CN115996928A - 1’-氰基核苷类似物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于治疗病毒感染的式(I)的化合物和单独或与附加药剂组合使用所述化合物的方法以及所述化合物的药物组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年6月24日提交的美国临时专利申请号63/043,349和于2021年1月20日提交的美国临时专利申请号63/139,648的优先权，将这些申请中的每一者全文并入本文中以用于所有目的。
背景技术
需要用于治疗病毒感染例如副粘病毒科(Paramyxoviridae)、肺病毒科(Pneumoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、丝状病毒科(Filoviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)、正粘病毒(Orthomyxovirus)和冠状病毒科(Coronaviridae)感染的组合物和方法。本公开解决了上述和其他需求。
发明内容
本文提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
每个R1和R2独立地是H、-(CO)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基，其中所述-(C(O)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基任选地被NH2基团取代；或者
R1和R2组合以形成-CO-、-CO-CO-或-C(O)-C(R1A)(R1B)-C(O)-；其中每个R1A和R1B独立地是H或C1-C6烷基；
R3A是H或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被-OH或苯基取代；
R3B是H或C1-C3烷基；并且
R4是(i)C1-C8烷基，(ii)-(CR8R9CR10R11O)mR12，(iii)C3-C10环烷基，(iv)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，或(v)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；其中所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地被一个或两个R4A基团取代；其中
每个R4A独立地是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；其中所述C3-C10环烷基、C6-C10芳基或4至6元杂环基任选地被一个或两个独立地选自由C1-C6烷基、卤代基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代；
碱基是
其中
R6是-N(H)R6A；并且
每个R6A、R7A和R7B独立地是H或-CH2OP(O)(OH)2；
Ar是C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至10元杂芳基；
n是0、1、2或3；
每个R5独立地是卤代基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、-COOR5A、-SO2R5A、含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基、或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷氧基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基任选地被一个或两个R5B基团取代；或者
相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基；
R5A是C1-C6烷基；
每个R5B独立地是-OH、-OR5C、-COOR5C和-NHCOOR5D；其中R5C是C1-C6烷基，并且R5D是任选地被苯基基团取代的C1-C3烷基；
每个R8、R9、R10、R11和R12独立地是H或C1-C3烷基；
m是1、2、3、4或5；
条件是当R1和R2均是H时，则：
(i)n是1、2或3；或
(ii)R4是被一个或两个独立地选自以下项的基团取代的C1-C8烷基：C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；
其中所述C3-C10环烷基、C6-C10芳基或4至6元杂环基任选地被一个或两个独立地选自由C1-C6烷基、卤代基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代；或者
(iii)R4是(a)-(CR8R9CR10R11O)mR12，(b)被一个或两个R4A基团取代的单环C3-C10环烷基，(c)双环C3-C10环烷基，(d)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，或(e)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；
其中所述双环C3-C10环烷基、4至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地被一个或两个R4A基团取代；或者
(iv)碱基是
在一些实施方案中，本公开提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗或预防有需要的人的病毒感染的方法，其中所述方法包括向所述人施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供了制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的方法，其特征在于，使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的用途。
具体实施方式
I.概述
本发明整体涉及用于治疗或预防病毒感染例如副粘病毒科、肺病毒科、小核糖核酸病毒科、黄病毒科、丝状病毒科、沙粒病毒科、正粘病毒和冠状病毒科(包括但不限于MERS、SARS和SARS-CoV-2)感染的方法和化合物。
II.定义
除非另行指出，否则如本文所用的以下术语和短语旨在具有以下含义：
如本文所用，“本公开的化合物”或“式I的化合物”意指式I的化合物或其药学上可接受的盐。相似地，相对于可分离的中间体，短语“式(数)的化合物”意指该式的化合物及其药学上可接受的盐。
“烷基”是指无支链或支链的饱和烃链。例如，烷基基团可具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1至8个碳原子(即，C1-C8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)或1至3个碳原子(即，C1-C3烷基)。合适的烷基基团的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(I-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)和2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)。
“烷氧基”意指具有式-O-的烷基，其中如上文所定义的烷基经由氧原子连接到母体分子。烷氧基基团的烷基部分可具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)、1至8个碳原子(即，C1-C8烷氧基)、1至6个碳原子(即，C1-C6烷氧基)或1至3个碳原子(即，C1-C3烷氧基)。合适的烷氧基的示例包括但不限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“卤代烷基”是如上文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子取代。卤代烷基基团的烷基部分可具有1至20个碳原子(即，C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)、1至8个碳原子(即，C1-C8卤代烷基)、1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)或1至3个碳原子(即，C1-C3烷基)。合适的卤代烷基的示例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“芳基”意指通过从母体芳族环体系的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的芳烃基团。例如，芳基可具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。
“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分饱和环状烷基基团。如本文所用，环烷基具有3个至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3个至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3个至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3个至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)或3个至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的环状烷基基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂环烷基可以是单个环或多个环，其中该多个环可以是稠合的、桥连的或螺的。如本文所用，杂环基具有3至20个环原子(即，3至20元杂环基)、3至12个环原子(即，3至12元杂环基)、3至10个环原子(即，3至10元杂环基)、3至8个环原子(即，3至8元杂环基)、4至12个环碳原子(即，4至12元杂环基)、4至8个环原子(即，4至8元杂环基)或4至6个环原子(即，4至6元杂环基)。杂环基基团的示例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基和吗啉基。
关于式I的化合物的特定部分(例如，任选取代的芳基基团)的术语“任选取代的”是指其中所有取代基均是氢或其中所述部分的一个或多个氢可被所列取代基替代的部分。
除非另外指明，否则式I的化合物的碳原子旨在具有四价。如果在一些化学结构表示中，碳原子没有连接足够数量的变量以产生四价，则应假定提供四价所需的剩余碳取代基是氢。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“治疗”意指逆转、减轻或抑制该术语所适用的疾病或病症或此类疾病或病症的一个或多个症状的进展，或者预防该疾病或病症或此类疾病或病症的一个或多个症状。如本文所用，术语“治疗”是指治疗的动作，因为“治疗”就如上文所定义。
如本文所用，术语“治疗有效量”是存在于本文所述的组合物中的式I的化合物的量，该量是在气道和肺的分泌物和组织中提供期望水平的药物所需的，或者另选地，是在通过所选施用途径施用此类组合物时，在待治疗的受试者的血流中产生预期的生理反应或期望的生物效应所需的。精确的量将取决于许多因素，例如式I的特定化合物、组合物的比活性、所采用的递送装置、组合物的物理特性和其预期用途，以及患者的考虑因素诸如疾病的严重程度、患者协作等，并且该精确的量可由本领域技术人员基于本文提供的信息容易地确定。
如本文所用的术语“相邻的碳”是指彼此直接连接的连续碳原子。例如，在
中，C1和C2是相邻的碳，C2和C3是相邻的碳，C3和C4是相邻的碳，并且C4和C5是相邻的碳。类似地，在
中，C1和C2是相邻的碳，C2和C3是相邻的碳，C3和C4是相邻的碳，并且C4和C5是相邻的碳，C5和C6是相邻的碳，并且C6和C1是相邻的碳。
使用“P*”符号的化合物结构是指分离的(R)-或(S)异构体，其中该位置处的特定立体化学未指定。
III.化合物
本文提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
每个R1和R2独立地是H、-(CO)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基，其中所述-(C(O)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基任选地被NH2基团取代；或者
R1和R2组合以形成-CO-、-CO-CO-或-C(O)-C(R1A)(R1B)-C(O)-；其中每个R1A和R1B独立地是H或C1-C6烷基；
R3A是H或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被-OH或苯基取代；
R3B是H或C1-C3烷基；并且
R4是(i)C1-C8烷基，(ii)-(CR8R9CR10R11O)mR12，(iii)C3-C10环烷基，(iv)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，或(v)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；其中所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地被一个或两个R4A基团取代；其中
每个R4A独立地是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；其中所述C3-C10环烷基、C6-C10芳基或4至6元杂环基任选地被一个或两个独立地选自由C1-C6烷基、卤代基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代；
碱基是
其中
R6是-N(H)R6A；并且
每个R6A、R7A和R7B独立地是H或-CH2OP(O)(OH)2；
Ar是C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至10元杂芳基；
n是0、1、2或3；
每个R5独立地是卤代基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、-COOR5A、-SO2R5A、含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基、或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷氧基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基任选地被一个或两个R5B基团取代；或者
相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基；
R5A是C1-C6烷基；
每个R5B独立地是-OH、-OR5C、-COOR5C和-NHCOOR5D；其中R5C是C1-C6烷基，并且R5D是任选地被苯基基团取代的C1-C3烷基；
每个R8、R9、R10、R11和R12独立地是H或C1-C3烷基；
m是1、2、3、4或5；
条件是当R1和R2均是H时，则：
(i)n是1、2或3；或
(ii)R4是被一个或两个独立地选自以下项的基团取代的C1-C8烷基：C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；
其中所述C3-C10环烷基、C6-C10芳基或4至6元杂环基任选地被一个或两个独立地选自由C1-C6烷基、卤代基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代；或者
(iii)R4是(a)-(CR8R9CR10R11O)mR12，(b)被一个或两个R4A基团取代的单环C3-C10环烷基，(c)双环C3-C10环烷基，(d)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，或(e)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；
其中所述双环C3-C10环烷基、4至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地被一个或两个R4A基团取代；或者
(iv)碱基是
在一些实施方案中，式I的化合物是式Ia的化合物：
在一些实施方案中，式I的化合物是式Ib的化合物：
在式I、Ia和Ib的化合物的一些实施方案中，碱基是
在一些实施方案中，碱基是
在一些实施方案中，碱基是
在一些实施方案中，碱基是
在一些实施方案中，式I的化合物具有式II：
在一些实施方案中，式I、Ia或II的化合物具有式IIa：
在一些实施方案中，式I、Ib或II的化合物具有式IIb：
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb的化合物的一些实施方案中，R3A是任选地被-OH或苯基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3A是任选地被-OH取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3A是任选地被苯基取代的C1-C6烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb的化合物的一些实施方案中，R3A是任选地被-OH或苯基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R3A是任选地被-OH取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R3A是任选地被苯基取代的C1-C3烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb的化合物的一些实施方案中，R3A是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3A是H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R3A是H。在一些实施方案中，R3A是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3A是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R3A是甲基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb的化合物的一些实施方案中，R3B是H。在一些实施方案中，R3B是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R3B是甲基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb的化合物的一些实施方案中，R3A和R3B均是H。在一些实施方案中，R3A是C1-C6烷基，并且R3B是H。在一些实施方案中，R3A是C1-C3烷基，并且R3B是H。在一些实施方案中，R3A是甲基，并且R3B是H。在一些实施方案中，R3A和R3B均是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R3A和R3B均是甲基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb的化合物的一些实施方案中，R3A是任选地被-OH或苯基取代的C1-C6烷基，并且R3B是H。在一些实施方案中，R3A是任选地被-OH或苯基取代的C1-C3烷基，并且R3B是H。在一些实施方案中，R3A是任选地被-OH或苯基取代的甲基，并且R3B是H。
在一些实施方案中，式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb的化合物是式III的化合物：
在一些实施方案中，式I、Ia、II或IIa的化合物是式IIIa的化合物：
在一些实施方案中，式I、Ib、II或IIb的化合物具有式IIIb：
在一些实施方案中，式I、Ia、II、IIa、III或IIIa的化合物具有式IIIc：
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1和R2中的一者是H并且另一者是-(CO)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是H，并且R2是-(CO)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是H，并且R2是-(CO)C1-C3烷基或-(CO)OC1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是-(CO)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基，并且R2是H。在一些实施方案中，R1是-(CO)C1-C3烷基或-(CO)OC1-C3烷基，并且R2是H。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1和R2中的一者是H并且另一者是-(CO)C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是H并且R2是-(CO)C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是H并且R2是-(CO)C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是H并且R2是-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)异丙基。在一些实施方案中，R1是H并且R2是-(CO)甲基。在一些实施方案中，R1是H并且R2是-(CO)乙基。在一些实施方案中，R1是H并且R2是-(CO)正丙基。在一些实施方案中，R1是H并且R2是-(CO)异丙基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是-(CO)C1-C6烷基，并且R2是H。在一些实施方案中，R1是-(CO)C1-C3烷基，并且R2是H。在一些实施方案中，R1是-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)异丙基并且R2是H。在一些实施方案中，R1是-(CO)甲基，并且R2是H。在一些实施方案中，R1是-(CO)乙基并且R2是H。在一些实施方案中，R1是正-(CO)丙基并且R2是H。在一些实施方案中，R1是-(CO)异丙基并且R2是H。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是-COCH(CH3)2、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH(CH3)2或-COCH(NH2)CH(CH3)2。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是-COCH(CH3)2、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH(CH3)2或-COCH(NH2)CH(CH3)2。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1和R2均独立地选自由-COCH(CH3)2、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH(CH3)2或-COCH(NH2)CH(CH3)2组成的组。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是-(CO)C1-C6烷基，并且R2是-(CO)C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是-(CO)C1-C3烷基，并且R2是-(CO)C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)异丙基并且R2是-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)异丙基。在一些实施方案中，R1是-(CO)甲基，并且R2是-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)异丙基。在一些实施方案中，R1是-(CO)乙基，并且R2是-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)异丙基。在一些实施方案中，R1是-(CO)正丙基，并且R2是-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)异丙基。在一些实施方案中，R1是-(CO)异丙基，并且R2是-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)异丙基。
在一些实施方案中，R1是-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)异丙基，并且R2是-(CO)甲基。在一些实施方案中，R1是-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)异丙基，并且R2是-(CO)乙基。在一些实施方案中，R1是-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)异丙基，并且R2是-(CO)正丙基。在一些实施方案中，R1是-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)异丙基，并且R2是-(CO)异丙基。
在一些实施方案中，R1和R2均是-(CO)甲基。在一些实施方案中，R1和R2均是-(CO)乙基。在一些实施方案中，R1和R2均是-(CO)正丙基。在一些实施方案中，R1和R2均是-(CO)异丙基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物的一些实施方案中，R1和R2组合形成-C(O)-、-C(O)-C(R1A)(R1B)-C(O)-或-C(O)-C(O)-，其中每个R1A和R1B独立地是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1和R2组合形成-C(O)-或-C(O)-C(R1A)(R1B)-C(O)-，其中每个R1A和R1B独立地是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1和R2组合形成-C(O)-C(R1A)(R1B)-C(O)-，其中每个R1A和R1B独立地是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1和R2组合形成-C(O)-C(R1A)(R1B)-C(O)-，其中每个R1A和R1B独立地是H、甲基或乙基。在一些实施方案中，R1和R2组合形成-C(O)-C(R1A)(R1B)-C(O)-，其中R1A是H，并且R1B是H、甲基或乙基。在一些实施方案中，R1和R2组合形成-C(O)-C(R1A)(R1B)-C(O)-，其中R1A是H，并且R1B是甲基或乙基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物的一些实施方案中，R1和R2组合形成-C(O)-C(O)-。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物的一些实施方案中，R1和R2组合形成-C(O)-。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中，R1和R2均是H；并且
(i)n是1、2或3；或
(ii)R4是被一个或两个独立地选自以下项的基团取代的C1-C8烷基：C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；
其中所述C3-C10环烷基、C6-C10芳基或4至6元杂环基任选地被一个或两个独立地选自由C1-C6烷基、卤代基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代；或者
(iii)R4是(a)-(CR8R9CR10R11O)mR12，(b)被一个或两个R4A基团取代的单环C3-C10环烷基，(c)双环C3-C10环烷基，(d)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，或(e)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；
其中所述双环C3-C10环烷基、4至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地被一个或两个R4A基团取代；或者
(iv)碱基是
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中，R1和R2均是H，并且R4是(a)-(CR8R9CR10R11O)mR12，(b)被一个或两个R4A基团取代的单环C3-C10环烷基，(c)双环C3-C10环烷基，(d)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，或(e)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；其中所述双环C3-C10环烷基、4至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地被一个或两个R4A基团取代。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中，R1和R2均是H，并且R4是被一个或两个R4A基团取代的单环C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R1和R2均是H，并且R4是任选地被一个或两个R4A基团取代的双环C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R1和R2均是H，并且R4是具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子且任选地被一个或两个R4A基团取代的4至6元杂环基。在一些实施方案中，R1和R2均是H，并且R4是具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子且任选地被一个或两个R4A基团取代的5至6元杂芳基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中，R1和R2均是H，并且R4是被一个或两个独立地选自以下项的基团取代的C1-C8烷基：C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；其中所述C3-C10环烷基、C6-C10芳基或4至6元杂环基任选地被一个或两个独立地选自由C1-C6烷基、卤代基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R1和R2均是H，并且R4是被一个或两个独立地选自以下项的基团取代的C1-C8烷基：C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中，R1和R2均是H。在一些实施方案中，R1和R2均是H，并且n是1、2或3。在一些实施方案中，R1和R2均是H，并且R4是-(CR8R9CR10R11O)mR12。在一些实施方案中，R1和R2均是H，并且碱基是
在一些实施方案中，对于式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa和IIIc的化合物，R4是(i)C1-C8烷基，(ii)-(CR8R9CR10R11O)mR12，(iii)C3-C10环烷基，(iv)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，或(v)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；其中所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4至6元杂环基和5至6元杂芳基任选地被一个或两个R4A取代。在一些实施方案中，R4是(i)C1-C8烷基，(ii)-(CR8R9CR10R11O)mR12，(iii)C3-C10环烷基，或(iv)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；其中所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基或4至6元杂环基任选地被一个或两个R4A取代。在一些实施方案中，R4是(i)C1-C8烷基，(ii)-(CR8R9CR10R11O)mR12，或(iii)C3-C10环烷基；其中所述C1-C8烷基或C3-C10环烷基任选地被一个或两个R4A取代。
在一些实施方案中，对于式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物，R4是(i)C1-C8烷基，(ii)-(CR8R9CR10R11O)mR12，或(iii)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；其中所述C1-C8烷基或4至6元杂环基任选地被一个或两个R4A取代。在一些实施方案中，R4是(i)C3-C10环烷基，(ii)-(CR8R9CR10R11O)mR12，或(iii)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；其中所述C3-C10环烷基或4至6元杂环基任选地被一个或两个R4A取代。在一些实施方案中，R4是任选地被一个或两个R4A取代的C1-C8烷基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个或两个R4A取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R4是具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子并且任选地被一个或两个R4A取代的4至6元杂环基。在一些实施方案中，R4是具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子并且任选地被一个或两个R4A取代的5至6元杂芳基。
在一些实施方案中，对于式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物，R4是(i)C1-C8烷基，(ii)-(CR8R9CR10R11O)mR12，(iii)C3-C10环烷基，或(iv)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。在一些实施方案中，R4是(i)C1-C8烷基，(ii)-(CR8R9CR10R11O)mR12，或(iii)C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R4是(i)C1-C8烷基，(ii)-(CR8R9CR10R11O)mR12，或(iii)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。在一些实施方案中，R4是(i)C3-C10环烷基或(ii)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。在一些实施方案中，R4是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R4是C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R4是具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。在一些实施方案中，R4是具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基。
在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的C1-C8烷基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的甲基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的乙基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的丙基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的丁基。
在一些实施方案中，R4是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R4是C1-6烷基。在一些实施方案中，R4是C1-4烷基。在一些实施方案中，R4是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R4是甲基。在一些实施方案中，R4是乙基。在一些实施方案中，R4是丙基。在一些实施方案中，R4是丁基。
在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的C3-C10环烷基。例如，R4是任选地被一个R4A取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在一些示例中，R4是任选地被一个R4A取代的环丁基、环己基或环辛基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的环丙基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的环丁基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的环戊基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的环己基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的环庚基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的环辛基。
在一些实施方案中，R4是C3-C10环烷基。例如，R4是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在一些实施方案中，R4是环丁基、环己基或环辛基。在一些实施方案中，R4是环丙基。在一些实施方案中，R4是环丁基。在一些实施方案中，R4是环戊基。在一些实施方案中，R4是环己基。在一些实施方案中，R4是环庚基。在一些实施方案中，R4是环辛基。
在一些实施方案中，R4是具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述4至6元杂环基被一个R4A取代。在一些实施方案中，R4是具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述4至6元杂环基任选地被一个R4A取代。在一些实施方案中，R4是具有1个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述4至6元杂环基任选地被一个R4A取代。在一些实施方案中，R4是具有一个O原子的4至6元杂环基，其中所述4至6元杂环基任选地被一个R4A取代。在一些实施方案中，R4是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自任选地被一个R4A取代。在一些实施方案中，R4是氧杂环丁烷基或四氢吡喃基，其各自任选地被一个R4A取代。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，R4是任选地被一个R4A取代的四氢吡喃基。
在一些实施方案中，R4是具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。在一些实施方案中，R4是具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。在一些实施方案中，R4是具有1个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。在一些实施方案中，R4是具有一个O原子的4至6元杂环基。在一些实施方案中，R4是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在一些实施方案中，R4是氧杂环丁烷基或四氢吡喃基。在一些实施方案中，R4是氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，R4是四氢吡喃基。
在一些实施方案中，R4是C1-C8烷基、C3-C10环烷基或含有一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基，其中所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基或4-6元杂环基任选地被一个R4A取代。在一些实施方案中，R4是C1-C8烷基、C3-C10环烷基或含有一个O原子的4-6元杂环基，其中所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基或4-6元杂环基任选地被一个R4A取代。例如，R4是C1-6烷基、C3-C8环烷基或含有一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-C8环烷基或4-6元杂环基任选地被一个R4A取代。在一些实施方案中，R4是C1-4烷基、C3-C8环烷基或含有一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C3-C8环烷基或4-6元杂环基任选地被一个R4A取代。在一些实施方案中，R4是甲基、乙基、丙基、丁基、环丁基、环己基、环辛基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自任选地被一个R4A取代。
在一些实施方案中，R4是C1-C8烷基、C3-C10环烷基或含有一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基。例如，R4是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或含有一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基。在一些实施方案中，R4是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丁基、环己基、环辛基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物的一些实施方案中，R4是-(CR8R9CR10R11O)mR12，其中m是1、2、3、4或5；每个R8、R9、R10和R11独立地是H或甲基；并且R12是C1-C3烷基。在一些实施方案中，m是1、2、3、4或5；R8、R9、R10和R11各自是H；并且R12是C1-C3烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中，R4是甲基、乙基、正丙基、异丙基、
环丁基、环己基、环辛基、
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物的一些实施方案中，R4是甲基、乙基、
氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、环丁基、环己基、环辛基、
被四氢吡喃基取代的C1烷基、
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物的一些实施方案中，R1是-(CO)C1-C3烷基，R2是-(CO)C1-C3烷基，并且R4是C1-C8烷基、-(CR8R9CR10R11O)mR12、C3-C10环烷基或含有一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基，其中所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基或4-6元杂环基任选地被一个R4A取代。例如，R1是-(CO)C1-C3烷基，R2是-(CO)C1-C3烷基，并且R4是C1-C6烷基、-(CR8R9CR10R11O)mR12、C3-C10环烷基或含有一个O原子的4-6元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-6元杂环基任选地被一个R4A取代。在一些实施方案中，R1是-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)异丙基，R2是-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)异丙基，并且R4是甲基、乙基、丙基、丁基、环丁基、环己基、环辛基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自任选地被一个R4A取代。
在本文所述的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物的一些实施方案中，R4A是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；其中所述C3-C10环烷基、C6-C10芳基或4至6元杂环基任选地被一个或两个独立地选自由C1-C6烷基、卤代基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R4A是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。在一些实施方案中，R4A是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。在一些实施方案中，R4A是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或具有一个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。在一些实施方案中，R4A是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基或具有一个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。例如，R4A是甲基、乙基、丙基、卤代甲基、甲氧基、卤代乙基、卤代丙基、环丙基、环丁基、环丙基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在一些实施方案中，R4A是甲基、乙基、丙基、甲氧基、环丙基、环丁基、环丙基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在一些实施方案中，R4A是甲基、乙基、甲氧基、环丁基、环己基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基。在一些实施方案中，R4A是甲氧基、环丁基、环己基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基。
在本文所述的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物的一些实施方案中，n是0、1、2或3。例如，n是0、1或2，或n是0或1。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。
在本文所述的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是卤代基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、-COOR5A、-SO2R5A、含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基、或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷氧基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基任选地被一个或两个R5B基团取代；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。
在本文所述的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是卤代基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷氧基、-COOR5A或-SO2R5A；其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基和C1-C6烷氧基任选地被一个或两个R5B基团取代。
在本文所述的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物的一些实施方案中，R5独立地是卤代基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或-SO2R5A；其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或两个R5B基团取代；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地是卤代基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或-SO2R5A；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或两个R5B基团取代。在一些实施方案中，每个R5A独立地是C1-C6烷基并且每个R5B独立地是-COOR5C和-NHCOOR5D；其中R5C是C1-C6烷基，并且R5D是任选地被苯基基团取代的C1-C3烷基。
在一些实施方案中，相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地是卤代基、氰基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地是甲基、叔丁基或环丙基。
在一些实施方案中，n是1、2或3，并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，n是1或2，并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，n是1、2或3，并且每个R5独立地是甲基、叔丁基或环丙基。
在本文所述的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb和IIIc的化合物的一些实施方案中，R5是C1-C4烷基。在一些实施方案中，在一些实施方案中，R5是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R5是甲基或叔丁基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中，
是含有一个、两个或三个选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至10元杂芳基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中，
是C6-C10芳基；n是0、1、2或3；并且每个R5独立地是卤代基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或-SO2R5A；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中，
是C6-C10芳基；n是0、1或2；并且每个R5独立地是卤代基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或-SO2R5A；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，
是C6-C10芳基，n是0、1、2或3，并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，
是C6-C10芳基，n是0、1或2，并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或其中相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，
是苯基或萘基；n是0、1、2或3，并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，
是苯基或萘基；n是0、1或2，并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，
是苯基，n是0、1、2或3，并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，
是苯基，n是0、1或2，并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，
是萘基，n是0、1、2或3，并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，
是萘基；n是0、1或2；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。
在一些实施方案中，
是苯基或萘基；n是0、1、2或3；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，
是苯基或萘基；n是0、1或2；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，
是苯基；n是0、1、2或3；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，
是苯基；n是0、1或2；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，
是萘基；n是0、1、2或3；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，
是萘基；n是0、1或2；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，
是苯基并且n是0。在一些实施方案中，Ar是萘基并且n是0。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中，
是任选地被一个或两个R5基团取代的C6-C10芳基；其中每个R5独立地是卤代基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或-SO2R5A；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，
是任选地被一个或两个R5基团取代的C6-C10芳基；其中每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，
是任选地被一个或两个R5基团取代的C6-C10芳基；其中每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，
是苯基或萘基；其中所述苯基或萘基任选地被一个或两个R5基团取代；其中每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，
是苯基或萘基；其中所述苯基或萘基任选地被一个或两个R5基团取代；其中每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，
是任选地被一个或两个R5基团取代的苯基；其中每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，
是任选地被一个或两个R5基团取代的苯基；其中每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，
是苯基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中，
是任选地被一个或两个R5基团取代的萘基；其中每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。在一些实施方案中，
是任选地被一个或两个R5基团取代的萘基；其中每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，
是1-萘基或2-萘基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中，
选自由以下项组成的组：
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中：
R1是-(CO)C1-C3烷基；
R2是-(CO)C1-C3烷基；
R4是C1-C8烷基、-(CR8R9CR10R11O)mR12、C3-C10环烷基或含有一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基，其中所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基或4-6元杂环基任选地被一个或两个R4A取代；
每个R8、R9、R10、R11和R12独立地是H或C1-C3烷基；
R4A是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基或具有一个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；
n是0、1或2；并且
R5是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中：
R1是-(CO)C1-C3烷基；
R2是-(CO)C1-C3烷基；
R4是C1-C8烷基、-(CR8R9CR10R11O)mR12、C3-C10环烷基或含有一个O原子的4-6元杂环基，其中所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基或4-6元杂环基任选地被一个或两个R4A取代；
每个R8、R9、R10、R11和R12独立地是H或C1-C3烷基；
R4A是甲基、乙基、丙基、卤代甲氧基、卤代乙基、卤代丙基、环丙基、环丁基、环丙基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
n是0、1或2；并且
R5是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中：
R1是-(CO)C1-C3烷基；
R2是-(CO)C1-C3烷基；
R4是C1-C8烷基、C3-C10环烷基或含有一个O原子的4-6元杂环基，其中所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基或4-6元杂环基任选地被一个或两个R4A取代；
R4A是甲基、甲氧基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环丙基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
n是0或1；并且
R5是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中：
R1是-(CO)C1-C3烷基；
R2是-(CO)C1-C3烷基；
R4是C1-C8烷基、-(CR8R9CR10R11O)mR12、C3-C10环烷基或含有一个O原子的4-6元杂环基，其中所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基或4-6元杂环基任选地被一个或两个R4A取代；
每个R8、R9、R10、R11和R12独立地是H或甲基；
R4A是甲基、甲氧基、乙基、环丁基、环己基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基；
n是0、1或2；并且
R5是C1-C6烷基或环丙基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物的一些实施方案中：
R1是-(CO)C1-C3烷基；
R2是-(CO)C1-C3烷基；
R4是C1-C8烷基、-(CR8R9CR10R11O)mR12、C3-C10环烷基或含有一个O原子的4-6元杂环基，其中所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基或4-6元杂环基任选地被一个或两个R4A取代；
每个R8、R9、R10、R11和R12独立地是H或甲基；
R4A是环丁基、环己基、甲氧基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基；
n是0、1或2；并且
R5是C1-C6烷基或环丙基。
在一些实施方案中，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物选自由以下项组成的组：
在一些实施方案中，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIB或IIIc的化合物选自由以下项组成的组：
在一些实施方案中，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物选自由以下项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物选自由以下项组成的组：
对本文所述的本发明化合物的任何提及还包括对其药学上可接受的盐的提及。本发明化合物的药学上可接受的盐的示例包括衍生自适当碱诸如碱金属或碱土金属(例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2)、铵和NR4 +(其中R在本文中定义)的盐。氮原子或氨基的药学上可接受的盐包括：(a)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐；(b)与有机酸例如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、羟乙磺酸、乳糖酸、单宁酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖酸、丙二酸、磺基水杨酸、乙醇酸、2-羟基-3-萘甲酸酯、双羟萘酸盐、水杨酸、硬脂酸、邻苯甲酸、扁桃体酸、乳酸、乙磺酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等形成的盐；和(c)由元素阴离子例如氯、溴和碘形成的盐。羟基化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子诸如Na+和NR4 +的组合。
本文公开的化合物(例如式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物)及其药学上可接受的盐可以作是不同的多晶型物或假多晶型物存在。如本文所用，结晶多态性意味着结晶化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多态性可由晶体堆积的差异(堆积多态性)或同一分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多态性)引起。如本文所用，结晶假多态性意味着化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可由于晶体堆积的差异(堆积假多态性)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多态性)而存在。本发明包括式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物及其药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。
本文公开的化合物(例如式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物)及其药学上可接受的盐也可以作是无定形固体存在。如本文所用，无定形固体是固体中原子位置不是长程有序的固体。当晶体尺寸为2纳米或更小时，该定义也适用。添加剂(包括溶剂)可用于产生本发明的无定形形式。本发明包括式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物及其药学上可接受的盐的所有无定形形式。
对于治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐将是药学上可接受的，即它们将是衍生自药学上可接受的酸或碱的盐。然而，药学上不可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，无论是否衍生自药学上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
最后，应当理解，本文的组合物包括本发明的非离子化形式以及两性离子形式的化合物和与水合物中的化学计量量的水的组合。
应当注意，本发明涵盖式I的范围内的化合物及其药学上可接受的盐的所有对映体、非对映体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物。此类对映体和非对映体的所有混合物都在本发明的范围内。
以式I为例的本发明化合物可具有手性中心，例如手性碳原子或磷原子。因此，本发明的化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映体、非对映体和阻转异构体。此外，本发明的化合物包括在任何或所有不对称、手性原子处富集或拆分的光学异构体。换句话讲，从描述中显而易见的手性中心作为手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋混合物和非对映体混合物两者以及分离或合成的单独光学异构体(基本上不含它们的对映体或非对映体配偶体)都在本发明的范围内。通过适宜技术将外消旋混合物分离成它们单独的、基本上光学纯的异构体，例如分离与光学活性的助剂(例如酸或碱)形成的非对映体盐，然后将非对映体盐转化回光学活性物质。在大多数情况下，期望的光学异构体通过立体特异性反应合成，从期望原料的适当立体异构体开始。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑，“McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”(1984年)McGraw-Hill Book Company，New York；以及Eliel,E和Wilen,S，“Stereochemistry of Organic Compounds”(1994年)John Wiley&Sons,Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。采用前缀d和l、D和L或(+)和(-)表示化合物的平面偏振光旋转符号，其中S、(-)或1表示化合物是左旋的，而以R、(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定化学结构，这些立体异构体是相同的，不同的是它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可被称为对映体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映体混合物。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映体物质的等摩尔混合物，缺乏光学活性。
在某些情况下，本发明的化合物也可以互变异构的异构体存在。尽管仅可以描述一种离域共振结构，但所有此类形式都被考虑在本发明的范围内。例如，对于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑体系，可以存在烯-胺互变异构体，并且它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范围内。
本文给出的任何式或结构，包括式I化合物，也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中放射性同位素诸如3H、13C和14C并入。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。
本公开还包括式I的化合物，其中连接到碳原子的1个至n个氢被氘替代，其中n是分子中的氢的个数。此类化合物表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物(尤其是人)时延长式I的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“DeuteriumIsotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，Trends Pharmacol.Sci.第5卷(第12期)：第524-527页(1984年)。鉴于本公开，此类化合物通过本领域已知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始物质。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物和其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行方案或下文所述的实施例和制剂中公开的程序来制备。应当理解，在该上下文中的氘被视为式I的化合物中的取代基。
此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意味着表示氘。
每当本文所述的化合物被多于一个的相同指定基团(例如“R”或“R”)取代时，应当理解，这些基团可以相同或不同，即每个基团都是独立选择的。
波形线，
指示共价键连接到相邻子结构、基团、部分或原子的位置。
IV.药物制剂
本文公开的化合物(例如式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物)可以与常规载体和赋形剂一起配制。例如，片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当旨在通过非口服施用递送时，通常将是等渗的。所有制剂可任选地含有赋形剂，诸如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986)中所述的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA、碳水化合物诸如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，但通常为约7至10。在一些实施方案中，制剂的pH范围为约2至约5，但通常为约3至4。
虽然本公开的化合物(“活性成分”)可以单独施用，但是优选将它们作为药物制剂提供。本发明的兽用和人用制剂均包括至少一种如上文所定义的活性成分，连同一种或多种其可接受的载体和任选的其他治疗成分，尤其是本文所讨论的那些附加治疗成分。载体必须是“可接受的”，即与制剂的其他成分相容并且对其接受者在生理上无害。
这些制剂包括适用于前述施用途径的那些制剂。制剂可方便地以单位剂型提供，并且可通过药学领域已知的任何适当的方法来制备。技术和制剂通常见于“Remington′sPharmaceutical Sciences”(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般来讲，制剂通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀且紧密地缔合，然后，如果需要，使产品成形来制备。
适用于口服施用的本发明的制剂可作为离散单位诸如各自包含预先确定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂提供；作为粉末或颗粒存在；作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液存在；或者作为水包油型液体乳液或油包水型液体乳液存在。活性成分也可作为丸剂、冲剂或糊剂施用。
片剂通过压缩或模制制成，任选地使用一种或多种辅助成分。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式(诸如粉末状或颗粒状)的活性成分来制备，任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且任选地被配制以便提供活性成分从中的缓慢或受控的释放。
对于眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的感染，优选地将制剂作为含有活性成分的外用软膏或乳膏施用，这些活性成分的量为例如0.075％w/w至20％w/w(包括在0.1％与20％之间的范围内的活性成分，增量为0.1％w/w，诸如0.6％w/w、0.7％w/w等)，优选地0.2％w/w至15％w/w，并且最优选地0.5％w/w至10％w/w。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡基质或水混溶性软膏基质一起使用。另选地，活性成分可与水包油型乳膏基质一起配制成乳膏。
如果需要，乳膏基质的水相可包括例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇诸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)以及它们的混合物。外用制剂可理想地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透增强剂的示例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明的乳液的油相可以已知方式由已知成分构成。虽然该相可以仅包括乳化剂(或者称为乳化剂)，但其理想地包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂连同充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。还优选地包括油和脂肪两者。具有或不具有稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该基质形成乳膏制剂的油性分散相。
适用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括
60、
80、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。适用于本发明制剂的另外的乳化剂和乳液稳定剂包括
80。
基于实现所需的化妆品特性为制剂选择合适的油或脂肪。乳膏应该优选地是不油腻的、不染色的和可洗涤的产品，具有合适的稠度以避免从管或其他容器泄漏。可使用直链或支链的单烷基酯或二烷基酯，诸如二异己二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸-2-乙基己酯或称为Crodamol CAP的支链酯的混合物，最后三种是优选酯。这些酯可单独或组合使用，具体取决于所需特性。另选地，使用高熔点脂质，诸如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
根据本发明的药物制剂包含根据本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适用于预期施用方法的任何形式。例如当用于口服用途时，可制备片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可包含一种或多种药剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘结剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可通过包括微胶囊化在内的已知技术来包衣，以延缓胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长周期内提供持续作用。例如，可单独使用或与蜡一起使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质(诸如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
本发明的水性悬浮液含有与适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；和分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或正羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。悬浮剂的另外的非限制性示例包括环糊精和Captisol(磺基丁基醚β-环糊精；SEB-β-CD)。
可通过将活性成分悬浮在植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中，或者悬浮在矿物油(诸如液体石蜡)中配制油性悬浮液。口服悬浮液可含有增稠剂诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如上述的那些甜味剂)和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。
适用于通过添加水制备水性悬浮液的本发明的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由上文所公开的那些例示。还可以存在附加的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以呈水包油型乳液的形式。油相可以是植物油(诸如橄榄油或花生油)、矿物油(诸如液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可与甜味剂诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖一起配制。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可呈无菌可注射制剂的形式，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可根据已知技术使用上述已经提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(诸如1,3-丁二醇中的溶液)，或者被制备成冻干粉末。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可同样用于制备注射剂。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和高渗氯化钠溶液。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，旨在用于向人口服施用的缓释制剂可含有大约1mg至1000mg的活性材料，该活性材料与适当且方便量的载体材料配混，该载体材料可以在总组合物的约5％至约95％(重量:重量)之间变化。可制备药物组合物以提供易于测量的施用量。例如，旨在用于静脉内输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg的活性成分，以便以约30mL/hr的速率输注合适的体积。
适于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是活性成分的水溶剂中。活性成分优选地以0.5％至20％，有利地0.5％至10％，并且特别是约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。
适于在口腔中局部施用的制剂包括含片，该含片中含有调味的活性成分，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；锭剂，该锭剂中含有惰性的活性成分，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
用于直肠施用的制剂可作为具有合适基质的栓剂提供，该基质包括例如可可脂或水杨酸盐。
在一些实施方案中，本文公开的化合物通过吸入施用。在一些实施方案中，适用于肺内或鼻内施用的制剂具有例如在0.1微米至500微米的范围内的粒径，诸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等，该制剂通过鼻腔通道的快速吸入或通过吸入口腔以到达肺泡囊来施用。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气溶胶或干粉施用的制剂可根据常规方法制备，并且可与其他治疗剂一起递送。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制和给药为干粉。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制和给药为雾化制剂。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制用于通过面罩递送。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制用于通过面罩吸入器递送。
适于阴道施用的制剂可以子宫托、棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式提供，除了活性成分外还含有本领域已知的适当载体。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，它们可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。
制剂存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射液和混悬液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如上所述的活性成分的日剂量或单位日亚剂量或其适当部分的制剂。
应当理解，除了上文特别提及的成分之外，本发明的制剂可包括与所讨论的制剂类型相关的本领域常规的其他试剂，例如那些适于口服施用的试剂可包括调味剂。
本发明进一步提供了包含至少一种如上定义的活性成分及其兽药载体的兽药组合物。
兽药载体是可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，它们在其他方面是惰性的或兽药领域可接受的并且与活性成分相容。这些兽药组合物可口服、经肠胃外或任何其他所需途径施用。
本发明的化合物用于提供含有一种或多种本发明化合物作为活性成分的控释药物制剂(“控释制剂”)，其中活性成分的释放受到控制和调节，以允许以较低频率给药或改善给定活性成分的药代动力学或毒性特征。
V.药盒
