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CN116751169A - 一种n-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种n-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116751169A CN202310660169.9A CN202310660169A CN116751169A CN 116751169 A CN116751169 A CN 116751169A CN 202310660169 A CN202310660169 A CN 202310660169A CN 116751169 A CN116751169 A CN 116751169A
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Abstract

本发明涉及一种N‑(2‑氧代丙基)乙酰胺衍生物及其制备方法和应用。N‑(2‑氧代丙基)乙酰胺衍生物，其结构为如式(I)所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐。本发明提供的N‑(2‑氧代丙基)乙酰胺衍生物，该衍生物具有喹唑啉酮及其类似物骨架，且具有水溶性较好，细胞毒性低，体内外抗球虫和抗弓形虫活性高的优点，解决了现有抗球虫药物存在耐药性强，以及抗弓形虫药物匮乏等问题。

Description

一种N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
鸡球虫病是一种严重危害养禽业发展的疾病，由艾美尔属的单细胞寄生原虫引起。鸡感染球虫后肠道内上皮细胞被破坏，临床上会出现体重下降、食欲不振、精神萎靡、产蛋率下降、血便甚至死亡。
临床上防治球虫病主要以地克珠利、磺胺和癸氧喹酯等化学合成药物为主。这些药物的使用对预防和治疗鸡球虫病具有很好地效果，但是出现的问题也不少，具体包括：①耐药性强。目前球虫对磺胺类、三嗪类、聚醚类、喹啉羧酸酯类等20多种抗球虫药物均产生了耐药性，其中部分药物耐药率高达90％。②副作用强。抗球虫药的长期使用会导致鸡缺乏维生素，产生软壳蛋，和生长延迟等。另外，基因工程疫苗还不成熟、且效果不及化药，市场上还没有一个成熟、稳定、高效的疫苗可以用于田间球虫的预防。因此，开发新型高效、低毒、不易产生耐药的抗球虫药物迫在眉睫。
刚地弓形虫是一种地域分布广、宿主多、生活史复杂、危害大的一种人兽共患专性寄生虫，它对妊娠期的人和动物以及免疫力低下的人群具有很大的危害。目前临床上主要使用乙胺嘧啶、磺胺类等药物治疗急性期感染，但是对潜伏期感染没有效果，而且副作用很大。比如容易引起患者过敏、抑制患者骨髓，而且耐受性较差。尽管疫苗对于防控弓形虫感染具有更加直接的效果，但是目前市场上仅有一种用于预防羊流产的弓形虫疫苗(Toxovax1,MSDAnimal health)，而且该疫苗保护期较短，无法完全消除速殖子；另外，设计该疫苗的分子机制尚不明确，易存在因突变引起的减毒株转变为致病株等问题。因此，研发可以治疗潜伏感染、毒副作用低的新型抗弓形虫药物，对人类公共卫生安全和畜牧业健康发展具有重大意义。
常山酮是具有抗疟疾和抗球虫活性天然产物—常山碱的卤代衍生物，具有较好的抗球虫效果，但是在禽类养殖中用于预防和治疗鸡球虫病实际应用很少，其主要原因是常山酮的N-3侧链合成工艺复杂，进而导致生产成本高昂。因此，以常山碱为基础，开展结构改造和优化，开发原料易得、成本低的新型抗球虫和抗弓形虫药物，对解决非常严重的球虫耐药性问题、对解决临床上治疗弓形虫病药物匮乏等问题具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物及其制备方法和应用，以解决现有抗球虫药物存在耐药性强，以及抗弓形虫药物匮乏等问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物，其结构为如式(I)所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐：
式(I)中，X选自CH或者N；
A环选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基上存在0～5个取代基R1，所述取代基R1选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R选自杂环基，所述杂环基上至少存在一个取代基R2，所述取代基R2选自芳基、卤代芳基、环烷基芳基、卤代烷基芳基、卤代烷氧基芳基、杂环基、卤代杂环基、杂芳基、卤代杂芳基、卤代烷基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基、烷基甲酰基、芳基甲酰基、卤代芳基甲酰基、杂芳基甲酰基、卤代杂芳基甲酰基、卤代芳基磺酰基、羟基烷基、羟基炔基、氨基、氨基烷基、氢、卤素、羧基、酯基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
所述杂环基是指3～12个环原子的C2-11-杂环基，且为饱和或者部分饱和的单环或二环杂环，环原子中的至少一个选自由N、O和S组成的组中的杂原子，剩余环原子选自碳；二环杂环基是指由具有两个共有环原子的两个环组成的杂环，分隔两个环的桥是单键、至少一个环原子的链、或者两个环经由一个共有环原子连接的螺环；
