UA57596C2 - Похідне бензотіофену, фармацевтична лікарська форма, фармацевтична композиція, спосіб лікування остеопорозу та спосіб зниження рівнів ліпідів - Google Patents

Abstract

Похідне бензотіофену формули (I) (I) та його фармацевтичнo прийнятні солі та сольвати, яке відрізняються тим, що згадана сполука знаходиться у подрібненій формі і має специфічний гранулометричний склад. Описуються фармацевтичні композиції, які вміщують або до складу яких включені сполуки формули (І) та способи застосування згаданих сполук для полегшення патологічних станів людини, у тому числі, остеопорозу, зниження рівнів ліпідів у сироватці та раку грудної залози.

Description

Опис винаходу

Цей винахід має відношення до галузі фармацевтичної та органічної хімії і надає бензтіофенову сполуку, у 2 подрібненій формі, придатну для лікуванні! різних медичних показань, у тому числі остеопорозу та зниження рівня ліпідів. Зокрема, бензтіофен має такий гранулометричний склад, який забезпечує підвищену біодоступність та контроль під час процесу виготовлення.

Термін "остеопороз" описує групу хвороб, які мають різну етіологію, однак характеризуються чистою втратою маси кісткової тканини на одиницю об'єму. Наслідком цієї втрати маси кісткової тканини та руйнування кістки є 70 неспроможність скелету до забезпечення адекватної структурної підтримки тіла. Одним з найбільш поширених типів остеопорозу є остеопороз, пов'язаний з менопаузою. Більшість жінок втрачає, приблизно, від 2095 до 6090 маси кісткової тканини у трабекулярній лакуні кістки впродовж З - б років після припинення місячних. Ця швидка втрата пов'язана, взагалі, з прискоренням розсмоктування та формування кістки. Цикл розсмоктування, однак, є домінуючим, наслідком чого є чиста втрата кісткової тканини. Остеопороз є поширеною та серйозною 72 хворобою постклімактеричних жінок.

Зараз ралоксифен знаходиться на ПШ етапі клінічних випробувань, як медичний засіб для лікування остеопорозу. Результати, які було одержано під час проведення цих випробувань, а також інші дані, вказують не тільки на потенційну придатність застосування ралоксифену, як засобу для лікування остеопорозу, але також на його потенційну придатність для зменшення рівнів ліпідів низької густини (ліпідів сироватки) (101), пригнічення ендометриту та фіброзу матки, та запобігання раку грудної залози. Застосування ралоксифену дещо стримували його фізичні характеристики, які мають відношення як до його біодоступності, так і до процесу виготовлення. Наприклад, ралоксифен, взагалі, є нерозчинним і Це може негативно впливати на його біодоступність. Цілком зрозуміло, що шляхом будь-якого поліпшення фізичних характеристик ралоксифену була б забезпечена його більш підвищена придатність до застосування, як лікарського засобу, а також поліпшена с 29 можливість одержання. Ге)

Цей винахід надає сполуку формули ()

ОСНосно М |се) дуто з

ІС) 3

Со-о- А ко 5 юю а також її фармацевтично прийнятні солі та сольвати; згадана сполука відрізняється тим, що знаходиться у подрібненій формі, причому середній розмір згаданих мікрочастинок дорівнює, приблизно, менше, ніж 25 « мікронам, а у переважному варіанті він складає, приблизно, від 5 до 20 мікрон.

Цей винахід, додатково, охоплює сполуки формули І, розмір, як мінімум, 9095 мікрочастинок яких дорівнює, в) с приблизно, менше, ніж 50 мікронам, а у переважному варіанті він складає, приблизно, менше, ніж 35 мікрон. "» Цей винахід, додатково, має відношення до фармацевтичних композицій, які вміщують або до складу яких " включено одну або більше сполук формули І, до складу яких, факультативно, входить естроген або прогестин, та до застосування згаданих сполук, незалежно або у поєднанні з естрогеном або прогестином, для полегшення симптомів остеопорозу, зниження рівнів ліпідів та пригнічення ендометриту, фіброзу матки та раку грудної о залози. -І На цей час встановлено, що завдяки обробці сполук формули І, яка забезпечує утворення мікрочастинок, розмір яких знаходиться у визначеному вузькому діапазоні, можна одержати фармацевтичні композиції, о активний інгредієнт яких має постійну криву розчинення іп мійго та постійний рівень біодоступності іп мімо. со 20 На додаток до забезпечення згаданих необхідних характеристик розчинення/біодоступності, наслідком зведення розміру мікрочастинок до вузького діапазону виявилось суттєве поліпшення виробничих можливостей. м. Середній розмір мікрочастинок сполук формули | за цим винаходом складає, приблизно, менше, ніж 25 мікрон, а у переважному варіанті він дорівнює, приблизно, 5 - 20 мікронам. Цей винахід, додатково, охоплює сполуки формули І, розмір, як мінімум, 90905 мікрочастинок яких дорівнює, приблизно, менше, ніж 50 мікронам, а 22 у переважному варіанті він складає, приблизно, менше, ніж 35 мікрон. У більш переважному варіанті, середній

ГФ) розмір мікрочастинок складає, приблизно, від 5 до 20 мікрон, причому, як мінімум, 9095 мікрочастинок має розмір, який дорівнює, приблизно, менше, ніж 35 мікрон. о Фахівцям, знайомим зі способами подрібнення, слід розуміти, звичайно, що гранична межа, встановлена для 90 або більше відсотків мікрочастинок, призначена для додаткового відрізнення подрібнених сполук за цим 60 винаходом від сполук, які мають більш широкий гранулометричний склад завдяки значним коливанням розміру мікрочастинок, які спостерігаються у усіх речовин, подрібнених шляхом застосування способів подрібнення, наприклад, помелом, з використанням різноманітного доступного на цей час обладнання для молоття, наприклад молоткових, стрижневих або струменевих млинів.

Цей винахід, крім того, надає фармацевтичні композиції, які вміщують або до складу яких включено згадану бо подрібнену сполуку за цим винаходом та один або більшу кількість фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв.

Термін "сольват" означає агрегат, до складу якого входить одна або більше молекул розчиненої речовини, наприклад, сполуки формули !, та молекула розчиннику. Репрезентативні сольвати утворюються з Метиленхлоридом, 1,2-дихлоретаном, хлороформом та 1,2,3-трихлорпропаном.

Хімічна назва ралоксифену - б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-3-І(4-(2-піперидиноетокси)бензоїл|бензо|р|-тіофен. Термін "ралоксифен" означає також його солі та сольвати, причому перевага надається хлористоводневій солі.

Сполуки за цим винаходом можуть бути одержані за допомогою встановлених способів, наприклад, таких, які 7/0 докладно описано у патентах США МоМо 4133814, 4418068 та 4380635.

Переважною формою ралоксифена гідрохлориду для використання за цим винаходом є несольватована кристалічна форма, опис якої наведено у заявці на патент Великобританії Мо2293382 або заявці на патент

Німеччини Мо19534744, яка має рентгенівські дифракційні характеристики, наведені у цьому описі.

