CN111132677A - 西尼莫德的给药方案 - Google Patents

Abstract

本披露涉及用于在卒中，特别是脑内出血(ICH)的治疗中施用西尼莫德或其药学上可接受的共晶体或盐的新颖给药方案。

Description

西尼莫德的给药方案

技术领域

本披露涉及用西尼莫德(siponimod)或其药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或混合物治疗卒中的安全且有效的方法。特别地，本发明涉及治疗出血性卒中的方法，并且更特别地涉及脑内出血(ICH)的治疗。

本披露进一步涉及在卒中的治疗中，特别是在ICH的治疗中施用西尼莫德或其药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或混合物的给药方案。

背景技术

卒中仍然是全球成人死亡和残疾的主要原因之一。卒中是一种医疗病症，其中流向脑的血液不足引起细胞死亡，即，脑的血液供应被中断或减少。卒中有两种主要类型：缺血性的，例如，急性缺血性卒中，由于动脉阻塞引起血流不足；和出血性的，例如脑内出血(ICH)，由于出血。它们使脑的一部分不能正常发挥功能。

基本上是脑自身内出血(当脑中动脉破裂时，周围的组织充满血液)的脑内出血(ICH)是由于脑实质内出血(脑组织内出血)或脑室内出血(脑室系统内出血)引起的。

当患病的血管破裂，引起出血至脑组织中时，会发生脑内出血(ICH)。与ICH相关的最常见风险因素是高血压、吸烟和糖尿病。ICH通常与基底神经节和脑干中的高血压性脑微血管病、老年患者的皮质小动脉和静脉微血管中的脑淀粉样血管病以及口服抗凝血剂的使用相关。

脑内出血(ICH)是缺血性卒中之后第二常见的卒中亚型。ICH占所有卒中的10％-15％，并且是发病和死亡的常见原因(Qureshi等人，2001)。尽管ICH在卒中的所有病例中占少数，但它引起卒中死亡的50％，对卒中发病和死亡的贡献不成比例(Qureshi等人，2001；Asuzu等人，2016)。所述病症的临床结果很差：只有20％的患者在ICH之后6个月达到功能独立(van Asch，C.J.等人，2010)。生存的患者典型地患有严重的神经功能缺损。

ICH通过出血的直接机械作用引起原发性脑损伤，并在受影响的组织中触发复杂的事件级联，包括炎症过程和水肿形成(Urday等人，2015)。所述事件引起血肿周围水肿(PHE)的形成，这是一种继发性脑损伤，发展历时数小时至数天，并促成ICH之后的神经功能恶化。

PHE的病理生理学涉及凝血酶诱导的常驻小胶质细胞活化，从而引起包括肿瘤坏死因子(TNF)和白介素IL-1β的细胞因子的分泌。这些促炎性细胞因子诱导血脑屏障的破坏，从而使外周炎性细胞流向血肿周围区域。PHE的体积增加，因此增加了出血触发的初始损伤。因此，PHE自身可以增加出血的占位作用。人们还相信，PHE是由引起其他类型的继发性脑损伤的相同过程产生的，并且PHE的体积反映了支持这些过程的病理介质的活性，这些病理介质包括细胞因子、补体蛋白和基质金属蛋白酶(MMP)。此种重叠使得PHE成为继发性损伤的有价值的标志物，可以为新颖治疗剂的实验和临床研究提供有用的替代终点，以预防ICH之后的继发性损伤。

ICH之后的神经炎症包括常驻小胶质细胞的早期活化，促炎性介质的释放，这可能促成继发性脑损伤的病理生理学。早在ICH后6小时开始，就在人脑脊液中发现了淋巴细胞，并且在ICH患者的血肿周围水肿(PHE)中也检测到了淋巴细胞。发现在第1天，CD4+ T细胞是小鼠的主要淋巴细胞群体。促炎性和免疫遏制性调节性T细胞与其他T细胞群体一起浸润出血性脑(Mrasco和Veltkamp 2014)。尽管有关于实验性ICH中淋巴细胞浸润模式的信息，但关于这些免疫细胞之间相互作用的了解还很少。由于ICH之后继发性脑损伤的延迟性质，适应性免疫细胞可能在ICH之后的亚急性和再生期起重要作用。

尚无药物干预证明改进ICH之后的功能结果的显著功效；并且在ICH之后的6个月内，只有不到三分之一的ICH患者达到了功能独立性。因此，ICH的治疗选择是有限的，并且医学上非常需要可以改进神经功能恢复并减少卒中后残疾的药剂。

只有少数临床研究调查了如下药理学药剂在治疗ICH中的作用，诸如环加氧酶抑制剂(塞来昔布(celecoxib))、他汀类(瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin))、PPAR-γ激动剂(吡格列酮(pioglitazone))和铁螯合剂(去铁胺)。尽管这些研究提供了有关疾病特殊性的有价值的信息，但并未获得ICH的任何有效药物疗法。因此，迄今为止，尚无用于ICH的药物治疗。

最近两个使用另一种S1P受体调节剂芬戈莫德(fingolimod)的开放标签试验(Fu等人，JAMA Neurol.[美国医学会杂志-神经病学]2014；Fu等人，PNAS[美国科学院院报]2014)提出对ICH和缺血性卒中中的水肿形成有影响并且具有改进的神经学结果。在ICH中的芬戈莫德研究中(JAMA Neurol.[美国医学会杂志-神经病学]2014；Fu等人，2014)，患者被指定以0.5mg的剂量每天接受一次口服的标准控制或标准控制加芬戈莫德，持续连续3天。作者显示，尽管接受芬戈莫德的患者与未接受芬戈莫德的患者之间的血肿体积没有差异，但在ICH之后第7天，芬戈莫德治疗患者的绝对PHE体积(aPHE)较低，但在第14天并未降低；并且在第7天和第14天，芬戈莫德治疗患者的相对PHE(rPHE；aPHE/血肿体积)均显著较低。然而，Fu等人研究的局限性包括缺乏随机分配，缺乏安慰剂对照和小样本量。此外，芬戈莫德与五种已知的S1P受体中的四种，即S1P1、S1P3、S1P4和S1P5相互作用。

迄今为止，人们对卒中所涉及的炎性和免疫机制尚未十分了解。另外，靶向在相对难以接近的脑微环境中的炎症期间发生的高动态事件具有挑战性，并且对卒中期间免疫系统与脑之间的相互作用的不完全了解限制了进展。

因此，对于治疗卒中(特别是ICH)同时具有极小副作用或无副作用且有良好功效的有效药物有着未满足的高需求。

发明内容

本披露提供了在卒中，特别是出血性卒中，更特别是ICH的治疗中施用西尼莫德或其药学上可接受的共晶体、盐、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或混合物的新颖给药方案。

出人意料地发现，通过根据本新颖给药方案施用西尼莫德来治疗卒中，有可能减少与施用西尼莫德相关的副作用，诸如影响心率的负性变时副作用)，并同时产生速效抗炎作用以消除或减少与卒中，特别是ICH相关的炎症过程和继发性损伤。

特别地，本披露提供了一种用西尼莫德或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、共晶体和/或混合物治疗卒中，特别是出血性卒中，更特别是脑内出血(ICH)的方法，其中将西尼莫德(a)在给定的时间段内以多次连续剂量静脉内施用至有需要的人类受试者，其中

(i)第一施用剂量是不少于0.25mg且不多于1.25mg；

并且其中

(ii)在所述第一剂量之后施用的一次或多次连续剂量中的每一剂量不少于前一次直接施用的剂量且不多于后一次直接施用的剂量；并且其中

(iii)在连续24小时的时间段内施用的所述连续剂量的总和低于每日维持剂量；以及随后

(b)施用所述每日维持剂量的西尼莫德至少2天，例如3天的维持时间段，其中所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于20mg西尼莫德。

所述每日维持剂量的西尼莫德可以肠胃外例如通过静脉内(i.v.)施用来施用，或口服例如以片剂来施用。

本披露进一步提供了一种用包含西尼莫德或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、共晶体和/或混合物以及一种或多种治疗活性成分的组合治疗卒中，特别是出血性卒中，更特别是ICH的方法，

本披露进一步提供了西尼莫德的新肠胃外配制品在卒中，特别是出血性卒中，更特别是脑内出血(ICH)的治疗中的用途，所述新肠胃外配制品是液体并且优选静脉内施用(i.v.施用)。

附图说明

图1：给药方案时间表的实例，其中i.v.施用西尼莫德7天，并经口(p.o.；per os)滴定7天，并且其中每日维持剂量为10mg西尼莫德。

图2：12天内剂量滴定研究(0.25mg至10.0mg)相对于10.0mg西尼莫德的每天固定剂量的平均每日最低心率的总结。

图3：*1/*1受试者中西尼莫德的模拟平均药代动力学(PK)特征。第一天i.v.治疗(每日总剂量1.75mg)相对于1.75mg和0.25mg西尼莫德的口服固体药物。与0.25mg(口服剂量滴定方案的起始剂量)的口服剂量相比，在输注的前12小时内i.v.给予(2×0.25mg/6h)的浓度-时间曲线斜率更平坦。在输注的后12小时内i.v.给予(0.5mg/6h和0.75mg/6h)的浓度-时间斜率类似。预期第一天后的浓度-时间曲线的较高斜率不会引起缓慢性心律失常，因为脱敏已基本完成。

图4：血肿周围水肿(PHE)的时间过程。ICH之后7-11天达到稳定(Staykov等人，Stroke[卒中]2011，42：2625-2629)。在显示的所有时间点完成随访的90名患者的ICH和绝对PHE体积(A)和相对PHE(B)的时间过程。与先前的值相比，绝对和相对PHE的显著增加用星号标记。误差线表示标准误差(SE)。

图5a：*1/*1受试者中第1天i.v.治疗的西尼莫德相对于含有1.75mg和0.25mg西尼莫德的口服药物的模拟绝对淋巴细胞计数(ALC)特征。达到1.75mg西尼莫德的第1天剂量的新提出的斐波那契(Fibonacc)i.v.滴定在第1天实现了与1.75mg口服剂量相比ALC的类似减少，同时在本披露的步骤(a)的初始治疗期期间，有效减轻了缓慢性心律失常作用。模拟了1000名患者的群体，其中体重呈正态分布，平均值为70.5kg，并且标准偏差为6。对于此模拟，生物利用度被认为等于0.84。阴影区域代表95％预测区间，粗线(i.v.治疗)、短跑线(0.25mg西尼莫德)和点线(1.75mg西尼莫德)是模拟群体的平均值。

图5b：*1/*1受试者中在第1-3天i.v.滴定至达到10mg西尼莫德的目标每日剂量(72h)相对于1.75mg(第1天)、8.25mg(第2天)和10mg(第3天)口服剂量的西尼莫德模拟绝对淋巴细胞计数(ALC)特征。模拟了1000名患者的群体，其中体重呈正态分布，平均值为70.5kg，并且标准偏差为6。对于此模拟，生物利用度被认为等于0.84。阴影区域代表95％区间，粗线(i.v.治疗)和短跑线(口服治疗)是模拟群体的平均值。

具体实施方式

本披露的给药方案包含用于在临床/医学紧急情况，诸如卒中事件，特别是出血性卒中事件，更特别是ICH事件下，开始西尼莫德疗法的方案，所述方案具有如下优点：允许在最小的负性变时作用，例如与西尼莫德疗法相关的短暂心动过缓、窦性停搏(SP)和/或AV阻滞(AVB)作用极小或没有的情况下，快速实现西尼莫德的每日维持剂量。

此外，已出人意料地发现，根据本披露的新颖给药方案施用西尼莫德可以显著降低或甚至完全消除患有卒中，特别是出血性卒中，更特别是ICH的患者可能(进一步)患与使用西尼莫德相关的不良心脏作用，例如房室(AV)阻滞或心脏停搏或心率骤降的风险，并且同时预防或最小化继发性损伤或水肿，例如PHE形成的有害后果，并预防或减少了身体、精神损伤，诸如ICH引起的麻痹或运动控制的问题、感觉障碍(包括疼痛)、使用或理解语言的问题、思考和记忆的问题和/或情绪障碍。

已出人意料地发现，根据本披露的新颖给药方案施用西尼莫德还改进了患有卒中，特别是患有出血性卒中，更特别是患有ICH的患者的功能结果，诸如在ICH之后第90天用改良Rankin量表(mRS)测量，改进了整体功能。

本披露的新颖给药方案具有如下优点：提供了早期的治疗作用，同时通过S1P受体内在化使系统及时脱敏并且减少了GIRK活化(即，G蛋白偶联的内向整流钾通道的活化)，而不会引起可能与施用西尼莫德相关的缓慢性心律失常(例如，阈下脱敏)。

此外，本披露的新颖给药方案还允许将西尼莫德施用至风险/获益比原本可能较差的患者类别。此类患者可以例如包括CYP2C9*2*3和CYP2C9*3*3弱代谢者。

给药方案的基本原理、施用途径和治疗持续时间

西尼莫德的安全性特征包括以下已鉴别的风险：(i)缓慢性心律失常(包括第一剂量负性变时作用和AV阻滞)，(ii)肝酶升高，诸如转氨酶升高，以及(iii)淋巴细胞再分布(西尼莫德的主要靶向药效动力学(PD)作用)引起的淋巴细胞减少。然而，对于患有卒中，特别是患有出血性卒中，更特别是患有ICH的患者的相对短期治疗，即使在较高暴露水平下，(ii)肝转氨酶升高和(iii)淋巴细胞减少的风险也被认为是可监测/可控制的。因此，(i)缓慢性心律失常仍然是不良事件(AE)中最相关的事件，应在卒中治疗期间加以控制。

西尼莫德是一种有效且选择性的S1P1/S1P5受体调节剂，并且在健康受试者和MS患者中均具有初始的短暂负性变时和变传导(AV结中的传导速度，和随后心脏中的电脉冲速率)作用。这些负性变时和变传导作用预期也影响卒中患者。明显的心动过缓可能与缓慢性心律失常(例如，AV阻滞，AVB；和窦性停搏，SP)相关。尽管此类心动过缓及其潜在的相关副作用对于健康患者而言可能不是很大的问题，但对于患有卒中的受试者却可能至关重要，所述受试者是特别脆弱且生命受威胁的患者群体。因此，需要对如何在患有卒中的患者中安全地使用西尼莫德进行全面评估。同时，对卒中的有效治疗，即对与卒中事件相关的免疫和炎性成分的有效预防和/或控制，要求西尼莫德迅速起作用并提供快速的治疗作用。因此，将开发一种平衡功效与安全性的给药方案。

因此，在卒中中西尼莫德的新颖给药方案的基本原理是基于神经学、临床功效和安全性考虑因素之间的平衡，下文对所述考虑因素进行了总结。

基于健康志愿者中的西尼莫德单次剂量研究(SAD研究)的结果，确定健康受试者的单次最大耐受剂量(单次MTD)为25mg。25mg单次剂量显示出良好的安全性和耐受性特征。

在健康受试者中进行的另一项研究中，在28天内以多次剂量即0.3、1、2.5、10和20mg施用西尼莫德(多次递增给药研究，MAD研究)。确定20mg最大调查多次剂量的西尼莫德与作为唯一相关不良事件的症状性心动过缓相关。

已知如上所提及的S1P受体调节剂会在药物摄入的2-3小时内引起剂量依赖性心率的短暂降低(Legangneux等人，2012；Hoch等人，2014)。为了对如何充分减轻西尼莫德的缓慢性心律失常的风险进行评价，在健康受试者中进行了多剂量滴定临床研究。

此研究的主要目标在于测量在12天内，与口服10mg西尼莫德(固定剂量，每天一次)和安慰剂的每日变时作用相比，两种西尼莫德剂量滴定方案(0.25mg至10mg；分别为剂量滴定(DT)1#和2#)的每日变时作用。比较了每天一次(QD)暴露于10mg西尼莫德并使用或不使用2种不同上调滴定方案的受试者之间的心率(HR)变化。此研究的滴定时间表为：