所述芳基是指单环、二环或三环碳环体系，且至少一个环是芳族的，整体为6～14个环成员的C6-14-芳基；
所述杂芳基是指至少一价的单环、二环或三环体系，且至少一个环是芳族的，含有1～4个杂原子，整体为含有5～12个环成员的C5-11-杂芳基，所述杂原子选自O、S或N；
所述C1-4烷基是指具有1～4个碳原子的饱和直链或支链烃基；
所述C1-4烷氧基是指总共具有1～4个碳原子，通过O与分子的其余部分相连的烷氧基。
根据上述技术手段，本发明的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物具有喹唑啉酮及其类似物骨架，且经过实验测定具有水溶性较好，细胞毒性低，体内外抗球虫和抗弓形虫活性高的优点，解决了现有抗球虫药物存在耐药性强，以及抗弓形虫药物匮乏等问题。
优选的，所述杂环基是指3～12个环原子的C2-11-杂环基，且为饱和或者部分饱和的单环或二环杂环，环原子中的1、2或3个选自由N、O和S组成的组中的杂原子，剩余环原子选自碳；二环杂环基是指由具有两个共有环原子的两个环组成的杂环，分隔两个环的桥是单键、一个或两个环原子的链、或者两个环经由一个共有环原子连接的螺环。
优选的，所述芳基选自为6～12个环成员的C6-12-芳基。
优选的，所述芳基选自为6～10个环成员的C6-12-芳基。
优选的，所述杂芳基选自为5～10个环成员的C5-9-杂芳基。
优选的，所述杂环基是指3～12个环原子的C3-8-杂环基。
优选的，所述杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、吗啉基或硫代吗啉基。
优选的，所述芳基选自苯基、萘基、茚满基或蒽基。
优选的，所述杂芳基选自吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基或喹啉基。
优选的，所述C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
优选的，所述C1-4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或叔丁氧基。
优选的，所述药学上可接受的盐为酸与化合物(I)中的含孤对电子的氮形成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、马来酸、富马酸、苹果酸或柠檬酸。
优选的，式(I)所述的化合物选自以下化合物((I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g))中的任一种：
优选的，式(I)所述的化合物选自以下化合物1-28中的任一种：
本发明还提供一种如本发明所述的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：
式(II)化合物进行酰化反应得到式(III)化合物；式(III)化合物与化合物R-H进行亲核取代反应得到式(I)化合物；
其中，A，X，Y和R与前面所述的定义相同。
本发明还提供一种如本发明所述的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：
式(II)化合物和有机碱溶解在有机溶剂中，低温下缓慢滴加氯代乙酰氯，室温下搅拌，薄层板监控反应，反应结束后加水用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥后浓缩，粗品上硅胶柱进行柱层析得式(III)化合物；
式(III)化合物和碱溶解在有机溶剂中，室温下加入化合物R-H，室温搅拌反应，反应完成后加水稀释用有机溶剂萃取，合并干燥后浓缩，粗品上硅胶柱进行柱层析得式(I)化合物；
所述有机溶剂为吡啶、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯代苯、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶或2,6-二甲基吡啶；
所述碱为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶或2,6-二甲基吡啶。
本发明还提供一种如本发明所述的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物在制备抗球虫和抗弓形虫药物中的应用。
本发明还提供一种如本发明所述的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物在制备抗柔嫩艾美尔球虫和抗刚地弓形虫药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明提供的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物，该衍生物具有喹唑啉酮及其类似物骨架，且具有水溶性较好，细胞毒性低，体内外抗球虫和抗弓形虫活性高的优点；
本发明提供的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物的制备方法，通过溴化、还原、酰化和亲核取代反应合成，且其合成工艺具有条件简单温和、生产成本较低的优点，适合开发成抗球虫和抗弓形虫药物，在药物化学技术领域，具有潜在的新药开发价值；