还提供了药盒，该药盒包含本文公开的化合物(例如式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物)、其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。在一些实施方案中，本文所述的药盒可以包含使用化合物治疗有需要的受试者(例如人)的疾病或病症的标签和/或说明书。在一些实施方案中，该疾病或病症是病毒感染。
在一些实施方案中，该药盒还可以包含一种或多种另外的治疗剂和/或使用另外的治疗剂与式I的化合物组合治疗有需要的受试者(例如人)的疾病或病症的说明书。
在一些实施方案中，本文提供的药盒包含单独剂量单位的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。单独剂量单位的示例可包括丸剂、片剂、胶囊、预装注射器或注射筒、IV袋、吸入器、雾化器等，其各自包括治疗有效量的所讨论的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，药盒可含有单个剂量单位，并且在其他实施方案中存在多个剂量单位，例如指定方案或周期所需的剂量单位数。
还提供了制品，该制品包括：式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；以及容器。在一些实施方案中，制品的容器是小瓶、罐、安瓿、预装注射器、泡罩包装、罐、听、瓶、盒、静脉内袋、吸入器或雾化器。
VI.施用
通过适合于待治疗病症的任何途径施用本发明的一种或多种化合物。合适的途径包括口服、直肠、吸入、肺部、局部(包括颊面和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在一些实施方案中，本文公开的化合物通过吸入或静脉内施用。应当理解，优选的途径可随例如接受者的条件而改变。
在本发明的治疗病毒感染的方法中，本发明的化合物可以在任何时间施用给可能接触病毒或已经患有病毒感染的人。在一些实施方案中，本发明的化合物可以预防性地施用于与患有病毒感染的人接触或处于与患有病毒感染的人接触的风险中的人，例如医疗保健提供者。在一些实施方案中，本发明的化合物的施用可以是向对病毒感染测试为阳性但尚未显示病毒感染症状的人施用。在一些实施方案中，本发明的化合物可以在病毒感染的症状开始时施用于人。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括向受试者事件驱动地施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“事件驱动的”或“事件驱动的施用”是指式I的化合物或其药学上可接受的盐(1)在将使个体暴露于病毒(或将以其他方式增加个体获得病毒感染的风险)的事件之前(例如在事件之前2小时、1天、2天、5天或7天或更多天)施用；和/或(2)在将使个体暴露于病毒(或将以其他方式增加个体获得病毒感染的风险)的事件(或多于一个重复事件)期间施用；和/或(3)在将使个体暴露于病毒(或将以其他方式增加个体获得病毒感染的风险)的事件之后(或在一系列重复事件中的最终事件之后)施用。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于病毒之前进行。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于病毒之后进行。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于病毒之前和暴露于病毒之后进行。
在某些实施方案中，本文公开的方法涉及在将使个体暴露于病毒或以其他方式增加个体获得病毒感染的风险的事件之前和/或之后施用，例如作为暴露前预防(PrEP)和/或作为暴露后预防(PEP)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括暴露前预防(PrEP)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括暴露后预防(PEP)。
在一些实施方案中，在受试者暴露于病毒之前施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在受试者暴露于病毒之前和之后施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在受试者暴露于病毒之后施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
事件驱动的给药方案的示例包括在病毒之前24至2小时内施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，随后在暴露期间每24小时施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，随后在最后一次暴露之后进一步施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，并且在24小时后最后一次施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
事件驱动的给药方案的另一示例包括在病毒暴露之前24小时内施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，然后在暴露期间每日施用，然后在最后一次暴露之后大约24小时后最后一次施用(其可以是增加的剂量，诸如双剂量)。
活性成分的有效剂量至少取决于所治疗病症的性质、毒性，化合物是预防性地使用还是用于对抗活性病毒感染，递送方法和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量递增研究来确定。该剂量可预期为每天约0.0001至约100mg/kg体重；典型地，为每天约0.01至约10mg/kg体重；更典型地，为每天约0.01至约5mg/kg体重；最典型地，为每天约0.05至约0.5mg/kg体重。例如，体重大约70kg的成年人的日候选剂量范围将为1mg至1000mg，优选地为5mg至500mg，并且可采取单剂量或多剂量的形式。
考虑了用于施用本发明化合物的任何合适的时间段。例如，施用可持续1天至100天，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80或90天。施用也可持续1周至15周，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14周。还考虑了更长的施用时间。
在一些实施方案中，每日施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每隔一天施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每周施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每周施用两次本文公开的化合物。
在一些实施方案中，一种或多种本文公开的化合物每天施用一次。每日一次剂量可根据需要施用，例如至多5天、至多7天、至多10天、至多15天、至多20天、至多25天、至多一个月或更长。在一些实施方案中，每日一次剂量施用至多20天、至多15天、至多14天、至多13天、至多12天、至多10天、至多8天、至多6天、至多4天、至多3天、至多2天或1天。
在一些实施方案中，本文公开的一种或多种化合物每天给药一次，持续约6天至12天，例如持续约8天至10天。在一些实施方案中，该一种或多种化合物每天施用一次，持续约9天。在一些实施方案中，该一种或多种化合物每天施用一次，持续约10天。在一些实施方案中，每天一次施用约50mg至150mg的一种或多种本文公开的化合物，持续约5至12天，例如持续约10天。在一些实施方案中，每日一次施用约100mg的本文公开的一种或多种化合物，持续约5-12天，例如约10天。
VII.使用方法
本公开还提供了治疗或预防有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗或预防有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的化合物和至少一种另外的活性治疗剂。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的化合物和至少一种另外的活性治疗剂。
在一个实施方案中，本公开提供了抑制细胞中的病毒聚合酶的方法，这些方法包括使感染了病毒的细胞与本文公开的化合物接触，由此抑制病毒聚合酶。
在一个实施方案中，本公开提供了抑制细胞中的病毒聚合酶的方法，这些方法包括使感染了病毒的细胞与本文公开的化合物以及至少一种附加活性治疗剂接触，由此抑制病毒聚合酶。
本文还提供了本文公开的化合物用于治疗或预防有需要的受试者的病毒感染的用途。例如，本文提供了本文公开的化合物用于治疗有需要的受试者的病毒感染的用途。
在一些实施方案中，病毒感染是副粘病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的受试者(例如人)的副粘病毒科感染的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的化合物。副粘病毒科病毒包括但不限于尼帕病毒、亨德拉病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和副流感病毒。
在一些实施方案中，病毒感染是肺病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的肺病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文提供的化合物。肺病毒科病毒包括但不限于呼吸道合胞病毒和人偏肺病毒。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了本文公开的化合物，其用于治疗有需要的人的肺病毒科病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的RSV感染的方法，该方法包括向该人施用本文提供的化合物。在一些实施方案中，人患有慢性呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，人急性感染了RSV。
在一些实施方案中，提供了抑制RSV复制的方法，其中该方法包括向有需要的人施用本文公开的化合物，其中施用是通过吸入。
在一些实施方案中，本公开提供了用于降低与RSV感染相关的病毒载量的方法，其中该方法包括向感染RSV的人施用本文公开的化合物。
在一些实施方案中，病毒感染是小核糖核酸病毒科(picornaviridae)病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的小核糖核酸病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本公开的化合物。小核糖核酸病毒科病毒是引起包括疱疹性咽峡炎、无菌性脑膜炎、普通感冒样综合征(人鼻病毒感染)、非麻痹性脊髓灰质炎样综合征、流行性胸肌痛(通常发生在流行病中发生的急性、发热、感染性疾病)、手足口综合征、小儿和成人胰腺炎和重症心肌炎在内的异质性感染的肠道病毒。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的小核糖核酸病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是黄病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文所述的化合物。代表性黄病毒科病毒包括但不限于登革热、黄热病、西尼罗病毒、寨卡病毒、日本脑炎病毒和丙型肝炎病毒(HCV)。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是黄热病病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是西尼罗病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是寨卡病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是日本脑炎病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了本文公开的化合物用于治疗有需要的人的黄病毒科病毒感染的用途。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是黄热病病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是西尼罗病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是寨卡病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是丝状病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的人的丝状病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文公开的化合物。代表性丝状病毒科病毒包括但不限于埃博拉病毒(变种Zaire、Bundibugio、Sudan、Tai Forest或Reston)和马尔堡病毒。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是马尔堡病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的丝状病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是马尔堡病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是冠状病毒感染。因此，在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的人的冠状病毒感染的方法，其中该方法包括向该人施用本文提供的化合物。在一些实施方案中，冠状病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染、中东呼吸道综合征(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人冠状病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共患冠状病毒(PEDV或HKU CoV分离株，诸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些实施方案中，病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是中东呼吸道综合征(MERS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是SARS-CoV-2感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的冠状病毒感染的化合物。在一些实施方案中，冠状病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染、中东呼吸道综合征(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人冠状病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共患冠状病毒(PEDV或HKU CoV分离株，诸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些实施方案中，病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是中东呼吸道综合征(MERS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是SARS-CoV-2感染(COVID19)。
在一些实施方案中，病毒感染是沙粒病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文公开的化合物。在一些实施方案中，沙粒病毒科病毒感染是拉沙病毒感染或胡宁病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的沙粒病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方案中，沙粒病毒科病毒感染是拉沙病毒感染或胡宁病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是正粘病毒感染，例如流感病毒感染。在一些实施方案中，病毒感染是流感病毒A、流感病毒B或流感病毒C感染。
如本文更充分描述的，本文描述的化合物可以与一种或多种附加治疗剂一起施用给感染了病毒的个体(例如人)。附加治疗剂可以与本公开的化合物同时或在施用本公开的化合物之前或之后施用给受感染的个体。
VIII.组合疗法
本文所述的化合物还可与一种或多种附加治疗剂组合使用。因此，本文还提供了治疗有需要的受试者的病毒感染的方法，其中这些方法包括向受试者施用本文公开的化合物和治疗有效量的一种或多种附加治疗剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗病毒剂。任何合适的抗病毒剂可以用于本文所述的方法中。在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：5-取代的2′-脱氧尿苷类似物、核苷类似物、焦磷酸盐类似物、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、进入抑制剂、无环鸟苷类似物、无环核苷膦酸盐类似物、HCVNS5A/NS5B抑制剂、流感病毒抑制剂、干扰素、免疫刺激剂、寡核苷酸、抗有丝分裂抑制剂以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是5-取代的2′-脱氧尿苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：碘尿苷、三氟尿苷、溴夫定[BVDU]以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：阿糖腺苷、恩替卡韦(ETV)、替米夫定、拉米夫定、阿德福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是法匹拉韦、利巴韦林、加利地韦、β-D-N4-羟基胞苷或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是焦磷酸盐类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是膦甲酸或膦酰基乙酸。在一些实施方案中，附加治疗剂是膦甲酸。
在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，抗病毒剂是齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是非核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、依曲韦林、利匹韦林以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂是HIV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他以及它们的组合。在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦以及它们的组合。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂是HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：伏西瑞韦、阿那匹韦、波普瑞韦、帕利瑞韦、西咪匹韦、特拉匹韦、伐尼瑞韦、格佐匹韦、利巴韦林、丹诺瑞韦、法达普韦、维多普韦、索伐普韦、deldeprefir、那拉普韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：伏西瑞韦、阿那匹韦、波普瑞韦、帕利瑞韦、西咪匹韦、特拉匹韦、伐尼瑞韦、格佐匹韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是整合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：雷特格韦、度鲁特韦、埃替拉韦、阿巴卡韦、拉米夫定以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：比卡格韦、雷特格韦、度鲁特韦、卡博特韦、埃替拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：比卡格韦、度鲁特韦和卡博特韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是比卡格韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是进入抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：二十二烷醇、恩夫韦肽、马拉韦罗、伊巴珠单抗、福替沙韦、leronlimab、伊巴珠单抗、福替沙韦、leronlimab、帕利珠单抗、静脉用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白[RSV-IGIV]、水痘带状疱疹免疫球蛋白[VariZIG]、水痘带状疱疹免疫球蛋白[VZIG])以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是无环鸟苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦(也称为万乃洛韦)、缬更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是无环核苷膦酸盐类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：西多福韦、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF、恩曲他滨、依法韦仑、利匹韦林、埃替拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：西多福韦、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：西多福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV NS5A/NS5B抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是NS3/4A蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是NS5A蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷/核苷酸类型的NS5B聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是非核苷类型的NS5B聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：达卡他韦、雷迪帕韦、维帕他韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦、达萨布韦、利巴韦林、阿那匹韦、西咪匹韦、帕利瑞韦、利托那韦、艾尔巴韦、格佐匹韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：达卡他韦、雷迪帕韦、维帕他韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦、达萨布韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是流感病毒抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是基质2抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：金刚烷胺、金刚烷乙胺以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是神经氨酸苷酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦辛酸酯以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、法匹拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：金刚烷胺、金刚烷乙胺、阿比多尔(乌米诺韦)、巴洛沙韦玛波西酯、奥司他韦、帕拉米韦、英加韦林、拉尼米韦辛酸酯、扎那米韦、法匹拉韦、利巴韦林以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦辛酸酯、利巴韦林、法匹拉韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是干扰素。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：干扰素alfacon 1、干扰素α1b、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素alfacon 1、聚乙二醇化干扰素α1b、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)和PegIFNα-2b。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：干扰素alfacon 1、干扰素α1b、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)和PegIFNα-2b。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：干扰素alfacon 1、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)、PegIFNα-2b和利巴韦林。在一些实施方案中，附加治疗剂是聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是免疫刺激剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是寡核苷酸。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗有丝分裂抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：福米韦生、普达非洛、咪喹莫特、酚瑞净以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：贝西福韦、硝唑尼特、REGN2222、多拉韦林、索非布韦、维帕他韦、达卡他韦、阿那匹韦、贝卡布韦、FV100和莱特莫韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗RSV的药剂。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂是利巴韦林、ALS-8112或普瑞托韦。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂是ALS-8112或普瑞托韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗小核糖核酸病毒的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：乙内酰脲、盐酸胍、L-丁硫氨酸亚砜亚胺、Py-11以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是小核糖核酸病毒聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是芦平曲韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗疟疾的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是氯喹。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：羟氯喹、氯喹、蒿甲醚、苯芴醇、阿托伐醌、氯胍、他非诺喹、咯萘啶、青蒿酯、双氢青蒿素、哌喹、青蒿酯、阿莫地喹、咯萘啶、青蒿酯、卤泛曲林、硫酸奎宁、甲氟喹、索利霉素、乙嘧啶、MMV-390048、二茂铁氯喹、甲磺酸青蒿素、ganaplacide、DSM-265、西帕加明、青蒿酮以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗冠状病毒的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：IFX-1、FM-201、CYNK-001、DPP4-Fc、豹蛙酶、萘莫司他、LB-2、AM-1、抗病毒孔蛋白以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗埃博拉病毒的药剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、帕利珠单抗、莫他珠单抗(motavizumab)、RSV-IGIV
MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ECP)、TKM-100201、BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、法匹拉韦(也称为T-705或Avigan)、T-705单磷酸酯、T-705二磷酸酯、T-705三磷酸酯、FGI-106(1-N,7-N-双[3-(二甲氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、JK-05、TKM-Ebola、ZMapp、rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、溴西多福韦、基于Vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、埃博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂)、rVSV-EBOV以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是ZMapp、mAB114、REGEN-EB3以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗HCV的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：索非布韦、GS-6620、PSI-938、利巴韦林、tegobuvir、拉达布韦(radalbuvir)、MK-0608以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：诸如GS-9256、维多普韦、伏西瑞韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是NS5A抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：雷迪帕韦、维帕他韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗HBV剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨或它们的组合。附加抗HBV剂的示例包括但不限于α-羟基托酚酮、氨多索韦、安卓奎诺尔、β-羟基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢素A、龙胆苷(龙胆苦苷)、HH-003、贺普拉肽、JNJ-56136379、硝唑尼特、比瑞那帕、NJK14047、NOV-205(molixan，BAM-205)、寡核苷酸、米伏替酯、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、Ka Shu Ning、alloferon、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、石竹素、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014--01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、QL-007、索非布韦、雷迪帕韦、UB-551和ZH-2N，以及US20150210682(Roche)、US2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)和US2015031687A(Roche)中公开的化合物。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV聚合酶抑制剂。HBV DNA聚合酶抑制剂的示例包括但不限于阿德福韦
恩曲他滨
富马酸替诺福韦二吡呋酯
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦双特戊酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、替诺福韦exalidex、贝西福韦、恩替卡韦
马来酸恩替卡韦、替比夫定
非洛西韦、普拉德福韦、克拉夫定、利巴韦林、拉米夫定
叠氮膦、泛昔洛韦、富沙林(fusolin)、美他卡韦、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬氨酸替诺福韦二吡呋酯、乳清酸替诺福韦二吡呋酯和HS-10234。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV衣壳抑制剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗HIV的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、进入抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、无环核苷膦酸盐类似物以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物偶联物、基因修饰剂、基因编辑剂(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)和细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞、CAR-T和工程化T细胞受体、TCR-T、自体T细胞疗法)。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV组合药物。HIV组合药物的示例包括但不限于
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(比卡格韦、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺)；
(
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；
(地瑞拉韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和可比司他)；SYMFITM(依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯)；CIMDUTM(拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯)；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
(
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
(
洛匹那韦和利托那韦)；
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；达匹韦林+左炔诺孕酮、度鲁特韦+拉米夫定、度鲁特韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺、艾法韦林+恩曲他滨+替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定，以及富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+盐酸利匹韦林、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他、ASC-09、AEBL-2、MK-8718、GS-9500、GS-1156以及它们的组合。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、TMC-310911以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV整合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：雷特格韦、埃替拉韦、度鲁特韦、阿巴卡韦、拉米夫定、比卡格韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是比卡格韦。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：比卡格韦、埃替拉韦、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比卡格韦、AVX-15567、BMS-986197、卡博特韦(长效注射型)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、莱金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500、卡博特韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV进入抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：恩夫韦肽、马拉韦罗以及它们的组合。HIV进入抑制剂的另外的示例包括但不限于赛尼克韦罗(cenicriviroc)、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4连接抑制剂、DS-003(BMS-599793)、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。CCR5抑制剂的示例包括阿普拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、leronlimab(PRO-140)、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。CXCR4抑制剂的示例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV非核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是无环核苷膦酸盐类似物。在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV衣壳抑制剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂。例如，附加治疗剂选自由以下项组成的组：阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、
和VIDEX
(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦(festinavir)、磷夫定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、islatravir、拉米夫定、叠氮膦(phosphazid)、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、罗瓦福韦-依他拉芬酰胺(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500、KP-1461以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂。例如，附加药剂选自由以下项组成的组：达匹韦林、地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖、MK-8583、奈韦拉平、利匹韦林、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005、艾法韦林rilp(VM-1500)以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；
(
洛匹那韦和利托那韦)；
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
(
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞拉韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦；拉米夫定；普拉汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；Radha-108(受体醇)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；叠氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：粘菌素、戊柔比星、艾替班特、贝他斯汀、表柔比星、epoprosetnol、伐普肽、阿瑞匹坦、卡泊芬净、奋乃静、阿扎那韦、依法韦仑、利托那韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、普卢利沙星、比卡格韦、奈非那韦、tegobuvi、奈非那韦、吡喹酮、匹伐他汀、吡仑帕奈、右佐匹克隆和佐匹克隆。
在一些实施方案中，附加治疗剂是Bruton酪氨酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)的抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依鲁替尼(Imbruvica)、M-2951(依武布替尼(evobrutinib))、M7583、替拉鲁替尼(tirabrutinib)(ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(CC-292)、TAK-020、维卡布替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、AZD6738、阿卡替尼、丹伐特生以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：替拉鲁替尼、依鲁替尼、阿卡替尼以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：替拉鲁替尼、依鲁替尼以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是酪氨酸激酶抑制剂A9(A9)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是KRAS抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620(G12C)、SML-8-73-1(G12C)、化合物3144(G12D)、Kobe0065/2602(Ras GTP)、RT11、MRTX-849(G12C)，以及K-Ras(G12D)选择性抑制肽，包括KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)、KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是蛋白酶体抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：伊沙佐米、卡非佐米、马里佐米、硼替佐米以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是卡非佐米。
在一些实施方案中，附加治疗剂是疫苗。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是DNA疫苗、RNA疫苗、减毒活疫苗、治疗性疫苗、预防性疫苗、基于蛋白质的疫苗或它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是mRNA-1273。在一些实施方案中，附加治疗剂是INO-4800或INO-4700。在一些实施方案中，附加治疗剂是减毒活RSV疫苗MEDI-559、抗RSV的人单克隆抗体REGN2222、帕利珠单抗、呼吸道合胞病毒免疫球蛋白、静脉用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白[RSV-IGIV]以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV疫苗，例如pediarix、engerix-B和recombivax HB。在一些实施方案中，附加治疗剂是VZV疫苗，例如zostavax和varivax。在一些实施方案中，附加治疗剂是HPV疫苗，例如cervarix、gardasil9和gardasil。在一些实施方案中，附加治疗剂是流感病毒疫苗。例如，(i)甲型流感单价疫苗(例如，甲型流感[H5N1]病毒单价疫苗和甲型流感[H1N1]2009病毒单价疫苗)，(ii)甲型和乙型流感病毒三价疫苗(例如，Afluria、Agriflu、Fluad、Fluarix、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluvirin和Fluzone)，以及(iii)甲型和乙型流感病毒四价疫苗(FluMist、Fluarix、Fluzone和FluLaval)。在一些实施方案中，附加治疗剂是人腺病毒疫苗(例如，腺病毒4型和7型疫苗，活的，口服)。在一些实施方案中，附加治疗剂是轮状病毒疫苗(例如，轮状病毒血清型G1、G3、G4或G9的Rotarix和轮状病毒血清型G1、G2、G3或G4的RotaTeq)。在一些实施方案中，附加治疗剂是甲型肝炎病毒疫苗(例如，Havrix和Vaqta)。在一些实施方案中，附加治疗剂是脊髓灰质炎病毒疫苗(例如，Kinrix、Quadracel和Ipol)。在一些实施方案中，附加治疗剂是黄热病病毒疫苗(例如，YF-Vax)。在一些实施方案中，附加治疗剂是日本脑炎病毒疫苗(例如，Ixiaro和JE-Vax)。在一些实施方案中，附加治疗剂是麻疹疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是腮腺炎疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是风疹疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是水痘疫苗(例如，ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是狂犬病疫苗(例如，Imovax和RabAvert)。在一些实施方案中，附加治疗剂是天花病毒(天花)疫苗(ACAM2000)。在一些实施方案中，附加治疗剂是戊型肝炎病毒(HEV)疫苗(例如，HEV239)。在一些实施方案中，附加治疗剂是2019-nCov疫苗。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗体，例如单克隆抗体。例如，附加治疗剂是选自由以下项组成的组的抗2019-nCov抗体：Regeneron抗体、Wuxi抗体、Vir Biotechnology抗体、靶向SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体、可中和SARS-CoV-2的抗体(SARS-CoV-2中和抗体)以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗SARS CoV抗体CR-3022。在一些实施方案中，附加治疗剂是aPD-1抗体。
在一些实施方案中，附加治疗剂是重组细胞因子基因衍生的蛋白质注射剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是DNA聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是西多福韦。在一些实施方案中，附加治疗剂是RNA聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、法匹拉韦、拉米夫定、匹莫迪韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：洛匹那韦、利托那韦、干扰素α-2b、利托那韦、阿比多尔、羟氯喹、地瑞拉韦和可比司他、盐酸阿比多尔、奥司他韦、litonavir、恩曲他滨、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、巴洛沙韦玛波西酯、鲁索替尼以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：6′-氟化的芒雷素类似物、阿昔洛韦fleximer类似物、双硫仑、硫嘌呤类似物、ASC09F、GC376、GC813、苯基异丝氨酸衍生物、神经氨酸酶抑制剂类似物、嘧硫草醚衍生物、巴拿宁和5-羟基色酮衍生物、SSYA10-001、griffithsin、HR2P-M1、HR2P-M2、P21S10、二氢丹参酮E-64-C和E-64-D、OC43-HR2P、MERS-5HB、229E-HR1P、229E-HR2P、白藜芦醇、1-噻吩-4-氮杂螺[4.5]癸-3-酮衍生物、盐酸吉西他滨、洛哌丁胺、重组干扰素、环孢素A、阿拉泊韦、甲磺酸伊马替尼、达沙替尼、司美替尼、曲美替尼、雷帕霉素、塞卡替尼、氯丙嗪、三氟丙嗪、氟奋乃静、硫乙拉嗪、异丙嗪、亲环素抑制剂、K11777、卡莫司他、k22、替考拉宁衍生物、苯并杂环胺衍生物N30、霉酚酸、silvestrol以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是与冠状病毒结合的抗体，例如与SARS或MERS结合的抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是2019-nCoV病毒抗体。
本发明的组合物还与其他活性成分组合使用。对于2019-nCoV病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗冠状病毒感染的活性，例如抗2019-nCoV病毒感染的活性。本发明的化合物和组合物还旨在用于为患有2019-nCoV病毒感染的患者提供的一般护理，包括肠胃外液(包括葡萄糖盐水和林格氏乳酸酯)和营养物、抗生素(包括甲硝唑和头孢菌素抗生素，诸如头孢曲松和头孢呋辛)和/或抗真菌预防药、发热和疼痛药物、止吐药(诸如甲氧氯普胺)和/或止泻药、维生素和矿物质补充剂(包括维生素K和硫酸锌)、抗炎剂(诸如布洛芬或类固醇)、皮质类固醇诸如甲泼尼龙、免疫调节药物(例如，干扰素)、靶向2019-nCoV的其他小分子或生物制剂抗病毒剂(诸如但不限于洛匹那韦/利托那韦、EIDD-1931、法匹拉韦、利巴韦林、中和抗体等)、疫苗、疼痛药物和用于患者群体中其他常见疾病的药物，诸如抗疟疾剂(包括蒿甲醚和青蒿酯-本芴醇组合疗法)、伤寒疫苗(包括喹诺酮类抗生素诸如环丙沙星，大环内酯类抗生素诸如阿奇霉素，头孢菌素类抗生素诸如头孢曲松，或氨基青霉素诸如氨苄青霉素)或志贺氏菌病疫苗。在一些实施方案中，附加治疗剂是双氢青蒿素/哌喹。
在一些实施方案中，附加治疗剂是免疫调节剂。基于免疫的疗法的示例包括toll样受体调节剂，诸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配体1(Pd-L1)调节剂；IL-15调节剂；DermaVir；白介素-7；羟氯喹(羟化氯喹)；普留净(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)；利巴韦林；聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、NKTR-262、NKTR-214、诺弗龙、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、重组白介素-15、Xmab-24306、RPI-MN、STING调节剂、RIG-I调节剂、NOD2调节剂、SB-9200和IR-103。在一些实施方案中，附加治疗剂是指芬戈莫德、来氟米特或它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是沙利度胺。
在一些实施方案中，附加治疗剂是IL-6抑制剂，例如托珠单抗、沙利鲁单抗或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗TNF抑制剂。例如，附加治疗剂是阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是JAK抑制剂，例如附加治疗剂是巴瑞替尼、非戈替尼、巴瑞克替尼或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是炎症抑制剂，例如吡非尼酮。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于继发性细菌性肺炎的抗生素。例如，附加治疗剂是大环内酯类抗生素(例如，阿奇霉素、克拉霉素和肺炎支原体(mycoplasmapneumoniae))、氟喹诺酮类(例如，环丙沙星和左氧氟沙星)、四环素类(例如，多西环素和四环素)，或它们的组合。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与肺炎护理标准组合使用(参见例如，Pediatric Community Pneumonia Guidelines，CID 2011:53(10月1日))。肺炎的治疗通常涉及治愈感染和预防并发症。具体治疗将取决于若干因素，包括肺炎的类型和严重程度、个体的年龄和整体健康状况。选项包括：(i)抗生素，(ii)咳嗽药，和(iii)退烧药/止痛药(例如，阿司匹林、布洛芬(Advil、Motrin IB等)和对乙酰氨基酚(泰诺等))。在一些实施方案中，附加治疗剂是溴己新止咳剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与来自治愈的COVID-19患者的免疫球蛋白组合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与血浆输注组合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与干细胞组合使用。
在一些实施方案中，附加治疗剂是TLR激动剂。TLR激动剂的示例包括但不限于维沙莫德(GS-9620)、GS-986、IR-103、来菲莫德、替索托莫德(tilsotolimod)、伦他莫德(rintatlimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、可比妥莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、telratolimod.RO-7020531。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：硼替佐米、氟西泮、普纳替尼、索拉非尼、帕拉米松、氯可托龙、氟氯西林、舍吲哚、氯维地平、阿托伐他汀、西诺西泮、氯法齐明、福沙吡坦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是可利霉素、苏拉明、三氮唑林、双嘧达莫、贝伐单抗、美珀珠单抗、GD31(根瘤菌属)、NLRP炎症小体抑制剂或α-酮胺。在一些实施方案中，附加治疗剂是重组人血管紧张素转化酶2(rhACE2)。在一些实施方案中，附加治疗剂是病毒巨噬细胞炎性蛋白(vMIP)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗病毒孔蛋白治疗剂。例如，附加治疗剂是BIT-314或BIT-225。在一些实施方案中，附加治疗剂是冠状病毒E蛋白抑制剂。例如，附加治疗剂是BIT-009。附加治疗剂的另外的示例包括在WO-2004112687、WO-2006135978、WO-2018145148和WO-2009018609中所述的那些。
还可以将本发明的任何化合物与一种或多种附加活性治疗剂以单一剂型组合，用于同时或顺序施用给患者。组合疗法可作为同时或连续的方案施用。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
本发明的化合物与一种或多种其他活性治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本发明的化合物和一种或多种其他活性治疗剂，使得治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种其他活性治疗剂均存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂之前或之后施用单位剂量的本发明的化合物，例如，在施用一种或多种其他活性治疗剂的秒、分钟或小时内施用本发明的化合物。例如，可首先施用单位剂量的本发明的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。另选地，可首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本发明的化合物。在一些情况下，可能需要首先施用单位剂量的本发明的化合物，然后在数小时(例如，1-12小时)之后施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。在其他情况下，可能需要首先施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂，然后在数小时(例如，1-12小时)之后施用单位剂量的本发明的化合物。
组合疗法可提供“增效”和“协同”，即当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果的总和。当活性成分处于以下情形时可获得协同效应：(1)在组合制剂中共同配制和施用或同时递送；(2)作为单独制剂交替或并行递送；或(3)通过一些其他方案。当在交替疗法中递送时，当例如在分开的片剂、丸剂或胶囊中或通过在分开的注射器中的不同注射顺序施用或递送化合物时，可获得协同效应。一般来说，在交替疗法期间，顺序(即，连续)施用有效剂量的每种活性成分，而在组合疗法中，一起施用有效剂量的两种或更多种活性成分。协同抗病毒效应表示抗病毒效应大于组合中各化合物的预测纯相加效应。
1.用于治疗肺病毒科的组合疗法
本文提供的化合物还与其他活性治疗剂组合使用。对于肺病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗肺病毒科病毒感染、特别是呼吸道合胞病毒感染和/或偏肺病毒感染的活性。这些具有抗RSV活性的其他活性治疗剂的非限制性示例是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维组单抗、RSV-IGIV
MEDI-557、A-60444(也称为RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171以及它们的混合物。具有抗呼吸道合胞病毒感染活性的其他活性治疗剂的其他非限制性示例包括呼吸道合胞病毒蛋白F抑制剂，诸如AK-0529；RV-521、ALX-0171、JNJ-53718678、BTA-585和普瑞托韦；RNA聚合酶抑制剂，诸如卢米西他滨(lumicitabine)和ALS-8112；抗RSV G蛋白抗体，诸如抗G蛋白mAb；病毒复制抑制剂，诸如硝唑尼特。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防RSV的疫苗，包括但不限于MVA-BN RSV、RSV-F、MEDI-8897、JNJ-64400141、DPX-RSV、SynGEM、GSK-3389245A、GSK-300389-1A、RSV-MEDI deltaM2-2疫苗、VRC-RSVRGP084-00VP、Ad35-RSV-FA2、Ad26-RSV-FA2和RSV融合糖蛋白亚单位疫苗。
对偏肺病毒感染具有活性的其他活性治疗剂的非限制性示例包括唾液酸酶调节剂，诸如DAS-181；RNA聚合酶抑制剂，诸如ALS-8112；以及用于治疗偏肺病毒感染的抗体，诸如EV-046113。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防偏肺病毒感染的疫苗，包括但不限于mRNA-1653和rHMPV-Pa疫苗。
2.用于治疗小核糖核酸病毒科的组合疗法
本文提供的化合物还与其他活性治疗剂组合使用。对于小核糖核酸病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗小核糖核酸病毒科病毒感染、特别是肠病毒感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性示例是衣壳结合抑制剂，诸如普来可那利、BTA-798(伐喷达韦(vapendavir))和Wu等人(US 7,078,403)和Watson(US 7,166,604)公开的其他化合物；融合唾液酸酶蛋白，诸如DAS-181；衣壳蛋白VP1抑制剂，诸如VVX-003和AZN-001；病毒蛋白酶抑制剂，诸如CW-33；磷脂酰肌醇4激酶β抑制剂，诸如GSK-480和GSK-533；抗EV71抗体。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防小核糖核酸病毒科病毒感染的疫苗，包括但不限于EV71疫苗、TAK-021和基于EV-D68腺病毒载体的疫苗。
3.用于呼吸道感染的组合疗法
许多肺病毒科和小核糖核酸病毒科病毒的感染是呼吸道感染。因此，用于治疗呼吸道症状和感染后遗症的附加活性治疗剂可与本文提供的化合物组合使用。所述附加治疗剂优选地口服或通过直接吸入而施用。例如，与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染的其他优选的附加治疗剂包括但不限于支气管扩张剂和皮质类固醇。
糖皮质激素
1950年首次作为哮喘疗法介绍的糖皮质激素(Carryer,Journal of Allergy,21,282-287,1950)仍然是针对这种疾病最有效且持续有效的疗法，但它们的作用机制尚未完全理解(Morris,J.Allergy Clin.Immunol.,75(1Pt)1-13,1985)。不幸的是，口服糖皮质激素疗法与严重的不良副作用相关联，诸如躯干性肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖耐受不良、加速白内障形成、骨矿物质丢失和心理影响，所有这些限制了其作为长期治疗剂的用途(Goodman和Gilman，第10版，2001)。全身副作用的解决方案是将类固醇药物直接递送到炎症部位。吸入性皮质类固醇(ICS)已被开发用于减轻口服类固醇的严重副作用。可与本文提供的化合物组合使用的皮质类固醇的非限制性示例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟米龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、二丙酸倍氯米松、甲泼尼龙、氟轻松、醋酸氟轻松、氟尼缩松、氟可丁-21-丁酸酯、氟米松、新戊酸氟米松、布地奈德、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、氟地松、AZD-7594、环索奈德；或其药学上可接受的盐。
抗炎剂
通过抗炎级联机制起作用的其他抗炎剂也可作为附加治疗剂与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染。应用“抗炎信号转导调节剂”(在本文中称为AISTM)如磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE-4、PDE-5或PDE-7特异性)、转录因子抑制剂(例如通过IKK抑制阻断NFκB)或激酶抑制剂(例如阻断P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是切断炎症的一种合乎逻辑的方法，因为这些小分子靶向有限数量的常见细胞内通路(这些信号转导通路是抗炎治疗干预的关键点)(参见P.J.Barnes,2006的综述)。这些非限制性附加治疗剂包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(P38 Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特)；4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-二氟甲氧基-8-[(甲磺酰基)氨基]-1-二苯并呋喃甲酰胺(PDE-4抑制剂Oglemilast)；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-甲酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4-[4-(4-氟苯基)-1-(3-苯基丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸2-二乙基氨基-乙酯(西洛司特的2-二乙基-乙酯前药，PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼，EGFR抑制剂)；以及4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼，EGFR抑制剂)。
β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂
包含吸入性β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂诸如福莫特罗、沙丁胺醇或沙美特罗与本文提供的化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病毒感染的合适但非限制性的组合。
吸入性β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂诸如福莫特罗或沙美特罗与ICS的组合也用于治疗支气管收缩和炎症(分别为
和
)。包含这些ICS和β2-肾上腺素受体激动剂组合以及本文所提供的化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病毒感染的合适但非限制性的组合。
β2肾上腺素受体激动剂的其他示例是贝多拉君、维兰特罗、茚达特罗、奥达特罗、妥洛特罗、福莫特罗、阿比替罗、沙丁胺醇、阿福特罗、左旋沙丁胺醇、非诺特罗和TD-5471。
抗胆碱能剂
对于肺支气管收缩的治疗或预防，抗胆碱能剂具有潜在用途，因此可作为附加治疗剂与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染。这些抗胆碱能剂包括但不限于毒蕈碱受体(特别是M3亚型)的拮抗剂，其已被证明在人类中用于控制COPD的胆碱能张力的治疗功效(Witek,1999)；1-{4-羟基-1-[3,3,3-三-(4-氟苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-8-异丙基-8-甲基-8-氮鎓-双环[3.2.1]辛烷(异丙托铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(索非那新)；2-羟甲基-4-甲烷亚磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯)；2-{1-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新)；4-氮杂环庚烷-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(Buzepide)；7-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮鎓-三环[3.3.1.02,4]壬烷(氧托品-N,N-二乙基甘氨酸酯)；7-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓-三环[3.3.1.02,4]壬烷(噻托铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯酯(托特罗定-N,N-二甲基甘氨酸酯)；3-[4,4-双-(4-氟苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；1-[1-(3-氟苄基)-哌啶-4-基]-4,4-双-(4-氟苯基)-咪唑烷-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷(阿地溴铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；或(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-二噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯；雷芬那辛、甘罗溴铵、芜地溴铵、噻托溴铵、阿地溴铵、苯环喹溴铵。
粘液溶解剂
本文提供的化合物还可与粘液溶解剂组合以治疗感染和呼吸道感染的症状。粘液溶解剂的非限制性示例是氨溴索。类似地，这些化合物可与祛痰剂组合以治疗感染和呼吸道感染的症状。祛痰剂的非限制性示例是愈创甘油醚。
雾化高渗盐水用于改善肺部疾病患者的小气道的即时和长期清除(Kuzik,J.Pediatrics 2007,266)。因此，本文提供的化合物还可以与雾化高渗盐水组合，特别是当病毒感染并发毛细支气管炎时。本文提供的化合物与高渗盐水的组合还可以包含上文所讨论的任何附加药剂。在一个实施方案中，使用雾化的约3％高渗盐水。
4.用于治疗黄病毒科病毒感染的组合疗法
本文提供的化合物和组合物还与其他活性治疗剂组合使用。对于黄病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗黄病毒科病毒感染的活性。
对于登革热病毒感染的治疗，其他活性治疗剂的非限制性示例是宿主细胞因子调节剂，诸如GBV-006；芬维A胺ABX-220、BRM-211；α-葡糖苷酶1抑制剂，诸如西戈斯韦(celgosivir)；血小板活化因子受体(PAFR)拮抗剂，诸如莫地帕泛；钙粘蛋白-5/因子Ia调节剂，诸如FX-06；NS4B抑制剂，诸如JNJ-8359；病毒RNA剪接调节剂，诸如ABX-202；NS5聚合酶抑制剂；NS3蛋白酶抑制剂；以及TLR调节剂。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防登革热的疫苗，包括但不限于TetraVax-DV、
DPIV-001、TAK-003、活减毒登革热疫苗、四价登革热疫苗、四价DNA疫苗、rDEN2delta30-7169和DENV-1PIV。
5.用于治疗丝状病毒科病毒感染的组合疗法
本文提供的化合物还与其他活性治疗剂组合使用。对于丝状病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗丝状病毒科病毒感染、特别是马尔堡病毒、埃博拉病毒和奎瓦病毒感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性示例是：利巴韦林、帕利珠单抗、莫维组单抗、RSV-IGIV
MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ECP)、TKM-100201、BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、TKM-Ebola、T-705单磷酸盐、T-705二磷酸盐、T-705三磷酸盐、FGI-106(1-N,7-N-双[3-(二甲基氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、rNAPc2、OS-2966、布林西多福韦、瑞德西韦；RNA聚合酶抑制剂，诸如加利地韦、法匹拉韦(也称为T-705或Avigan)、JK-05；宿主细胞因子调节剂，诸如GMV-006；钙粘蛋白-5/因子Ia调节剂，诸如FX-06；以及用于治疗埃博拉的抗体，诸如REGN-3470-3471-3479和ZMapp。
其他具有抗埃博拉有活性的非限制性活性治疗剂包括α-葡糖苷酶1抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、CD29拮抗剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、雌激素受体拮抗剂、因子VII拮抗剂、HLA II类抗原调节剂、宿主细胞因子调节剂、干扰素α配体、中性α葡糖苷酶AB抑制剂、尼曼-皮克C1蛋白抑制剂、核蛋白抑制剂、聚合酶辅因子VP35抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、组织因子抑制剂、TLR-3激动剂、病毒包膜糖蛋白抑制剂和埃博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂)。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防埃博拉的疫苗，包括但不限于VRC-EBOADC076-00-VP、基于腺病毒的埃博拉疫苗、rVSV-EBOV、rVSVN4CT1-EBOVGP、MVA-BN Filo+Ad26-ZEBOV方案、INO-4212、VRC-EBODNA023-00-VP、VRC-EBOADC069-00-VP、GamEvac-combi疫苗、SRC VB载体、HPIV3/EboGP疫苗、MVA-EBOZ、埃博拉重组糖蛋白疫苗、基于Vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、FiloVax疫苗、GOVX-E301和GOVX-E302。
本文提供的化合物还可与氨基磷酸酯吗啉代寡聚体(PMO)组合使用，这些寡聚体是设计成通过与特定RNA序列形成碱基对双链体而干扰翻译过程的合成反义寡核苷酸类似物。PMO的示例包括但不限于AVI-7287、AVI-7288、AVI-7537、AVI-7539、AVI-6002和AVI-6003。
本文提供的化合物还旨在随着为有丝状病毒科病毒感染的患者提供的一般护理一起使用，这些一般护理包括肠胃外液(包括葡萄糖盐水和林格氏乳酸酯)和营养物、抗生素(包括甲硝唑和头孢菌素抗生素，诸如头孢曲松和头孢呋辛)和/或抗真菌预防药、发热和疼痛药物、止吐药(诸如甲氧氯普胺)和/或止泻药、维生素和矿物质补充剂(包括维生素K和硫酸锌)、抗炎剂(诸如布洛芬)、疼痛药物和用于患者群体中其他常见疾病的药物，诸如抗疟疾剂(包括蒿甲醚和青蒿酯-本芴醇组合疗法)、伤寒疫苗(包括喹诺酮类抗生素诸如环丙沙星，大环内酯类抗生素诸如阿奇霉素，头孢菌素类抗生素诸如头孢曲松，或氨基青霉素诸如氨苄青霉素)或志贺氏菌病疫苗。
IX.化合物制备
在一些实施方案中，本公开提供了可用于制备本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，诸如高效液相色谱法(HPLC)、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最典型地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。
在制备本文提供的化合物的任何方法期间，可能需要和/或期望保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这可通过标准著作诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley,New York 2006中描述的常规保护基团来实现。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
现在将通过参考本文的一般制备和下文的具体示例的说明性合成方案来描述可用于实施方案的方法的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择起始物质，使得将通过视情况而定进行或不进行保护的反应方案携带最终所需的取代基以产生所需的产物。另选地，可能需要或希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，该合适的基团可进行反应方案并视情况用期望的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与特定侧基的功能性相容的任何顺序执行。
本公开的方法通常提供了作为所需产物的特定对映体或非对映体，尽管并非在所有情况下都确定了对映体或非对映体的立体化学。当未确定对映体或非对映体中的特定立体中心的立体化学时，在该特定立体中心未显示任何立体化学的情况下绘制化合物，即使化合物可以基本上是对映体纯的或非对映体纯的。
本公开的化合物的代表性合成描述于以下方案和以下具体实施例中。
通用合成程序
通用反应方案I、II和III作为本公开的另外实施方案而提供，并且举例说明用于制备本公开的某些化合物和可用于制备本公开的另外化合物的通用方法。式(i)-(xiv)的每个变量(例如R1、R2、R3A、R3B、R4和R5)如本文所定义。
本公开的化合物可以使用本文公开的方法及其常规修改来制备，鉴于本文的公开内容和本领域熟知的方法，这对于技术人员而言将是显而易见的。除了本文的教导内容之外，还可使用常规和熟知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可如以下实施例中所述实现。如果可用，则试剂可从市场上购买，例如从Sigma Aldrich或其他化学品供应商购买。通常，本文所述的化合物通常在室温和压力下稳定且可分离。本文制备的化合物可以使用本领域普通技术人员已知的方法纯化，包括本文所述的那些方法。技术人员将理解，当酸(例如TFA)存在于纯化溶剂中时，则最终产物可作为盐(例如TFA盐)分离。
本文公开的化合物的典型实施方案可以使用下述一般反应方案合成。鉴于本文的描述，对于技术人员将显而易见的是，可通过用具有类似结构的其他材料取代起始物质以产生相应不同的产物来改变一般方案。合成的描述随后提供了起始物质如何变化以提供对应产物的许多示例。鉴于定义取代基团的期望产物，必要的起始物质通常可通过检查来确定。起始物质通常从商业来源获得或使用公开的方法合成。对于合成本公开中所公开的实施方案的化合物，对待合成化合物的结构的检查将提供取代基团中的每一者的标识。鉴于本文的示例，通过简单的检查过程，最终产品的标识通常会使明显的起始物质的标识呈现。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其结合描述的反应条件下惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇等)。除非相反地指定，反正本公开反应所用溶剂均是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选地氮气或氩气下进行。
反应方案I：
式I、式Ia和式Ib的示例性化合物可使用类似于下文所示反应方案I的方法制备。
在碱(例如N,N-二异丙基乙胺)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，在合适的温度(例如-78℃至室温)下，混合苯酚(iii)和三氯氧磷(V)。一旦反应后，便在合适的温度(例如-78℃)下将天然或非天然氨基酸酯(ii)与合适的碱一起加入。反应后，添加五氟苯酚和合适的碱以产生氨基磷酸酯试剂。另选地，使天然或非天然氨基酸酯(ii)与二氯磷酸苯酯在合适的碱(例如三乙胺)存在下在合适的温度(例如-78℃至室温)下反应。一旦反应后，便添加五氟苯酚以及合适的碱以形成氨基磷酸酯试剂。氨基磷酸酯试剂可以使用任何合适的方法纯化，例如色谱法(例如HPLC)。
通过在合适的溶剂(例如乙腈)中将如上所述的氨基磷酸酯试剂添加到(i)中，然后添加氯化镁和碱(例如N,N-二异丙基胺)，将核苷(i)转化为(iv)。该反应在任何合适的温度(例如0℃至室温)下进行。然后用酸(例如HCl)处理中间体(iv)，得到氨基磷酸酯核苷(v)。在磷处的异构体的分离可以使用HPLC、手性HPLC方法或其他合适的方法进行。
在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在合适的碱(例如4-二甲氨基吡啶)存在下，用酸酐(例如异丁酸酐、乙酸酐或丙酸酐等)处理中间体(v)，形成化合物(viii)。然后可以使用合适的方法，例如手性色谱法其他色谱法例如HPLC来分离化合物(viiia)和(viiib)。
反应方案II：
式III、式IIIa和式IIIb的示例性化合物可使用类似于下文所示反应方案II的方法制备。
除了氨基酸酯是D或L丙氨酸氨基酸酯或D或L丙氨酸氨基酸酯的混合物外，反应方案II遵循与针对反应方案1所述相同的通用方法。
反应方案III：
式IIIc的示例性化合物可使用类似于下文所示反应方案III的方法制备。
除了氨基酸酯是L丙氨酸氨基酸酯外，该方案遵循与针对反应方案I所述相同的通用方法。
X.实施例
本公开的示例性化学实体在以下具体实施例中提供。本领域技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择原料，使得最终期望的取代基将视情况在有或没有保护的情况下进行反应方案，以产生期望的产物。另选地，可能需要或希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，该合适的基团可进行反应方案并视情况用期望的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与特定侧基的功能性相容的任何顺序执行。
本文提供的实施例描述了本文所公开的化合物的合成以及用于制备这些化合物的中间体。应当理解，可组合本文所述的各个步骤。还应当理解，可将化合物的单独批次合并，然后在下一个合成步骤中继续进行。
在以下实施例描述中，描述了具体实施方案。这些实施方案被足够详细地描述以使本领域技术人员能够实践本公开的某些实施方案。可利用其他实施方案，并且在不脱离本公开的范围的情况下可进行逻辑和其他改变。因此，以下描述不旨在限制本公开的范围。
中间体：
中间体A1：(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]
丙酸2-乙基丁酯