·DT1#：第1天：0.25mg；第2天：0.25mg；第3天：0.25mg；第4天：0.5mg；第5天：1.0mg；第6天：2.0mg；第7天：4.0mg；第8天：8.0mg，以及第9天至第12天：每天10.0mg。

·DT2#：第1天：0.25mg；第2天：0.25mg；第3天：0.5mg；第4天：0.75mg；第5天：1.25mg；第6天：2.0mg；第7天：3.0mg；第8天：5.0mg；第9天至第12天：每天10.0mg。

DT1#和DT2#均未产生临床上明显的心动过缓或AV传导作用。对于心率作用，两种滴定方案均在第1-12天的每一天显示相对于第1天的非滴定方案有利的治疗差异。在整个研究中，非滴定方案中的心率显示与安慰剂明显分离(图2)。在第1天，在任一滴定方案中，相对于安慰剂，心率均没有统计学上显著降低。在第3天至第7天，DT1#和DT2#中的受试者经历HR轻微降低。直到第9天，两种滴定方案中的心率均与安慰剂相当。此作用一直维持到第12天治疗结束。两种测试的DT方案中的0.25mg起始剂量与缓慢性心律失常无关。然后得出如下结论，两种滴定方案均有效减轻了用10mg每日固定剂量的西尼莫德治疗的第1天观察到的初始心动过缓。

在患有复发缓解型多发性硬化(CBAF312A2201)的患者中进行的西尼莫德的II期剂量寻找研究中，评价了安全性、耐受性和对磁共振成像(MRI)脑损伤参数的功效。确定了与安慰剂相比，每天经口给予一次的西尼莫德的基于MRI的功效的剂量反应曲线。

与2mg相比，10mg西尼莫德剂量似乎促成了最小的额外功效，并且似乎具有较差的安全性特征。1.25mg至2mg西尼莫德剂量范围似乎接近最大功效，并具有良好的安全性特征。主要终点所定义的剂量反应曲线偏向此范围的上部，即2mg西尼莫德范围内的剂量，因为随着剂量的降低，功效似乎降低。西尼莫德在治疗RRMS患者的临床试验中实现了积极的结果(Selmaj等人，Lancet Neurol[柳叶刀神经病学]，2013，12，756-767)，并且目前正在进行中的SPMS患者的III期研究(EXPAND)中进行调查。2mg西尼莫德剂量是此随访III期研究的所选剂量。

西尼莫德在治疗RRMS患者的临床试验中实现了积极的结果(Selmaj等人，LancetNeurol[柳叶刀神经病学]，2013，12，756-767)，并且目前正在进行中的SPMS患者的III期研究(EXPAND)中进行调查。为此随访III期研究选择了2mg西尼莫德剂量，并实施了五天的上调滴定。

与MS(一种慢性疾病)不同，卒中是一种威胁生命的急性事件，其需要立即进行治疗上有效的干预来预防或至少最小化卒中之后的炎性/免疫学级联，所述级联可能会引起严重的卒中之后身体和认知障碍。上述临床试验的滴定方案尽管是安全的，但可能不允许足够快地达到影响卒中例如ICH的病理生理学所需的高剂量。患有卒中的患者的治疗不仅需要安全而且要在从卒中发作起短时间内发挥效用。上述健康志愿者多剂量滴定临床研究中的8天滴定时间段或甚至MS的III期临床试验中使用的给药方案中的5天滴定时间段不能足够快地确保对患有卒中，特别是患有ICH的患者的有效治疗。

可以最小化卒中，特别是ICH之后的继发性损伤的副作用的治疗方法应是可以通过在从ICH发作起最短时间段内以高剂量施用西尼莫德来为患有卒中的受试者快速提供高的西尼莫德暴露的治疗。

在可能促成炎症减少并因此可能促成西尼莫德治疗功效的各种潜在因素中，一个重要因素是绝对淋巴细胞计数(Absolute Lymphocyte Count，ALC)的减少，已知ALC在炎症过程(包括大脑中的炎症过程)中发挥重要作用。S1P受体调节可能减轻卒中病理生理学的确切机制仍未完全阐明，因此，除了绝对淋巴细胞计数相关作用(ALC相关作用)之外，其他潜在机制也可能发挥作用。

在上述在健康志愿者中进行的多次递增给药研究中，已显示在治疗的第1天，在0.3mg剂量与10mg剂量西尼莫德之间的急性反应显示ALC的剂量依赖性下降。慢性反应显示，ALC的降低是剂量和时间依赖性的，在10mg时稳定在约80％，而2.5mg显示较低的减少，接近70％(表1)。

表1

基于上述一系列考虑因素，10mg的每日维持剂量尤其适用于证明西尼莫德在卒中治疗中，特别是在ICH治疗中的作用。

临床数据显示，与AUC或C_max相比，西尼莫德的缓慢性心律失常作用与达到C_max的速率(即浓度-时间斜率)更相关。因此，在治疗的前12-24小时期间，认为通过降低C_max同时延迟T_mmax来改进治疗的安全性，并模拟0.25mg西尼莫德的口服剂量是有益的，所述剂量代表已建立的口服剂量滴定方案的起始剂量并已证明没有缓慢性心律失常作用。

另外，临床数据表明，大多数通过心脏S1P受体内在化引起的脱敏发生在前12-24小时期间。此与显示缓慢性心律失常事件主要发生在治疗的前24小时内的临床观察结果一致。

上述研究显示，可以通过缓慢增加剂量并同时使用10mg口服剂量来最小化心动过缓。

先前研究的1mg口服剂量与在健康受试者中24h内输注的1mg/天i.v.剂量的缓慢性心律失常作用(HR、AVB、SP)的比较支持如下假设，此类作用与浓度-时间曲线的斜率有关。

在静脉内施用西尼莫德的所述研究中，确定了PK和PD。在3小时内i.v.输注0.25mg单次剂量的西尼莫德和在24小时内i.v.输注1mg西尼莫德(4×0.25mg/6小时输注)呈现优异的心脏安全性特征。此发现与先前0.25mg(口服初期给药方案的起始剂量)的口服施用一致。此项临床研究的结果如下：

a)在本研究(0.25mg)和先前的临床研究(1mg)中，3小时内i.v.0.25mg剂量和24小时内1mg剂量的PD(ALC)作用％E_max与相同剂量水平下的口服剂量之后的作用相当。

b)口服施用的西尼莫德呈现出良好的生物利用度(口服生物利用度F％为84％)。

c)给药后8小时观察到中位口服西尼莫德T_max。

d)在3小时和24小时输注结束时观察到了中位i.v.西尼莫德T_max。

e)几何平均口服西尼莫德C_max比平均i.v.西尼莫德C_max低约48％。

f)施用途径没有改变终末T_1/2(大约27小时与33小时之间)。

g)西尼莫德表现出剂量线性和时间依赖性的药代动力学(PK)。

从上述临床试验的发现开始，设计了本披露的新给药方案和本发明的给药方案。基于以上发现，本新型给药方案的发明人将第一施用剂量(即第一剂量)的下限阈值设定为不小于0.25mg西尼莫德，并且每日维持剂量不少于2mg西尼莫德。

除了前述益处之外，本披露的给药方案还具有高度降低CYP2C9弱代谢者具有的其他风险的优点。已知在人中，西尼莫德由于代谢(主要是通过CYP2C9，然后通过CYP3A4)从全身循环中消除。关于西尼莫德的CYP2C9代谢，另一项临床研究调查了弱代谢者中的西尼莫德药代动力学(PK)参数，通过实验确定，在与强代谢者(＝CYP2C9*1*1基因型)的参考AUC相比时，西尼莫德的AUC大约为2倍和4倍，而弱代谢者(＝CYP2C9*2*3和CYP2C9*2*3基因型)中的C_max仅略大，并且弱代谢者和强代谢者中的T_max相当。

如上已述，卒中事件是临床/医学紧急情况。为了预防或最小化大量患者群体中的卒中例如ICH引起的继发性损伤的有害后果，快速且有力的干预，即施用可能接近最大耐受剂量(MTD)的高剂量的西尼莫德，可能至关重要。

本披露的给药方案包含改良的斐波那契(Fibonacci)i.v.剂量滴定期，这样的优点是允许快速达到西尼莫德的10mg每日维持剂量，同时具有最小的负性变时作用。

每日维持剂量，诸如10mg每日维持剂量是如下的高剂量，所述高剂量是有效的，并且同时被作为患有卒中例如ICH的患者的虚弱受试者以及患有卒中例如ICH的患者充分耐受，此外，所述受试者以及患者是弱代谢者。确实，由于此疾病的急性性质以及需要快速干预以中断ICH中发生的早期病理生理学事件，因此不可能基于CYP2C9基因分型对入院患者进行分级，或在整个治疗窗内对患者进行剂量调节，CYP2C9基因分型典型地需要＞14天来获得。因此，不可能从此急性治疗研究中排除CYP2C9*3*3患者，所述患者占总群体的＜1％。ICH的严重性及其后遗症超过了在短持续时间内患者亚群中高于MAD最大水平的西尼莫德暴露的风险。

本披露的i.v.给药方案时间表和加护病房监测减轻了最严重的不良事件(AE)，即缓慢性心律失常；并且在急性卒中病房/ICU环境的ICH群体中的头痛、头晕和鼻咽炎的其余流行AE并不显著，并且在停药后能完全消退。

更具体地，根据本披露的新颖给药方案使用西尼莫德治疗ICH允许预防或最小化由于脑内出血(ICH)之后产生的炎症过程级联引起的神经系统和其他临床损伤，并且它是安全的。根据本披露的剂量方案施用西尼莫德进一步允许患者快速暴露在高剂量的西尼莫德下并且(至少)在血肿周围水肿(PHE)增多的持续时间内暴露，认为血肿周围水肿促成了脑中的占位作用，引起患者急性神经恶化，甚至与长期功能结果不良相关。

给药方案

本披露提供了一种新颖给药方案，所述方案适于预防或最小化卒中之后的有害后果，特别是继发性损伤或水肿形成，例如ICH之后血肿周围水肿的形成，并消除或减少了可能与施用西尼莫德相关的副作用，诸如负性变时副作用或其他心脏作用。

继发性损伤

继发性损伤是适用于细胞和组织中的破坏性和自繁殖生物学变化的术语，所述变化使细胞和组织在初始伤害(“原发性损伤”)之后数小时或数周内功能失调或死亡。在卒中中，初始损伤通常是机械损伤。例如，在ICH中，原发性脑损伤是由出血的直接机械作用引起的。所产生的血肿在若干小时内裂解或切割神经元组织，从而引起呈现的症状。血肿内神经元的损失广泛；但可能存在一些保留的神经元岛。血肿扩大(HE)由于周围组织的填塞作用或亲代血管的凝结而停止，并通过经数小时至数天发展的过程引起继发性脑损伤。由于发作迅速，ICH的原发性损伤难以治疗。最小化来自原发性伤害的损伤的最好方法是对高风险个体采取预防措施，并在症状开始后及早就医。如上所述，原发性损伤后经若干天至若干周在出血周围区域出现继发性损伤，并且提供了比原发性损伤更长的治疗窗口。

在ICH中，严重的残疾和/或死亡以及相关的不良结果归因于原发性损伤与继发性损伤的组合作用。ICH之后有多种因素促成了继发性损伤，其中一些可能同时发生或依序发生。ICH之后的继发性损伤可分为两种主要类型：引起血肿扩大(HE)的再出血，以及沿神经炎症和神经元死亡的连续过程的修复途径的后果，包括血肿周围水肿(PHE)，血肿周围组织损伤，包括血脑屏障(BBB)破裂、颅内压升高(ICP)、脑积水和脑萎缩。

认为继发性损伤的破坏期是导致ICH之后的细胞死亡功能缺陷和后续神经功能恶化的主要原因。

水肿和血肿周围水肿(PHE)

在ICH中，有两种主要的来自脑内出血的脑损伤的机制：来自原发性血肿的机械损伤(包括该血肿的增长，例如血肿扩大(HE))以及来自血肿周围水肿和炎症的继发性损伤。

自发性ICH的急性死亡和发病与早期血肿扩大、细胞毒性和血管源性血肿周围水肿(PHE)形成、脑灌注压降低和颅内压升高(ICP)有关。众所周知，血肿诱导的神经元损伤是不可逆的，而来自PHE的神经元损伤是可逆的，这使后者成为潜在的治疗靶标。已知血肿体积是结果的有力预测者，也是绝对PHE体积的独立预测者(Jauch E，Kothari R等人，Stroke[卒中].1999)。

PHE的发病机制主要与三个过程有关：血肿扩大和血屏障通透性增加，血块凝缩和凝血路径活化，以及最后由红细胞溶解和血红蛋白分解产物引起的细胞毒性水肿。在ICH中，PHE在ICH之后的第7天与第16天之间达到稳定。更精确地，“绝对PHE”(aPHE)在ICH之后的第11天与第16天之间达到稳定，并且为ICH结果提供更具预测性量度的“相对PHE”(rPHE)在ICH之后的第11天与第14天之间达到稳定(Staykov等人，2011)。人们普遍认为，PHE促成了ICH之后的长期后遗症。PHE可能会产生占位作用，引起患者的急性神经恶化，并且甚至与长期功能不良相关。

心脏作用

心脏作用为例如心率降低、短暂心动过缓、变时或变传导作用，包括AV阻滞，AV阻滞包括第一度AV阻滞(例如，PR间隔大于0.2秒)和第二度AV阻滞，例如第一度AV阻滞。心脏作用包括窦性停搏，例如超过2秒的窦性停搏。

本披露的实施例

根据本披露，提供以下实施例：

实施例1.1：一种治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，所述方法包括：

(a)在从第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多96小时的时间段内向所述受试者静脉内施用多次连续剂量的西尼莫德，其中

(i)第一施用剂量是不少于0.25mg且不多于1.25mg；

并且其中

(ii)在所述第一剂量之后施用的一次或多次连续剂量中的每一剂量不少于前一次直接施用的剂量且不多于后一次直接施用的剂量；

并且其中

(iii)在连续24小时的时间段内施用的所述连续剂量的总和低于每日维持剂量；以及随后

(b)施用每日维持剂量的西尼莫德至少2天的维持时间段，其中

(i)所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于20mg西尼莫德。

实施例1.2：如实施例1.1所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中根据步骤(a)向所述受试者静脉内施用所述多次连续剂量的西尼莫德在从所述第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多72小时的时间段内进行。

实施例1.3：如实施例1.1或1.2所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中根据步骤(a)向所述受试者静脉内施用所述多次连续剂量的西尼莫德在从所述第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多48小时的时间段内进行。

实施例1.4：如实施例1.1至1.3中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中根据步骤(a)向所述受试者静脉内施用所述多次连续剂量的西尼莫德在从所述第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多24小时的时间段内进行。

实施例1.5：如实施例1.1至1.4中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是0.25mg。

实施例1.6：如实施例1.1至1.4中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是0.5mg。

实施例1.7：如实施例1.1至1.4中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是0.75mg。

实施例1.8：如实施例1.1至1.4中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是1.0mg。

实施例1.9：如实施例1.1至1.4中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是1.25mg。

实施例：1.10：如实施例1.1至1.9中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于15mg西尼莫德。

实施例1.11：如实施例1.1至1.10中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于10mg西尼莫德。

实施例1.12：如实施例1.1至1.11中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于5mg西尼莫德。

实施例1.13：如实施例1.1至1.9中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是20mg西尼莫德。

实施例1.14：如实施例1.1至1.10中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是15mg西尼莫德。

实施例1.15：如实施例1.1至1.11中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是10mg西尼莫德。

实施例1.16：如实施例1.1至1.12中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是5mg西尼莫德。

实施例1.17：如实施例1.1至1.12中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是2mg西尼莫德。