本发明提供的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物对体外抗球虫活性和抗刚地弓形虫活性测试表明，大多数表现出较高的抑制活性，且具有对宿主细胞毒性较小的优点，从而证明了N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物在抗球虫活性和抗刚地弓形虫活性药物中具有潜在的应用前景。
附图说明
图1为化合物1的质谱；
图2为化合物3的质谱；
图3为化合物8的质谱；
图4为化合物9的质谱。
具体实施方式
以下将参照附图和优选实施例来说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书中所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。应当理解，优选实施例仅为了说明本发明，而不是为了限制本发明的保护范围。
实施例1
一种如化合物1所示的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物的制备方法，
其中，化合物1的合成过程如下：
制备方法的步骤包括：
步骤1：将喹唑啉-4(3H)-酮((14.6g,100mmol))加入含有无水N,N-二甲基甲酰胺(250mL)的烧瓶中，抽真空置换氮气；在0℃条件下，将氢化钠(4.8g,120mmol,60％)分次加入上述溶液中；待反应液搅拌1小时后，冰浴下，将2-(3-溴-2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物1-1)(28.1g,100mmol)加入烧瓶中；加完后，反应液在室温下反应过夜；薄层板监测原料不再减少，向反应液缓慢加水(50mL)终止反应；反应液中加入500mL水后用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，减压过滤，减压浓缩有机相得粗品；粗产物用乙醇进行重结晶得淡黄色固体化合物1-2(2-(2-氧代-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮)(产量为21.5g，收率为62％)。LC-MS(m/z)：348.1[M+H]+。
步骤2：将化合物1-2(3.47g,10mmol)加入含有异丙醇/水(50mL,v/v＝6/1)的圆底烧瓶中，搅拌状态下缓慢加入硼氢化钠(0.45g,10mmol)；反应液在室温下搅拌24小时，薄层色谱板监测反应原料完全消失后向反应液加入冰醋酸(5mL)，然后加热到80℃搅拌2小时；蒸干溶剂，粗品溶于水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至7，过滤析出的固体，并用水、乙醇和乙酸乙酯分别洗涤2次；收集固体，减压干燥得灰白色固体化合物1-3(3-(3-氨基-2-氧代丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物1-3))(产量为1.84g,收率为85％)。LC-MS(m/z)：218.1[M+H]+。
步骤3：将化合物1-3(1.5g,6.9mmol)加入含有二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(30mL,v/v＝9/1)的圆底烧瓶中，然后置于冰浴上；在氮气保护下，缓慢滴加氯代乙酰氯(1.2g,10.4mmol)，滴加结束后，将反应液在室温下反应6小时；薄层板监测原料完全消失后，加水淬灭反应并进行萃取，合并的有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用甲醇/二氯甲烷进行重结晶得灰白色固体化合物1-4(2-氯-N-(2-氧代-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)乙酰胺)(产量为1.58g,收率为78％)。LC-MS(m/z)：294.1[M+H]+。
步骤4：将化合物1-4(0.5g,1.7mmol)加入含有吡啶(10mL)的圆底烧瓶中，搅拌均匀后加入苯基哌嗪(0.28g,1.7mmol)(即后续实施例中的化合物R-H)；反应液在室温下搅拌过夜，薄层板监测原料不再减少后加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)；合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×3)；无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用硅胶柱进行层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(v/v＝30/1)为洗脱剂进行洗脱，浓缩洗脱液得淡黄色固体化合物1(N-(2-氧代-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酰胺)(产量为0.4g,收率为56％)。LC-MS(m/z)：420.1[M+H]+。
实施例2至实施例24为化合物2至化合物24所示的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物的制备方法，
其中，化合物2至化合物24的制备步骤和条件，除了表1中所示的步骤4中的化合物R-H不同之外，其余与化合物1的制备步骤和条件相同。合成的化合物2至化合物24的名称及结构式如表1所示。
表1化合物2至化合物24的名称及结构式
实施例25
