CN1162153C

CN1162153C - 苯并噻吩类化合物、含其制剂及制备方法

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Publication number: CN1162153C
Application number: CNB971932492A
Authority: CN
Inventors: G��N��˹ŵ��; G·N·阿布斯诺特; B·W·达尔德; ն�; K·J·哈陶尔; 3; W·D·鲁克; ��ظ�; 小R·E·斯特拉特福尔德
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-03-26
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 2004-08-18
Anticipated expiration: 2017-03-20
Also published as: NZ332036A; EP0910369A1; IL140742A0; JP2000507268A; CN1213967A; HK1020671A1; ES2341399T3; YU41898A; AR006387A1; WO1997035571A1; ID19813A; TW513421B; IL140742A; NO984444L; SI0910369T1; NO984444D0; IL126320A; CZ300341B6; PL191148B1; TR199801915T2

Abstract

本发明提供式I化合物及其药学上可接受的盐或其溶剂化物，特征是该化合物以粒子形式存在并且有特定粒径范围。本发明还提供了含有或用式I化合物制成的药物组合物，以及这些化合物在减轻人的病理，包括骨质疏松症、血浆类脂低下及乳癌的用途。

Description

苯并噻吩类化合物、含其制剂及制备方法

本发明涉及药物化学和有机化学的领域，并提供苯并噻吩化合物，其微粒形式用于治疗各种医学病症，包括骨质疏松症和类脂低下症。更准确地说，苯并噻吩具有能增强生物利用率而且在制造过程中能够调节的粒子大小范围。

骨质疏松症指一组由各种病原引起的疾病，其特征为每单位体积骨质净丢失。这种骨质丢失及导致骨折的后果是骨架不能为身体提供充分的结构上的支持。骨质疏松症最常见的一种类型是与绝经有关的骨质疏松。大多数妇女在停经后3-6年间在骨的小梁间隙丢失约20％-60％的骨质。这种快速降低一般与骨再吸收及形成的增加相关。但是再吸收循环更占优势，结果是骨质的净丢失。骨质疏松症是绝经后妇女中常见及严重的疾病。

雷洛西芬现在在进行治疗骨质疏松症的三期临床试验。这些试验和其它数据的指征表明雷洛西芬不仅具有治疗骨质疏松症的潜在作用，还能用于降低LDL(血脂)水平，抑制子宫内膜异位和子宫纤维样病变，及预防乳癌。雷洛西芬的进展有点受到其物理特性的阻碍，即在生物利用率和生产两个方面。例如，雷洛西芬一般是不溶的，这一点对生物利用率有不利影响。显然，在雷洛西芬物理特性上的任何改进将能提供更有效的治疗以及扩大生产能力。

本发明提供式I化合物：

及其药学上可接受的盐和其溶剂化物，其特点为该化合物以粒子形式存在，该粒子的平均粒度小于约25微米，优选约5-20微米。

另外，本发明包括式(I)化合物，其中至少90％的粒子具有小于约50微米的粒度，优选小于约35微米。

本发明还涉及含有或由一种或多种式I化合物构成的药用组合物，其可任选含有雌激素或孕激素，以及这些化合物本身，或与雌激素或孕激素的组合物在缓解骨质疏松症状、降低类脂水平，以及抑制子宫内膜异位、子宫纤维样病变和乳癌上的用途。

目前已发现通过加工式I化合物成粒度为指定狭窄范围的粒子来制备药用组合物，这些组合物显示出其活性成分与溶解方面及体内生物利用率方面的一致性。除带来这些所需的溶解性/生物利用率外，将粒度控制到狭窄范围也使生产能力得到很大改进。

式I化合物的平均粒度，如本发明提出小于约25微米，优选在约5-20微米之间。另外，本发明包括其至少90％粒子的粒度小于约50微米的式I化合物，优选小于约35微米。更优选平均粒度范围在约5-20微米，其中至少90％的粒度小于约35微米。

那些熟悉粉碎方法的技术人员当然知道设定在90％或更多的粒子的限度是对进一步区别本发明粒子化合物与那些有更宽粒度分布化合物的限定，因为粒度较宽的变化在粉碎过程或粒子体积缩减中会遇到各种引起体积减小的情形，例如，利用现有的各种研磨机器的研磨，如锤磨机、钉磨机(pin mill)或流体能研磨机。

本发明还提供包括或者利用本发明的所述粒子化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体构成的药用组合物。

术语“溶剂化物”指含有一或多个分子的溶质，如式I化合物，和一分子溶剂的凝聚物。代表性的溶剂化物是与二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和1，2，3-三氯丙烷形成的。

雷洛西芬的化学名称为6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。“雷洛西芬”也包括其盐和溶剂化物，优选其盐酸盐。