实施例1.18：如实施例1.1至1.17中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少3天的维持时间段，例如，3或4天的维持时间段。

实施例1.19：如实施例1.1至1.18中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少5天的维持时间段，例如，5天的维持时间段。

实施例1.20：如实施例1.1至1.19中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少7天的维持时间段，例如，12天的维持时间段。

实施例1.21：如实施例1.1至1.20中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少14天的维持时间段，例如，14天的维持时间段。

实施例1.22：如实施例1.1至1.21中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少21天的维持时间段。

实施例1.23：如实施例1.1至1.22中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少28天的维持时间段。

实施例1.24：如实施例1.1至1.23中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少35天的维持时间段。

实施例1.25：如实施例1.1至1.24中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)中所述每日维持剂量的西尼莫德的施用包含静脉内施用。

实施例1.26：如实施例1.1至1.25中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)中所述每日维持剂量的西尼莫德的施用包含口服施用。

实施例1.27：如实施例1.1至1.26中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)中所述每日维持剂量的西尼莫德的施用在第一期通过静脉内施用进行并且在第二期通过口服施用进行，优选所述第一期的持续时间为5天，并且所述第二期的持续时间为7天。

实施例1.28：如实施例1.1至1.27中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，所述方法还包括

(c)通过心血管遥测连续监测所述受试者从施用所述第一剂量西尼莫德开始计算至少前24小时，优选至少前48小时。

实施例1.29：如前述实施例1.1至1.28中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中如果步骤(a)中的连续剂量以增量增加，则所述增量由改良的斐波那契数列控制，即给定剂量是前两次直接剂量的和±40％，例如±35％，例如±30％，例如±20％，例如约±23％，或例如±10％。

实施例1.30：如实施例1.1、1.3、1.5、1.10、1.11、1.15或1.18至1.29中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，所述方法包括

(a)在从第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多48小时的时间段内向所述受试者静脉内施用多次连续剂量的西尼莫德，其中

在第1天，施用的剂量为6小时内0.25mg，然后6小时内0.25mg，然后6小时内0.5mg，然后6小时内0.75mg，第1天的总剂量为1.75mg；并且

在第2天，施用的剂量为6小时内1.25mg，然后6小时内2mg，然后6小时内2.5mg，然后6个小时内2.5mg，第2天的总剂量为8.25mg；以及

(b)在第3天至第7天静脉内施用10mg每日维持剂量的西尼莫德；并且任选地，在第8天和第8天之后，优选在第8天至第14天，口服施用10mg每日维持剂量的西尼莫德；并且

其中所述方法还任选地包括

(c)通过心血管遥测连续监测所述受试者从施用所述第一剂量西尼莫德开始计算至少前24小时，优选至少前48小时。

实施例1.31：如实施例1.1至1.30所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中当在步骤(b)中口服施用西尼莫德时，西尼莫德以口服固体剂型的形式施用。

实施例1.32：如实施例1.31所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)的所述口服固体剂型是速释口服固体剂型。

实施例1.33：如实施例1.32所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)中施用的所述口服速释固体剂型是具有表2.1或表2.2中提供的组成的片剂形式。

实施例1.34：如实施例1.31至1.33中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)的所述10mg每日维持剂量的西尼莫德以如下形式向有需要的人类受试者施用：

(a)5片2mg浓度的片剂；或

(b)2片5mg浓度的片剂；或

(c)1片10mg浓度的片剂；

并且其中当通过多于1片片剂施用所述剂量时，将所述片剂同时、依序或分别施用，优选同时施用。

实施例1.35：如前述实施例1.1至1.34中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中，优选出血性卒中，更优选ICH的方法，其中所述i.v.施用的含有西尼莫德的组合物通过例如在盐水或5％葡萄糖溶液中稀释含有西尼莫德的浓缩物来获得，其中所述浓缩物

(i)为液体形式；

(ii)含有1mg/mL西尼莫德；并且

(iii)含有

-7重量％至13重量％的2-羟基丙基-β-环糊精(HPBCD)；

-缓冲剂；以及

-任选的张度剂。

实施例1.36：如实施例1.35所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中卒中优选是出血性卒中，更优选ICH，并且其中所述i.v.施用的含有西尼莫德的组合物通过例如在盐水或5％葡萄糖溶液中稀释含有西尼莫德的浓缩物来获得，其中所述浓缩物

(i)为液体形式；并且

(ii)含有1mg/mL西尼莫德；并且另外

(iii)含有

-10重量％的2-羟基丙基-β-环糊精(HPBCD)；

-3重量％的甘露醇；以及

-0.06重量％的2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1，3-二醇(Tris)；并且

(iv)其pH值为约8。

实施例1.37：如前述实施例1.1至1.36中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中卒中优选为ICH，并且其中所述方法的第一剂量在从ICH发作起72小时内，优选在48小时内，更优选在24小时内，例如在6或12小时内施用。

实施例1.38：如前述实施例1.1至1.37中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中卒中是脑内出血性卒中(ICH)。

实施例1.39：如前述实施例1.1至1.38中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中卒中例如ICH是如美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute ofHealth Stroke Scale；NIHSS)定义的4级卒中或更高级别。

实施例1.40：如前述实施例1.1至1.39中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中卒中例如ICH是如美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)定义的6级卒中或更低级别。

实施例1.41：如前述实施例1.1至1.40中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中的方法，其中卒中是自发性脑内出血(SICH)，其中幕上脑内出血在深部脑结构(核壳、丘脑、尾状核及相关深部白质道)中，由常规临床磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)测定，所述幕上脑内出血体积≥10mL但≤30mL由ABC/2法计算)。

实施例1.42：如前述实施例1.1至1.41中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中例如ICH的方法，其中所述受试者具有不小于6的格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale；GCS)运动得分。

实施例1.43：如前述实施例1.1至1.42中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中例如ICH的方法，其中所述受试者是CYP2C9*2*3弱代谢者或CYP2C9*3*3弱代谢者。

实施例1.44：如前述实施例1.1至1.43中任一项所定义的治疗人类受试者的卒中例如ICH的方法，其中西尼莫德包含在口服固体剂型中并且为与富马酸的共晶体的形式。

实施例1.45：一种改进患有卒中，特别是患有ICH的人类受试者的整体功能的方法，所述改进在ICH之后第90天用改良Rankin量表(mRS)测量以达到等于0、1或2的mRS得分，其中西尼莫德的施用根据如前述实施例1.1至1.44中任一项所定义的治疗患有卒中的人类受试者的方法进行。

实施例2.1：一种西尼莫德，所述西尼莫德用于治疗患有卒中的人类受试者的卒中，其中

(a)在从第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多96小时的时间段内向所述受试者静脉内施用多次连续剂量的西尼莫德，其中

(i)西尼莫德的所述第一施用剂量是不少于0.25mg且不多于1.25mg；

并且其中

(ii)在所述第一剂量之后施用的西尼莫德的一次或多次连续剂量中的每一剂量不少于前一次直接施用的剂量且不多于后一次直接施用的剂量；并且

(iii)在连续24小时的时间段内施用的西尼莫德的所述连续剂量的总和低于每日维持剂量；并且其中随后

(b)施用所述每日维持剂量的西尼莫德至少2天的维持时间段，其中

(i)所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于20mg西尼莫德。

实施例2.2：如实施例2.1所述的用于治疗人类受试者中的卒中的西尼莫德，其中根据步骤(a)在从所述第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多72小时的时间段内向所述受试者静脉内施用所述多次连续剂量的西尼莫德。

实施例2.3：如实施例2.1或2.2中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中根据步骤(a)在从所述第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多48小时的时间段内向所述受试者静脉内施用所述多次连续剂量的西尼莫德。

实施例2.4：如实施例2.1至2.3中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中根据步骤(a)在从所述第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多24小时的时间段内向所述受试者静脉内施用所述多次连续剂量的西尼莫德。

实施例2.5：如实施例2.1至2.4中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是0.25mg西尼莫德。

实施例2.6：如实施例2.1至2.4中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是0.5mg西尼莫德。

实施例2.7：如实施例2.1至2.4中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是0.75mg西尼莫德。

实施例2.8：如实施例2.1至2.4中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是1.0mg西尼莫德。

实施例2.9：如实施例2.1至2.4中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是1.25mg西尼莫德。

实施例2.10：如实施例2.1至2.9中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于15mg西尼莫德。

实施例2.11：如实施例2.1至2.10中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于10mg西尼莫德。

实施例2.12：如实施例2.1至2.11中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于5mg西尼莫德。

实施例2.13：如实施例2.1至2.9中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是20mg西尼莫德。

实施例2.14：如实施例2.1至2.10中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是15mg西尼莫德。

实施例2.15：如实施例2.1至2.11中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是10mg西尼莫德。

实施例2.16：如实施例2.1至2.12中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是5mg西尼莫德。

实施例2.17：如实施例2.1至2.12中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是2mg西尼莫德。

实施例2.18：如实施例2.1至2.17中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少3天的维持时间段，例如，3或4天的维持时间段。

实施例2.19：如实施例2.1至2.18中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少5天的维持时间段，例如，5天的维持时间段。

实施例2.20：如实施例2.1至2.19中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少7天的维持时间段，例如，12天的维持时间段。

实施例2.21：如实施例2.1至2.20中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少14天的维持时间段。

实施例2.22：如实施例2.1至2.21中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少21天的维持时间段。

实施例2.23：如实施例2.1至2.22中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少28天的维持时间段。

实施例2.24：如实施例2.1至2.23中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少35天的维持时间段。

实施例2.25：如实施例2.1至2.24中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(b)中所述每日维持剂量的西尼莫德的施用包含静脉内施用。

实施例2.26：如实施例2.1至2.25中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(b)中所述每日维持剂量的西尼莫德的施用包含口服施用。

实施例2.27：如实施例2.1至2.25中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(b)中所述每日维持剂量的西尼莫德在第一期静脉内施用并且在第二期口服施用，其中优选所述第一期的持续时间为5天，并且所述第二期的持续时间为7天。

实施例2.28：如实施例2.1至2.27中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中通过心血管遥测连续监测所述受试者从施用所述第一剂量西尼莫德开始计算至少前24小时，优选至少前48小时。

实施例2.29：如前述实施例2.1至2.28中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中如果步骤(a)中西尼莫德的连续剂量以增量增加，则所述增量由改良的斐波那契数列控制，即给定剂量是前两次直接剂量的和±40％，例如±35％，例如±30％，例如±20％，例如约±23％，或例如±10％。

实施例2.30：如实施例2.1、2.3、2.5、2.10、2.11、2.15或2.18至2.29中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中

(a)在从第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多48小时的时间段内向所述受试者静脉内施用多次连续剂量的西尼莫德，其中

在第1天，施用的剂量为6小时内0.25mg，然后6小时内0.25mg，然后6小时内0.5mg，然后6小时内0.75mg，第1天的总剂量为1.75mg；并且

在第2天，施用的剂量为6小时内1.25mg，然后6小时内2mg，然后6小时内2.5mg，然后6个小时内2.5mg，第2天的总剂量为8.25mg；以及

(b)在第3天至第7天静脉内施用10mg每日维持剂量的西尼莫德；并且

任选地，在第8天和第8天之后，优选在第8天至第14天，口服施用所述10mg每日维持剂量的西尼莫德；并且其中

(c)任选地，通过心血管遥测连续监测所述受试者从施用所述第一剂量西尼莫德开始计算至少前24小时，优选至少前48小时。

实施例2.31：如实施例2.1至2.30中任一项所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中当在步骤(b)中口服施用西尼莫德时，西尼莫德以口服固体剂型的形式施用。

实施例2.32：如实施例2.31所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(b)的所述口服固体剂型是速释口服固体剂型。

实施例2.33：如实施例2.32所述的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(b)中施用的所述口服速释固体剂型是具有表2.1或表2.2中提供的组成的片剂形式。

实施例2.34：如实施例2.31至2.33中任一项所述的用于治疗患有卒中的人类受试者的卒中的西尼莫德，其中步骤(b)的所述10mg每日维持剂量的西尼莫德以如下形式向所述受试者施用：

(a)5片2mg浓度的片剂；或

(b)2片5mg浓度的片剂；或

(c)1片10mg浓度的片剂；

并且其中当通过多于1片片剂施用所述10mg每日剂量的西尼莫德时，将所述片剂同时、依序或分别施用，优选同时施用。

实施例2.35：如前述实施例2.1至2.34中任一项所定义的用于治疗人类受试者的卒中，优选出血性卒中，更优选ICH的西尼莫德，其中所述i.v.施用的含有西尼莫德的组合物通过例如在盐水或5％葡萄糖溶液中稀释含有西尼莫德的浓缩物来获得，其中所述浓缩物

(i)为液体形式；

(ii)含有1mg/mL西尼莫德；并且

(iii)含有

-7重量％至13重量％的2-羟基丙基-β-环糊精(HPBCD)；

-缓冲剂；以及

-任选的张度剂。

实施例2.36：如实施例2.35所定义的用于治疗患有卒中的人类受试者的卒中的西尼莫德，其中卒中优选是出血性卒中，更优选ICH，并且其中所述i.v.施用的含有西尼莫德的组合物通过例如在盐水或5％葡萄糖溶液中稀释含有西尼莫德的浓缩物来获得，其中所述浓缩物

(i)为液体形式；并且

(ii)含有1mg/mL西尼莫德；并且另外

(iii)含有

-10重量％的2-羟基丙基-β-环糊精(HPBCD)；

-3重量％的甘露醇；以及

-0.06重量％的2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1，3-二醇(Tris)；并且

(iv)其pH值为约8。

实施例2.37：如前述实施例2.1至2.36中任一项所定义的用于治疗人类受试者的卒中的方法，其中卒中优选为出血性卒中，更优选ICH，并且其中西尼莫德的所述第一剂量在从ICH发作起72小时内，优选在48小时内，更优选在24小时内，例如在6或12小时内施用。

实施例2.38：如前述实施例2.1至2.37中任一项所定义的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中卒中是脑内出血性卒中(ICH)。

实施例2.39：如前述实施例2.1至2.38中任一项所定义的用于治疗人类受试者的卒中的西尼莫德，其中卒中例如ICH是如美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)定义的4级卒中或更高级别。

实施例2.40：如前述实施例2.1至2.39中任一项所定义的用于治疗患有卒中的人类受试者的卒中的西尼莫德，其中卒中例如ICH是如美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)定义的6级卒中或更低级别。

实施例2.41：如前述实施例2.1至2.40中任一项所定义的用于治疗患有卒中的人类受试者的卒中的西尼莫德，其中卒中是自发性脑内出血(SICH)，其中幕上脑内出血在深部脑结构(核壳、丘脑、尾状核及相关深部白质道)中，由常规临床磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)测定，所述幕上脑内出血体积≥10mL但≤30mL(由ABC/2法计算)。

实施例2.42：如前述实施例2.1至2.41中任一项所定义的用于治疗人类受试者的卒中例如ICH的西尼莫德，其中所述受试者具有不小于6的格拉斯哥昏迷量表(GCS)运动得分。

实施例2.43：如前述实施例2.1至2.42中任一项所定义的用于治疗人类受试者的卒中例如ICH的西尼莫德，其中所述受试者为CYP2C9*2*3弱代谢者或CYP2C9*3*3弱代谢者。

实施例2.44：如前述实施例2.1至2.43中任一项所定义的用于治疗人类受试者的卒中例如ICH的方法，其中西尼莫德包含在口服固体剂型中并且为与富马酸的共晶体的形式。

实施例2.45：一种用于改进患有卒中，特别是患有ICH的人类受试者的整体功能的西尼莫德，其中所述改进在ICH之后第90天用改良Rankin量表(mRS)测量以达到等于0、1或2的mRS得分，并且其中西尼莫德根据如前述实施例2.1至2.44中任一项所定义的治疗用途施用。