在-78℃，在氩气气氛下，向三氯氧磷(V)(5.00g，32.6mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中添加4-叔丁基苯酚(4.90g，32.6mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(5.68mL，32.6mmol)。15分钟后，使反应升温至0℃。15分钟后，将反应冷却至-78℃。添加(2S)-2-氨基丙酸2-乙基丁酯盐酸盐(6.84g，32.6mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(11.4mL，65.2mmol)。30分钟后，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(6.0g，32.6mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(5.68mL，32.6mmol)。15分钟后，使反应升温至室温。30分钟后，用乙酸(5mL)酸化反应物。用水(50mL)洗涤反应物。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到中间体A1。LCMS:MS m/z＝551.8[M+1],tR＝1.39min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(1:1非对映体的混合物)7.44-7.39(m,2H),7.22-7.11(m,2H),6.96-6.81(m,1H),4.09-3.91(m,3H),1.54-1.40(m,1H),1.36-1.22(m,16H),0.90-0.77(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ0.82-0.49(m)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-153.93--154.64(m,2F),-160.57--161.18(m,1F),-163.37--163.90(m,2F)。
中间体B1.(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]
丙酸甲酯
以与中间体A1类似的方式制备中间体B1，不同的是使用(2S)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐代替(2S)-2-氨基丙酸2-乙基丁酯盐酸盐。LCMS:MS m/z＝481.8和481.8[M+1]，tR＝1.23和1.29min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(1:1非对映体的混合物)7.45-7.40(m,2H),7.23-7.11(m,2H),6.96-6.84(m,1H),4.08-3.94(m,1H),3.61-3.58(m,3H)1.34-1.23(m,12H)。31PNMR(162MHz,DMSO-d6)δ5.67--3.80(m)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-154.04--154.40(m,2F),-160.57--160.99(m,1F),-163.41--163.87(m,2F)。
中间体C1.(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]
丙酸乙酯
以与中间体A1类似的方式制备中间体C1，不同的是使用(2S)-2-氨基丙酸乙酯盐酸盐代替(2S)-2-氨基丙酸2-乙基丁酯盐酸盐。LCMS:MS m/z＝495.8和495.8[M+1]，tR＝1.23和1.20min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(1:1非对映体的混合物)7.47-7.38(m,2H),7.21-7.11(m,2H),6.93-6.81(m,1H),4.10-4.02(m,2H),4.00-3.90(m,1H),1.32-1.24(m,12H),1.19-1.11(m,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ0.98-0.49(m)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-153.96--154.41(m,2F),-160.63--160.98(m,1F),-163.35--163.82(m,2F)。
中间体D1.(2S)-2-[[(2,6-二甲基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨
基]丙酸2-乙基丁酯
以与中间体A1类似的方式制备中间体D1，不同的是使用2,6-二甲基苯酚代替4-叔丁基苯酚(43％产率)。LCMS:MS m/z＝523.8[M+1],tR＝1.29min；LC系统：Agilent 1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(1:1非对映体的混合物)6.97-6.89(m,2H),6.86-6.76(m,1H),4.15-4.07(m,1H),4.05-3.91(m,2H),1.55-1.44(m,1H),1.38-1.20(m,7H),0.91-0.80(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ-4.16--4.87(m)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-163.11--163.56(m,2F),-166.91--167.32(m,2F),-175.35--176.22(m 1F)。
中间体E1.L-丙氨酸螺[3.3]庚-2-基酯盐酸盐
在0℃，在氩气气氛下向(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(2.5g，13.2mmol)和螺[3.3]庚-2-醇(1.48g，13.2mmol)在无水二氯甲烷(35mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基吗啉(2.9mL，26.4mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.016g，0.13mmol)和三丙基膦酸环酐(T3P，10.3g，16.1mmol，50％于乙酸乙酯中)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)洗涤，用10％柠檬酸溶液(2×40mL)洗涤两次，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×40mL)洗涤两次，并用盐水(50mL)洗涤一次，经硫酸钠干燥，通过3cm硅胶层过滤，将该硅胶层用另外的二氯甲烷洗涤。将合并的有机物减压浓缩，与二氯甲烷共蒸馏并在高真空下干燥过夜，得到标题化合物。残余物不经进一步纯化即使用。
然后将残余物溶于10mL 4M HCl的1,4-二噁烷溶液中，将反应混合物在室温搅拌2小时，减压浓缩，与甲苯共蒸馏，得到产物，将其在高真空下干燥1小时。残余物不经进一步纯化即使用。LCMS:MS m/z＝184.1[M+1]
中间体E2.(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]
丙酸螺[3.3]庚-2-基酯
在-78℃，在氩气气氛下，向三氯氧磷(V)(0.33g，2.16mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加4-叔丁基苯酚(0.325g，2.16mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(0.38mL，2.16mmol)。15分钟后，使反应升温至0℃。15分钟后，将反应冷却至-78℃。添加(2S)-2-氨基丙酸螺[3.3]庚-2-基酯盐酸盐(0.475g，2.16mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(0.75mL，4.32mmol)。30分钟后，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.40g，2.16mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(0.38mL，2.16mmol)。15分钟后，使反应升温至室温。30分钟后，用乙酸(3mL)酸化反应物。用水(50mL)洗涤反应物。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯。LCMS:MS m/z＝562.5[M+1]；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水。
中间体G1.(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯
在0℃，在氩气气氛下，向(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(12.41g，66mmol)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙-1-醇(8.00g，60mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基吗啉(19.67mL，179mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.15g，1.2mmol)和三丙基膦酸环酐(T3P，42.6mL，72mmol，50％于乙酸乙酯中)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)洗涤，用10％柠檬酸溶液(2×40mL)洗涤两次，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×40mL)洗涤两次，并用盐水(50mL)洗涤一次，经硫酸钠干燥，通过3cm硅胶层过滤，将该硅胶层用另外的二氯甲烷洗涤。将合并的有机物减压浓缩，与二氯甲烷共蒸馏并在高真空下干燥过夜，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(d,J＝7.4Hz,1H),4.23-4.14(m,1H),4.14-4.06(m,1H),4.05-3.94(m,1H),3.64-3.56(m,2H),3.55-3.49(m,2H),3.49-3.39(m,4H),1.38(s,9H),1.23(d,J＝7.4Hz,3H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体G2.((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯
将中间体G1(18.3g，59.93mmol)溶于50mL 4M HCl的1,4-二噁烷溶液中，将反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，与甲苯共蒸馏，得到固化固体，将其在高真空下干燥1小时。将固体悬浮在二氯甲烷(100mL)中，并在-78℃依次添加二氯磷酸苯酯(9.81mL，65.92mmol)和三乙胺(18.28mL，131.84mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，然后依次添加五氟苯酚(11.03g，59.93mmol)和三乙胺(10.80mL，78.05mmol)，然后使所得混合物升温至室温。3小时后，将反应混合物冷却至0℃并滤出固体，将滤液用饱和氯化铵水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥并通过3cm硅胶层过滤，将该硅胶层用1:1乙酸乙酯和二氯甲烷混合物(100mL)洗涤。将合并的有机物减压浓缩，得到粗产物。将固体溶解于极少量的沸腾的二异丙醚中，并将混合物在室温下剧烈搅拌过夜。滤出产物，用冷二异丙醚(2×20mL)和己烷(3×40mL)洗涤，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.36(m,2H),7.30-7.20(m,3H),6.92(dd,J＝14.2,9.9Hz,1H),4.21-4.08(m,2H),4.07-3.92(m,1H),3.62-3.56(m,2H),3.53-3.47(m,2H),3.45-3.36(m,4H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-154.24(d,J＝21.5Hz,2F),-160.86(t,J＝23.1Hz,1F),-163.68(t,J＝21.7Hz,2F)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ0.40。LCMS:MS m/z＝528.06[M+1],tR＝1.64min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-0.2min 2％乙腈，0.2min-1.5min 2-100％乙腈，1.5min-2.2min 100％乙腈，2.2min-2.4min 100％-2％乙腈，2.4min-2.5min 2％乙腈，2μl/min。
中间体H1.(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸2-甲氧基-2-甲基丙酯
在0℃，在氩气气氛下向(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(4.00g，21mmol)和2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇(2.00g，19mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基吗啉(6.33mL，58mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g，0.4mmol)和三丙基膦酸环酐(T3P，13.72mL，23mmol，50％于乙酸乙酯中)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)洗涤，用10％柠檬酸溶液(2×20mL)洗涤两次，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)洗涤两次，并用盐水(20mL)洗涤一次，经硫酸钠干燥，通过3cm硅胶层过滤，将该硅胶层用二氯甲烷和乙酸乙酯的3:1混合物洗涤。将合并的有机物减压浓缩，与二氯甲烷共蒸馏并在高真空下干燥过夜，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝7.4Hz,1H),4.10-3.77(m,3H),3.11(s,3H),1.37(s,9H),1.24(d,J＝7.4Hz,3H),1.10(s,6H)。
中间体H2.(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-甲氧基-2-甲基丙酯
将中间体H1(5.1g，18.52mmol)溶于15mL 4M HCl的1,4-二噁烷溶液中，将反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，与甲苯共蒸馏，得到固化固体，将其在高真空下干燥1小时。将固体悬浮于二氯甲烷(100mL)中，并在-78℃下相继添加二氯磷酸苯酯(3.03mL，20.37mmol)和三乙胺(5.65mL，40.75mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，然后相继添加五氟苯酚(3.41g，18.52mmol)和三乙胺(3.59mL，25.93mmol)，然后使所得混合物升温至室温。3小时后，将反应混合物冷却至0℃并滤出固体，将滤液用饱和氯化铵水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥并通过3cm硅胶层过滤，将该硅胶层用1:3乙酸乙酯和二氯甲烷混合物(100mL)洗涤。将合并的有机物减压浓缩，得到粗产物(基于NMR，为两种磷上的异构体的混合物)。将固体溶解于沸腾的二异丙醚(50mL)中，并将混合物在室温下剧烈搅拌过夜。滤出固体产物并用冷二异丙醚(2×10mL)和己烷(3×20mL)洗涤，得到标题化合物(基于NMR，为磷上的单一异构体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.36(m,2H),7.29-7.16(m,3H),6.92(dd,J＝14.2,9.9Hz,1H),4.12-3.86(m,3H),3.09(s,3H),1.31(d,J＝7.1Hz,3H),1.09(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-154.22(d,J＝21.4Hz,2F),-160.89(td,J＝23.4,3.2Hz,1F),-163.69(td,J＝23.4,4.0Hz,2F)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ0.43。LCMS:MS m/z＝497.9[M+1],tR＝1.65min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-0.2min 2％乙腈，0.2min-1.5min 2-100％乙腈，1.5min-2.2min 100％乙腈，2.2min-2.4min 100％-2％乙腈，2.4min-2.5min 2％乙腈，2μl/min。
中间体M1.((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(3-((((苄氧基)(羟基)磷酰基)氧基)甲基)-4-亚氨基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯
在0℃向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯(根据WO2016069825制备，300mg，0.498mmol)和碘化钠(224mg，1.49mmol)在HMPA(5.50mL)中的溶液中添加磷酸二苄基氯甲基酯(0.244g，0.747mmol)。使反应物升温至室温并搅拌2小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠、水然后盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过HPLC色谱(使用0-100％乙腈/水的梯度)纯化产物，得到中间体M1。LCMS:MS m/z＝803.2[M+1],tR＝0.85min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124BSingle Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。---1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.48-7.15(m,11H),7.01(d,J＝4.7Hz,1H),6.65-6.60(m,1H),6.15-6.06(m,1H),5.72-5.64(m,2H),5.52(s,1H),4.79(d,J＝7.0Hz,2H),4.54-4.48(m,1H),4.32-4.22(m,2H),4.16-4.07(m,1H),4.03-3.78(m,5H),1.48-1.39(m,1H),1.32-1.20(m,7H),0.85-0.77(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ4.17-3.77(m),0.33--0.08(m)。
中间体L1.((2-异丙基-5-甲基苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯
在-78℃，在氩气气氛下向三氯氧磷(V)(5.30g，34.6mmol)在无水二氯甲烷(75mL)中的溶液中添加2-异丙基-5-甲基苯酚(5.19g，34.6mmol)。经5分钟缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(6.02mL，34.6mmol)。15分钟后，使反应升温至0℃。15分钟后，将反应冷却至-78℃。添加(2S)-2-氨基丙酸2-乙基丁酯盐酸盐(7.25g，34.6mmol)。经5分钟缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(12.04mL，69.2mmol)。30分钟后，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(6.36g，34.6mmol)。经5分钟缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(6.02mL，34.6mmol)。15分钟后，使反应升温至室温。30分钟后，用乙酸(5mL)酸化反应物。用水(50mL)洗涤反应物。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到中间体L1。LCMS:MS m/z＝551.7[M+1],tR＝1.34min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124BSingle Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.13(m,2H),7.03-6.99(m,1H),6.98-6.88(m,1H),4.13-3.80(m,3H),3.23-2.98(m,1H),2.25(s,3H),1.51-1.37(m,1H),1.37-1.19(m,7H),1.18-1.05(m,6H),0.85-0.74(m,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-153.87--154.49(m,2F),-160.25--161.26(m,1F),-163.46--164.19(m,2F)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ(1:1非对映体的混合物)0.40-0.15(m,1P),0.09--0.35(m,1P)。
实施例：
实施例1：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-
5-((((S)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)
四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
在室温下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯(根据WO2016/069826或WO2016069825制备，500mg，0.83mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(15.2mg，0.124mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物中添加异丁酸酐(275μL，1.66mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法用乙酸乙酯的己烷溶液(0％-100％)洗脱而纯化，得到产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.32-7.24(m,2H),7.21-7.12(m,3H),6.88-6.81(m,2H),6.20(d,J＝5.9Hz,1H),5.57(dd,J＝5.8,3.7Hz,1H),4.64-4.59(m,1H),4.47-4.34(m,2H),4.07(dd,J＝10.9,5.8Hz,1H),3.98(dd,J＝10.9,5.7Hz,1H),3.95-3.86(m,1H),2.75-2.58(m,2H),1.55-1.45(m,1H),1.41-1.22(m,13H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H),0.89(t,J＝7.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.51。MS m/z＝743.20[M+1]。
实施例2：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-
5-((((S)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)
四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
在室温下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯(根据WO2016/069826、WO2016/069825或WO2016069825制备，500mg，0.83mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(15.2mg，0.124mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物中添加乙酸酐(157μL，1.66mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法用乙酸乙酯的己烷溶液(0％-100％)洗脱而纯化，得到产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.33-7.24(m,2H),7.20-7.11(m,3H),6.89-6.81(m,2H),6.21(d,J＝5.9Hz,1H),5.55(dd,J＝5.9,4.3Hz,1H),4.65-4.59(m,1H),4.46-4.33(m,2H),4.06(dd,J＝11.0,5.8Hz,1H),3.97(dd,J＝10.9,5.6Hz,1H),3.94-3.86(m,1H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.54-1.43(m,1H),1.41-1.28(m,7H),0.89(t,J＝7.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.53。MS m/z＝687.20[M+1]。
实施例3：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-
5-((((S)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)
四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
在室温下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯(根据WO2016/069826、WO2016/069825或WO2016069825制备，500mg，0.83mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(15.2mg，0.124mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物中添加丙酸酐(214μL，1.66mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法用乙酸乙酯的己烷溶液(0％-100％)洗脱而纯化，得到产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.32-7.25(m,2H),7.20-7.12(m,3H),6.88-6.82(m,2H),6.22(d,J＝5.9Hz,1H),5.58(dd,J＝5.9,4.1Hz,1H),4.65-4.59(m,1H),4.47-4.33(m,2H),4.06(dd,J＝10.9,5.8Hz,1H),3.97(dd,J＝10.9,5.7Hz,1H),3.95-3.85(m,1H),2.52-2.37(m,4H),1.55-1.44(m,1H),1.41-1.28(m,8H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.53。MS m/z＝715.20[M+1]。
实施例4：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-
5-((((S)-(((S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-
3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
在室温下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(根据WO2017049060制备，100mg，0.18mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.4mg，0.028mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中添加异丁酸酐(62μL，0.376mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.31-7.25(m,2H),7.21-7.13(m,3H),6.86(d,J＝4.7Hz,1H),6.83(d,J＝4.7Hz,1H),6.21(d,J＝5.9Hz,1H),5.60-5.57(m,1H),4.66-4.60(m,1H),4.45-4.34(m,2H),3.93-3.83(m,1H),3.66(s,3H),2.77-2.57(m,2H),1.30-1.16(m,15H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.54。MS m/z＝673.20[M+1]。
实施例5：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-
5-((((S)-(((S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-
3,4-二基二丙酸酯
在室温下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(根据WO2017049060制备，100mg，0.188mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.4mg，0.028mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物中添加丙酸酐(48μL，0.376mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.36-7.25(m,3H),7.22-7.12(m,3H),6.88-6.83(m,2H),6.22(d,J＝5.8Hz,1H),5.62-5.56(m,1H),4.68-4.61(m,1H),4.49-4.33(m,2H),3.93-3.82(m,1H),3.66(s,3H),2.54-2.35(m,4H),1.29(dd,J＝7.1,1.0Hz,3H),1.24-1.12(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.53。MS m/z＝645.10[M+1]。
实施例6：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-
5-((((S)-(((S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-
3,4-二基二乙酸酯
在室温下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(根据WO2017049060制备，100mg，0.188mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.4mg，0.028mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物中添加乙酸酐(35μL，0.376mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.36-7.25(m,2H),7.21-7.13(m,3H),6.88-6.84(m,2H),6.21(d,J＝5.9Hz,1H),5.56(dd,J＝5.9,4.2Hz,1H),4.68-4.60(m,1H),4.48-4.33(m,2H),3.93-3.82(m,1H),3.66(s,3H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.54。MS m/z＝617.20[M+1]。
实施例7：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-
5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋
喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
在室温下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(根据WO2017049060制备，100mg，0.18mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.3mg，0.027mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中添加异丁酸酐(59.2μL，0.36mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.33-7.25(m,2H),7.21-7.11(m,3H),6.86(d,J＝4.6Hz,1H),6.83(d,J＝4.6Hz,1H),6.22(d,J＝5.9Hz,1H),5.58(dd,J＝5.8,3.7Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),4.68-4.59(m,1H),4.50-4.32(m,2H),3.91-3.77(m,1H),2.78-2.55(m,2H),1.35-1.14(m,21H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.64。MS m/z＝700.80[M+1]。
实施例8：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-
5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋
喃-3,4-二基二丙酸酯
在室温下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(根据WO2017049060制备，100mg，0.18mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.3mg，0.027mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中添加丙酸酐(46μL，0.36mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.33-7.25(m,2H),7.21-7.13(m,3H),6.88-6.82(m,2H),6.23(d,J＝5.9Hz,1H),5.62-5.55(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.66-4.59(m,1H),4.48-4.33(m,2H),3.90-3.77(m,1H),2.53-2.37(m,4H),1.28(dd,J＝7.1,1.1Hz,3H),1.23-1.13(m,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.60。MS m/z＝672.80[M+1]。
实施例9：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-
5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋
喃-3,4-二基二乙酸酯
在室温下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(根据WO2017049060制备，100mg，0.18mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.3mg，0.027mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中添加乙酸酐(36μL，0.36mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.32-7.24(m,2H),7.21-7.12(m,3H),6.89-6.81(m,2H),6.22(d,J＝5.9Hz,1H),5.56(dd,J＝5.9,4.2Hz,1H),5.01-4.90(m,1H),4.66-4.60(m,1H),4.48-4.31(m,2H),3.88-3.78(m,1H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.28(dd,J＝7.1,1.1Hz,3H),1.21(dd,J＝6.3,1.4Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.64。MS m/z＝644.80[M+1]。
实施例10：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-
3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
在室温下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯(根据WO2017049060制备，200mg，0.37mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(6.7mg，0.055mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中添加异丁酸酐(121μL，0.73mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.37-7.25(m,2H),7.23-7.12(m,3H),6.94-6.81(m,2H),6.30(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.21(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.62-5.55(m,1H),4.69-4.59(m,1H),4.54-4.33(m,2H),4.19-4.03(m,2H),3.92-3.70(m,1H),2.77-2.55(m,2H),1.36-1.10(m,18H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.60。MS m/z＝686.80[M+1]。
实施例11：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-
3,4-二基二丙酸酯
在室温下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯(根据WO2017049060制备，200mg，0.37mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(6.7mg，0.055mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中添加丙酸酐(94μL，0.73mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89-7.84(m,1H),7.37-7.25(m,2H),7.22-7.12(m,3H),6.94-6.82(m,2H),6.32(d,J＝5.9Hz,0H),6.23(d,J＝5.8Hz,1H),5.64-5.54(m,1H),4.68-4.61(m,1H),4.54-4.31(m,2H),4.20-4.02(m,2H),3.94-3.70(m,1H),2.55-2.37(m,4H),1.33-1.10(m,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.60。MS m/z＝658.80[M+1]。
实施例12：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-
3,4-二基二乙酸酯
在室温下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯(根据WO2017049060制备，200mg，0.37mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(6.7mg，0.055mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中添加乙酸酐(69μL，0.73mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.36-7.25(m,2H),7.22-7.13(m,3H),6.93-6.90(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.30(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.21(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.62-5.52(m,1H),4.69-4.59(m,1H),4.53-4.29(m,2H),4.18-4.01(m,2H),3.91-3.70(m,1H),2.19-2.12(m,6H),1.31-1.15(m,6H)。31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.60。MS m/z＝630.80[M+1]。
实施例13：(2S)-2-[[[(2R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸2-乙基丁
酯
在0℃，在氩气气氛下向(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸2-乙基丁酯(中间体A1，0.366g，0.664mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(根据WO2017049060制备，0.200g，0.604mmol)和氯化镁(0.058g，0.604mmol)在乙腈(6mL)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.263mL，1.51mmol)。10分钟后，将反应加热至50℃。2小时后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并将有机物用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间物A2(LCMS:MS m/z＝698.8和698.8[M+1]，tR＝1.13和1.16min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min)。
将中间体A2吸收在四氢呋喃(2mL)中并添加浓盐酸(11.7M，0.400mL，4.66mmol)。2小时后，将反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离各层，并将有机物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将产物通过HPLC色谱法(0-100％乙腈的水溶液)纯化，得到标题化合物(13)。LCMS:MS m/z＝658.9和658.9[M+1]，tR＝1.00和1.01min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(3:2非对映体的混合物)7.89(s,0.6H),7.87(s,0.4H),7.36-7.28(m,2H),7.14-7.09(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.98-6.91(m,2H),4.82-4.79(m,1H),4.48-4.26(m,3H),4.20-4.16(m,1H),4.10-3.83(m,3H),1.55-1.44(m,1H),1.40-1.25(m,16H),0.95-0.85(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.99-3.73(m)。HPLC:tR＝3.10min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物13的各个异构体。
峰1实施例13a:LCMS:MS m/z＝659.3[M+1],1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.09-7.02(m,2H),6.93(d,J＝1.2Hz,2H),4.80(d,J＝5.5Hz,1H),4.48-4.36(m,2H),4.32(ddd,J＝11.0,5.7,3.8Hz,1H),4.17(t,J＝5.5Hz,1H),4.08-3.95(m,2H),3.88(dq,J＝9.2,7.1Hz,1H),1.50(dt,J＝12.4,6.2Hz,1H),1.35(pd,J＝7.4,1.2Hz,4H),1.30-1.25(m,12H),0.89(t,J＝7.5Hz,6H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.85。
峰2实施例13b:LCMS:MS m/z＝659.3[M+1],1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.36-7.29(m,2H),7.14-7.08(m,2H),6.98-6.88(m,2H),4.81(d,J＝5.4Hz,1H),4.47-4.33(m,2H),4.33-4.24(m,1H),4.18(t,J＝5.6Hz,1H),4.04(dd,J＝10.9,5.8Hz,1H),3.93(ddd,J＝19.5,10.3,6.4Hz,2H),1.48(dt,J＝12.4,6.1Hz,1H),1.41-1.20(m,16H),0.87(t,J＝7.5Hz,6H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.81。
实施例14：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲
基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
向(2S)-2-[[[(2R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸2-乙基丁酯(实施例13，50mg，0.0759mmol)和2-甲基丙酰基2-甲基丙酸酯(26.4mg，0.167mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加4-(二甲基氨基)吡啶(1.4mg，0.011mmol)。1小时后，将反应物通过HPLC色谱法(25-100％乙腈的水溶液)纯化，得到标题化合物14。LCMS:MS m/z＝798.8和798.8[M+1]，tR＝1.23和1.29min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(1:1非对映体的混合物)7.89-7.87(m,1H),7.41-7.24(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.96-6.82(m,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.15(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.66-5.51(m,1H),4.68-4.57(m,1H),4.49-4.33(m,2H),4.12-3.79(m,3H),2.79-2.56(m,2H),1.60-1.46(m,1H),1.43-1.11(m,28H),0.93-0.84(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.85-3.55(m)。HPLC:tR＝3.71min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例15：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯
以与中间体A2类似的方式制备中间体B2，不同的是使用中间体B1代替中间体A1。LCMS:MS m/z＝628.9和628.9[M+1]，tR＝0.94和0.97min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。
以与化合物13类似的方式制备化合物15，不同的是使用中间体B2代替中间体A2。LCMS:MS m/z＝588.8和588.8[M+1]，tR＝0.80和0.82min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(1:1非对映体的混合物)7.89(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.34-7.29(m,2H),7.13-7.08(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.98-6.90(m,2H),4.83-4.80(m,1H),4.46-4.37(m,2H),4.36-4.27(m,1H),4.23-4.16(m,1H),3.95-3.79(m,1H),3.68-3.63(m,3H),1.38-1.23(m,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.84。HPLC:tR＝2.62和2.65min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例16：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-氰
基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与化合物14类似的方式制备化合物16，不同的是使用化合物15代替化合物13。LCMS:MS m/z＝728.8[M+1],tR＝1.09min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(1:1非对映体的混合物)7.88(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.37-7.32(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.17-7.01(m,2H),6.98-6.84(m,2H),6.29(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.16(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.62-5.54(m,1H),4.71-4.61(m,1H),4.51-4.32(m,2H),3.93-3.83(m,0.5H),3.82-3.72(m,0.5H),3.69-3.62(m,3H),2.82-2.57(m,2H),1.39-1.15(m,24H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.84-3.56(m)。HPLC:tR＝3.29min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min98％ACN，速率为2mL/min。
实施例17：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯
以与中间体A2类似的方式制备中间体C2，不同的是使用中间体C1代替中间体A1。LCMS:MS m/z＝642.8和642.8[M+1]，tR＝0.98和1.00min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。
以与化合物13类似的方式制备化合物17，不同的是使用中间体C2代替中间体A2。LCMS:MS m/z＝602.8和602.8[M+1]，tR＝0.84和0.86min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(1:1非对映体的混合物)7.89(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.36-7.28(m,2H),7.13-7.08(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.98-6.90(m,2H),4.84-4.79(m,1H),4.48-4.36(m,2H),4.35-4.25(m,1H),4.21-4.17(m,1H),4.15-4.05(m,2H),3.92-3.78(m,1H),1.36-1.14(m,15H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.04-3.76(m)。HPLC:tR＝2.78min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例18：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-氰
基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与化合物14类似的方式制备化合物18，不同的是使用化合物17代替化合物13。LCMS:MS m/z＝742.8和742.8[M+1]，tR＝1.12和1.13min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(1:1非对映体的混合物)7.89-7.87(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.12-7.05(m,2H),6.94-6.85(m,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.17(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.60-5.54(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.48-4.34(m,2H),4.18-4.05(m,2H),3.93-3.83(m,0.5H),3.81-3.71(m,0.5H),2.74-2.57(m,2H),1.34-1.16(m,27H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.84-3.59(m)。HPLC:tR＝3.37min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物18的各个异构体。
峰1：实施例18a:LCMS:MS m/z＝743.3[M+1],1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.14-7.06(m,2H),6.96-6.85(m,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,1H),5.56(dd,J＝5.9,3.9Hz,1H),4.64(dt,J＝5.8,2.8Hz,1H),4.42(qdd,J＝11.6,5.6,3.5Hz,2H),4.10(qd,J＝7.2,2.5Hz,2H),3.77(dq,J＝9.2,7.1Hz,1H),3.62(q,J＝7.0Hz,1H),2.66(dp,J＝20.9,7.0Hz,2H),1.31(s,9H),1.29-1.22(m,8H),1.19(dt,J＝6.9,2.0Hz,13H)；31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.69。
峰2：实施例18b:LCMS:MS m/z＝743.3[M+1],1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.93-6.84(m,2H),6.17(d,J＝5.9Hz,1H),5.57(dd,J＝5.9,3.8Hz,1H),4.62(qd,J＝3.8,1.8Hz,1H),4.48-4.32(m,2H),4.12(qd,J＝7.1,3.1Hz,2H),3.88(dq,J＝9.8,7.1Hz,1H),3.62(q,J＝7.0Hz,1H),3.37(s,1H),2.66(dp,J＝23.6,7.0Hz,2H),1.33-1.27(m,14H),1.26(s,3H),1.25-1.22(m,4H),1.22-1.17(m,8H)；31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.81-3.56(m)。
实施例19：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,6-二甲基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基
丁酯
以与中间体A2类似的方式制备中间体D2，不同的是使用中间体D1代替中间体A1。LCMS:MS m/z＝670.8和670.8[M+1]，tR＝1.08和1.11min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。
以与化合物13类似的方式制备化合物19，不同的是使用中间体D2代替中间体A2。LCMS:MS m/z＝630.8和630.8[M+1]，tR＝0.92和0.94min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(5:2非对映体的混合物)7.89(s,0.7H),7.88(s,0.3H),7.01-6.88(m,5H),4.70(d,J＝5.6Hz,0.3H),4.67(d,J＝5.4Hz,0.7H),4.40-4.19(m,3H),4.15-4.11(m,1H),4.09-3.89(m,3H),2.33-2.27(m,6H),1.53-1.45(m,1H),1.41-1.26(m,7H),0.91-0.84(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ(5:2非对映体的混合物)4.29-4.08(m,0.3P),3.92-3.64(m,0.7P)。HPLC:tR＝2.91min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min98％ACN，速率为2mL/min。
实施例20：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((2,6-二甲基苯氧基)(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧
基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与化合物14类似的方式制备化合物20，不同的是使用化合物19代替化合物13。LCMS:MS m/z＝770.8和770.8[M+1]，tR＝1.19和1.21min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(1:1非对映体的混合物)7.88(s,1H),7.03-6.92(m,3H),6.89-6.87(m,1H),6.83-6.79(m,1H),6.12(s,0.5H),6.11(s,0.5H),5.53-5.49(m,1H),4.56-4.51(m,1H),4.37-4.33(m,2H),4.10-4.04(m,1H),4.01-3.91(m,2H),2.73-2.57(m,2H),2.36-2.22(m,6H),1.56-1.45(m,1H),1.41-1.31(m,7H),1.29-1.22(m,6H),1.20-1.16(m,6H),0.92-0.87(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.80-3.55(m)。HPLC:tR＝3.57min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例21：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-环丁氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋
喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
化合物21以与化合物14类似的方式制备，不同的是使用((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯(根据US 201514926062制备)代替化合物13。LCMS:MS m/z＝712.8和712.8[M+1]，tR＝1.05和1.06min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(1:1非对映体的混合物)7.89-7.85(m,1H),7.36-7.26(m,2H),7.22-7.15(m,3H),6.93-6.89(m,1H),6.88-6.81(m,1H),6.30(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.22(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.61-5.54(m,1H),4.92-4.89(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.50-4.32(m,2H),3.92-3.73(m,1H),2.76-2.58(m,2H),2.37-2.25(m,2H),2.11-1.98(m,2H),1.85-1.72(m,1H),1.71-1.60(m,1H),1.34-1.15(m,15H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.60。HPLC:tR＝3.17min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物21的各个异构体。
峰1：实施例21a LCMS:MS m/z＝713.3[M+1],1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.32-7.25(m,2H),7.22-7.12(m,3H),6.89-6.81(m,2H),6.22(d,J＝5.9Hz,1H),5.58(dd,J＝5.9,3.8Hz,1H),4.98-4.89(m,1H),4.61(qd,J＝3.9,1.7Hz,1H),4.40(qdd,J＝11.5,6.2,3.9Hz,2H),3.85(dq,J＝9.8,7.1Hz,1H),2.66(dp,J＝24.1,7.0Hz,2H),2.37-2.23(m,1H),2.12-1.95(m,1H),1.85-1.72(m,1H),1.71-1.58(m,1H),1.34-1.22(m,9H),1.19(d,J＝7.0Hz,6H),1.11(d,J＝6.9Hz,1H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.55。
峰2：实施例21b:LCMS:MS m/z＝713.3[M+1],1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.32(dd,J＝8.8,7.1Hz,2H),7.19(dd,J＝8.0,1.3Hz,3H),6.91(s,2H),6.30(d,J＝5.9Hz,1H),5.58(dd,J＝5.9,3.8Hz,1H),4.92(q,J＝7.5Hz,1H),4.65(qd,J＝3.7,1.9Hz,1H),4.53-4.34(m,2H),3.78(dq,J＝9.3,7.1Hz,1H),2.66(dp,J＝22.4,7.0Hz,2H),2.36-2.23(m,2H),2.11-1.94(m,2H),1.85-1.73(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.25(dd,J＝9.1,7.0Hz,7H),1.19(ddd,J＝7.1,3.7,1.2Hz,10H),1.15(d,J＝7.0Hz,1H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.61。
实施例22：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-(2-乙氧基乙氧
基)乙酯
在室温下将四氢呋喃(14mL)添加到(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(根据WO2016069825制备，2.00g，6.04mmol)、中间体G2(4.14g，7.85mmol)和氯化镁(862mg，9.05mmol)的混合物中。将混合物加热至40℃保持10min，并添加N,N-二异丙基乙胺(2.63mL，15.1mmol)。在40℃搅拌2小时后，使反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将粗残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤所得混合物。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗残余物溶于乙腈(100mL)中并在0℃逐滴添加浓盐酸水溶液(5.03mL)。在0℃4小时后，在0℃用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤所得混合物。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法使用0-10％甲醇/二氯甲烷的梯度纯化，得到标题化合物。LCMS:MS m/z＝634.8[M+1],tR＝0.71min；LC系统：Agilent 1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.83(m,3H),7.40-7.29(m,2H),7.22-7.09(m,3H),6.88(d,J＝4.5Hz,1H),6.82(d,J＝4.5Hz,1H),6.35(d,J＝6.1Hz,1H),6.17-5.98(m,1H),5.39(d,J＝5.7Hz,1H),4.70-4.54(m,1H),4.29-4.19(m,2H),4.18-4.02(m,3H),4.00-3.91(m,1H),3.88-3.73(m,1H),3.60-3.51(m,2H),3.50-3.44(m,2H),3.45-3.36(m,4H),1.20(d,J＝7.1Hz,3H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ3.81。HPLC:tR＝2.36min；HPLC系统：Agilent1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例23：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)
氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与化合物14类似的方式制备化合物23，不同的是使用化合物22代替化合物13。LCMS:MS m/z＝774.8[M+1],tR＝1.00min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.33-7.26(m,2H),7.21-7.13(m,3H),6.86(d,J＝4.6Hz,1H),6.83(d,J＝4.6Hz,1H),6.20(d,J＝5.8Hz,1H),5.59(dd,J＝5.8,3.6Hz,1H),4.67-4.61(m,1H),4.47-4.36(m,2H),4.27-4.16(m,2H),3.95-3.84(m,1H),3.69-3.65(m,2H),3.62-3.59(m,2H),3.58-3.48(m,4H),2.76-2.57(m,2H),1.34-1.24(m,9H),1.21-1.15(m,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.62-3.33(m)。HPLC:tR＝3.02min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例24：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-甲氧基-2-甲基丙
酯
在室温下将四氢呋喃(11mL)添加到(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(根据WO2016069825制备，1500mg，4.53mmol)、中间体H2(2480mg，4.98mmol)和氯化镁(647mg，6.79mmol)的混合物中。将混合物加热至40℃保持10min，并添加N,N-二异丙基乙胺(1.97mL，11.3mmol)。在40℃搅拌2小时后，使反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将粗残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤所得混合物。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗残余物溶于乙腈(75mL)中并在0℃逐滴添加浓盐酸水溶液(3.77mL)。在0℃4小时后，在0℃用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤所得混合物。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法使用0-10％甲醇/二氯甲烷的梯度纯化，得到标题化合物。LCMS:MS m/z＝604.8[M+1],tR＝0.72min；LC系统：Agilent 1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-7.81(m,3H),7.41-7.27(m,2H),7.27-7.06(m,3H),6.89(d,J＝4.5Hz,1H),6.82(d,J＝4.5Hz,1H),6.36(d,J＝6.1Hz,1H),6.21-5.97(m,1H),5.39(d,J＝5.8Hz,1H),4.71-4.51(m,1H),4.35-4.18(m,2H),4.14-4.03(m,1H),4.01-3.89(m,2H),3.90-3.74(m,2H),3.06(s,3H),1.22(d,J＝7.1Hz,3H),1.06(s,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ3.83。HPLC:tR＝2.36min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例25：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧
基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与化合物14类似的方式制备化合物25，不同的是使用化合物24代替化合物13。LCMS:MS m/z＝744.8[M+1],tR＝1.01min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.31-7.26(m,2H),7.21-7.13(m,3H),6.86(d,J＝4.7Hz,1H),6.82(d,J＝4.7Hz,1H),6.19(d,J＝5.9Hz,1H),5.57(dd,J＝5.9,3.7Hz,1H),4.70-4.58(m,1H),4.52-4.34(m,2H),4.07(d,J＝11.5Hz,1H),4.00-3.90(m,2H),3.21(s,3H),2.75-2.57(m,2H),1.36-1.31(m,3H),1.29-1.23(m,6H),1.21-1.16(m,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.63-3.28(m)。HPLC:tR＝3.04min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例26.((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-异丙基-5-甲基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-
乙基丁酯
在室温下将四氢呋喃(11mL)添加到(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(根据WO2016069825制备，1000mg，3.02mmol)、中间体L1(2160mg，3.92mmol)和氯化镁(431mg，4.53mmol)的混合物中。将混合物加热至40℃保持10min，并添加N,N-二异丙基乙胺(1.3mL，7.55mmol)。在40℃搅拌2小时后，使反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将粗残余物溶于乙酸乙酯(30mL)中并将所得混合物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗中间体L2。LCMS:MS m/z＝698.8和698.8[M+1]，tR＝1.15和1.17min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B SingleQuad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min100-10％乙腈，2μL/min。
将粗残余物溶于乙腈(50mL)中并在0℃逐滴添加浓盐酸水溶液(2.52mL)。在0℃4小时后，在0℃用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(20mL)洗涤所得混合物。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法使用0-10％甲醇/二氯甲烷的梯度纯化，得到标题化合物26。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离26的单个异构体。
峰1(26a)(较快洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝658.9[M+1],tR＝0.99min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07-7.83(m,3H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.91(d,J＝7.7Hz,1H),6.87(d,J＝4.5Hz,1H),6.80(d,J＝4.5Hz,1H),6.34(d,J＝6.2Hz,1H),6.13-6.01(m,1H),5.41(d,J＝5.7Hz,1H),4.67-4.53(m,1H),4.29-4.21(m,2H),4.16-4.04(m,1H),4.02-3.85(m,3H),3.82-3.64(m,1H),3.23-3.10(m,1H),2.15(s,3H),1.51-1.36(m,1H),1.31-1.22(m,4H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H),1.13-1.06(m,6H),0.85-0.74(m,6H)。31PNMR(162MHz,DMSO-d6)δ3.69。HPLC:tR＝3.03min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
峰2(26b)(较慢洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝658.9[M+1],tR＝1.01min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.81(m,3H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),6.93(d,J＝7.2Hz,1H),6.87(d,J＝4.5Hz,1H),6.79(d,J＝4.5Hz,1H),6.36(d,J＝6.1Hz,1H),6.17-5.87(m,1H),5.38(d,J＝5.8Hz,1H),4.71-4.54(m,1H),4.29-4.16(m,2H),4.12-4.01(m,1H),4.00-3.72(m,4H),3.27-3.11(m,1H),2.19(s,3H),1.54-1.31(m,1H),1.32-1.18(m,7H),1.12(d,J＝6.9Hz,6H),0.79(t,J＝7.4Hz,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ3.74。HPLC:tR＝3.04min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min98％ACN，速率为2mL/min。
实施例27：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(2-异丙基-5-甲基苯氧基)磷酰
基)氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与化合物14类似的方式制备化合物27，不同的是使用化合物26代替化合物13。LCMS:MS m/z＝798.8和798.8[M+1],tR＝1.24和1.26min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(1:1非对映体的混合物)7.86(s,0.5H),7.85(s,0.5H),7.19-7.10(m,2H),6.97-6.92(m,1H),6.91-6.87(m,1H),6.86-6.80(m,1H),6.29(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.20(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.65-5.59(m,0.5H),5.59-5.52(m,0.5H),4.70-4.64(m,0.5H),4.64-4.59(m,0.5H),4.51-4.35(m,2H),4.10-3.79(m,3H),3.30-3.22(m,1H),2.73-2.58(m,2H),2.26-2.18(m,3H),1.55-1.45(m,1H),1.39-1.29(m,5H),1.29-1.12(m,20H),0.93-0.85(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ(1:1非对映体的混合物)3.69-3.47(m,0.5P),3.44-3.27(m,0.5P)。HPLC:tR＝3.71min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min98％ACN，速率为2mL/min。
实施例28.((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(4-亚氨基-3-((膦酰
氧基)甲基)-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧
基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯
将中间体M1(0.130g，0.162mmol)在乙醇中的溶液在减压下抽空并用氩气填充3次。添加钯(10.0％钯碳，17.2mg，0.0162mmol)。将反应容器在减压下抽空并用氢气填充5次。使反应物在氢气气氛下搅拌。4小时后，将反应物抽空并用氩气填充2次。将反应物通过硅藻土垫过滤并浓缩。通过HPLC色谱(使用0-100％乙腈/水的梯度)纯化产物，得到化合物28。LCMS:MS m/z＝713.1[M+1],tR＝0.78min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.54(s,1H),7.44(d,J＝4.7Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.22-7.15(m,3H),6.99(d,J＝4.7Hz,1H),6.61-6.56(m,1H),6.17-6.02(m,1H),5.69-5.59(m,2H),5.54-5.45(m,1H),4.55-4.46(m,1H),4.31-4.21(m,2H),4.14-4.04(m,1H),4.02-3.79(m,4H),1.51-1.38(m,1H),1.34-1.20(m,7H),0.87-0.78(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ4.18-3.79(m),0.59-0.35(m)。HPLC:tR＝2.78min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例29.(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸螺
[3.3]庚-2-基酯
在0℃，在氩气气氛下向(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯(中间体E2，0.110g，0.020mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(根据WO2017049060制备，0.065g，0.20mmol)和氯化镁(0.019g，0.0.20mmol)在乙腈(2mL)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.39mmol)。10分钟后，将反应加热至50℃。30分钟后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并将有机物用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯(LCMS:MS m/z＝709.7和709.7[M+1]，tR＝1.13和1.16min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min)。