本发明化合物可根据已制定的方法制备，如美国专利号4133814，4418068和4380635中说明的方法。

用于本发明的雷洛西芬盐酸盐的优选形式为英国专利申请号2293382或德国专利申请号19534744中所述非溶剂化的、结晶形式，其中特别提到的具有X-射线衍射性质。

一般地有较差溶解度的化合物通过增加所制粒子的表面积能增强其生物利用率。一般随粒径减小而每单位体积的表面积增加。在工艺上有各种熟知的碾磨或研磨药物的技术，这些技术的每一种一般都用于降低粒度及增加粒子的表面积。解决任何微溶化合物最好的方法就是将其研磨成可能的最小粒度，这一点似乎是合理的；但是，这种情况不总是实际的或合乎要求的。研磨过程有经济成本，不仅加工过程本身的直接成本还涉及其它有关因素。例如，分离精细的物质在胶囊的填充或片剂的制备上显现出困难和消耗，因该物质不流动而在最后的机器中结成饼。这些最后的困难使终产物产生不均匀性，这一点对药物来说是不可接受的。另外研磨过程在物理上对该物质产生热量和压力，这些条件导致化合物的化学分解，因此该类技术通常保持在最低限度。

因此，产生最大生物利用率的性质(粒子表面积)与实际的制备限度之间总是动态的。标明该“最佳溶液”的折衷点对于每种情况及其测定都是不同的。

测定粒子体积的方法在工艺中是熟知的。下面说明了一种方法，但并不限于此。例如，可应用美国专利号4605517中的通法。

在制备本发明的粒子化合物中，首先将原料状态的式I化合物用适于测定等量球体体积直径的仪器即Horiba LA 900激光散射粒子体积分布分析仪或相当的仪器确定其体积。典型地，式I化合物的代表性样品将包括具有平均约110-200微米的等量球体体积直径且具有很广的体积分布的其原料状态粒子。

确定其原料状态粒子的体积后，然后研磨原料化合物，优选用钉磨在适当的研磨旋转及加料速率条件下，形成以上提到的根据本发明的限度范围内的粒子体积值。用Horiba LA 900激光散射粒度分布分析仪通过取样检验研磨效率，用类似方法检查最后的粒子体积、如果次通过研磨器未能产生所要求的体积分布，那么要再进行一次或多次研磨。

然后可将以上提到的根据本发明的限度内的粒子形式的式I化合物与所需的辅料或载体混合。如可压成片。例如，粒子化合物可与无水乳糖、乳糖单水合物、交叉聚乙烯吡咯烷酮混合，及在聚乙烯吡咯烷酮及多乙氧基醚80的水溶液分散相中制粒。干燥及研成粒后，将该物质与硬脂酸镁最终混合，压制成片。

由于原料状态的粒子以及研磨或其它粒子体积减小技术之后的粒子形状是不规则的，所以不通过测定其实际体积如厚度或长度，而通过测定与理论上球体粒子所有的样品性质有关的粒子性质来定性是必要的。因此粒子被归为“等量球体直径”。

从特征描述大量“未知”粒子中发现的值可被标绘成频率对直径或其它方法重量对直径，通常采用对频率或重量的筛下的百分值。这给出了代表样品粒度分布的特征曲线，即累积筛下分布百分比曲线。从曲线中可直接读出值，或在对数-概率纸上描绘得出适当直线而得到值。平均等量球体体积直径是50％筛下值。

因此所发现的平均等量球体直径是具有与“未知”粒子相同性质的理论粒子的统计表示。

如上所述被研磨的式(I)化合物的粒子的平均等量球体直径可用Horiba LA 900激光散射粒度分布分析仪来测定。用这种仪器可得到未知粒度粒子的悬浮液的值，该仪器可用具有基于样品的统计分析期望的粒径范围内的粒子的对照样品来监测。控制样品的多次试验确立了测定的平均值标准误差为1.3微米。

以下是本发明组合物的制备的实施方法的说明。在所有实施例中，化合物由原料通过用钉磨机来制备，由具有平均等量球体直径在约5-20微米(其中至少90％粒子具有小于约35微米的粒度)的粒子组成。

减小的雷洛西芬盐酸盐的粒度按如下测定。该激光散射粒度分布分析仪对混悬在约180ml分散剂溶液的被减小物质的少量样品有效。将样品加入到分散液中，直至激光灯变暗至可接受的水平，在这点上可测定粒度的分布。在制样品混悬液前，通过加20滴Coulter 1A分散剂至雷洛西芬盐酸盐的饱和水溶液中制备分散溶液。将分散溶液通过0.2微米微孔膜滤器过滤得到必要的自由粒子悬浮分散液。