实施例3.1：西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗患有卒中的人类受试者的卒中的药物的用途，其中所述用途包含

(a)在从第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多96小时的时间段内向所述受试者静脉内施用多次连续剂量的西尼莫德，其中

(i)第一施用剂量是不少于0.25mg且不多于1.25mg；

并且其中

(ii)在所述第一剂量之后施用的一次或多次连续剂量中的每一剂量不少于前一次直接施用的剂量且不多于后一次直接施用的剂量；并且其中

(iii)在连续24小时的时间段内施用的所述连续剂量的总和低于西尼莫德的每日维持剂量；并且其中所述用途还包含随后

(b)施用所述每日维持剂量的西尼莫德至少2天的维持时间段，其中

(i)所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于20mg西尼莫德。

实施例3.2：如实施例3.1所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中根据步骤(a)在从所述第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多72小时的时间段内向所述受试者静脉内施用所述多次连续剂量的西尼莫德。

实施例3.3：如实施例3.1或3.2中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中根据步骤(a)在从所述第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多48小时的时间段内向所述受试者静脉内施用所述多次连续剂量的西尼莫德。

实施例3.4：如实施例3.1至3.3中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中根据步骤(a)在从所述第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多48小时的时间段内向所述受试者静脉内施用多次连续剂量的西尼莫德。

实施例3.5：如实施例3.1至3.4中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是0.25mg西尼莫德。

实施例3.6：如实施例3.1至3.4中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是0.5mg西尼莫德。

实施例3.7：如实施例3.1至3.4中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是0.75mg西尼莫德。

实施例3.8：如实施例3.1至3.4中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是1.0mg西尼莫德。

实施例3.9：如实施例3.1至3.4中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(a)的所述第一施用剂量是1.25mg西尼莫德。

实施例3.10：如实施例3.1至3.9中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于15mg西尼莫德。

实施例3.11：如实施例3.1至3.10中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于10mg西尼莫德。

实施例3.12：如实施例3.1至3.11中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于5mg西尼莫德。

实施例3.13：如实施例3.1至3.9中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是20mg西尼莫德。

实施例3.14：如实施例3.1至3.10中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是15mg西尼莫德。

实施例3.15：如实施例3.1至3.11中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是10mg西尼莫德。

实施例3.16：如实施例3.1至3.12中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是5mg西尼莫德。

实施例3.17：如实施例3.1至3.12中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(b)(i)的所述每日维持剂量是2mg西尼莫德。

实施例3.18：如实施例3.1至3.17中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少3天的维持时间段，例如3或4天的维持时间段。

实施例3.19：如实施例3.1至3.18中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少5天的维持时间段，例如5天的维持时间段。

实施例3.20：如实施例3.1至3.19中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少7天的维持时间段，例如12天的维持时间段。

实施例3.21：如实施例3.1至3.20中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少14天的维持时间段。

实施例3.22：如实施例3.1至3.21中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少21天的维持时间段。

实施例3.23：如实施例3.1至3.22中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少28天的维持时间段。

实施例3.24：如实施例3.1至3.23中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少35天的维持时间段。

实施例3.25：如实施例3.1至3.24中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(b)中所述每日维持剂量西尼莫德的施用包含静脉内施用。

实施例3.26：如实施例3.1至3.25中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(b)中所述每日维持剂量西尼莫德的施用包含口服施用。

实施例3.27：如实施例3.1至3.26中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(b)中所述每日维持剂量的西尼莫德在第一期静脉内施用并且在第二期口服施用，其中优选所述第一期的持续时间为5天，并且所述第二期的持续时间为7天。

实施例3.28：如实施例3.1至3.27中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中所述用途还包括

(c)通过心血管遥测连续监测所述受试者从施用所述第一剂量西尼莫德开始计算至少前24小时，优选至少前48小时。

实施例3.29：如实施例3.1至3.28中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中如果步骤(a)中西尼莫德的连续剂量以增量增加，则所述增量由改良的斐波那契数列控制，即给定剂量是前两次直接剂量的和±40％，例如±35％，例如±30％，例如±20％，例如约±23％，或例如±10％。

实施例3.30：如实施例1.3、3.3、3.5、3.10、3.11、3.15或3.18至3.29中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中所述用途包含

(a)在从第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多48小时的时间段内向所述受试者静脉内施用多次连续剂量的西尼莫德，其中

在第1天，施用的剂量为6小时内0.25mg，然后6小时内0.25mg，然后6小时内0.5mg，然后6小时内0.75mg，第1天的总剂量为1.75mg；并且

在第2天，施用的剂量为6小时内1.25mg，然后6小时内2mg，然后6小时内2.5mg，然后6个小时内2.5mg，第2天的总剂量为8.25mg；以及

(b)在第3天至第7天静脉内施用10mg每日维持剂量的西尼莫德；并且

任选地，在第8天和第8天之后，优选在第8天至第14天，口服施用10mg每日维持剂量的西尼莫德；并且其中所述治疗任选地还包含

(c)通过心血管遥测连续监测所述受试者从施用所述第一剂量西尼莫德开始计算至少前24小时，优选至少前48小时。

实施例3.31：如实施例3.1至3.30中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中当在步骤(b)中口服施用西尼莫德时，西尼莫德以口服固体剂型的形式施用。

实施例3.32：如实施例3.31中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(b)的所述口服固体剂型是速释口服固体剂型。

实施例3.33：如实施例3.32所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(b)中施用的所述口服速释固体剂型是具有表2.1或表2.2中提供的组成的片剂形式。

实施例3.34：如实施例3.31至3.33中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中步骤(b)的所述10mg每日维持剂量的西尼莫德以如下形式向有需要的人类受试者施用：

(a)5片2mg浓度的片剂；或

(b)2片5mg浓度的片剂；或

(c)1片10mg浓度的片剂；

并且其中当通过多于1片片剂施用所述10mg每日剂量的西尼莫德时，将所述片剂同时、依序或分别施用，优选同时施用。

实施例3.35：如前述实施例3.1.至3.34中任一项所定义的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中，优选出血性卒中，更优选ICH的药物的用途，其中所述i.v.施用的含有西尼莫德的组合物通过例如在盐水或5％葡萄糖溶液中稀释含有西尼莫德的浓缩物来直接获得，其中所述浓缩物

(i)为液体形式；

(ii)含有1mg/mL西尼莫德；并且

(iii)含有

-7重量％至13重量％的2-羟基丙基-β-环糊精(HPBCD)；

-缓冲剂；以及

-任选的张度剂。

实施例3.36：如实施例3.35所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中卒中优选是出血性卒中，更优选ICH，并且其中所述i.v.施用的含有西尼莫德的组合物通过例如在盐水或5％葡萄糖溶液中稀释含有西尼莫德的浓缩物来直接获得，并且其中所述浓缩物

(i)为液体形式；并且

(ii)含有1mg/mL西尼莫德；并且另外

(iii)含有

-10重量％的2-羟基丙基-β-环糊精(HPBCD)；

-3重量％的甘露醇；以及

-0.06重量％的2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1，3-二醇(Tris)；并且

(iv)其pH值为约8。

实施例3.37：如前述实施例3.1至3.36中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中卒中优选为出血性卒中，更优选ICH，并且其中所述治疗的西尼莫德的所述第一剂量在从ICH发作起72小时内，优选在48小时内，更优选在24小时内，例如在6或12小时内施用。

实施例3.38：如前述实施例3.1至3.37中任一项所述的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中卒中为脑内出血性卒中(ICH)。

实施例3.39：如前述实施例3.1至3.38中任一项所定义的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中卒中例如ICH是如美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)定义的4级卒中或更高级别。

实施例3.40：如前述实施例3.1至3.39中任一项所定义的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中的药物的用途，其中卒中例如ICH是如美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)定义的6级卒中或更低级别。

实施例3.41：如前述实施例3.1至3.40中任一项所定义的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中例如ICH的药物的用途，其中卒中是自发性脑内出血(SICH)，并且幕上脑内出血在深部脑结构(核壳、丘脑、尾状核及相关深部白质道)中，由常规临床磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)测定，所述幕上脑内出血体积≥10mL但≤30mL(由ABC/2法计算)。

实施例3.42：如前述实施例3.1至3.41中任一项所定义的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中例如ICH的药物的用途，其中所述受试者具有不小于6的格拉斯哥昏迷量表(GCS)运动得分。

实施例3.43：如前述实施例3.1至3.42中任一项所定义的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中例如ICH的药物的用途，其中所述受试者为CYP2C9*2*3弱代谢者或CYP2C9*3*3弱代谢者。

实施例3.44：如前述实施例3.1至3.43中任一项所定义的西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于治疗人类受试者的卒中例如ICH的药物的用途，其中西尼莫德包含在口服固体剂型中并且为与富马酸的共晶体的形式。

实施例3.45：西尼莫德或西尼莫德的药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其混合物用于制备用于改进患有卒中，特别是患有ICH的人类受试者的整体功能的药物的用途，其中所述改进在ICH之后第90天用改良Rankin量表(mRS)测量以达到等于0、1或2的mRS得分，并且其中西尼莫德根据如前述实施例3.1至3.44所定义的治疗用途施用。

根据本披露，步骤(a)的治疗时间段是指以低于每日维持剂量的每日剂量施用西尼莫德的时间段。步骤(a)的治疗时间段始于西尼莫德的第一施用(例如，第一剂量的施用)。

本披露的西尼莫德的第一施用剂量是不少于0.25mg且不多于1.25mg。在一个实施例中，第一施用剂量是不少于0.25mg且不多于0.75mg，例如，优选0.5mg，更优选0.25mg。在另一个实施例中，第一施用剂量是0.75mg与1.25mg之间，例如0.75mg或1.0mg，优选0.75mg。

本披露的步骤(b)的西尼莫德的每日维持剂量是不少于2mg且不多于20mg西尼莫德。在一个实施例中，每日维持剂量是不少于2mg且不多于10mg，例如，2mg或5mg。在另一个实施例中，每日维持剂量是10mg与20mg之间，例如10mg或15mg，优选10mg。术语“每日”指示24小时的时间段。

在本披露的治疗方法的步骤(a)中，在等于或最多96小时的时间段内，向患有卒中，优选出血性卒中，更优选ICH的人类受试者静脉内施用连续剂量的西尼莫德。在一个实施例中，所述时间段在78与96小时之间，例如，84小时或90小时。在另一个实施例中，所述时间段在60与78小时之间，例如，66小时或72小时。在另一个实施例中，所述时间段最多72小时，例如在42小时与60小时之间，例如，48小时或54小时。在另一个实施例中，所述时间段最多48小时，例如在36小时与48小时之间，例如，42小时或36小时。在另一个实施例中，所述时间段最多40小时，例如在30小时与40小时之间，例如，33小时或39小时。在另一个实施例中，所述时间段最多36小时，例如在18小时与36小时之间，例如，24小时或30小时。在另一个实施例中，最多24小时，例如在3小时与24小时之间，例如，6小时或12小时。在一个实施例中，所述时间段是48小时。在一个实施例中，所述时间段是24小时。在一个实施例中，步骤(a)的治疗时间段在第一天开始时终止，其中在此一整天中即在其24小时的时间跨度中施用的西尼莫德的总剂量等于每日维持剂量。

在一个实施例中，每24小时施用一次连续剂量中每一剂量的西尼莫德。在另一个实施例中，每12小时施用一次连续剂量中每一剂量的西尼莫德。在另一个实施例中，每6小时或每3小时施用一次连续剂量中每一剂量的西尼莫德。优选每6小时施用一次连续剂量中每一剂量的西尼莫德。

在一个实施例中，施用每日维持剂量的西尼莫德最多90天，例如最多77天，例如最多63天的时间段。在另一个实施例中，所述时间段最多56天，例如在35天与56天之间，例如，42天或49天。在另一个实施例中，施用每日维持剂量的西尼莫德最多30天，例如25至30天，例如29天或28天的时间段。替代性地，最多25天，例如20至25天，例如21天或24天的时间段。替代性地，最多20天，例如15至20天，例如18天或19天的时间段。替代性地，在10至14天范围内，例如12天或14天的时间段。替代性地，可能较短，例如在5至10天范围内，诸如7或10天的时间段。替代性地，可以以10mg的每日剂量施用西尼莫德可能较短，例如在1至4天范围内，例如1至3天，诸如2或3天的时间段。优选以10mg的每日剂量施用西尼莫德至少12天，例如12天的时间段

在每日维持剂量在2mg与10mg之间的一个实施例中，在本披露中所述的治疗方法的步骤(a)中，西尼莫德的每日施用剂量可以为最多9.5mg，例如最多9mg，或最多8.5mg，例如约8.25mg或约8mg。替代性地，西尼莫德的每日给予剂量可以为最多7.75mg，例如约7.5或约7.25mg，或最多7mg，例如最多6.5mg，例如6.25mg，或最多6mg，例如最多5.75mg，例如约5.5mg或约5mg。替代性地，本发明的治疗方法的步骤(a)中施用的西尼莫德的每日剂量可以为最多4mg，例如约3.75mg或约3.5mg，或最多3mg，例如约2.75mg，或最多2.5mg，例如约2.25mg。替代性地，本发明的治疗方法的步骤(a)中西尼莫德的每日施用剂量可以为最多2mg，例如约1.75mg，或最多1.5mg，例如约1.25mg，或最多1mg，例如约0.75mg或0.5mg。步骤(a)的西尼莫德的每日施用剂量低于步骤(b)的每日维持剂量。

在每日维持剂量在10mg与20mg之间的另一个实施例中，在本披露中所述的治疗方法的步骤(a)中，西尼莫德的每日施用剂量可以为最多19.5mg，例如最多19mg，或最多18.5mg，例如约18.25mg或约18mg。替代性地，西尼莫德的每日施用剂量可以为最多17.75mg，例如约17.5或约17.25mg，或最多17mg，例如最多16.5mg，例如16.25mg，或最多16mg，例如最多15.75mg，例如约15.5mg或约15mg。替代性地，本发明的治疗方法的步骤(a)中施用的西尼莫德的每日剂量可以为最多14mg，例如约13.75mg或约13.5mg，或最多13mg，例如约12.75mg，或最多12.5mg，例如约12.25mg。替代性地，本发明的治疗方法的步骤(a)中施用的西尼莫德的每日剂量可以为最多12mg，例如约11.75，或最多11.5mg，例如约11.25mg，或最多11mg，例如约10.75mg或10.5mg。替代性地，本发明的治疗方法的步骤(a)中施用的西尼莫德的每日剂量可以为最多10.25，例如约10mg或约9.75mg，或最多9mg，或最多8.5mg，例如约8.25mg或约8mg。替代性地，本发明的治疗方法的步骤(a)中施用的西尼莫德的每日剂量可以为最多7.75mg，例如约7.5或约7.25mg，或最多7mg，例如最多6.5mg，例如6.25mg，或最多6mg，例如最多5.75mg，例如约5.5mg或约5mg。替代性地，本发明的治疗方法的步骤(a)中施用的西尼莫德的每日剂量可以为最多4mg，例如约3.75mg或约3.5mg，或最多3mg，例如约2.75mg，或最多2.5mg，例如约2.25mg。替代性地，本发明的治疗方法的步骤(a)中施用的西尼莫德的每日剂量可以为最多2mg，例如约1.75，或最多1.5mg，例如约1.25mg，或最多1mg，例如约0.75mg或0.5mg。步骤(a)的西尼莫德的每日施用剂量低于步骤(b)的每日维持剂量。

在另一个实施例中，在步骤(a)中，作为在治疗的第1天施用的每日剂量，可以以最多4mg，例如约3.75mg或3.5mg，或最多3mg，例如最多2.75mg，例如2.5mg或2.25mg的剂量施用西尼莫德。替代性地，在步骤(a)中，作为在治疗的第1天施用的每日剂量，可以以最多2mg，例如约1.75mg或1.5mg，或最多1.25mg，例如约1mg的剂量施用西尼莫德。替代性地，以最多0.75mg，例如0.5mg或0.25mg。步骤(a)的西尼莫德的每日施用剂量低于步骤(b)的每日维持剂量。