Біодоступність сполук, які мають погану розчинність, часто може поліпшуватись шляхом підвищення площини 7/5 поверхні мікрочастинок, які входять до складу лікарських форм. Площина поверхні мікрочастинок на одиницю об'єму, звичайно, підвищується при зменшенні їх розміру. У цій галузі техніки добре відомі різні способи помелу або подрібнення лікарської речовини, і кожний з цих способів знаходить широке застосування з метою зменшення розміру мікрочастинок та підвищення площини їх поверхні. Зрозуміло, що найкращим способом поводження з будь-якою сполукою, яка має низькі показники розчинності, є її помел з одержанням частинок 2о найменшого розміру; цей шлях, однак, не завжди є практичним або необхідним. Економічна вартість процесу молоття складається не тільки з безпосередньої вартості самого процесу, але свій вклад до неї вносять і інші пов'язані фактори. Наприклад, у випадку надмілкого матеріалу, виникають складнощі та необхідність у додаткових витратах під час заповнення капсул або виготовлення таблеток, оскільки згаданий матеріал не є плинним, а твердне на обладнанні для завершу вальної обробки. Наслідком згаданих складнощів під час сч г Завершувальної обробки є неоднорідність кінцевого продукту, що є неприйнятним у випадку лікарського засобу.

На додаток до цього, під час процесу молоття утворюється фізичне тепло та речовина, яка піддається обробці, і) підпадає під дію тиску. Наслідком подібних умов є хімічна деструкція, внаслідок чого застосування згаданих способів помелу, як правило, зводиться до мінімального рівня.

Таким чином, між властивостями, які забезпечують максимальну біодоступність (площина поверхні Ге зо Мікрочастинок) та практичними межами виробничого процесу завжди існує динамічна рівновага. Точка компромісу, яка позначає "найкраще рішення", є унікальною для кожної ситуації та унікальною відносно її Ме визначення. ю

Способи визначення розміру мікрочастинок є відомими у цій галузі. Далі наведено опис одного зі способів, який, однак, не має обмежувального значення. Наприклад, може бути застосованим загальний спосіб, розкритий - зв У патенті США Мо4605517. ю

Під час одержання подрібненої сполуки за цим винаходом, тобто сполуки формули І, у її неочищеному стані, спочатку, за допомогою приладу, пристосованого для вимірювання еквівалентного сферичного діаметру, наприклад, лазерного розсіювального аналізатору розподілу частинок за розмірами Ногіба ГАЗО0 або еквівалентного йому, визначають розміри частинок, з яких вона складається. У типовому випадку, до складу « репрезентативного зразку сполуки формули | у неочищеному стані входять мікрочастинки, які мають середній в с еквівалентний сферичний діаметр, який дорівнює, приблизно, 110 - 200 мікронам, та гранулометричний склад широкого діапазону. ;» Після визначення розміру мікрочастинок у неочищеному стані, неочищену сполуку піддають помелу, за допомогою, у переважному варіанті, стрижневого млину, за відповідними умовами швидкості обертання та

Швидкості подачі, для одержання значення розміру частинок, яке вкладається до вищенаведених меж відповідно с до цього винаходу. Ефективність помелу визначають шляхом перевірки зразків за допомогою лазерного розсіювального аналізатору розподілу частинок за розмірами Ногірба ГА9О0; кінцевий розмір частинок ш- перевіряють подібним же чином. У разі, якщо після першого проходу через млин потрібний гранулометричний с склад одержати не вдається, здійснюють один або більше додаткових проходів.

Після цього сполука формули І! у подрібненому стані, склад якої відповідає вищенаведеним межам за цим се) винаходом, може змішуватись з наповнювачем або носієм, відповідно до необхідності, та, наприклад,

Ф пресуватись до таблеток. Таким чином, наприклад, подрібнена сполука може змішуватись з безводною лактозою, моногідратом лактози, кросповідоном та гранулюватись у водній дисперсії повідону та полісорбату 80.

Після висушування та помелу до гранул, згаданий матеріал може бути, на завершення, змішаним зі стеаратом магнію та впресованим до таблеток.

Оскільки мікрочастинки у неочищеному стані, а також після помелу або застосування інших способів

Ф) зменшення їх розміру, мають неправильну форму, їхні характеристики необхідно визначати не шляхом ка вимірювання дійсного розміру, наприклад, товщини або довжини, а шляхом визначення властивостей теоретичних сферичних частинок, які обумовлюють властивості зразку. Таким чином, згаданим мікрочастинкам бо надається "еквівалентний сферичний діаметр".

Значення, віднайдені під час визначення характеристик великої кількості "невідомих" частинок, можуть бути графічно відображеними у вигляді кривої залежності частоти від діаметру або, у разі застосування інших способів, у вигляді залежності маси від діаметру, як правило, з прийняттям відсоткових значень, нижчих за необхідну частоту або масу. Це дозволяє одержати характеристичну криву, яка представляє гранулометричний б5 склад згаданого зразку, тобто інтегральну криву розподілу відсоткових значень, нижчих за необхідні. Значення з цієї кривої можуть бути зчитаними безпосередньо або нанесеними на логарифмічний папір для одержання відповідної прямої лінії. Середній еквівалентний сферичний діаметр є на 5095 нижчим за необхідний.

Таким чином, визначений еквівалентний сферичний діаметр є статистичним відображенням теоретичної частинки, яка має такі ж самі властивості, що і "невідома" частинка.

Як згадувалось перед тим, середній еквівалентний сферичний діаметр частинок помеленої сполуки формули

Ї може визначатись за допомогою лазерного розсіювального аналізатору розподілу частинок за розмірами Ногіра

ГАЗ9О0. За допомогою такого приладу можна одержати значення для суспензії частинок невідомого розміру і згаданий прилад може піддаватись постійній перевірці за допомогою контрольного зразку, який складають частинки, розміри яких вкладаються у очікуваний діапазон, визначений на основі статистичного аналізу /о згаданого зразку. Численними перевірками контрольного зразку було визначено стандартне квадратичне відхилення вимірів, яке дорівнює 1,3 мікрону.

Далі, як приклад, наведено опис одержання композицій у відповідності до цього винаходу. В усіх Прикладах сполуку було одержано з неочищеної форми за допомогою стрижневого млину; вона складалась з частинок, які мали середній еквівалентний сферичний діаметр, приблизно, від 5 до 20 мікрон, як мінімум, 9095 частинок мали розмір, який дорівнював, приблизно, менше, ніж 35 мікронам.

Розмір частинок відновленого гідрохлориду ралоксифену вимірювали наступним чином. Аналізу гранулометричного складу шляхом розсіювання лазерного променя піддавали невеликий зразок відновленого матеріалу, який було суспендовано, приблизно, у 180мл диспергувального розчину. Зразок додається до диспергатору доти, доки не одержується прийнятний рівень затуманення променю лазера, після чого здійснюють го визначення гранулометричного складу. Перед суспендуванням зразку диспергувальний розчин було виготовлено шляхом додання 20 крапель диспергатору Соцш(ег 1А до насиченого водного розчину гідрохлориду ралоксифену. Диспергувальний розчин фільтрували через мікропористий мембранний фільтр (0,2 мікрона) для одержання необхідного суспендувального диспергатора, вільного від мікрочастинок.

Через п'ять хвилин після виготовлення дисперсії здійснювали потрійне визначення розміру мікрочастинок. сч

Потрійні вимірювання здійснюють, як мінімальну перевірку для а) проведення більш достовірних вимірювань та

Б) перевірки відтворюваності еквівалентного відбору зразків суспендованого матеріалу, тобто, того, чи не і) випала суспензія до осаду.