将(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯溶于四氢呋喃(2mL)中并添加浓盐酸(11.7M，0.400mL，4.66mmol)。2小时后，将反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离各层，并将有机物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将产物通过HPLC色谱法(0-100％乙腈的水溶液)纯化，得到标题化合物。LCMS:MS m/z＝669.7[M+1],tR＝1.01min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B SingleQuad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),7.09(dd,J＝8.8,1.3Hz,2H),6.96-6.86(m,2H),4.81-4.74(m,2H),4.43-4.32(m,2H),4.27(ddd,J＝10.3,5.8,4.1Hz),4.15(t,J＝5.6Hz,1H),3.81(dq,J＝9.7,7.1Hz,1H),2.42-2.31(m,2H),2.03-1.97(m,2H),1.92(qd,J＝7.9,7.1,3.4Hz,4H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.83(s)。
实施例30.(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-[[(2R,3R,4R,5R)-3,4-二乙酰氧基-5-
(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-四氢呋喃-2-基]甲氧基]磷酰基]氨
基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯
向(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯(29，25mg，0.04mmol)和乙酸酐(0.12mL，0.12mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加4-(二甲基氨基)吡啶(1.4mg，0.011mmol)。30分钟后，将反应物通过HPLC色谱法(25-100％乙腈的水溶液)纯化，得到标题化合物。LCMS:MS m/z＝753.8[M+1],tR＝1.11min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.84(s,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.10-7.04(m,2H),6.90(d,J＝1.0Hz,2H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.53(dd,J＝6.0,4.2Hz,1H),4.75(p,J＝7.3Hz,2H),4.63(s,1H),4.44-4.34(m,2H),3.74(t,J＝8.1Hz,1H),2.37(dd,J＝11.7,7.6Hz,2H),2.14(d,J＝12.2Hz,6H),1.96(dd,J＝15.9,9.1Hz,5H),1.83(q,J＝8.1Hz,2H),1.33(s,2H),1.29(s,9H),1.17-1.14(m,1H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.70(s)。
中间体T1.((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯
以与中间体E2类似的方式制备中间体T1(2.52g，42％)，不同的是使用L-丙氨酸环丁酯盐酸盐(1.76g，9.78mmol)代替(2S)-2-氨基丙酸螺[3.3]庚-2-基酯盐酸盐。LCMS:MSm/z＝522.1[M+1],tR＝1.25min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(dd,J＝8.7,1.7Hz,2H),7.16(ddd,J＝14.9,8.7,1.1Hz,2H),6.86(td,J＝13.9,9.9Hz,1H),4.87(q,J＝7.8Hz,1H),3.94(ddd,J＝10.4,6.8,3.6Hz,1H),2.23(dtq,J＝10.2,8.0,2.3Hz,2H),1.98-1.87(m,2H),1.75-1.53(m,2H),1.34-1.23(m,12H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-154.23(dd,J＝26.2,21.0Hz,2F),-160.49--161.47(m,1F),-163.73(td,J＝24.0,19.7Hz,2F)。13P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ0.70(dd,J＝27.6,13.5Hz)。
实施例31：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯
以与中间体A2类似的方式制备中间体T2，不同的是使用中间体T1(389mg，0.746mmol)代替中间体A1。在用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱的柱色谱法之后分离T2。LCMS:MS m/z＝669.2和669.2[M+1]，tR＝1.02和1.05min。
以与化合物13类似的方式制备化合物31，不同的是使用中间体T2(346mg，0.517mmol)代替中间体A2。通过柱色谱法使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱溶剂混合物来分离非对映体的1:1混合物。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)进一步纯化50mg化合物31。LCMS:MS m/z＝629.2和629.2[M+1]，tR＝0.89和0.90min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝3.0Hz,3H),7.38-7.26(m,2H),7.12-6.99(m,2H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.85(dd,J＝5.9,4.5Hz,1H),6.35(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),6.04-5.93(m,1H),5.42(dd,J＝5.7,3.8Hz,1H),4.89-4.75(m,1H),4.65(td,J＝5.5,2.9Hz,1H),4.31-4.18(m,2H),4.18-4.02(m,1H),3.96(d,J＝5.5Hz,1H),3.82-3.62(m,1H),2.27-2.11(m,2H),1.92(dtt,J＝9.9,4.8,2.4Hz,2H),1.56(s,2H),1.25(d,J＝5.7Hz,9H),1.21-1.08(m,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ4.16-3.73(m)。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物31的各个异构体。
峰1(31a)(较快洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝629.2[M+1],tR＝0.89min；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,3H),7.35-7.22(m,2H),7.09-6.99(m,2H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.84(d,J＝4.5Hz,1H),6.33(d,J＝6.2Hz,1H),6.00(dd,J＝13.1,10.0Hz,1H),5.41(d,J＝5.6Hz,1H),4.87-4.74(m,1H),4.65(dd,J＝6.2,5.0Hz,1H),4.27(d,J＝7.6Hz,2H),4.16-4.06(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.76-3.61(m,1H),2.26-2.13(m,2H),1.92(ddq,J＝11.9,7.3,2.5,2.0Hz,2H),1.74-1.62(m,1H),1.58-1.47(m,1H),1.25(s,10H),1.18-1.06(m,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ3.84。
峰2(31b)(较慢洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝629.2[M+1],tR＝0.90min；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.83(m,3H),7.38-7.26(m,2H),7.14-7.03(m,2H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.86(d,J＝4.6Hz,1H),6.35(d,J＝6.2Hz,1H),6.00(dd,J＝13.1,10.0Hz,1H),5.41(d,J＝5.7Hz,1H),4.83(t,J＝7.5Hz,1H),4.69-4.61(m,1H),4.24(tt,J＝5.7,2.9Hz,2H),4.14-4.02(m,1H),3.96(q,J＝5.7Hz,1H),3.81-3.67(m,1H),2.20(ddt,J＝10.0,7.5,2.5Hz,2H),1.91(dddd,J＝9.7,7.1,4.8,2.2Hz,2H),1.75-1.47(m,2H),1.26(s,9H),1.19(d,J＝7.1Hz,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ4.00。
实施例32：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-环丁氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-
氰基四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
以与实施例5类似的方式制备化合物32，不同的是使用31(42.5mg，0.068mmol)代替((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物32的各个异构体。
峰1(32a)(较快洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝741.2[M+1],tR＝1.09min；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,3H),7.38-7.24(m,2H),7.10-6.99(m,2H),6.95(d,J＝4.6Hz,1H),6.78(d,J＝4.6Hz,1H),6.05(d,J＝5.9Hz,1H),5.97(dd,J＝13.3,10.1Hz,1H),5.45(dd,J＝5.9,4.1Hz,1H),4.86-4.76(m,1H),4.64(d,J＝3.5Hz,1H),4.27(t,J＝4.9Hz,2H),2.47-2.31(m,4H),2.29-2.13(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.69(d,J＝10.1Hz,1H),1.61-1.49(m,1H),1.25(s,7H),1.15-1.02(m,7H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ3.65。
峰1(32b)(较慢洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝741.2[M+1],tR＝1.10min；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-7.87(m,3H),7.34-7.21(m,2H),7.11-6.98(m,2H),6.94(d,J＝4.5Hz,1H),6.78(d,J＝4.6Hz,1H),6.09-5.96(m,2H),5.46(dd,J＝6.0,4.1Hz,1H),4.90-4.78(m,1H),4.60(d,J＝4.3Hz,1H),4.31-4.15(m,2H),3.81-3.65(m,1H),2.46-2.33(m,4H),2.27-2.15(m,2H),1.92(q,J＝9.6Hz,2H),1.70(d,J＝10.3Hz,1H),1.62-1.50(m,1H),1.25(s,7H),1.18(d,J＝7.1Hz,2H),1.07(dt,J＝17.1,7.5Hz,5H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ3.90。
实施例33：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-环丁氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-
氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例30类似的方式制备化合物33，不同的是使用31(42.5mg，0.068mmol)代替29。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物33的各个异构体。
峰1(33a)(较快洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝713.2[M+1],tR＝1.02min；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝31.4Hz,2H),7.94(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝4.6Hz,1H),6.78(d,J＝4.6Hz,1H),6.05-5.95(m,2H),5.41(dd,J＝5.9,4.2Hz,1H),4.86-4.74(m,1H),4.64(d,J＝4.0Hz,1H),4.26(t,J＝4.9Hz,2H),3.64(d,J＝7.1Hz,1H),2.19(dt,J＝12.3,4.2Hz,2H),2.12(s,6H),1.99-1.83(m,2H),1.69(d,J＝10.0Hz,1H),1.55(dd,J＝10.4,8.1Hz,1H),1.25(s,9H),1.09(d,J＝7.0Hz,3H)。31PNMR(162MHz,DMSO-d6)δ3.64。
峰1(33b)(较慢洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝713.2[M+1],tR＝1.03min；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13-7.89(m,3H),7.33-7.21(m,2H),7.03(dt,J＝9.6,2.0Hz,2H),6.94(d,J＝4.6Hz,1H),6.78(d,J＝4.6Hz,1H),6.12-5.94(m,2H),5.42(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),4.88-4.76(m,1H),4.60(d,J＝4.2Hz,1H),4.23(ddd,J＝18.8,6.4,4.4Hz,2H),3.72(d,J＝7.1Hz,1H),2.21(td,J＝7.8,2.8Hz,2H),2.12(d,J＝3.7Hz,6H),1.99-1.86(m,2H),1.75-1.63(m,1H),1.56(dd,J＝10.4,8.1Hz,1H),1.25(s,9H),1.17(d,J＝7.1Hz,3H)。31PNMR(162MHz,DMSO-d6)δ3.90。
中间体T6：L-丙氨酸(S)-四氢呋喃-3-基酯盐酸盐
以与中间体E1类似的方式制备中间体T6，不同的是使用(3S)-四氢呋喃-3-醇(500mg，5.68mmol)代替螺[3.3]庚-2-醇。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ5.55-5.37(m,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,1H),4.00-3.79(m,4H),2.37-2.22(m,1H),2.17-2.00(m,1H),1.56(d,J＝7.3Hz,3H)。
中间体T7：((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸(S)-四氢呋喃-
3-基酯
以与中间体E2类似的方式制备中间体T7，不同的是使用T6(467mg，3.26mmol)代替(2S)-2-氨基丙酸螺[3.3]庚-2-基酯盐酸盐。LCMS:MS m/z＝538.1[M+1],tR＝1.15min。
实施例34：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸(S)-四
氢呋喃-3-基酯
以与中间体A2类似的方式制备中间体T8，不同的是使用中间体T7(520mg，0.968mmol)代替中间体A1。LCMS:MS m/z＝685.2和685.2[M+1]，tR＝0.939和0.963min。
以与化合物13类似的方式制备化合物34，不同的是使用中间体T8(516mg，0.754mmol)代替中间体A2。通过柱色谱法使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱溶剂混合物来分离非对映体的1:1混合物。异构体的混合物：LCMS:MS m/z＝645.2[M+1],tR＝0.803min和0.814min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝5.7Hz,1H),7.32(dd,J＝10.5,7.8Hz,2H),7.16-7.03(m,2H),6.99-6.90(m,2H),5.25(td,J＝6.6,4.6Hz,1H),4.81(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),4.48-4.26(m,3H),4.19(td,J＝5.6,3.5Hz,1H),3.91-3.70(m,5H),2.14(ddd,J＝14.0,9.1,7.0Hz,1H),1.96(dd,J＝13.3,6.4Hz,1H),1.35-1.22(m,12H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.83。
实施例35：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-氧代-1-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)磷
酰基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例30类似的方式制备化合物35，不同的是使用34(43.6mg，0.064mmol)代替29。使用制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离期望的类似物。立体异构体的混合物：LCMS:MS m/z＝729.2和729.2[M+1]，tR＝0.924min和0.934min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝4.9Hz,1H),7.39-7.23(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.96-6.86(m,2H),6.23(dd,J＝36.9,6.0Hz,1H),5.55(ddd,J＝5.9,4.2,1.4Hz,1H),5.30-5.19(m,1H),4.70-4.59(m,1H),4.41(ttd,J＝11.6,5.7,3.2Hz,2H),3.95-3.68(m,5H),2.23-2.09(m,7H),2.03-1.91(m,1H),1.38-1.23(m,12H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.69。
实施例36：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-氧代-1-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)磷
酰基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例14类似的方式制备化合物36，不同的是使用34(51.5mg，0.080mmol)代替A3。立体异构体的混合物：LCMS:MS m/z＝785.2[M+1],tR＝1.07min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝0.9Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),7.14-7.04(m,2H),6.94-6.84(m,2H),6.22(dd,J＝47.4,5.9Hz,1H),5.56(dt,J＝6.0,3.6Hz,1H),5.31-5.21(m,1H),4.67-4.58(m,1H),4.49-4.36(m,2H),3.93-3.71(m,5H),2.75-2.56(m,2H),2.15(ddd,J＝13.9,6.4,1.4Hz,1H),2.03-1.93(m,1H),1.36-1.13(m,24H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.67。
实施例37：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-氧代-1-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)磷
酰基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例30类似的方式制备化合物37，不同的是使用化合物34的单一异构体(52.5mg，0.081mmol)代替29。
单一异构体：LCMS:MS m/z＝729.2[M+1],tR＝0.925min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.97-6.87(m,2H),6.27(d,J＝6.0Hz,1H),5.56(dd,J＝5.9,4.2Hz,1H),5.28-5.19(m,1H),4.70-4.62(m,1H),4.42(ddd,J＝15.0,5.6,3.6Hz,2H),3.90-3.70(m,5H),2.16(d,J＝11.6Hz,7H),2.01-1.92(m,1H),1.31(s,9H),1.18(d,J＝7.1Hz,3H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.67。
实施例38：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-氧代-1-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)磷
酰基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例14类似的方式制备化合物38，不同的是使用34的单一异构体(52.5mg，0.081mmol)代替A3。单一异构体：LCMS:MS m/z＝785.2[M+1],tR＝1.07min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.37-7.32(m,2H),7.13-7.08(m,2H),6.95-6.87(m,2H),6.27(d,J＝5.9Hz,1H),5.56(dd,J＝6.0,3.7Hz,1H),5.24(ddd,J＝6.2,4.0,1.8Hz,1H),4.65(dd,J＝3.7,2.4Hz,1H),4.50-4.36(m,2H),3.91-3.72(m,6H),2.66(dp,J＝22.3,7.0Hz,2H),2.20-2.11(m,1H),1.97(dd,J＝13.0,6.5Hz,1H),1.34-1.16(m,28H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.66。
中间体T9：((4-氰基苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯
以与中间体A1类似的方式制备中间体T9(682mg，34％)，不同的是使用4-羟基苄腈(388mg，3.26mmol)代替4-(叔丁基)苯酚。LCMS:MS m/z＝521.1[M+1],tR＝1.16min。
实施例39：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氰基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯
以与中间体A2类似的方式制备中间体T10，不同的是使用中间体T9(340mg，0.653mmol)代替中间体A1。LCMS:MS m/z＝668.2[M+1],tR＝0.994min。
以与化合物13类似的方式制备化合物39，不同的是使用中间体T10(140mg，0.210mmol)代替中间体A2。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离非对映体的1:1混合物。异构体的混合物：LCMS:MS m/z＝628.2[M+1],tR＝0.856min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(d,J＝6.3Hz,1H),7.68(dd,J＝10.3,8.7Hz,2H),7.35(ddd,J＝19.8,8.9,1.1Hz,2H),6.98-6.84(m,2H),4.84(t,J＝5.8Hz,1H),4.51-4.31(m,3H),4.22(d,J＝5.4Hz,1H),4.07-3.88(m,3H),1.48(d,J＝6.1Hz,1H),1.33(dddd,J＝13.4,8.6,5.4,1.5Hz,8H),0.88(td,J＝7.4,3.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.34。
实施例40：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((4-氰基苯氧基)(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)
甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例14类似的方式制备化合物40，不同的是使用39(38mg，0.061mmol)代替A3。立体异构体的混合物：LCMS:MS m/z＝768.4和768.4[M+1]，tR＝1.10min和1.11min；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(d,J＝3.3Hz,1H),7.71-7.59(m,2H),7.33(td,J＝9.0,1.1Hz,2H),6.95-6.79(m,2H),6.22(dd,J＝35.5,5.9Hz,1H),5.56(ddd,J＝6.8,6.0,3.7Hz,1H),4.64(ddd,J＝12.8,3.8,2.0Hz,1H),4.46(ddd,J＝18.7,6.1,3.8Hz,2H),4.12-3.84(m,3H),2.75-2.57(m,2H),1.49(dt,J＝12.4,6.2Hz,1H),1.41-1.13(m,19H),0.89(td,J＝7.5,4.4Hz,6H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.22。
中间体T11：((4-(双环[1.1.1]戊-1-基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸
乙酯
以与中间体C1类似的方式制备中间体T11，不同的是使用4-(双环[1.1.1]戊-1-基)苯酚(522mg，3.26mmol)代替4-(叔丁基)苯酚。LCMS:MS m/z＝506.1[M+1],tR＝1.19min。
实施例41：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(双环[1.1.1]戊-1-基)苯氧基)磷酰基)-L-
丙氨酸乙酯
以与中间体A2类似的方式制备中间体T12，不同的是使用中间体T11(377mg，0.746mmol)代替中间体A1。LCMS:MS m/z＝653.2[M+1]，
以与化合物13类似的方式制备化合物41，不同的是使用中间体T12(318mg，0.487mmol)代替中间体A2。通过柱色谱法使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱溶剂混合物来分离非对映体的1:1混合物。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)进一步纯化50mg化合物41。立体异构体的混合物：LCMS:MSm/z＝613.2和613.2[M+1]，tR＝0.99min和1.02min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝5.6Hz,1H),7.15-7.02(m,4H),6.99-6.88(m,2H),4.81(t,J＝5.8Hz,1H),4.46-4.36(m,2H),4.31(ddd,J＝10.8,5.9,3.8Hz,1H),4.20(td,J＝5.5,1.8Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),3.90-3.77(m,1H),2.53(d,J＝1.5Hz,1H),2.07(d,J＝3.1Hz,6H),1.35-1.14(m,6H)；31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.78。
实施例42：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(双环[1.1.1]戊-1-基)苯氧基)(((S)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧
基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例30类似的方式制备化合物42，不同的是使用41(48mg，0.078mmol)代替29。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物42的各个异构体。
峰1(42a)(较快洗脱的异构体)：LCMS:MS m/z＝697.2[M+1],tR＝0.97min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.18-7.02(m,4H),6.96-6.87(m,2H),6.27(d,J＝6.0Hz,1H),5.56(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),4.65(dd,J＝4.0,2.3Hz,1H),4.50-4.34(m,2H),4.09(qd,J＝7.2,3.2Hz,2H),3.76(dd,J＝9.2,7.1Hz,1H),2.54(s,1H),2.31-1.84(m,12H),1.28-1.06(m,6H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.64。
峰2(42b)(较慢洗脱的异构体)：LCMS:MS m/z＝697.2[M+1],tR＝0.99min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝3.9Hz,1H),7.14-7.02(m,4H),6.93-6.86(m,2H),6.17(d,J＝6.0Hz,1H),5.55(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),4.62(dd,J＝3.8,1.9Hz,1H),4.39(ddd,J＝12.2,6.1,3.7Hz,2H),4.11(qd,J＝7.2,3.6Hz,2H),3.86(dd,J＝9.8,7.1Hz,1H),2.53(s,1H),2.16(d,J＝12.7Hz,6H),2.07(d,J＝5.7Hz,6H),1.32-1.15(m,6H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.66。
实施例43：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(双环[1.1.1]戊-1-基)苯氧基)(((S)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧
基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例14类似的方式制备化合物43，不同的是使用41(48mg，0.078mmol)代替A3。立体异构体的混合物：LCMS:MS m/z＝753.2和753.2[M+1]，tR＝1.11min和1.13min；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.19-7.00(m,4H),6.95-6.81(m,2H),6.21(dd,J＝46.8,5.9Hz,1H),5.57(ddd,J＝5.8,3.9,1.4Hz,1H),4.69-4.56(m,1H),4.49-4.33(m,2H),4.11(dqd,J＝9.4,7.1,2.6Hz,2H),3.82(ddd,J＝40.8,9.5,7.1Hz,1H),2.74-2.59(m,2H),2.53(d,J＝3.0Hz,1H),2.07(d,J＝6.4Hz,6H),1.38-1.12(m,18H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.62。
中间体T16：((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸螺[3.3]庚-2-基酯
以与中间体H2类似的方式制备中间体T16，不同的是使用中间体T15(590mg，2.69mmol)代替L-丙氨酸2-甲氧基-2-甲基丙酯盐酸盐并且使用N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(1.4mL，8.06mmol，3当量)作为碱代替三乙胺。LCMS:MS m/z＝506.0[M+1],tR＝1.19min。
实施例44：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸螺[3.3]庚-2-基酯
以与中间体A2类似的方式制备中间体T17，不同的是使用中间体T16(408mg，0.808mmol)代替中间体A1。LCMS:MS m/z＝653.2和6.53.2[M+1]，tR＝0.997min和1.01min。
以与化合物13类似的方式制备化合物44，不同的是使用中间体T17(431mg，0.662mmol)代替中间体A2。通过柱色谱法使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱溶剂混合物来分离非对映体的1:1混合物。立体异构体的混合物：LCMS:MS m/z＝613.2和613.2[M+1]，tR＝0.859min和0.870min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝7.0Hz,1H),7.32(dt,J＝8.7,7.0Hz,2H),7.24-7.13(m,3H),6.98-6.84(m,2H),4.83-4.75(m,2H),4.41(ddd,J＝11.5,5.4,2.3Hz,2H),4.35-4.27(m,1H),4.20(dt,J＝14.0,5.5Hz,1H),3.90-3.77(m,1H),2.45-2.34(m,2H),2.07-1.90(m,6H),1.89-1.79(m,2H),1.25(ddd,J＝17.4,7.1,1.1Hz,3H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.67。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)进一步纯化化合物44以分离各个异构体。
峰1(44a)(较快洗脱的异构体)：LCMS:MS m/z＝613.2[M+1],tR＝0.86min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),7.20-7.12(m,3H),6.98-6.88(m,2H),4.83-4.75(m,2H),4.46-4.37(m,2H),4.32(ddd,J＝10.7,5.7,3.7Hz,1H),4.22(t,J＝5.4Hz,1H),3.88-3.75(m,1H),2.40(ddt,J＝9.4,7.2,2.6Hz,2H),2.09-1.78(m,9H),1.23(dd,J＝7.1,1.2Hz,3H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.70。
峰2(44b)(较慢洗脱的异构体)：LCMS:MS m/z＝613.2[M+1],tR＝0.87min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.21(dd,J＝7.6,1.1Hz,3H),6.96-6.86(m,2H),4.84-4.75(m,2H),4.45-4.35(m,2H),4.34-4.25(m,1H),4.19(s,1H),3.84(dq,J＝9.8,7.1Hz,1H),2.42-2.32(m,2H),2.04-1.81(m,8H),1.28(dd,J＝7.1,1.1Hz,3H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.65。
实施例45：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-氧代-1-(螺[3.3]庚烷-2-基氧基)丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧
基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例30类似的方式制备化合物45，不同的是使用化合物44(50mg，0.082mmol)代替29。立体异构体的混合物：LCMS:MS m/z＝697.2和697.2[M+1]，tR＝0.975min和0.990min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝4.4Hz,1H),7.31(ddd,J＝15.5,8.8,7.3Hz,2H),7.17(q,J＝7.5Hz,3H),6.96-6.81(m,2H),6.26(dd,J＝33.3,5.9Hz,1H),5.56(ddd,J＝7.9,5.9,4.2Hz,1H),4.85-4.75(m,1H),4.64(ddt,J＝9.6,3.9,1.9Hz,1H),4.48-4.32(m,2H),3.81(ddd,J＝26.1,9.5,7.1Hz,1H),2.43-2.35(m,2H),2.16(dd,J＝12.8,2.0Hz,6H),2.08-1.77(m,7H),1.33-1.24(m,2H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.54(d,J＝11.9Hz)。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)进一步纯化化合物45以分离各个异构体。
峰1(45a)(较快洗脱的异构体)：LCMS:MS m/z＝697.2[M+1],tR＝0.98min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.37-7.29(m,2H),7.19(dq,J＝8.1,1.1Hz,3H),6.98-6.89(m,2H),6.30(d,J＝6.0Hz,1H),5.57(dd,J＝6.0,4.2Hz,1H),4.83-4.73(m,1H),4.65(dq,J＝3.8,1.7Hz,1H),4.49-4.34(m,2H),3.77(dd,J＝9.2,7.1Hz,1H),2.45-2.31(m,2H),2.15(d,J＝12.5Hz,6H),2.05-1.77(m,8H),1.18(dd,J＝7.1,1.2Hz,3H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.63。
峰2(45b)(较慢洗脱的异构体)：LCMS:MS m/z＝697.2[M+1],tR＝1.00min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.29(dd,J＝8.7,7.1Hz,2H),7.17(dt,J＝8.0,1.1Hz,3H),6.87(s,2H),6.21(d,J＝5.9Hz,1H),5.55(dd,J＝5.9,4.3Hz,1H),4.84-4.76(m,1H),4.62(dd,J＝3.9,1.7Hz,1H),4.42-4.27(m,2H),3.84(dd,J＝9.8,7.1Hz,1H),2.45-2.33(m,2H),2.16(d,J＝13.2Hz,6H),2.07-1.77(m,8H),1.28(dd,J＝7.1,1.1Hz,3H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.54。
实施例46：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-氧代-1-(螺[3.3]庚烷-2-基氧基)丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧
基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例14类似的方式制备化合物46，不同的是使用44(54mg，0.078mmol)代替A3。立体异构体的混合物：LCMS:MS m/z＝753.4和753.4[M+1]，tR＝1.12min和1.13min；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝1.4Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),7.24-7.13(m,3H),6.97-6.81(m,2H),6.25(dd,J＝36.6,5.9Hz,1H),5.58(td,J＝5.6,3.7Hz,1H),4.80(dt,J＝18.8,7.4Hz,1H),4.68-4.58(m,1H),4.49-4.34(m,2H),3.81(ddd,J＝23.0,9.5,7.1Hz,1H),2.73-2.59(m,2H),2.44-2.34(m,2H),2.07-1.77(m,8H),1.32-1.16(m,15H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.53。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)进一步纯化化合物46以分离各个异构体。
峰1(46a)(较快洗脱的异构体)：LCMS:MS m/z＝753.2[M+1],tR＝1.14min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.39-7.27(m,2H),7.26-7.05(m,3H),6.91(s,2H),6.30(d,J＝5.9Hz,1H),5.58(dd,J＝5.9,3.8Hz,1H),4.78(p,J＝7.4Hz,1H),4.65(dd,J＝3.8,2.0Hz,1H),4.49-4.35(m,2H),4.12(dd,J＝24.1,5.3Hz,1H),3.87-3.74(m,1H),3.65-3.45(m,1H),2.66(dp,J＝23.0,7.0Hz,2H),2.45-2.34(m,2H),2.10-1.56(m,8H),1.35-1.18(m,15H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.63。
峰2(46b)(较慢洗脱的异构体)：LCMS:MS m/z＝753.2[M+1],tR＝1.00min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.29(dd,J＝8.7,7.0Hz,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,3H),6.91-6.80(m,2H),6.21(d,J＝5.8Hz,1H),5.57(dd,J＝5.9,3.7Hz,1H),4.61(dd,J＝4.1,1.8Hz,2H),4.40(pd,J＝11.1,4.2Hz,2H),4.19-4.03(m,1H),3.90-3.79(m,1H),3.62-3.45(m,1H),2.67(dp,J＝24.1,7.0Hz,2H),2.39(td,J＝12.5,12.0,7.1Hz,2H),2.09-1.77(m,8H),1.36-1.19(m,15H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.48。
中间体P1：L-丙氨酸1-丙酯盐酸盐
在0℃，在氩气气氛下向(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(7.5g，39.6mmol)和1-丙醇(2.74mL，36.6mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基吗啉(12.1mL，110mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(90mg，0.73mmol)和三丙基膦酸环酐(T3P，26.2mL，50％于乙酸乙酯中)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(2×50mL)洗涤，并用盐水(50mL)洗涤一次，经硫酸镁干燥，通过3cm硅胶层过滤，将其用另外的二氯甲烷洗涤。将合并的有机物减压浓缩并在高真空下干燥。
然后将残余物溶于30mL 4M HCl的1,4-二噁烷溶液中，将反应混合物在室温搅拌2小时，减压浓缩，与甲苯共蒸馏，得到产物，将其在高真空下干燥1小时。残余物不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(宽s,3H),4.20-4.01(m,3H),1.67-1.57(m,2H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体P2：(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]
丙酸1-丙酯
在-78℃，在氩气气氛下向三氯氧磷(V)(0.572mL，6.14mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加4-叔丁基苯酚(0.922g，6.14mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(1.07mL，6.14mmol)。15分钟后，使反应升温至0℃。添加L-丙氨酸1-丙酯盐酸盐(1.03g，6.14mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(2.14mL，12.3mmol)。30分钟后，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.13g，6.14mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(1.07mL，6.14mmol)。15分钟后，使反应混合物升温至室温。30分钟后，使用pH试纸用乙酸酸化反应物。用水(50mL)洗涤反应物。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到P2：(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸1-丙酯。LCMS:MS m/z＝1041.1[2M+Na+]。
实施例47：(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸1-
丙酯
在室温在氩气气氛下，向(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸1-丙酯(0.332g，0.554mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(根据WO2017049060制备，0.184g，0.554mmol)和氯化镁(0.057g，0.594mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.594mmol)。10分钟后，将反应加热至50℃。2小时后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并将有机物用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸1-丙酯。LCMS:MS m/z＝657.2[M+H+]。
将(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸1-丙酯溶于四氢呋喃(2mL)中，并添加浓盐酸(11.7M，0.400mL，4.66mmol)。2小时后，将反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离各层，并将有机物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过HPLC色谱法(0-100％乙腈的水溶液)分离产物，得到标题化合物。
峰1：化合物47a(第一洗脱异构体)：LCMS:MS m/z＝617.2[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.35-7.23(m,2H),7.11-7.00(m,2H),7.00-6.88(m,2H),4.81(d,J＝5.5Hz,1H),4.50-4.36(m,2H),4.32(ddd,J＝11.0,5.6,3.7Hz,1H),4.19(t,J＝5.5Hz,1H),4.12-3.94(m,2H),3.84(dq,J＝9.1,7.1Hz,1H),1.73-1.54(m,2H),1.29(s,9H),1.28-1.21(m,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.70(s)。
峰2：化合物47b(第二洗脱异构体)：LCMS:MS m/z＝617.2[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,1H),7.35-7.25(m,2H),7.12-7.00(m,2H),6.97-6.90(m,2H),4.82(d,J＝5.4Hz,1H),4.45-4.35(m,2H),4.35-4.25(m,1H),4.19(t,J＝5.6Hz,1H),4.10-3.95(m,2H),3.93-3.82(m,1H),1.67-1.55(m,2H),1.32-1.28(m,12H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.67(s)。
实施例48：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-氧代-1-丙氧基丙烷-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-
氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与化合物14类似的方式制备化合物48，不同的是使用化合物48代替化合物13。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物48的各个异构体。
峰1：化合物48a：第一洗脱异构体：LCMS:MS m/z＝757.3[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.38-7.25(m,2H),7.09(ddd,J＝10.3,8.7,1.3Hz,2H),6.95-6.83(m,2H),5.56(ddd,J＝6.0,3.8,2.7Hz,1H),4.51-4.34(m,2H),4.15-3.93(m,2H),3.84(ddd,J＝38.2,9.4,7.1Hz,1H),2.76-2.56(m,2H),1.71-1.55(m,2H),1.34-1.09(m,24H),0.93(q,J＝7.4Hz,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.57(s)。
峰2：化合物48b：第二洗脱异构体：LCMS:MS m/z＝757.3[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.10-7.04(m,2H),6.92-6.84(m,2H),6.16(d,J＝5.9Hz,1H),5.57(dd,J＝5.9,3.7Hz,1H),4.70-4.56(m,1H),4.48-4.32(m,2H),4.11-3.97(m,2H),3.89(dq,J＝9.9,7.1Hz,1H),2.67(dp,J＝24.1,7.0Hz,2H),1.64(hept,J＝6.9Hz,2H),1.36-1.22(m,21H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.57-3.51(m)。
中间体P3：L-丙氨酸环丁酯盐酸盐
在0℃，在氩气气氛下向(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(4.91g，26.0mmol)和环丁醇(1.70g，23.6mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基吗啉(7.78mL，70.7mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(57.6mg，0.47mmol)和三丙基膦酸环酐(T3P，16.8mL，50％于乙酸乙酯中，28.3mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(2×50mL)洗涤，并用盐水(50mL)洗涤一次，经硫酸镁干燥，通过3cm硅胶层过滤，将其用另外的二氯甲烷洗涤。将合并的有机物减压浓缩并在高真空下干燥过夜。
然后将残余物溶于30mL 4M HCl的1,4-二噁烷溶液中，将反应混合物在室温搅拌2小时，减压浓缩，与甲苯共蒸馏，得到产物，将其在高真空下干燥1小时。残余物不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(宽s,3H),5.01(pd,J＝7.5,7.1,0.9Hz,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,1H),2.40-2.22(m,2H),2.07(dqd,J＝12.6,10.0,7.9Hz,2H),1.87-1.70(m,1H),1.70-1.54(m,1H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)。
中间体P4：(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]
丙酸环丁酯
在-78℃，在氩气气氛下向三氯氧磷(V)(0.534mL，5.73mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加4-叔丁基苯酚(0.769g，5.12mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，5.73mmol)。15分钟后，使反应升温至0℃。添加L-丙氨酸环丙酯盐酸盐(1.03g，6.14mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(2.0mL，11.5mmol)。30分钟后，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.054g，5.73mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，5.73mmol)。15分钟后，使反应升温至室温。30分钟后，使用pH试纸用乙酸酸化反应物。用水(50mL)洗涤反应物。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物P4通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸环丁酯。LCMS:MS m/z＝521.8[M+H+]。
实施例49：(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸环
丁酯
在室温在氩气气氛下，向(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸环丁酯(0.292g，0.477mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(根据WO2017049060制备，0.158g，0.477mmol)和氯化镁(0.049g，0.511mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(89uL，0.511mmol)。10分钟后，将反应加热至50℃。2小时后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并将有机物用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸环丁酯。LCMS:MS m/z＝668.9[M+H+]。
将(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸环丁酯溶于四氢呋喃(2mL)中，并添加浓盐酸(11.7M，0.400mL，4.66mmol)。2小时后，将反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离各层，并将有机物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将产物通过HPLC色谱法(0-100％乙腈的水溶液)纯化，得到标题化合物，为立体异构体的混合物。LCMS:MS m/z＝628.8[M+H+]。
实施例50：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-氧代-环丁氧基丙烷-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-
氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与化合物14类似的方式制备化合物50，不同的是使用化合物49代替化合物13。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物50的各个异构体。
峰1：第一洗脱异构体化合物50a：LCMS:MS m/z＝768.8[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝2.7Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.97-6.84(m,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,1H),5.56(dd,J＝5.9,3.8Hz,1H),4.77-4.57(m,2H),4.41(s,1H),3.82-3.69(m,1H),2.66(dt,J＝22.2,7.0Hz,1H),2.39-2.21(m,2H),2.11-1.90(m,2H),1.86-1.74(m,1H),1.72-1.56(m,1H),1.38-1.06(m,24H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.53(s)。
峰2：第二洗脱异构体化合物50b：LCMS:MS m/z＝768.8[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.38-7.25(m,2H),7.09(ddd,J＝10.3,8.7,1.3Hz,2H),6.95-6.83(m,2H),5.56(ddd,J＝6.0,3.8,2.7Hz,1H),4.51-4.34(m,2H),4.15-3.93(m,2H),3.84(ddd,J＝38.2,9.4,7.1Hz,1H),2.76-2.56(m,2H),1.71-1.55(m,2H),1.34-1.09(m,24H),0.93(q,J＝7.4Hz,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.57(s)。
中间体P5：((4-(环丙基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯
在-78℃，在氩气气氛下向三氯氧磷(V)(0.878mL，5.73mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加环丙基苯酚(0.769g，5.73mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，5.73mmol)。15分钟后，使反应升温至0℃。添加L-丙氨酸环丙酯盐酸盐(1.03g，6.14mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(2.0mL，11.5mmol)。30分钟后，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.054g，5.73mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，5.73mmol)。15分钟后，使反应升温至室温。30分钟后，使用pH试纸用乙酸酸化反应物。用水(50mL)洗涤反应物。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到(2S)-2-[[(环丙基丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸环丁酯。LCMS:MS m/z＝505.8[M+H+]。
实施例51：(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(环丙基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸环丁
酯
在室温在氩气气氛下，向(2S)-2-[[(环丙基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸环丁酯(0.314g，0.546mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(根据WO2017049060制备，0.181g，0.546mmol)和氯化镁(0.057g，0.601mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(105uL，0.601mmol)。10分钟后，将反应加热至50℃。2小时后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并将有机物用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲氧基-(环丙基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸环丁酯。LCMS:MS m/z＝652.8[M+H+]。
将(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲氧基-(环丙基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸环丁酯溶于四氢呋喃(2mL)中，并添加浓盐酸(11.7M，0.400mL，4.66mmol)。2小时后，将反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离各层，并将有机物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过HPLC色谱法(0-100％乙腈的水溶液)分离产物，得到标题化合物。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物51的各个异构体。
峰1：第一洗脱异构体化合物51a：LCMS:MS m/z＝612.8[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.04-6.96(m,4H),6.93(s,2H),4.90(d,J＝12.9Hz,1H),4.78(d,J＝5.4Hz,1H),4.46-4.35(m,2H),4.31(ddd,J＝10.8,5.6,3.5Hz,1H),4.20(t,J＝5.4Hz,1H),3.85-3.73(m,1H),2.30(dddd,J＝14.9,9.9,5.3,2.6Hz,2H),2.11-1.95(m,2H),1.88(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),1.84-1.72(m,1H),1.64(qt,J＝10.5,8.1Hz,1H),1.34-1.15(m,3H),0.99-0.89(m,2H),0.68-0.56(m,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.69(s)。
峰2：第二洗脱异构体化合物51b：LCMS:MS m/z＝612.8[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,1H),7.10-7.00(m,2H),7.04-6.87(m,4H),4.98-4.83(m,2H),4.80(d,J＝5.4Hz,1H),4.45-4.34(m,2H),4.33-4.23(m,1H),4.19(t,J＝5.6Hz,1H),3.83(dq,J＝9.8,7.1Hz,1H),2.35-2.21(m,1H),2.09-1.93(m,1H),1.88(tt,J＝8.4,5.0Hz,1H),1.84-1.70(m,1H),1.71-1.54(m,1H),1.30-1.22(m,1H),1.28(dd,J＝7.1,1.1Hz,3H),1.02-0.89(m,2H),0.70-0.56(m,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.70-3.65(m)。
实施例52：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(环丙基苯氧基)(((S)-1-氧代-环丁氧基丙烷-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-
氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与化合物14类似的方式制备化合物52，不同的是使用化合物51代替化合物13。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物52的各个异构体。
峰1：第一洗脱异构体化合物52a：LCMS:MS m/z＝753.4[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.10-6.97(m,4H),6.99-6.85(m,2H),6.27(d,J＝5.9Hz,1H),5.56(dd,J＝5.9,3.8Hz,1H),4.98-4.84(m,1H),4.64(dt,J＝5.7,2.8Hz,1H),4.41(qdd,J＝11.5,5.7,3.6Hz,2H),3.75(dq,J＝9.2,7.1Hz,1H),2.66(dhept,J＝21.0,7.0Hz,2H),2.35-2.23(m,2H),2.12-1.94(m,2H),1.89(tt,J＝8.4,5.0Hz,1H),1.85-1.72(m,1H),1.72-1.57(m,1H),1.33-1.22(m,6H),1.26-1.15(m,9H),1.00-0.89(m,2H),0.70-0.58(m,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.55(s)。
峰2：第二洗脱异构体化合物52b：LCMS:MS m/z＝753.4[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.07-7.00(m,2H),7.00-6.93(m,2H),6.88(d,J＝4.6Hz,1H),6.82(d,J＝4.6Hz,1H),6.15(d,J＝5.9Hz,1H),5.56(dd,J＝5.9,3.7Hz,1H),4.98-4.84(m,1H),4.61(qd,J＝3.8,1.8Hz,1H),4.39(qdd,J＝11.4,8.1,3.8Hz,2H),3.91-3.77(m,1H),2.67(dp,J＝22.7,7.0Hz,2H),2.38-2.23(m,2H),2.12-1.94(m,2H),1.87(ddt,J＝13.6,10.3,5.1Hz,1H),1.82-1.71(m,1H),1.71-1.53(m,1H),1.34-1.22(m,9H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H),0.94(ddd,J＝8.5,4.3,2.3Hz,2H),0.69-0.53(m,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.54(s)。
实施例53：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-环丁氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(4-环丙基苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)
四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与化合物14类似的方式制备化合物53，不同的是使用化合物51代替化合物13并且使用乙酸酐代替异丁酸酐。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物53的各个异构体。
峰1：第一洗脱异构体化合物53a：LCMS:MS m/z＝696.8[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.10-6.98(m,4H),6.92(d,J＝1.0Hz,2H),6.27(d,J＝6.0Hz,1H),5.55(dd,J＝6.0,4.2Hz,1H),4.71-4.55(m,1H),4.52-4.32(m,2H),3.86-3.65(m,1H),2.39-2.22(m,2H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.03(dddd,J＝14.5,9.8,7.3,5.0Hz,2H),1.97-1.86(m,1H),1.86-1.73(m,1H),1.72-1.53(m,1H),1.18(dd,J＝7.2,1.2Hz,3H),1.01-0.88(m,2H),0.70-0.57(m,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.58(s)。
峰2：第二洗脱异构体化合物53b：LCMS:MS m/z＝696.8[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.03(dd,J＝8.8,1.2Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.90-6.82(m,2H),6.17(d,J＝5.9Hz,1H),5.54(dd,J＝6.0,4.2Hz,1H),4.96-4.90(m,1H),4.66-4.55(m,1H),4.37(dddd,J＝21.5,11.5,6.1,3.8Hz,2H),3.94-3.77(m,1H),2.39-2.24(m,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.04(s,2H),1.94-1.83(m,1H),1.78(q,J＝10.2Hz,1H),1.72-1.55(m,1H),1.28(dd,J＝7.2,1.1Hz,3H),0.95(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),0.62(dt,J＝5.1,1.4Hz,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.59(s)。
实施例54：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-环丁氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(4-环丙基苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)
四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
以与化合物14类似的方式制备化合物54，不同的是使用化合物51代替化合物13并且使用丙酸酐代替异丁酸酐。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物54的各个异构体。
峰1：第一洗脱异构体化合物54a：LCMS:MS m/z＝724.8[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.12-6.98(m,4H),6.91(d,J＝3.6Hz,2H),6.29(d,J＝5.9Hz,1H),5.57(dd,J＝5.9,4.1Hz,1H),4.71-4.57(m,1H),4.53-4.29(m,2H),3.85-3.66(m,1H),2.61-2.39(m,4H),2.29(dtt,J＝12.4,4.8,2.6Hz,2H),2.12-1.96(m,2H),1.89(ddd,J＝13.4,8.5,5.0Hz,1H),1.84-1.73(m,1H),1.63(qt,J＝10.5,8.0Hz,1H),1.25-1.08(m,9H),0.95(dd,J＝8.5,2.1Hz,2H),0.64(d,J＝6.6Hz,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.59(s)。
峰2：第二洗脱异构体化合物54b：LCMS:MS m/z＝724.8[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.03(dd,J＝8.8,1.2Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝4.7Hz,1H),6.85(d,J＝4.7Hz,1H),6.18(d,J＝5.9Hz,1H),5.57(dd,J＝5.9,4.1Hz,1H),4.71-4.55(m,1H),4.38(qdd,J＝11.4,6.0,3.8Hz,2H),3.94-3.69(m,1H),2.57-2.36(m,4H),2.36-2.19(m,2H),2.04(dtdd,J＝13.4,12.2,6.7,3.7Hz,2H),1.94-1.72(m,2H),1.72-1.52(m,1H),1.29(dd,J＝7.1,1.1Hz,3H),1.18(dt,J＝17.6,7.5Hz,6H),1.00-0.86(m,2H),0.71-0.54(m,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.57(s)。
中间体P6：((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯
在氩气气氛下向1-二氯磷酰氧基萘(0.925g，3.54mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加L-丙氨酸环丁酯盐酸盐(0.451g，3.54mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(1.23mL，7.09mmol)。30分钟后，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(625mg，3.54mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(0.62mL，3.54mmol)。15分钟后，使反应升温至室温。30分钟后，使用pH试纸用乙酸酸化反应物。用水(50mL)洗涤反应物。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物P6通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯。LCMS:MS m/z＝1052.3[2M+Na+]。
中间体P6a：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯
在室温在氩气气氛下，向((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯(0.610g，1.07mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(根据WO2017049060制备，0.353g，1.07mmol)和氯化镁(0.101g，1.07mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(204uL，1.17mmol)。10分钟后，将反应加热至50℃。2小时后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并将有机物用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯。LCMS:MS m/z＝662.8[M+H+]。
将((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯吸收在乙腈(2mL)中，并添加浓盐酸(11.7M，0.400mL，4.66mmol)。2小时后，将反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离各层，并将有机物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过HPLC色谱法(0-100％乙腈的水溶液)分离产物，得到标题化合物。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离中间体P6a的各个异构体。
峰1：第一洗脱异构体中间体P6a-1：LCMS:MS m/z＝622.8[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(dt,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.93-7.85(m,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.59-7.30(m,3H),6.88(d,J＝0.5Hz,2H),4.89-4.79(m,3H),4.70(d,J＝5.6Hz,1H),4.41(s,3H),4.21(t,J＝5.4Hz,1H),3.94-3.77(m,1H),2.34-2.13(m,2H),2.04-1.86(m,2H),1.81-1.68(m,1H),1.67-1.49(m,1H),1.21(dd,J＝7.1,1.3Hz,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.97(s)。
峰2：第二洗脱异构体中间体P6a-2：LCMS:MS m/z＝622.8[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.20-8.08(m,1H),7.86(s,2H),7.74-7.65(m,1H),7.53(s,2H),7.46(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),6.87(d,J＝4.5Hz,1H),6.83(d,J＝4.6Hz,1H),4.92-4.84(m,1H),4.73(d,J＝5.4Hz,1H),4.54-4.29(m,3H),4.22(s,1H),3.93(dq,J＝9.8,7.0Hz,1H),2.35-2.15(m,2H),2.09-1.89(m,2H),1.82-1.68(m,1H),1.68-1.52(m,1H),1.27(dd,J＝7.1,1.1Hz,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.97(s)。
实施例55：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-环丁氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(萘-1-基氧基)磷酰基)氧基)甲基)四
氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与化合物14类似的方式制备化合物55，不同的是使用中间体P6a代替化合物13。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物55的各个异构体。
