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CN1271251A - 2－甲基－噻吩并－苯并二氮杂制剂 - Google Patents

2－甲基－噻吩并－苯并二氮杂制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供奥氮平或奥氮平扑酸盐或其溶剂化物的药学上可接受的油性或胆甾醇微球体制剂。本发明还提供新型奥氮平扑酸盐或其溶剂化物。

Description

2-甲基-噻吩并-苯并二氮杂制剂
本申请要求美国临时申请No.60/060,493(1997年9月30日申请)的权益。
本发明提供2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(以下称之为“奥氮平”)或其扑酸盐或溶剂化物的优良的药用制剂。
在治疗精神病患者上，奥氮平已显示出很大希望，为此正被投入市场。由于这些精神病患者经常是非顺从性的，因此难于评价患者是否接受了准确剂量的药物。申请者发现：为保证一致和恰当的药物剂量并能使患者顺从，将奥氮平制成储存式(depot)制剂或制成快速肌内注射制剂是非常需要的。
由于奥氮平亚稳态的趋势、经历药学上不需要的变色以及奥氮平的惊人的效力，该效力要求确保所制成制剂的均匀性和稳定性，所以必须精心设计和选择这些制剂。
一般地，将活性药物制备成酯来延缓药物释放。但是，奥氮平分子不适于形成酯。
另外，申请者发现：当奥氮平分子与某些赋形剂接触(包括粉末混合)时，其发生不需要的变色作用。周围空气条件、高温以及潮湿环境均促进该变色作用。虽然该变色现象可能不增加有关物质的总量，但是一般认为作为商品颜色变化是药学上不可接受的。
另外，众所周知肌肉组织的pH值可随运动、压力及损伤而变化，其可影响药物的溶解性，因而影响注射药物的吸收率。因此，希望发现一种可注射的缓释制剂，其中该活性组分的释放率极少依pH而变。
申请者发现：含有作为活性组分的奥氮平或其扑酸盐或溶剂化物以及一或多种载体的制剂可满足对这些稳定、药学优良制剂的长期需求，其具有可控释放速率，可用作储存式制剂或快速起效的肌内或皮下注射之用。
本发明提供包含奥氮平或其扑酸盐或溶剂化物以及含油的或胆甾醇微球载体的制剂。
本发明还提供奥氮平的新型扑酸盐。该盐特别用于制备其中释放率极小依赖环境pH的缓释制剂。
也可使用奥氮平制成制剂。但是，申请者发现：在影响从以上组合物中释放的持续时间上，优选奥氮平的扑酸盐。还可用奥氮平或其扑酸盐的不同的溶剂化物形式，包括，如，奥氮平二水合物D、E和F、奥氮平扑酸盐以及奥氮平扑酸盐的单水合物、二甲醇化物、THF(四氢呋喃)和丙酮的溶剂化物。本发明还可使用双(奥氮平)扑酸盐及其溶剂化物。优选的盐为奥氮平扑酸盐单水合物。双(奥氮平)扑酸盐单水合物也是优选的盐。
该制剂可包含最稳定的无水形式的奥氮平，此处称为II型；但是，还包括其它形式的奥氮平。
以下所示为II型的X-射线衍射图的典型实例，其中d代表晶面间距，强度代表一般的相对强度，见表1：
                        表1
                 d-间距         强度
                10.2689         100.00
                8.577           7.96
                7.4721          1.41
                7.125           6.50
                6.1459          3.12
                6.071           5.12
                5.4849          0.52
                5.2181          6.86
                5.1251          2.47
                4.9874          7.41
                4.7665          4.03
                4.7158          6.80
                4.4787          14.72
                4.3307          1.48
                4.2294          23.19
                4.141           11.28
                3.9873          9.01
                3.7206          14.04
                3.5645          2.27
                3.5366          4.85
                3.3828          3.47
                3.2516          1.25
                3.134           0.81
                3.0848          0.45
                3.0638          1.34
                3.0111          3.51
                2.8739          0.79
                2.8102          1.47
                2.7217          0.20
                2.6432          1.26
                2.6007          0.77
以上X-射线衍射图采用Siemens D5000 X-射线粉末衍射仪进行，为铜Ka辐射源，波长l＝1.541。
特别优选的奥氮平扑酸盐溶剂化物为该扑酸盐单水合物，下表2列出其由晶面d-间距和相对强度代表的典型的X-射线粉末衍射图。
                          表2
                 奥氮平扑酸盐单水合物
                 d-间距         强度
                10.76           98
              9.20          62
              8.38          85
              8.18          24
              7.62          20
              6.67          18
              6.56          18
              6.51          20
              6.44          20
              6.11          26
              5.88          22
              5.64          15
              5.38          100
              4.90          11
              4.72          12
              4.64          17
              4.48          18
              4.35          23
              4.29          31
              4.24          32
              4.09          71
              4.02          84
              3.98          73
              3.81          23
              3.62          14
              3.52          30
              3.39          11
              3.25          12
              2.90          15
              2.85          13
另一特别优选的奥氮平扑酸盐溶剂化物为该扑酸盐二甲醇化物，下表3列出其由晶面d-间距和相对强度代表的典型的X-射线粉末衍射图。
                            表3
                  奥氮平扑酸盐二甲醇化物
                   d-间距           强度
                  11.17             73
                  9.37              17
                  8.73              40
                  8.29              23
                  7.77              14
                  7.22              24
                  6.84              31
                  6.66              54
                  6.42              11
                  6.40              11
                  6.17              26
                  5.87              12
                  5.56              100
                  4.84              11
                  4.66              17
                  4.57              26
                  4.48              22
                  4.35              19
                  4.28              19
                  4.12              94
                  4.03              91
                  3.89              52
                  3.62              44
                  3.54              11
                  3.29              16
                  3.13              16
另一优选的奥氮平扑酸盐溶剂化物为该扑酸盐的THF溶剂化物，下表4列出其由晶面d-间距和相对强度代表的典型的X-射线粉末衍射图。
                         表4
                   奥氮平THF溶剂化物
                    d-间距      强度
                   14.59        100
                   7.78         16
                   7.24         56
                   7.00         19
                   6.37         12
                   6.04         11
                   6.01         11
                   4.85         19
                   4.69         42
                   4.39         25
                   4.28         19
                   3.95         13
                   3.84         20
另一特别优选的奥氮平扑酸盐溶剂化物为双(奥氮平)扑酸盐丙酮溶剂化物，下表5列出其由晶面d-间距和相对强度代表的典型的X-射线粉末衍射图。
                          表5
               奥氮平扑酸盐丙酮溶剂化物
                   d-间距       强度
                  16.87         32
                  9.58          35
                  8.88          80
                  8.40          16
                 8.19           35
                 7.85           16
                 7.34           29
                 7.22           25
                 7.04           30
                 6.87           18
                 6.77           11
                 6.73           11
                 6.65           21
                 6.36           12
                 6.26           26
                 5.76           31
                 5.58           79
                 5.53           100
                 5.45           61
                 5.32           42
                 5.19           39
                 5.02           55
                 4.91           69