Результати автоматично реєструвались і відтворювались графічно для надання характеристичної кривої залежності між відсотковим значенням частоти та розміром, нижчим за необхідний, та інтегральної Ге зо характеристичної кривої залежності між відсотковим значенням частоти та розміром, нижчим за необхідний, для згаданого зразку. На їх основі було виведено значення еквівалентного сферичного діаметру (значення, на 5090 б» нижче за необхідне) та стандартне квадратичне відхилення розподілу, вираховане, як зазначалось перед тим. ю

Під час піддання згаданої сполуки процесу обробки було досліджено декілька фізичних властивостей ралоксифена гідрохлориду. До них належали розмір мікрочастинок, площина поверхні та об'ємна густина ї- зв порошку. ю

Головним визначником потенційного впливу згаданих властивостей на характеристики лікарського засобу є розчинність лікарської речовини у воді. Розчинність ралоксифена гідрохлориду у воді складає, приблизно, 0О,Змг/мл при 257С і є значно нижчою у Штучному Шлунковому Соку, фармакопея США (0,002мг/мл) та Штучній

Кишковій Рідині, фармакопея США (0,002мг/мл) при 377"С. Значення розчинності у воді підпадають під « класифікацію фармакопеї США "дуже слабко розчинні", у той час, як відповідно до нецдодавно опублікованого пт») с довідника БОРАС ("Іпдивігу Сцідапсе Іттеаіа(е Кеїіеазе Зоїїа Ога! Созаде Рогітв Рге- апа Рові-Арргома! Спапдез:

Спетівігу, Мапиїасійгіпуд апа Сопігоївб, п Мійго Оіввоішіоп Тевіпуд, апа п о Мімо ВіоедцімаІепсе ;» Боситепіайоп", Ргерагед Бу (пе Іттеадіаге КеІеазе Зсаіе-Ор апа Розі Арргома! Спапде (ЗОРАС), Ехрегі Ууогкіпа

Сгоцр ої Ше СПетівігу Мапшиїасійгіпд Сопігоїв Соогаіїпайпуд Соттійее (СМС СС) ої (Ше Сепіег Ттог ЮОгид Емаїцаноп апа Кезеагсі а Ше РОА) для твердих пероральних дозованих лікарських форм негайного виділення, с згадана сполука має низьку розчинність при дозорозчинному об'ємі, який перевищує 250мл. Приймаючи до уваги низьку розчинність, швидкість, з якою дозована форма розчиняється у шлунково-кишковому тракті, може,

Ш- потенційно, впливати на швидкість та рівень абсорбування активної сполуки. Двома пов'язаними фізичними с властивостями нерозфасованого лікарського засобу ("ангро"), які можуть змінювати швидкість розчинення 5р дозованої форми, є розмір мікрочастинок та площина поверхні. Вплив площини поверхні, яка є функцією розміру ік мікрочастинок, ілюструється наведеним далі рівнянням Ноєса-Уїтні (Моуез-М/піїпеу).

Ф аслак-(о/) (5) (Св - С)

У Цьому рівнянні С - концентрація лікарського засобу у час Її, О - коефіцієнт дифузії лікарського засобу до згаданого середовища, п - товщина дифузійного шару, Св - насичувальна розчинність лікарського засобу дифузійному шарі та 5 - ефективна площина поверхні мікрочастинок лікарського засобу. Для підтвердження ефекту розміру мікрочастинок/ллощини поверхні ралоксифена гідрохлориду на розчинність іп мійго, шляхом

Ф) перекристалізації та додаткової модифікації за допомогою різних технологій помелу було одержано партії ка матеріалу різного гранулометричного складу. У подальшій таблиці наведено відповідні дані для чотирьох партій сипкого матеріалу, одержаних подібним чином, які включають дані відносно розміру частинок, одержані за бо допомогою дифракції лазерного променю, та дані відносно площини поверхні, одержані за допомогою адсорбції азоту та проаналізовані за допомогою рівняння ВЕТ (рівняння Брунауера-Еммета-ТГеллера). матеріалу маг мікрочастинок (мкм) ніж (мкм) бо мо1 Мікронний колоїдний млин 6,09 3,9 6,8 оо гг стані

Чотири згадані партії сипкого матеріалу були вручну засипані до капсул для забезпечення 60,0мг ралоксифена гідрохлориду та піддані випробуванню на розчинність у 0,195 водному розчині полісорбату 80 за допомогою Апарату ІІ (фармакопея США) зі швидкістю лопатей, яка дорівнювала 50 обертам/хвилину. Дані 16 збирали на 10, 20, 30 та 45 хвилинах для одержання кривої розчинення. і 18011111 тю 1 в11ю11в 2 с 29 Спостерігався ряд кривих розчинення внаслідок різного гранулометричного складу нерозфасованого Го) лікарського засобу зі значеннями розчинності впродовж 30 хвилин у діапазоні від 2595 до, приблизно, 8095. На пацюках лінії Різспег 344 було проведено дослідження, яке мало на меті спробу оцінки впливу вказаних різниць на абсорбування іп мімо. Під час проведення дослідження пацюкам впродовж семи днів з їжею вводили ті ж самі чотири партії сипкого ралоксифену (0,495 (мас.)). Кількісну оцінку рівнів концентрації чотирьох партій сипкого о некон'югованого ралоксифену у плазмі здійснювали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. Фд)

Наведена далі таблиця демонструє чудові лінійні кореляції, одержані між відсотком ралоксифена гідрохлориду, розчиненим впродовж 10- або 30-хвилинного випробування розчинності іп мйго. та значеннями середньої о площини під кривою (АШС, нг-год./мл), одержаними на пацюках для кожної партії сипкого нерозфасованого ча лікарського засобу.

Іс) «

Ме устані після перекристаляації 0011111001010010006800000000000во о 2 с ;» " Наведена кореляція іп міїго та іп мімо підтверджує розрізнювальну здатність способу розчинення, а також підкреслює необхідність стратегії контролювання або гранулометричного складу, або площини поверхні нерозфасованого лікарського засобу. Додатковий аналіз наведених даних свідчить про те, що дані щодо розміру о мікрочастинок краще корелюють з різницями, які було спостережено у даних відносно розчинності та абсорбції іп -І мімо. Пояснення цього може базуватись на рівнянні Ноєса-Уїтні, яке пов'язує розчинність з ефективною площиною поверхні. Постулюється, що площина поверхні, визначена шляхом адсорбування азоту о ралоксифеном, змеленим різними способами, не прогнозує ефективної площини поверхні, доступної для о 250 розчинювального середовища. Це демонструється порівнянням партії, яку було одержано шляхом перекристалізації (партія Мог2) та партії, яку було одержано шляхом помелу на шаровому млині (партія Мо3). У м, той час, як вони мають дуже подібні значення площини поверхні, 2,28 та 2,10м 2/г, відповідно, партія, яку було одержано шляхом перекристалізації має менший середній розмір мікрочастинок, який дорівнює 8,4 мікрону, у порівнянні з 23,3 мікрону у партії, яку було одержано шляхом помелу на шаровому млині. 59 Мікрофотографії, одержані за допомогою сканувального електронного мікроскопу, демонструють дуже нерівні

ГФ) поверхні мікрочастинок, одержаних шляхом помелу на шаровому млині, з численними тріщинами та розколинами, які можуть підвищити площину поверхні під час вимірювання шляхом адсорбування азоту, однак о можуть не забезпечити площини поверхні, доступної для розчинювального середовища, наслідком чого є зменшена ефективна площина поверхні. Цим міркуванням може пояснюватись краща кореляція різниць розміру 60 мікрочастинок з різницями розчинення іп міго та абсорбування іп мімо, у порівнянні зі схожістю площин поверхні двох партій. Виходячи з цих результатів, було прийняте рішення у подальшому використовувати гранулометричний склад, як контрольний параметр для забезпечення постійних характеристик лікарського засобу відносно виділення лікарської складової.