在制备分散液的五分钟内，重复三次测定粒度。作为最低限度检测的重复三次测定a)产生更可靠的测定及b)检测已再现的悬浮物质(即悬浮液尚未沉淀)的等价样本。

结果会自动记录，并以图表形式给出样品的机率百分数对筛下值以及累积百分数对筛下值的特征曲线。从图中可得出平均等量球体直径值(50％筛下值)以及如上计算的分布的标准误差。

雷洛西芬盐酸盐的一些物理性质在该化合物的研究发展中已被研究。这些特性包括粒度、表面积及粉末堆积密度。

这些性质可能影响药品性能的主要决定因素是药物的水溶解性。雷洛西芬盐酸盐25℃时的水溶解度约为0.3mg/ml，于30℃下在被刺激的胃液中显然是低值，USP(0.003mg/ml)，在被刺激的肠液亦是如此，USP(0.002mg/ml)。水溶液值归为USP分类的“极微溶”中，当依据最近SUPAC指导(“工业指导即释固体口服剂型批准前后的变化：化学、制造及控制)，体外溶解试验、及体内生物等效性文件”，由FDA的药物评价及研究中心的化学制造控制合作委员会(CMC CC)的专家工作组-即释放大及批准后改变来制定的关于即释固体口服剂型时，化合物在大于250ml的剂量溶解体积下溶解度低。如果溶解度低，剂型在胃肠道中的溶解速率能在较大程度上影响活性化合物的吸收速率和程度。可改变剂型溶解速率的两个相关原料药的物理性质是粒度和表面积。作为粒度功能的表面积的影响由下面给出的Noyes-Whitney方程式说明。

dC/dt＝(D/h)*(S)*(Cs-C)

在此，C为时间t的药物浓度，D为介质中药物的扩散系数，h为扩散层的厚度，Cs为扩散层中药物的饱和溶解度，S为药物粒子的有效表面积。为确定雷洛西芬酸盐酸粒度/表面积对体外溶解的影响，通过重结晶及不同研磨技术的进一步更改获得了几组不同粒度分布。下表包括有关经努力制得的四批可靠数据，它包括利用激光灯散射获得的粒度数据，由氮吸收收集的表面积数据，及通过BET(Brunauer，Emmett，Teller)等方程分析的数据。

表6

原料批号# 研磨技术表面积平均粒度 90％小于

m ² /gm (μm) (μm)

#1 降低颗粒体积 6.09 3.9 6.8

#2 重结晶 2.28 8.4 13.9

#3 球状研磨 2.10 23.3 55.3

#4 浆状研磨 0.45 48.1 89

将这四批原料手工装入胶囊，每胶囊60.0mg雷洛西芬盐酸盐，然后用带有50rpm速率搅拌棒的USP仪器II在0.1％多乙氧基醚水溶液介质中进行溶解试验。收集10、20、30和45分钟时数据来产生溶解分布图。

表7

批#1(微粒) 批#2(对照)

溶解时间％已溶解时间(min) ％

(min)

10 51 10 41

20 68 20 60

30 78 30 68

45 88 45 74

批#3(球-磨) 批#4(浆状研磨)

溶解时间％已溶解时间(min) ％

(min)

10 31 10 15

20 45 20 27

30 54 30 35

45 64 45 49

以上观察到原料药物物质的不同粒度分布引起的溶解性范围在30分钟内其溶解值从25％至约80％的变化。为了评估在体内吸收上的这些差别，对Fischer 344大鼠进行了研究。在这项研究中，给大鼠以0.4％w/w剂量的相同四个批号的原料雷洛西芬七天。通过HPLC定量测定血浆中未结合的四批原料雷洛西芬的浓度。下表表明在体外溶解试验中10分钟或30分钟时溶解的雷洛西芬盐酸盐百分率与从每批药物的试验大鼠中获得的曲线(AUC，ng-h/ml)值下的平均面积之间呈很好的线性关系。

表8

批号

10分钟已溶解的30分钟已溶解 AUC

百分率的百分率 (ng-h/ml)