                 4.87           51
                 4.85           57
                 4.69           44
                 4.61           68
                 4.44           23
                 4.34           14
                 4.18           17
                 4.07           36
                 3.99           28
                 3.93           65
                 3.81           23
                 3.78           24
                 3.77           20
                     3.65           23
                     3.59           28
                     3.45           13
                     3.32           19
                     3.25           26
另一特别优选的奥氮平扑酸盐溶剂化物为双(奥氮平)扑酸盐单水合物，下表6中列出其由晶面d-间距和相对强度代表的典型的X-射线粉末衍射图。
                             表6
                     双(奥氮平)单水合物
                      d-间距       强度
                     15.77         26
                     10.44         23
                     9.64          24
                     9.31          13
                     8.27          23
                     8.17          14
                     8.13          14
                     7.84          27
                     7.81          30
                     7.41          60
                     7.12          40
                     7.00          13
                     6.96          13
                     6.55          45
                     6.18          53
                     5.87          38
                     5.80          19
                     5.59          89
                     5.25          26
                 5.00          34
                 4.96          31
                 4.88          61
                 4.85          73
                 4.71          34
                 4.52          19
                 4.33          11
                 4.19          100
                 4.12          48
                 4.05          39
                 3.97          30
                 3.89          31
                 3.80          29
                 3.72          20
                 3.70          21
                 3.58          33
                 3.45          27
                 3.04          13
                 2.84          16
这些扑酸盐和溶剂化物的X-射线粉末衍射图采用Siemens D5000衍射仪进行，使用Cu Kα辐射，波长为1.5406。仪器条件：步长0.01°；扫描速率1.0秒/步；范围4°-35°2θ；发散狭缝0.6mm；散射辐射狭缝1.0mm；接收狭缝0.2mm；50kV；40mA；Kevex固态检测器。样品装入凹式样品存贮器中进行分析。
本发明的制剂可包含基本纯的II型作为活性组分。此处所用“基本纯”是指带有少于约15％不需要的多晶型奥氮平(此处称为“不需要的形式”)的II型，优选少于约5％不需要的形式，更优选少于约2％不需要的形式。另外，“基本纯”II型含有少于约5％的不需要的化学杂质或残留溶剂或水。特别是，“基本纯”II型优选包含少于约0.05％量的乙腈，更优选含有少于约0.005％量的乙腈。
II型是所知的最稳定的无水形式的奥氮平，因此它在药学优良制剂的生产开发中是非常重要的。
O-二水合物是指结晶二水合物D奥氮平多晶型物(此处称为“二水合物D”)，下表7中列出其由晶面d-间距和相对强度代表的典型的X-射线粉末衍射图。
                           表7
                      奥氮平二水合物D
                       d-间距    强度
                      9.4511     100.00
                      7.7098     14.23
                      7.4482     22.43
                      6.9807     5.73
                      6.5252     5.45
                      5.7076     4.24
                      5.5539     1.60
                      5.223      62.98
                      4.9803     22.21
                      4.8908     15.03
                      4.784      27.81
                      4.6947     5.15
                      4.4271     13.00
                      4.3956     16.63
                      4.3492     34.43
                      4.2834     51.38
                      4.1156     18.32
                      3.7837     5.30
                      3.7118     1.56
                      3.5757     0.71
                      3.482      9.39
                      3.3758     24.87
                      3.3274     13.49
            3.2413            5.97
            3.1879            1.04
            3.135             3.18
            3.0979            1.43
            3.016             1.95
            2.9637            0.48
            2.907             2.42
            2.8256            7.46
            2.7914            3.61
            2.7317            1.47
            2.6732            5.19
            2.5863            10.62
另一特别优选的二水合物是结晶二水合物B奥氮平多晶型物(此处称为“二水合物B”)，下表8中列出其由晶面d-间距和相对强度代表的典型的X-射线粉末衍射图。
                        表8
                  奥氮平二水合物B
                   d-间距    强度
                  9.9045     100.00
                  6.9985     0.39
                  6.763      0.17
                  6.4079     0.13
                  6.1548     0.85
                  6.0611     0.99
                  5.8933     0.35
                  5.6987     0.12
                  5.4395     1.30
                  5.1983     0.67
                  5.0843     0.24
                  4.9478     0.34
            4.7941          6.53
            4.696           1.26
            4.5272          2.65
            4.4351          2.18
            4.3474          1.85
            4.2657          0.49
            4.1954          0.69
            4.0555          0.42
            3.9903          0.89
            3.9244          1.52
            3.8561          0.99
            3.8137          1.44
            3.7671          0.92
            3.6989          1.78
            3.6527          0.60
            3.5665          0.34
            3.4879          1.41
            3.3911          0.27
            3.3289          0.20
            3.2316          0.31
            3.1982          0.19
            3.1393          0.35
            3.0824          0.18
            2.9899          0.26
            2.9484          0.38
            2.9081          0.29
            2.8551          0.37
            2.8324          0.49
            2.751           0.37
            2.7323          0.64
            2.6787          0.23
            2.6424          0.38
                   2.5737          0.21
另一优选的奥氮平二水合物是结晶二水合物E奥氮平多晶型物(此处称为“二水合物E”)，下表9中列出其由晶面d-间距和相对强度代表的典型的X-射线粉末衍射图。
                         表9
                   奥氮平二水合物E
                    d-间距    强度
                   9.9178     100.00
                   9.6046     16.75
                   7.0163     2.44
                   6.1987     8.78
                   6.0971     10.62
                   5.9179     1.73
                   4.8087     50.14
                   4.7140     10.24
                   4.5335     14.20
                   4.4531     7.80
                   4.3648     3.04
                   4.2760     4.50
                   4.0486     2.76
                   3.8717     5.09