一种如化合物25所示的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物的制备方法，
其中，化合物25的合成过程如下：
制备方法的步骤包括：
步骤1：将吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(14.7g,100mmol)和碳酸铯(39.0g,120mmol)加入含有N,N-二甲基甲酰胺(150mL)的圆底烧瓶中；将反应混合物的温度降至-20℃，缓慢滴加1,3-二溴丙酮(23.5g,110mmol)；反应液在温度为-20℃的条件下搅拌4小时，薄层板监测原料不再减少，加水淬灭反应；用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用甲醇/二氯甲烷进行重结晶得浅黄色固体化合物1-6(3-(3-溴-2-氧丙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮)(产量为13.5g,收率为48％)。LC-MS(m/z)：282.1[M+H]+。
步骤2：将化合物1-6(10.0g,40.8mmol)加入含有N,N-二甲基甲酰胺(100mL)的圆底烧瓶中；室温条件搅拌下，缓慢加入叠氮化钠(2.7g,40.8mmol)；添加完毕后，反应液升温至50℃进行搅拌；薄层板监测原料不再减少，加水淬灭反应；用二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物即为化合物1-7(3-(3-叠氮基-2-氧丙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮)，粗产物直接用于下一步反应。LC-MS(m/z)：245.1[M+H]+。
步骤3：将化合物1-7(4.9g,20mmol)加入含有甲醇(50mL)的圆底烧瓶中，搅拌下加入钯/碳(10.6g,2mmol,含量5％)，抽真空置换氢气，反应液在室温下搅拌3小时；薄层板监测原料不再减少，减压抽滤，滤液进行减压浓缩；粗产物即为化合物1-8(3-(3-氨基-2-氧丙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮)，粗产物直接用于下一步反应。LC-MS(m/z)：219.1[M+H]+。
步骤4：将化合物1-8(1.5g,6.9mmol)加入含有二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(30mL,v/v＝9/1)的圆底烧瓶中，然后置于冰浴上；氮气保护下缓慢滴加氯代乙酰氯(1.2g,10.4mmol)，滴加结束后，反应液室温反应6小时；薄层板监测原料完全消失后，加水淬灭反应并进行萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用甲醇/二氯甲烷进行重结晶得灰白色固体化合物1-9(2-氯-N-(2-氧代-3-(4-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)丙基)乙酰胺)(产量为1.09g,收率为54％)。LC-MS(m/z)：295.2[M+H]+。
步骤5：将化合物1-9(0.5g,1.7mmol)加入含有吡啶(10mL)的圆底烧瓶中，搅拌均匀后加入苯基哌嗪(0.28g,1.7mmol)；反应液在室温搅拌过夜，薄层板监测原料不再减少后加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)；合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×3)；无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用硅胶柱进行层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(v/v＝30/1)为洗脱剂进行洗脱，浓缩洗脱液得淡黄色固体化合物25(N-(2-氧代-3-(4-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)丙基)-2-(4-(4-苯氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺)(0.41g,45％收率)。LC-MS(m/z)：541.1[M+H]+。
实施例26
一种如化合物26所示的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(14.7g,100mmol)和碳酸铯(39.0g,120mmol)加入含有N,N-二甲基甲酰胺(150mL)的圆底烧瓶中；将反应混合物的温度降至-20℃，缓慢滴加1,3-二溴丙酮(23.5g,110mmol)；反应液在温度为-20℃的条件下搅拌4小时，薄层板监测原料不再减少，加水淬灭反应；用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用甲醇/二氯甲烷进行重结晶得浅黄色固体化合物3-(3-溴-2-氧代丙基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(1-10)(产量为11.34g,收率为42％)。LC-MS(m/z)：270.1[M+H]+。