在另一个实施例中，在步骤(a)中，作为在治疗的第2天施用的每日剂量，可以以最多9mg，例如约8.75mg或约8.5mg，或最多8mg，例如最多7.75mg，例如7.5mg或7mg的剂量施用西尼莫德。替代性地，在步骤(a)中，作为在治疗的第2天施用的每日剂量，可以以最多6.75mg，例如约6.5mg或6.25mg，或最多5.75mg，例如约5.5mg或5.25mg的剂量施用西尼莫德。替代性地，以最多4.75mg，例如约4.5mg或4.25mg的剂量。替代性地，以最多3.75mg，例如约3.5mg或3.25mg的剂量。步骤(a)的西尼莫德的每日施用剂量低于步骤(b)的每日维持剂量。

根据本披露，在步骤(a)的第一剂量之后施用的一次或多次连续剂量的每一剂量为：(a)(ii)不少于前一次直接施用的剂量且不多于后一次直接施用的剂量，和(a)(iii)在连续24小时的时间段内施用的连续剂量的总和低于每日维持剂量。

在以上段落的以上条件(a)(ii)和(a)(iii)中，在西尼莫德的每日维持剂量是2mg的实施例中，在任何给定的施用情形下，所述治疗方法的步骤(a)中施用的西尼莫德的剂量可比2mg西尼莫德小约8倍，或小约4倍，或小约8倍与4倍之间，或小约3倍，例如小2.7倍或小约2倍，例如小1.6倍。

在以上段落的以上条件(a)(ii)和(a)(iii)中，在西尼莫德的每日维持剂量是5mg的实施例中，在任何给定的施用情形下，所述治疗方法的步骤(a)中施用的西尼莫德的剂量可比5mg西尼莫德小约20倍，或小约10倍，或小约8倍与5倍之间，例如小约6.7倍，或小约4倍，小约3倍，例如小约3.3倍或小约2.7倍，或小约2倍。

在以上段落的以上条件(a)(ii)和(a)(iii)中，在西尼莫德的每日维持剂量是10mg的实施例中，在任何给定的施用情形下，所述治疗方法的步骤(a)中施用的西尼莫德的剂量可比10mg西尼莫德小约40倍，或小约20倍，或小约15倍，例如小约13.3倍，或小约10倍，小约8倍，或小约6.7倍或小约5倍，例如小约4倍。

在以上段落的以上条件(a)(ii)和(a)(iii)中，在西尼莫德的每日维持剂量是20mg的实施例中，在任何给定的施用情形下，所述治疗方法的步骤(a)中施用的西尼莫德的剂量可比20mg西尼莫德小约80倍，或小约40倍，或小约30倍，例如小约27倍，或小约15倍，例如小13倍，或小约8倍。

在另一个实施例中，其条件为在本披露方法的步骤(a)中，在一天中，即在24小时的时间跨度中施用的剂量的和低于步骤(b)的每日维持剂量，并以所定义的增量比率逐步增加直至达到西尼莫德的每日维持剂量，优选地，在治疗的初始7天例如第1天至第7天期间，或优选在初始6天例如第1天至第6天期间，或优选在初始5天例如第1天至第5天期间，或优选在初始4天例如第1天至第4天期间，或更优选在初始3天例如第1天至第3天期间，或甚至更优选在初始2天例如第1天至第2天期间施用的西尼莫德的剂量在每次施用时逐步增加，并且每一施用剂量比西尼莫德的前一次直接剂量高0.1倍至3倍，例如比西尼莫德的前一次直接剂量高0.1倍至2.5倍，或优选高0.1倍至高2倍，例如高0.2倍至1.7倍，例如高0.2倍至1.5倍，例如高0.5倍或1倍。

在一个实施例中，在本披露的治疗方法的步骤(a)中施用的连续剂量的次数可以为最多32次，例如20次与32次之间，例如26次或28次。在本披露的治疗方法的步骤(a)中给予的连续剂量的次数进一步可以为最多24次，例如在20次与24次之间，例如18次或16次。替代性地，在本披露的治疗方法的步骤(a)中给予的连续剂量的次数可以为最多18次，例如在10次与18次之间，例如12次或14次。在本披露的治疗方法的步骤(a)中给予的连续剂量的次数进一步可以为最多12次，例如在6次与12次之间，例如10次和8次。替代性地，在本披露的治疗方法的步骤(a)中给予的连续剂量的次数可以为最多6次，例如在2次与5次之间，例如3次或4次。

西尼莫德

西尼莫德的IUPAC名称为1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲基]氧基}乙酰亚胺基]-2-乙基苯甲基}-3-氮杂环丁烷甲酸，并且所述化合物由根据式(I)的化学结构表示：，

西尼莫德是一种选择性的鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，用于治疗自身免疫性疾病，诸如多发性硬化(MS)和神经退化性疾病。

WO 2004/103306 A2涉及免疫抑制剂化合物及其生产方法。特别地，描述了西尼莫德的合成路径。在WO 2013/113915 A1中，描述了西尼莫德的替代合成路径。此外，WO 2004/103306 A2提到，西尼莫德通常可以通过任何常规的施用途径诸如肠内、肠胃外、局部以及经鼻或栓剂形式来施用。但是，所述文件没有描述任何具体的剂型。

鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体属于密切相关的脂质活化的G蛋白偶联受体家族。S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5(也分别称为EDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG-6和EDG-8)被鉴别为S1P的特异性受体。某些S1P受体与淋巴细胞相互作用介导的疾病相关，例如移植排斥、自身免疫性疾病例如MS和炎性肌病、炎性疾病、感染性疾病和癌症。

西尼莫德选择性靶向S1P受体亚型1和5。作为口服配制品，西尼莫德目前处于3期EXPAND临床开发中以用于治疗多发性硬化(MS)，特别是继发进行性MS(SPMS)。在WO 2010/080409 A1、WO 2010/080455 A1、WO 2010/071794 A1和WO 2012/093161中首次大体上提到了西尼莫德作为药物在卒中中的用途。然而，所述文件没有提供关于其在卒中中的具体用途的任何指导，或针对患有卒中的患者的任何治疗方法以及适用于肠胃外施用的任何特定剂型。

西尼莫德充当五种鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体中的如下两种的选择性调节剂：S1P1和S1P5。T细胞选择性地需要S1P1活化来从胸腺中迁移出，并且T细胞和B细胞两者均需要此受体来从外周淋巴器官排出(Matloubian等人，2004，Brinkmann等人，2004)。来自淋巴细胞中S1P1表达缺陷的小鼠的临床前数据表明，S1P1在淋巴细胞从淋巴组织排出中具有必要的作用。

西尼莫德是第二代S1P受体调节剂，其可以在第一剂量后大约4-6小时(h)减少外周淋巴细胞计数。西尼莫德的半衰期为大约30小时，这使得可在治疗停止后一周内逆转药效动力学作用并恢复基线淋巴细胞计数。相信西尼莫德的作用方式包括S1P1介导的阻止效应淋巴细胞从淋巴组织再循环至炎症部位，诸如中枢神经系统(CNS)。此外，CNS中可能存在由S1P1和/或S1P5介导的直接有益作用。西尼莫德容易地越过血脑屏障，并且来自临床前模型的证据表明西尼莫德可能靶向神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞上的S1P1和S1P5，并可能调节神经生物学过程(Choi等人，2011)。因此，西尼莫德可以在CNS中呈现额外的有益活性。

本披露的给药方案在ICH之后急剧减少外周白细胞计数，并以此方式减少ICH之后的继发性损伤，从而改进结果。

用于治疗卒中的药物组合物可以含有游离形式或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、共晶体形式的西尼莫德和/或其混合物。在一个优选的实施例中，将西尼莫德以酸加成产物诸如盐或共晶体的形式添加至配制品中。在一个更优选的实施例中，将西尼莫德以药学上可接受的共晶体形式添加。

药学上可接受的盐可以例如通过西尼莫德与酸反应获得。西尼莫德化合物的药学上可接受的盐的实例包括与无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；以及与有机酸的盐，所述有机酸诸如乙酸、顺丁烯二酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸；以及与磺酸的盐，所述磺酸诸如甲烷磺酸或苯磺酸；或在适当时与金属的盐，所述金属诸如钠、钾、钙和铝；与胺诸如三甲胺的盐；以及与二元氨基酸诸如赖氨酸的盐。

药物组合物的组合中的化合物和盐涵盖水合物和溶剂化物形式。在优选的药物组合物中，西尼莫德为与富马酸的酸加成产物的形式。在更优选的药物组合物中，西尼莫德为共晶体的形式。

通常，共晶体可以被称为由同一晶格中的两个或更多个不同分子构成的结晶材料，其中这两个或更多个分子是不挥发。共晶体可以优选与盐区分开，因为与盐不同，共晶体的组分处于中性状态且发生非离子相互作用。

在特别优选的药物组合物中，西尼莫德为西尼莫德与富马酸的共晶体形式，下文也称为(1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲基]氧基}乙酰亚胺基]-2-乙基苯甲基}-3-氮杂环丁烷甲酸-富马酸共晶体。

富马酸，即(2E)-丁-2-烯二酸与1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲基]氧基}乙酰亚胺基]-2-乙基苯甲基}-3-氮杂环丁烷甲酸的比率可以例如在0.3至0.7范围内，优选所述比率可以为约0.5。

西尼莫德与富马酸的优选共晶体的IUPAC名为(2E)-丁-2-烯二酸-1-({4-[(1E)-N-{[4-环己基-3(三氟甲基)苯基]甲氧基}乙酰亚胺基]-2-乙基苯基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(1∶2)。

在仍更优选的药物组合物中，西尼莫德以多晶型A以1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲基]氧基}乙酰亚胺基]-2-乙基苯甲基}-3-氮杂环丁烷甲酸-富马酸共晶体使用，其X射线粉末衍射图在6.9、10.1、10.6、12.1、17.518.1和20.7°(2θ)处具有特定峰。

在仍更优选的药物组合物中，西尼莫德以多晶型A以1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲基]氧基}乙酰亚胺基]-2-乙基苯甲基}-3-氮杂环丁烷甲酸-富马酸共晶体使用，其X射线粉末衍射图(XRPD图)在6.9、10.1、10.6、12.1、17.518.1和20.7°(2θ)处具有特定峰。

在替代的优选药物组合物中，西尼莫德以游离形式使用。除非在本申请中另外提到，否则西尼莫德的量或重量％以游离形式的西尼莫德的量计。即，如果西尼莫德以盐的形式存在，则必须相应地计算游离形式的量。例如，如果西尼莫德以其HCl盐的形式以1.00g的量存在，则此量相当于约0.93的游离西尼莫德。

在其他药物组合物中，肠胃外配制品可以包含其他API，优选适合于增强肠胃外配制品作用的API。其他API可以包含其他药物，例如一种或多种免疫遏制剂；一种或多种类固醇，诸如泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)等；或一种或多种非类固醇抗炎剂。组合治疗的给药方案可能取决于每种活性剂的有效性和作用部位，以及用于组合疗法的药剂之间的协同作用。

在替代的优选药物组合物中，在根据本披露的配制品和/或治疗中，西尼莫德用作唯一的活性药物成分。

肠胃外配制品优选含有浓度为0.05至3.5mg/mL，优选0.1至2.0m/mL，更优选0.015至1.5mg/mL的西尼莫德。在特别优选的药物组合物中，以浓缩物形式存在的肠胃外配制品可以含有浓度为0.25mg/mL、0.5mg/mL或1.0mg/mL，尤其1mg/mL的西尼莫德。就前述西尼莫德的浓度而言，此适用于以浓缩物形式，即未进一步稀释的形式存在的肠胃外配制品。显然，如果将浓缩物进一步稀释例如以形成输注溶液，则浓度会变小。

配制品

在一个实施例中，包含西尼莫德的药物产品是适用于口服施用的固体形式，例如片剂。

在另一个实施例中，包含西尼莫德的药物产品为适用于肠胃外施用，例如输注或静脉内施用(i.v.施用)的浓缩物，例如小瓶中的液体的形式。

用于口服施用的含有西尼莫德的药物组合物

西尼莫德可以用于口服施用的薄膜包衣片剂的形式获得。西尼莫德的口服剂型是本领域中已知的。例如，在WO 2012/093161 A1和WO 2015/155711 A1中描述了含有西尼莫德的片剂。此外，WO 2007/021666 A2涉及S1P受体激动剂的口服液体。

西尼莫德的口服固体组合物实例为下文提供的薄膜包衣片剂：

表2.1西尼莫德薄膜衣片剂的定性组成

薄膜包衣片剂被包装在具有感应密封件的高密度聚乙烯(HDPE)瓶(具有或不具有干燥剂)中。所述片剂还可以被包装在聚氯乙烯/聚氯三氟乙烯-Alu或Alu-alu泡罩中。

下文提供了2mg片剂形式的口服固体组合物的另一个实例。

表2.2西尼莫德2mg片剂

(*)处理期间去除。溶液以20％固体浓度制备。

用于肠胃外施用的含有西尼莫德的药物组合物

通常，肠胃外配制品可以被认为是通过绕过胃肠道施用的配制品。参考Ph.Eur.8.0，“肠胃外制剂(Parenteralia)”章节。在一个优选的实施例中，本披露的配制品通过输注或注射施用。特别地，本披露的配制品静脉内施用。

在本披露中使用的肠胃外配制品中，西尼莫德以液体形式存在。优选地，包含西尼莫德的肠胃外配制品是溶液。悬浮液是不太优选的。优选地，包含西尼莫德的肠胃外配制品为浓缩物形式。

在本申请中，“浓缩物”指优选不直接施用至患者而是在施用前稀释的肠胃外配制品。例如，可以用合适的液体，例如用盐水或5％葡萄糖溶液稀释浓缩物，得到即用型配制品，所述配制品例如可以以输注或注射的方式施用。替代性地(但不太优选)，浓缩物可以用于直接施用。通常，在本领域中，浓缩物也被称为“肠胃外稀释物(Parenteraliadiluenda)”。

适用于本披露的替代肠胃外配制品可以是“即用型”配制品。在本披露的上下文中，术语“即用型”典型地意指在例如通过注射配制品向患者施用肠胃外配制品之前不需要其他制备步骤。此外，在施用肠胃外配制品之前，无需添加其他添加剂或溶剂，诸如注射用水。

本披露的肠胃外配制品优选含有浓度为0.05至3.5mg/mL，优选0.1至2.0mg/mL，更优选0.015至1.5mg/mL的西尼莫德。在一个特别优选的实施例中，以浓缩物形式存在的肠胃外配制品可以含有浓度为0.25mg/mL、0.5mg/mL或1.0mg/mL，尤其1mg/mL的西尼莫德。

就前述西尼莫德的浓度而言，此适用于以浓缩物形式，即未进一步稀释的形式存在的肠胃外配制品。显然，如果将浓缩物进一步稀释例如以形成输注溶液，则浓度会变小。

本披露中使用的优选为浓缩物形式的肠胃外配制品包含

(A)浓度为0.05至3.5mg/mL，优选0.1至2.0mg/mL，更优选0.015至1.5mg/mL，特别是1.0mg/mL的西尼莫德；

(B)浓度为50至300mg/mL，优选65至200mg/mL，更优选80至150mg/mL，特别是约100mg/mL的羟基丙基-β-环糊精；

(C)浓度为5至200mg/mL，优选10至100mg/mL，更优选20至80mg/mL，特别是30mg/mL的甘露醇；

(D)浓度为0.2至2.0mg/mL，优选0.3至1.5mg/mL，更优选0.4至1.0mg/mL，甚至更优选0.5至0.8mg/mL，特别是约0.60mg/mL，即5mM的2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1，3-二醇；以及