                   3.8292     13.39
                   3.7053     17.24
                   3.5827     4.82
                   3.4935     13.22
                   3.3982     2.01
                   3.3294     1.30
                   3.2026     0.98
                   3.1450     2.66
                   3.1225     1.63
                3.0880          2.11
                2.9614          2.49
                2.9014          1.03
                2.8695          2.06
                2.8359          1.63
                2.7647          1.95
                2.7582          1.68
                2.7496          1.84
                2.7421          1.03
                2.7347          1.36
                2.6427          2.01
上表7、8和9中所列出的X-射线粉末衍射图采用波长＝1.541的铜k测定。在标明“d”的栏中晶面间距单位为埃()。检测器为Kevex硅锂固态检测器。
按制备9中所述，在含水条件下，通过充分搅拌工业级的奥氮平制备奥氮平二水合物D。术语“含水条件”是指含水溶剂可以是水或者是含有水和有机溶剂的溶剂混合物，该有机溶剂能与水充分混溶而使所需的化学计算量的水存在于该溶剂混合物中。如果使用溶剂混合物，其后必须将该有机溶剂除去而剩下水，和/或用水代替。术语“充分搅拌”应该是搅拌约4小寸至约6天；但是，专业人员了解该时间随反应条件而改变，如随温度、压力和溶剂而改变。优选含水条件，包括含水溶剂。
可用X-射线粉末衍射和其它为技术熟练专业人员所熟悉的方法监测该反应的完成。以下说明几种技术。
化合物鉴定的方法包括，如X-射线粉末图谱分析法、热解重量分析法(TGA)、湿法定性法、雾化定性法、示差扫描量热法(DSC)、水的滴定分析法和溶剂含量的H1-NMR分析法。还可利用SEMs、孔隙率、残留溶剂(HPLC)、可注射性、光显微镜粒度、表面积、IR(溶剂化物/晶体形式)、top密度、脆性等鉴定该化合物。
此处制备9、10和11中所述的奥氮平二水合物是每个药物分子中具有两个水分子的真正的二水合物，其中水分子结合到该二水合化合物的晶格中。
促进奥氮平缓慢吸收的载体包括水和非水组合物。
奥氮平、奥氮平扑酸盐或其溶剂化物的水混悬液包括PLURONICS，如PLURONIC F68，其在体温下在适当浓度形成胶体。在体温下，在奥氮平存在下，PLURONIC在40-45％浓度范围内形成胶体，它是优选使用的组合物。
另外，纤维素胶或多糖胶(包括羧甲基纤维素钠或藻酸钠)的水混悬液也可以延长奥氮平、奥氮平扑酸盐或其溶剂化物的释放。还可以使用其它天然或合成的生物聚合物，如脱乙酰壳多糖、明胶、骨胶原、haluronic酸等。另外，可以加入高达约30％(重量)的释放调节剂。
非水组合物包括，但不限于疏水性PLURONICS、丙二醇、聚乙二醇和油性制剂。疏水性PLURONICS包括那些亲水/亲油平衡值小于8的化合物，它们可与奥氮平、奥氮平扑酸盐或其溶剂化物单独结合或者可以与高达约30％(重量)的能延缓体内吸收的其它释放调节剂结合应用。
油性组合物包括混悬于或增溶于油和用抗水合剂或胶凝剂稠化的油中的奥氮平、奥氮平扑酸盐或其溶剂化物。这些抗水合剂或胶凝剂给予油体更大的粘弹性(因此结构稳定性更大)，并且减慢体液渗入油体的速度，延长药物的吸收。
该油优选那些易得到适当纯品形式并是生理上和药学上可接受的油类。当然，这些油必须充分精炼而储存稳定、放置后不产生沉淀、不发生任何可观察到的化学反应，并且当给予体内时没有任何可观测到的生理反应。优选的油为植物油，如豆油、花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油、杏仁油、精炼分级油，如MIGLYOL 810、MIGLYOL 812等以及衍生油如MIGLYOL840等。最优选的油是MIGLYOL 812、分级椰子油。也可利用其它满足以上要求的油。
抗水合剂或胶凝剂实例包括各种有机酸的盐，如具有约8(优选至少10)至约22(优选多至约20)个碳原子的脂肪酸的盐，例如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸等的铝、锌、镁或钙盐。依该金属的化合价和所述酸氧化该金属的程度，这些盐可以被单-、双-或三取代。特别有用的是这些脂肪酸的铝盐。单硬脂酸铝和双硬脂酸铝是优选的抗水合剂。其它有用的盐包括三硬脂酸铝、单和双硬脂酸钙、单和双硬脂酸镁以及对应的棕榈酸盐、月桂酸盐等。这些抗水合剂的浓度一般基于该油加药物的量，通常在1％-10％之间，最常见在2％-5％(重量)之间。视具体情况可使用其它适宜的浓度。
为产生粘弹性或减缓吸收作用，油类中也可包括蜡类、天然和合成的卵磷脂、生育酚及其酯类，如生育酚乙酸酯或生育酚琥珀酸酯、聚氧乙烯衍生化的蓖麻油(如CREMOPHOR EL)、聚氧乙烯衍生化的氢化蓖麻油(CREMOPHOR RH40、CREMOPHOR RH60)、脂肪酸酯(如油酸乙酯和甲酯)、胆甾醇及其衍生物。蜡类优选自植物、动物或合成来源中。优选的来源包括植物或合成来源。例如，有用的蜡类包括巴西棕榈蜡和蜂蜡。蜂蜡有各种纯度级别，包括白蜡和黄蜂蜡。可使用其它合成蜡或蜡衍生物如CRODACOL CS-50、CROTHIX、POLAWAX、SYNCROWAX、聚氧乙烯山梨糖醛蜂蜡衍生物(如G-1726)等。
可将其它释放调节剂加入到油类中加速或延缓药物的释放。它们包括，但不限于油酸、油酸酯，如油酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯等。卵磷脂基组合物的释放调节添加剂包括，但不限于胆甾醇、乙基纤维素、生育酚、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。可以以最高约30％(重量)的不同浓度加入这些添加剂来影响药物的释放。
还可使用生物可降解物质，即蔗糖二乙酸酯六异丁酸酯(SDHB)，与药学上可接受的溶剂(如乙醇和聚乙二醇)的溶液来延长奥氮平的释放。为调节或延长奥氮平的释放，可以使用SDHB与最高约20％(重量)浓度的释放调节剂的其它组合物，例如丙二醇、PLURONICS、纤维素、卵磷脂、油类等。
优选的油性制剂包含奥氮平或其扑酸盐或溶剂化物、油类载体和胶凝剂或抗水合剂。更优选是含有奥氮平扑酸盐单水合物、MIGLYOL 812和白蜡的油性制剂。
此处所用术语“微粒”应具有技术熟练专业人员所知的一般意义。因此，该术语包括，但并不限于其中活性组分均匀分散在所述载体中的微球体，或者其中活性组分被包裹在意义明确的外壳中的微囊体等。该微粒可通过以下技术制备，如复凝聚作用、聚合物/聚合物不相容性作用、界面聚合作用、原位聚合作用、溶剂蒸发/提取、热胶凝化和离子胶凝化、喷雾冷却、流化床、旋转式圆盘、旋转混悬液分离作用、喷雾干燥以及其它专业人员所知的方法。
例如，可用溶剂蒸发方法形成胆甾醇微球体，该方法可有效地截留奥氮平或奥氮平扑酸盐或其溶剂化物，因而在体内提供缓释的奥氮平。该截留方法包括将胆甾醇、分散相和活性组分在该操作介质(即表面活性剂的水溶液)中的有机溶液乳化。该表面活性剂的水溶液能使形成稳定的乳化液并防止附聚作用。
可通过本领域技术熟练人员所知的通法进行乳化作用，其包括，但不限于磁力棒搅拌、混合器、顶部搅拌器、串联均化器、静态混合器等。
可用作表面活性剂的阳离子、阴离子和非离子化合物的实例包括，但不限于聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、吐温20、十二烷基硫酸钠等。表面活性剂的浓度应足以保持该乳剂的稳定。表面活性剂的浓度影响该胆甾醇微球体的最终大小。一般地，依据该表面活性剂、用于溶解胆甾醇的溶剂和所用的操作介质而定，含水介质中的表面活性剂为0.1-约20％(重量)。
另外，该操作介质可以是与胆甾醇非混溶的油。适当的油的实例包括，但不限于矿油和硅油。应该选择适当的该油性操作介质的表面活性剂来稳定该乳剂，并使所得该胆甾醇微球体的最后大小最适宜。另外，为更有利于达到该乳剂的稳定、微球体的大小和效能，可将表面活性剂加入该分散相或胆甾醇相中。
用于影响释放持续时间的胆甾醇衍生物包括胆甾醇乙酸酯、胆甾醇半琥珀酸酯、胆甾醇油酸酯、胆甾醇棕榈酸酯、胆甾醇硬脂酸酯等。可用胆甾醇相容的添加剂进一步影响释放，如油酸、油酸乙酯、油酸甲酯、三硬脂酸甘油酯等。
乳化剂的浓度、搅拌时间、搅拌速度和该搅拌的乳剂的温度将影响溶剂除去的速率、所得胆甾醇微球体的大小和质量。一般需要控制这些因素以获得能注射的微球体。通常可接受的微粒的大小范围是1-5,000μm。用于非胃肠注射的优选微粒大小为20-500μm。最优选的范围是30-200μm。更优选是40-100μm。
简单地说，聚乙烯醇(PVA)的表面活性剂水溶液是通过将PVA溶解于去离子水中制备。已知聚乙烯醇浓度高至6％是有效的，但是如果操作介质的粘度太高，可以限制该浓度。本发明中，优选聚乙烯醇浓度是1％(将5g PVA加入到500ml去离子水中)。将该表面活性剂溶液用磁力搅拌棒搅拌，在50-60℃下加热数小时直至所有的PVA溶解。将该溶液放冷至室温。将该PVA表面活性剂溶液倒入方形塑料容器中，用顶部搅拌器以450 RPM速度搅拌。将奥氮平和胆甾醇溶于二氯甲烷中。搅拌下，将该分散相直接、立即倒入PVA溶液中，室温下搅拌18小时，蒸发二氯甲烷，形成胆甾醇微球体。
在标准目的筛上通过分离该微球体收集胆甾醇微球体，用水或其它适当的介质洗涤，空气干燥。可以使用本领域技术人员已知的其它收集和干燥方法以及药学上可接受的设备。
本发明制剂中所用的奥氮平、奥氮平扑酸盐或其溶剂化物的粒度可以通过本领域技术人员已知的降低粒度方法控制和获得，如空气喷射研磨。依据所用制剂的类型以及所要求的该药物的释放性质而定，所研磨的药物在粒度上可由粗到细变化。粗粒子平均粒度约20-约60μm；中粒子约5-约20μm；细粒子小于5μm。
此处所用术语“哺乳动物”应指高级脊椎动物的哺乳纲。术语“哺乳动物”包括，但不限于人。此处所用术语“治疗”包括预防所提的症状或减轻或消除已有的症状。
奥氮平的有效剂量范围很宽，实际的给药剂量依据所治疗的病症而定。例如，成人治疗剂量每日可用约0.25-200mg，优选1-30mg，最优选1-25mg。因此，可调节该储存制剂以在数日至约一个月期间内能提供每日所要求的剂量。
如果设计为多剂量的剂型，需加入其它赋形剂，如防腐剂。例如，可用的防腐剂如，但不限于生育酚或没食子酸丙酯。其它防腐剂包括苯酚、甲苯酚、苯甲酸钠等。
最优选将该奥氮平制剂装在能防止该制剂潮湿和见光的包装材料中。例如，适宜的包装材料包括琥珀色高密度聚乙烯容器、琥珀色玻璃瓶、聚丙烯注射器以及其它容器，包括但不限于由防止透光的物质制成的用于香囊的囊泡包装。最优选该包装中包括一干燥剂包。可将容器用铝箔凸泡密封以提供所要求的保护并保持产品的稳定。
本发明所用物质可购买或通过本领域一般技术人员熟知的各种方法制备。奥氮平可按Chakrabarti在美国专利No.5,229,382(‘382)中所述制备，其全部内容结合本发明中作为参考。奥氮平扑酸盐和溶剂化物可通过将奥氮平与扑酸在适当的溶剂中混合，然后将得到的产物洗涤、干燥来制备。制备(1∶1)奥氮平扑酸盐需要等摩尔量的扑酸和奥氮平。制备双(奥氮平)扑酸盐(2∶1)，每摩尔扑酸需要二摩尔量的奥氮平。
申请者惊奇地发现奥氮平扑酸盐和溶剂化物的溶解度某种程度上与pH无关，尤其是在4-8范围内。这使得这些盐特别适于肌内注射，原因是肌肉的pH一般随运动、压力、代谢状态及伤口愈合在7.4和4之间的范围内变化。另外，双(奥氮平)盐还具有增强单位质量药物活性的优点，而增高最后微粒的装载量，并降低单位剂量的注射体积。
优选该制剂延长药学上有效量的奥氮平或其扑酸盐或溶剂化物的持续释放时间为7日以上，更优选为至少14日，最优选长至30日，同时其突发释放小于15％的活性组分。本领域技术人员了解该术语“突发”，其指活性组分的突然释放。另外，优选的制剂能通过21或更小的标准针注射，注射体积为2ml或2ml以下。其它合乎需要的特性包括使用毒理学上和药学上可接受的赋形剂。制剂要求为优选供皮下或肌内给药的适当的单位剂量形式。
此处权利要求的制剂可单独使用或者可以结合另一制剂使用。根据所选择的载体，此处权利要求的制剂可特别用于短时间起效的肌内给药或可作为储存制剂。奥氮平油性载体制剂可与胆甾醇(每单位体积多至50％量)微球体结合使用或者可以不用微球体单独使用。根据所使用的赋形剂的类型，胆甾醇微球体也可以以每单位注射体积多至并包括50％质量的量与油性载体和水混合。
下列实施例仅供说明之用，并不限定提出权利要求的本发明的范围。
                       制备1
                   工业级奥氮平中间体1
在适当的三颈瓶中加入以下物质：二甲亚砜(分析纯)：6体积中间体1         ：75gN-甲基哌嗪(试剂)：6当量中间体1可用技术熟练专业人员所知的方法制备。例如，在’382专利中所述的中间体1的制备方法。
加入液面下氮气喷射管线以除去反应过程中形成的氨。将该反应物加热至120℃，在整个反应中保持该温度。HPLC检测反应物直至剩余约5％的中间体1未反应。反应完成后，将混合液慢慢冷却至20℃(约2小时)。然后将该反应混合液转移至适当的三颈圆底烧瓶中，水浴。向搅拌的该溶液中加入10体积试剂级甲醇，在20℃下将该反应物搅拌30分钟。用约30分钟慢慢加入3体积的水。将该反应浆状液冷却至0-5℃，搅拌30分钟。将产物过滤，湿饼用冷甲醇洗涤。在45℃下将湿饼真空干燥过夜。产物证实为工业级奥氮平。收率：76.7％；效力98.1％。
                            制备2
                           II型
将270g工业级的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂样品悬浮于无水乙酸乙酯(2.7L)中。将该混合液加热至76℃，在76℃下保持30分钟。将该混合物冷却至室温。真空过滤分离所得到的产物。该产物经X-射线粉末分析证实为II型。得量：197g。