#1-微粒的 50 78 10056

#2-重结晶的 41 68 8037

#3-球状研磨的 31 55 5743

#4-浆状研磨的 15 35 3329

这种体外对体内的关系证实了溶解方法的辨别能力，以及强调控制原料药物的粒度分布或表面积方面的需要。这些数据的进一步评估表明粒度数据与溶解性数据及体内吸收中表明的差别密切相关。它可由Noyes-Whitney方程，溶解与有效表面积的关系来解释。推测由氮气吸收测定各种类型研磨雷洛西芬的表面积不能预示受溶解介质影响的有效表面积。当比较重结晶对照批(批#2)和球磨批(批#3)时说明了这一点。当它们有很相似的表面积值，分别为2.28和2.10m²/gm时，重结晶批有更好的平均粒度8.4微米，相比之下球磨批为23.3微米。球磨粒子的SEM显微照相表明它有很多碎裂及裂缝的很不规则的表面，导致通过氮气吸收测定的表面积增加，但没提供受溶解介质影响的表面积，致使有效表面积降低。这种理由能解释在比较两组表面积的相似性后，粒度差别与体外溶解性及体内吸收度差别的良好关系。基于这些发现，确定将粒度分布作为一控制参数来保证有关药物成分释放的药品的一致性。

为通过体外溶解度及体内吸收度的测定进一步调查服药后雷洛西芬的粒子大小的影响，对cynomolgus猴设计了单剂量，血浆浓度对时间关系的研究。该研究对比了具有平均粒度48.1和9.0微米的两组雷洛西芬的吸收度。将各批制成成粒的基质，再压成片剂供人使用。另外，具有9.0微米粒度的一批通过钉磨技术制成，这种技术代表所要求的经济研磨方法。下表总结了两组粒子的粒度数据。

表9

原料批/成研磨技术小于10％小于50％小干90％平均粒度

粒批号 μm μm μm

批5A 浆状 11.4 44.1 90 48.1

批5B 针式 3.2 8.6 15.1 9.0

为实现溶解方面的目的，将颗粒手工装入胶囊中，每胶囊中相当于60mg的雷洛西芬盐酸盐。下表给出利用在50rpm下搅拌方法，在0.1％吐温水溶液介质中产生的溶解数据。

表10

批5A(浆状研磨)

时间(min) 已溶解百分率

10 33

20 55

30 65

45 74

批5B(钉磨)

时间(min) 已溶解百分率

10 63

20 91

30 95

45 97

这些粒度分布上的差别在0.1％多乙氧基醚80溶解介质中再次产生了溶解分布图的显著差别。在研究中，根据交叉研究设计给猴子每种剂型，再结合重复时期以考虑受试者的内部变化。下表11列出给猴子口服25mg/kg剂量后所有雷洛西芬的平均血浆浓度。

表11

批5A(浆状研磨)

时间(hfs) ng总雷洛西芬/ml血浆

1.4 78

3.6 67

8.2 81

12.1 60

24.3 45

30 32

36.4 22

48.6 14

批5B(钉磨)

时间(hrs ng雷洛西芬/ml血浆

1.4 108

3.6 84

8.2 121

12.1 95

24.3 70

30 51

36.4 34

48.6 23

从表11中给出的血浆浓度对时间的分布图可看到，精细粒度原料药物的剂型在所有取样时间点上都提供较高的总体雷洛西芬血浆浓度。由精细的粒度制成的剂型有较高吸收性，这点在吸收速率及吸收程度上可以反映出来。如下列对药物动力学参数的研究概要说明。

批号 Cmax(ng/ml) AUC(ng-h/ml)

5A(9.0微米) 131 3608

5B(48.1微米) 96 2357

发现所示的差别在统计分析上是有显著意义的(AUC，P＞0.005，Cmax，P＜0.02)。这些数据进一步证实了粒度分布的关键性质对生物利用率的影响。该研究也证实了体外溶解方法的辨别能力及其与体内吸收的关系、再次证实、体外溶解分布所发现的差别转成体内吸收的差别。

基于上述工作及形成的物理性质数据，创立了粒度规格。本发明提供平均粒度如用激光灯散射测定，应小于约25微米。另外，90％粒子的体积应在50微米以下，这也考虑到分布状态的特点。优选粒径在约5-20微米之间，90％粒子具有小于35微米的粒径。为判断该范围，通过钉磨制造出批量原料，然后将所获得的极限样品不同性质的样品制成配方的片剂再在体外进行溶解试验。在一研究中，收到六批的雷洛西芬盐酸盐原料(约1kg)，将其配制成用于III期临床试验的60mg雷洛西芬盐酸盐片剂。所用批号粒度的数据见下表12中概括。

表12

(所有粒子大小以微米计)

批号# 小于10％小于50％小于90％平均

6 2 6 12 6

7 3 8 21 10

8 3 11 31 15

9 3 12 30 14

10 2 5 10 6

11 3 9 23 11

所有制成片剂的6批在0.1％多乙氧基丙醚80水溶液中的溶解分布图在所有条件中都是可以比较的。另外所有各批都表现出相对较快的溶解分布，20分钟时溶解值超过了90％。表13给出了这些数据。

表13

雷洛西芬盐酸盐从片心中溶解的百分率

批号

6 7 8 9 10 11

时间

(min)