步骤2：将化合物1-10(9.6g，35.5mmol)加入含有N,N-二甲基甲酰胺(100mL)的圆底烧瓶中；室温条件搅拌下，缓慢加入叠氮化钠(2.7g,40.8mmol)；添加完毕后，反应液升温至50℃进行搅拌；薄层板监测原料不再减少，加水淬灭反应；用二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物即为化合物3-(3-叠氮基-2-氧丙基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(1-11)，粗产物直接用于下一步反应。LC-MS(m/z)：233.1[M+H]+。
步骤3：将化合物1-11(4.64g,20mmol)加入含有甲醇(50mL)的圆底烧瓶中，搅拌下加入钯/碳(10.6g,2mmol,含量5％)，抽真空置换氢气，反应液在室温下搅拌3小时；薄层板监测原料不再减少，减压抽滤，滤液进行减压浓缩；粗产物即为化合物3-(3-氨基-2-氧丙基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(1-12)，粗产物直接用于下一步反应。LC-MS(m/z)：207.2[M+H]+。
步骤4：将化合物1-12(1.42g,6.9mmol)加入含有二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(30mL,v/v＝9/1)的圆底烧瓶中，然后置于冰浴上；氮气保护下缓慢滴加氯代乙酰氯(1.2g,10.4mmol)，滴加结束后，反应液室温反应6小时；薄层板监测原料完全消失后，加水淬灭反应并进行萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用甲醇/二氯甲烷进行重结晶得灰白色固体化合物2-氯-N-(2-氧代-3-(4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)丙基)乙酰胺(1-13)(产量为1.21g,收率为62％)。LC-MS(m/z)：283.1[M+H]+。
步骤5：将化合物1-13(0.48g,1.7mmol)加入含有吡啶(10mL)的圆底烧瓶中，搅拌均匀后加入苯基哌嗪(0.28g,1.7mmol)；反应液在室温搅拌过夜，薄层板监测原料不再减少后加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)；合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×3)；无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用硅胶柱进行层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(v/v＝30/1)为洗脱剂进行洗脱，浓缩洗脱液得淡黄色固体化合物2-(3-乙炔基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-氧代-3-(4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)丙基)乙酰胺(26)(0.19g,收率为34％)。LC-MS(m/z)：328.2[M+H]+。
实施例27
一种如化合物27所示的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(15.2g,100mmol)和碳酸铯(39.0g,120mmol)加入含有N,N-二甲基甲酰胺(150mL)的圆底烧瓶中；将反应混合物的温度降至-20℃，缓慢滴加1,3-二溴丙酮(23.5g,110mmol)；反应液在温度为-20℃的条件下搅拌4小时，薄层板监测原料不再减少，加水淬灭反应；用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用甲醇/二氯甲烷进行重结晶得浅黄色固体化合物3-(3-溴-2-氧丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1-14)(产量为15.2g,收率为53％)。LC-MS(m/z)：287.1[M+H]+。
步骤2：将化合物1-14(10.2g，35.5mmol)加入含有N,N-二甲基甲酰胺(100mL)的圆底烧瓶中；室温条件搅拌下，缓慢加入叠氮化钠(2.7g,40.8mmol)；添加完毕后，反应液升温至50℃进行搅拌；薄层板监测原料不再减少，加水淬灭反应；用二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物即为化合物3-(3-叠氮-2-氧丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1-15)，粗产物直接用于下一步反应。LC-MS(m/z)：250.1[M+H]+。
步骤3：将化合物1-15(4.98g,20mmol)加入含有甲醇(50mL)的圆底烧瓶中，搅拌下加入钯/碳(10.6g,2mmol,含量5％)，抽真空置换氢气，反应液在室温下搅拌3小时；薄层板监测原料不再减少，减压抽滤，滤液进行减压浓缩；粗产物即为化合物3-(3-氨基-2-氧丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1-16)，粗产物直接用于下一步反应。LC-MS(m/z)：224.3[M+H]+。