Для додаткового дослідження впливу розміру мікрочастинок ралоксифена гідрохлориду на характеристики бо лікарського засобу, які визначались за результатами розчинення іп мійго та абсорбування іп мімо, на мавпах роду СупотоїЇдиз було заплановане проведення дослідження часової залежності рівнів концентрації одиночної дози у плазмі. Під час дослідження порівнювали абсорбування двох партій сипкого ралоксифену, які мали середні розміри мікрочастинок 48,1 та 9,0 мікрон. Згадані партії сипкого матеріалу були перетворені на гранульовані матриці, які представляли собою гранульований матеріал, який піддається пресуванню з одержанням таблеток, призначених для використання людиною. На додаток до цього, партію сипкого матеріалу з середнім розміром мікрочастинок, який дорівнював 9,0 мікронам, було одержано шляхом помелу на стрижневому млині, що представляє собою необхідний шлях промислового помелу. У наведеній далі таблиці представлено узагальнені дані по розміру мікрочастинок двох згаданих партій сипкого матеріалу. / Мо партії гранульованого мікрочастинок менше, мікрочастинок менше, мікрочастинок менше, мікрочастинок матеріалу ніж мкм ніж мкм ніж мкм

ПИЙ а НИВИ ПОНІ ПОЛ НО суспендованому стані ші я 111 стрижневому млині

З метою одержання кривих розчинення, гранульований матеріал вручну засипали до капсул для забезпечення еквіваленту бОмг ралоксифена гідрохлориду. Далі наведено дані розчинення у 0,195 водному середовищі Твін за способом перемішування лопатями при частоті 50 обертів/хвилину. сч о що зо Ф ю ча щі ви

Наведена різниця гранулометричного складу знову викликала суттєву різницю кривих розчинення у 0,190 водному розчинювальному середовищі полісорбату 80. Під час проведення вищезгаданого дослідження мавпам « вводили кожну лікарську форму у відповідності до перехресного протоколу дослідження з включенням повторного періоду для врахування міжсуб'єктної варіабельності. У наведеній далі таблиці 11 представлено З с середні усереднені рівні концентрації у плазмі після введення мавпам повної 25мг/кг пероральної дози : » ралоксифену. 4

Ф

- с

Ф клин нишш о 25 о ю й б5

Як вказують профілі часової залежності рівнів концентрації у плазмі, наведені у таблиці 11, лікарські форми з нерозфасованим лікарським засобом, який має мікрочастинки меншого розміру, забезпечували підвищені рівні концентрації ралоксифену у плазмі в усіх часових точках відбору проб. Підвищене абсорбування лікарської форми з мікрочастинками меншого розміру відображається як швидкістю, так і рівнем абсорбування, що ілюструється у наведеному далі узагальненні фармакокінетичних параметрів, одержаних під час проведення вищезгаданого дослідження.

Номер партії Стах (нг/мл) АОС (нг-год./мл) 70 БА (9,0 мікрон) 131 3608 5В (48,1 мікрону) 96 2357

Було встановлено, що наведені різниці були значущими при проведенні статистичного аналізу (АОС, р « 0,005 та Стах, р « 0,02). Ці дані є додатковим підтвердженням критичної природи гранулометричного складу щодо його впливу на біодоступність. Результати, одержані під час проведення вищезгаданого дослідження, т також підтверджують розрізнювальну здатність методу розчинення іп мйго та його взаємозв'язок з абсорбуванням іп мімо. Знову таки, різниці, які спостерігались у кривих розчинення іп міго, перетворювались на різниці абсорбування іп мімо.

На основі результатів, одержаних внаслідок проведення вищезгаданої роботи та накопичених даних відносно фізичних властивостей, було розроблено специфікацію гранулометричного складу. Цей винахід вказує, що середній розмір мікрочастинок, визначений дифракцією променю лазеру, повинен дорівнювати, приблизно, менше, ніж 25 мікронам. На додаток до цього, розмір 9095 мікрочастинок за об'ємом повинен бути менше 50 мікрон, що забезпечує можливість визначення характеристик розподілу. У переважному варіанті, розмір мікрочастинок дорівнює, приблизно, 5 - 20 мікронам, а 9095 мікрочастинок мають розмір, приблизно, менше 35 мікрон. Для обгрунтування цього діапазону, шляхом помелу на стрижневому млині було одержано партії сипкого с 29 матеріалу, зі зразків доступних крайніх гранулометричних складів було виготовлено лікарські форми у вигляді (У таблеток, які було піддано випробуванню на розчинність іп міїго. Під час проведення одного з досліджень було одержано шість партій сипкого ралоксифена гідрохлориду (приблизно, кг), перероблених на лікарську форму У вигляді бОмг таблеток ралоксифена гідрохлориду, що представляли собою таблетки, які використовуються на ЇЇ етапі клінічного випробування. Дані по гранулометричному складу використаних партій узагальнено у наведеній ї-о далі таблиці 12. Ге») ю ча

Мо партії Розмір 1095 мікрочастинок менше, Розмір 5095 мікрочастинок менше, Розмір 9095 мікрочастинок менше, |Середній розмір з 0 ПМ Дю ни нин я ПО Я ПО: ТО ПОТ лиш шин ни тини нин спон поли 16 « п нн п ПО ОВ ПОЛ по ПО Н : ДИНИ НЕТ НО ТОНН ПОН ЗОН ПОН я ПОН НАС с 31118111 . » Профілі розчинення усіх згаданих б партій сипкого матеріалу, з якого було виготовлено таблетки, у 0,190 водному розчині полісорбату 80, є порівняльними в усіх випадках. На додаток до цього, усі партії продемонстрували відносно швидкий профіль розчинення зі значеннями, які перевищували 9095 розчинення о впродовж 20 хвилин. Згадані дані наведено у таблиці 13.

В

Фі нн ще час в)

Ф 517178 | 5,1 9 | п 21823 19261 вва | еї3 | 960193 о іме) Для статистичної оцінки розчинення, як функції розміру мікрочастинок, було застосовано програму МР еайвіїса! апа Огарпісв Сціде Зоїймаге (компанія ЗА Іпвійшіе, Іпс., Кері, Північна Кароліна) та одержано 60 криву, на яку відсоток, розчинений впродовж 20 хвилин, наносили, як функцію середнього розміру мікрочастинок кожної партії.

Розсіяння, яке спостерігалось на кривій, а також високі значення р (0,81) підтвердили висновок про незначний вплив розміру мікрочастинок на розчинення у цьому діапазоні розмірів мікрочастинок. Подібний аналіз було проведено у інших часових точках, 10, 30 та 45-хвилинних, з виліченням значень р, які дорівнювали 0,11, 65 0,76 та 0,40, відповідно. Наведені високі значення р разом зі спостереженням як негативних, так і позитивних нахилів у різних часових точках знову-таки підтвердили придатність згаданого діапазону для мікрочастинок цього розміру.