10 89.2 88.1 81.1 74.5 84.1 80.5

20 92.3 92.6 95.4 91.3 96.0 93.7

30 93.2 93.9 97.0 93.3 96.3 94.0

45 93.0 94.1 98.4 93.9 96.1 94.6

为统计性评估作为粒度的一项功能的溶解性，利用JMP统计及制图指导软件(SAS Institute，Inc.，Cary.North Carolina)作出一标绘图，其中在20分钟时已溶解的百分率被标绘作每批平均粒度的功能。

图中的分散点以及高的P值(0.81)证实超过该粒度范围的粒度对溶解没有显著的影响这一结论。在其它时间点上10、30和45分钟时进行了类似的分析，其计算的P值分别为0.11、0.76和0.40。这些高P值以及在不同时间点上观察到的负和正斜率再次证实粒度范围的合适。

另外进行了原料药物的7种不同粒度分布，且每种再配成60mg片剂的另一项类似研究。这些批号粒度数据在表14中被概括。

表14

(所有粒子大小以微米计)

批号小于10％小于50％小于90％平均

70B 3.3 14.5 39.3 18.8

70E 2.8 10.5 26.3 13.0

70F 3.4 16.0 50.2 22.9

71B 3.1 12.9 38.9 17.8

71D 2.8 10.1 25.6 12.6

71G 3.3 14.6 42.1 19.6

71H 2.9 11.1 28.2 13.7

配成片剂的这七批在0.1％多乙氧基醚80水溶液中的溶解数据在下表中给出。

表15

雷洛西芬盐酸盐的溶解百分率

批号

70B 70E 70F 71B 71D 71G 71H

时间

(min)

10 76 81 73 76 75 61 68

20 94 96 91 93 88 85 91

30 98 99 95 98 91 88 95

45 99 99 97 99 97 97 98

按以前的那套粒度分布，与这些粒度分布比较得到的溶解分科证实了本发明给出粒度的范围。从给出的在体外溶解及体内吸收所示的关系看，本发明要求的粒度分布范围将在体内持续的吸收/生物利用率的特征方面提供惊人的一致性。

除粒度在体外溶解和体内吸收的作用外，其另一个重要方面是它对药品制造过程的不同单元操作的作用。当粒度分类确保在胃肠道内药物分子向吸收部位的持续传递时，它也要求在片剂生产过程的湿粒步骤中更好地进行控制。通过控制粒度以减小引起颗粒能量消耗曲线适当上升所需的水量的变化。通过保持粒度在前面提到的限制范围内，在常规批量生产的生产记录中注明确定的水量。制粒步骤在许多片剂及胶囊生产操作中是常见的，一般通过加入水得到所要求的颗粒的终点来进行。依靠制粒终点的下游的单元操作是干燥颗粒的研磨及在成粒过程中得到的粒度分布。已发现进来的活性组分的粒度也影响在制粒中形成的干燥被研磨的结块的最终粒度分布。用于固定量的水来说，粗糙分布将产生更好的干燥被研磨的结块的粒径分布。过于精细的颗粒分布能导致颗粒流动性差以及在压片步骤中难于控制单个片剂的重量。因此前面提到的较窄粒度范围限制通过减小制粒步骤中所需水量的变化以及产生适当分布的干燥研磨后颗粒也使过程更易自动化，从而阻止压片过程中由于不合格片重引起的废片的剔除。

本发明还提供用于抑制式I化合物的方法。这些应用包括抑制骨疏松症、治疗或预防乳癌、抑制子宫纤维样病变、抑制子宫内膜异位及降低血浆胆固醇。

在此所用术语“有效量”指能够减轻在此所述的各种病理状况的症状的式I化合物的量。当然根据本发明给予某一化合物的特定剂量将由周围情况的特定环境来确定，如给予的化合物、给药途径、患者的身体状况、以及被治疗的病理状况。普通的日剂量将含有从每天约10.0mg-1000mg本发明化合物的非毒性剂量水平。优选日剂量一般为50-150mg/天。

除盐酸盐外，本发明的化合物与很多种有机及无机的酸和碱形成药学上可接受的酸和碱的加成盐。这些盐也是本发明的部分。用于形成这些盐的典型无机酸包括氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸以及次磷酸等。也可用源于有机酸的盐，如脂肪族单及双羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷双酸、芳香酸、脂肪及芳香磺酸。这些药学上可接受的盐还包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸酯、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、枸椽酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、聚邻苯二甲酸盐(teraphthalate)、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟乙烷磺酸盐、甲烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等等。当然优选盐为盐酸盐。