峰1：第一洗脱异构体化合物55a：LCMS:MS m/z＝762.8[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.17-8.11(m,1H),7.90(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.54(tt,J＝7.0,5.3Hz,2H),7.47(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.39(q,J＝7.9,7.2Hz,1H),6.86(d,J＝0.9Hz,2H),6.30(d,J＝6.0Hz,1H),5.62(dd,J＝5.9,3.7Hz,1H),4.81(dd,J＝7.9,7.0Hz,1H),4.70-4.61(m,1H),4.57-4.43(m,2H),3.81(dd,J＝9.3,7.1Hz,1H),2.65(dp,J＝23.0,7.0Hz,2H),2.33-2.14(m,2H),2.03-1.84(m,2H),1.80-1.67(m,1H),1.67-1.50(m,1H),1.24(dd,J＝9.9,6.8Hz,6H),1.20-1.14(m,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.76(s)。
峰2：第二洗脱异构体化合物55b：LCMS:MS m/z＝762.8[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.13-8.07(m,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.58-7.39(m,4H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),6.77-6.70(m,2H),6.20(d,J＝5.9Hz,1H),5.61(dd,J＝5.9,3.6Hz,1H),4.65(dt,J＝5.7,2.9Hz,1H),4.55-4.37(m,2H),3.93(dq,J＝9.9,7.1Hz,1H),2.66(dp,J＝19.6,7.0Hz,2H),2.35-2.19(m,2H),2.10-1.88(m,2H),1.84-1.69(m,1H),1.69-1.55(m,1H),1.29-1.22(m,9H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.81(s)。
中间体P7：L-丙氨酸3,3-二甲基丁基酯盐酸盐
在0℃，在氩气气氛下向(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(4.56g，24.1mmol)和3,3-二甲基丁-1-醇(2.2g，21.5mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基吗啉(7.1mL，64.6mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(52.6mg，0.258mmol)和三丙基膦酸环酐(T3P，15.4mL，50％于乙酸乙酯中)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(2×50mL)洗涤，并用盐水(50mL)洗涤一次，经硫酸镁干燥，通过3cm硅胶层过滤，将其用另外的二氯甲烷洗涤。将合并的有机物减压浓缩并在高真空下干燥过夜。
然后将残余物溶于30mL 4M HCl的1,4-二噁烷溶液中，将反应混合物在室温搅拌2小时，减压浓缩，与甲苯共蒸馏，得到产物，将其在高真空下干燥1小时。残余物不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,3H),4.21(qt,J＝11.0,7.3Hz,2H),4.06(d,J＝7.2Hz,1H),1.55(t,J＝7.3Hz,2H),1.40(d,J＝7.1Hz,3H),0.93(s,9H)。
中间体P8：((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基丁酯
在0℃，在氩气气氛下向二氯磷酰氧基苯(0.544mL，3.64mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加L-丙氨酸3,3-二甲基丁酯盐酸盐(1.03g，6.14mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(1.27mL，7.29mmol)。30分钟后，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.67g，7.29mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(0.64mL，3.64mmol)。15分钟后，使反应升温至室温。30分钟后，使用pH试纸用乙酸酸化反应物。用水(50mL)洗涤反应物。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基丁酯。LCMS:MS m/z＝496.2[M+H+]。
中间体P8a：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基丁酯
在室温在氩气气氛下，向((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基丁酯(0.333g，0.471mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(根据WO2017049060制备，0.156g，0.471mmol)和氯化镁(0.057g，0.601mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.105mL，0.601mmol)。10分钟后，将反应加热至50℃。2小时后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并将有机物用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基丁酯。使用色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化产物，在纯乙酸乙酯中洗脱产物。LCMS:MS m/z＝642.9[M+H+]。
将((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基丁酯溶于四氢呋喃(2mL)中，并添加浓盐酸(11.7M，0.400mL，4.66mmol)。2小时后，将反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离各层，并将有机物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过HPLC色谱法(0-100％乙腈的水溶液)纯化产物中间体P8a，得到标题化合物，为异构体的混合物。LCMS:MS m/z＝602.9[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.27(m,2H),7.25-7.13(m,3H),6.98-6.87(m,2H),4.82(d,J＝5.3Hz,1H),4.44(dddd,J＝17.1,11.4,5.7,2.6Hz,2H),4.33(ddd,J＝11.0,5.6,3.9Hz,1H),4.27-4.14(m,1H),4.17-4.01(m,2H),3.83(dq,J＝9.1,7.3Hz,1H),1.56-1.44(m,2H),1.34-1.13(m,3H),0.92(d,J＝5.5Hz,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.55(s)。
实施例56：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-(3,3-二甲基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲
基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与化合物14类似的方式制备化合物56，不同的是使用中间体P8a代替化合物13。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物56的各个异构体。
峰1：第一洗脱异构体化合物56a：LCMS:MS m/z＝742.8[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.33(dd,J＝8.7,7.1Hz,2H),7.23-7.14(m,3H),6.91(s,2H),6.30(d,J＝5.8Hz,1H),5.59(dd,J＝5.9,3.8Hz,1H),4.65(dd,J＝3.7,2.2Hz,1H),4.53-4.36(m,2H),4.19-4.03(m,2H),3.81(dt,J＝9.3,7.2Hz,1H),2.66(dp,J＝22.4,7.0Hz,2H),1.51(t,J＝7.4Hz,2H),1.25(dd,J＝9.9,7.0Hz,6H),1.20(ddd,J＝7.0,3.8,1.4Hz,9H),0.92(s,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.51(s)。
峰2：第二洗脱异构体化合物56b：LCMS:MS m/z＝742.8[M+H+]。
中间体P9：((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸苄酯
在-78℃，在氩气气氛下向三氯氧磷(V)(0.711mL，4.64mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加4-叔丁基苯酚(0.696g，4.64mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(0.808mL，4.84mmol)。15分钟后，使反应升温至0℃。添加市售L-丙氨酸苄酯盐酸盐(1.00g，4.64mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(1.62mL，9.27mmol)。30分钟后，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.853g，9.27mmol)。经5分钟添加N,N-二异丙基乙胺(0.808mL，4.64mmol)。15分钟后，使反应升温至室温。30分钟后，使用pH试纸用乙酸酸化反应物。用水(50mL)洗涤反应物。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物P9通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸苄酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.27(m,7H),7.17-7.07(m,2H),6.92(ddd,J＝13.5,10.0,3.1Hz,1H),5.11(d,J＝3.6Hz,2H),4.05(dddd,J＝15.6,9.2,7.2,4.7Hz,1H),3.33(s,1H),1.33(dd,J＝7.1,1.1Hz,3H),1.26(d,J＝2.3Hz,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ0.48(s),0.40(s)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-153.36--153.88(m,2F),-160.33(tdd,J＝24.1,13.8,3.3Hz,1F),-163.13(tdd,J＝23.6,19.3,4.0Hz,2F)。
实施例57：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸苄酯
在室温在氩气气氛下，向((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸苄酯(0.305g，0.546mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(根据WO2017049060制备，0.181g，0.546mmol)和氯化镁(0.057g，0.594mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.105mL，0.601mmol)。10分钟后，将反应加热至50℃。2小时后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并将有机物用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸苄酯。LCMS:MS m/z＝705.2[M+H+]。
将((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸苄酯溶于四氢呋喃(2mL)中，并添加浓盐酸(11.7M，0.400mL，4.66mmol)。2小时后，将反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离各层，并将有机物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物通过HPLC色谱法(0-100％乙腈的水溶液)纯化，得到标题化合物57，为立体异构体的混合物。LCMS:MS m/z＝665.2[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝3.9Hz,1H),7.39-7.22(m,7H),7.13-6.98(m,2H),6.98-6.88(m,2H),5.17-5.02(m,2H),4.79(t,J＝5.5Hz,1H),4.43-4.33(m,2H),4.32-4.20(m,1H),4.17(td,J＝5.6,2.7Hz,1H),4.00-3.84(m,1H),1.36-1.22(m,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.70(s)。
实施例58：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((((S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2-
氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与化合物14类似的方式制备化合物58，不同的是使用化合物57代替化合物13。获得作为立体异构体混合物的产物化合物58。LCMS:MS m/z＝805.3[M+H+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝0.9Hz,1H),7.33(dddt,J＝8.4,6.6,5.5,1.7Hz,6H),7.28-7.21(m,1H),7.05(ddt,J＝7.6,6.3,1.3Hz,2H),6.92-6.82(m,2H),6.27(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.17(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.55(td,J＝5.7,3.7Hz,1H),5.17-5.05(m,2H),4.58(ddd,J＝5.7,3.8,2.1Hz,1H),4.44-4.25(m,2H),3.90(ddd,J＝34.9,9.6,7.1Hz,1H),2.76-2.56(m,2H),1.40-1.11(m,24H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.51(s)。
实施例59：(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸环
丁基甲酯
按照实施例13的程序，由((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁基甲酯(50mg，0.09mmol)制备该化合物。按照中间体H2的程序，由L-丙氨酸环丁基甲酯制备((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁基甲酯。按照中间体H1的一般程序，由环丁基甲醇制备L-丙氨酸环丁基甲酯。LCMS:MS m/z＝643.6[M+1],tR＝0.94min,643.6[M+1],0.96min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124BSingle Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝7.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.5Hz,2H),7.11(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H),7.06(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H),6.98-6.90(m,2H),4.81(t,J＝5.3Hz,1H),4.47-4.36(m,2H),4.32(ddd,J＝10.9,5.9,3.9Hz,1H),4.19(t,J＝5.5Hz,1H),4.10-3.96(m,2H),3.87(ddd,J＝12.3,9.4,7.0Hz,1H),2.65-2.54(m,1H),2.08-1.97(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.30(d,J＝4.3Hz,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.82(br s)。
实施例60：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-
[[(4-叔丁基苯氧基)-[[(1S)-2-(环丁基甲氧基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]磷酰基]氧
基甲基]-5-氰基-4-(2-甲基丙酰基氧基)四氢呋喃-3-基]2-甲基丙酸酯
按照实施例14的程序，由实施例59(10mg，0.02mmol)制备该化合物。LCMS:MS m/z＝783.8[M+1],tR＝1.19min,783.8[M+1],tR＝1.21min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝2.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(ddd,J＝10.4,8.7,1.3Hz,2H),6.94-6.85(m,2H),6.28(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.17(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.56(ddd,J＝6.3,3.8,2.6Hz,1H),4.67-4.59(m,1H),4.48-4.35(m,2H),4.04(qdd,J＝10.9,8.2,6.7Hz,2H),3.86(ddd,J＝32.8,9.5,7.2Hz,1H),2.75-2.54(m,3H),2.10-1.96(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.31-1.19(m,24H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.66(s)。
实施例61：(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸3,
3-二甲基丁酯
按照实施例13的程序，由((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基丁酯(50mg，0.09mmol)制备该化合物。按照中间体H2的程序，由L-丙氨酸3,3-二甲基丁酯制备((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基丁酯。按照中间体H1的一般程序，由3,3-二甲基丁-1-醇制备L-丙氨酸3,3-二甲基丁酯。LCMS:MS m/z＝659.7[M+1],tR＝1.01min,659.7[M+1],tR＝1.02min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(dd,J＝10.5,8.7Hz,2H),7.14-7.03(m,2H),6.98-6.90(m,2H),4.81(d,J＝5.4Hz,1H),4.43(ddd,J＝14.0,10.7,5.7Hz,2H),4.32(tt,J＝10.9,5.9Hz,1H),4.20-4.06(m,3H),3.85(ddd,J＝13.2,9.4,7.0Hz,1H),1.52(q,J＝7.4Hz,2H),1.35-1.23(m,13H),0.92(d,J＝5.2Hz,8H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.85(s)。
实施例62：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-
[[(4-叔丁基苯氧基)-[[(1S)-2-(3,3-二甲基丁氧基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]磷酰
基]氧基甲基]-5-氰基-4-(2-甲基丙酰基氧基)四氢呋喃-3-基]2-甲基丙酸酯
按照实施例14的程序，由实施例61(10mg，0.02mmol)制备该化合物。LCMS:MS m/z＝799.9[M+1],tR＝1.24min,799.9[M+1],tR＝1.25min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝4.6Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.13-7.03(m,2H),6.94-6.84(m,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.15(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.57(dd,J＝5.9,3.7Hz,1H),4.68-4.58(m,1H),4.41(tdd,J＝11.4,5.9,2.8Hz,2H),4.21-4.07(m,2H),3.83(ddd,J＝30.2,9.4,7.1Hz,1H),2.66(dtd,J＝21.7,7.0,3.2Hz,2H),1.54(dt,J＝13.2,7.5Hz,2H),1.33-1.15(m,24H),0.93(d,J＝7.8Hz,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.68(s)。
实施例63：(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-
7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基]
甲氧基-(4-异丙基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸乙酯
按照实施例13的程序，由((4-异丙基苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯(50mg，0.14mmol)制备该化合物。按照中间体H2的程序，由L-丙氨酸乙酯和4-异丙基苯酚制备((4-异丙基苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物63的各个异构体。
第一洗脱异构体化合物63a：LCMS:MS m/z＝589.5[M+1],tR＝0.82min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),7.09-7.01(m,2H),6.93(d,J＝1.1Hz,2H),4.80(d,J＝5.4Hz,1H),4.67(s,1H),4.48-4.38(m,2H),4.32(dd,J＝10.3,5.8Hz,1H),4.20(t,J＝5.5Hz,1H),4.11(qd,J＝7.1,1.3Hz,2H),3.86-3.77(m,1H),2.88(p,J＝6.9Hz,1H),1.29-1.13(m,11H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.88(s)。
第二洗脱异构体化合物63b：LCMS:MS m/z＝589.5[M+1],tR＝0.84min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,1H),7.22-7.02(m,4H),6.98-6.87(m,2H),4.81(d,J＝5.4Hz,1H),4.67(s,1H),4.44-4.34(m,2H),4.33-4.25(m,1H),4.19(t,J＝5.5Hz,1H),4.16-4.03(m,2H),3.86(dd,J＝9.6,7.1Hz,1H),2.94-2.83(m,1H),1.29(dd,J＝7.1,1.0Hz,3H),1.28-1.14(m,8H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.88(s)。
实施例64：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰
基-2-[[[[(1S)-2-乙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(4-异丙基苯氧基)磷酰基]-氧甲
基]-4-(2-甲基丙酰基氧基)四氢呋喃-3-基]2-甲基丙酸酯
按照实施例14的程序，由实施例63(10mg，0.02mmol)制备该化合物。LCMS:MS m/z＝729.7[M+1],tR＝1.09min,729.7[M+1],tR＝1.10min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.21-7.04(m,4H),6.95-6.81(m,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.17(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.57(ddd,J＝5.3,3.8,1.2Hz,1H),4.91(s,2H),4.68-4.58(m,1H),4.41(tdd,J＝15.2,7.7,4.2Hz,2H),4.11(dqd,J＝9.8,7.1,3.1Hz,2H),3.86(dd,J＝9.7,7.0Hz,0.5H),3.76(dd,J＝9.0,7.0Hz,0.5H),2.94-2.82(m,1H),2.74-2.59(m,2H),1.32-1.14(m,22H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.73(s)。
实施例65：(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸螺
[3.3]庚-2-基酯
从与实施例29相同的反应混合物中分离该化合物。LCMS:MS m/z＝669.7[M+1],tR＝1.00min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。单一异构体：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.34-7.27(m,2H),7.09-7.01(m,2H),6.94(d,J＝1.1Hz,2H),4.83-4.75(m,2H),4.46-4.36(m,2H),4.32(ddd,J＝10.8,5.6,3.7Hz,1H),4.18(t,J＝5.5Hz,1H),3.79(dt,J＝9.3,7.1Hz,1H),2.40(ddd,J＝10.1,7.2,3.2Hz,2H),2.07-1.93(m,6H),1.90-1.80(m,2H),1.29(d,J＝2.5Hz,9H),1.24(dd,J＝7.2,1.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.85(s)。
实施例66：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-
[[(4-叔丁基苯氧基)-[[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-螺[3.3]庚烷-2-基氧基-乙基]氨基]磷酰
基]氧基甲基]-5-氰基-4-(2-甲基丙酰基氧基)四氢呋喃-3-基]2-甲基丙酸酯
按照实施例14的程序，由实施例65(11mg，0.02mmol)制备该化合物。LCMS:MS m/z＝809.9[M+1],tR＝1.24min,809.9[M+1],tR＝1.26min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝3.3Hz,1H),7.39-7.23(m,2H),7.08(td,J＝9.0,1.3Hz,2H),6.89(ddd,J＝14.5,9.6,4.7Hz,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.16(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.56(ddd,J＝5.7,3.8,1.8Hz,1H),4.80(dt,J＝23.5,7.3Hz,3H),4.67-4.59(m,1H),4.41(dtt,J＝14.4,7.1,3.4Hz,2H),3.80(ddd,J＝30.5,9.4,7.1Hz,1H),2.75-2.58(m,2H),2.40(ddd,J＝12.1,9.6,5.7Hz,2H),2.08-1.90(m,6H),1.90-1.80(m,2H),1.35-1.12(m,22H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.67(s)。
中间体S1：(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(1-萘氧基)磷酰基]氨基]丙酸乙酯
按照实施例13的程序，由((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯(50mg，0.10mmol)制备该中间体S1。按照中间体H2的程序，由L-丙氨酸乙酯和萘-1-酚制备((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯。LCMS:MS m/z＝597.5[M+1],tR＝0.79min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.18-8.10(m,1H),7.91-7.82(m,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.46(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),6.87(d,J＝4.6Hz,1H),6.82(d,J＝4.6Hz,1H),4.73(d,J＝5.4Hz,1H),4.48(ddd,J＝11.0,6.1,2.7Hz,1H),4.44-4.32(m,2H),4.22(t,J＝5.5Hz,1H),4.07(qq,J＝7.3,3.6Hz,2H),3.95(dq,J＝10.0,7.2Hz,1H),1.28(dd,J＝7.2,1.1Hz,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.10(s)。
实施例67：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰
基-2-[[[[(1S)-2-乙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(1-萘氧基)磷酰基]氧基甲基]-4-
(2-甲基丙酰基氧基)四氢呋喃-3-基]2-甲基丙酸酯
按照实施例14的程序，由中间体S1(10mg，0.02mmol)制备该化合物。LCMS:MS m/z＝737.7[M+1],tR＝1.05min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124BSingle Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.91-7.84(m,1H),7.82(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.56-7.39(m,3H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),6.77-6.68(m,2H),6.19(d,J＝5.9Hz,1H),5.62(dd,J＝5.9,3.6Hz,1H),4.92-4.85(m,1H),4.65(dt,J＝5.8,2.8Hz,1H),4.55-4.39(m,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(dq,J＝10.0,7.1Hz,1H),2.66(dp,J＝20.8,7.0Hz,2H),1.30-1.15(m,17H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.95(s)。
实施例68：(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-
7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基]
甲氧基-(3-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸2-乙基丁酯
按照实施例13的程序，由((3-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯(50mg，0.09mmol)制备该化合物。按照中间体H2的程序，由L-丙氨酸2-乙基丁酯和3-(叔丁基)苯酚制备((3-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物68的各个异构体。
第一洗脱异构体化合物68a LCMS:MS m/z＝659.7[M+1],tR＝1.00min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.25-7.19(m,3H),6.99-6.90(m,3H),4.80(d,J＝5.4Hz,1H),4.47(ddd,J＝11.3,5.6,2.9Hz,1H),4.40(d,J＝3.0Hz,1H),4.32(ddd,J＝11.2,5.4,4.0Hz,1H),4.21(t,J＝5.7Hz,1H),4.03(qd,J＝10.9,5.7Hz,2H),3.89(dd,J＝9.1,7.1Hz,1H),1.55-1.46(m,1H),1.40-1.25(m,16H),0.92-0.85(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.85(s)。
第二洗脱异构体化合物68b LCMS:MS m/z＝659.7[M+1],tR＝1.02min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.29-7.19(m,3H),7.03(td,J＝4.1,2.3Hz,1H),6.96-6.87(m,2H),4.81(d,J＝5.3Hz,1H),4.46-4.35(m,2H),4.30(dt,J＝10.5,5.1Hz,1H),4.18(t,J＝5.7Hz,1H),4.05(dd,J＝10.9,5.8Hz,1H),3.98-3.87(m,2H),1.47(dt,J＝12.2,6.0Hz,1H),1.42-1.11(m,16H),0.87(t,J＝7.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.66(s)。
中间体S2：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯
按照实施例13的程序，由((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯(50mg，0.09mmol)制备该化合物。按照中间体H2的程序，由L-丙氨酸2-乙基丁酯和萘-1-酚制备((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯。
异构体的混合物：中间体S2：LCMS:MS m/z＝653.6[M+1],tR＝0.90min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.91-7.86(m,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.56-7.42(m,3H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),6.90-6.84(m,2H),4.69(d,J＝5.5Hz,1H),4.50(ddd,J＝10.9,5.7,2.3Hz,1H),4.45-4.35(m,2H),4.20(t,J＝5.4Hz,1H),4.02-3.87(m,3H),1.43(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),1.37-1.21(m,7H),0.84(td,J＝7.5,1.8Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.10(s)。
中间体S3：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-2-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯
按照实施例13的程序，由((萘-2-基氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯(50mg，0.09mmol)制备该化合物。按照中间体H2的程序，由L-丙氨酸2-乙基丁酯和萘-2-醇制备((萘-2-基氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离中间体S2的各个异构体。
异构体中间体S3-a的第一洗脱混合物LCMS:MS m/z＝653.6[M+1],tR＝0.94min,653.6[M+1],tR＝0.96min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124BSingle Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89-7.78(m,3H),7.77-7.59(m,2H),7.47(tdd,J＝7.0,5.9,3.6Hz,2H),7.33(ddd,J＝17.1,8.9,2.4Hz,1H),6.95-6.82(m,2H),4.79(dd,J＝5.4,2.9Hz,1H),4.54-4.32(m,3H),4.23(td,J＝5.6,4.2Hz,1H),4.04-3.86(m,3H),1.44(dp,J＝12.5,6.3Hz,1H),1.36-1.25(m,6H),0.85(dt,J＝8.0,6.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.87(s)。
第二洗脱异构体中间体S3-b：LCMS:MS m/z＝653.6[M+1],tR＝0.94min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.19-8.11(m,1H),7.91-7.82(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.46(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),6.89-6.79(m,2H),4.72(d,J＝5.4Hz,1H),4.48(ddd,J＝10.9,6.1,2.7Hz,1H),4.44-4.32(m,2H),4.21(t,J＝5.5Hz,1H),4.04-3.89(m,3H),1.48-1.40(m,1H),1.36-1.24(m,7H),0.85(t,J＝7.4Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.09(s)。
实施例69：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰
基-2-[[[[(1S)-2-(2-乙基丁氧基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(2-萘氧基)磷酰基]氧基
甲基]-4-(2-甲基丙酰基氧基)四氢呋喃-3-基]2-甲基丙酸酯
按照实施例14的程序，由中间体S3(10mg，0.02mmol)制备该化合物。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物69的各个异构体。
第一洗脱液：实施例69a：LCMS:MS m/z＝793.8[M+1],tR＝1.11min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.92-7.79(m,3H),7.78-7.72(m,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(tt,J＝6.9,5.2Hz,2H),7.34(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.87(q,J＝4.7Hz,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,1H),5.62(dd,J＝5.9,3.8Hz,1H),4.67(dd,J＝3.9,2.3Hz,1H),4.54-4.42(m,2H),4.04-3.85(m,3H),2.64(tt,J＝14.1,7.0Hz,2H),1.49-1.13(m,20H),0.85(td,J＝7.5,1.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.76(s)。
第二洗脱液：实施例69b：LCMS:MS m/z＝793.8[M+1],tR＝1.20min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89-7.77(m,3H),7.72-7.65(m,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.31(ddd,J＝8.9,2.5,0.9Hz,1H),6.73-6.63(m,2H),6.11(d,J＝5.9Hz,1H),5.61(dd,J＝5.9,3.5Hz,1H),4.64(qd,J＝3.6,2.1Hz,1H),4.52-4.40(m,2H),4.08-3.94(m,3H),2.73-2.59(m,2H),1.52-1.43(m,1H),1.37-1.18(m,19H),0.90-0.84(m,6H)。31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.73(s)。
实施例70：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰
基-2-[[[[(1S)-2-(2-乙基丁氧基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(1-萘氧基)磷酰基]氧基
甲基]-4-(2-甲基丙酰基氧基)四氢呋喃-3-基]2-甲基丙酸酯
按照实施例14的程序，由中间体S2(25mg，0.04mmol)制备该化合物。LCMS:MS m/z＝793.8[M+1],tR＝1.19min,793.8[M+1],tR＝1.20min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16-8.07(m,1H),7.92-7.84(m,1H),7.81(d,J＝5.5Hz,1H),7.73-7.64(m,1H),7.59-7.30(m,4H),6.86(s,1H),6.73(q,J＝4.7Hz,1H),6.31(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.17(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.61(ddd,J＝5.9,4.9,3.7Hz,1H),4.66(ddd,J＝7.7,3.7,2.2Hz,1H),4.49(ddt,J＝16.1,8.7,3.3Hz,2H),4.06-3.84(m,3H),2.73-2.57(m,2H),1.51-1.12(m,21H),0.90-0.79(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.95(s)。
实施例71：(2S)-3-[4-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-
7-基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-[[(1S)-2-(2-乙基丁氧基)-1-甲基-
2-氧代-乙基]氨基]磷酰基]氧苯基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸异戊酯
按照实施例13的程序，由(2S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(4-(((((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(全氟苯氧基)磷酰基)氧基)苯基)丙酸异戊酯(200mg，0.25mmol)制备该化合物。按照中间体H2的程序，由L-丙氨酸2-乙基丁酯和((苄氧基)羰基)-L-酪氨酸异戊酯制备(2S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(4-(((((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(全氟苯氧基)磷酰基)氧基)苯基)丙酸异戊酯。按照中间体H1的一般程序，由((苄氧基)羰基)-L-酪氨酸和3-甲基丁-1-醇制备((苄氧基)羰基)-L-酪氨酸异戊酯。LCMS:MS m/z＝894.9[M+1],tR＝1.00min；LC系统：Agilent 1260 Infinity IIHPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(dt,J＝12.2,6.2Hz,5H),7.20-7.03(m,4H),6.95-6.85(m,2H),5.05(d,J＝1.6Hz,2H),4.80(dd,J＝5.4,2.7Hz,1H),4.47-4.34(m,3H),4.34-4.25(m,1H),4.17(dt,J＝18.0,6.2Hz,3H),4.09-3.78(m,4H),3.17-3.07(m,1H),2.93(t,J＝11.2Hz,1H),1.65(dt,J＝13.4,6.8Hz,1H),1.54-1.41(m,3H),1.40-1.21(m,7H),0.96-0.83(m,11H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.78(s)。
实施例72：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(异戊氧基)-3-氧代丙基)苯氧基)(((S)-1-(2-
乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-
甲基丙酸酯)
按照实施例14的程序，由实施例71(30mg，0.03mmol)制备该化合物。LCMS:MS m/z＝1035.1[M+1],tR＝1.26min,1035.1[M+1],tR＝1.28min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(d,J＝2.6Hz,1H),7.41-7.23(m,5H),7.21-7.03(m,4H),6.93-6.86(m,1H),6.82(q,J＝4.7Hz,1H),6.28(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.19(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.56(td,J＝5.9,3.7Hz,1H),5.10-5.00(m,2H),4.92-4.85(m,2H),4.69-4.58(m,1H),4.49-4.32(m,3H),4.15(td,J＝6.7,1.7Hz,2H),4.06(ddd,J＝12.9,10.9,5.8Hz,1H),3.98(ddd,J＝10.9,5.7,3.1Hz,1H),3.86(ddd,J＝27.5,9.4,7.1Hz,1H),3.18-3.06(m,1H),2.93(dt,J＝14.0,8.6Hz,1H),2.74-2.57(m,2H),1.65(dt,J＝12.8,6.5Hz,1H),1.50(dq,J＝7.7,5.3,4.6Hz,3H),1.41-1.13(m,18H),0.97-0.83(m,11H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.64(s)。
实施例73：(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸环
辛酯
按照实施例13的程序，由((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环辛酯(150mg，0.26mmol)制备该化合物。按照中间体H2的程序，由L-丙氨酸环辛酯制备((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环辛酯。按照中间体H1的一般程序，由环辛醇制备L-丙氨酸环辛酯。LCMS:MS m/z＝685.7[M+1],tR＝1.04min,685.7[M+1],tR＝1.06min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(ddd,J＝8.5,6.8,2.9Hz,2H),7.15-6.97(m,3H),5.52(s,1H),4.79(dd,J＝5.4,4.4Hz,1H),4.48-4.25(m,2H),4.17(td,J＝5.7,4.4Hz,1H),3.85(tdd,J＝14.5,7.1,2.0Hz,1H),1.82-1.44(m,15H),1.34-1.23(m,13H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.90(s),2.50(s)。
中间体S4：(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸3,3-二甲基
戊酯
按照实施例13的程序，由((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基戊酯(150mg，0.29mmol)制备该中间体。按照中间体H2的程序，由L-丙氨酸3,3-二甲基戊酯制备((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基戊酯。按照中间体H1的一般程序，由3,3-二甲基戊-1-醇制备L-丙氨酸3,3-二甲基戊酯。LCMS:MS m/z＝617.6[M+1],tR＝0.90min,617.6[M+1],tR＝0.92min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(q,J＝7.9Hz,2H),7.25-7.13(m,3H),6.97-6.87(m,2H),4.81(dd,J＝5.3,4.2Hz,1H),4.49-4.27(m,3H),4.20(dt,J＝19.1,5.5Hz,1H),4.15-4.01(m,2H),3.85(dddd,J＝18.6,9.3,7.1,2.4Hz,1H),1.49(q,J＝7.9Hz,2H),1.33-1.19(m,5H),0.92-0.77(m,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.71(s)。
实施例74：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰
基-2-[[[[(1S)-2-(3,3-二甲基戊氧基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-苯氧基-磷酰基]氧
基甲基]-4-(2-甲基丙酰基氧基)四氢呋喃-3-基]2-甲基丙酸酯
按照实施例14的程序，由中间体S4(36mg，0.23mmol)制备该化合物。LCMS:MS m/z＝757.8[M+1],tR＝1.16min,757.8[M+1],tR＝1.17min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(ddd,J＝16.4,8.7,7.1Hz,2H),7.22-7.13(m,3H),6.91(d,J＝0.8Hz,1H),6.88-6.80(m,1H),6.30(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.20(d,J＝5.8Hz,0.5H),5.58(ddd,J＝6.5,5.8,3.7Hz,1H),4.63(dtd,J＝11.5,3.7,2.0Hz,1H),4.50-4.36(m,2H),4.18-4.05(m,2H),3.84(ddd,J＝26.5,9.5,7.1Hz,1H),2.73-2.58(m,2H),1.51(dt,J＝10.3,7.6Hz,2H),1.37-1.18(m,17H),0.85(dd,J＝16.4,6.4Hz,9H)。31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.65(s),3.50(s)。
实施例75：(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸(3-甲氧基-
3-甲基-丁基)酯
按照实施例13的程序，由((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3-甲氧基-3-甲基丁酯(150mg，0.29mmol)制备该化合物。按照中间体H2的程序，由L-丙氨酸3-甲氧基-3-甲基丁酯制备((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3-甲氧基-3-甲基丁酯。按照中间体H1的一般程序，由3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇制备L-丙氨酸3-甲氧基-3-甲基丁酯。LCMS:MS m/z＝619.6[M+1],tR＝0.77min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝7.3Hz,1H),7.33(dt,J＝9.1,7.0Hz,2H),7.24-7.15(m,3H),6.96-6.88(m,2H),4.81(dd,J＝5.4,3.5Hz,1H),4.46-4.37(m,2H),4.35-4.29(m,1H),4.27-4.04(m,4H),3.90-3.81(m,1H),3.17(d,J＝2.5Hz,3H),1.79(q,J＝7.0Hz,2H),1.27(ddd,J＝20.6,7.1,1.1Hz,3H),1.19-1.12(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.69(s)。
实施例76：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰
基-2-[[[[(1S)-2-(3-甲氧基-3-甲基-丁氧基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-苯氧基-磷酰
基]氧基甲基]-4-(2-甲基丙酰基氧基)四氢呋喃-3-基]2-甲基丙酸酯
按照实施例14的程序，由实施例75(29mg，0.05mmol)制备该化合物。LCMS:MS m/z＝759.8[M+1],tR＝1.03min,759.8[M+1],tR＝1.05min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(dq,J＝14.1,7.3,6.6Hz,2H),7.22-7.07(m,3H),6.91(s,1H),6.88-6.79(m,1H),6.20(d,J＝5.8Hz,0.5H),5.58(td,J＝5.9,3.7Hz,0.5H),4.73-4.57(m,2H),4.50-4.36(m,2H),4.21-4.08(m,2H),3.92-3.75(m,1H),3.18(d,J＝5.5Hz,3H),2.66(dddd,J＝20.4,15.0,7.5,5.1Hz,2H),1.79(dt,J＝10.6,7.3Hz,2H),1.44-0.98(m,20H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.54(s)。
实施例77：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-
[[(4-叔丁基苯氧基)-[[(1S)-2-(环辛氧基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]磷酰基]氧基甲
基]-5-氰基-4-(2-甲基丙酰基氧基)四氢呋喃-3-基]2-甲基丙酸酯
按照实施例14的程序，由实施例73(32mg，0.20mmol)制备该化合物。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物77的各个异构体。
第一洗脱异构体化合物77a(LCMS:MS m/z＝825.9[M+1],tR＝1.27min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.40-7.29(m,2H),7.14-7.04(m,2H),6.96-6.86(m,2H),6.27(d,J＝5.9Hz,1H),5.56(dd,J＝5.9,3.7Hz,1H),4.87(q,J＝5.2,4.7Hz,2H),4.69-4.61(m,1H),4.43(qdd,J＝7.9,5.7,2.6Hz,2H),3.76(dq,J＝9.2,7.1Hz,1H),2.66(dp,J＝21.2,7.0Hz,2H),2.24(s,1H),1.84-1.46(m,14H),1.42(s,3H),1.39-1.09(m,23H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.77(s)。
第二洗脱异构体化合物77b LCMS:MS m/z＝825.9[M+1],tR＝1.28min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.31-7.25(m,2H),7.09-7.03(m,2H),6.92-6.83(m,2H),6.16(d,J＝5.9Hz,1H),5.56(dd,J＝5.9,3.8Hz,1H),4.61(dd,J＝3.8,1.9Hz,1H),4.47-4.34(m,2H),3.84(dq,J＝9.8,7.1Hz,1H),2.67(dp,J＝23.2,7.0Hz,2H),2.06(s,1H),1.79-1.47(m,14H),1.42(s,1H),1.32-1.23(m,17H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.73(s)。
实施例78：(2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-3,4-二乙酰氧基-5-(4-氨基吡咯并[2,1-
f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(1-萘氧基)磷酰基]氨基]丙酸2-
乙基丁酯
按照实施例14的程序，由中间体S2(12mg，0.12mmol)制备该化合物。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物78的各个异构体。
第一洗脱异构体化合物78a：LCMS:MS m/z＝737.7[M+1],tR＝1.02min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.17-8.08(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(tt,J＝7.4,5.4Hz,2H),7.48-7.42(m,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),6.92-6.83(m,2H),6.32(d,J＝6.1Hz,1H),5.60(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),4.67(d,J＝4.1Hz,1H),4.53(ddd,J＝11.5,6.2,3.2Hz,1H),4.46(dt,J＝11.6,4.5Hz,1H),3.96(dd,J＝10.9,5.9Hz,1H),3.93-3.83(m,2H),2.15(d,J＝11.9Hz,6H),1.42(dt,J＝12.3,6.2Hz,1H),1.33-1.23(m,4H),1.18(dd,J＝7.2,1.3Hz,3H),0.82(td,J＝7.5,2.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.98(s)。
第二洗脱异构体化合物78b：LCMS:MS m/z＝737.7[M+1],tR＝1.04min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.55-7.38(m,3H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),6.80-6.71(m,2H),6.20(d,J＝5.9Hz,1H),5.58(dd,J＝5.9,4.2Hz,1H),4.69-4.62(m,1H),4.47(qdd,J＝11.5,5.9,3.6Hz,2H),4.07-3.91(m,3H),2.15(d,J＝9.1Hz,6H),1.47(d,J＝6.2Hz,1H),1.37-1.25(m,7H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.94(s)。
实施例79：(2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二(丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]甲氧基-(1-萘氧基)磷酰基]氨基]丙酸2-
乙基丁酯
按照实施例14的程序，由中间体S2(12mg，0.09mmol)制备该化合物。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物79的各个异构体。
第一洗脱异构体化合物79a(LCMS:MS m/z＝765.8[M+1],tR＝1.11min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.19-8.08(m,1H),7.94-7.86(m,1H),7.80(s,1H),7.73-7.66(m,1H),7.58-7.48(m,2H),7.46(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),6.88(q,J＝4.7Hz,2H),6.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.62(dd,J＝6.0,4.1Hz,1H),4.67(dd,J＝4.0,2.2Hz,1H),4.57-4.41(m,2H),3.96(dd,J＝10.9,5.9Hz,1H),3.93-3.83(m,2H),2.54-2.31(m,4H),1.42(dt,J＝12.4,6.2Hz,1H),1.34-1.23(m,4H),1.23-1.10(m,9H),0.83(td,J＝7.4,2.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.00(s)。
第二洗脱异构体化合物79b：LCMS:MS m/z＝765.8[M+1],tR＝1.13min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.56-7.39(m,3H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),6.79-6.68(m,2H),6.21(d,J＝5.9Hz,1H),5.61(dd,J＝5.9,3.9Hz,1H),4.65(d,J＝3.6Hz,1H),4.53-4.41(m,2H),4.06-3.91(m,3H),2.52-2.38(m,4H),1.47(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),1.40-1.24(m,7H),1.18(dt,J＝12.8,7.5Hz,6H),0.87(t,J＝7.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.93(s)。
实施例80：(2S)-2-[[(4-叔丁基苯氧基)-[[(2R,3R,4R,5R)-3,4-二乙酰氧基-5-
(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-四氢呋喃-2-基]甲氧基]磷酰基]氨
基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯
按照实施例14的程序，由实施例65(12mg，0.12mmol)制备该化合物。LCMS:MS m/z＝753.8[M+1],tR＝1.12min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124BSingle Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.33-7.25(m,2H),7.11-7.02(m,2H),6.90(s,2H),6.19(d,J＝6.0Hz,1H),5.54(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),4.82(p,J＝7.3Hz,1H),4.62(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),4.47-4.31(m,2H),3.88-3.79(m,1H),2.45-2.35(m,2H),2.16(d,J＝14.0Hz,6H),2.07-1.92(m,6H),1.90-1.80(m,2H),1.38-1.22(m,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.72(s)。
实施例81：(2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二(丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]
丙酸螺[3.3]庚-2-基酯
按照实施例14的程序，由实施例65(25mg，0.37mmol)制备该化合物。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物81的各个异构体。
第一洗脱异构体化合物81a：LCMS:MS m/z＝781.8[M+1],tR＝1.17min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.09(dd,J＝8.8,1.3Hz,2H),6.91(q,J＝4.6Hz,2H),6.29(d,J＝5.9Hz,1H),5.57(dd,J＝5.9,4.1Hz,1H),4.77(p,J＝7.3Hz,1H),4.65(ddd,J＝5.7,4.1,2.3Hz,1H),4.48-4.36(m,2H),3.75(ddd,J＝10.5,8.1,4.6Hz,1H),2.52-2.35(m,6H),2.07-1.90(m,6H),1.90-1.79(m,2H),1.33-1.13(m,18H)。31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.70(s)。
第二洗脱异构体化合物81b：LCMS:MS m/z＝781.8[M+1],tR＝1.18min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.32-7.24(m,2H),7.11-7.02(m,2H),6.93-6.85(m,2H),6.19(d,J＝5.9Hz,1H),5.57(dd,J＝5.9,4.1Hz,1H),4.83(p,J＝7.4Hz,2H),4.62(dd,J＝4.0,1.9Hz,1H),4.39(dddd,J＝21.4,11.5,6.0,3.7Hz,2H),3.89-3.78(m,1H),2.54-2.35(m,6H),2.08-1.92(m,6H),1.91-1.80(m,2H),1.33-1.24(m,11H),1.18(dt,J＝18.7,7.6Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.69(s)。
中间体S5：((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸螺[3.3]庚-2-基酯
如中间体E2中所阐释合成中间体S5，不同的是使用1-萘酚代替4-叔丁基苯酚。LCMS:MS m/z＝556.1[M+1],1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.14-8.09(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.64-7.51(m,3H),7.43(td,J＝8.0,1.4Hz,1H),4.87(dp,J＝32.4,7.3Hz,1H),4.32-3.90(m,2H),2.52-2.32(m,2H),2.03-1.88(m,5H),1.88-1.77(m,2H),1.44(dd,J＝7.0,3.0Hz,3H)。31P NMR(162MHz，氯仿-d)δ-1.14。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-153.60(ddt,J＝38.4,22.7,4.8Hz,2F),-159.84(dtd,J＝47.2,21.8,3.6Hz,1F),-162.53(dtd,J＝26.8,22.5,4.5Hz,2F)。
实施例82：(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-
7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基]
甲氧基-(1-萘氧基)磷酰基]氨基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯
按照实施例13的程序，由((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸螺[3.3]庚-2-基酯即中间体S5(240mg，0.43mmol)制备该化合物。按照中间体H2的程序，由L-丙氨酸螺[3.3]庚-2-基酯制备((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸螺[3.3]庚-2-基酯。按照中间体H1的一般程序，由螺[3.3]庚-2-醇和萘-1-酚制备L-丙氨酸螺[3.3]庚-2-基酯。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物82的各个异构体。
第一洗脱异构体化合物82a：LCMS:MS m/z＝703.7[M+1],tR＝0.92min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),6.91-6.84(m,2H),4.71-4.65(m,2H),4.48(ddd,J＝11.0,5.8,2.5Hz,1H),4.39(ddd,J＝15.0,9.5,4.4Hz,2H),4.20(t,J＝5.4Hz,1H),3.90-3.79(m,1H),2.39-2.27(m,2H),2.00(t,J＝7.4Hz,2H),1.95-1.76(m,6H),1.21(dd,J＝7.2,1.3Hz,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.03(s)。
第二洗脱异构体化合物82b：LCMS:MS m/z＝703.7[M+1],tR＝0.94min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.14(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.91-7.84(m,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.46(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),6.90-6.80(m,2H),4.80-4.70(m,2H),4.48(ddd,J＝11.0,6.1,2.8Hz,1H),4.38(ddt,J＝21.1,10.5,5.1Hz,2H),4.21(t,J＝5.5Hz,1H),3.92(dq,J＝9.9,7.1Hz,1H),2.40-2.30(m,2H),2.00(t,J＝7.4Hz,2H),1.95-1.76(m,6H),1.25(dd,J＝7.2,1.1Hz,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.07(s)。
实施例83：(2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-3,4-二乙酰氧基-5-(4-氨基吡咯并[2,1-
f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(1-萘氧基)磷酰基]氨基]丙酸螺
[3.3]庚-2-基酯
按照实施例14的程序，由化合物82(13mg，0.12mmol)制备该化合物。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物83的各个异构体。
第一洗脱异构体化合物83a：LCMS:MS m/z＝747.7[M+1],tR＝1.04min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.14-8.09(m,1H),7.90(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.74-7.67(m,1H),7.54(ddd,J＝7.8,5.6,1.6Hz,2H),7.46(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),6.92-6.84(m,2H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.60(dd,J＝6.0,4.2Hz,1H),4.69-4.63(m,2H),4.55-4.42(m,2H),3.85-3.75(m,1H),2.37-2.25(m,2H),2.15(d,J＝13.5Hz,6H),2.02-1.95(m,2H),1.93-1.77(m,6H),1.14(dd,J＝7.1,1.3Hz,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.92(s)。
第二洗脱异构体化合物83b：LCMS:MS m/z＝747.7[M+1],tR＝1.05min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.57-7.40(m,3H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),6.77(q,J＝4.7Hz,2H),6.21(d,J＝5.9Hz,1H),5.58(dd,J＝5.9,4.2Hz,1H),4.79(d,J＝7.3Hz,1H),4.66(s,1H),4.53-4.39(m,2H),3.96-3.86(m,1H),2.37(ddd,J＝8.9,7.1,3.9Hz,2H),2.16(d,J＝9.8Hz,5H),2.05-1.97(m,3H),1.97-1.81(m,6H),1.24(dd,J＝7.2,1.1Hz,3H)。31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.96(s)。
实施例84：(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸
[4-(三氟甲基)环己基]酯
按照实施例13的程序，由(1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(205mg，0.33mmol)制备该化合物。按照中间体H2的程序，由(1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基L-丙氨酸酯制备(1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯。按照中间体H1的一般程序，由(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己-1-醇制备(1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基L-丙氨酸酯。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物84的各个异构体。
第一洗脱异构体化合物84a：LCMS:MS m/z＝725.7[M+1],tR＝0.97min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.20(s,1H),7.06(dd,J＝8.7,1.3Hz,2H),6.95(s,2H),4.66-4.59(m,1H),4.34-4.20(m,4H),3.84-3.71(m,2H),2.52(ddd,J＝10.0,7.1,3.1Hz,1H),1.23(dd,J＝7.1,1.2Hz,3H),0.98-0.86(m,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.82(s)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-75.45(d,J＝8.4Hz)。
第二洗脱异构体化合物84b：LCMS:MS m/z＝725.7[M+1],tR＝1.00min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,1H),7.37-7.29(m,2H),7.15-7.08(m,2H),6.99-6.89(m,2H),4.82(d,J＝5.4Hz,2H),4.66-4.59(m,1H),4.44-4.35(m,2H),4.34-4.27(m,1H),4.17(t,J＝5.7Hz,1H),3.84(dd,J＝9.6,7.1Hz,1H),1.98(d,J＝25.3Hz,3H),1.30(d,J＝7.5Hz,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.80(s)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-75.46(d,J＝8.5Hz)。
实施例85：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-
[[(4-叔丁基苯氧基)-[[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[4-(三氟甲基)环己氧基]乙基]氨基]磷
酰基]氧基甲基]-5-氰基-4-(2-甲基丙酰基氧基)四氢呋喃-3-基]2-甲基丙酸酯
按照实施例14的程序，由化合物84(11mg，0.07mmol)制备该化合物。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物85的各个异构体。
第一洗脱异构体化合物85a：LCMS:MS m/z＝865.8[M+1],tR＝1.20min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.94-6.86(m,2H),6.29(d,J＝6.0Hz,1H),5.58(dd,J＝5.9,3.7Hz,1H),4.68-4.58(m,2H),4.42(tt,J＝6.3,3.0Hz,2H),3.81-3.70(m,1H),2.66(dp,J＝25.9,7.0Hz,2H),2.14(d,J＝8.0Hz,1H),2.05-1.90(m,4H),1.48-1.35(m,4H),1.32-1.23(m,15H),1.19(dd,J＝7.0,2.2Hz,9H)。31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.68(s)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-75.46(d,J＝8.3Hz)。
第二洗脱异构体化合物85b：LCMS:MS m/z＝865.8[M+1],tR＝1.21min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),7.10-7.02(m,2H),6.93-6.82(m,2H),6.14(d,J＝5.9Hz,1H),5.57(dd,J＝5.9,3.7Hz,1H),4.69-4.59(m,2H),4.41(dt,J＝6.6,3.7Hz,2H),3.90-3.79(m,1H),2.67(dp,J＝27.5,7.0Hz,2H),2.18-1.92(m,5H),1.47-1.18(m,29H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.61(s)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-75.46(d,J＝8.4Hz)。
实施例86：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰
基-2-[[[[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-螺[3.3]庚烷-2-基氧基-乙基]氨基]-(1-萘氧基)磷酰
基]氧基甲基]-4-(2-甲基丙酰基氧基)四氢呋喃-3-基]2-甲基丙酸酯
按照实施例14的程序，由化合物82(13mg，0.08mmol)制备该化合物。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物86的各个异构体。
第一洗脱异构体化合物86a：LCMS:MS m/z＝803.8[M+1],tR＝1.17min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),6.86(s,2H),6.30(d,J＝6.0Hz,1H),5.62(dd,J＝6.0,3.7Hz,1H),4.87(s,2H),4.66(q,J＝7.3Hz,3H),4.55-4.42(m,2H),3.81(p,J＝7.2Hz,1H),2.64(dq,J＝23.3,7.0Hz,2H),2.38-2.25(m,2H),1.99(t,J＝7.3Hz,2H),1.94-1.78(m,5H),1.29-1.11(m,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.93(s)。
