37中任一权利要求所述的方法，其中所述式(I)化合物与所述聚合物的重量比在约1:1与约1:10之间。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述式(I)化合物与所述聚合物的重量比为约1:3。

40.根据权利要求31至39中任一权利要求所述的方法，其中所述药物组合物包含呈固态分散体形式的所述式(I)化合物。