(E)水。

配制品储存条件：西尼莫德薄膜包衣片剂以及在现场药房制备的其他可用片剂、胶囊配制品和口服溶液应该冷藏储存在2℃至8℃下。用于输注用溶液的浓缩物应该冷藏储存在2℃至8℃下。

临床研究

临床研究调查了在患有脑内出血(ICH)的患者中，与安慰剂相比，基于标准护理施用的西尼莫德的初始功效和安全性。这是基于ICH的标准护理对西尼莫德进行的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，所述研究由3个时期组成：筛查/基线、治疗和随访(参见图1)。

1.目标和终点

1.1主要目标

1.2次要目标

1.3一个或多个探究性目标

2.筛查/基线时期

筛查/基线时期从ICH发作时间(被定义为患者被最后一次目睹处于其正常神经学基线的时间)起持续不超过24小时，并且由以下组成：

·初始诊断性神经成像研究(CT或MRI)以确定卒中的原因

·在就诊时确定格拉斯哥昏迷量表(GCS，http://www.glasgowcomascale.org/)得分

·获得病史，包括当前药物

·入院实验室研究

·心电图(ECG)

·绝经前女性患者的妊娠测试

·生命体征和身体检查，包括神经学检查，以及

·在就诊时确定NIH卒中量表(NIHSS，https://www.ninds.nih.gov/Stroke-Scales-and-Related-Information)得分。

3.治疗时期

将符合所有资格标准的患者以1∶1的比率随机分配到两个治疗组之一。治疗尽可能快地但不迟于ICH发作时间之后的24小时开始，ICH发作时间被定义为患者被最后一次目睹处于健康状态的时间，健康状态被定义为在正常的事件发生前的神经学基线下功能正常。

整个治疗持续14天(参见图1)：

-i.v.西尼莫德7天，滴定至10mg/天的最终每日剂量；在i.v.输注治疗的7天期间，根据治疗医院的机构指南和实践对所有患者进行吞咽安全性评价。

-如果患者通过吞咽安全性评价，则p.o.QD 10mg西尼莫德7天。

-未成功通过吞咽安全性评价的患者不会转变到p.o.治疗期，并且在第7天之后停用西尼莫德；但他们不会从研究中终止。在评估时间表的其余时间内，将继续随访这些患者(表3)。

i.v.剂量滴定

剂量滴定时间表基于对西尼莫德的心血管作用与在ICH患者中达到快速、有效的西尼莫德浓度的治疗需求之间的平衡的评估，其中及时达到预期的治疗浓度非常重要。

西尼莫德的i.v.给药方案如下：

·第1天：6小时内0.25mg(2次)，然后6小时内0.5mg，然后6小时内0.75mg，第1天的总剂量为1.75mg

·第2天：6小时内1.25mg，然后6小时内2mg，然后6小时内2.5mg(2次)，第2天的总剂量为8.25mg

·第3天至第7天：6小时内2.5mg(4次)，每日总剂量为10mg。

·如果患者可以吞咽，则从第8天到第14天口服施用。

在i.v.上调滴定时间段期间，对患者进行密切监测。在评估时间表(表4；参见下文)中指定的天数期间，在卒中病房/加护病房环境(遥测或床旁监测)中对所有患者进行了连续的心脏监测。监测从西尼莫德的第一剂量之前1小时开始，并且持续到第一剂量施用之后至少48小时。在调查人员和/或主治医师的判定下，视情况进行连续心脏监测较长持续时间。心脏安全性监测数据用于心律评价(主要是缓慢性心律失常，诸如房室阻滞和窦性停搏)和HR评估(心动过缓)。施用西尼莫德伴有的心动过缓和/或缓慢性心律失常典型地在给药的前48小时内发生，并且如本披露所要求，通过西尼莫德的上调滴定几乎完全消除。如果心动过缓的症状明显，或在主治医师的判断中不适合于临床病症，或在心律异常(例如，AVB或SP)的情况下，西尼莫德的i.v.施用，即i.v.输注中断。

S1P调节剂伴有的心动过缓通常是良性的，短暂的并且不需要治疗(Schmouder等人，2012)。对患者进行评估以判定治疗继续是否为治疗医师和调查人员可接受(例如，第1度或第2度AV阻滞)，并且患者从症状性心动过缓中恢复后是否继续治疗。在第3度AV阻滞和/或受血液动力学影响的患者的情况下，不会再开始治疗。

调查人员或主治医师认为临床上显著并且需要干预(例如，精神状态急剧改变、持续的严重缺血性胸痛、充血性心脏衰竭、低血压或其他休克病征)的任何心率降低根据标准医学实践治疗，并且建议的治疗包括：(i)抗胆碱能药(例如，阿托品(atropine)，皮下或i.v.)或(ii)β-激动剂/拟交感神经药(例如，多巴胺或肾上腺素)。由主治医师根据所要临床作用对这些治疗的给予进行个性化设定。

p.o.剂量

通过吞咽安全性评价的合格患者继续用西尼莫德10mg QD进行7天p.o.治疗期。在治疗时期期间，根据评估时间表(实例部分的表4)对所有患者进行研究特异性评估。

4.功效/药效动力学

4.1临床结果评估(COA)

4.1.1改良Rankin量表(mRS)

改良Rankin量表(mRS)是一种广泛使用的，由临床医生评估的工具，并且被大多数卫生机构视为当前对卒中结果的标准评估。改良Rankin量表由6个等级的残疾组成，得分越高指示残疾越严重(0＝无症状，6＝死亡)。

(Stroke[卒中].2017；48-2017美国心脏协会公司(American HeartAssociation，Inc.)-Joseph P.Broderick等人)

mRS的优势在于其捕获了卒中之后活动和参与的所有局限性。量表的评分者间信度是中等的，并且通过结构式访谈显著改进(0.56相对于0.78；Banks和Marotta 2007)；并且我们在研究中使用了此结构式方法(Wilson等人，2002，Wilson等人，2005)。mRS由调查人员、研究护士或研究助手施用。必要时，向现场人员提供施用结构式mRS访谈方面的培训，并且监测熟练程度认证且进行集中记录。在此研究中，对结构式mRS访谈进行视频记录，然后安全地转移到中央独立裁决小组(Central Independent Adjudication Panel)并由其评定。记录每个访谈的单独(评定者)mRS得分(和小组平均值)以及小组一致得分。

ICH之后90天的mRS得分是此研究中测量西尼莫德功效的主要终点。

90天的mRS得分已在许多卒中研究中被用作终点，所述研究包括INTERACT2(Anderson等人，2013)、ATACH(Qureshi等人，2010)、SAMURAI-ICH(Koga等人，2014)和ENOS(ENOS Trial Investigators[ENOS试验研究人员]2015)试验。此外，最近一项使用mRS的研究(Murthy等人，2015)发现，ICH之后的早期PHE扩大与基底神经节出血＜30cc者中的90天功能结果较差相关，基底神经节出血＜30cc者是为本披露的临床试验所选的群体。

4.1.2NIH卒中量表(NIHSS)

美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)是评估急性卒中的神经学影响最广泛使用的临床工具(Lyden 2017)。NIHSS由13个单独评分的项目组成，其中最大综合得分为42，得分越高指示卒中严重性越高。NIHSS由调查人员或研究护士施用。对NIHSS培训认证进行监测并集中记录。

患有ICH的患者由于初始血肿扩大或PHE增加，经常在卒中之后的前几天经历早期神经功能恶化(END)。

总外周白血球计数增加(Sun等人，2012)和绝对PHE体积增加(Rodriguez-Luna等人，2016)两者均显示与END相关。各种研究和中心使用不同的评定量表(GCS、NIHSS)定义END标准，并且定义为在ICH之后的不同时间窗(24小时至7天)内发生。对于本披露的研究，END被定义为在初次就诊与ICH之后第7天之间NIHSS恶化4分或更多分。

5.安全性

5.1心电图(ECG)

在患者处于卒中/加护病房中时的天数期间，通过对所有患者进行床旁监测来实现连续心脏监测。从给药之前1小时至第一药物施用之后48小时进行心脏监测。根据患者的病症，视情况进行连续心脏监测较长持续时间。在表3所示的时间点对所有患者进行标准的十二导联ECG检查。

心脏安全性监测数据用于心律评价(主要是缓慢性心律失常，诸如房室阻滞和窦性停搏：窦性停搏的频率和持续时间(＞2秒))和心率(HR)评估。

6.其他评估

6.1 CYP2C9基因分型

进行基因分型以判定CYP2C9基因型是否影响西尼莫德药代动力学。

6.2 CT扫描

用磁共振(MR)(Venkatasubramanian等人，2011)或计算机断层扫描(CT)成像(Staykov等人，2011)评估的血肿周围水肿(PHE)轨迹的研究大致认同其发展的平均时间过程，血肿周围水肿在ICH之后7-14天之间增加至稳定水平。分析来自VISTA-ICH档案的数据(Murthy等人，2015)显示ICH之后72小时内的早期PHE扩大与基底神经节出血体积≤30cc者中的90天功能结果较差相关。

在此研究中，在初始诊断性CT后，在诊断性扫描之后24-48小时之间(即ICH中的标准护理)以及在ICH之后第7天和第14天之间获得重复的CT图像，以捕获ICH之后的PHE增加轨迹和稳定阶段。在第7天和第14天仅获得非增强CT扫描。在所述分析中，使用的是第一次随访(诊断性扫描之后24-48小时)时对每位患者获得的非增强扫描。然而，这并非指示初始和第一次随访扫描的标准护理扫描方案超出了能确保获得非增强扫描的范围，因为根据标准实践，这通常发生。

6.3活动记录仪

越来越多的人在各种神经和肌肉骨骼障碍，包括卒中康复中使用可佩戴或外部监测的活动记录仪；并且可能会或可能不会提供直接患者反馈的可佩戴装置被越来越多地用于测量功能灵活性和康复结果(Wang等人，2017)。活动记录装置类似于腕表，重量轻，防水，并且可以连续佩戴若干天。为了以更高的灵敏度并且在更自然的(例如，家庭)环境中测量功能性灵活性，本披露的研究的患者在ICH之后的14、30和90天左右佩戴腕戴式活动记录装置。

通用术语

在本说明书的整个说明书和权利要求书中，词语“包含”和“含有”及其变体意指“包括但不限于”，并且所述词语不欲(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。

在本说明书的整个说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则单数形式涵盖复数形式。特别地，在使用不定冠词的情况下，除非上下文另外要求，否则说明书(所述术语涵盖说明书和权利要求书两者)应被理解为涵盖了复数以及单数。

结合本披露的特定方面、实施例或实例所述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何随附的权利要求书、摘要和附图)中披露的所有特征和/或如此披露的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合进行组合，除了其中此类特征和/或步骤中的至少一些是互斥的组合。本披露不限于任何前述实施例的细节。本披露扩展到本说明书(包括任何随附的权利要求书、摘要和附图)中所披露特征中的任何新颖的一个或任何新颖的组合，或扩展到如此披露的任何方法或过程的步骤中的任何新颖的一个或任何新颖的组合。

术语“治疗”包括：(1)预防或延迟在可能患上或易患病态、障碍或病症但尚未经历或呈现所述病态、障碍或病症的临床或亚临床症状的动物，特别是哺乳动物并且尤其是人中产生的所述病态、障碍或病症的临床症状的出现；(2)抑制病态、障碍或病症(例如在维持治疗的情况下，阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发，阻止、减少或延迟其临床或亚临床症状的发展)；和/或(3)缓解病症(即引起病态、障碍或病症或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退)。对要治疗的患者的益处是统计上显著的，或者对于患者或医师至少是可察觉的。然而，可以理解的是，当将药物施用至患者以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。在卒中治疗的特定情况下，最优选地，治疗在ICH症状发作时间之后尽可能快地开始。

“ICH发作时间”被定义为患者被最后一次目睹处于健康状态或如果患者先前的神经状态不正常，则患者处于其事件发生前的神经学基线下的时间。

如本文所用的“治疗(treat/treatment/therapeutic treatment或treating)”是指出于治疗目标施用活性剂，特别是意指例如在减少炎症、水肿形成和其他卒中后继发性损伤方面获得有益或期望的结果，诸如临床结果。

治疗的一方面是例如治疗应对患者具有最小的不利作用，例如对患者的副作用，例如，所用药剂应具有高度的安全性，而不会例如产生已知的S1P受体调节剂治疗方案的副作用，诸如负性变时作用、肝酶升高或过度淋巴细胞减少。

如本文所用的表述“引入西尼莫德治疗”意指施用西尼莫德的初始滴定方案，随后施用相应的维持方案。

如本文所用，术语“剂量”具有本领域的一般含义，其中优选的实施例如本文所定义。术语剂量是指一次服用的药物的指定量(例如，作为第一剂量施用的0.25mg西尼莫德)，其中药物的量基于游离形式的活性成分的重量计算。剂量是一天中每次(例如每6个小时)患者服用或向患者施用的药物的量或数量。

如本文所用，术语“第一剂量”具有其在本领域中的一般含义，其中优选的实施例如本文所定义。西尼莫德的“第一剂量”是治疗第1天的第一施用剂量。

如本文所用，术语“每日维持剂量”具有其在本领域中的一般含义，其中优选的实施例如本文所定义。西尼莫德的“每日维持剂量”是在本披露的治疗方法的步骤(b)中施用的剂量。

如本文所用，术语“给药方案”是指具体指示一段时间内药物的施用模式的治疗计划。给药方案定义了在治疗疾病中使用的指定时间段内的药物数量以及其施用次数和频率。紧密遵守给药方案对于实现药物的治疗作用和维持疗法安全性很重要。违规的潜在后果是治疗作用的丧失和/或不良事件的风险增加。给药方案例如在人处方药标签的“剂量和施用”部分或“剂量学和施用方法”部分中说明。

如本文所用，术语“剂型”具有其在本领域中的一般含义，其中优选的实施例如本文所定义。术语“剂型”描述药物产品(例如，片剂、胶囊或溶液)的物理特征，其含有药物物质和几乎不变的其他成分，诸如赋形剂、填充剂、调味剂、防腐剂、乳化剂等。术语剂型指示单位剂量。剂型是销售形式的药物产品，所述药物产品用于以特定的构造(诸如像胶囊、片剂、软膏、液体溶液、粉末等)以活性成分与非活性组分(赋形剂)的特定混合物使用，并分配成特定的剂量。

如本文所用，术语“AV阻滞”或本文所用的缩写“AVB”是指“房室阻滞”。

如本文所用的缩写“SP”是指“窦性停搏”，也称为窦房停搏，是一种医学病症，其中心脏的窦房结暂时停止产生电脉冲，所述电脉冲通常刺激心肌组织收缩，从而使心脏跳动。“窦性停搏”被定义为从2.0秒持续到若干分钟。

缩写“QT”是心脏电周期中Q波开始与T波结束之间的时间的量度。QTcf是使用RR的立方根的替代校正公式，即QTcF＝(QT)/(RR的立方根)。

如本文所用的缩写“PR率”具有其在本领域中的一般含义，其中优选的实施例如本文所定义。在心电图中，PR间隔是从P波开始(心房去极化的发作)延伸到QRS复合波开始(心室去极化的发作)为止的时间段，以毫秒测量；持续时间通常在120ms与200ms之间。PR间隔有时被称为PQ间隔。

如本文所用的术语“静止心率”(RHR)意指在身体完全静止的一分钟内发生的心脏收缩的次数。此数值根据人的年龄、性别和总体健康状况而变化。

如本文所用的术语“基线心率”意指其他心率，诸如在慢性β-阻滞剂治疗下的心率，可以进行比较的参考心率。典型地，在任何影响心率的药物不存在的情况下，RHR用作基线心率。如本文所用，“心动过缓”典型地指RHR＜50bpm。如本文所用的缩写“HR”意指“心率”。本领域普通技术人员典型地使用心电图仪测量HR。如本文所使用的表述“E_max”意指时间匹配的每小时平均HR自基线的最大变化。