第二洗脱异构体化合物86b：LCMS:MS m/z＝803.8[M+1],tR＝1.19min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.92-7.85(m,1H),7.82(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.56-7.38(m,3H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),6.76-6.69(m,2H),6.18(d,J＝5.9Hz,1H),5.60(dd,J＝5.8,3.5Hz,1H),4.83-4.78(m,1H),4.70-4.61(m,2H),4.54-4.39(m,2H),3.96-3.86(m,1H),2.66(dp,J＝19.5,7.0Hz,2H),2.42-2.32(m,2H),2.06-1.79(m,8H),1.33-1.15(m,14H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.91(s)。
实施例87：(2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二(丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]甲氧基-(1-萘氧基)磷酰基]氨基]丙酸螺
[3.3]庚-2-基酯
按照实施例14的程序，由化合物82(13mg，0.10mmol)制备该化合物。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物87的各个异构体。
第一洗脱异构体化合物87a：LCMS:MS m/z＝775.8[M+1],tR＝1.11min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16-8.09(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.79(s,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(ddd,J＝7.6,5.5,1.7Hz,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(q,J＝4.7Hz,2H),6.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.63(dd,J＝5.9,4.0Hz,1H),4.69-4.62(m,2H),4.56-4.41(m,2H),3.85-3.74(m,1H),2.51-2.38(m,4H),2.38-2.24(m,2H),1.99(t,J＝7.1Hz,2H),1.85(ddd,J＝25.8,13.6,7.4Hz,6H),1.33-1.10(m,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.93(s)。
第二洗脱异构体化合物87b：LCMS:MS m/z＝775.8[M+1],tR＝1.13min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.57-7.38(m,3H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),6.81-6.71(m,2H),6.22(d,J＝5.9Hz,1H),5.61(dd,J＝5.9,3.9Hz,1H),4.80(q,J＝7.3Hz,2H),4.68-4.64(m,1H),4.53-4.39(m,2H),3.90(dt,J＝9.9,7.1Hz,1H),2.52-2.32(m,6H),2.03(t,J＝7.3Hz,2H),1.98-1.78(m,6H),1.26-1.12(m,8H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.94(s)。
实施例88：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰
基-2-[[[[(1S)-2-(2-乙基丁氧基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-苯氧基-磷酰基]氧基甲
基]-4-丙酰基氧基-四氢呋喃-3-基](2R)-2-氨基-3-甲基-丁酸酯
在室温向烘干的2打兰小瓶中添加((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯(根据WO2016069825制备)，接着添加DMF(0.1M)、1.2当量L-缬氨酸、1.1当量DIC和2当量二异丙基乙胺。将混合物搅拌1小时，并添加2.0当量丙酸酐。将混合物再搅拌15分钟。将混合物通过反相制备型HPLC纯化。
LCMS:MS m/z＝758.8[M+1],tR＝1.00min；LC系统：Agilent 1260 Infinity IIHPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.29(dd,J＝8.7,7.1Hz,2H),7.21-7.12(m,3H),6.86(q,J＝4.7Hz,2H),6.24(d,J＝5.8Hz,1H),5.62(dd,J＝5.8,3.4Hz,1H),4.91-4.86(m,1H),4.65(dd,J＝3.7,1.9Hz,1H),4.49-4.37(m,2H),4.07(dd,J＝10.9,5.8Hz,1H),4.00-3.93(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.40(d,J＝5.1Hz,1H),2.47(q,J＝7.4Hz,2H),2.16(td,J＝7.0,5.3Hz,1H),1.49(dq,J＝12.1,6.1Hz,1H),1.42-1.26(m,7H),1.15(t,J＝7.5Hz,3H),1.02(dd,J＝15.8,6.9Hz,5H),0.89(t,J＝7.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.55(s)。
实施例89：(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-
7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基]
甲氧基-(4-叔丁基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸四氢吡喃-4-基酯
按照实施例13的程序，由((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(100mg，0.18mmol)制备该化合物。按照中间体H2的程序，由L-丙氨酸四氢-2H-吡喃-4-基酯制备((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸四氢-2H-吡喃-4-基酯。按照中间体H1的一般程序，由四氢-2H-吡喃-4-醇制备L-丙氨酸四氢-2H-吡喃-4-基酯。LCMS:MS m/z＝699.7[M+1],tR＝0.82min,699.7[M+1],tR＝0.84min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝6.5Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.16-7.09(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.99-6.90(m,2H),4.81(t,J＝5.6Hz,1H),4.50-4.23(m,4H),4.18(td,J＝5.6,1.6Hz,1H),3.93-3.71(m,4H),3.51(dddd,J＝14.6,11.9,9.2,3.2Hz,2H),1.91-1.83(m,2H),1.61(ddp,J＝12.9,8.6,4.4Hz,2H),1.33-1.24(m,12H)。31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.82(s)。
实施例90：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-
[[(4-叔丁基苯氧基)-[[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-四氢吡喃-4-基氧基-乙基]氨基]磷酰基]
氧基甲基]-5-氰基-4-(2-甲基丙酰基氧基)四氢呋喃-3-基]2-甲基丙酸酯
按照实施例14的程序，由化合物89(12mg，0.08mmol)制备该化合物。LCMS:MS m/z＝799.8[M+1],tR＝1.08min,799.8[M+1],tR＝1.10min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.38-7.25(m,2H),7.14-7.04(m,2H),6.89(ddd,J＝15.7,10.3,4.7Hz,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.15(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.57(dd,J＝5.9,3.7Hz,1H),4.68-4.59(m,1H),4.41(tdd,J＝11.7,8.0,4.5Hz,2H),3.95-3.78(m,3H),3.53(dq,J＝8.6,2.8Hz,2H),2.76-2.56(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.61(dtq,J＝13.3,8.9,5.1,4.3Hz,2H),1.30-1.22(m,11H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.67(s)。
实施例91：[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-
[[(3-叔丁基苯氧基)-[[(1S)-2-(2-乙基丁氧基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]磷酰基]氧
基甲基]-5-氰基-4-(2-甲基丙酰基氧基)四氢呋喃-3-基]2-甲基丙酸酯
按照实施例14的程序，由实施例68(10mg，0.02mmol)制备该化合物。LCMS:MS m/z＝799.9[M+1],tR＝1.23min,799.9[M+1],tR＝1.25min；LC系统：Agilent 1260 InfinityII HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.28-7.18(m,3H),7.05-6.96(m,1H),6.91(s,1H),6.86(q,J＝4.7Hz,1H),6.27(dd,J＝24.7,5.9Hz,1H),5.58(ddd,J＝9.3,5.9,3.9Hz,1H),4.64(ddd,J＝16.6,3.9,1.9Hz,1H),4.52-4.36(m,2H),4.10-3.80(m,3H),2.74-2.58(m,2H),1.55-1.15(m,29H),0.93-0.83(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.75(s),3.56(s)。
实施例92：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-吗啉基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁
酯
如实施例212所阐释，使用4-吗啉代苯酚代替吡啶-2-醇合成实施例92。获得作为异构体混合物的产物。LCMS:MS m/z＝688.3[M+1]，异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.90(d,J＝5.4Hz,1H),7.13-7.05(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.99-6.89(m,3H),6.89-6.80(m,2H),4.77(dd,J＝5.5,3.5Hz,1H),4.50-4.23(m,3H),4.18(t,J＝5.5Hz,1H),4.12-3.92(m,2H),3.88-3.78(m,5H),3.06(q,J＝5.3Hz,4H),1.48(ddt,J＝15.9,12.4,6.2Hz,1H),1.42-1.21(m,8H),0.88(td,J＝7.5,4.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.11。
中间体K6：(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基环丁酯
向3,3-二甲基环丁醇(1.00g，9.98mmol)、Boc-L-丙氨酸(3.04g，15.0mmol)和DMAP(2.44g，20.0mmol)在乙腈(15mL)中的混合物中添加EDCI(3.10g，20.0mmol)。然后将混合物在室温搅拌3小时，用水淬灭，并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(0至20％EtOAc的DCM溶液)纯化，得到K6。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ5.60(s,1H),4.99(m,1H),4.08(dd,J＝8.5,6.4Hz,1H),2.27-2.19(m,2H),1.85(m,2H),1.43(s,9H),1.31(d,J＝7.3Hz,3H),1.16(d,J＝2.6Hz,6H)。
中间体K7：L-丙氨酸3,3-二甲基环丁酯盐酸盐
在室温下向K6(2.40g，8.84mmol)在DCM(15mL)中的混合物中缓慢添加4M HCl的二噁烷溶液(12mL)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，真空浓缩，与DCM共蒸发数次，并在高真空下干燥15小时，得到K7。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.79(s,3H),5.12(m,1H),4.15(s,1H),2.25(m,2H),195(ddd,J＝19.5,12.5,7.1Hz,2H),1.73(d,J＝7.2Hz,3H),1.18(s,3H),1.15(s,3H)。
中间体K8：((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸-3,3-二甲基环
丁酯
在-78℃向POCl3(0.790mL，8.48mmol)在DCM(40mL)中的溶液中一次性添加tBuPhOH(1.27g，8.48mmol)。然后滴加TEA(1.18mL，8.48mmol)。将反应混合物置于冰浴下并搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃并一次性添加K7(1.76g，8.48mmol)。然后经5分钟添加TEA(2.36mL，16.96mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后置于冰浴下。将五氟苯酚(1.56g，8.48mmol)添加到反应混合物中，然后经2分钟添加TEA(1.18mL，8.48mmol)。将反应混合物暴露于室温并搅拌20分钟，用DCM稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(0-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈白色固体状的K8(2.70g，58％)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.52-7.41(m,2H),7.27-7.02(m,2H),4.97(dt,J＝10.9,7.2Hz,1H),4.82-4.54(m,1H),4.17-3.94(m,1H),2.22(m,3H),1.89-1.78(m,2H),1.38(ddd,J＝7.1,2.0,1.0Hz,4H),1.33(d,J＝0.9Hz,9H),1.15(d,J＝1.3Hz,6H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-155.28--155.69(m),-162.73(m),-165.29(m)。31P NMR(162MHz，乙腈-d3)δ-0.29,-0.42。LCMS:MS m/z＝549.85[M+1]；tR＝2.10min；LC系统：Thermo Accela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。
中间体K9：((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-
6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(4-(叔丁基)
苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基环丁酯
向(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(1.60g，4.83mmol)在DCM中的溶液中添加溶于ACN(5mL)中的K8(2.74g，4.98mmol)和MgCl2(0.460g，4.83mmol)并在50℃搅拌15分钟，然后添加DIPEA(2.10mL，12.10mmol)。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-20％MeOH的DCM溶液)纯化得到K9。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.94(s,1H),7.35-7.22(m,2H),7.09-7.00(m,1H),6.97-6.91(m,1.6H),6.89(d,J＝4.6Hz,0.4H),6.82(m,1H),6.37(s,2H),5.27(m,1H),4.98-4.88(m,1.6H),4.89-4.83(m,0.4H),4.65-4.55(m,1H),4.28-4.18(m,1.6H),4.15-4.04(m,1.4H),3.89-3.73(m,1H),2.27-2.13(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.71(s,1.8H),1.70(s,1.2H),1.41(s,1.8H),1.37(s,1.2H),1.32-1.20(m,12H),1.14(s,6H)。31P NMR(162MHz，乙腈-d3)δ2.96,2.85。LCMS:MSm/z＝697.22[M+1]；tR＝1.90,1.93min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。
实施例93：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二
甲基环丁酯
将中间体K9(1.3g，1.87mmol)溶于ACN(10mL)中并在室温下添加浓HCl(2mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释。将有机层经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(0-30％MeOH/DCM)纯化，得到实施例93。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.95(s,1H),7.34-7.25(m,2H),7.07-7.00(m,2H),6.88(d,J＝4.6Hz,1H),6.83(d,J＝4.6Hz,1H),6.45(s,2H),4.92(m,1H),4.80(d,J＝5.2Hz,1H),4.64(t,J＝4.9Hz,1H),4.40(m,1H),4.35-4.11(m,4H),3.86(d,J＝4.8Hz,1H),3.79(m,1H),2.22(m,2H),1.80(m,2H),1.29(s,9H),1.22(dd,J＝7.1,1.0Hz,3H),1.13(s,6H)。31P NMR(162MHz，乙腈-d3)δ3.14。LCMS:MS m/z＝657.15[M+1]；tR＝1.68min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝5.60min；HPLC系统：1290 InfinityII.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例94：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(3,3-二甲基环丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)
氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
在室温下向实施例93(50mg，0.0761mmol)和异丁酸酐(0.0631mL，0.381mmol)的溶液中添加DMAP(1.38mg，0.0114mmol)。20分钟后，将反应混合物通过制备型HPLC(0至100％ACN 5分钟，然后100％ACN 8分钟)纯化，得到实施例94。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.95(s,0.6H),7.93(s,0.4H),7.39-7.26(m,2H),7.06(m,2H),6.86(m,1H),6.80(m,1H),6.44(s,2H),6.15(d,J＝6.0Hz,0.4H),6.09(d,J＝5.9Hz,0.6H),5.52(m,1H),4.93(m,1H),4.62(m,1H),4.43-4.27(m,2H),4.19(m,1H),3.94-3.68(m,1H),2.65(m,2H),2.26-2.09(m,2H),1.80(m,2H),1.32-1.25(m,12H),1.23(m,6H),1.17(m,6H),1.13(m,6H)。31PNMR(162MHz，乙腈-d3)δ3.16,2.95。LCMS:MS m/z＝797.41[M+1]；tR＝2.11min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝7.23min(42％),7.28min(58％)；HPLC系统：1290 Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例95：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(3,3-二甲基环丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)
氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
在室温下向实施例93(50mg，0.0761mmol)和丙酸酐(0.0486mL，0.381mmol)的溶液中添加DMAP(1.41mg，0.0114mmol)。20分钟后，将反应混合物通过制备型HPLC(0至100％ACN/水5分钟，100％ACN 8分钟)纯化，得到实施例95。异构体的混合物：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.94(s,0.6H),7.93(s,0.4H),7.38-7.29(m,2H),7.06(m,2H),6.88(m,1H),6.80(m,1H),6.42(s,2H),6.17(d,J＝6.1Hz,0.4H),6.11(d,J＝6.0Hz,0.6H),5.53(m,1H),4.92(m,1H),4.62(m,1H),4.44-4.26(m,2H),4.20(dd,J＝11.6,9.9Hz,0.6H),4.12(dd,J＝11.9,10.1Hz,0.4H),3.92-3.80(m,0.6H),3.79-3.69(m,0.4H),2.52-2.36(m,4H),2.25-2.08(m,2H),1.80(m,2H),1.33-1.25(m,12H),1.21-1.09(m,12H)。31P NMR(162MHz，乙腈-d3)δ3.16,2.95。LCMS:MS m/z＝769.29[M+1]；tR＝2.01min；LC系统：Thermo Accela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝6.81min(40％),6.86min(60％)；HPLC系统：1290 Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例96：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(3,3-二甲基环丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)
氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
在室温下向实施例93(50mg，0.0761mmol)和乙酸酐(0.0360mL，0.381mmol)的溶液中添加DMAP(1.41mg，0.0114mmol)。20分钟后，将反应混合物通过制备型HPLC(0至100％ACN/水5分钟，100％ACN 8分钟)纯化，得到实施例96。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.94(s,0.6H),7.93(s,0.4H),7.33(m 2H),7.06(m,2H),6.89(m,1H),6.80(m,1H),6.44(s,2H),6.16(d,J＝6.1Hz,0.4H),6.10(d,J＝6.0Hz,0.6H),5.58-5.42(m,1H),4.92(dt,J＝13.3,7.1Hz,1H),4.67-4.58(m,1H),4.41-4.27(m,2H),4.17(m,1H),3.93-3.70(m,1H),2.18-2.15(m,2H),2.14(m,3H),2.12(m,3H),1.80(m,2H),1.32-1.26(m,10.8H),1.19-1.08(m,7.2H)。31P NMR(162MHz，乙腈-d3)δ3.18,2.95。LCMS:MS m/z＝741.27[M+1]；tR＝1.90min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝6.37min(40％),6.42min(60％)；HPLC系统：1290 Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离实施例96的各个异构体。
峰1实施例96a(较快洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝741.2[M+1],tR＝1.09min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.14-7.06(m,2H),6.92(s,2H),6.28(d,J＝6.0Hz,1H),5.55(dd,J＝6.0,4.2Hz,1H),4.91(t,J＝7.2Hz,1H),4.65(dt,J＝3.7,1.8Hz,1H),4.42(ddd,J＝14.7,5.7,3.5Hz,2H),3.79(dd,J＝9.2,7.1Hz,1H),2.23-2.08(m,8H),1.81(dt,J＝13.6,7.4Hz,2H),1.31(s,9H),1.20(dd,J＝7.1,1.2Hz,3H),1.12(d,J＝4.1Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.67。
峰2实施例96b(较慢洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝629.2[M+1],tR＝1.11min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.33-7.26(m,2H),7.13-7.03(m,2H),6.90(s,2H),6.19(d,J＝6.0Hz,1H),5.55(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),5.03-4.92(m,1H),4.62(dd,J＝3.8,1.7Hz,1H),4.39(ddd,J＝15.6,6.1,3.9Hz,2H),3.86(dd,J＝9.7,7.1Hz,1H),2.24-2.11(m,8H),1.89-1.76(m,2H),1.37-1.26(m,12H),1.13(d,J＝4.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.72。
中间体R1：L-丙氨酸螺[3.4]辛烷-2-基酯盐酸盐
在0℃在氩气下向搅拌的酸(825mg，4.4mmol)和醇(500mg，4mmol)在50ml无水二氯甲烷中的溶液中添加N-甲基吗啉(1200mg，12mmol)、DMAP(100mg，0.08mmol)和三丙基膦酸环酐(50％于乙酸乙酯中)(3030mg，4.8mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。用水、2x 10％柠檬酸溶液、2x饱和NaHCO3溶液和1x盐水洗涤反应混合物。经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法使用己烷/乙酸乙酯(达到至多30％乙酸乙酯/己烷)作为洗脱剂纯化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.00(p,J＝7.3Hz,2H),4.25(q,J＝7.3Hz,1H),2.29(ddt,J＝12.0,7.4,2.1Hz,2H),1.97(dddd,J＝14.7,12.4,6.2,2.5Hz,2H),1.67-1.49(m,8H),1.44(s,9H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:MS m/z＝298.2[M+1]。
将酯溶解在4N HCl/二噁烷中并在室温下搅拌2小时。蒸馏出溶剂，将残余物用醚处理，过滤沉淀，用醚洗涤，真空干燥，得到中间体R1。MS m/z＝198.2[M+1]。
中间体R2：((4-(叔丁基)苯氧基)(4-硝基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸螺[3.4]辛
烷-2-基酯
向4-硝基苯基二氯磷酸酯(1当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加胺盐酸盐(1当量)，将反应混合物冷却至0℃。向冷却的溶液中添加TEA(1当量)并在0℃搅拌1小时。在0℃向反应混合物中添加苯酚，然后添加TEA(1当量)，并在0至室温下搅拌2小时。将反应混合物用醚稀释并通过过滤除去固体。浓缩滤液，通过快速硅胶柱色谱法使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂(达到30％乙酸乙酯/己烷)分离产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.27-8.19(m,2H),7.44-7.31(m,4H),7.14(ddt,J＝8.7,7.3,1.7Hz,2H),4.96(pd,J＝7.3,1.8Hz,1H),4.20-4.02(m,1H),3.82(t,J＝10.3Hz,1H),2.27(ddq,J＝10.6,4.9,1.8Hz,2H),1.91(ddt,J＝9.4,7.3,4.7Hz,2H),1.71-1.48(m,8H),1.41(dd,J＝7.0,2.3Hz,3H),1.30(d,J＝0.8Hz,9H)。31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ2.89；LCMS:MS m/z＝531.2[M+1]。
中间体R3：((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-
6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(4-(叔丁基)
苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸螺[3.4]辛烷-2-基酯
以与中间体A2类似的方式制备中间体R3，不同的是使用中间体R2(290mg，0.55mmol)代替中间体A1。在用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱的柱色谱法之后分离中间体R3。LCMS:MS m/z＝723.4[M+1]。
实施例97：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸螺[3.4]
辛烷-2-基酯
向((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸螺[3.4]辛烷-2-基酯(300mg，0.42mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加浓盐酸(0.400mL，4.2mmol)并在室温下搅拌2小时。2小时后，将反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离各层，并将有机物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化产物，得到标题化合物，为非对映体的1:1混合物。将该物质通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)进一步纯化以分离各个异构体。
第一洗脱液实施例97a：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.35-7.27(m,2H),7.11-7.01(m,2H),6.99-6.88(m,2H),4.80(d,J＝5.4Hz,1H),4.53-4.26(m,3H),4.18(t,J＝5.5Hz,1H),3.93-3.74(m,1H),2.32-2.18(m,2H),1.94(ddd,J＝12.2,8.9,5.5Hz,2H),1.68-1.49(m,8H),1.29(s,9H),1.25(dd,J＝7.2,1.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.85；LCMS:MS m/z＝683.3[M+1]。
第二洗脱液实施例97b：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,1H),7.38-7.28(m,2H),7.17-7.07(m,2H),7.01-6.88(m,2H),4.81(d,J＝5.4Hz,1H),4.49-4.35(m,2H),4.29(ddd,J＝10.4,5.9,4.2Hz,1H),4.18(t,J＝5.6Hz,1H),3.85(dq,J＝9.8,7.1Hz,1H),2.33-2.16(m,2H),1.91(ddd,J＝12.1,7.1,4.3Hz,2H),1.66-1.49(m,8H),1.37-1.25(m,12H)；31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.80；LCMS:MS m/z＝683.3[M+1]。
实施例98：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-氧代-1-(螺[3.4]辛烷-2-基氧基)丙-2-基)氨基)磷酰
基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
在室温下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸螺[3.4]辛烷-2-基酯(15mg，0.022mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.7mg，0.022mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中添加乙酸酐(7mg，0.044mmol)。30分钟后，将反应混合物用几滴水淬灭。将该物质通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化，得到作为各个异构体的产物。
第一洗脱液实施例98a：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.39-7.28(m,2H),7.15-7.04(m,2H),6.92(s,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,1H),5.55(dd,J＝6.0,4.2Hz,1H),4.74-4.58(m,1H),4.42(qdd,J＝11.6,5.8,3.6Hz,2H),3.78(dq,J＝9.3,7.1Hz,1H),2.30-2.19(m,2H),2.15(d,J＝12.5Hz,6H),1.92(ddt,J＝10.5,6.2,3.4Hz,2H),1.65-1.50(m,8H),1.31(s,9H),1.19(dd,J＝7.2,1.2Hz,3H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.72；LCMS:MSm/z＝767.4[M+1]。
第二洗脱液实施例98b：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.35-7.26(m,2H),7.14-7.03(m,2H),6.90(s,2H),6.19(d,J＝5.9Hz,1H),5.62-5.47(m,1H),5.01-4.89(m,1H),4.62(qd,J＝4.1,1.7Hz,1H),4.52-4.27(m,3H),3.86(dq,J＝9.7,7.0Hz,1H),2.35-2.21(m,2H),2.15(d,J＝14.1Hz,6H),2.03-1.88(m,3H),1.67-1.47(m,8H),1.36-1.24(m,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.68；LCMS:MS m/z＝767.4[M+1]。
实施例99：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-氧代-1-(螺[3.4]辛烷-2-基氧基)丙-2-基)氨基)磷酰
基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
在室温下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸螺[3.4]辛烷-2-基酯(15mg，0.022mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.7mg，0.022mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中添加丙酸酐(7mg，0.044mmol)。30分钟后，将反应混合物用几滴水淬灭。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化混合物，得到各个异构体。
第一洗脱液实施例99a：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.41-7.28(m,2H),7.16-7.06(m,2H),6.97-6.88(m,2H),6.29(d,J＝6.0Hz,1H),5.57(dd,J＝6.0,4.1Hz,1H),4.65(qd,J＝3.6,2.0Hz,1H),4.42(qdd,J＝11.5,5.8,3.6Hz,2H),3.79(dq,J＝9.2,7.1Hz,1H),2.55-2.35(m,4H),2.31-2.17(m,2H),1.92(tt,J＝10.9,3.7Hz,2H),1.68-1.44(m,9H),1.31(s,10H),1.25-1.10(m,10H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.73；LCMS:MS m/z＝795.4[M+1]。
第二洗脱剂实施例99b：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.35-7.25(m,2H),7.13-7.02(m,2H),6.97-6.85(m,2H),6.19(d,J＝5.9Hz,1H),5.57(dd,J＝5.9,4.1Hz,1H),4.94(q,J＝7.3Hz,1H),4.62(qd,J＝4.0,1.7Hz,1H),4.39(qdd,J＝11.5,6.1,3.8Hz,2H),3.86(dq,J＝9.8,7.1Hz,1H),2.59-2.35(m,4H),2.33-2.18(m,2H),1.94(dddd,J＝12.3,6.1,4.5,1.8Hz,2H),1.70-1.46(m,8H),1.36-1.25(m,12H),1.18(dt,J＝18.9,7.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.70；LCMS:MS m/z＝795.4[M+1]。
实施例100：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-氧代-1-(螺[3.4]辛烷-2-基氧基)丙-2-基)氨基)磷酰
基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
在室温下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸螺[3.4]辛烷-2-基酯(15mg，0.022mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.7mg，0.022mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中添加异丁酸酐(7mg，0.044mmol)。30分钟后，将反应混合物用几滴水淬灭。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化混合物，得到作为各个异构体的产物。
第一洗脱液实施例100a：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.38-7.24(m,2H),7.14-7.04(m,2H),6.95-6.84(m,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,1H),5.56(dd,J＝5.9,3.8Hz,1H),4.68-4.57(m,1H),4.50-4.35(m,2H),3.79(dq,J＝9.2,7.1Hz,1H),2.66(dp,J＝22.8,7.0Hz,2H),2.30-2.17(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.64-1.50(m,8H),1.33-1.11(m,24H)；31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.73；LCMS:MS m/z＝823.4[M+1]。
第二洗脱液实施例100b：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝2.6Hz,1H),7.37-7.24(m,2H),7.08(ddd,J＝8.9,7.8,1.3Hz,2H),6.99-6.82(m,2H),6.16(d,J＝5.9Hz,1H),5.56(dd,J＝5.9,3.8Hz,1H),4.95(q,J＝7.3Hz,1H),4.61(dd,J＝3.9,1.8Hz,1H),4.51-4.30(m,2H),3.87(dt,J＝9.8,7.1Hz,1H),2.66(ddt,J＝24.3,14.0,7.0Hz,2H),2.35-2.17(m,2H),2.07-1.88(m,2H),1.70-1.48(m,8H),1.33-1.23(m,18H),1.19(d,J＝7.0Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.73；LCMS:MS m/z＝823.4[M+1]。
中间体R4：L-丙氨酸环丙基甲酯盐酸盐
在0℃在氩气下向搅拌的酸(825mg，4.4mmol)和醇(500mg，4mmol)在50ml无水二氯甲烷中的溶液中添加N-甲基吗啉(1200mg，12mmol)、DMAP(100mg，0.08mmol)和三丙基膦酸环酐(50％于乙酸乙酯中)(3030mg，4.8mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。用水、2x 10％柠檬酸溶液、2x饱和NaHCO3溶液和1x盐水洗涤反应混合物。经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法使用己烷/乙酸乙酯(达到至多30％乙酸乙酯/己烷)作为洗脱剂纯化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.00(p,J＝7.3Hz,2H),4.25(q,J＝7.3Hz,1H),2.29(ddt,J＝12.0,7.4,2.1Hz,2H),1.97(dddd,J＝14.7,12.4,6.2,2.5Hz,2H),1.67-1.49(m,8H),1.44(s,9H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:MS m/z＝298.2[M+1]。
将酯溶解在4N HCl/二噁烷中并在室温下搅拌2小时。蒸馏出溶剂，将残余物用醚处理，过滤沉淀，用醚洗涤，真空干燥，得到中间体R1。MS m/z＝198.2[M+1]。
中间体R5：((4-(叔丁基)苯氧基)(4-硝基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丙基甲酯
向4-硝基苯基二氯磷酸酯(1当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加胺盐酸盐(1当量)，将反应混合物冷却至0℃。向冷却的溶液中添加TEA(1当量)并在0℃搅拌1小时。在0℃向反应混合物中添加苯酚，然后添加TEA(1当量)，并在0至室温下搅拌2小时。将反应混合物用醚稀释并通过过滤除去固体。浓缩滤液，通过快速硅胶柱色谱法使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂(达到30％乙酸乙酯/己烷)分离产物。LCMS:MS m/z＝477.2[M+1]。
中间体R6：((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-
6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(4-(叔丁基)
苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丙基甲酯
以与中间体A2类似的方式制备中间体R6，不同的是使用中间体R5(180mg，0.4mmol)代替中间体A1。在用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱的柱色谱法之后分离中间体R6。LCMS:MS m/z＝669.3[M+1]。
实施例101：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丙基
甲酯
向((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丙基甲酯(200mg，0.3mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加浓盐酸(11.7M，0.400mL，4.2mmol)并在室温下搅拌2小时。2小时后，将反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离各层，并将有机物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化产物，得到标题化合物，为非对映体的1:1混合物。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)进一步纯化少量化合物，得到作为各个异构体的产物。
第一洗脱液实施例101a：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.34-7.24(m,2H),7.10-7.00(m,2H),6.93(d,J＝1.1Hz,2H),4.80(d,J＝5.5Hz,1H),4.53-4.25(m,3H),4.19(t,J＝5.5Hz,1H),4.00-3.78(m,3H),1.34-1.25(m,13H),1.20-1.03(m,1H),0.62-0.47(m,2H),0.27(dt,J＝6.1,4.5Hz,2H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.91；LCMS:MS m/z＝629.20[M+1]。
第二洗脱液实施例101b：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,1H),7.35-7.29(m,2H),7.14-7.08(m,2H),6.96(d,J＝4.6Hz,1H),6.91(d,J＝4.6Hz,1H),4.86-4.78(m,1H),4.48-4.35(m,2H),4.35-4.24(m,1H),4.20(t,J＝5.5Hz,1H),3.97-3.80(m,4H),1.30(s,12H),1.19-0.99(m,1H),0.60-0.47(m,2H),0.25(dt,J＝5.7,4.4Hz,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.81；LCMS:MS m/z＝629.20[M+1]。
实施例102：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(环丙基甲氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲
基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
在室温下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丙基甲酯(15mg，0.022mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.7mg，0.022mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中添加乙酸酐(7mg，0.044mmol)。30分钟后，将反应混合物用几滴水淬灭。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到作为单一异构体的产物。
第一洗脱液实施例102a：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.41-7.27(m,2H),7.09(dd,J＝8.8,1.4Hz,2H),6.91(s,2H),6.28(d,J＝6.0Hz,1H),5.55(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),4.64(dt,J＝5.7,2.8Hz,1H),4.50-4.33(m,2H),4.00-3.71(m,4H),2.15(d,J＝11.4Hz,7H),1.30(s,11H),1.20(dd,J＝7.2,1.2Hz,3H),1.15-0.99(m,1H),0.58-0.45(m,2H),0.25(dt,J＝6.0,4.4Hz,2H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.73；LCMS:MS m/z＝713.30[M+1]。
第二洗脱液实施例102b：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝6.6Hz,1H),7.40-7.23(m,2H),7.08(td,J＝9.4,8.8,1.3Hz,2H),6.91(d,J＝7.2Hz,2H),6.24(dd,J＝36.7,6.0Hz,1H),5.55(ddd,J＝6.1,4.3,2.0Hz,1H),4.70-4.57(m,1H),4.40(ddtd,J＝17.5,11.5,6.1,3.7Hz,2H),3.99-3.75(m,3H),2.15(d,J＝14.2Hz,6H),1.30(d,J＝7.0Hz,12H),1.10(ddd,J＝7.8,4.4,3.0Hz,1H),0.53(dtd,J＝6.8,5.5,3.4Hz,2H),0.26(ddd,J＝6.1,5.0,2.7Hz,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.70；LCMS:MS m/z＝713.30[M+1]。
实施例103：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(环丙基甲氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲
基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
在室温下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丙基甲酯(15mg，0.022mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.7mg，0.022mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中添加丙酸酐(7mg，0.044mmol)。30分钟后，将反应混合物用几滴水淬灭。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到作为各个异构体的产物。
第一洗脱液实施例103a：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝3.9Hz,1H),7.35-7.23(m,2H),7.14-7.02(m,2H),6.97-6.85(m,2H),6.19(d,J＝6.0Hz,1H),5.57(dd,J＝5.9,4.1Hz,1H),4.62(qd,J＝3.9,1.7Hz,1H),4.40(dddd,J＝17.4,11.5,6.1,3.8Hz,2H),4.03-3.76(m,3H),2.55-2.35(m,4H),1.34-1.26(m,12H),1.18(dt,J＝18.3,7.5Hz,6H),1.12-1.06(m,0H),0.57-0.50(m,2H),0.26(t,J＝5.3Hz,2H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.75；LCMS:MS m/z＝755.20[M+1]。
第二洗脱液实施例103b：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝3.9Hz,1H),7.35-7.23(m,2H),7.14-7.02(m,2H),6.97-6.85(m,2H),6.19(d,J＝6.0Hz,1H),5.57(dd,J＝5.9,4.1Hz,1H),4.62(qd,J＝3.9,1.7Hz,1H),4.40(dddd,J＝17.4,11.5,6.1,3.8Hz,2H),4.03-3.76(m,3H),2.55-2.35(m,4H),1.34-1.26(m,12H),1.18(dt,J＝18.3,7.5Hz,6H),1.12-1.06(m,0H),0.57-0.50(m,2H),0.26(t,J＝5.3Hz,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.68；LCMS:MS m/z＝755.20[M+1]。
实施例104：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(环丙基甲氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲
基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
在室温下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丙基甲酯(15mg，0.022mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.7mg，0.022mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中添加异丁酸酐(7mg，0.044mmol)。30分钟后，将反应混合物用几滴水淬灭。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到作为单独异构体的产物。
第一洗脱液实施例104a：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.14-7.04(m,2H),6.96-6.83(m,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,1H),5.56(dd,J＝6.0,3.8Hz,1H),4.68-4.56(m,1H),4.43(qdd,J＝11.5,5.6,3.5Hz,2H),4.01-3.73(m,4H),2.65(dp,J＝21.1,7.0Hz,2H),1.30(s,9H),1.29-1.17(m,19H),1.10(ddd,J＝7.7,4.7,3.0Hz,1H),0.60-0.45(m,2H),0.26(dt,J＝5.9,4.4Hz,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.68；LCMS:MSm/z＝769.3[M+1]。
第二洗脱液实施例104b：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.40-7.21(m,2H),7.09(td,J＝9.2,1.3Hz,2H),6.96-6.80(m,2H),6.22(dd,J＝46.0,6.0Hz,1H),5.56(dt,J＝5.9,3.6Hz,1H),4.62(dqd,J＝7.5,3.9,2.1Hz,1H),4.40(qdd,J＝11.4,6.0,3.8Hz,2H),4.02-3.79(m,3H),2.82-2.53(m,2H),1.34-1.21(m,19H),1.19(d,J＝7.0Hz,7H),1.10(td,J＝7.8,3.8Hz,1H),0.63-0.46(m,2H),0.38-0.19(m,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.67；LCMS:MS m/z＝769.3[M+1]。
实施例105：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-((3,3-二甲基戊基)氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧
基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
在室温下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基戊酯即中间体S4(15mg，0.022mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.7mg，0.022mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中添加异丁酸酐(7mg，0.044mmol)。30分钟后，将反应混合物用几滴水淬灭。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到作为各个异构体的产物。
第一洗脱液实施例105a：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.14-7.04(m,2H),6.96-6.83(m,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,1H),5.56(dd,J＝6.0,3.8Hz,1H),4.68-4.56(m,1H),4.43(qdd,J＝11.5,5.6,3.5Hz,2H),4.01-3.73(m,4H),2.65(dp,J＝21.1,7.0Hz,2H),1.30(s,9H),1.29-1.17(m,19H),1.10(ddd,J＝7.7,4.7,3.0Hz,1H),0.60-0.45(m,2H),0.26(dt,J＝5.9,4.4Hz,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.66；LCMS:MSm/z＝729.30[M+1]。
第二洗脱液实施例105b：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.28(dd,J＝8.8,7.1Hz,2H),7.23-7.09(m,3H),6.91-6.79(m,2H),6.22(d,J＝5.9Hz,1H),5.58(dd,J＝5.8,4.0Hz,1H),4.69-4.57(m,1H),4.53-4.31(m,2H),4.12(qt,J＝10.8,7.5Hz,2H),3.87(dq,J＝9.9,7.2Hz,1H),2.55-2.33(m,5H),1.51(t,J＝7.6Hz,2H),1.37-1.09(m,13H),0.93-0.78(m,10H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.53；LCMS:MS m/z＝729.30[M+1]。
实施例106：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-((3,3-二甲基戊基)氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧
基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
在室温下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基戊酯即中间体S4(15mg，0.022mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.7mg，0.022mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中添加乙酸酐(7mg，0.044mmol)。30分钟后，将反应混合物用几滴水淬灭。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到作为各个异构体的产物。
第一洗脱液实施例106a：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.39-7.27(m,2H),7.24-7.14(m,3H),6.97-6.87(m,2H),6.30(d,J＝6.0Hz,1H),5.57(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),4.65(qd,J＝3.5,1.9Hz,1H),4.54-4.32(m,2H),4.16-4.01(m,2H),3.80(dq,J＝9.2,7.1Hz,1H),2.15(d,J＝12.2Hz,6H),1.55-1.43(m,2H),1.24(q,J＝7.5Hz,2H),1.19(dd,J＝7.2,1.2Hz,3H),0.86(s,6H),0.82(t,J＝7.5Hz,3H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.64；LCMS:MS m/z＝701.30[M+1]。
第二洗脱液实施例106b：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.37-7.22(m,2H),7.24-7.10(m,3H),6.86(s,2H),6.20(d,J＝5.9Hz,1H),5.55(dd,J＝5.9,4.3Hz,1H),4.63(qd,J＝4.0,1.7Hz,1H),4.40(qdd,J＝11.5,6.0,3.9Hz,2H),4.21-4.01(m,2H),3.87(dq,J＝10.1,7.1Hz,1H),2.24-2.08(m,6H),1.51(t,J＝7.6Hz,2H),1.34-1.18(m,6H),0.88(s,6H),0.87-0.80(m,4H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.54；LCMS:MS m/z＝701.30[M+1]。
实施例107：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-环丁氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋
喃-3,4-二基二丙酸酯
在室温下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯(15mg，0.022mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.7mg，0.022mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中添加丙酸酐(7mg，0.044mmol)。30分钟后，将反应混合物用几滴水淬灭。通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)纯化残余物，得到作为异构体的混合物的产物。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.37-7.26(m,2H),7.23-7.14(m,3H),6.92(s,1H),6.89-6.83(m,1H),6.32(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.23(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.62-5.57(m,1H),4.92-4.86(m,1H),4.69-4.59(m,1H),4.51-4.33(m,2H),3.91-3.72(m,1H),2.55-2.39(m,4H),2.35-2.24(m,2H),2.10-1.97(m,2H),1.85-1.73(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.23-1.13(m,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.76-3.48(m)。LCMS:MS m/z＝685.7,685.7[M+1],tR＝0.97,0.98min。
实施例108：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-氰
基四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例108，不同的是使用((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯。立体异构体的混合物：1H NMR((400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.38-7.32(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.12-7.05(m,2H),6.95-6.88(m,2H),6.29(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.19(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.61-5.56(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.49-4.34(m,2H),4.17-4.04(m,2H),3.92-3.83(m,0.5H),3.81-3.72(m,0.5H),2.52-2.38(m,4H),1.34-1.12(m,21H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.86-3.58(m)。LCMS:MS m/z＝715.8,715.8[M+1],tR＝1.04,1.05min。
实施例109：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-环丁氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋
喃-3,4-二基双(3-甲基丁酸酯)
以与实施例107类似的方式制备实施例109，不同的是使用3-甲基丁酸酐代替丙酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.36-7.26(m,2H),7.22-7.15(m,3H),6.93-6.90(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.37(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.28(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.62-5.56(m,1H),4.92-4.88(m,1H),4.66-4.58(m,1H),4.51-4.34(m,2H),3.90-3.74(m,1H),2.36-1.97(m,10H),1.84-1.73(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.31-1.27(m,1.5H),1.21-1.17(m,1.5H),1.05-0.99(m,6H),0.97-0.92(m,6H)。31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.74-3.45(m)。LCMS:MS m/z＝741.8,741.8[M+1],tR＝1.11,1.12min。
实施例110：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲
基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例110，不同的是使用((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.36-7.33(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.12-7.05(m,2H),6.94-6.87(m,2H),6.29(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.18(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.61-5.55(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.48-4.33(m,2H),4.11-3.78(m,3H),2.52-2.39(m,4H),1.55-1.44(m,1H),1.41-1.27(m,15H),1.23-1.13(m,7H),0.93-0.86(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.81-3.55(m)。LCMS:MS m/z＝771.7,771.7[M+1],tR＝1.18,1.20min。
中间体D1a：(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸2-甲氧基-2-甲基丙酯盐酸盐
在0℃在氩气气氛下向(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(2.54g，24.0mmol)和2-甲基，2-甲氧基-1-丙醇(2.24g，22mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加NMM(7.19mL，65.4mmol)。10分钟后，添加DMAP(53mg，0.44mmol)和T3P(15.6mL，26mmol，50％于EtOAc中)。使反应升温至室温并搅拌2小时。将反应物用水(30mL)、10％柠檬酸水溶液(2×30mL)、饱和NaHCO3水溶液然后用盐水洗涤。将有机物上样到40g硅胶上并用二氯甲烷:乙酸乙酯的3:1混合物洗涤。将残余物吸收在THF:浓HCl的4:1的混合物中。30分钟后，将反应物浓缩，得到中间体D1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,3H),4.17-4.07(m,2H),4.00(d,J＝11.3Hz,1H),3.12(s,3H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H),1.16-1.10(m,6H)。
中间体D2：((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-甲氧基-2-甲
基丙酯
在-78℃，在氩气气氛下，向三氯氧磷(V)(5.00g，32.6mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中添加4-叔丁基苯酚(4.90g，32.6mmol)。经5分钟缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(5.68mL，32.6mmol)。15分钟后，使反应升温至0℃。15分钟后，将反应冷却至-78℃。添加D1a(6.84g，32.6mmol)。经5分钟缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(11.4mL，65.2mmol)。30分钟后，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(6.0g，32.6mmol)。经5分钟缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(5.68mL，32.6mmol)。15分钟后，使反应升温至室温。30分钟后，用乙酸(5mL)酸化反应物。用水(50mL)洗涤反应物。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将产物通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到中间体D2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.38(m,2H),7.20-7.11(m,2H),6.97-6.87(m,1H),4.06-3.87(m,3H),3.09(s,3H),1.36-1.29(m,3H),1.30-1.24(m,9H),1.09(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-153.99--154.53(m,2F),-160.66--161.08(m,1F),-163.49--163.83(m,2F)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ0.85-0.45(m)。LCMS:MS m/z＝554.7[M+1],tR＝1.21min。
实施例111：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-甲氧
基-2-甲基丙酯
在0℃，在氩气气氛下向D2(0.366g，0.664mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(根据WO2017049060制备，0.200g，0.604mmol)和氯化镁(0.058g，0.604mmol)在乙腈(6mL)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.263mL，1.51mmol)。10分钟后，将反应加热至50℃。2小时后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并将有机物用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体D3(LCMS:MS m/z＝701.8和701.8[M+1],tR＝1.01和1.03min；LC系统：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min)。将中间体D3吸收在四氢呋喃(2mL)中并添加浓盐酸(11.7M，0.400mL，4.66mmol)。2小时后，将反应用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离各层，并将有机物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将产物通过HPLC色谱法(0-100％乙腈的水溶液)纯化，得到标题化合物。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.35-7.28(m,2H),7.13-7.09(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.98-6.91(m,2H),4.82-4.78(m,1H),4.48-4.27(m,3H),4.21-4.14(m,1H),4.07-4.03(m,1H),4.01-3.89(m,2H),3.22-3.19(m,3H),1.35-1.26(m,12H),1.19-1.15(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.81-3.59(m)。LCMS:MS m/z＝661.9,661.9[M+1],tR＝0.87,0.88min。
中间体D4：L-丙氨酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯盐酸盐
以与中间体D1类似的方式制备中间体D4，不同的是使用2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇代替2-甲基，2-甲氧基-丙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,3H),4.36-4.28(m,1H),4.27-4.20(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.65(t,J＝4.7Hz,2H),3.56-3.52(m,2H),3.49-3.39(m,4H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体D5：((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-(2-乙氧基乙
氧基)乙酯
以与中间体D2类似的方式制备中间体D5，不同的是使用中间体D4代替中间体D1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.40(m,2H),7.21-7.10(m,2H),6.96-6.86(m,1H),4.22-4.08(m,2H),4.05-3.93(m,1H),3.60-3.56(m,2H),3.52-3.48(m,2H),3.46-3.36(m,4H),1.32-1.29(m,3H),1.28-1.25(m,9H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ2.72--4.57(m)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-154.10--154.35(m,2F),-160.70--161.09(m,1F),-163.50--163.90(m,2F)。LCMS:MS m/z＝584.4[M+1],tR＝1.19min。
实施例112：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-(2-乙
氧基乙氧基)乙酯
以与化合物111类似的方式制备化合物112，不同的是使用中间体D5代替中间体D2。中间体D6：((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯。LCMS:MS m/z＝731.4.8,731.4[M+1],tR＝0.98,1.00min。化合物112：立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,0.5H),7.88(s,0.5H),7.35-7.29(m,2H),7.14-7.05(m,2H),6.99-6.90(m,2H),4.84-4.78(m,1H),4.66(s,1H),4.47-4.15(m,5H),3.92-3.81(m,1H),3.71-3.47(m,8H),1.33-1.22(m,12H),1.20-1.15(m,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.97-3.59(m)。LCMS:MS m/z＝691.8,691.8[M+1],tR＝0.85,0.86min。
中间体D7：L-丙氨酸2,2-二甲基丁酯盐酸盐
以与中间体D1类似的方式制备中间体D7，不同的是使用2,2-二甲基丁醇代替2-甲基，2-甲氧基-1-丙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,3H),4.12(q,J＝7.2Hz,1H),3.96(d,J＝10.6Hz,1H),3.83(d,J＝10.6Hz,1H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H),1.29(q,J＝7.5Hz,2H),0.88(s,6H),0.81(t,J＝7.5Hz,3H)。
中间体D8：((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2,2-二甲基丁酯