步骤4：将化合物1-16(1.54g,6.9mmol)加入含有二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(30mL,v/v＝9/1)的圆底烧瓶中，然后置于冰浴上；氮气保护下缓慢滴加氯代乙酰氯(1.2g,10.4mmol)，滴加结束后，反应液室温反应6小时；薄层板监测原料完全消失后，加水淬灭反应并进行萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用甲醇/二氯甲烷进行重结晶得灰白色固体化合物2-氯-N-(2-氧代-3-(4-氧代噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)丙基)乙酰胺(1-17)(产量为1.36g,收率为66％)。LC-MS(m/z)：300.1[M+H]+。
步骤5：将化合物1-17(0.5g,1.7mmol)加入含有吡啶(10mL)的圆底烧瓶中，搅拌均匀后加入苯基哌嗪(0.28g,1.7mmol)；反应液在室温搅拌过夜，薄层板监测原料不再减少后加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)；合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×3)；无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用硅胶柱进行层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(v/v＝30/1)为洗脱剂进行洗脱，浓缩洗脱液得淡黄色固体化合物N-(2-氧代-3-(4-氧代噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)丙基)-2-(4-(4-苯氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(27)(0.4g,收率为45％)。LC-MS(m/z)：518.2[M+H]+。
合成的化合物26和化合物27的名称及结构式如表2所示。
表2化合物26和化合物27的名称及结构式
实施例28
一种如化合物28所示的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物的制备方法，
其中，化合物28的合成过程如下：
制备方法的步骤包括：
步骤1：将3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4(9H)-酮(3.7g,20mmol)和碳酸钾(4.1g,30mmol)加入装有N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的圆底烧瓶中；室温条件搅拌下，缓慢加入1-溴丙-2-酮(3.0g,22mmol)(化合物1-10)；反应液在室温下搅拌过夜，薄层板监测原料不再减少，加水淬灭反应；用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用硅胶柱进行层析，二氯甲烷/甲醇(v/v＝50/1to 30/1)为洗脱剂；浓缩合并的洗脱剂得淡黄色固体化合物1-18(3-(2-氧代丙基)-3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4(9H)-酮)(产量为2.5g,收率为52％)。LC-MS(m/z)：242.1[M+H]+。
步骤2：将化合物1-18(2.0g,8.3mmol)加入装有甲醇(30mL)的圆底烧瓶中；在温度为0℃的条件下缓慢滴加溴水(44.0g,8.3mmol,含量3％)；反应液在室温下1小时后升温至65℃搅拌；薄层板监测原料消失，蒸干溶剂后向残留物加水(80mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用硅胶柱进行层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v＝20/1to 10/1)为洗脱剂；浓缩合并的洗脱剂得淡黄色固体化合物1-19(3-(3-溴-2-氧代丙基)-3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4(9H)-酮)(产量为2.6g,收率为91％)。LC-MS(m/z)：320.1[M+H]+。
步骤3：将化合物1-19(2.5g,7.8mmol)加入含有N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的圆底烧瓶中；室温条件搅拌下，缓慢加入叠氮化钠(0.5g,7.8mmol)；添加完毕后，反应液升温至50℃进行搅拌；薄层板监测原料不再减少，加水淬灭反应；用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物即为化合物1-20(3-(3-叠氮基-2-氧代丙基)-3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4(9H)-酮)，粗产物直接用于下一步反应。LC-MS(m/z)：283.2[M+H]+。
步骤4：将化合物1-20(2.0g,7.1mmol)加入含有甲醇(20mL)的圆底烧瓶中，搅拌下加入钯/碳(1.5g,0.7mmol,含量5％)，抽真空置换氢气，反应液在室温下搅拌3小时；薄层板监测原料不再减少，减压抽滤，滤液进行减压浓缩；粗产物即为化合物1-21(3-(3-氨基-2-氧代丙基)-3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4(9H)-酮)，粗产物直接用于下一步反应。LC-MS(m/z)：257.2[M+H]+。