Інше дослідження подібного типу було проведено з нерозфасованим лікарським засобом з 7 різними гранулометричними складами, із кожного з яких також було виготовлено бОмг таблетки. Дані по гранулометричному складу цих партій узагальнено у таблиці 14. нІЖ нІЖ нІЖ мікрочастинок ді й

Дані щодо розчинення семи згаданих партій сипкого матеріалу, з якого було виготовлено лікарські форми у 2 вигляді таблеток, у 0,190 водному розчині полісорбату 80, наведено у наступній таблиці. тет нн: М с що ло (7681 73767561 8) о го (в4|96 огіоз вв вв о во (98 89/95 ов ої 88 Б ав 1ве)|99 о7)|99 ото ов (Се)

Подібно, як і у попередніх партіях гранулометричних складів, порівняльні профілі розчинення, які було б одержано з цими гранулометричними складами, підтверджують діапазони розмірів мікрочастинок, які надаються цим винаходом. Якщо прийняти до уваги взаємозв'язок, який було продемонстровано міх розчиненням іп міїго та о абсорбуванням іп мімо, можна дійти висновку, що діапазон гранулометричного складу, заявлений у цьому М патенті, забезпечує постійні характеристики абсорбування/біодоступності іп мімо, які викликають подив. 3о На додаток до ролі, яку відіграє розмір мікрочастинок у розчиненні іп міго та абсорбуванні іп мімо, о іншим важливим аспектом є відігравана ним роль у різних типових хіміко-технологічних операціях під час виробничого процесу. У той час, як специфікація гранулометричного складу забезпечує постійність доставки молекули лікарського засобу до ділянок абсорбування у шлунково-кишковому тракті, вона також забезпечує « кращий контроль під час етапу вологого гранулювання у процесі виготовлення таблеток. Завдяки 49 контролюванню розміру мікрочастинок, зменшуються коливання кількості води, необхідної для забезпечення З с відповідного розвитку кривої споживання енергії під час гранулювання. Завдяки утримуванню гранулометричного » складу у попередньо згаданих межах, у технологічній карті може бути вказана точна кількість води, необхідна для поточного виготовлення партії. Етап гранулювання є загальним для багатьох операцій виготовлення таблеток та капсул. Він, як правило, здійснюється шляхом додання води до досягнення необхідної граничної точки гранулювання. Наступною типовою хіміко-технологічною операцією, яка залежить від граничної точки і-й гранулювання, є помел гранульованого матеріалу та кінцевий гранулометричний склад, одержаний внаслідок -І гранулювання. Було відкрито, що розмір мікрочастинок активного інгредієнту, який надходить, також впливає на кінцевий гранулометричний склад сухих розмелених агломератів, які утворюються під час гранулювання. За о певної кількості води, більш грубий гранулометричний склад забезпечить більш мілкий гранулометричний склад

Ге) 20 сухих розмелених агломератів. Наслідком надмілкого гранулометричного складу буде поганий потік матеріалу під час гранулювання та погіршений рівень контролювання маси окремих таблеток на етапі пресування. Таким щи чином, попередньо згадані вузькі межі гранулометричного складу забезпечують більшу придатність процесу до автоматизування завдяки зменшенню коливань кількості води, необхідної на етапі гранулювання та забезпеченню сухих розмелених гранул відповідного гранулометричного складу для запобігання 22 вибраковуванню таблеток під час пресування внаслідок неприйнятної маси останніх.

ГФ) Цей винахід також надає способи використання сполук формули | у процесах пригнічення. До прикладів такого використання належить пригнічення остеопорозу, лікування або попередження раку грудної залози, ді пригнічення фіброзу матки, пригнічення ендометриту та зниження рівня холестерину у сироватці.

Термін "ефективна кількість", який використано у цьому описі, означає кількість сполуки формули І, здатну 60 полегшити симптоми різних патологічних станів, які описано у цьому описі. Конкретна доза сполуки, введеної за цим винаходом, буде, звичайно, визначатись певними обставинами справи, до яких належать, наприклад, сполука, яка вводиться, шлях введення, стан здоров'я пацієнту та патологічний стан, який піддається лікуванню. Типова денна доза включає нетоксичну кількість сполуки за цим винаходом, яка складає, приблизно, від 10,О0мг до 100Омг/день. До складу переважних денних доз, взагалі, буде входити, приблизно, від 5Омг до бо 15Омг/день.

Окрім хлористоводневої солі, сполуки за цим винаходом утворюють фармацевтично прийнятні солі, одержані доданням кислот та основ, з найрізноманітнішими органічними та неорганічними кислотами та основами і до їх числа належать фізіологічно прийнятні солі, які часто використовують у фармацевтичній хімії. Такі солі також складають частину цього винаходу. До типових неорганічних кислот, які використовують для утворення таких солей, належать, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, сірчана, фосфорна, гіпофосфорна і т. ін. Можна також використовувати солі, які є похідними від органічних кислот, наприклад, аліфатичних моно- та дикарбоксильних кислот, фенілзаміщених алканових кислот, гідроксиалканових та гідроксиалкандіонових кислот, ароматичних кислот, аліфатичних та ароматичних сульфонових кислот. До таких фармацевтично прийнятних 7/0 солей, таким чином, належать ацетат, фенілацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталін-2-бензоат, бромід, ізобутират, фенілбутират, р-гідроксибутират, бутин-1,4-діоат, гексин-1,4-діоат, капрат, каприлат, хлорид, цинамат, цитрат, форміат, фумарат, гліколят, гептаноат, гіпурат, лактат, малат, малеат, гідроксималеат, малонат, манделат, мезилат, нікотинат, ізонікотинат, нітрат, оксалат, фталат, терефталат, 75 фосфат, моногідрогенфосфат, дигідрогенфосфат, метафосфат, пірофосфат, пропіолат, пропіонат, фенілпропіонат, саліцилат, себацат, сукцинат, суберат, сульфат, бісульфат, піросульфат, сульфіт, бісульфіт, сульфонат, бензолсульфонат, р-бромфенілсульфонат, хлорбензолсульфонат, етансульфонат, 2-гідроксиетансульфонат, метансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, р-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат і т.ін. Переважною сіллю, звичайно, є хлористоводнева сіль.

Фармацевтично прийнятні солі, одержані доданням кислоти, у типовому випадку утворюються шляхом реагування сполуки формули І з еквімолярною або надлишковою кількістю кислоти.

Сполуки за цим винаходом можуть вводитись різними шляхами, у тому числі, перорально, ректально, черезшкірно, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово та інтраназально. Ці сполуки, у переважному варіанті, вводяться до складу лікарської форми перед її введенням. Вибір лікарської форми буде вирішуватись с лікарем. Таким чином, іншим аспектом цього винаходу є фармацевтична композиція, до складу якої входить ефективна кількість сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, до складу якої факультативно о входить ефективна кількість естрогену або прогестину, та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач.