如本文所用，术语“绝对血肿周围水肿体积(aPHE)”和“相对血肿周围水肿体积”(rPHE)具有其在本领域中的一般含义，其中优选的实施例如本文所定义。相对血肿周围(rPHE)体积定义为绝对水肿血肿周围(aPHE)体积除以血肿体积，得出无单位的比率变量。通过本领域已知的计算机辅助体积测量技术来测量绝对水肿体积。

如本文所用，术语“ABC/2”具有其在本领域中的一般含义。ABC/2是一种用于估计脑内出血(或就此而言的任何其他椭圆形病变)体积的快速且简单的方法，所述方法无需体积3D分析或软件。脑内出血体积是发病和死亡的重要预测者(因此具有试验合格性)，其通常很少报道。脑内出血体积已经过充分验证，并且与通过平面测量技术计算的体积高度相关。用于计算ABC/2的公式由Kwak等人(Kwak R，Kadoya S，Suzuki T.Factors affectingthe prognosis in thalamic hemorrhage[影响丘脑出血预后的因素].Stroke[卒中].14(4)：493-500)首次描述，并且由Kothari等人(Kothari RU，Brott T，Broderick JP，BarsanWG，Sauerbeck LR，Zuccarello M，Khoury J.The ABCs of measuring intracerebralhemorrhage volumes[测量脑内出血体积的ABC].Stroke[卒中].27(8)：1304-5)推广。

公式为：A×B×C/2，其中

A＝轴面中的最大出血直径

B＝轴面中相对于A90°处的出血直径

C＝最初描述为出血的CT切片的数量乘以切片的厚度，但是可以简单地用可以进行多平面重建的出血的头尾向直径代替。

如果以厘米(cm)为单位进行测量，则体积将以立方厘米(cm³)为单位。以上公式是椭球体积公式的简化版，即：4/3π×(A/2)×(B/2)×(C/2)，其中A、B和C是椭球的三个直径。如果将π估计为3，则公式可以简化为ABC/2。

如本文所用，术语“CYP2C9弱代谢者”或“弱代谢者”，诸如CYP2C9*2*3和CYP2C9*2*3“弱代谢者”或“弱代谢者基因型”包括如下患者，在给定药物剂量例如每天一次2mg的西尼莫德下，与正常患者相比，所述患者在西尼莫德施用后经历显著较高的暴露。弱代谢者基因型可能包括与1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲基]氧基}乙酰亚胺基]-2-乙基苯甲基}-3-氮杂环丁烷甲酸的弱代谢相关的CYP2C9基因型的一种或多种亚型。弱代谢者基因型包括CYP2C9*3*3和CYP2C9*2*3基因型，例如CYP2C9*3*3基因型。

术语“药物组合物”在本文中被定义为是指待施用以治疗特定疾病或病症，特别是治疗卒中，特别是ICH的含有至少一种活性剂(也称为“活性成分”或治疗剂)的混合物或溶液。在另一个实施例中，术语“药物组合物”在本文中被定义为是指待施用以预防特定疾病或病症，特别是预防或延迟卒中诸如ICH的发作或发展或进展的含有至少一种活性剂(即“活性成分”或治疗剂)的混合物或溶液。药物组合物可以被配制用于特定的施用途径，诸如口服或局部施用。

如本文所用，术语“共晶体”指示由同一晶格内的两个或更多个不同分子构成的结晶材料，所述两个或更多个不同分子通过非离子键和非共价键结合并且通常以化学计量比存在。在药物领域中，共晶体通常定义为由同一晶格内的两个或多个不同分子构成的结晶材料，所述两个或更多个不同分子典型地是药物和共晶体形成剂(“共形成剂”)。共晶体容易与盐区分开，因为与盐不同，共晶体的组分处于中性状态且发生非离子相互作用。另外，共晶体不同于多晶型物，多晶型物被定义为仅包括在晶格中具有分子的不同排列或构象的单组分结晶形式、无定形形式以及多组分相，诸如溶剂化物和水合物形式。相反，共晶体与溶剂化物更类似，因为它们均在晶格中含有超过一种组分。从物理化学的角度来看，共晶体可被视为溶剂化物和水合物的特殊情况，其中第二组分共形成剂不挥发。因此，共晶体被归类为第二组分不挥发的溶剂化物的特殊情况。可以定制共晶体以增强药物产品的生物利用度和稳定性，并增强药物产品制备期间活性药物成分(API)的可加工性。在一个优选的实施例中，将西尼莫德以共晶体的形式添加到配制品中。

如本文所用，术语“盐”具有其在本领域中的一般含义，其中优选的实施例如本文中所定义。西尼莫德的药学上可接受的盐的实例包括与无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；与有机酸的盐，诸如乙酸盐、反丁烯二酸盐、半反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲烷磺酸盐和苯磺酸盐；或在适当时，与金属的盐，所述金属诸如钠、钾、钙和铝；与胺诸如三乙胺的盐；以及与二元氨基酸诸如赖氨酸的盐。在一个优选的实施例中，西尼莫德为半反丁烯二酸盐形式。本发明的组合中的化合物和盐涵盖水合物和溶剂化物形式。在一个优选的实施例中，将西尼莫德以与富马酸的酸加成产物的形式添加至配制品中。

如本文所用，术语“组合”、“药物组合”、“固定组合”、“非固定组合”、“共同施用”、“组合施用”等具有其在本领域中的一般含义，其中优选的实施例如本文所定义。如本文所用的术语“药物组合”意指由多于一种活性成分的混合或组合产生的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指将活性成分，例如本发明的化合物和共药剂两者以单一实体或剂量的形式同时施用至患者。术语“非固定组合”意指活性成分，例如本发明的化合物和共药剂两者以分开的实体同时地、并行地或依序地施用至患者(没有特定的时间限制)，其中此种施用在患者体内提供了治疗有效水平的两种化合物。后者还适用于混合物疗法，例如，3种或更多种活性成分的施用。

实例

以下实例用于说明本披露而不限制其范围，而另一方面所述实例代表了本披露的反应步骤、中间体和/或过程的优选实施例。

1.西尼莫德肠胃外配制品的制备

实例1：将884.2g海藻糖添加到18000mL milliQ水中，并且搅拌混合物直至完全溶解。添加12.0g 2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1，3-二醇(Tris，缓血酸胺)，并且搅拌混合物直至完全溶解。添加100g聚氧乙烯(20)-脱水山梨糖醇-单油酸酯(Tween 80，聚山梨醇酯80)，并且搅拌混合物直至完全溶解。添加5.56g(准确称量)西尼莫德半反丁烯二酸盐，并且搅拌混合物直至完全溶解。将溶液的pH调节至8.0±0.1的值。添加milliQ水直至总重量为20.28g，并且搅拌混合物以获得均匀溶液。通过0.22μm PVDF过滤器过滤溶液，并丢弃前5000mL滤液。将溶液填充到6R透明小瓶中。

根据以下循环将产物冻干：

冻干循环参数：西尼莫德配制品的冻干程序

用于冻干的设备是SP科学公司(SP science)的“VIRTIS GENESIS 25EL”。

为了复原，使用注射用水。

实例2：将250mL milliQ水转移至合适的玻璃瓶中，并且添加50g羟基丙基β-环糊精。将混合物以500rpm搅拌30分钟，并且形成澄清溶液。添加556mg(准确称量)1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲基]氧基}乙酰亚胺基]-2-乙基苯甲基}-3-氮杂环丁烷甲酸/富马酸(2∶1)共晶体，以500rpm搅拌混合物15分钟，并且形成悬浮液。添加305mg2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1，3-二醇(Tris，缓血酸胺)，以500rpm搅拌混合物60分钟并且形成pH值为7.897的澄清溶液。添加250μl的1N NaOH，并且以500rpm搅拌2分钟之后，形成pH值为7.983的澄清溶液。添加15g甘露醇，将混合物以500rpm搅拌15分钟，并且形成澄清溶液。添加milliQ水以将pH值为8.015的澄清溶液的体积填充至500mL。通过0.22μm PVDF过滤器过滤溶液，并丢弃前20mL滤液。将溶液填充到6R透明小瓶中。在填充之前，将6mL的琥珀色玻璃小瓶和灰色橡胶塞(铝翻盖帽性质/铝性质)在121℃下高压处理30分钟。将小瓶储存在2℃至8℃下直至使用，每个小瓶含有：

实例3：将250mL milliQ水转移至合适的玻璃瓶中，并且添加50g羟基丙基β-环糊精。将混合物以500rpm搅拌30分钟，并且形成澄清溶液。添加556mg(准确称量)1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲基]氧基}乙酰亚胺基]-2-乙基苯甲基}-3-氮杂环丁烷甲酸/富马酸(2∶1)共晶体，以500rpm搅拌混合物15分钟，并且形成悬浮液。添加305mg2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1，3-二醇(Tris，缓血酸胺)，以500rpm搅拌混合物60分钟并且形成pH值为7.878的澄清溶液。添加250μl的1N NaOH，并且以500rpm搅拌2分钟之后，形成pH值为7.997的澄清溶液。添加3g氯化钠，将混合物以500rpm搅拌15分钟，并且形成pH值为8.112的澄清溶液。添加220μl的1N HCl，并且以500rpm搅拌10分钟之后，形成pH值为8.004的澄清溶液。添加milliQ水直到形成pH值为8.002的500mL体积的澄清溶液。通过0.22μm PVDF过滤器过滤溶液，并丢弃前20mL滤液。将溶液填充到6R透明小瓶中。在填充之前，将6mL的琥珀色玻璃小瓶和灰色橡胶塞(铝翻盖帽性质/铝性质)在121℃下高压处理30分钟。将小瓶储存在2℃至8℃下直至使用，每个小瓶含有：

2.临床研究

先前在健康志愿者中进行的最多1mg/24小时的绝对生物利用度研究使用了i.v.施用途径(CBAF312A2126)。i.v.途径在人中的安全性由以下支持：兔中的局部耐受性研究以及在豚鼠、大鼠和兔中进行的心血管安全性研究，所述研究使用i.v.(推注)途径进行。i.v.心血管安全性研究中鉴别了C_max相关的短暂心血管作用(符合预期的药理学)，并且类似于口服途径鉴别的作用。

1.研究目标

1.1.主要目标

主要目标是证明与安慰剂相比，每天施用西尼莫德治疗2周(i.v.滴定7天，然后p.o.7天)对改进整体功能的功效，所述功效在ICH之后第90天用改良Rankin量表(mRS)测量。

1.2.次要目标

第一个关键的次要目标是证明西尼莫德在患有ICH的患者中的安全性。与此次要目标相关的终点是在研究过程期间(90天)不良作用/严重不良作用(AE/SAE)的连续评估。

1.3.探索性目标包括

-在ICH之后第7天，比较安慰剂与西尼莫德之间的早期神经恶化(END)，早期神经功能恶化定义为美国国立卫生研究院中风量表(NIHSS或衍生的mNIHSS)恶化≥4分。与此探索性目标相关的终点是第1至7天的NIHSS测量。

-证明西尼莫德对血肿周围水肿(PHE)产生的功效，即绝对体积(aPHE)和相对体积(rPHE)两者，所述功效通过在ICH之后24小时与48小时之间(标准护理)以及ICH之后第7天和第14天(研究评估)进行CT神经成像测量。与此探索性目标相关的终点为入院时(标准护理)、初始扫描后的24-48小时(标准护理)、第7天(研究)和第14天(研究)的CT扫描。

-使用mRS得分的变化来测量第14天与第90天之间的恢复轨迹。与此探索性目标相关的终点为第14天、第30天和第90天的改良Rankin量表(mRS)。

-证明西尼莫德在ICH中的功效，所述功效在第90天用NIHSS测量。与此探索性目标相关的终点是第90天的NIHSS测量。

2.群体

研究群体由符合以下所列的合格标准的患有ICH所致的卒中的成人患者组成。对每个治疗组大约50名患者(总共100名患者)随机分配，在预期退出率为大约20％下具有大约80名完成者(第90天)。

2.1.纳入标准排除标准

纳入本研究的合格ICH患者符合所有以下标准：

2.1.1.18岁至80岁(包括端值)的男性或女性患者。

2.1.2.在进行任何研究评估之前获得书面知情同意。

2.1.3.如果患者不能亲自给予知情同意，则亲戚或法定代表的同意也是可以接受的。

2.1.4.由常规临床MRI或CT测定，深部脑结构(核壳、丘脑、尾状核及相关深部白质道)中的自发性幕上脑内出血体积≥10mL但≤30mL(由ABC/2法计算，根据Kothari等人，1996)。

2.1.5.患者在不超过24小时之前被目睹ICH发作和/或最后一次见到处于健康状态。

2.1.6.格拉斯哥昏迷量表(GCS)最佳运动得分不少于6的患者。

2.2.排除标准

符合任何以下标准的ICH患者不能合格地纳入本研究中：登记时处于使用其他调查药物的5个半衰期内或预期的药效动力学作用尚未恢复到基线(对于生物制剂)，以较长者为准。

2.2.1.对任何研究药物或类似化学类别的药物(例如，芬戈莫德)具有过敏史。

2.2.2.当前使用具有强CYP2C9/3A4抑制或诱导潜能的伴随药物。

2.2.3.筛查时必须进行机械通气。

2.2.4.幕下(中脑、脑桥、延髓或小脑)或浅皮质(脑叶)ICH。

2.2.5.初次就诊时需要进行手术血肿疏散或其他紧急手术干预(即通过手术缓解颅内压增加)的候选人。如果在治疗时间段期间指示要进行手术血肿疏散或降低颅内压的手术干预，则应停止调查性治疗。

2.2.6.初次就诊时出现脑室内血肿扩大，伴或不伴脑积水的患者。

2.2.7.以下疾病所致的继发性ICH：

-动脉瘤

-脑肿瘤

-动静脉畸形

-定义为血小板计数＜150,000/μl的血小板减少

-已知凝血病病史

-急性败血症

-创伤性脑损伤(TBI)

-弥散性血管内凝血(DIC)

2.2.8.由于其他疾病所致的先前残疾，所述先前残疾损害了mRS评价，从而干扰了主要结果，在操作上定义为ICH之前的估计mRS得分(根据病史)≥3。

2.2.9.先前存在不稳定的癫痫。

2.2.10.具有活动性全身细菌、病毒或真菌感染的患者。

2.2.11.伴随药物相关的排除标准：

-静脉内免疫球蛋白、免疫遏制和/或化疗药物。

-随机分配前2个月内使用中度免疫遏制剂(例如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤)和/或芬戈莫德。

-调查人员所确定，在随机分配之前(最少)6个月内，使用较强的免疫遏制剂(例如，环磷酰胺、免疫遏制性mAb)，或使用长效免疫遏制较长的时间。

2.2.12.心血管排斥标准：

-心脏传导或心律失常障碍，包括窦性停搏或窦房性阻滞、心率＜50bpm、病窦综合征、莫氏II型第二度AV阻滞(Mobitz Type II second degree AV block)或更高级的AV阻滞、或先前存在的房颤(根据病史或在筛查时发现)。

-PR间隔＞220毫秒。筛查心电图(ECG)时，长QT综合征，或者男性QTcF延长＞450毫秒或女性QTcF延长＞470毫秒。

-接受用具有长半衰期的QT延长药(例如，胺碘酮)治疗的患者。

2.2.13.随机分配之前，存在任何以下异常实验值：

-白血球(WBC)计数＜2,000个/μl(＜2.0×109个/L)

-淋巴细胞计数＜800个/μl(＜0.8×109个/L)