以上方法制备的II型为药学上优良的产品，效力≥97％，杂质总量＜0.5％，单独收率＞73％。
                            制备3
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂扑酸盐(奥氮平扑酸盐)的制备
A.加热下，将奥氮平(3.12g，0.01mol)溶于四氢呋喃(50ml)中。加热下，将扑酸(3.88g，0.01mol)溶于四氢呋喃(100ml)中。将两种溶液混合，在溶液还温热时，通过硅藻土垫过滤。然后将该黄色溶液转移至Buchi烧瓶中，减压蒸发(浴温50℃)。除去约50ml溶剂后，加入乙醇(50ml)，继续蒸发。再收集50ml溶剂后，再加入50ml乙醇。继续蒸发直至出现结晶。过滤收集黄色结晶，在120℃下高真空干燥。Mp 203-205℃。进行1H NMR、13C NMR和MS测定。HPLC纯度99.61％。1H光谱峰，8.4，s，2p，s，8.2，d，2p，d，7.9，s，1p，s，，7.8，d，2p，d，7.2，t，2p，t，7.1，t，2p，t，6.9，m，2p，6.7，m，1p，t？，6.4，s，1p，s，4.8，s，2p，s，3.6，br，4p，br，3.3，br，4p，br，2.8，s，3p，s，2.3，s，3p，s13C峰，171.4，156.6，154.6，154.5，143.7，138.2，135.1，129.5，128.9，128.0，126.9，126.6，125.8，124.0，123.1，122.9，121.8，121.6，119.3，118.5，1 17.8，115.9，51.9，43.6，42.0，19.3，14.4
                            制备4
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂扑酸盐二甲醇化物(奥氮平扑酸盐二甲醇化物)的制备
向装有磁力搅拌器的250ml烧杯中加入二甲亚砜(DMSO)(10ml，0.636M)、扑酸(2.49g，6.41mmol)和奥氮平(2.0g，6.40mmol)。在20-25℃下，将该浆状液搅拌至溶解。用10分钟将该溶液加入到于20-25℃下、装置机械搅拌器、含有甲醇(100ml)的250ml三颈瓶中。在开始加入到甲醇中稍后，该溶液变混浊，结晶开始形成。随着继续加入，固体增加。加入完毕后，将温度调节到5℃约15分钟，然后搅拌120分钟。过滤该浆状液。将烧瓶和湿饼用甲醇(25ml)洗涤。在50℃下，将该产物真空干燥过夜得到4.61g奥氮平扑酸盐二甲醇化物，经X-射线粉末衍射(XRPD)、TGA(8.2％)、气相色谱(GC)(8.6％甲醇)和核磁共振(NMR)分析(1∶1盐)证实。
                            制备5
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂扑酸盐THF溶剂化物(奥氮平扑酸盐THF溶剂化物)的制备
向装有磁力搅拌器的250ml三颈瓶中加入四氢呋喃(THF)(60ml)、扑酸(2.49g，6.41mmol)和奥氮平(2.0g，6.40mmol)。在20-25℃下，将该浆状液搅拌至溶解(约20分钟)。用10分钟向该THF溶液中加入甲醇(30ml)。加入完毕后，立即过滤一半该浆状液。然后在50℃下，将湿饼(1)真空干燥过夜得到2.07g。室温下将剩余的浆状液搅拌2小时，过滤。然后在50℃下，将湿饼(2)真空干燥过夜得到2.16g。两种情况下所分离的物质经XRPD、TGA(12.7-13.5％)和NMR分析(12.2-12.9％THF，1∶1盐)证实为奥氮平扑酸盐THF溶剂化物。
                            制备6
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂扑酸盐单水合物(奥氮平扑酸盐单水合物)的制备
向装有磁力搅拌器的适当的烧杯中加入二甲亚砜(22ml)、扑酸(2.49g，6.41mmol)和奥氮平(2.0g，6.40mmol)。在20-25℃下，将该浆状液搅拌至溶解(约20分钟)。用20分钟将该溶液加入到于40℃下、装置机械搅拌器、含有水(96ml)的250ml三颈瓶中。加入完毕后，在40℃下，将该浆状液搅拌约20分钟，用约30分钟冷却至20-25℃，过滤，用水(25ml)洗涤。在50℃下，将该产物真空干燥得到4.55g奥氮平扑酸盐单水合物，经XRPD、TGA(3.0％)和滴定(KF＝3.2％)分析证实。
                             制备7
A.双(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二
  氮杂)扑酸盐丙酮溶剂化物(双(奥氮平)扑酸盐丙酮溶剂化
  物)的制备
向装有搅拌器的100ml三颈瓶中加入丙酮(10ml)、扑酸(1.25g，3.22mmol)和奥氮平(2.0g，6.40mmol)。在20-25℃下，将该浆状液搅拌约60分钟，过滤。湿饼用丙酮(5ml)洗涤。在40℃下，将该产物真空干燥得到双(奥氮平)扑酸盐丙酮溶剂化物(3.24g)，经XRPD、TGA(7.0％)和NMR(3.7％丙酮，2∶1盐)分析证实。
B.双(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二
  氮杂)扑酸盐丙酮溶剂化物(双(奥氮平)扑酸盐丙酮溶剂化
  物)的制备
向装有搅拌器的100ml三颈瓶中加入二甲亚砜(10.8ml)和扑酸(3.75g，9.65mmol)。在20-25℃下，将该浆状液搅拌至溶解。用15-20分钟，将该溶液加入到于50℃下、装置机械搅拌器、含有丙酮(150ml)和奥氮平(6.0g，19.2mmol)的250ml三颈瓶中。加入完毕后，在50℃下将该浆状液搅拌约20分钟。用约60分钟将该浆状液冷却至20-25℃，搅拌60分钟，过滤。将湿饼用丙酮(15ml)洗涤。在20-25℃下，将一半湿饼再混入丙酮(54ml)中2小时，过滤，用丙酮(10ml)洗涤。在35-40℃下，将该产物真空干燥得到双(奥氮平)扑酸盐丙酮溶剂化物(4.54g)，经XRPD、TGA(5.8％)、GC(5.57％丙酮)和NMR分析(2∶1盐)证实。
                            制备8
双(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂)(双(奥氮平)扑酸盐单水合物)的制备
向装有搅拌器的100ml三颈瓶中加入二甲亚砜(10.8ml)和扑酸(3.75g，9.65mmol)。在20-25℃下，将该浆状液搅拌至溶解。用15-20分钟，将该溶液加入到于50℃下、装置机械搅拌器、含有丙酮(150ml)和奥氮平(6.0g，19.2mmol)的250ml三颈瓶中。加入完毕后，在50℃下将该浆状液搅拌约20分钟。用约60分钟将该浆状液冷却至20-25℃，搅拌60分钟，过滤。将湿饼用丙酮(15ml)洗涤。在35-40℃下，将一半湿饼真空干燥得到双(奥氮平)扑酸盐单水合物(5.01g)，经XRPD、TGA(3.3％)、GC、滴定(KF＝2.2％)分析和NMR分析(2∶1盐)证实。
                            制备9
(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂)二水合物D的制备
将100g工业级奥氮平(见制备1)的样品悬浮于水(500mL)中。在约25℃下，将该混合液搅拌约5天。真空过滤分离产物。产物经X-射线粉末分析证实为奥氮平二水合物D。得量：100g。TGA质量减失为10.2％。
                            制备10
(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂)二水合物E的制备
将0.5g工业级奥氮平的样品悬浮于乙酸乙酯(10mL)和甲苯(0.6mL)中。将该混合液加热至80℃直至所有的固体溶解。将该溶液冷却至60℃，慢慢加入水(1mL)。当溶液冷至室温时，形成结晶浆状液。真空过滤分离产物，室温条件下干燥。该产物经X-射线粉末分析和固态13C NMR证实为二水合物E。TGA质量减失为10.5％。得量：0.3g。
                            制备11
(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂)二水合物B的制备
将10g工业级奥氮平的样品悬浮于水(88mL)中。在约25℃下，将该混合液搅拌6小时。真空过滤分离产物。该产物经X-射线粉末分析证实为奥氮平二水合物B。得量：10.86g。
下列缩写用于以下表格中的实施例中：O                           ＝未测定奥氮平粒度O-F                         ＝细研的奥氮平；粒度小于5μmO-C                         ＝粗研的奥氮平；粒度20-60μmOPDM-C                      ＝粗研的奥氮平扑酸盐二甲醇化
                          物；粒度20-60μmOPDM-F                      ＝细研的奥氮平扑酸盐二甲醇化
                          物；粒度小于5μmOPMH                        ＝奥氮平扑酸盐单水合物OPMH-F                      ＝细研的奥氮平扑酸盐单水合物；
                          粒度小于5μmBOPM或BOP                   ＝双(奥氮平)扑酸盐单水合物BOPM-F或BOP＝F              ＝细研的双(奥氮平)扑酸盐单水合
                          物；粒度小于5μmaq                          ＝水溶液PEG200                      ＝平均分子量为200的聚乙二醇EtOH                        ＝乙醇CHITOSAN低MW、高MW        ＝低和高分子量的脱乙酰化甲壳质NaCMC                       ＝羧甲基纤维素钠，钠盐Wrt                         ＝相对于BRIJ-52                   ＝聚氧乙烯(2)十六烷基醚表面活性
                        剂Carnauba                    ＝蜡G-1726                    ＝聚氧乙烯(20)山梨糖醇蜂蜡衍生
                        物PLURONIC                    ＝非离子表面活性剂，为1，2-环氧
                        丙烷和环氧乙烷的嵌段共聚物。
                        该1，2-环氧丙烷嵌段插入两个环
                        氧乙烷嵌段之间。聚(氧乙烯)基
                        团在聚氧丙烯链的两端。
                        HO(CH2CH2O)a(CHCH3CH2O)b(C
                        H2CH2O)cH
字母符号代表该产物的物理形式：‘L’代表液体，‘P’代表糊，‘F’代表固体。数字符号中第一个数字(三位数中的两个数字)乘以300表示该疏水胶体的大约分子量。最后一个数字乘以10表示分子中环氧乙烷的大约量。NF                          ＝国家处方手册＝满足polaxamers的作
                          为pluronics的通用名称的标准LF和D                       ＝低泡沫型
                          包括：
                          PLURONICS F68
                          PLURONICS F 68NF
                          PLURONICS L121
                          PLURONICS L092MIGLYOL 810                 ＝分级植物脂肪酸C8和C10(辛酸/癸酸)
                          的甘油三酯MIGLOYOL 812              ＝与810只在C8/C10比率上不同。具有
                        较高的C10比率和粘度并且浊点较高。MIGLOYOL 840              ＝链长C8和C10饱和植物脂肪酸(癸酸/
                        辛酸)的丙二醇二酯CREMAPHOR EL              ＝蓖麻油和环氧乙烷聚乙氧基化的蓖麻油
                        的衍生物。含有蓖麻油酸酯、甘油和聚
                        乙二醇醚及蓖麻油的疏水部分和含有聚
                        乙二醇和乙氧基化甘油的亲水部分的混
                        合物。CHREMAPHORE               ＝每摩尔氢化蓖麻油中含有40摩尔环氧RH40                        乙烷CHREMAPHORE               ＝每摩尔氢化蓖麻油中含有60摩尔环氧RH60                        乙烷POVIDONE USP(K-           ＝聚乙烯吡咯烷酮     美国药典XXIII：k30)                         值：30(特性粘度)a-生育酚同义词            ＝维生素E、α-生育酚、2，5，7，8-四甲基-
                        2-(4’，8’，12’-三甲基十三烷基)-6-色
                        满醇NMP                       ＝1-甲基-2-吡咯烷酮CROTHIX                   ＝PEG 150季戊四基(pentoarythrityl)四硬
                        脂酸酯SYNCROWAX                 ＝合成蜂蜡POLAWAX                   ＝乳化蜡吐温20                    ＝聚氧乙烯20山梨糖醇酐单月桂酸酯，