Загальна кількість активних інгредієнтів у таких лікарських формах складає від 0,195 (мас.) до 99,9956 «о зо (мас.). Термін "фармацевтично прийнятний" означає, що носій, розріджувач, наповнювачі та сіль повинні бути сумісними з іншими інгредієнтами згаданої лікарської форми і не причиняти шкоди їх реципієнту. іа

Фармацевтичні лікарські форми за цим винаходом можуть готуватися за способами, знаними у цій галузі з ю використанням добре відомих та легко доступних інгредієнтів. Наприклад, сполуки формули І! з/без естрогену або прогестину, можуть вводитись до складу лікарських форм зі звичайними наповнювачами, розріджувачами та в

Зз5 носіями і виготовлятись у формі таблеток, капсул, суспензій, порошків і т.п. До прикладів наповнювачів, ю розріджувачів та носіїв, придатних для подібних лікарських форм, належать наведені далі: заповнювачі та наповнювачі, наприклад, крохмаль, цукри, маніт та похідні кремнію; в'яжучі речовини, наприклад, карбоксиметилцелюлоза та інші похідні целюлози, альгінати, желатина та полівінілпіролідон; зволожуючі речовини, наприклад, гліцерин; речовини, сприяючі розпаду, наприклад, карбонат кальцію, бікарбонат натрію та « структурований повідон (кросповідон); речовини для уповільнення розчинення, наприклад, парафін; шщ с прискорювачі всмоктування, наприклад, четвертинні сполуки амонію; поверхнево-активні речовини, наприклад, й цетиловий спирт, полісорбат 80, гліцерину моностеарат; адсорбтивні носії, наприклад, каолін та бентоніт; та «» змащувальні речовини, наприклад, тальк, стеарат кальцію та магнію, а також тверді поліетилгліколі.

Лікарські форми з цими сполуками можна виготовляти у вигляді еліксирів або розчинів для традиційного перорального введення або у вигляді розчинів, придатних для парентерального введення, наприклад, сл внутрішньом'язовим, підшкірним або внутрішньовенним шляхами. На додаток до цього, ці сполуки добре придатні для введення до складу лікарських форм уповільненого виділення і т. ін. Лікарські форми можуть і утворюватись таким чином, щоб виділення активного інгредієнту відбувалося виключно або переважно у с визначеній частині шлунково-кишкового тракту, можливо, впродовж визначеного періоду часу. Покриття, 5р оболонки та захисні матриці можна виготовляти, наприклад, з полімерних речовин або смол. о Сполуки формули І, самостійно або у поєднанні з іншою фармацевтичною речовиною, взагалі, будуть

Ф вводитись у традиційній лікарській формі. Наведені далі приклади лікарських форм є тільки ілюстративними і не призначені для обмеження обсягу цього винаходу.

Лікарські форми

У наведених далі лікарських формах розмір мікрочастинок ралоксифена гідрохлориду відповідає встановленому цим винаходом. іФ) Лікарська форма 1: Желатинові капсули. ко Тверді желатинові капсули виготовляють з використанням такого: 60 Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Ралоксифена гідрохлорид 10,0 - 1000

Крохмаль, державна фармакопея о - 650

Рухлива крохмальна пудра о - 650

Силіконова рідина, 350 сантистоксів 0-15 б5 , й й й й й

Специфічну наведену вище лікарську форму можна змінювати у відповідності до розумних передбачених варіантів.

Лікарську форму у вигляді таблетки готують з використанням наведених нижче інгредієнтів:

Лікарська форма 2. Таблетки

Я с.

Інгредієнт Кількість (мг/таблетку)

Ралоксифена гідрохлорид 2,5 -1000

Целюлоза мікрокристалічна 200 - 650

Кремнію діоксид, фумігований 10 - 650 70 Стеаринова кислота 5-15

Компоненти змішують і пресують до утворення таблеток.

У альтернативному варіанті, таблетки, до складу кожної з яких входить 2,5 - 1000мг ралоксифену, виготовляють таким чином: 75 Лікарська форма 3: Таблетки

Інгредієнт Кількість (мг/таблетку)

Ралоксифена гідрохлорид 25- 1000

Крохмаль 45

Целюлоза мікрокристалічна 35

Полівінілпіролідон (у вигляді 1095 розчину у воді) 4

Натрійкарбоксиметильована целюлоза 4,5

Магнію стеарат 0,5

Тальк 1 сч

Ралоксифен, крохмаль та целюлозу пропускають через сито Мо45 (0,353мм) і ретельно змішують. Розчин (У полівінілпіролідону змішують з утвореними порошками, які після цього пропускають через сито Мо14 (1,41мм).

Утворені таким чином гранули висушують при 50 - 6б0"С і пропускають через сито Мо18 (1,0О0мм).

Натрійкарбоксиметильований крохмаль, стеарат магнію та тальк, попередньо пропущені через сито Мобо (0,248мм), додають до гранул, які після перемішування пресують на таблетковій машині до утворення таблеток. і-й

Суспензії, кожна з яких включає 0,1 - 100Омг медикаменту на 5мл дозу, виготовляють таким чином: Ге»!

Лікарська форма 4: Суспензії юю

Інгредієнт Кількість (мг/Бмл) ї-

Ралоксифена гідрохлорид 0,1 - ї000мг

Зо Натрійкарбоксиметильована целюлоза Бомг що)

Сироп 1,2Б5мг

Розчин бензойної кислоти О1Омл

Коригент За потребою «

Барвник За потребою с 40 Дистильована вода до 5мл Бмл но) "» Медикамент пропускають через сито Мо45 і змішують з натрійкарбоксиметильованою целюлозою та сиропом " до утворення гомогенної пасти. Розчин бензойної кислоти, коригент та барвник розводять деякою кількістю води і додають з перемішуванням. Після цього додають воду у кількості, достатній для отримання необхідного об'єму.

Виготовляють аерозольний розчин, до складу якого входять такі інгредієнти: о Лікарська форма 5. Аерозоль - | пью

Інгредієнт Кількість, 95 (мас.) (9) Ралоксифена гідрохлорид 0,25 со 50 Етанол 25,75

Пропелент 22 (хлордифторметан) 70,00 4)

Ралоксифен змішують з етанолом і суміш додають до порції пропеленту 22, охолодженої до З0"С і перенесеної до пристрою для наповнення. Після цього потрібна кількість переноситься до контейнеру з нержавіючої сталі і розводиться залишковою кількістю пропепенту. Після цього контейнер споряджується клапанним пристроєм. о Супозиторії виготовляють таким чином: іме) Лікарська форма 6. Супозиторії во Інгредієнт Кількість (мг/супозиторій)

Ралоксифена гідрохлорид 250

Гліцериди насичених жирних кислот 2000

Ралоксифен пропускають через сито МобОо (0,248мм) і суспендують у гліцеридах насичених жирних кислот, бд5 попередньо розтоплених з застосуванням мінімального потрібного нагріву. Після цього суміш виливають до супозиторної форми номінальною місткістю 2г і витримують до охолодження.