药学上可接受的酸加成盐一般由式I化合物与等摩尔或过量的酸反应而形成。

本发明的化合物能通过多种途径给药，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内、及鼻腔内给药。这些化合物优选在服用前配制成制剂以供主治医师选择决定使用。因此，本发明的另一方面为药用组合物，其包括有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐，可任选含有有效剂量的雌激素或孕激素，以及药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。

在这些制剂中的总活性组分包括制剂重量的0.1-99.9％。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂、赋形剂及盐必须与剂型的其它组分相容，并且对其接受者无害。

本发明的药物制剂可通过本领域熟知的工艺方法用熟悉及容易得到的组分来制备。例如，将式I化合物，在有或无雌激素或孕激素时，与一般的赋形剂、稀释剂或载体制成片剂、胶囊、悬浮剂、粉剂等。适于制成这些剂型的赋形剂、稀释剂及载体的实例包括如下：填充剂及增量剂如淀粉、糖、甘露醇以及硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素及其它纤维素衍生物、藻酸盐类、明胶、及聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙、碳酸氢钠及交联聚乙烯酮(交叉聚乙烯酮)；溶解阻滞剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷基醇、多乙氧基醚80，单硬脂酸甘油酯；吸附载体如陶土及皂土；及润滑剂如滑石、硬脂酸钙及硬脂酸镁、及固体聚乙二醇。

该化合物也可制成供方便口服的酏剂或溶液，或制成适于供胃肠外给药的溶液，如通过肌肉内、皮下或静脉内给药。另外，该化合物也适于制成缓释剂型等。可将这种制剂制成只在或优选在特定生理部位上，可能在一段间内释放活性组分。可用如聚合物质或石蜡制得包衣、包膜及保护基质。

式I化合物单独或与另一种药物结合而以常用的剂型给药。下列的剂型实例只作说明，并不限制本发明的范围。

剂型

在下列制剂中，雷洛西芬盐酸盐具有本发明确立的粒度。

制剂1：明胶胶囊

硬明胶胶囊用如下材料制备：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 10.0-1000

淀粉，NF 0-650

可流动淀粉 0-650

氧硅烷流体350厘沲 0-15

以上制剂可依照提供的合理变化而改变。

片剂用下列组分制备：

制剂2：片剂

组分用量(mg/片)

雷洛西芬HCl 2.5-1000

微晶纤维素 200-650

熔融的二氧化硅 10-650

硬脂酸 5-15

将这些组分混合然后压制成片。

另外每自含2.5-1000mg的雷洛西芬的片剂按如下制备：

制剂3：片剂

组分用量(mg/片)

雷洛西芬HCl 25-1000

淀粉 45

微晶纤维素 35

聚乙烯吡咯烷酯 4

(为10％水溶液)

羧甲基纤维素钠 4.5

硬脂酸钠 0.5

滑石粉 1

将雷洛西芬、淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛然后充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，再通过No.14目U.S.筛。将得到的颗粒在50-60℃下干燥，再通过No.18目U.S.筛。再将先通过了No.60 U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁及滑石粉加入到该颗粒中，混合后，在压片机上压缩成片。

每5ml剂量中含有0.1-1000mg药物的混悬剂按如下制备：

制剂4：混悬剂

组分用量(mg/5ml)

雷洛西芬HCl 0.1-1000mg

羧甲基纤维素钠 50mg

糖浆 1.25mg

苯甲酸溶液 0.10ml

调味剂适量

着色剂适量

纯水至 5ml

将药物通过No.45目U.S.筛，然后与羧甲基纤维素钠及糖浆混合形成调匀的糊。将苯甲酸溶液、调味剂及着色剂用一些水稀释，搅拌下加入糊中。燃后加足量水制成所需体积。

气雾剂溶液用下列组分制备：

制剂5：气雾剂

组分用量(重量百分比)

雷洛西芬HCl 0.25

乙醇 25.75

推进剂22(氯二氟甲烷) 70.00

将雷洛西芬与乙醇混合，将该混合液加入部分推进剂22中，冷至30℃，再转移至填充容器中。然后将所需量加入不锈钢容器中，用剩余的推进剂稀释。然后将阀单位装在容器上。

栓剂按如下制备：

制剂6：栓剂

组分用量(mg/栓)

雷洛西芬HCl 250

饱和脂肪酸甘油酯 2000

将雷洛西芬通过No.60目U.S.筛，然后将其悬浮在先前用最小必要热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标明为2g容量的栓剂模型中，冷却。