                        山梨糖醇的月桂酸酯。20代表20摩尔
                        的环氧乙烷与1摩尔的山梨糖醇共聚。吐温80                    ＝聚氧乙烯80山梨糖醇酐单油酸酯，山
                        梨糖醇的油酸酯。80代表80摩尔的环
                   氧乙烷与1摩尔的山梨糖醇共聚。
                   实施例1
PLURONICS：将PLURONICF68NF(50g)混于111ml HPLC级水中。将该混合液用刮铲间歇性搅拌，在冷却器中冷却。用超声器帮助分散未溶解的物质。将该混合溶液冷却，搅拌直至得到澄清溶液。用刮铲将奥氮平(300mg)与10ml该PLUROMC溶液混合直至均相。将该混合液冷却保存，备用。
用实施例1中所述基本相同的方法制备下列实施例。
 实施例编号   活性物                介质   介质中活性物浓度
    2     O-F  45％PLURONIC  F68NF，水溶液   30mg/ml
    3     O-F  45％PLURONIC  F68，水溶液   30mg/g
    4     O-F  45％PLURONIC  F68NF，水溶液   90mg/ml
    5     O-F  41％PLURONIC  F68NF，水溶液   30mg/ml
    6     O-F  41％PLURONIC  F68NF，水溶液   90mg/ml
    7     O-C  40％PLURONIC  F68，水溶液   40mg/ml
    8     O-F  45％PLURONIC  F68，水溶液   31mg/ml
    9     O-F  41％PLURONIC  F68，水溶液   30mg/ml
    10     O-F  41％PLURONIC  F68，水溶液   90mg/ml
    11     O-F  45％PLURONIC  F68，水溶液   120mg/ml
    12     O-F  41％PLURONIC  F68，水溶液   120mg/ml
                       实施例13
蔗糖二乙酸六异丁酸酯(SDHB)：在烧杯中，用刮铲将10％乙醇和90％ SDHB的溶液混合至均相。在一烧杯中称入研磨的奥氮平(150mg)。加入SDHB溶液(5ml)，用刮铲搅拌直至奥氮平均匀混入该介质中。
用实施例13中所述基本相同的方法制备下列实施例。
 实施例编号   活性物             介质   介质中活性物浓度
    14     O-F  90％SDHB，10％EtOH   30mg/ml
    15     O-F  75％SDHB，16.7％PEG 200，8.3％EtOH   30mg/ml
    16     O-F  75％SDHB，l0％PEG 200，15％EtOH   30mg/ml
    17     O-F  90％SDHB，10％EtOH   30mg/ml
    18     O-F  PEG 200(10％w/w)，乙醇-200规定(15％ w/w)，SDHB(75％)   29mg/g
                       实施例19
Chitosan：将水(70g)称入一烧杯中。加入乳酸(1g)，再加入2gChitosan，最后加入300mg奥氮平。用刮铲搅拌该混合液至均匀。
用实施例19中所述基本相同的方法制备下列实施例。
实施例编号   活性物            介质 介质中活性物浓度
 20   O-C  96％H2O，1.4％乳酸，2.7％低MW CHITOSAN 30mg/g
 21    O-C  96％H2O，1.4％乳酸，2.7％高MW CHITOSAN 30mg/g
                       实施例22
CHITOSAN：将水(25g)称入一烧杯中。加入乳酸(0.5g)，再加入765mg奥氮平，最后加入1g CHITOSAN。用刮铲搅拌该混合液至均匀。
用实施例22中所述基本相同的方法制备下列实施例。
 实施例编号   活性物            介质     介质中活性物浓度
    23     O-C  96％H2O，1.4％乳酸，2.7％低分子量脱乙酰壳多糖     30mg/g
    24     O-C  96％H2O，1.4％乳酸，2.7％高分子量脱乙酰壳多糖     30mg/g
                       实施例25
其他的：将NaCMC(2g)称入一烧杯中，加入100ml水。室温下，在搅拌盘上用磁力搅拌棒将该混合液搅拌至所有的固体溶解。在一烧杯中称入奥氮平(150mg)，加入4.85ml NaCMC介质。用刮铲搅拌该混合液至混合均匀。使用前将该制剂振摇或搅拌使其再悬浮。
用实施例25中所述基本相同的方法制备下列实施例。
实施例编号   活性物        介质     介质中活性物浓度
    26     O-F  2％NaCMC，水溶液     30mg/ml
    27     O  Na Aginate，H2O     10％
                       实施例28
油：将研磨的奥氮平(120mg)称入一烧杯中，加入3.88mlMIGLYOL 812油。用刮铲将该混合液搅拌至均匀。制剂中的固体易沉降，因此使用前将该制剂振摇或搅拌使其再悬浮。
用实施例28中所述基本相同的方法制备下列实施例。
实施例编号     活性物              介质   介质中活性物浓度
    29     O-F  MIGLYOL 812   30mg/ml
    30     OPDM-C  芝麻油   30mg/ml
    31     OPDM-F  MIGLYOL 812   30mg/ml
    32     OPDM-C  MIGLYOL 812   30mg/ml
    33     O-F  芝麻油   30mg/ml
    34     O-F  芝麻油   30mg/ml
    35     O-二水合物  芝麻油   30mg/ml
    36     O-C  芝麻油   30mg/ml
    37     O  芝麻油，0.5g未胶化单硬脂酸铝   30mg/ml
    38     O  芝麻油；未胶化单硬脂酸铝(30mg/ml)   30mg/ml
    39     O-C  95％ MIGLYOL 840，5％油酸   30mg/ml
    40     O-C  90％芝麻油，10％油酸   30mg/ml
                       实施例41
油酸：将油酸(0.54ml)和300mg奥氮平一起温热。然后加入MIGLYOL 840油(9.2ml)，慢慢温热将所有固体溶解。
用实施例41中所述基本相同的方法制备下列实施例。
实施例编号   活性物             介质   介质中活性物浓度
    42     O-C  油酸(2M wrt O)，MIGLYOL 840   30mg/ml
    43     O-C  MIGLYOL 840中油酸(2M wrt O)   40mg/ml
    44     O-C  MIGLYOL 840中油酸(2M wrt O)   30mg/ml
    45     O-C  MIGLYOL 840中油酸(2M wrt 0)   31mg/ml
    46     O-F  油酸(100ml/ml)；芝麻油   30mg/ml
    47     O-C  CREMAPHOR EL   40mg/ml
    48     O-C  CREMAPHOR EL   31mg/ml
    49     O-C  CREMAPHOR EL   30mg/ml
    50     O-F  CREMAPHOR EL   30mg/ml
    51     O-C  油酸乙酯   30mg/ml
    52     O-C  苯甲醇   30mg/ml
    53     O-C  苯甲酸苄酯   30mg/ml
    54     O  PLURONIC L121   30mg/g
    55     O-F  PLURONIC L092   30mg/ml
    56     O-F  PLURONIC L121   30mg/ml
                       实施例57
胶化油：为胶化所述油，将25g单硬脂酸铝加入到含475g芝麻油的烧瓶中。将该油用带有不锈钢螺旋桨的固定混合器混合，其间用油浴加热至155℃ 20分钟。该过程中系统内通入氮气。然后将该油冷至室温。将研磨的奥氮平(120mg)称入一烧杯中，加入3.88ml胶化的芝麻油。用刮铲将该混合液充分搅拌至均匀。
用实施例57中所述基本相同的方法制备下列实施例。
实施例编号     活性物                介质  介质中活性物浓度
    58     O-F  95％胶化芝麻油，5％单硬脂酸铝  30mg/ml
    59     O-C  95％胶化芝麻油，5％单硬脂酸铝  30mg/ml
    60     O-二水合物  95％胶化芝麻油，5％单硬脂酸铝  30mg/ml
                        实施例61
蜡/油：将白蜡(400mg)称入一烧杯中，加入3.6g MIGLYOL812油。用水浴将该混合液加热至约80℃直至该蜡熔化。然后用刮铲搅拌至均匀。向该烧杯中加入研磨的奥氮平(1g)，用刮铲搅拌至混合均匀。混合下，将该混合液冷却至室温。
用实施例61中所述基本相同的方法制备下列实施例。在某些情况下，用手提式匀浆器均化该混合液以减少较大的粒度和活性组分的聚集物。
实施例编号   活性物               介质   介质中活性物浓度
    62     O-F  90％MIGLYOL 812，10％白蜡   200mg/ml
    63     O-F  90％MIGLYOL 812，10％G-1726   300mg/ml
    64     O-F  90％MIGLYOL 812，10％G-1726   400mg/ml
    65     O-F  90％MIGLYOL 812，10％白蜡   300mg/ml
    66     O-F  90％MIGLYOL 812，10％G-1726   200mg/ml
    67     O-F  57.5％MIGLYOL 812，2.5％油酸乙酯，10％白蜡   300mg/ml
    68     O-F  90％MIGLYOL 812，10％白蜡   400mg/ml
    69     O-F  50％MIGLYOL 812，50％ BRIJ 52   300mg/ml
    70  O-F  80％MIGLYOL 812，20％Polawax   300mg/ml
    71  OPDM-F  90％MIGLYOL 812，10％G-1726   200mg/ml
    72  O-F  95％MIGLYOL 812，5％G-1726   300mg/ml
    73  O-F  95％MIGLYOL 812，5％白蜡   300mg/ml
    74  OPDM-F  90％MIGLYOL 812，10％G-1726   150mg/ml
    75  O-F  90％MIGLYOL 812，10％syncrowax   300mg/ml
    76  O-F  65％MIGLYOL 812，35％Crothix   300mg/ml
    77  OPMH-F  90％MIGLYOL 812，10％白蜡   300mg/ml
    78  OPMH-F  90％MIGLYOL 812，10％Polawax   300mg/ml
    79  OPMH-F  80％MIGLYOL 812，20％白蜡   300mg/ml
    80  OPMH-F  90％MIGLYOL 812，10％白蜡   400mg/ml
    81  OPMH-F  90％MIGLYOL 812，10％Polawax   400mg/ml
    82  OPMH-F  95％MIGLYOL 812，5％白蜡   400mg/ml
    83  OPMH-F  90％MIGLYOL 812，10％Polawax   350mg/ml
    84  OPMH-F  95％MIGLYOL 812，5％白蜡   350mg/ml
    85  OPMH-F  95％MIGLYOL 812，5％白蜡   350mg/ml
    86  OPMH-F  85％MIGLYOL 812，15％Polawax   300mg/ml
    87  OPMH-F  90％MIGLYOL 812，10％G-1726   300mg/ml
    88  OPMH-F  90％MIGLYOL 812，10％白蜡   300mg/ml
    89  BOPM-F  90％MIGLYOL 812，10％白蜡   300mg/ml
    90  BOPM-F丙酮溶剂化物  90％MIGLYOL 812，10％白蜡   300mg/ml
    91  BOPM-FDMSO杂质  90％MIGLYOL 812，10％白蜡   300mg/ml
    92  O  90％MIGLYOL 812，10％G-1726   300mg/g
    93  O  90％MIGLYOL 812，10％ G-1726，0.03％没食子酸丙酯     300mg/g
    94  OPDM-F  90％MIGLYOL 812，10％G-1726     200mg/g
    95  BOPM-F  90％MIGLYOL 812，10％白蜡     30％
    96  OPMH-F  90％MIGLYOL 812，10％白蜡     30％
                         实施例97
卵磷脂：用刮铲将奥氮平(500mg)加12.0g卵磷脂充分搅拌约15分钟以确保均匀。
                         实施例98
卵磷脂+α-生育酚：将卵磷脂(8.9972g)加1.0204g α-生育酚充分搅拌，冰箱中放置过夜。将该混合液充分搅拌，然后加入300.7mg奥氮平，混匀。
                         实施例99
卵磷脂/NMP：将奥氮平(500mg)溶于3ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中。加入卵磷脂(9ml)，用刮铲充分搅拌约15分钟得到均匀混合液。