Внутрішньовенну лікарську форму виготовляють таким чином:

Лікарська форма 7. Внутрішньовенний розчин

Інгредієнт Кількість

Ралоксифена гідрохлорид Бомг

Ізотонічний фізрозчин 1000бмл

Розчин ралоксифена вводять пацієнту внутрішньовенно зі швидкістю, приблизно, Т1мл/хвилину. 0 Лікарська форма 8. Комбінована капсула

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Ралоксифена гідрохлорид БО

Премарин 1

Амісе! рН 101 БО

Крохмаль 1500 117,50

Силіконове масло 2

Твін 80 0,50

Сар-О-зії 0,25

Лікарська форма 9. Комбінована капсула ІІ

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Ралоксифена гідрохлорид БО

Норетилнодрел 5 с

Амісе! рн 101 82,50 о

Крохмаль 1500 90

Силіконове масло 2

Твін 80 0,50 (Се)

Лікарська форма 10. Комбінована таблетка Фо

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу) І

Ралоксифена гідрохлорид БО

Премарин 1 -

Кукурудзяний крохмаль, державна фармакопея 50 І в)

Повідон, К29-32 6

АмісеІрН 101 41,50

Амісе! рн 102 136,50 «

Кросповідон ХІ 10 2,50

Стеарат магнію 0,5О - с сар-О-8і 0,5О . є» Лікарська форма 11:

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу) 1 Ралоксифена гідрохлорид 60 - 150 -1 Полівініппіролідон 15,75

Полісорбат 80 5,25 1 Безводна лактоза 264,62 со 50 Структурований полівінілпіролідон 31,5

Стеаринова кислота 5,25 4) Стеарат магнію 2,63

Суміш ралоксифена гідрохлориду, лактози та частини структурованою полівінілпіролідону гранулюють з водним розчином полівінілпіролідону та полісорбату 80. Гранули висушують, зменшують до прийнятного розміру та змішують зі стеариновою кислотою, стеаратом магнію і залишком структурованого полівінілпіролідону. Суміш о пресують у вигляді окремих таблеток. іме) Лікарська форма 12 во Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Ралоксифена гідрохлорид 60,150

Полівінілпіролідон 15,75

Полісорбат 80 5,175

Безводна лактоза 132,06 65 Декстроза 132,06

Структурований полівінілпіролідон 31,5

Стеаринова кислота 5,25

Стеарат магнію 2,63

Суміш ралоксифена гідрохлориду, безводної лактози, декстрози та частини структурованого полівінілпіролідону гранулюють зі спиртовим розчином полівінілліролідону та полісорбату 80. Гранули висушують, зменшують до прийнятного розміру та змішують зі стеаратом магнію, стеариновою кислотою і залишком структурованого полівінілпіролідону. Суміш пресують у вигляді окремих таблеток. Лікарська форма 13:

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Ралоксифена гідрохлорид 60 - 150

Гідроксипропілцелюлоза 16,00

Натрію лаурилсульфат 10,00

Декстроза 154,00

Структурована натрійкарбоксиметильована целюлоза 16,00 т Стеарат магнію 4,00

Суміш ралоксифена гідрохлориду, декстрози та структурованої натрійкарбоксиметильованої целюлози гранулюють з водним розчином гідроксипропілдДелюлози та натрію лаурилсульфату. Гранули висушують, зменшують до прийнятного розміру та змішують зі стеаратом магнію. Суміш пресують у вигляді окремих таблеток.

Лікарська Форма 14:

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Ралоксифена гідрохлорид 0,00 с

Безводна лактоза 144 00 Ге)

Водний розчин лактози, висушений розбризкуванням 36,00

Полівінілпіролідон 12,00

Полісорбат 80 2,40

Структурований полівінілпіролідон 14,40 ее,

Стеарат магнію 1,20 (є)

Суміш ралоксифена гідрохлориду, безводної лактози, водного розчину лактози, висушеного о розбризкуванням, та частини структурованого полівінілліролідону гранулюють з водним розчином М полівінілпіролідону та полісорбату 80. Гранули висушують, зменшують до прийнятного розміру та змішують зі 3о стеаратом магнію і залишком структурованого полівінілпіролідону. Суміш пресують у вигляді окремих таблеток о масою 24Омг.

Лікарська форма 15:

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу) «

Ралоксифена гідрохлорид 30,00 - с Безводна лактоза 160,00 п » Гідроксипропілцелюлоза 11,00 " Полоксамер 7,00

Структурована натрійкарбоксиметильована целюлоза 23,00

Стеаринова кислота 2,00 о Стеарат магнію 4,00

Суміш ралоксифена гідрохлориду, безводної лактози та структурованої натрійкарбоксиметильованої о целюлози гранулюють з водним розчином полоксамеру та гідроксипропілделюлози. Гранули висушують, с 50 зменшують до прийнятного розміру та змішують зі стеариновою кислотою та стеаратом магнію. Після цього суміш пресують у вигляді окремих таблеток масою 24Омг. Лікарська форма 16: 42)

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Ралоксифена гідрохлорид 0,00

Лактоза 89,00

Декстроза 89,00 о Гідроксипропілметилцелюлоза 10,00 іме) Натрію лаурилсульфат 5,00

Структурований натрійполівінілпіролідон 12,00 бо Стеаринова кислота 5,00

Суміш ралоксифена гідрохлориду, лактози, декстрози та структурованого полівінілпіролідону гранулюють з водним розчином гідроксипропілметилцелюлози та натрію лаурилсульфату. Гранули висушують, зменшують до прийнятного розміру та змішують зі стеариновою кислотою. Після цього суміш пресують у вигляді окремих 65 таблеток масою 24Омг.

Лікарська форма 17:

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Ралоксифена гідрохлорид 60,00

Безводна лактоза 156,00

Полівінілпіролідон 7,20

Полісорбат 80 7,20

Структурований натрійполівінілпіролідон 7,20

Стеарат магнію 2,40 10 . й . в, й

Суміш ралоксифена гідрохлориду, безводної лактози та структурованого полівінілпіролідону гранулюють з водним розчином полівінілпіролідону та полісорбату 80. Гранули висушують, зменшують до прийнятного розміру та змішують зі стеаратом магнію. Суміш пресують у вигляді окремих таблеток масою 24Омг.

Лікарська форма 18: 19 Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Ралоксифена гідрохлорид 60,00

Безводна лактоза 120,00

Водний розчин лактози, висушений розбризкуванням 30,00

Полівінілпіролідон 12,00

Полісорбат 80 2,40

Структурований натрійполівінілпіролідон 14,40

Стеарат магнію 1,20

Суміш ралоксифена гідрохлориду, безводної лактози, водного розчину лактози, висушеного с 29 розбризкуванням, та частини структурованого полівінілліролідону гранулюють з водним розчином Ге) полівінілпіролідону та полісорбату 80. Гранули висушують, зменшують до прийнятного розміру та змішують зі стеаратом магнію і залишком структурованого полівінілпіролідону. Суміш пресують у вигляді окремих таблеток масою 24Омг.

Лікарська форма 19: ї-оі

Фо

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Ралоксифена гідрохлорид 60,00 Щео,

Маніт 77,00 -

Декстроза 73,00 325 Гідроксипропілметилцелюлоза 7,00 о

Полісорбат 80 4,00

Натрій(крохмаль)гліколят 14,00

Стеаринова кислота 4,00 « 20 Стеарат магнію 1,00 -в с Суміш ралоксифена гідрохлориду, маніту, декстрози та натрій(крохмаль)гліколяту гранулюють з водним з» розчином полісорбату 80 та гідроксипропілметилцелюлози. Гранули висушують, зменшують до прийнятного розміру та змішують зі стеариновою кислотою і стеаратом магнію. Суміш пресують у вигляді окремих таблеток масою 24Омг.

Лікарська форма 20: 1 -І Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Ралоксифена гідрохлорид 150,00 о Безводна лактоза 1,00

Те) 20 Водний розчин лактози, висушений розбризкуванням 10,25

Полівінілпіролідон 11,50 с» Полісорбат 80 2,30

Структурований натрійполівінілпіролідон 13,80

Стеарат магнію 1,15 о Суміш ралоксифена гідрохлориду, безводної лактози, водного розчину лактози, висушеного розбризкуванням, та частини структурованого полівінілліролідону гранулюють з водним розчином ю полівінілпіролідону та полісорбату 80. Гранули висушують, зменшують до прийнятного розміру та змішують зі стеаратом магнію і залишком структурованого полівінілпіролідону. Суміш пресують у вигляді окремих таблеток 60 масою 23ЗОмг.