2.2.14.孕妇或哺乳(哺乳期)妇女，其中怀孕被定义为女性受孕后的状态直到妊娠终止，如通过阳性hCG实验室检查证实。

2.2.15.调查人员确定患有任何其他医学上不稳定的病症或严重的实验室异常的患者。

2.3.禁止的治疗

由于免疫遏制的风险增加，功效混淆和/或与研究治疗的潜在相互作用，因此在用西尼莫德治疗期间不允许使用表3-1中呈现的药物(NB：CYP2C9和CYP3A4是西尼莫德的主要代谢酶)。

表3-1禁止的药物

仅强CYP2C9和CYP3A4抑制剂可能对西尼莫德的暴露具有显著作用，并且不应与西尼莫德共同施用以避免或最小化肝脏事件。不应将强CYP2C9和/或CYP3A4诱导剂与西尼莫德共同施用，以避免在由于CYP2C9/CYP3A4诱导而导致暴露不足的情况下西尼莫德功效的可能性降低(请注意允许局部使用)。

表3-2 CYP2C9或CYP3A4的典型抑制剂

表3-3 CYP2C9和/或CYP3A4的典型诱导剂

3.研究设计

这是基于ICH的标准护理对西尼莫德进行的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，所述研究由3个时期组成：筛查/基线、治疗和随访(参见图1)。

3.1.筛查/基线时期

筛查/基线时期从ICH发作时间(被定义为患者被最后一次目睹处于其正常神经学基线的时间)起持续不超过24小时，并且由以下组成：

-初始诊断性神经成像研究(CT或MRI)以确定卒中的原因

-获得知情同意

-在就诊时确定格拉斯哥昏迷量表(GCS)得分

-获得病史，包括当前药物

-入院实验室研究

-心电图(ECG)

-绝经前女性患者的妊娠测试

-生命体征和身体检查，包括神经学检查，以及

-就诊时确定NIH卒中量表(NIHSS)得分

3.2.治疗时期

将符合所有资格标准的患者以1∶1的比率随机分配到两个治疗组之一。治疗尽可能快地且不迟于ICH时间之后的24小时开始，ICH发作时间被定义为患者被最后一次目睹处于健康状态的时间，健康状态被定义为在所述患者事件发生前的正常神经学基线下功能正常。

整个治疗持续14天(参见图1)：

-i.v.西尼莫德7天，滴定至10mg/天的最终每日剂量；

-在i.v.输注治疗的7天期间，根据治疗医院的机构指南和实践对所有患者进行吞咽安全性评价。

-如果患者通过吞咽安全性评价，则p.o.QD 10mg西尼莫德7天。

-未成功通过吞咽安全性评价的患者不会转变到p.o.治疗期，并且在第7天之后停用西尼莫德；但他们不会从研究中终止。在评估时间表的其余时间内，将继续随访这些患者。

i.v.剂量滴定

剂量滴定时间表基于对西尼莫德的心血管作用与在ICH患者中达到快速、有效的西尼莫德浓度的治疗需求之间的平衡的评估，其中及时达到预期的治疗浓度可能非常重要。

西尼莫德的i.v.滴定时间表如下：

-第1天：6小时内0.25mg(2次)，然后6小时内0.5mg，然后6小时内0.75mg，第1天的总剂量为1.75mg

-第2天：6小时内1.25mg，然后6小时内2mg，然后6小时内2.5mg(2次)，第2天的总剂量为8.25mg

-第3天至第7天：6小时内2.5mg(4次)，每日总剂量为10mg。

在i.v.上调滴定时间段期间，对患者进行密切监测。特别注意监测HR和心律，这通过在卒中病房/加护病房(ICU)环境中连续地CV遥测来进行。在症状性心动过缓或心律异常(例如，房室阻滞或窦性停搏)的情况下，调查人员应考虑推迟/跳过剂量。在那些预定的条件下，可以推迟或跳过剂量，但不得连续超过2次。患者完成7天i.v.治疗期之后，可以在调查人员和/或治疗医师的判定下让其出院或转移至康复机构。

在7天的i.v.输注治疗期间，对所有患者进行吞咽安全性评价。根据治疗医院的机构指南和实践未成功通过吞咽安全性评价的那些ICH患者不会转变到p.o.治疗期，并且在第7天之后停用西尼莫德。

S1P调节剂伴有的心动过缓通常是良性的，短暂的并且不需要治疗(Schmouder等人，2012)。对患者进行评估以判定治疗继续是否为治疗医师和调查人员可接受(例如，第1度或第2度AV阻滞)，并且患者从症状性心动过缓中恢复后是否继续治疗。在第3度AV阻滞和/或受血液动力学影响的患者的情况下，不会再开始治疗。

调查人员或主治医师认为临床上显著并且需要干预(例如，精神状态急剧改变、持续的严重缺血性胸痛、充血性心脏衰竭、低血压或其他休克病征)的任何心率降低根据标准医学实践治疗，并且建议的治疗包括：(i)抗胆碱能药(例如，阿托品(atropine)，皮下或i.v.)或(ii)β-激动剂/拟交感神经药(例如，多巴胺或肾上腺素)。由主治医师根据所要临床作用对这些治疗的给予进行个性化设定。

p.o.剂量

通过吞咽安全性评价的合格患者继续用西尼莫德10mg QD(每日剂量)进行7天p.o.治疗期。在治疗时期期间，根据评估时间表(表4)对所有患者进行研究特异性评估。

表4评估时间表

¹访视结构仅出于内部程序化目的给出

²第一次输注开始之后0.5hr、2hr和6hr的PK样品；每个时间点2mL

³口服前剂量

⁴标准护理

*对停止患者的评估。

随访时期

从ICU或住院病人住院楼出院后，根据评估时间表，患者返回以进行预定的门诊患者(或住院患者，如果仍在康复机构中)随访。随访时期持续到ICH之后第90天。

4.研究治疗

4.1.一种或多种调查治疗药物和对照药物

表5研究药物概述

4.2.额外的研究治疗

根据AHA/ASA(Hemphill等人，2015)和ESO指南(Steiner等人，2014)，所有患者接受ICH患者的标准治疗和护理。此试验无需除调查治疗之外的其他治疗。整个研究中的一般卒中病房/加护病房的控制需要记录在伴随药物eCRF中。ICH之后的康复、日期和疗程也应记录在同一个CRF中。

4.3.治疗组

患者按1∶1的比率分配到以下2个治疗组中的一个。

研究治疗被定义为：

西尼莫德

-第1天：i.v.6小时内0.25mg(2次)，然后6小时内0.5mg，然后6小时内0.75mg，第1天的总剂量为1.75mg

-第2天：i.v.6小时内1.25mg，然后6小时内2mg，然后6小时内2.5mg(2次)，第2天的总剂量为8.25mg

-第3天至第7天：i.v.6小时内2.5mg(4次)，每日总剂量为10mg

-第8天至第14天；10mg p.o.QD

或

安慰剂

-第1天至第7天：匹配I.V.安慰剂

-第8天至第14天；匹配p.o.安慰剂

5.功效/药效动力学

5.1临床结果评估(COA)

5.1.1改良Rankin量表(mRS)

改良Rankin量表(mRS)是一种广泛使用的，由临床医生评估的工具，并且被大多数卫生机构视为当前对卒中结果的标准评估。改良Rankin量表由6个等级的残疾组成，得分越高指示残疾越严重(0＝无症状，6＝死亡)。

(Stroke[卒中].2017；48-2017美国心脏协会公司(American HeartAssociation，Inc.)-Joseph P.Broderick等人)

mRS的优势在于其捕获了卒中之后活动和参与的所有局限性。量表的评分者间信度是中等的，并且通过结构式访谈显著改进(0.56相对于0.78；Banks和Marotta 2007)；并且我们在研究中使用了此结构式方法(Wilson等人，2002，Wilson等人，2005)。mRS可由调查人员、研究护士和研究助手施用。必要时，向现场人员提供施用结构式mRS访谈方面的培训，并且监测熟练程度认证且进行集中记录。在此研究中，对结构式mRS访谈进行视频记录，然后安全地转移到中央独立裁决小组(Central Independent Adjudication Panel)并由其评定。记录每个访谈的单独(评定者)mRS得分(和小组平均值)以及小组一致得分。

ICH之后90天的mRS得分是此研究中测量西尼莫德功效的主要终点。

90天的mRS得分已在许多卒中研究中被用作终点，所述研究包括INTERACT2(Anderson等人，2013)、ATACH(Qureshi等人，2010)、SAMURAI-ICH(Koga等人，2014)和ENOS(ENOS Trial Investigators[ENOS试验研究人员]2015)试验。此外，最近一项使用mRS的研究(Murthy等人，2015)发现，ICH之后的早期PHE扩大与基底神经节出血＜30cc者中的90天功能结果较差相关，基底神经节出血＜30cc者是为本披露的临床试验所选的群体。

5.1.2 NIH卒中量表(NIHSS)

美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)是评估急性卒中的神经学影响最广泛使用的临床工具(Lyden 2017)。NIHSS由13个单独评分的项目组成，其中最大综合得分为42，得分越高指示卒中严重性越高。NIHSS由调查人员或研究护士施用。对NIHSS培训认证进行监测并集中记录。

患有ICH的患者由于初始血肿扩大或PHE增加，经常在卒中之后的前几天经历早期神经功能恶化(END)。

总外周白血球计数增加(Sun等人，2012)和绝对PHE体积增加(Rodriguez-Luna等人，2016)两者均显示与END相关。各种研究和中心使用不同的评定量表(GCS、NIHSS)定义END标准，并且定义为在ICH之后的不同时间窗(24小时至7天)内发生。对于本披露的研究，END被定义为在初次就诊与ICH之后第7天之间NIHSS恶化4分或更多分。

6.安全性

6.1心电图(ECG)

在患者处于卒中/加护病房中时的天数期间，通过对所有患者进行床旁监测来实现连续心脏监测。从给药之前1小时至第一药物施用之后48小时进行心脏监测。根据患者的病症，视情况进行连续心脏监测较长持续时间。在表4所示的时间点对所有患者进行标准的十二导联ECG检查。

心脏安全性监测数据用于心律评价(主要是缓慢性心律失常，诸如房室阻滞和窦性停搏：窦性停搏的频率和持续时间(＞2秒))和心率(HR)评估。

7.其他评估

7.1 CYP2C9基因分型

进行基因分型以判定CYP2C9基因型是否影响西尼莫德药代动力学。

7.2 CT扫描

用磁共振(MR)(Venkatasubramanian等人，2011)或计算机断层扫描(CT)成像(Staykov等人，2011)评估的血肿周围水肿(PHE)轨迹的研究大致认同其发展的平均时间过程，血肿周围水肿在ICH之后7-14天之间增加至稳定水平。分析来自VISTA-ICH档案的数据(Murthy等人，2015)显示ICH之后72小时内的早期PHE扩大与基底神经节出血体积≤30cc者中的90天功能结果较差相关。

在此研究中，在初始诊断性CT后，在诊断性扫描之后24-48小时之间(即ICH中的标准护理)以及在ICH之后第7天和第14天之间获得重复的CT图像，以捕获ICH之后的PHE增加轨迹和稳定阶段。在第7天和第14天仅获得非增强CT扫描。在所述分析中，使用的是第一次随访(诊断性扫描之后24-48小时)时对每位患者获得的非增强扫描。然而，这并非指示初始和第一次随访扫描的标准护理扫描方案超出了能确保获得非增强扫描的范围，因为根据标准实践，这通常发生。

7.3活动记录仪

越来越多的人在各种神经和肌肉骨骼障碍，包括卒中康复中使用可佩戴或外部监测的活动记录仪；并且可能会或可能不会提供直接患者反馈的可佩戴装置被越来越多地用于测量功能灵活性和康复结果(Wang等人，2017)。活动记录装置类似于腕表，重量轻，防水，并且可以连续佩戴若干天。为了以更高的灵敏度并且在更自然的(例如，家庭)环境中测量功能性灵活性，患者在ICH之后的14、30和90天左右佩戴腕戴式活动记录装置。

8.结果

上述西尼莫德给药方案，即每天施用西尼莫德治疗两周(i.v.滴定7天，然后p.o.7天)，与安慰剂相比，改进了整体功能，所述改进通过在ICH之后第90天用改良Rankin量表(mRS)测量；和/或在开始西尼莫德治疗之后24小时与14天之间减少了血肿周围水肿(PHE)的产生；和/或改进了受影响的身体部位的功能灵活性。

Claims (11)

1.一种治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，所述方法包括：

(a)在从第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多96小时的时间段内向所述受试者静脉内施用多次连续剂量的西尼莫德，其中

(i)第一施用剂量是不少于0.25mg且不多于1.25mg；

并且其中

(ii)在所述第一剂量之后施用的一次或多次连续剂量中的每一剂量不少于前一次直接施用的剂量且不多于后一次直接施用的剂量；

并且其中

(iii)在连续24小时的时间段内施用的所述连续剂量的总和低于每日维持剂量；以及随后

(b)施用每日维持剂量的西尼莫德至少2天的维持时间段，其中

(i)所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于20mg西尼莫德。

2.根据权利要求1所述的治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，其中步骤(a)的所述第一施用剂量为0.25mg。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)的所述每日维持剂量为10mg西尼莫德。

4.根据前述权利要求中任一项所述的治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，其中如果步骤(a)中的连续剂量以增量增加，则所述增量由改良的斐波那契数列控制，即给定剂量是前两次直接剂量的和±40％，例如±35％，例如±30％，例如±20％，例如约±23％，或例如±10％。

5.根据前述权利要求中任一项所述的治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少3天的维持时间段，例如5天。

6.根据前述权利要求中任一项所述的治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)中所述每日维持剂量的西尼莫德的施用在第一期通过静脉内施用进行并且在第二期通过口服施用进行。

7.根据前述权利要求中任一项所述的治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，所述方法包括

(a)在从所述第一静脉内施用剂量开始计算48小时内向所述受试者静脉内施用多次连续剂量的西尼莫德，其中

-在第1天，施用的剂量为6小时内0.25mg，然后6小时内0.25mg，然后6小时内0.5mg，然后6小时内0.75mg，第1天的总剂量为1.75mg；并且

-在第2天，施用的剂量为6小时内1.25mg，然后6小时内2mg，然后6小时内2.5mg，然后6个小时内2.5mg，第2天的总剂量为8.25mg；以及

(b)在第3天至第7天静脉内施用10mg每日维持剂量的西尼莫德；并且任选地

在第8天和第8天之后，优选在第8天至第14天，口服施用10mg每日维持剂量的西尼莫德；以及

(c)任选地，通过心血管遥测连续监测所述有需要的人类受试者从施用所述第一剂量西尼莫德开始计算至少前24小时，优选至少前48小时。

8.根据前述权利要求中任一项所述的治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，其中静脉内施用的含有西尼莫德的组合物通过稀释含有西尼莫德的浓缩物来直接获得，其中所述浓缩物

(i)为液体形式；

(ii)含有1mg/mL西尼莫德；并且

(iii)含有7重量％-13重量％的2-羟基丙基-β-环糊精(HPBCD)、缓冲剂、以及任选的张度剂。

9.根据前述权利要求中任一项所述的治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，其中当口服施用西尼莫德时，西尼莫德为与富马酸的共晶体的形式。

10.根据前述权利要求中任一项所述的治疗患有卒中的人类受试者的方法，其中卒中是脑内出血(ICH)。

11.一种改进患有卒中，优选患有ICH的人类受试者的整体功能的方法，其中所述方法包括：

(a)在从第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多96小时的时间段内向所述受试者静脉内施用多次连续剂量的西尼莫德，其中

(i)第一施用剂量是不少于0.25mg且不多于1.25mg；

并且其中

(ii)在所述第一剂量之后施用的一次或多次连续剂量中的每一剂量不少于前一次直接施用的剂量且不多于后一次直接施用的剂量；并且其中

(iii)在连续24小时的时间段内施用的所述连续剂量的总和低于每日维持剂量；以及随后

(b)施用所述每日维持剂量的西尼莫德至少2天的维持时间段，其中所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于20mg西尼莫德。

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