                         实施例100
胆甾醇/POVIDONE USP(K-30)/乙基纤维素/NMP：将奥氮平(500mg)、乙基纤维素(0.062g)和NMP(5ml)充分搅拌，慢慢加热2-3分钟直至得到澄清溶液。然后加入POVIDONE USP(K-30)(0.309g)和胆甾醇(2.475g)得到稠胶状制剂，均匀干燥。
                         实施例101
胆甾醇/POVIDONE USP(K-30)/乙基纤维素/NMP：将胆甾醇(2.475g)、0.3098g POVIDONE USP(K-30)、0.0622g乙基纤维素和9.1686g NMP称入25ml烧杯中。将烧杯中的物质充分混合，稍稍加热溶解任何不溶的物质。溶解时，注意尽量少加热。将该澄清溶液冷却，向其中加入混合均匀的500 mg奥氮平，得到澄清的浅黄色溶液。
                       实施例102
卵磷脂/胆甾醇/POVIDONE USP(K-30)/乙基纤维素/NMP：将0.2511g POVIDONE USP(K-30)称入一烧杯中。向其中加入300.5mg粗-奥氮平、28.5mg乙基纤维素和2.008g胆甾醇。将该干混合物充分搅拌。向该干混合物中加入0.7463 g α-生育酚，充分搅拌该混合物。向其中加入3.3806g卵磷脂，混匀。然后再加入3.0825g卵磷脂，再混匀。
                       实施例103
卵磷脂/胆甾醇/POVIDONE USP(K-30)/乙基纤维素/NMP：将粗-奥氮平(300.7mg)、2.5821g NMP和25.4mg乙基纤维素充分搅拌。向其中加入248.0mg POVIDONE USP(K-30)、2.0008g胆甾醇和2.6020g卵磷脂。将该制剂充分搅拌。将混合物分层，在37℃外浴中加热5分钟。在该稠溶液中凝结形成软块状物。加入卵磷脂(2.5074g)，混匀。最后该剂型似乎失去该胶样凝结并形成奥氮平混悬液。
用以上实施例97-103中所述基本相同的方法制备下列实施例。
实施例编号 活性物              介质   介质中活性物浓度   实施例
    104  O-C  卵磷脂   41.6mg/g     95
    105  O-C  10％ α-生育酚，90％卵磷脂   30mg/ml     96
    106  O  25％NMP，75％卵磷脂   41.6mg/ml     97
    107  O  75％卵磷脂，25％NMP   30mg/ml     97
    108  O-C  25％NMP，75％卵磷脂   41mg/g     97
  109  O-C 27.8％ NMP，72.2％卵磷脂   30mg/ml   97
  110  O 31.5％胆甾醇，3.9％POVIDONE USP(K-30)，0.8％乙基纤维素，63.7％NMP   63.7mg/g   98
  111  O 20.6％胆甾醇，2.6％POVIDONE USP(K-30)，0.5％乙基纤维素，42.7％NMP，34.6％卵磷脂   15.0mg/g (a)98(b)然后用卵磷脂稀释
  112  O-C 2.6％ POVIDONE USP(K-30)，20.6％胆甾醇，0.5％乙基纤维素，76.3％ NMP   41.6mg/g   99
  113  O-C 19.7％胆甾醇，2.46％POVIDONE USP(K-30)，0.54％乙基纤维素，39.8％NMP，33.5％卵磷脂   39.8mg/g   99
  114  O-C 7.9％α-生育酚，0.3％乙基纤维素，2.63％POVIDONE USP(K-30)，21％胆甾醇，68.1％卵磷脂   31.55mg/g (a)100(b)然后用卵磷脂稀释
  115  O-C 0.25％乙基纤维素，2.5％PVP，20％胆甾醇，7.7％ α-生育酚，69.5％卵磷脂   29mg/g   103
  116  O 66.8％卵磷脂，0.25％乙基纤维素，2.5％ POVIDONE，USP(K-30)，20％胆甾醇，20％ α-生育酚   30mg/ml   100
  117  O-C 25.9％NMP，0.26％乙基纤维   30mg/ml   101
素，2.49％ POVIDONE USP(K-30)，20.1％胆甾醇，51.3％卵磷脂
                      实施例118
                 奥氮平-胆甾醇微粒
将5g(1％)聚乙烯醇(PVA)加入到500ml去离子水中。将该溶液用磁力搅拌棒搅拌，温热数小时直至所有的PVA溶解。将该混合液冷却至室温。将该溶液倒入一方形塑料容器中，用顶部搅拌器以450RPM速度搅拌。将1.2g奥氮平和8.8g胆甾醇溶于100ml二氯甲烷中。加入该PVA溶液，将该混合液搅拌18小时。微粒的收集：
方法1：将PVA/奥氮平溶液分别倾倒通过100和230目筛(美国标准)。弃去粗的和细的部分。将粒子从该230目筛中用水洗入装有Whatman #4滤纸的布氏漏斗中，真空过滤。将该粒子转移至称重皿中，空气干燥。收集的粒度：＞63μm-＜150μm。
方法2：将PVA/奥氮平溶液用装有Whatman #4滤纸的布氏漏斗真空过滤，用水洗涤。将该粒子转移至称重皿中，空气干燥。将该粒子通过30目筛(美国标准)干燥过筛除去较大粒子。
方法3：将PVA/奥氮平溶液倾倒通过230目筛(美国标准)。将粒子从该筛中用水洗入装有Whatman #4滤纸的布氏漏斗中，真空过滤。将该粒子转移至称重皿中，空气干燥。收集的粒度：＞63μm。
方法4：将PVA/奥氮平溶液倾倒通过230目筛(美国标准)。将粒子从该筛中用水洗入装有Whatman #4滤纸的布氏漏斗中，真空过滤。将该粒子转移至称重皿中，空气干燥。将干燥的粒子通过100目筛(美国标准)过筛。收集的粒度：＞63μm-＜150μm。
方法5：将PVA/奥氮平溶液倾倒通过100目筛(美国标准)。将粒子从该筛中用水洗入装有Whatman #4滤纸的布氏漏斗中，真空过滤。将该粒子转移至称重皿中，空气干燥。收集的粒度：＞150μm。将过筛后的PVA/奥氮平溶液离心，倾析。将该颗粒用装有Whatman #4滤纸的布氏漏斗真空过滤，转移至称重皿中，空气干燥。收集的粒度：＜150μm。
方法6：将PVA/奥氮平溶液通过装有Whatman #4滤纸的布氏漏斗真空过滤并用水洗涤。将该粒子转移至称重皿中，空气干燥。
高效液相色谱测定该产物效力。
实施例编号     活性物     赋形剂   其它赋形剂/浓度    活性物浓度(理论值)   活性物溶剂   萃取浴  搅拌速度     搅拌时间     微粒收集
    119     O-F     胆甾醇   -     9.9％   100mlCH2Cl2   500ml 1％PVA  450rpm     18hrs     重力过滤：空气干燥；过30目筛
    120     O-F     胆甾醇   -     10.2％   100mlCH2Cl2   冷却至20℃的500ml 1％PVA  500rpm     4hrs     方法2
    121     O-未研磨     胆甾醇   -     8.1％   10mlCH2Cl2   冷却至20℃的100ml 1％PVA  500rpm     3hrs     方法6
    122     O-F     胆甾醇     28.9％   15mlCH2Cl2   50ml 1％PVA  260rpm     3.5hrs     方法1
    123     O-F     胆甾醇     ＜100＞230＝15％   50mlCH2Cl2   250ml 1％PVA  450rpm     16hrs     方法1
    124     O-F     胆甾醇     ＜100＞230＝26.4％   200mlCH2Cl2   750ml 1％PVA  250rpm     16hrs     方法1
    125     O-F     胆甾醇     ＜100＞230＝21.4％   200mlCH2Cl2   750ml 1％PVA  250rpm     16hrs     方法1
    126     O-C     胆甾醇   油酸乙酯(10％)     17.2％   60mlCH2Cl2   0.5％PVA  428rpm     7hrs     方法1
    127     O-C     胆甾醇   油酸乙酯(15％)     15.4％   60mlCH2Cl2   0.5％PVA  393rpm     7hrs     方法1
    128     O-C     胆甾醇   油酸乙酯(5％)     16.9％   60mlCH2Cl2   0.5％PVA  397rpm     7hrs     方法1
    129     O-F     胆甾醇     油酸乙酯(10％)     (25％)   260mlCH2Cl2   1200ml 1％PVA   430-481rpm   18hrs     方法1
    130     O-F     胆甾醇     (50％)   25mlCH2Cl2   1％PVA   453rpm   14.5hrs     方法1
    131     O-F     胆甾醇     油酸乙酯(2.5％)     (50％)   25mlCH2Cl2   1％PVA   457rpm   14.5hrs     方法3
    132     O-F     胆甾醇     -     23.9％   30mlCH2Cl2   250ml 1％PVA   400rpm   16hrs     方法4
    133     O-F     胆甾醇     -     29.6％   35mlCH2Cl2   250ml 1％PVA   400rpm   16hrs     方法4
    134     O-F     胆甾醇     10％油酸     34.5％   25mlCH2Cl2   250ml 1％PVA   400rpm   16hrs     方法4
    135     O-F     胆甾醇     10％油酸     32.3％   30mlCH2Cl2   250ml 1％PVA   400rpm   16hrs     方法4
    136     O-F     胆甾醇     -     20.5％   200mlCH2Cl2   750ml 1％PVA   380rpm   16hrs     方法4
    137     O-F     胆甾醇     -     37.3％   200mlCH2Cl2   750ml 1％PVA   250rpm   16hrs     方法4
    138     O-F     胆甾醇     -     23.5％   200mlCH2Cl2   750ml 1％PVA   300rpm   16hrs     方法4
    139     O-F     胆甾醇     -     31.8％   200mlCH2Cl2   750ml 1％PVA   400rpm   16hrs     方法4
    140     O-F     胆甾醇     2.5％油酸乙酯     25.3％   50mlCH2Cl2   200ml 1％PVA   400rpm   16hrs     方法4
    141     O-F 胆甾醇   10％油酸乙酯     24.6％   50mlCH2Cl2   200ml 1％PVA  400rpm   16hrs     方法4
    142     O-F 胆甾醇   20％油酸乙酯     24.7％   50mlCH2Cl2   200ml 1％PVA  400rpm   16hrs     方法4
    143     O-F 胆甾醇   2.5％油酸乙酯     19.3％   50mlCH2Cl2   200ml 1％PVA  380rpm   16hrs     方法4
    144     O-F 胆甾醇   10％G-1726     28.9％   50mlCH2Cl2   200ml 1％PVA  375rpm   16hrs     方法4
    145     O-F 胆甾醇乙酸酯   -     (30％)   30mlCH2Cl2   320ml 1％PVA  346rpm     方法6
    146     O-F 胆甾醇乙酸酯   -     5.2％   10mlCH2Cl2   60ml 1％PVA  260rpm   3hrs     方法2
    147     O-F 胆甾醇乙酸酯     4.3％   5mlCH2Cl2   200ml 1％PVA20C方形容器  400rpm   6hrs     方法2
    148     O-F 胆甾醇半琥珀酸酯     (30％)   30mlCH2Cl2   300ml 1％PVA  353rpm     方法6
    149     O-F 胆甾醇半琥珀酸酯     8.8％   5mlCH2Cl2   100ml 1％PVA  400rpm   3hrs     方法2
    150     O-F 胆甾醇半琥珀酸酯     9.3％   25mlCH2Cl2   500ml 1％PVA20 C方形容器  400rpm   过夜     方法2
    151     O-F 胆甾醇半琥珀酸酯     10％   35mlCH2Cl2   250ml 1％PVA方形塑料容器  450rpm   4hrs   在PVA中静置过夜，方
   法1
    152     O-F   胆甾醇半琥珀酸酯    9.9％   50mlCH2Cl2  250ml 1％PVA方形塑料容器  600rpm   15hrs    方法1
    153     O-F   胆甾醇半琥珀酸酯    ＞150＝8.4％＜150＝8.9％   50mlCH2Cl2  250ml 1％PVA方形塑料容器  650rpm   15hrs    方法5
    154     O-F   胆甾醇半琥珀酸酯    ＞150＝9.0％＜150＞63＝8.2％，＜63＝7.8％   50mlCH2Cl2  250ml 1％PVA方形塑料容器  650rpm   15hrs    方法1，方法5
    155     O-F   胆甾醇半琥珀酸酯     9.9％   50mlCH2Cl2  250ml 1％PVA方形塑料容器  650rpm   15hrs    方法1
    156     O-F   胆甾醇油酸酯     2.3％   4mlCH2Cl2  200ml 1％PVA  400rpm   3.5hrs    方法2