静脉内制剂按如下制备：

制剂7：静脉内溶液

组分用量

雷洛西芬HCl 50mg

等渗盐水 1000ml

将雷洛西芬溶液以每分钟约1ml的速率对患者静脉给药。

制剂8：胶囊I组成

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 50

premarin 1

微晶纤维素pH 101 50

117.50

淀粉1500 2

硅油 0.50

吐温80 0.25

Cab-O-Sil

制剂9：胶囊II组成

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 50

异炔诺酮 5

微晶纤维素pH 101 82.50

淀粉1500 90

硅油 2

吐温80 0.50

制剂10：片剂组成

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 50

premarin 1

玉米淀粉NF 50

聚乙烯酮，K29-32 6

微晶纤维素pH 101 41.50

微晶纤维素pH 102 136.50

交联聚乙烯酮XL10 2.50

硬脂酸镁 0.50

Cab-O-Sil 0.50

制剂11：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 60-150

聚乙烯吡咯烷酮 15.75

多乙氧基醚80 5.25

无水乳糖 264.62

交联聚乙烯吡咯烷酮 31.5

硬脂酸 5.25

硬脂酸镁 2.63

将雷洛西芬HCl、乳糖及部分交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物与聚乙烯吡咯烷酮及多乙氧基醚80的水溶液制粒。将颗粒干燥、缩减到适当体积，然后与硬脂酸、硬脂酸镁及剩余的交联聚乙烯吡咯熔酮混合。将混合物压制成单片。

制剂12：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 60-150

聚乙烯吡咯烷酮 15.75

多乙氧基醚80 5.75

无水乳糖 132.06

葡萄糖 132.06

交联聚乙烯吡咯烷酮 31.5

硬脂酸 5.25

硬脂酸镁 2.63

将雷洛西芬HCl、无水乳糖、葡萄糖及部分交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物与聚乙烯吡咯烷酮及多乙氧基醚80的醇溶液制粒。将颗粒干燥、缩减到适当体积，然后与硬脂酸镁、硬脂酸及剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮混合。将混合物压制成单片。

制剂13：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 60-150

羟丙基纤维素 16.00

十二烷基硫酸钠 10.00

葡萄糖 154.00

交联羧甲基纤维素钠 16.00

硬脂酸镁 4.00

将雷洛西芬HCl、葡萄糖及交联羧甲基纤维素钠的混合物与羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠的水溶液制粒。将颗粒干燥、缩减到适当体积、再与硬脂酸镁混合。将混合物压制成单片。

制剂14：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 30.00

无水乳糖 144.00

水喷雾干燥的乳糖 36.00

聚乙烯吡咯烷酮 12.00

多乙氧基醚80 2.40

交联聚乙烯吡咯烷酮 14.40

硬脂酸镁 1.20

将雷洛西芬HCl、无水乳糖、水喷雾干燥乳糖及部分交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物与聚乙烯吡咯烷酮及多乙氧基醚80的水溶液制粒。将颗粒干燥、缩减到适当体积，然后与硬脂酸镁、硬脂酸及剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮混合。将混合物压制成每片重240mg的单片。

制剂15：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 30.00

无水乳糖 160.00

羟丙基纤维素 11.00

Poloxamer 7.00

交联羧甲基纤维素钠 23.00

硬脂酸 2.00

硬脂酸镁 4.00

将雷洛西芬HCl、无水乳糖及交联羧甲基纤维素钠与Poloxamer及羟丙基纤维素的水溶液制粒。将颗粒干燥、缩减到适当体积，然后与硬脂酸镁和硬脂酸混合。然后将混合物压缩成每片重240mg的单片。

制剂16：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 30.00

乳糖 89.00

葡萄糖 89.00

羟丙基甲基纤维素 10.00

5.00

十二烷基硫酸钠 12.00

交联聚乙烯吡咯烷酮钠 5.00

硬脂酸

将雷洛西芬HCl、乳糖、葡萄糖和交联聚乙烯吡咯烷酮混合物与羟丙基甲基纤维素与十二烷基硫酸钠的水溶液制粒。将颗粒干燥、缩减至适当体积，再与硬脂酸混合。然后将混合物压制成每片重240mg的单片。

制剂17：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 60.00

无水乳糖 156.00

聚乙烯吡咯烷酮 7.20

多乙氧基醚80 7.20

交联聚乙烯吡咯烷酮钠 7.20

硬脂酸镁 2.40

将雷洛西芬HCl、无水乳糖及交联聚乙烯吡咯烷酮混合物与聚乙烯吡咯酮及多乙氧基醚80的水溶液制粒。将颗粒干燥、缩减到适当体积再与硬脂酸镁混合。然后将混合物压制成每片重240mg的单片。