步骤5：将化合物1-21(1.5g,5.8mmol)加入含有二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(30mL,v/v＝9/1)的圆底烧瓶中，然后置于冰浴上；氮气保护下缓慢滴加氯代乙酰氯(1.0g,8.8mmol)，滴加结束后，反应液室温反应6小时；薄层板监测原料完全消失后，加水淬灭反应并进行萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用甲醇/二氯甲烷进行重结晶得灰白色固体化合物1-22(2-氯-N-(2-氧代-3-(4-氧代-4,9-二氢-3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-3-基)丙基)乙酰胺)(0.9g,47％收率)。LC-MS(m/z)：333.1[M+H]+。
步骤6：将化合物1-22(0.5g,1.5mmol)加入含有吡啶(10mL)的圆底烧瓶中，搅拌均匀后加入苯基哌嗪(0.24g,1.5mmol)；反应液在室温搅拌过夜，薄层板监测原料不再减少后加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)；合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×3)；无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液；粗产物用硅胶柱进行层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(v/v＝20/1)为洗脱剂进行洗脱，浓缩洗脱液得淡黄色固体化合物28(N-(2-氧代-3-(4-氧代-4,9-二氢-3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-3-基)丙基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酰胺)(0.25g,43％收率)。LC-MS(m/z)：396.2[M+H]+。
检测分析
1、质谱检测
将实施例1、实施例3、实施例8和实施例9制得的化合物进行质谱分析，结果如图1至图4所示。
2、体外抗球虫活性测定
用柔嫩艾美耳球虫(E.tenella)孢子化卵囊感染MDBK细胞，建立体外感染模型，然后考察实施例1～28制备的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物(化合物1至化合物28)的体外抗球虫活性。利用RT-qPCR检测化合物对球虫的生长发育的抑制，利用MTT法测试化合物对MDBK细胞的毒性，用SPSS软件计算其IC50值，具体结果如表3。
表3化合物对球虫的抑制活性
3、抑制刚地弓形虫(T.gondii)和人包皮成纤维细胞(HFF)的活性测试
利用MTT法对实施例1～28所制备的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物(化合物1～28)进行抑制刚地弓形虫(T.gondii)和人包皮成纤维细胞(HFF)的活性测试，然后利用酶标仪迅速测定490nm的吸光值，运用SPSS软件计算其IC50值，具体结果如表4。
表4化合物对刚地弓形虫(T.gondii)和人包皮成纤维细胞(HFF)的抑制活性
从表3和表4可以看出，本发明的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物对柔嫩艾美耳球虫和刚地弓形虫具有较好的抑制活性，对宿主细胞毒性较小，具有潜在的开发价值。
综上所述，本发明提供的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物，该衍生物具有喹唑啉酮及其类似物骨架，且具有水溶性较好，细胞毒性低，体内外抗球虫和抗弓形虫活性高的优点。本发明提供的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物的制备方法，通过溴化、还原、酰化和亲核取代反应等步骤合成，且其合成工艺具有条件简单温和、生产成本较低的优点，适合开发成抗球虫和抗弓形虫药物，在药物化学技术领域，具有潜在的新药开发价值。本发明提供的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物对体外抗球虫活性和抗刚地弓形虫活性测试表明，大多数表现出较高的抑制活性，且具有对宿主细胞毒性较小的优点，从而证明了N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物在抗球虫活性和抗刚地弓形虫活性药物中具有潜在的应用前景。
以上实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物，其特征在于，其结构为如式(I)所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐：
式(I)中，X选自CH或者N；