    157     O-F   胆甾醇油酸酯 -     8.0％   10mlCH2Cl2  60ml 1％PVA  260rpm   3hrs    方法1
    158     O-F   胆甾醇棕榈酸酯     (30％)   40mlCH2Cl2  300ml 1％PVA  350rpm    方法6
    159     O-F   胆甾醇棕榈酸酯     12.0％   50mlCH2Cl2  250ml 1％PVA   过夜    方法2
    160     O-F   胆甾醇棕榈酸酯     7.3％   10mlCH2Cl2  200ml 1％PVA  400rpm   3.5hrs    方法2
    161     O-F   胆甾醇棕榈酸酯     10.8％   50mlCH2Cl2  250ml 1％PVA  350rpm   15hrs    方法1
    162     O-F   胆甾醇棕榈酸酯     11.9％   50mlCH2Cl2  250ml 1％PVA  350rpm   15hrs     方法5
    163     O-F   胆甾醇硬脂酸酯     7.4％   5mlCH2Cl2   3.5hrs
    164     O-F   胆甾醇硬脂酸酯     (13％)   40mlCH2Cl2  250ml 1％PVA  400rpm   过夜     方法2
* “＜100，＞230＝(XXX％)”代表用粒度范围小于100目和大于230目筛出的颗粒。分析该筛出部分(sieve cut)作为以百分数表示的效力**“＞150＝(XXX％)＜150＝(XXX％)”代表该筛出部分大于150uμ＝分析的奥氮平浓度和该筛出部分小于150uμ＝分析的奥氮平浓度
                       实施例165
                      喷雾干燥
将奥氮平(0.5g研磨的)和4.5g胆甾醇溶于50ml二氯甲烷中。用带有60cm长干燥柱的、实验室规模的Yamato喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥。干燥条件如下：内温＝50℃，外温＝33℃，空气流量＝55m3，喷射雾化体积＝0.55Kgf/cm3。将微粒收集在出口处的管形瓶中，过筛至63-150μm粒度，用高效液相色谱测定效力。
用实施例164中所述基本相同的方法制备下列实施例。
实施例编号   活性物 赋形剂 其它赋形剂/浓度   活性物浓度(理论值)   活性物溶剂   入口温度(℃)   出口温度(℃)    空气流量(m3/min)     喷射雾化体积(Kgf/cm3)
    166     O 胆甾醇   8.6％   50ml CH2Cl2     50     33     0.55     0.5-0.6
    167     O-F 胆甾醇   29.5％   100ml CH2Cl2     50     29     0.53     0.2
    168     O-F 胆甾醇 2.5％油酸乙酯   29.5％   100ml CH2Cl2     60     40     0.55     0.2
    169     O 胆甾醇乙酸酯 33.3％ Tristear n   (33.3％)   CHCl3     40     25     0.65     0.1-0.4
    170     O 胆甾醇乙酸酯   (50％)   CHCl3     40     25     0.65     0.1-0.4
                      方法概述
将制剂混合，装入5ml注射器中。从一次性塑料吸管中切掉尖，装在该注射器上。将渗析管切成5-6cm长，置于有水的烧杯中保持湿润。将该渗析管一端用管夹夹紧。在一天平上称出该空渗析管重量，从注射器中向该管中注入1ml制剂。将开口端夹紧，记录最后重量。将充满的渗析管置于37℃装有250ml pH7.4的Dulbecco氏磷酸盐缓冲液的900ml溶解器中。将该容器放入Vankel溶解装置中，其搅拌器旋转速度50 RPM。停止搅拌器旋转，用手拉出样品，用移液管取出2ml等分试样。在2、4、8、12、24、48小时以及在48小时至4周的期间内以连续24小时间隔取样。在2、4、8和12小时样品中，用2ml新缓冲液置换其介质。在每24小时处，将所有的介质体积用预热至37℃的新介质置换。将该样品直接放入HPLC管形瓶中，用高压液相色谱测定效力。
用以上所述的释放试验测定制剂，并发现其在48小时至长至4周时间内具有可接受的活性物的延缓释放速率。
                      家兔试验
选择新西兰白兔对储存制剂进行评定，原因是该兔腿部肌肉的大小易于给药和对注射部位的评定。
用三只同性别兔对每个以生物利用度为基础选择的制剂进行试验。该兔至少5个月大，重量2.5-5kg。用20或21标准针给兔股二头肌处单注射。给药体积随制剂的浓度变化，但每次注射不超过2mL。每kg体重给予该兔10mg奥氮平。
在给药前、给药后4小时以及给药1、2、7、10和14日后的每天，从中耳动脉或颈静脉内收集2mL血液样本至肝素化的收集管中。收集血浆，用HPLC测定奥氮平的血浆浓度。
在家兔试验中测定本发明的制剂，发现其显示出有效浓度的奥氮平长达14日。
                       狗试验
选择搜索犬进行实验，原因是对在狗中奥氮平的药物动力学了解较多。由于性别间奥氮平的药物动力学无差别，所以不基于性别选择狗。用三只狗(雄性或雌性)对每个制剂进行试验。狗为成年狗(＞6个月)，体重8-21kg。用20或21标准针给狗臀部或股二头肌处单针注射。给药体积随制剂的浓度变化，但每次注射不超过2mL。每kg体重给予该狗10mg奥氮平。
在每个时间点处，从颈静脉内收集2mL血液样本至肝素化的收集管中。在给药前和给药后整个28日时间内的不同时间点处收集血液样本。一般时间点在给药后0.5、1、2、4、8和24小时处以及给药2、4、7、14、2l和28日后的每天。收集血浆，用HPLC测定奥氮平的血浆浓度。
在狗试验中测定本发明的制剂，发现其显示出有效浓度的奥氮平长达28日。

Claims (33)

1.包含作为活性组分的奥氮平或其扑酸盐或溶剂化物以及一种或多种选自油性载体或胆甾醇微球体载体的载体的制剂。
2.根据权利要求1所要求的制剂，其中该制剂能延缓长达7日以上的释放，并且其突发释放小于15％的该活性组分。
3.根据权利要求1所要求的制剂，其中该载体为油性载体。
4.根据权利要求1所要求的制剂，其中该载体选自：PLURONICS、纤维素、树胶、多糖树胶、植物油、精炼分级油、蔗糖二乙酸六异丁酸酯、脱乙酰壳多糖、卵磷脂和POVIDONE。
5.根据权利要求4所要求的制剂，其中该载体选自：PLURONICS、纤维素树胶、多糖树胶、植物油和精炼分级油。
6.根据权利要求2所要求的制剂，其中该制剂还可含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所要求的制剂，其中该药学上可接受的赋形剂选自胶凝剂和抗水合剂。
8.根据权利要求7所要求的制剂，其包含奥氮平扑酸盐单水合物、MIGLYOL812和白蜡。
9.根据权利要求1所要求的制剂，其中奥氮平是基本纯的II型多晶型物，其具有由如下晶面间距代表的典型的X-射线粉末衍射图：
                d(A)
                10.2689
                8.577
                7.4721
                7.125
                6.1459
                6.071
                5.4849
                5.2181
                 5.1251
                 4.9874
                 4.7665
                 4.7158
                 4.4787
                 4.3307
                 4.2294
                 4.141
                 3.9873
                 3.7206
                 3.5645
                 3.5366
                 3.3828
                 3.2516
                 3.134
                 3.0848
                 3.0638
                 3.0111
                 2.8739
                 2.8102
                 2.7217
                 2.6432
                 2.6007
                                    。
10.根据权利要求1所要求的制剂，其中该载体为胆甾醇微粒。
11.根据权利要求10所要求的制剂，其中该微粒为微球体。
12.根据权利要求10所要求的制剂，其中该胆甾醇选自：胆甾醇、胆甾醇棕榈酸酯、胆甾醇油酸酯、胆甾醇硬脂酸酯和胆甾醇半琥珀酸酯。
13.根据权利要求10所要求的制剂，其中该微球体具有的粒度为20-500μm。
14.根据权利要求13所要求的制剂，其中该粒度为30-200μm。
15.根据权利要求14所要求的制剂，其中该粒度为40-100m。
16.根据权利要求10所要求的制剂，其中在油性载体中给予该微球体。
17.根据权利要求16所要求的制剂，其中该油性载体选自：PLURONICS、纤维素树胶、多糖树胶、植物油和精炼分级油。
18.根据权利要求1所要求的制剂用作储存(depot)剂型。
19.根据权利要求1所要求的制剂用作快速起效的肌内剂型。
20.根据权利要求1所要求的制剂，其中该活性组分选自：奥氮平、奥氮平二水合物D、奥氮平扑酸盐、奥氮平扑酸盐二甲醇化物、奥氮平扑酸盐单水合物、奥氮平扑酸盐THF溶剂化物、双(奥氮平)扑酸盐丙酮溶剂化物和双(奥氮平)扑酸盐单水合物。
21.根据权利要求20所要求的制剂，其中该活性组分是研磨的。
22.根据权利要求21所要求的制剂，其中该粒度为20-60m。
23.根据权利要求22所要求的制剂，其中该粒度为5-20μm。
24.根据权利要求23所要求的制剂，其中该研磨的粒子小于或等于5μm。
25.根据权利要求20所要求的制剂，其中该活性组分是奥氮平扑酸盐单水合物，其具有由如下晶面间距代表的典型的X-射线粉末衍射图：
                  d-间距           强度
                 10.76             98
                 9.20              62
                 8.38              85
                 8.18         24
                 7.62         20
                 6.67         18
                 6.56         18
                 6.51         20
                 6.44         20
                 6.11         26
                 5.88         22
                 5.64         15
                 5.38         100
                 4.90         11
                 4.72         12
                 4.64         17
                 4.48         18
                 4.35         23
                 4.29         31
                 4.24         32
                 4.09         71
                 4.02         84
                 3.98         73
                 3.81         23
                 3.62         14
                 3.52         30
                 3.39         11
                 3.25         12
                 2.90         15
                 2.85         13
                                           。
26.根据权利要求20所要求的制剂，其中该活性组分是双(奥氮平)单水合物，其具有由如下晶面间距代表的典型的X-射线粉末衍射图：
            d-间距        强度
           15.77          26
           10.44          23
           9.64           24
           9.31           13
           8.27           23
           8.17           14
           8.13           14
           7.84           27
           7.81           30
           7.41           60
           7.12           40
           7.00           13
           6.96           13
           6.55           45
           6.18           53
           5.87           38
           5.80           19
           5.59           89
           5.25           26