制剂18：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 60.00

无水乳糖 120.00

水喷雾干燥乳糖 30.00

聚乙烯吡咯烷酮 12.00

多乙氧基醚80 2.40

交联聚乙烯吡咯烷酮钠 14.40

硬脂酸镁 1.20

将雷洛西芬HCl、无水乳糖、水喷雾干燥乳糖及部分交联聚乙烯吡咯烷酮混合物与聚乙烯吡咯酮及多乙氧基醚80的水溶液制粒。将颗粒干燥、缩减到适当体积再与硬脂酸镁及剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮混合。然后将混合物压制成每片重240mg的单片。

制剂19：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 60.00

甘露醇 77.00

葡萄糖 73.00

羟丙基甲基纤维素 7.00

多乙氧基醚80 4.00

淀粉甘醇酸钠 14.00

硬脂酸 4.00

硬脂酸镁 1.00

将雷洛西芬HCl、甘露醇、葡萄糖和淀粉甘醇酸钠混合物与多乙氧基醚80和羟丙基甲基纤维素的水溶液制粒。将颗粒干燥、缩减到适当体积，再与硬脂酸和硬脂酸镁混合。然后将混合物压制成每片重240mg的单片。

制剂20：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 150.00

无水乳糖 41.00

水喷雾干燥乳糖 10.25

聚乙烯吡咯烷酮 11.50

多乙氧基醚80 2.30

交联聚乙烯吡咯烷酮钠 13.80

硬脂酸镁 1.15

将雷洛西芬HCl、无水乳糖、水喷雾干燥乳糖及部分交联聚乙烯吡咯烷酮混合物与聚乙烯吡咯烷酮及多氧乙基醚80的水溶液制粒。将颗粒干燥、缩减到适当体积，再与硬脂酸镁和剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮混合。然后将混合物压制成每片重230mg的单片。

制剂21：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 150.00

水喷雾干燥乳糖 56.00

聚乙烯吡咯烷酮 7.00

多乙氧基醚80 1.20

交联聚乙烯吡咯烷酮钠 13.80

硬脂酸镁 2.00

将雷洛西芬HCl、水喷雾干燥乳糖及部分交联聚乙烯吡咯烷酮混合物与聚乙烯吡咯烷酮及多氧乙基醚80的水溶液制粒。将颗粒干燥、缩减到适当体积，再与硬脂酸镁和剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮混合。然后将混合物压制成每片重230mg的单片。

制剂22：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 150.00

无水乳糖 52.40

聚乙烯吡咯烷酮 11.50

多乙氧基醚80 4.6

聚乙二醇8000 11.50

将雷洛西芬HCl及无水乳糖混合物与多氧乙基醚80及聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒干燥、缩减到适当体积，再与聚乙二醇8000混合。然后将混合物压制成每片重230mg的单片。

可用以下说明的组分和方法来制备胶囊。

制剂23：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 30.00

水喷雾干燥乳糖 178.30

十二烷基硫酸钠 4.60

交联聚乙烯吡咯烷酮 9.20

羟丙基甲基纤维素 6.90

胶态二氧化硅 1.00

将雷洛西芬HCl、水喷雾干燥乳糖及交联聚乙烯吡咯烷酮混合物与十二烷基硫酸钠和羟丙基甲基纤维素的水溶液制粒。将颗粒干燥、缩减到适当体积，再与胶态二氧化硅混合。然后利用包胶囊设备将混合物装入3号硬明胶胶囊中，每粒胶囊含终混合物230mg。

制剂24：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 60.00

水喷雾干燥乳糖 148.30

十二烷基硫酸钠 4.60

交联聚乙烯吡咯烷酮 9.20

羟丙基甲基纤维素 6.90

胶态二氧化硅 1.00

制剂25：

组分用量(mg/胶囊)

雷洛西芬HCl 150.00

水喷雾干燥乳糖 58.30

十二烷基硫酸钠 4.60

交联聚乙烯吡咯烷酮 9.20

羟丙基甲基纤维素 6.90

胶态二氧化硅 1.00

Claims

1.式I化合物

及其药学上可接受的盐和其溶剂化物，特性为该化合物以粒子形式存在，该粒子的平均粒度为5-25微米，至少90％的所述粒子具有小于50微米的粒度。

2.根据权利要求1的化合物，其中所述粒子具有5-20微米的平均粒度。

3.根据权利要求1的化合物，其中至少90％的粒子具有小于35微米的粒度。

4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中式I化合物为雷洛西芬盐酸盐。

5.根据权利要求4的化合物，它是非溶剂化晶体盐酸盐。

6.包括或用根据权利要求1-3中任一项的化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂制成的药物制剂。

7.包括或用根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂制成的药用组合物。

8.根据权利要求1-5中任一项的化合物或者根据权利要求7的药用组合物在制备用于治疗骨质疏松症的药物中的用途。

9.根据权利要求1-5中任一项的化合物或者根据权利要求7的药用组合物在制备用于预防乳腺癌的药物中的用途。