A环选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基上存在0～5个取代基R1，所述取代基R1选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R选自杂环基，所述杂环基上至少存在一个取代基R2，所述取代基R2选自芳基、卤代芳基、环烷基芳基、卤代烷基芳基、卤代烷氧基芳基、杂环基、卤代杂环基、杂芳基、卤代杂芳基、卤代烷基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基、烷基甲酰基、芳基甲酰基、卤代芳基甲酰基、杂芳基甲酰基、卤代杂芳基甲酰基、卤代芳基磺酰基、羟基烷基、羟基炔基、氨基、氨基烷基、氢、卤素、羧基、酯基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
所述杂环基是指3～12个环原子的C2-11-杂环基，且为饱和或者部分饱和的单环或二环杂环，环原子中的至少一个选自由N、O和S组成的组中的杂原子，剩余环原子选自碳；二环杂环基是指由具有两个共有环原子的两个环组成的杂环，分隔两个环的桥是单键、至少一个环原子的链、或者两个环经由一个共有环原子连接的螺环；
所述芳基是指单环、二环或三环碳环体系，且至少一个环是芳族的，整体为6～14个环成员的C6-14-芳基；
所述杂芳基是指至少一价的单环、二环或三环体系，且至少一个环是芳族的，含有1～4个杂原子，整体为含有5～12个环成员的C5-11-杂芳基，所述杂原子选自O、S或N；
所述C1-4烷基是指具有1～4个碳原子的饱和直链或支链烃基；
所述C1-4烷氧基是指总共具有1～4个碳原子，通过O与分子的其余部分相连的烷氧基。
2.根据权利要求1所述的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物，其特征在于，所述杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、吗啉基或硫代吗啉基。
3.根据权利要求1所述的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物，其特征在于，所述芳基选自苯基、萘基、茚满基或蒽基；
所述杂芳基选自吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基或喹啉基。
4.根据权利要求1所述的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物，其特征在于，所述C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
所述C1-4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或叔丁氧基。
5.根据权利要求1所述的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为酸与化合物(I)中的含孤对电子的氮形成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、马来酸、富马酸、苹果酸或柠檬酸。
6.根据权利要求1所述的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物，其特征在于，式(I)所述的化合物选自以下化合物中的任一种：
7.根据权利要求1所述的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物，其特征在于，式(I)所述的化合物选自以下化合物中的任一种：
8.一种如权利要求1至权利要求7任一所述的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
式(II)化合物进行酰化反应得到式(III)化合物；式(III)化合物与化合物R-H进行亲核取代反应得到式(I)化合物。
9.一种如权利要求8所述的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
式(II)化合物和有机碱溶解在有机溶剂中，滴加氯代乙酰氯，室温下搅拌，薄层板监控反应，反应结束后加水用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩，层析得式(III)化合物；
式(III)化合物和碱溶解在有机溶剂中，加入化合物R-H，搅拌反应，反应完成后加水稀释用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩，层析得式(I)化合物；
所述有机溶剂为吡啶、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯代苯、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶或2,6-二甲基吡啶；
所述碱为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶或2,6-二甲基吡啶。
10.一种如权利要求1至权利要求7任一所述的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物在制备抗球虫和抗弓形虫药物中的应用。
11.一种如权利要求1至权利要求7任一所述的N-(2-氧代丙基)乙酰胺衍生物在制备抗柔嫩艾美尔球虫和抗刚地弓形虫药物中的应用。
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