           5.00           34
           4.96           31
           4.88           61
           4.85           73
           4.71           34
           4.52           19
           4.33           11
           4.19           100
           4.12           48
           4.05           39
           3.97           30
           3.89           31
               3.80              29
               3.72              20
               3.70              21
               3.58              33
               3.45              27
               3.04              13
               2.84              16
                                        。
27.化合物，其是奥氮平扑酸盐或其溶剂化物。
28.根据权利要求27所要求的化合物，其中该扑酸盐是奥氮平扑酸盐二甲醇化物，其具有由如下晶面间距代表的典型的X-射线粉末衍射图：
                d-间距           强度
               11.17             73
               9.37              17
               8.73              40
               8.29              23
               7.77              14
               7.22              24
               6.84              31
               6.66              54
               6.42              11
               6.40              11
               6.17              26
               5.87              12
               5.56              100
               4.84              11
               4.66              17
               4.57              26
               4.48              22
               4.35              19
                4.28            19
                4.12            94
                4.03            91
                3.89            52
                3.62            44
                3.54            11
                3.29            16
                3.13            16
                                        。
29.根据权利要求27所要求的化合物，其中该扑酸盐是奥氮平扑酸盐单水合物，其具有由如下晶面间距代表的典型的X-射线粉末衍射图：
                 d-间距        强度
                10.76           98
                9.20            62
                8.38            85
                8.18            24
                7.62            20
                6.67            18
                6.56            18
                6.51            20
                6.44            20
                6.11            26
                5.88            22
                5.64            15
                5.38            100
                4.90            11
                4.72            12
                4.64            17
                4.48            18
                4.35            23
               4.29         31
               4.24         32
               4.09         71
               4.02         84
               3.98         73
               3.81         23
               3.62         14
               3.52         30
               3.39         11
               3.25         12
               2.90         15
               2.85         13
                                    。
30.根据权利要求27所要求的化合物，其中该扑酸盐是双(奥氮平)扑酸盐丙酮溶剂化物，其具有由如下晶面间距代表的典型的X-射线粉末衍射图：
                d-间距      强度
               16.87        32
               9.58         35
               8.88         80
               8.40         16
               8.19         35
               7.85         16
               7.34         29
               7.22         25
               7.04         30
               6.87         18
               6.77         11
               6.73         11
               6.65         21
               6.36         12
                6.26         26
                5.76         31
                5.58         79
                5.53         100
                5.45         61
                5.32         42
                5.19         39
                5.02         55
                4.91         69
                4.87         51
                4.85         57
                4.69         44
                4.61         68
                4.44         23
                4.34         14
                4.18         17
                4.07         36
                3.99         28
                3.93         65
                3.81         23
                3.78         24
                3.77         20
                3.65         23
                3.59         28
                3.45         13
                3.32         19
                3.25         26
                                     。
31.根据权利要求27所要求的化合物，其中该扑酸盐是双(奥氮平)扑酸盐单水合物溶剂化物，其具有由如下晶面间距代表的典型的X-射线粉末衍射图：
                 d-间距      强度
                15.77        26
                10.44        23
                9.64         24
                9.31         13
                8.27         23
                8.17         14
                8.13         14
                7.84         27
                7.81         30
                7.41         60
                7.12         40
                7.00         13
                6.96         13
                6.55         45
                6.18         53
                5.87         38
                5.80         19
                5.59         89
                5.25         26
                5.00         34
                4.96         31
                4.88         61
                4.85         73
                4.71         34
                4.52         19
                4.33         11
                4.19         100
                4.12         48
                4.05         39
                3.97         30
                3.89         31
                      3.80          29
                      3.72          20
                      3.70          21
                      3.58          33
                      3.45          27
                      3.04          13
                      2.84          16
                                            。
32.根据权利要求27所要求的化合物，其中该扑酸盐是奥氮平扑酸盐THF溶剂化物，其具有由如下晶面间距代表的典型的X-射线粉末衍射图：
                  d-间距       强度
                 14.59         100
                 7.78          16
                 7.24          56
                 7.00          19
                 6.37          12
                 6.04          11
                 6.01          11
                 4.85          19
                 4.69          42
                 4.39          25
                 4.28          19
                 3.95          13
                 3.84          20
33.治疗患有或易患有精神病、急性狂躁症或轻度焦虑症的动物，包括人的方法，其包括给予药学上有效量的权利要求27、28、29、30、31或32的化合物。
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