Лікарська форма 21:

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Ралоксифена гідрохлорид 150,00 бБ Водний розчин лактози, висушений розбризкуванням 56,00

Полівінілпіролідон 7,00

Полісорбат 80 1,20

Структурований натрійполівінілпіролідон 13,80

Стеарат магнію 2,00 й й

Суміш ралоксифена гідрохлориду, водного розчину лактози, висушеного розбризкуванням, та частини структурованого полівінілліролідону гранулюють з водним розчином полівінілпіролідону та полісорбату 80.

Гранули висушують, зменшують до прийнятного розміру та змішують зі стеаратом магнію і залишком структурованого полівінілпіролідону. Суміш пресують у вигляді окремих таблеток масою 23Омг. 70 Лікарська форма 22:

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Ралоксифена гідрохлорид 150,00

Безводна лактоза 52,40

Полівінілпіролідон 11,50 т Полісорбат 80 4,60

Поліетиленгліколь 8000 11,50

Суміш ралоксифена гідрохлориду та безводної лактози гранулюють з водним розчином полісорбату 80 та полівінілпіролідону. Гранули висушують, зменшують до прийнятного розміру та змішують з поліетиленгліколем вооо, Суміш пресують у вигляді окремих таблеток масою 23Омг.

Капсули можуть виготовлятись з використанням інгредієнтів та процедур, опис яких наведено далі:

Лікарська форма 23:

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу) с

Ралоксифена гідрохлорид 0,00 Ге)

Водний розчин лактози, висушений розбризкуванням 178,30

Натрію лаурилсульфат 4,60

Структурований полівінілпіролідон 9,20

Гідроксипропілметилцелюлоза 6,90 о

Колоїдний кремнію діоксид 1,00 Ге!)

Суміш ралоксифена гідрохлориду, водного розчину лактози, висушеного розбризкуванням, та о структурованого полівінілліролідону гранулюють з водним розчином натрію лаурилсульфату та ча гідроксипропілметилцелюлози. Гранули висушують, зменшують до прийнятного розміру та змішують з колоїдним

Зо діоксидом кремнію. Після цього суміш засипають до твердих желатинових капсул розміру З за допомогою що) традиційного обладнання для заповнення капсул; кожна капсула вміщує 23Омг цільової суміші.

Лікарська форма 24:

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу) «

Ралоксифена гідрохлорид 60,00 - с Водний розчин лактози, висушений розбризкуванням 148,30 п Натрію лаурилсульфат 4,60 " » Структурований полівінілпіролідон 9,20

Гідроксипропілметилцелюлоза 6,90

Колоїдний кремнію діоксид 1,00 1 -1 Суміш ралоксифена гідрохлориду, водного розчину лактози, висушеного розбризкуванням, та структурованого полівінілліролідону гранулюють з водним розчином натрію лаурилсульфату та 1 гідроксипропілметилцелюлози. Гранули висушують, зменшують до прийнятного розміру та змішують з колоїдним с 50 діоксидом кремнію. Після цього суміш засипають до твердих желатинових капсул розміру З за допомогою традиційного обладнання для заповнення капсул; кожна капсула вміщує 23Омг цільової суміші. 4) Лікарська форма 25:

Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)

Ралоксифена гідрохлорид 150,00

Водний розчин лактози, висушений розбризкуванням 58,30 і) Натрію лаурилсульфат 4,60 ко Структурований полівінілпіролідон 9,20

Гідроксипропілметилцелюлоза 6,90 бо Колоїдний кремнію діоксид 1,00

Суміш ралоксифена гідрохлориду, водного розчину лактози, висушеного розбризкуванням, та структурованого полівінілліролідону гранулюють з водним розчином натрію лаурилсульфату та гідроксипропілметилцелюлози. Гранули висушують, зменшують до прийнятного розміру та змішують з колоїдним 65 діоксидом кремнію. Після цього суміш засипають до твердих желатинових капсул розміру З за допомогою традиційного обладнання для заповнення капсул; кожна капсула вміщує 23Омг цільової суміші.

Claims (10)

1. Формула винаходу

   І. Похідне бензотіофену формули () ОосНнсНнІ-М (в) ВХ І 2 он 1 но З та його фармацевтично прийнятні солі та сольвати, яке відрізняється тим, що знаходиться у подрібненій формі, причому середній розмір відповідних частинок є меншим ніж 25 мікрон, і розмір щонайменше 9090 відповідних частинок є меншим ніж 50 мікрон.
2. 2. Сполука за п. 1, де середній розмір відповідних частинок становить від 5 до 20 мікрон. с
3. 3. Сполука за п. 1, де розмір щонайменше 90 95 відповідних частинок є меншим ніж 35 мікрон.
4. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де сполукою формули І є ралоксифену гідрохлорид. і)
5. 5. Сполука за п. 4, яка являє собою несольватований кристалічний гідрохлорид, який має рентгенівську дифрактограмму, одержану за допомогою мідного джерела випромінювання, практично таку, як наведено нижче: (Се) зо Міжплощинна відстань а Мо (Ангстреми) (х100) Ге) 13,3864 71,31 ю 9,3598 33,16 84625 2,08 в. 7,3888 7,57 ю 6,9907 5,80 6,6346 51,04 61717 29,57 59975 5,67 « 20 52135 9,87 - с 5,6467 38,47 ц БАТТЗ 10,54 "» 5,2994 АТА 4,8680 4,03 4,910 5,98 1 4,8614 5Т,БО - 4,БОБ2 5,75 4,3701 9,03 1 42516 69,99 с 50 42059 57,64 41740 65,07 ії; 40819 12 А 3,9673 22,53 3,9318 100,00 38715 9,07 Ф! 3,7096 33,38 3,6561 21,65 о 3,5576 3,36 3,5037 7,97 60 3522 18,02 3,138 4,65 3,2738 10,23 3,1857 8,90 31333 6,24 бо 3,0831 9,43
6. 3,0025 12,13 2,9437 4,96 2,8642 7,70 2,71904 11,95 2,1246 3,05 2,8652 3,32 2,5882 7,30. 70 6. Фармацевтична лікарська форма, яка містить або до складу якої входять сполука за будь-яким з пп. 1-5 та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів.
7. 7. Фармацевтична композиція, яка містить або до складу якої входять сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами. 75
8. 8. Спосіб лікування остеопорозу, який включає введення ефективної кількості сполуки формули ! за будь-яким з пп. 1-5 або фармацевтичної лікарської форми або композиції за п. 6 або 7 особі, яка цього потребує.
9. 9. Спосіб зниження рівнів ліпідів у сироватці, який включає введення ефективної кількості сполуки формули Ї за будь-яким з пп. 1-5 або фармацевтичної лікарської форми або композиції за п. б або 7 особі, яка цього потребує.
10. 10. Виріб, до складу якого входить пакувальний матеріал, в якому уміщена фармацевтична лікарська форма, причому зазначений пакувальний матеріал додатково споряджений етикеткою, на якій вказано, що зазначена фармацевтична лікарська форма є придатною для пригнічення певного патологічного стану людини, причому згадана фармацевтична лікарська форма містить або до її складу входить сполука за будь-яким з пп. 1-5. тріїгя я " : " " : : пов с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і (8) науки України. (Се) (о) ів) у І в)

    - . и? 1 -і 1 се) 4) іме) 60 б5