将中间体D7(18.3g，59.93mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中并在0℃依次添加二氯磷酸苯酯(9.81mL，65.92mmol)然后是三乙胺(18.28mL，131.84mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，然后依次添加五氟苯酚(11.03g，59.93mmol)和三乙胺(10.80mL，78.05mmol)，然后使所得混合物升温至室温。3小时后，将反应混合物冷却至0℃并滤出固体，将滤液用饱和氯化铵水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥并通过3cm硅胶层过滤，将该硅胶层用1:1乙酸乙酯和二氯甲烷混合物(100mL)洗涤。将合并的有机物减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物中间体D8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.40(m,2H),7.28-7.20(m,3H),6.98-6.90(m,1H),4.08-3.98(m,1H),3.84-3.72(m,2H),1.35-1.29(m,3H),1.28-1.21(m,2H),0.83(s,6H),0.76(t,J＝7.5Hz,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ0.65-0.34(m)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-154.02--154.46(m,2F),-160.59--160.88(m,1F),-163.39--163.85(m,2F)。LCMS:MS m/z＝496.6[M+1],tR＝1.22min。
中间体D9：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2,2-二甲基丁酯
以与化合物130类似的方式制备中间体D9，不同的是使用中间体D8代替中间体D2。中间体D9：LCMS:MS m/z＝643.4,643.4[M+1],tR＝1.00,1.02min。立体异构体的混合物：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.35-7.27(m,2H),7.23-7.14(m,3H),6.95-6.89(m,2H),4.82-4.79(m,1H),4.48-4.27(m,3H),4.23-4.16(m,1H),3.98-3.84(m,2H),3.81-3.70(m,1H),1.36-1.25(m,5H),0.91-0.78(m,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.90-3.57(m)。LCMS:MS m/z＝603.9,603.9[M+1],tR＝0.85,0.87min。
实施例113：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-氰
基四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
以与化合物107类似的方式制备化合物113，不同的是使用化合物15代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.38-7.33(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.95-6.87(m,2H),6.30(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.19(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.62-5.57(m,1H),4.69-4.62(m,1H),4.49-4.32(m,2H),3.93-3.84(m,0.5H),3.82-3.72(m,0.5H),3.68-3.63(m,3H),2.54-2.39(m,4H),1.35-1.10(m,18H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.78-3.56(m)。LCMS:MS m/z＝701.8,701.8[M+1],tR＝1.02,1.03min。
实施例114：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-(2,2-二甲基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲
基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例107类似的方式制备实施例114，不同的是使用中间体D9代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用2-甲基丙酸酐代替丙酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.36-7.25(m,2H),7.21-7.13(m,3H),6.92-6.89(m,1H),6.86(d,J＝4.6Hz,0.5H),6.83(d,J＝4.7Hz,0.5H),6.29(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.20(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.60-5.54(m,1H),4.67-4.58(m,1H),4.51-4.37(m,2H),3.99-3.83(m,2H),3.80-3.74(m,1H),2.74-2.59(m,2H),1.35-1.15(m,17H),0.89-0.80(m,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.79-3.38(m)。LCMS:MS m/z＝743.7,743.7[M+1],tR＝1.12min。
实施例115：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷
酰基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例112类似的方式制备实施例115，不同的是使用实施例131代替实施例132。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89-7.86(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.12-7.05(m,2H),6.94-6.86(m,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.16(d,J＝6.0Hz,0.5H),5.60-5.53(m,1H),4.67-4.58(m,1H),4.47-4.36(m,2H),4.27-4.17(m,2H),3.96-3.85(m,0.5H),3.82-3.73(m,0.5H),3.71-3.47(m,8H),2.78-2.53(m,2H),1.33-1.14(m,27H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.76-3.46(m)。LCMS:MS m/z＝831.8[M+1],tR＝1.12min。
实施例116：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰
基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例114类似的方式制备实施例116，不同的是使用实施例111代替中间体D9。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.88(s,0.5H),7.36-7.32(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.12-7.05(m,2H),6.93-6.85(m,2H),6.27(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.14(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.58-5.54(m,1H),4.67-4.60(m,1H),4.49-4.36(m,2H),4.10-4.03(m,1H),4.00-3.84(m,2H),3.22-3.20(m,3H),2.73-2.59(m,2H),1.35-1.22(m,18H),1.21-1.16(m,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.79-3.48(m)。LCMS:MS m/z＝801.8[M+1],tR＝1.13min。
实施例117：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-(环丁基甲氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四
氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例114类似的方式制备实施例117，不同的是使用实施例((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁基甲酯代替中间体D9。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89-7.86(m,1H),7.37-7.26(m,2H),7.22-7.13(m,3H),6.93-6.89(m,1H),6.87(d,J＝4.7Hz,0.5H),6.83(d,J＝4.6Hz,0.5H),6.30(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.20(d,J＝5.8Hz,0.5H),5.61-5.56(m,1H),4.69-4.60(m,1H),4.51-4.34(m,2H),4.12-3.97(m,2H),3.93-3.77(m,1H),2.74-2.55(m,2H),2.10-1.71(m,4H),1.34-1.14(m,18H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.82-3.40(m)。LCMS:MS m/z＝727.8,727.8[M+1],tR＝1.08,1.10min。
中间体D10：((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丁酯
以与中间体D2类似的方式制备中间体D10，不同的是使用(2S)-2-氨基丙酸异丁酯盐酸盐代替中间体D1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.34(m,2H),7.21-7.10(m,2H),6.93-6.80(m,1H),4.05-3.94(m,1H),3.88-3.74(m,2H),1.89-1.77(m,1H),1.35-1.20(m,12H),0.93-0.79(m,6H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-153.98--154.44(m,2F),-160.71--161.09(m,1F),-163.46--163.83(m,2F)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ1.11-0.33(m)。LCMS:MS m/z＝524.3[M+1],tR＝1.08,1.23min。
实施例118：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丁酯
以与实施例111类似的方式制备实施例118(磷处的异构体的1:1混合物)，不同的是使用中间体D10代替中间体D2。中间体D11：LCMS:MS m/z＝671.3,671.3[M+1],tR＝1.06,1.09min。化合物118：立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.35-7.29(m,2H),7.13-7.09(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.98-6.91(m,2H),4.82-4.79(m,1H),4.49-4.36(m,2H),4.35-4.26(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.94-3.78(m,3H),1.94-1.84(m,1H),1.33-1.26(m,12H),0.94-0.89(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.95-3.73(m)。LCMS:MS m/z＝631.9,631.9[M+1],tR＝0.92,0.94min。
中间体D12：((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-苯基丙氨酸己酯
以与中间体D2类似的方式制备中间体D12，不同的是使用L-苯基丙氨酸己酯盐酸盐代替中间体D1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.30(m,2H),7.30-7.10(m,5H),7.09-6.94(m,3H),4.11-4.02(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.09-2.79(m,2H),1.51-1.01(m,17H),0.89-0.77(m,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ0.83-0.02(m)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-153.86--154.36(m,2F),-160.58--161.08(m,1F),-163.24--163.94(m,2F)。LCMS:MS m/z＝628.2[M+1],tR＝1.40min。
实施例119：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-苯基丙氨酸己
酯
以与实施例111类似的方式制备实施例119，不同的是使用中间体D12代替中间体D2。中间体D13：LCMS:MS m/z＝775.2,775.2[M+1],tR＝1.22,1.24min。实施例119；立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.29-7.14(m,7H),7.01-6.91(m,4H),4.77(d,J＝5.5Hz,0.5H),4.74(d,J＝5.4Hz,0.5H),4.31-4.24(m,1H),4.18-3.90(m,6H),3.05-2.96(m,1H),2.88-2.80(m,1H),1.56-1.44(m,2H),1.35-1.19(m,15H),0.92-0.83(m,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.81-3.61(m,0.5P),3.46-3.26(m,0.5P)。LCMS:MS m/z＝735.8,735.8[M+1],tR＝1.10,1.11min。
中间体D14：((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸己酯
以与中间体D2类似的方式制备中间体D14，不同的是使用L-丙氨酸己酯盐酸盐代替中间体D1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.39(m,2H),7.20-7.10(m,2H),6.93-6.80(m,1H),4.07-3.92(m,3H),1.57-1.47(m,2H),1.35-1.19(m,18H),0.89-0.78(m,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-154.05--154.46(m,2F),-160.63--161.18(m,1F),-163.37--163.90(m,2F)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ0.79-0.40(m)。LCMS:MS m/z＝552.2[M+1],tR＝1.36min。
实施例120：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸己酯
以与实施例111类似的方式制备实施例120，不同的是使用中间体D14代替中间体D2。中间体D15：LCMS:MS m/z＝699.3,699.3[M+1],tR＝1.14,1.17min。化合物120：立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,0.5H),7.88(s,0.5H),7.36-7.28(m,2H),7.14-7.09(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.99-6.91(m,2H),4.83-4.77(m,1H),4.48-4.36(m,2H),4.35-4.24(m,1H),4.20-4.15(m,1H),4.13-3.97(m,2H),3.94-3.79(m,1H),1.65-1.53(m,2H),1.39-1.22(m,18H),0.92-0.86(m,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.00-3.73(m)。LCMS:MS m/z＝659.8,659.8[M+1],tR＝1.01,1.03min。
中间体D16：((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2,2-二甲基丁
酯
以与中间体D2类似的方式制备中间体D16，不同的是使用L-丙氨酸2,2-二甲基丁酯盐酸盐代替中间体D1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.39(m,2H),7.19-7.11(m,2H),6.92-6.83(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.82-3.72(m,2H),1.34-1.31(m,3H),1.29-1.22(m,11H),0.84-0.81(m,6H),0.77(t,J＝7.5Hz,3H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-153.96--154.42(m,2F),-160.68--161.08(m,1F),-163.52--163.90(m,2F)。LCMS:MS m/z＝552.3[M+1],tR＝1.34。
实施例121：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2,2-二
甲基丁酯
以与实施例111类似的方式制备实施例121，不同的是使用中间体D16代替中间体D2。中间体D17：LCMS:MS m/z＝699.3,699.3[M+1],tR＝1.13,1.15min。化合物121，立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.90(s,0.5H),7.88(s,0.5H),7.35-7.27(m,2H),7.14-7.09(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.98-6.93(m,2H),4.82-4.78(m,1H),4.48-4.27(m,3H),4.20-4.15(m,1H),3.97-3.83(m,2H),3.81-3.72(m,1H),1.37-1.25(m,14H),0.91-0.80(m,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.99-3.71(m)。LCMS:MS m/z＝659.8,659.8[M+1],tR＝0.99,1.00min。
实施例122：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-异丁氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-
氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例114类似的方式制备实施例122，不同的是使用实施例118代替中间体D9。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.36-7.32(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.94-6.85(m,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.16(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.59-5.54(m,1H),4.68-4.59(m,1H),4.49-4.35(m,2H),3.96-3.78(m,3H),2.75-2.58(m,2H),1.97-1.84(m,1H),1.34-1.18(m,24H),0.95-0.90(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.81-3.56(m)。LCMS:MS m/z＝771.8,771.8[M+1],tR＝1.18,1.20min。
实施例123：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(己氧基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)
甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例114类似的方式制备实施例123，不同的是使用实施例119代替中间体D9。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.29-7.17(m,6H),7.11-7.06(m,1H),7.02-6.82(m,4H),6.30(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.13(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.49-5.45(m,0.5H),5.45-5.41(m,0.5H),4.52-4.46(m,1H),4.29-3.94(m,5H),3.08-3.01(m,0.5H),3.00-2.93(m,0.5H),2.88-2.77(m,1H),2.76-2.56(m,2H),1.57-1.48(m,2H),1.32-1.15(m,27H),0.93-0.85(m,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.84-3.46(m,0.5P),3.39-2.94(m,0.5P)。LCMS:MS m/z＝875.5[M+1],tR＝1.32min。
实施例124：((((2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-双((乙氧基羰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-
L-丙氨酸乙酯
向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯(20mg，0.03mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加TEA(9μL，0.06mmol)和DMAP(0.5mg，0.005mmol)。5分钟后，添加氯甲酸乙酯(0.07mL，0.07mmol)的THF(0.5mL)溶液。30分钟后，用水(0.5mL)淬灭反应并浓缩。将产物通过HPLC色谱法(5-99％ACN/水)纯化，得到实施例124。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.38-7.33(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.12-7.06(m,2H),6.97-6.90(m,2H),6.20(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.11(d,J＝6.0Hz,0.5H),5.50-5.45(m,1H),4.69-4.63(m,1H),4.52-4.34(m,2H),4.31-4.04(m,6H),3.94-3.83(m,0.5H),3.82-3.73(m,0.5H),1.40-1.17(m,21H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.88-3.61(m)。LCMS:MS m/z＝747.8,747.8[M+1],tR＝1.04,1.05min。
实施例125：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(己氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-
氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例114类似的方式制备实施例125，不同的是使用实施例120代替中间体D9。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89-7.86(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.95-6.84(m,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.16(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.59-5.53(m,1H),4.68-4.59(m,1H),4.49-4.33(m,2H),4.14-4.00(m,2H),3.94-3.84(m,0.5H),3.84-3.75(m,0.5H),2.76-2.59(m,2H),1.66-1.54(m,2H),1.41-1.14(m,30H),0.94-0.86(m,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.82-3.57(m)。LCMS:MS m/z＝799.6,799.6[M+1],tR＝1.26,1.27min。
实施例126：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(2,2-二甲基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧
基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例114类似的方式制备实施例126，不同的是使用实施例121代替中间体D9。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.36-7.32(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.14-7.04(m,2H),6.94-6.84(m,2H),6.27(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.15(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.59-5.53(m,1H),4.68-4.58(m,1H),4.49-4.35(m,2H),3.98-3.83(m,2H),3.81-3.73(m,1H),2.75-2.59(m,2H),1.36-1.17(m,26H),0.91-0.81(m,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.82-3.58(m)。LCMS:MS m/z＝799.8,799.8[M+1],tR＝1.25,1.26min。
实施例127：((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-双((乙氧基羰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙
氨酸2-乙基丁酯
以与实施例124类似的方式制备实施例127，不同的是使用((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯。各个异构体：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.34-7.26(m,2H),7.22-7.13(m,3H),6.93-6.87(m,2H),6.13(d,J＝5.9Hz,1H),5.49-5.45(m,1H),4.67-4.57(m,1H),4.49-4.35(m,2H),4.31-4.14(m,4H),4.09-4.02(m,1H),4.01-3.86(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.40-1.26(m,13H),0.89(t,J＝7.4Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.73-3.36(m)。LCMS:MS m/z＝747.7[M+1],tR＝1.06min。
中间体D18：((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-甲氧基-2-甲基丙
酯
以与中间体D2类似的方式制备中间体D18，不同的是使用萘-1-酚代替中间体4-叔丁基苯酚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.08(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.67-7.49(m,4H),7.18-7.07(m,1H),4.19-3.84(m,3H),3.07(d,J＝5.9Hz,3H),1.39-1.33(m,3H),1.11-1.06(m,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-153.84--154.48(m,2F),-160.47--160.91(m,1F),-163.31--163.75(m,2F)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ1.25-0.97(m,0.5P),0.83-0.55(m,0.5P)。
实施例128：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-甲氧基-2-
甲基丙酯
以与实施例111类似的方式制备实施例128，不同的是使用中间体D18代替中间体D2。中间体D19：LCMS:MS m/z＝695.3[M+1],tR＝1.24min。实施例128，立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16-8.08(m,1H),7.91-7.81(m,2H),7.72-7.66(m,1H),7.56-7.42(m,3H),7.39-7.32(m,1H),6.89-6.80(m,2H),4.71(d,J＝5.4Hz,0.5H),4.68(d,J＝5.6Hz,0.5H),4.60(s,1H),4.55-4.34(m,2H),4.24-4.17(m,1H),4.06-3.88(m,3H),3.18(s,3H),1.33-1.30(m,1.5H),1.29-1.25(m,1.5H),1.16-1.12(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.20-4.05(m)。LCMS:MS m/z＝694.8,694.8[M+1],tR＝0.92,0.94min。
中间体D20：((全氟苯氧基)((5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-
乙基丁酯
以与中间体D2类似的方式制备中间体D20，不同的是使用5,6,7,8-四氢萘-2-醇代替中间体4-叔丁基苯酚并且使用L-丙氨酸2-乙基丁酯盐酸盐代替D1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.01-7.87(m,2H),7.80-7.60(m,2H),4.86-4.73(m,3H),3.56-3.51(m,2H),3.47-3.38(m,1H),2.58-2.46(m,4H),2.31-2.20(m,1H),2.17-2.05(m,7H),1.68-1.58(m,6H)。19FNMR(376MHz，甲醇-d4)δ-152.85--153.56(m,2F),-159.72--160.49(m,1F),-162.40--163.07(m,2F)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ1.25-0.84(m)。
实施例129：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基)磷酰基)-L-丙氨
酸2-乙基丁酯
以与实施例111类似的方式制备实施例129，不同的是使用中间体D20代替中间体D2。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89-7.85(m,1H),6.96-6.77(m,5H),4.81-4.75(m,1H),4.45-4.35(m,2H),4.35-4.25(m,1H),4.23-4.18(m,1H),4.06-3.82(m,3H),2.74-2.61(m,4H),1.80-1.70(m,4H),1.51-1.39(m,1H),1.37-1.25(m,7H),0.92-0.83(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.95-3.64(m)。LCMS:MS m/z＝696.8,696.8[M+1],tR＝1.12,1.14min。
实施例130：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰
基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例130，不同的是使用实施例111代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.91-7.83(m,1H),7.38-7.22(m,2H),7.16-7.02(m,2H),7.01-6.86(m,2H),6.28(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.18(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.64-5.49(m,1H),4.70-4.53(m,1H),4.48-4.27(m,2H),4.22-4.02(m,1H),4.00-3.84(m,2H),3.24-3.17(m,3H),2.54-2.38(m,2H),2.41-2.28(m,2H),1.37-1.07(m,24H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.80-3.49(m)。LCMS:MSm/z＝772.8,772.8[M+1],tR＝1.07,1.09min。
实施例131：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰
基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例130类似的方式制备实施例131，不同的是使用乙酸酐代替丙酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.92-7.86(m,1H),7.40-7.24(m,2H),7.14-7.04(m,2H),6.95-6.86(m,2H),6.27(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.17(d,J＝6.0Hz,0.5H),5.60-5.51(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.48-4.36(m,2H),4.09-4.03(m,1H),3.99-3.84(m,2H),3.21-3.20(m,3H),2.14(s,3H),2.04(s,3H),1.33-1.28(m,12H),1.20-1.14(m,6H)。31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.81-3.57(m)。LCMS:MS m/z＝800.8[M+1],tR＝1.13min。
实施例132：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)((5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基)
磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例114类似的方式制备实施例132，不同的是使用实施例129代替中间体D9。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89-7.84(m,1H),6.98-6.79(m,5H),6.25(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.15(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.58-5.51(m,1H),4.67-4.62(m,0.5H),4.62-4.58(m,0.5H),4.48-4.34(m,2H),4.13-3.95(m,2H),3.95-3.87(m,0.5H),3.86-3.77(m,0.5H),2.75-2.56(m,6H),1.83-1.70(m,4H),1.55-1.44(m,1H),1.41-1.30(m,6H),1.29-1.15(m,13H),0.93-0.85(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.77-3.49(m)。LCMS:MS m/z＝796.80,796.8[M+1],tR＝1.24,1.25min。
实施例133：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(萘-1-基氧基)磷酰
基)氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例114类似的方式制备实施例133，不同的是使用实施例128代替中间体D9。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15-8.07(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.82(s,0.5H),7.80(s,0.5H),7.73-7.65(m,1H),7.57-7.28(m,4H),6.86(s,1H),6.76-6.71(m,1H),6.30(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.17(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.63-5.56(m,1H),4.69-4.63(m,1H),4.57-4.45(m,2H),4.08-3.84(m,3H),3.20-3.14(m,3H),2.75-2.57(m,2H),1.33-1.11(m,21H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.11-3.89(m,0.5P),3.87-3.67(m,0.5P)。
实施例134：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-(环丁基甲氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四
氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例134，不同的是使用((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁基甲酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.90-7.83(m,1H),7.36-7.25(m,2H),7.24-7.10(m,3H),6.97-6.82(m,2H),6.32(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.22(d,J＝6.0Hz,0.5H),5.63-5.55(m,1H),4.64-4.59(m,1H),4.49-4.35(m,2H),4.12-3.96(m,3H),2.66-2.56(m,1H),2.55-2.40(m,4H),2.03(s,2H),1.96-1.85(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.39-1.28(m,3H),1.23-1.11(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.90-3.73(m)。
中间体D22：((全氟苯氧基)((5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-
乙基丁酯
以与中间体D20类似的方式制备中间体D22，不同的是使用5,6,7,8-四氢萘-1-酚代替5,6,7,8-四氢萘-2-醇。
实施例135和实施例136：((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,
4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧
基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯
以与实施例111类似的方式制备实施例135和136，不同的是使用中间体D22代替中间体D2。中间体D23：LCMS:MS m/z＝698.3,698.3,tR＝1.12,1.14min。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离各个异构体。
实施例135，第一洗脱峰：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.85(s,1H),7.08-7.03(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.92-6.84(m,3H),4.76(d,J＝5.6Hz,1H),4.46-4.37(m,2H),4.36-4.27(m,1H),4.25-4.19(m,1H),4.08-3.95(m,2H),3.93-3.80(m,1H),2.80-2.58(m,4H),1.84-1.68(m,4H),1.55-1.45(m,1H),1.40-1.31(m,4H),1.30-1.25(m,3H),0.93-0.86(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.81-3.59(m)。LCMS:MS m/z＝657.2,tR＝0.96min。
实施例136，第二洗脱峰：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.10-7.04(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.91-6.84(m,3H),4.74(d,J＝5.4Hz,1H),4.42-4.34(m,2H),4.33-4.25(m,1H),4.19(t,J＝5.5Hz,1H),4.08-4.01(m,1H),4.00-3.89(m,2H),2.79-2.68(m,4H),1.83-1.71(m,4H),1.52-1.42(m,1H),1.39-1.29(m,7H),0.88(t,J＝7.5Hz,6H)。31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.77-3.55(m)。LCMS:MS m/z＝657.2,tR＝0.98min。
实施例137：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-异丁氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-
氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例137，不同的是使用实施例118代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.36-7.32(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.11-7.05(m,2H),6.94-6.89(m,2H),6.28(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.19(d,J＝6.0Hz,0.5H),5.58-5.52(m,1H),4.66-4.58(m,1H),4.49-4.32(m,2H),3.95-3.77(m,3H),2.18-2.16(m,3H),2.14(s,3H),1.95-1.83(m,1H),1.33-1.28(m,10.5H),1.23-1.19(m,1.5H),0.91(t,J＝6.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.85-3.58(m)。LCMS:MS m/z＝715.2,715.2[M+1],tR＝1.04,1.06min。
实施例138：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-异丁氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-
氰基四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
以与实施例137类似的方式制备实施例138，不同的是使用丙酸酐代替乙酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.37-7.32(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.13-7.04(m,2H),6.94-6.87(m,2H),6.29(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.19(d,J＝6.0Hz,0.5H),5.61-5.53(m,1H),4.71-4.57(m,1H),4.48-4.33(m,2H),3.96-3.76(m,3H),2.52-2.40(m,4H),1.96-1.85(m,1H),1.34-1.11(m,18H),0.91(t,J＝6.7Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.81-3.58(m)。LCMS:MS m/z＝743.2,743.2[M+1],tR＝1.12,1.13min。
实施例139：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-异丁氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-
氰基四氢呋喃-3,4-二基双(3-甲基丁酸酯)
以与实施例137类似的方式制备实施例139，不同的是使用3-甲基丁酸酐代替乙酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.37-7.32(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.13-7.06(m,2H),6.93-6.87(m,2H),6.36(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.25(d,J＝6.0Hz,0.5H),5.60-5.54(m,1H),4.66-4.57(m,1H),4.51-4.34(m,2H),3.95-3.78(m,3H),2.36-2.27(m,4H),2.22-2.04(m,2H),1.97-1.85(m,1H),1.34-1.27(m,10.5H),1.24-1.20(m,1.5H),1.05-1.00(m,6H),0.97-0.89(m,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.79-3.54(m)。LCMS:MS m/z＝799.4,799.4[M+1],tR＝1.14,1.16min。
中间体D24：((4-(环己氧基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯
以与中间体D20类似的方式制备中间体D24，不同的是使用4-(环己氧基)苯酚代替5,6,7,8-四氢萘-2-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16-7.09(m,2H),6.97-6.92(m,2H),6.88-6.79(m,1H),4.33-4.24(m,1H),4.11-3.90(m,3H),1.94-1.88(m,2H),1.74-1.66(m,2H),1.58-1.22(m,14H),0.88-0.78(m,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-154.09--154.51(m,2F),-160.59--161.06(m,1F),-163.44--163.95(m,2F)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ1.17-0.78(m)。LCMS:MS m/z＝594.2[M+1],tR＝1.37min。
实施例140：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(环己氧基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙
基丁酯
以与实施例111类似的方式制备实施例140，不同的是使用中间体D24代替中间体D2。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,0.5H),7.88(s,0.5H),7.13-7.06(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.97-6.90(m,2H),6.85-6.76(m,2H),4.81-4.76(m,1H),4.47-4.35(m,2H),4.34-4.14(m,2H),4.09-3.82(m,3H),3.37-3.35(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.55-1.22(m,13H),0.96-0.84(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.23-3.99(m)。LCMS:MS m/z＝701.3,701.3[M+1],tR＝1.03,1.05min。
中间体D26：L-丙氨酸2-甲氧基乙酯盐酸盐
以与中间体D1类似的方式制备实施例D26，不同的是使用2-甲氧基乙醇代替2-甲基，2-甲氧基-1-丙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,3H),4.35-4.26(m,2H),4.17-4.07(m,1H),3.38(s,2H),3.27(s,3H),1.41(d,J＝7.1Hz,3H)。
中间体D27：((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-甲氧基乙酯
以与中间体D2类似的方式制备中间体D27，不同的是使用中间体D26代替中间体D1。LCMS:MS m/z＝526.1[M+1],tR＝1.16min。
实施例141：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-甲氧
基乙酯
以与实施例130类似的方式制备实施例141，不同的是使用中间体D27代替中间体D2。中间体D28：LCMS:MS m/z＝673.2,673.2[M+1],tR＝0.94,0.97min。化合物141，立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.35-7.26(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.97-6.90(m,2H),4.83-4.58(m,1H),4.48-4.37(m,2H),4.35-4.27(m,1H),4.25-4.15(m,3H),3.96-3.83(m,1H),3.62-3.55(m,2H),3.38-3.34(m,3H),1.33-1.25(m,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.00-3.79(m,0.5P),3.78-3.64(m,0.5P)。LCMS:MS m/z＝633.2,633.2[M+1],tR＝0.81,0.82min。
中间体D29：((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环己酯
以与中间体D2类似的方式制备中间体D29，不同的是使用中间体L-丙氨酸环己酯盐酸盐代替中间体D1。LCMS:MS m/z＝550.2[M+1],tR＝1.33min。
实施例142：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环己酯
以与实施例130类似的方式制备实施例142，不同的是使用中间体D29代替中间体D2。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.90(s,0.67H),7.88(s,0.33H),7.36-7.27(m,2H),7.14-7.09(m,1.33H),7.08-7.03(m,0.67H),6.99-6.92(m,2H),4.83-4.79(m,1H),4.74-4.66(m,1H),4.50-4.36(m,2H),4.36-4.26(m,1H),4.20-4.15(m,1H),3.93-3.78(m,1H),1.84-1.64(m,4H),1.59-1.49(m,1H),1.47-1.22(m,17H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.95-3.74(m)。LCMS:MS m/z＝657.2,657.2[M+1],tR＝0.96,0.98min。
实施例143：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((S)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)((5,6,7,8-四氢萘-1-基)
氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例143，不同的是使用实施例135代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.84(s,1H),7.11-7.06(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.93-6.85(m,3H),6.28(d,J＝6.0Hz,1H),5.58-5.53(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.49-4.42(m,1H),4.40-4.33(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.90-3.78(m,1H),2.79-2.72(m,2H),2.71-2.65(m,2H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.84-1.72(m,4H),1.53-1.43(m,1H),1.38-1.29(m,4H),1.23-1.19(m,3H),0.91-0.83(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.75-3.51(m)。LCMS:MS m/z＝771.3[M+1],tR＝1.10min。
实施例144：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((S)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)((5,6,7,8-四氢萘-1-基)
氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例107类似的方式制备实施例144，不同的是使用实施例135代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.85(s,1H),7.11-7.06(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.92-6.86(m,3H),6.27(d,J＝6.0Hz,1H),5.59-5.56(m,1H),4.66-4.62(m,1H),4.49-4.42(m,1H),4.41-4.34(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.99-3.94(m,1H),3.89-3.80(m,1H),2.79-2.73(m,2H),2.72-2.57(m,4H),1.81-1.72(m,4H),1.53-1.44(m,1H),1.40-1.30(m,4H),1.28-1.17(m,15H),0.91-0.85(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.72-3.49(m)。LCMS:MS m/z＝797.3[M+1],tR＝1.23min。
实施例145：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((((S)-1-(环丁基甲氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四
氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例145，不同的是使用((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁基甲酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,0.33H),7.86(s,0.67H),7.36-7.25(m,2H),7.22-7.14(m,3H),6.95-6.90(m,1.33H),6.88-6.84(m,0.67H),6.30(d,J＝6.0Hz,0.67H),6.21(d,J＝5.9Hz,0.33H),5.59-5.53(m,1H),4.68-4.59(m,1H),4.50-4.33(m,2H),4.10-4.03(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.94-3.75(m,1H),2.66-2.53(m,1H),2.19-2.12(m,6H),2.08-1.68(m,6H),1.33-1.27(m,1H),1.23-1.17(m,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.78-3.40(m)。
实施例146：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((R)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)((5,6,7,8-四氢萘-1-基)
氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例107类似的方式制备实施例146，不同的是使用实施例135代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.07-7.02(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.89-6.84(m,2H),6.82-6.78(m,1H),6.15(d,J＝5.9Hz,1H),5.57-5.52(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.43-4.36(m,2H),4.1 0-4.05(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.96-3.87(m,1H),2.78-2.59(m,6H),1.76-1.69(m,4H),1.55-1.46(m,1H),1.41-1.30(m,7H),1.29-1.23(m,6H),1.21-1.16(m,6H),0.89(t,J＝7.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.61-3.41(m)。LCMS:MS m/z＝797.3[M+1],tR＝1.25min。
实施例147：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((R)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)((5,6,7,8-四氢萘-1-基)
氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例147，不同的是使用实施例136代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.07-7.02(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.88-6.83(m,3H),6.17(d,J＝6.0Hz,1H),5.55-5.50(m,1H),4.62-4.56(m,1H),4.43-4.31(m,2H),4.10-4.02(m,1H),4.01-3.95(m,1H),3.94-3.88(m,1H),2.78-2.72(m,2H),2.68-2.61(m,2H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.77-1.69(m,4H),1.50(p,J＝6.1Hz,1H),1.40-1.28(m,7H),0.89(t,J＝7.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.64-3.41(m)。LCMS:MS m/z＝741.2[M+1],tR＝1.10min。
实施例148：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(环己氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-
2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例148，不同的是使用实施例142代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.67H),7.86(s,0.33H),7.37-7.32(m,0.67H),7.31-7.26(m,1.33H),7.14-7.04(m,2H),6.95-6.87(m,2H),6.27(d,J＝6.0Hz,0.33H),6.19(d,J＝5.9Hz,0.66H),5.58-5.50(m,1H),4.75-4.59(m,2H),4.50-4.33(m,2H),3.92-3.82(m,0.67H),3.82-3.73(m,0.33H),2.19-2.11(m,6H),1.84-1.67(m,4H),1.59-1.50(m,1H),1.47-1.18(m,17H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.88-3.56(m)。LCMS:MSm/z＝741.2,741.2[M+1],tR＝1.09,1.10min。
实施例149：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(环己氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-
2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例107类似的方式制备实施例149，不同的是使用实施例142代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.91-7.85(m,1H),7.38-7.31(m,0.66H),7.31-7.26(m,1.33H),7.13-7.05(m,2H),6.94-6.85(m,2H),6.27(d,J＝5.9Hz,0.33H),6.17(d,J＝5.9Hz,0.66H),5.60-5.53(m,1H),4.79-4.56(m,2H),4.50-4.34(m,2H),3.92-3.83(m,0.66H),3.83-3.74(m,0.33H),2.74-2.59(m,2H),1.86-1.68(m,4H),1.59-1.13(m,30H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.87-3.63(m)。LCMS:MS m/z＝797.3,797.3[M+1],tR＝1.22,1.24min。
实施例150：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)
甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例150，不同的是使用实施例141代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.36-7.32(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.12-7.05(m,2H),6.94-6.89(m,2H),6.28(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.19(d,J＝6.0Hz,0.5H),5.57-5.52(m,1H),4.67-4.60(m,1H),4.49-4.34(m,2H),4.27-4.15(m,2H),3.95-3.87(m,0.5H),3.87-3.79(m,0.5H),3.60-3.54(m,2H),3.38-3.34(m,3H),2.19-2.16(m,3H),2.14(s,3H),1.33-1.18(m,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.80-3.47(m)。LCMS:MS m/z＝717.2[M+1],tR＝0.94min。
实施例151：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)
甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例107类似的方式制备实施例151，不同的是使用实施例141代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89-7.87(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.93-6.85(m,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.16(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.59-5.53(m,1H),4.66-4.60(m,1H),4.49-4.35(m,2H),4.25-4.17(m,2H),3.97-3.87(m,0.5H),3.87-3.78(m,0.5H),3.61-3.54(m,2H),3.36-3.34(m,3H),2.74-2.59(m,2H),1.34-1.16(m,24H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.82-3.50(m)。LCMS:MS m/z＝773.2,773.2[M+1],tR＝1.09,1.10min。
实施例152：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((4-(环己氧基)苯氧基)(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)
氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例152，不同的是使用实施例140代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.11-7.02(m,2H),6.93-6.75(m,4H),6.28(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.18(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.56-5.51(m,1H),4.66-4.58(m,1H),4.49-4.32(m,2H),4.28-4.17(m,1H),4.09-3.95(m,2H),3.94-3.77(m,1H),2.19-2.11(m,6H),2.01-1.89(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.54-1.17(m,13H),0.93-0.85(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.11-3.86(m)。LCMS:MS m/z＝785.2,785.3[M+1],tR＝1.14,1.16min。
实施例153：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((4-(环己氧基)苯氧基)(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)
氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例107类似的方式制备实施例153，不同的是使用实施例140代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.11-7.02(m,2H),6.94-6.81(m,3H),6.80-6.75(m,1H),6.28(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.15(d,J＝6.0Hz,0.5H),5.58-5.53(m,1H),4.65-4.57(m,1H),4.48-4.33(m,2H),4.28-4.17(m,1H),4.10-3.96(m,2H),3.95-3.78(m,1H),2.74-2.59(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.64-1.56(m,1H),1.54-1.29(m,12H),1.29-1.15(m,13H),0.93-0.84(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.09-3.81(m)。LCMS:MS m/z＝841.3,841.3[M+1],tR＝1.27,1.29min。
中间体D31：L-丙氨酸3,3-二甲基戊酯盐酸盐
以与中间体D1类似的方式制备实施例D31，不同的是使用3,3-二甲基戊醇代替2-甲基，2-甲氧基-1-丙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59-8.50(m,3H),4.25-4.13(m,2H),4.09-4.01(m,1H),1.53(t,J＝7.5Hz,2H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H),1.24(q,J＝7.5Hz,2H),0.87(s,6H),0.81(t,J＝7.5Hz,3H)。
中间体D32：((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二甲基戊
酯
以与中间体D2类似的方式制备中间体D32，不同的是使用中间体D31代替中间体D1。LCMS:MS m/z＝566.1[M+1],tR＝1.38min。
实施例154：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸3,3-二
甲基戊酯
以与实施例111类似的方式制备实施例154，不同的是使用中间体D33代替中间体D2。
中间体D33：LCMS:MS m/z＝713.3,713.3[M+1],tR＝1.16,1.18min。
化合物154，立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.36-7.28(m,2H),7.14-7.10(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.97-6.91(m,2H),4.83-4.79(m,1H),4.48-4.37(m,2H),4.36-4.26(m,1H),4.22-4.15(m,1H),4.14-4.04(m,2H),3.96-3.80(m,1H),1.58-1.47(m,2H),1.35-1.21(m,14H),0.91-0.77(m,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.96-3.68(m)。LCMS:MS m/z＝673.2,673.2[M+1],tR＝1.02,1.06min。
中间体D34：L-丙氨酸2-甲氧基丙酯盐酸盐
以与中间体D1类似的方式制备中间体D34，不同的是使用2-甲氧基丙醇代替2-甲基，2-甲氧基-1-丙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,3H),4.11-3.90(m,3H),3.54-3.46(m,1H),3.35(s,1H),3.25(s,3H),1.24(d,J＝7.4Hz,3H),1.10-1.06(m,3H)。
中间体D35：((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-甲氧基丙酯
以与中间体D2类似的方式制备中间体D35，不同的是使用中间体D34代替中间体D1。LCMS:MS m/z＝540.1[M+1],tR＝1.19min。
实施例155：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-甲氧
基丙酯
以与实施例111类似的方式制备实施例155，不同的是使用中间体D35代替中间体D2。
中间体D36：LCMS:MS m/z＝687.2,687.2[M+1],tR＝0.98,1.00min。
化合物176，立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.34-7.28(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.98-6.90(m,2H),4.84-4.79(m,1H),4.48-4.27(m,3H),4.22-4.16(m,1H),4.13-3.86(m,3H),3.60-3.51(m,1H),3.35-3.32(m,3H),1.34-1.26(m,12H),1.16-1.09(m,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.01-3.61(m)。LCMS:MS m/z＝647.2,647.2[M+1],tR＝0.84,0.86min。
中间体D37：L-丙氨酸环己基甲酯盐酸盐
以与中间体D1类似的方式制备中间体D37，不同的是使用环己基甲醇代替2-甲基，2-甲氧基-1-丙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,3H),4.05-3.94(m,1H),3.94-3.85(m,1H),3.82-3.76(m,1H),1.71-1.53(m,5H),1.28-1.10(m,5H),1.01-0.89(m,2H)。
中间体D38：((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环己基甲酯
以与中间体D2类似的方式制备中间体D38，不同的是使用中间体D37代替中间体D1。LCMS:MS m/z＝564.1[M+1],tR＝1.36min。
实施例156：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环己基
甲酯
以与实施例111类似的方式制备实施例156，不同的是使用中间体D38代替中间体D2。中间体D39：LCMS:MS m/z＝711.3,711.3[M+1],tR＝1.14,1.17min。化合物177，立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,0.5H),7.88(s,0.5H),7.36-7.28(m,2H),7.13-7.09(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.99-6.90(m,2H),4.83-4.79(m,1H),4.49-4.26(m,3H),4.23-4.16(m,1H),3.95-3.79(m,3H),1.80-1.52(m,6H),1.38-1.14(m,15H),1.05-0.86(m,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.04-3.57(m)。LCMS:MS m/z＝671.3,671.3[M+1],tR＝1.01,1.04min。
实施例157：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-氰
基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例157，不同的是使用实施例17代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.36-7.32(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.12-7.04(m,2H),6.93-6.88(m,2H),6.28(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.19(d,J＝6.0Hz,0.5H),5.58-5.53(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.49-4.33(m,2H),4.17-4.04(m,2H),3.92-3.82(m,0.5H),3.81-3.72(m,0.5H),2.19-2.16(m,3H),2.14(s,3H),1.33-1.16(m,15H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.85-3.60(m)。LCMS:MS m/z＝687.2,687.2[M+1],tR＝0.96,0.98min。
实施例158：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-氰
基四氢呋喃-3,4-二基双(3-甲基丁酸酯)
以与实施例107类似的方式制备实施例158，不同的是使用实施例17代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.37-7.32(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.13-7.06(m,2H),6.93-6.88(m,2H),6.36(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.26(d,J＝6.0Hz,0.5H),5.60-5.56(m,1H),4.65-4.58(m,1H),4.50-4.34(m,2H),4.17-4.05(m,2H),3.92-3.83(m,0.5H),3.82-3.73(m,0.5H),2.36-2.26(m,4H),2.22-2.03(m,2H),1.32-1.17(m,15H),1.05-1.00(m,6H),0.98-0.92(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.81-3.45(m)。LCMS:MS m/z＝771.3[M+1],tR＝1.19min。
实施例159：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-((3,3-二甲基戊基)氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰
基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例159，不同的是使用实施例154代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.36-7.32(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.12-7.05(m,2H),6.92(s,1H),6.90(s,1H),6.28(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.18(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.58-5.52(m,1H),4.67-4.60(m,1H),4.50-4.33(m,2H),4.19-4.06(m,2H),3.93-3.75(m,1H),2.18-2.16(m,3H),2.15-2.12(m,3H),1.56-1.47(m,2H),1.32-1.19(m,14H),0.91-0.80(m,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.87-3.53(m)。LCMS:MS m/z＝757.3,757.3[M+1],tR＝1.14,1.18min。
实施例160：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-((3,3-二甲基戊基)氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰
基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例107类似的方式制备实施例160，不同的是使用实施例154代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.37-7.32(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.12-7.05(m,2H),6.95-6.85(m,2H),6.28(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.16(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.58-5.54(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.50-4.34(m,2H),4.21-4.06(m,2H),3.93-3.77(m,1H),2.74-2.59(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.33-1.16(m,26H),0.91-0.79(m,9H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.84-3.50(m)。LCMS:MS m/z＝813.4,813.4[M+1],tR＝1.27,1.28min。
实施例161：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((2S)-1-(2-甲氧基丙氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧
基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例161，不同的是使用实施例155代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.36-7.32(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.12-7.03(m,2H),6.93-6.89(m,2H),6.30-6.26(m,0.5H),6.20-6.16(m,0.5H),5.57-5.53(m,1H),4.67-4.61(m,1H),4.50-4.33(m,2H),4.16-3.96(m,2H),3.95-3.80(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.36-3.34(m,3H),2.19-2.16(m,3H),2.15-2.12(m,3H),1.34-1.27(m,10.5H),1.25-1.19(m,1.5H),1.17-1.10(m,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.77-3.45(m)。LCMS:MS m/z＝731.2,731.2[M+1],tR＝0.96,0.99min。
实施例162：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((2S)-1-(2-甲氧基丙氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧
基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例107类似的方式制备实施例162，不同的是使用实施例155代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.87(d,J＝0.7Hz,0.5H),7.36-7.32(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.12-7.05(m,2H),6.93-6.86(m,2H),6.29-6.27(m,0.5H),6.17-6.15(m,0.5H),5.59-5.54(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.49-4.35(m,2H),4.16-3.97(m,2H),3.96-3.80(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.38-3.34(m,3H),2.75-2.58(m,2H),1.34-1.17(m,24H),1.16-1.11(m,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.84-3.41(m)。LCMS:MS m/z＝787.3,787.3[M+1],tR＝1.11,1.13min。
实施例163：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(环己基甲氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲
基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例163，不同的是使用实施例156代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.37-7.32(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.14-7.04(m,2H),6.94-6.88(m,2H),6.29(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.19(d,J＝6.0Hz,0.5H),5.59-5.51(m,1H),4.68-4.58(m,1H),4.48-4.33(m,2H),3.96-3.76(m,3H),2.20-2.10(m,6H),1.78-1.54(m,6H),1.37-1.12(m,15H),1.04-0.89(m,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.94-3.46(m)。LCMS:MS m/z＝755.3,755.2[M+1],tR＝1.13,1.14min。
实施例164：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-1-(环己基甲氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲
基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例107类似的方式制备实施例164，不同的是使用实施例156代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.37-7.33(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.93-6.85(m,2H),6.29(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.16(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.58-5.54(m,1H),4.67-4.58(m,1H),4.48-4.33(m,2H),3.95-3.78(m,3H),2.74-2.58(m,2H),1.77-1.57(m,6H),1.34-1.15(m,27H),1.05-0.89(m,2H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.81-3.51(m)。LCMS:MS m/z＝811.3,811.3[M+1],tR＝1.26,1.27min。
中间体D40：(3S)-3-(((4-(叔丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)氨基)丁酸环丁
酯
以与中间体D2类似的方式制备中间体D40，不同的是使用(S)-3-氨基丁酸环丁酯代替中间体D1。LCMS:MS m/z＝536.1[M+1],tR＝1.26min。
实施例165：(3S)-3-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-
7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(叔丁基)苯氧基)磷酰基)氨基)丁
酸环丁酯
以与实施例111类似的方式制备实施例165，不同的是使用中间体D40代替中间体D2。中间体D41：LCMS:MS m/z＝683.2,683.2[M+1],tR＝1.04,1.07min。化合物165，立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.36-7.24(m,2H),7.13-7.04(m,2H),6.99-6.89(m,2H),4.98-4.88(m,1H),4.83(d,J＝5.5Hz,0.5H),4.78(d,J＝5.4Hz,0.5H),4.42-4.33(m,2H),4.33-4.25(m,1H),4.24-4.20(m,0.5H),4.15-4.11(m,0.5H),3.73-3.62(m,1H),2.48-2.23(m,4H),2.12-1.96(m,2H),1.84-1.71(m,1H),1.69-1.55(m,1H),1.30(s,4.5H),1.28(s,4.5H),1.15(d,J＝6.6Hz,1.5H),1.11(d,J＝6.6Hz,1.5H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.58-4.22(m)。LCMS:MS m/z＝643.2,643.2[M+1],tR＝0.90,0.93min。
实施例166：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-4-环丁氧基-4-氧代丁-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-
氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例166，不同的是使用实施例165代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.36-7.31(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.94-6.88(m,2H),6.27(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.20(d,J＝6.0Hz,0.5H),5.60(dd,J＝6.0,4.3Hz,0.5H),5.52(dd,J＝6.0,4.3Hz,0.5H),4.96-4.89(m,1H),4.67-4.61(m,1H),4.44-4.31(m,2H),3.72-3.57(m,1H),2.49-2.23(m,4H),2.19-2.11(m,6H),2.09-1.97(m,2H),1.83-1.72(m,1H),1.70-1.55(m,1H),1.33-1.27(m,9H),1.15(d,J＝6.6Hz,1.5H),1.06(d,J＝6.6Hz,1.5H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.40-4.14(m)。LCMS:MS m/z＝727.2[M+1],tR＝1.04min。
实施例167：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
((((4-(叔丁基)苯氧基)(((S)-4-环丁氧基-4-氧代丁-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)-2-
氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例107类似的方式制备实施例167，不同的是使用实施例165代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯并且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.37-7.32(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.14-7.10(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.93-6.86(m,2H),6.27(d,J＝6.0Hz,0.5H),6.18(d,J＝5.9Hz,0.5H),5.62(dd,J＝5.9,3.8Hz,0.5H),5.52(dd,J＝5.9,3.8Hz,0.5H),4.96-4.87(m,1H),4.65-4.57(m,1H),4.43-4.32(m,2H),3.73-3.58(m,1H),2.75-2.59(m,2H),2.50-2.23(m,4H),2.11-1.97(m,2H),1.84-1.72(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.38-1.03(m,24H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.36-4.12(m)。LCMS:MSm/z＝783.3[M+1],tR＝1.18min。
实施例168：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((S)-(((S)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰
基)氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(3-甲基丁酸酯)
以与实施例109类似的方式制备实施例168，不同的是使用((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-甲氧基-2-甲基丙酯(实施例24)代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.20-7.13(m,3H),6.88-6.84(m,2H),6.26(d,J＝5.9Hz,1H),5.60-5.56(m,1H),4.64-4.59(m,1H),4.46-4.36(m,2H),4.09-4.05(m,1H),3.99-3.90(m,2H),3.21(s,3H),2.37-2.02(m,6H),1.35-1.31(m,3H),1.19-1.16(m,6H),1.05-1.01(m,6H),0.97-0.93(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.58-3.28(m)。LCMS:MS m/z＝773.8[M+1],tR＝1.08min。
实施例169：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰
基-5-((((S)-(((S)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰
基)氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
以与实施例107类似的方式制备实施例169，不同的是使用((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-甲氧基-2-甲基丙酯(实施例24)代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丁酯。立体异构体的混合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s,0.5H),7.87(s,0.5H),7.35-7.25(m,2H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.88(m,1H),6.88-6.83(m,1H),6.21(d,J＝5.9Hz,1H),5.61-5.55(m,1H),4.70-4.61(m,1H),4.46-4.35(m,2H),4.10-4.03(m,1H),3.99-3.91(m,2H),3.24-3.17(m,3H),2.54-2.32(m,4H),1.35-1.29(m,3H),1.24-1.10(m,12H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.70-3.32(m)。LCMS:MS m/z＝717.8[M+1],tR＝0.94min。
中间体T34：(((4-(叔丁基)萘-1-基)氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙
基丁酯
以与中间体A1类似的方式制备中间体T34，不同的是使用4-(叔丁基)萘-1-酚(653mg，3.26mmol)代替4-叔丁基苯酚。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.06(t,J＝2.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.73-7.50(m,3H),7.38(td,J＝7.9,2.2Hz,1H),4.29(dt,J＝15.9,8.1Hz,1H),4.20-3.99(m,2H),1.59-1.23(m,17H),0.95-0.81(m,6H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-153.54(tt,J＝18.6,3.7Hz),-159.77(d,J＝3.8Hz),-162.18--162.78(m)。
实施例170：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((4-(叔丁基)萘-1-基)氧基)磷酰基)-L-丙氨酸
2-乙基丁酯
以与中间体A2类似的方式制备中间体T35，不同的是使用中间体T34(1.4g，2.33mmol)代替中间体A1。LCMS:MS m/z＝749.2和749.2[M+1]，tR＝1.20min和1.22min。
以与实施例13类似的方式制备实施例170，不同的是使用中间体T35(600mg，0.801mmol)代替中间体A2。立体异构体的混合物：LCMS:MS m/z＝709.2和709.2[M+1]，tR＝1.07min和1.08min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(dd,J＝13.7,4.9Hz,2H),7.71-7.60(m,2H),7.39(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),6.93-6.78(m,2H),4.77(d,J＝5.5Hz,1H),4.56-4.35(m,3H),4.26(t,J＝5.5Hz,1H),4.07-3.87(m,3H),1.46-1.23(m,17H),0.82(td,J＝7.4,2.0Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.20。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离实施例170的各个异构体。
峰1实施例170a(较快洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝709.4[M+1],tR＝1.07min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.89-7.75(m,2H),7.71-7.60(m,2H),7.39(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),6.92-6.78(m,2H),4.77(d,J＝5.5Hz,1H),4.59-4.48(m,1H),4.42(dt,J＝10.9,5.9Hz,2H),4.26(t,J＝5.5Hz,1H),4.03-3.86(m,3H),1.47-1.22(m,17H),0.83(tt,J＝7.5,2.8Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.20。
峰2实施例170b(较慢洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝709.2[M+1],tR＝1.08min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.14-8.04(m,1H),7.87-7.79(m,2H),7.65(ddd,J＝13.4,8.5,1.5Hz,2H),7.43(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),6.90-6.73(m,2H),4.68(d,J＝5.4Hz,1H),4.53-4.31(m,3H),4.19(t,J＝5.5Hz,1H),4.07-3.87(m,3H),1.47-1.21(m,17H),0.84(td,J＝7.5,1.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.05。
实施例171：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
(((((4-(叔丁基)萘-1-基)氧基)(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)
氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与实施例33类似的方式制备实施例171，不同的是使用实施例170(86mg，0.121mmol)代替31。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离实施例171的各个异构体。
峰1实施例171a(较快洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝793.2[M+1],tR＝1.18min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.69-7.59(m,2H),7.43(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),6.94-6.83(m,2H),6.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.63(dd,J＝6.0,4.4Hz,1H),4.69(dd,J＝4.0,1.7Hz,1H),4.60-4.43(m,2H),4.03-3.83(m,3H),2.15(d,J＝12.0Hz,6H),1.44-1.20(m,17H),0.81(td,J＝7.5,2.0Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.09。
峰2实施例171b(较慢洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝793.2[M+1],tR＝1.19min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(d,J＝1.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(ddd,J＝15.4,8.6,1.5Hz,2H),7.40(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),6.86-6.76(m,2H),6.20(d,J＝5.9Hz,1H),5.55(dd,J＝5.9,4.5Hz,1H),4.68-4.58(m,1H),4.47(ddd,J＝11.3,5.9,3.9Hz,2H),4.05-3.87(m,3H),2.13(d,J＝3.7Hz,6H),1.43-1.24(m,17H),0.84(qd,J＝7.5,1.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.99。
实施例172：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
(((((4-(叔丁基)萘-1-基)氧基)(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)
氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
以与实施例32类似的方式制备实施例172(43mg，43％)，不同的是使用实施例170(86mg，0.121mmol)代替31。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离实施例172的各个异构体。
峰1实施例172a(较快洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝821.4[M+1],tR＝1.25min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(d,J＝1.9Hz,1H),7.87-7.73(m,2H),7.69-7.59(m,2H),7.43(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),6.94-6.83(m,2H),6.34(d,J＝6.0Hz,1H),5.65(dd,J＝6.0,4.1Hz,1H),4.69(dt,J＝4.1,2.1Hz,1H),4.62-4.44(m,2H),4.03-3.84(m,3H),2.53-2.37(m,4H),1.43-1.12(m,23H),0.81(td,J＝7.4,2.0Hz,7H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.09。
峰2实施例172b(较慢洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝821.3[M+1],tR＝1.26min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(d,J＝1.9Hz,1H),7.84(t,J＝4.4Hz,2H),7.70-7.61(m,2H),7.40(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),6.82(s,2H),6.19(d,J＝5.8Hz,1H),5.58(dd,J＝5.8,4.3Hz,1H),4.68-4.59(m,1H),4.47(ddd,J＝10.8,5.7,2.4Hz,2H),4.07-3.87(m,3H),2.53-2.33(m,4H),1.58-0.98(m,23H),0.97-0.58(m,6H)。31PNMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.98。
实施例173(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
(((((4-(叔丁基)萘-1-基)氧基)(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)
氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与实施例14类似的方式制备实施例173，不同的是使用实施例170(86mg，0.121mmol)代替A3。立体异构体的混合物：LCMS:MS m/z＝849.8和849.8[M+1]，tR＝1.30min和1.32min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(d,J＝1.9Hz,1H),7.88-7.76(m,2H),7.72-7.61(m,2H),7.42(t,J＝8.5Hz,1H),7.28(dt,J＝16.2,7.9Hz,1H),6.92-6.75(m,2H),6.26(dd,J＝57.3,5.9Hz,1H),5.61(ddd,J＝29.7,5.9,3.8Hz,1H),4.73-4.39(m,3H),4.08-3.87(m,3H),2.73-2.56(m,2H),1.50-1.01(m,29H),0.92-0.70(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.01。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离实施例173的各个异构体。
峰1实施例173a(较快洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝849.5[M+1],tR＝1.30min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(d,J＝1.9Hz,1H),7.88-7.75(m,2H),7.72-7.59(m,2H),7.43(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),6.93-6.81(m,2H),6.33(d,J＝5.9Hz,1H),5.65(dd,J＝6.0,3.8Hz,1H),4.69(dt,J＝4.0,2.0Hz,1H),4.60-4.45(m,2H),3.99-3.84(m,3H),2.64(dq,J＝21.1,7.0Hz,2H),1.43-1.15(m,29H),0.81(td,J＝7.5,2.0Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.07。
峰2实施例173b(较慢洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝849.3[M+1],tR＝1.32min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(d,J＝1.9Hz,1H),7.84(d,J＝9.4Hz,2H),7.72-7.60(m,2H),7.40(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),6.79(d,J＝0.7Hz,2H),6.19(d,J＝5.9Hz,1H),5.57(dd,J＝5.9,3.9Hz,1H),4.62(dd,J＝3.9,1.9Hz,1H),4.48(td,J＝6.0,3.9Hz,2H),4.08-3.86(m,3H),2.64(dt,J＝13.8,6.9Hz,2H),1.56-1.07(m,27H),0.92-0.69(m,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.96。
中间体T36：L-丙氨酸环辛酯盐酸盐
以与T3类似的方式制备中间体T36，不同的是使用环辛醇(2.0g，15.6mmol)代替顺式Rac-(1r,3s)-3-丁基环丁-1-醇。
中间体T37：((4-氯苯氧基)(全氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环辛酯
在-78℃向1-氯-4-二氯磷酰基-苯(1.7g，7.41mmol)在二氯甲烷(19mL)中的溶液中添加T36(1.75g，7.41mmol)，接着经5分钟的时间逐滴添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(2当量，2.6mL)。使反应升温至0℃保持1小时。然后添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(456mg，3.14mmol)，随后滴加1当量(1.3mL)的N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺。30分钟后，使反应升温至0℃，然后升温至室温。将反应混合物用乙酸(1.5mL)酸化并用水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-20-40-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到T37(3.0g，62％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36-6.97(m,4H),5.06-4.83(m,1H),4.24-4.01(m,1H),1.88-1.25(m,17H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-153.29--154.02(m),-159.72(td,J＝21.9,3.7Hz),-162.06--163.08(m)。
实施例174：((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-
氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环辛酯
以与中间体T2类似的方式制备中间体T38，不同的是使用中间体T37(2.0g，3.60mmol)代替中间体T1。LCMS:MS m/z＝703.2和703.2[M+1]，tR＝1.10min和1.12min。
以与实施例31类似的方式制备实施例174，不同的是使用T38(2.5g，3.56mmol)代替T2。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离实施例174的各个异构体。
峰1实施例174a(较快洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝663.2[M+1],tR＝0.95min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.33-7.26(m,2H),7.19-7.12(m,2H),7.00-6.87(m,2H),4.83(d,J＝5.4Hz,1H),4.50-4.29(m,4H),4.23(t,J＝5.5Hz,1H),3.80(dd,J＝9.2,7.1Hz,1H),1.90-1.40(m,14H),1.25(dd,J＝7.2,1.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.76。
峰2实施例174b(较慢洗脱的异构体)数据：LCMS:MS m/z＝663.1[M+1],tR＝0.96min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.35-7.24(m,2H),7.24-7.14(m,2H),6.96-6.85(m,2H),4.81(d,J＝5.4Hz,2H),4.47-4.28(m,3H),4.19(t,J＝5.6Hz,1H),3.84(dd,J＝9.7,7.0Hz,1H),1.75-1.40(m,14H),1.29(dd,J＝7.1,1.0Hz,3H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.84。
实施例175：((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-
基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(吡啶-2-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙
基丁酯
通过在乙腈中用吡啶-2-醇与碳酸铯处理((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-硝基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯来合成实施例175。起始材料如实施例105所阐释用(双(4-硝基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯开始制备。
通过制备型HPLC(Gemini 5um NX-C18 110A LC柱100×30mm，95％至0％水/乙腈梯度)分离化合物175的各个异构体。
峰1：实施例175a,LCMS:MS m/z＝644.3[M+1],1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.23-8.16(m,1H),7.87(d,J＝1.5Hz,1H),7.79(ddtt,J＝7.2,5.1,2.1,1.0Hz,1H),7.19(dt,J＝7.0,4.9Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),6.93-6.84(m,2H),5.38(dd,J＝20.6,6.5Hz,1H),5.08(ddd,J＝11.0,6.6,3.2Hz,1H),4.63(d,J＝4.4Hz,1H),4.49-4.31(m,2H),4.01(ddt,J＝19.4,8.6,5.5Hz,2H),3.95-3.81(m,1H),1.43(d,J＝3.1Hz,3H),1.39-1.24(m,7H),0.95-0.81(m,6H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ2.96。
峰2：实施例175b,LCMS:MS m/z＝644.3[M+1],1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.18-8.10(m,2H),7.84(s,1H),7.34(dd,J＝9.2,1.1Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),6.96-6.85(m,2H),5.39(dd,J＝22.1,6.7Hz,1H),5.04(dd,J＝6.7,3.5Hz,1H),4.60(dtd,J＝21.4,4.4,3.9,1.1Hz,1H),4.41(ddd,J＝7.0,4.3,2.8Hz,2H),4.05(ddd,J＝10.7,5.7,4.8Hz,1H),4.01-3.86(m,2H),1.72(d,J＝1.5Hz,3H),1.53-1.44(m,1H),1.42(d,J＝2.8Hz,3H),1.39-1.28(m,8H),0.88(td,J＝7.5,1.0Hz,6H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.23(dd,J＝16.8,8.9Hz)。
实施例176：((((2R,3S,4R,5R)-5-(3-((((苄氧基)(羟基)磷酰基)氧基)甲基)-4-
亚氨基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)
甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸螺[3.3]庚-2-基酯
实施例176如中间体M1所阐释但是从化合物82b开始合成。单一异构体：LCMS:MSm/z＝863.2[M+1],1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(s,1H),8.14-8.09(m,1H),7.94-7.87(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.54(tt,J＝6.9,5.3Hz,2H),7.46(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),7.22-7.10(m,4H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),5.64(d,J＝12.9Hz,2H),4.90(d,J＝8.1Hz,3H),4.77(p,J＝7.3Hz,1H),4.60(d,J＝5.2Hz,1H),4.52(ddd,J＝11.5,6.5,2.4Hz,1H),4.47-4.31(m,2H),4.16(dd,J＝6.6,5.2Hz,1H),3.95(dq,J＝9.7,7.1Hz,1H),2.37(ddt,J＝12.1,7.3,2.6Hz,2H),2.05-1.98(m,2H),1.97-1.86(m,4H),1.86-1.76(m,2H),1.32(dd,J＝7.1,1.1Hz,4H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.18(d,J＝8.8Hz),-0.40(td,J＝12.9,6.7Hz)。
实施例177：((((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(4-亚氨基-3-((膦酰氧
基)甲基)-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基
氧基)磷酰基)-L-丙氨酸螺[3.3]庚-2-基酯
实施例177如实施例28所阐释但是从化合物176开始合成。单一异构体：LCMS:MSm/z＝773.1[M+1],1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.23(s,1H),8.14-8.07(m,1H),7.91(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.49(m,2H),7.48-7.35(m,2H),7.24(d,J＝4.8Hz,1H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),5.69(d,J＝11.4Hz,2H),4.77(p,J＝7.3Hz,1H),4.65(d,J＝5.2Hz,1H),4.50(ddd,J＝11.4,6.5,2.4Hz,1H),4.45-4.30(m,2H),4.17(dd,J＝6.3,5.2Hz,1H),3.95(dq,J＝9.9,7.1Hz,1H),2.37(ddt,J＝12.1,7.5,2.6Hz,2H),2.07-1.97(m,2H),1.97-1.87(m,4H),1.87-1.77(m,2H),1.32(dd,J＝7.1,1.1Hz,3H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ4.17,1.05(t,J＝11.4Hz)。
实施例178：(2R,3R,4R,5R)-2-氰基-2-(4-亚氨基-3-((膦酰氧基)甲基)-3,4-二
氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-((((萘-1-基氧基)(((S)-1-氧代-1-(螺[3.3]庚
烷-2-基氧基)丙烷-2-基)氨基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
实施例178按照实施例176和177所阐释的程序从实施例86a开始合成。单一异构体：LCMS:MS m/z＝913.2[M+1],1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.18(s,1H),8.06-8.00(m,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.02(d,J＝4.8Hz,1H),6.08(d,J＝5.7Hz,1H),5.67-5.53(m,3H),4.78-4.63(m,2H),4.60-4.46(m,2H),3.91(dq,J＝9.4,7.1Hz,1H),2.65(dp,J＝24.0,7.0Hz,2H),2.32(ddt,J＝12.1,7.8,2.5Hz,2H),2.07-1.95(m,2H),1.91(dd,J＝8.2,5.6Hz,2H),1.87-1.73(m,4H),1.34-1.21(m,9H),1.18(d,J＝7.0Hz,6H)；31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.55(q,J＝6.5Hz),1.04(t,J＝11.0Hz)。
实施例179：((4-(叔丁基)苯氧基)(((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(4-
亚氨基-3-((膦酰氧基)甲基)-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-
基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯
实施例179按照实施例176和177所阐释的程序从实施例13b开始合成。单一异构体：LCMS:MS m/z＝769.2[M+1],1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.33(s,1H),7.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.21-7.10(m,3H),5.79(d,J＝11.6Hz,2H),4.70(d,J＝5.2Hz,1H),4.51-4.36(m,2H),4.30(ddd,J＝12.1,5.8,3.0Hz,1H),4.11(dd,J＝6.7,5.1Hz,1H),4.06(dd,J＝10.9,5.8Hz,1H),4.01-3.87(m,2H),2.70(dd,J＝10.6,0.8Hz,0H),1.52(td,J＝12.8,6.5Hz,1H),1.41-1.33(m,7H),1.32(s,9H),0.89(t,J＝7.5Hz,6H)。31P NMR(162MHz，甲醇-d4)δ3.95(q,J＝6.5Hz),0.93(t,J＝11.5Hz)。
实施例180RSV抗病毒测定
HEp-2细胞系购自ATCC(Manassas,VA，目录号CCL-23)并保持在含有GlutaMAXTM(Gibco,Carlsbad，目录号10569-010)的Dulbecco极限必需培养基(DMEM)中，该培养基补充有10％热灭活胎牛血清(FBS)(Hyclone,Logan,UT，目录号SH30396.03)、100单位/mL的青霉素和100单位/mL的链霉素(Gibco,Carlsbad,CA，目录号15140-122)。细胞每周传代2-3次以维持亚汇合密度，并在第5-20次传代时用于实验。呼吸道合胞病毒(RSV)毒株A2直接颗粒化病毒(2-8×107TCID50/ml)购自ViraPur(San Diego,CA)。按以下方式测定HEp-2细胞中针对RSV的抗病毒效能。
将HEp-2细胞悬浮在DMEM+GlutaMAX(补充有10％的FBS和1％的青霉素/链霉素)中，并接种到96孔板中(3×103个/孔)。在37℃+5％CO2下孵育4小时后，使用HP D300e数字分配器将化合物的三倍系列稀释液添加到每个孔中。然后用以MOI＝4稀释在DMEM+GlutaMAX中的RSV A2病毒感染细胞，并在37℃和5％CO2下孵育4天。每个孔中的最终体积为200μL。包括未感染和未处理的孔作为100％细胞活力的对照。孵育后，从每个孔中取出100μL培养上清液并用100μL CellTiter-Glo试剂(Promega,Madison,WI，目录号G7573)替换。然后摇动平板2分钟，接着在25℃孵育10分钟。然后通过使用Envision酶标仪测量发光信号来评价病毒诱导的细胞病变效应。将值归一化为未感染和感染的DMSO对照(分别为0％和100％感染)，并使用XLfit4通过非线性回归分析拟合数据。然后将每种化合物的EC50值确定为使RSV诱导的细胞病变效应减少50％的浓度。示例性化合物的值(nM)示于下表1和表2中。
实施例181.SARS-CoV-2抗病毒测定
在白色不透明96孔板(Corning，目录号3916)的每个孔中接种补充有2％FBS的50μL无酚红DMEM培养基中的1.2×104个A549-hACE2细胞。第二天，在DMSO中制备化合物的2倍连续稀释液。将化合物在2％FBS培养基中进一步稀释100倍。取出细胞培养液，与50μL稀释的化合物溶液和50μL SARS-CoV2-纳米病毒(MOI 0.025)一起孵育。在感染后48h，向每个孔中加入50μL纳米萦光素酶底物(Promega，目录号N1150)。使用SynergyTMNeo2多模式微孔板酶标仪(BioTek)测量萦光素酶信号。通过将化合物处理组的萦光素酶信号归一化为DMSO处理组的萦光素酶信号(以百分比表示)来计算相对萦光素酶信号。在软件GraphPad Prism 8中绘制相对萦光素酶信号(Y轴)与化合物浓度的log10值(X轴)。使用非线性回归模型(四个参数)计算EC50(萦光素酶信号减少50％的化合物浓度)。示例性化合物的值(nM)示于下表1和表2中。
实施例182.CC50测定
按以下方式在HEp-2细胞中测定化合物的细胞病理学。将HEp-2细胞悬浮在DMEM+GlutaMAX(补充有10％的FBS和1％的青霉素/链霉素)中，并接种到96孔板中(3×103个/孔)。在37℃+5％CO2下孵育4小时后，使用HP D300e数字分配器将化合物的三倍系列稀释液添加到每个孔中。然后将细胞在37℃和5％CO2下孵育4天。每个孔中的最终体积为200μL。包括未处理的孔作为100％细胞活力的对照，并包括用5μM嘌呤霉素处理的化合物作为0％活力的对照。孵育后，从每个孔中取出100μL培养上清液并用100μL CellTiter-Glo试剂(Promega,Madison,WI，目录号G7573)替换。然后摇动平板2分钟，接着在25℃孵育10分钟。然后通过使用Envision酶标仪测量发光信号来评价化合物诱导的细胞病变效应。将值归一化为未处理的DMSO和嘌呤霉素处理的对照(分别为100％和0％活力)，并使用XLfit4通过非线性回归分析拟合数据。然后将每种化合物的CC50值确定为使细胞活力降低50％的浓度。结果(nM)示于下表1和表2中。
实施例183：Hep-2RSV2384孔测定(EC50-HEP2-384)
HEp-2细胞系购自ATCC(Manassas,VA，目录号CCL-23)并保持在Dulbecco极限必需培养基(DMEM)(Corning,New York,NY，目录号15-018CM)中，该培养基补充有10％胎牛血清(FBS)(Hyclone,Logan,UT，目录号SH30071-03)和1X青霉素-链霉素-L-谷氨酰胺(Corning,New York,NY，目录号30-009-CI)。细胞每周传代2次以维持亚汇合密度，并在第5-20次传代时用于实验。呼吸道合胞病毒(RSV)毒株A2直接颗粒化病毒(≥1×107TCID50/ml)购自Microbiologics(Saint Cloud,MN)。按以下方式测定HEp-2细胞中针对RSV的抗病毒效能。
在384孔聚丙烯板(Greiner,Monroe,NC，目录号784201)中制备化合物，每个板8个化合物，以10个连续稀释浓度(1:3)分成4个重复组。随后使用Biomek FX移液站将连续稀释的化合物转移至Echo合格的384孔聚丙烯微板2.0(Labcyte,San Jose,CA，目录号PP-0200-BC)。使用Labcyte Echo声学转移仪将每孔100nL化合物点样到384孔组织培养板(Greiner,Monroe,NC，目录号781091)中。
将HEp-2细胞以50,000个细胞/mL(20μL中1,000个细胞/孔)悬浮于DMEM(补充有10％FBS和1X青霉素-链霉素-L-谷氨酰胺)中，然后用以MOI＝4稀释在DMEM(补充有10％FBS和1X青霉素-链霉素-L-谷氨酰胺)中的RSV A2病毒感染。添加病毒后，立即使用BiotekMultiFlo分配器将RSV感染的Hep-2细胞悬浮液以每孔20μL添加到每个384孔化合物板中。将测定板在37℃和5％CO2下孵育4天。在孵育结束时，按照CTG试剂盒方案制备CellTiter-Glo试剂(Promega,Madison,WI，目录号G7573)。将测定板和试剂平衡至室温30分钟。通过Biomek FX将CellTiter Glo试剂以16μL/孔添加到每个板中，用移液管吹打3次并混合以诱导细胞裂解。将板以1,000rpm旋转1分钟。通过使用Envision酶标仪测量发光信号来评估病毒诱导的细胞病变效应。EV0984用作阳性对照，DMSO用作阴性对照。将数值标准化为阳性和阴性对照(分别为0％和100％感染)，并通过Gilead剂量反应工具使用非线性回归分析拟合数据。然后将每种化合物的EC50值确定为使RSV诱导的细胞病变效应减少50％的浓度。
实施例184：Hep-2RSV-Luc5384孔测定(EC50_RSVFLUC_Hep2-384)
HEp-2细胞系购自ATCC(Manassas,VA，目录号CCL-23)并保持在Dulbecco极限必需培养基(DMEM)(Corning,New York,NY，目录号15-018CM)中，该培养基补充有10％胎牛血清(FBS)(Hyclone,Logan,UT，目录号SH30071-03)和1X青霉素-链霉素-L-谷氨酰胺(Corning,New York,NY，目录号30-009-CI)。细胞每周传代2次以维持亚汇合密度，并在第5-20次传代时用于实验。具有萦光素酶的呼吸道合胞病毒重组体(RSV-Luc5)直接颗粒化病毒(≥1×107TCID50/ml)购自Microbiologics(Saint Cloud,MN)。按以下方式测定HEp-2细胞中的病毒复制。
在384孔聚丙烯板(Greiner,Monroe,NC，目录号784201)中制备化合物，每个板8个化合物，以10个连续稀释浓度(1:3)分成4个重复组。
将HEp-2细胞悬浮在DMEM(补充有10％FBS和1X青霉素-链霉素-L-谷氨酰胺)中，并使用Biotek MultiFlo分配器将60μL 4,000个细胞/孔接种到384孔板(Greiner,Monroe,NC，目录号781080)中。在37℃和5％CO2下孵育过夜后，使用Biomek FX移液站向各孔中添加0.4μL三倍系列稀释的化合物。将RSV-Luc5病毒以MOI＝0.5稀释在DMEM(补充有10％FBS和1X青霉素-链霉素-L-谷氨酰胺)中。使用Biotek MultiFlo分配器将病毒悬浮液以每孔20μL添加到每个384孔化合物板中。将测定板在37℃和5％CO2下孵育3天。在孵育结束时，制备One-Glo试剂(Promega,Madison,WI，目录号E6120)。将测定板和试剂平衡至室温30分钟。从测定板中每孔移出50μL培养基，并通过Biomek FX向每个板中添加每孔40μL的One-Glo试剂。将板在室温下静置15分钟。然后通过使用Envision酶标仪测量发光信号来评价病毒复制。瑞德西韦用作阳性对照，DMSO用作阴性对照。将数值标准化为阳性和阴性对照(分别为0％和100％复制)，并通过Gilead剂量反应工具使用非线性回归分析拟合数据。然后将每种化合物的EC50值确定为使病毒复制减少50％的浓度。
实施例185：NHBE
RSV-Fluc
96孔测定(EC50
RSVFluc
NHBE
96)
细胞培养
正常人支气管上皮(NHBE)细胞(供体32027)购自Lonza(Walkersville,MD，目录号CC-2540)，并在37℃和5％CO2下维持在具有BulletKit中提供的所有补充剂的支气管上皮细胞生长培养基(BEGM)(Lonza,Walkersville,MD，目录号CC-3170)中。NHBE细胞每周传代2-3次以维持亚汇合密度，并在第2-4次传代时用于实验。
病毒
表达萤火虫萦光素酶蛋白的重组呼吸道合胞病毒(RSV-Fluc)由ViraTree(RTP,NC,#R145)购买并由Virapur(San Diego,CA)繁殖。
抗病毒测定
将NHBE细胞(5.0×103个细胞/孔)接种在具有培养基的白壁/透明底96孔板(Corning)中至100μL的最终体积，并在37℃和5％CO2下孵育24小时。第二天，使用HP D300e数字分配器将溶于DMSO中的化合物的三倍连续稀释液(始于0.23nM且止于500nM)添加到孔中，其中归一化至所有孔中DMSO的最高浓度(>0.1％最终体积)。然后将细胞用以MOI＝0.1由BEGM培养基稀释的RSV-Fluc感染，最终体积为200μL培养基/孔。包括未感染和未处理的孔作为对照。在37℃和5％CO2下与化合物和病毒一起孵育三天后，从每个孔中移出100μL培养上清液并用100μONE-Glo萦光素酶试剂(Promega,Madison,WI，目录号E6110)替换。通过在室温下摇动10分钟轻轻混合板，并使用Envision酶标仪(PerkinElmer)测量发光信号。将值归一化为未感染和感染的DMSO对照(分别为0％和100％感染)。使用XLfit4通过非线性回归分析拟合数据。然后将化合物EC50值确定为使萤火虫萦光素酶信号减少50％的浓度。编译的数据基于至少两个独立的实验重复而产生，每个重复包含每个浓度的技术重复。
表1：示例性化合物的抗病毒活性
表2：其他示例性化合物的抗病毒活性
表3：其他示例性化合物在HEP-2-细胞中的抗病毒活性
表4：示例性化合物在SARS CoV-2细胞和NHBE细胞中的抗病毒活性
尽管出于清楚理解的目的，已经通过说明和实施例的方式相当详细地描述了前述发明，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内实践某些改变和修改。此外，每篇参考文献以引用方式全文单独地并入，其程度如同每篇参考文献以引用方式单独并入一样。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，本申请应占主导地位。
Claims (137)
1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
每个R1和R2独立地是H、-(CO)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基，其中所述-(C(O)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基任选地被NH2基团取代；或者
R1和R2组合以形成-CO-、-CO-CO-或-C(O)-C(R1A)(R1B)-C(O)-；其中每个R1A和R1B独立地是H或C1-C6烷基；
R3A是H或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被-OH或苯基取代；
R3B是H或C1-C3烷基；并且
R4是(i)C1-C8烷基，(ii)-(CR8R9CR10R11O)mR12，(iii)C3-C10环烷基，(iv)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，或(v)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；其中所述C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地被一个或两个R4A基团取代；其中
每个R4A独立地是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；其中所述C3-C10环烷基、C6-C10芳基或4至6元杂环基任选地被一个或两个独立地选自由C1-C6烷基、卤代基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代；
碱基是
其中
R6是-N(H)R6A；并且
每个R6A、R7A和R7B独立地是H或-CH2OP(O)(OH)2；
Ar是C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至10元杂芳基；
n是0、1、2或3；
每个R5独立地是卤代基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、-COOR5A、-SO2R5A、含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基、或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷氧基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基任选地被一个或两个R5B基团取代；或者
相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基；
每个R5A独立地是C1-C6烷基；
每个R5B独立地是-OH、-OR5C、-COOR5C和-NHCOOR5D；其中R5C是C1-C6烷基，并且R5D是任选地被苯基基团取代的C1-C3烷基；
每个R8、R9、R10、R11和R12独立地是H或C1-C3烷基；
m是1、2、3、4或5；
条件是当R1和R2均是H时，则：
(i)n是1、2或3；或
(ii)R4是被一个或两个独立地选自以下项的基团取代的C1-C8烷基：C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；
其中所述C3-C10环烷基、C6-C10芳基或4至6元杂环基任选地被一个或两个独立地选自由C1-C6烷基、卤代基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代；或者
(iii)R4是(a)-(CR8R9CR10R11O)mR12，(b)被一个或两个R4A基团取代的单环C3-C10环烷基，(c)双环C3-C10环烷基，(d)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，或(e)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；
其中所述双环C3-C10环烷基、4至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地被一个或两个R4A基团取代；或者
(iv)碱基是
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ib：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中碱基是
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中碱基是
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述碱基是
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0、1或2。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0或2。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0或1。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1或2。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是含有一个、两个或三个选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至10元杂芳基。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是C6-C10芳基；n是0、1或2；并且每个R5独立地是卤代基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或-SO2R5A；
或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
选自由以下项组成的组：
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是C6-C10芳基；n是0、1或2；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是C6-C10芳基；n是0、1或2；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是苯基或萘基；n是0、1或2；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是苯基或萘基；n是0、1或2；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是苯基；n是0、1或2；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是苯基；n是0、1或2；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是苯基。
21.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是萘基；n是0、1或2；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或相邻碳原子上的两个R5基团连接以形成C5-C6环烷基。
22.根据权利要求1至16和21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是萘基；n是0、1或2；并且每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
23.根据权利要求1至16、21和22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是1-萘基或2-萘基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式II：
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIa：
26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIb：
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3A是任选地被-OH或苯基取代的C1-C6烷基。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3A是任选地被-OH或苯基取代的C1-C3烷基。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3A是C1-C6烷基。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3A是C1-C3烷基。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3A是甲基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3B是H。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式III：
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIIa：
35.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIIb：
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIIc：
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个R1和R2独立地是-(CO)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基；或者
R1和R2中的一者是H并且另一者是-(CO)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基；或者
R1和R2组合以形成-C(O)-、-C(O)-C(O)-或-C(O)-C(R1A)(R1B)-C(O)-。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个R1和R2独立地是-(CO)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基；或者
R1和R2中的一者是H并且另一者是-(CO)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-COCH(CH3)2、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH(CH3)2或-COCH(NH2)CH(CH3)2。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-COCH(CH3)2、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH(CH3)2或-COCH(NH2)CH(CH3)2。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自由-COCH(CH3)2、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH(CH3)2或-COCH(NH2)CH(CH3)2组成的组。
42.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的一者是H并且另一者是-(CO)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基。
43.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1和R2独立地是-(CO)C1-C6烷基或-(CO)OC1-C6烷基。
44.根据权利要求1至38和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1和R2独立地是-(CO)C1-C6烷基。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CO)C1-C3烷基。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CO)C1-C3烷基。
47.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由-(CO)CH3、-(CO)CH2CH3或-(CO)CH(CH3)2组成的组。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自由-(CO)CH3、-(CO)CH2CH3或-(CO)CH(CH3)2组成的组。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自是-(CO)CH3。
50.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自是-(CO)CH2CH3。
51.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自是-(CO)CH(CH3)2。
52.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2均是H。
53.根据权利要求1至36和52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2均是H，并且n是1、2或3。
54.根据权利要求1至36和52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2均是H，并且R4是-(CR8R9CR10R11O)mR12。
55.根据权利要求1至36和52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2均是H，并且碱基是
56.根据权利要求1至37和52中任一项所述的化合物，其中R1和R2组合以形成-C(O)-、-C(O)-C(O)-或-C(O)-C(R1A)(R1B)-C(O)-，其中每个R1A和R1B独立地是H或C1-C6烷基。
57.根据权利要求1至37和56中任一项所述的化合物，其中R1和R2组合以形成-C(O)-。
58.根据权利要求1至37和56中任一项所述的化合物，其中R1和R2组合以形成-C(O)-C(O)-。
59.根据权利要求1至37和56中任一项所述的化合物，其中R1和R2组合以形成-C(O)-C(R1A)(R2B)-C(O)-。
60.根据权利要求1至59中任一项所述的化合物，其中每个R1A和R1B独立地是H或C1-C3烷基。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被一个或两个R4A取代的C1-C8烷基。
62.根据权利要求1至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被一个R4A取代的C1-C8烷基。
63.根据权利要求1至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被一个或两个R4A取代的C1-C6烷基。
64.根据权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被一个R4A取代的C1-C6烷基。
65.根据权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被一个或两个R4A取代的甲基。
66.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被一个R4A取代的甲基。
67.根据权利要求1至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是C3-C10环烷基或具有一个O的4至6元杂环基。
68.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是C3-C6环烷基或具有一个O的4至6元杂环基。
69.根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是环丁基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基。
70.根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是环丁基。
71.根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是氧杂环丁烷基。
72.根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是四氢吡喃基。
73.根据权利要求1至72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由己基、甲基和乙基组成的组。
74.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是己基。
75.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是甲基。
76.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是乙基。
77.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是C3-C8环烷基。
78.根据权利要求1至60和77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是环丁基、环己基或环辛基。
79.根据权利要求1至60、77和78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是环丁基。
80.根据权利要求1至60、77和78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是环己基。
81.根据权利要求1至60、77和78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是环辛基。
82.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。
83.根据权利要求1至60和82中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是具有1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。
84.根据权利要求1至60、82和83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是具有1个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。
85.根据权利要求1至60和82-84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是具有一个O的4至6元杂环基。
86.根据权利要求1至60和82-85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氧杂环丁烷基或四氢吡喃基。
87.根据权利要求1至60和82-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氧杂环丁烷基。
88.根据权利要求1至60和82-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是四氢吡喃基。
89.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-(CR8R9CR10R11O)mR12；其中每个R8、R9、R10、R11和R12独立地是H或C1-C3烷基，并且m是1、2、3、4或5。
90.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-(CH2CH2O)mR12；其中R12是H或C1-C3烷基，并且m是1、2、3、4或5。
91.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-(CH2CH2O)mR12；其中R12是C1-C3烷基，并且m是1、2、3、4或5。
92.根据权利要求1至91中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是2或3。
93.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下项组成的组：
(i)甲基，
(ii)乙基，
(iii)正丙基，
(iv)异丙基，
(v)
(vi)
(vii)
(viii)
(ix)
(x)
(xi)
(xii)环丁基，
(xiii)环己基，
(xiv)环辛基，
(xv)
(xvi)
(xvii)
(xviii)
(xix)
(xx)
(xxi)
(xxii)
(xxiii)
(xxiv)
(xxv)
(xxvi)
(xxvii)
(xxviii)
(xxix)
(xxx)
(xxxi)
(xxxii)
(xxxiii)
(xxxiv)
94.根据权利要求1至60和93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下项组成的组：
(i)甲基，
(ii)乙基，
(iii)
(iv)
(v)
(vi)环丁基，
(vii)环己基，
(viii)环辛基，
(ix)
(x)
(xi)
(xii)
(xiii)
(xiv)
(xv)
(xvi)
(xvii)
(xviii)
(xix)
95.根据权利要求1至94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
96.根据权利要求1至94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
97.根据权利要求1至94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2。
98.根据权利要求1至97中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5独立地是卤代基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷氧基。
99.根据权利要求1至98中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5独立地是卤代基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基。
100.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
101.根据权利要求1至94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是t-Bu、异丙基、甲基或环丙基。
102.根据权利要求24至26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1和R2独立地是H、-(CO)C1-C6烷基；
R3A是H或C1-C6烷基；
R3B是H或C1-C6烷基；
R4是C3-C10环烷基；
Ar是C6-C10芳基；
n是0或1；并且
R5是C1-C6烷基。
103.根据权利要求24至26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1和R2独立地是H、-(CO)C1-C3烷基；
R3A是H或甲基；
R3B是H或甲基；
R4是C3-C8环烷基；
Ar是C6-C10芳基；
n是0或1；并且
R5是C1-C6烷基。
104.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下项组成的组：
105.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下项组成的组：
106.一种化合物，其选自由以下项组成的组：
107.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
108.一种药物制剂，所述药物制剂包含药学有效量的根据权利要求1至107中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
109.根据权利要求108所述的药物制剂，其中所述药物制剂用于皮下施用。
110.根据权利要求108所述的药物制剂，其中所述药物制剂用于静脉内施用。
111.根据权利要求108所述的药物制剂，其中所述药物制剂用于口服施用。
112.根据权利要求108所述的药物制剂，其中所述药物制剂通过吸入施用。
113.一种治疗或预防有需要的人的病毒感染的方法，其中所述方法包括向所述人施用根据权利要求1至107中任一项所述的化合物。
114.根据权利要求113所述的方法，其中所述药物制剂经由吸入施用给所述人。
115.根据权利要求113或114所述的方法，其中所述方法包括向所述人施用至少一种附加治疗剂。
116.根据权利要求113至115中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是冠状病毒感染。
117.根据权利要求113至116中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是SARS-CoV-2感染(COVID-19)。
118.根据权利要求113至117中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是SARS病毒感染。
119.根据权利要求113至117中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是MERS病毒感染。
120.根据权利要求113至115中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是肺病毒科病毒感染。
121.根据权利要求120所述的方法，其中所述肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。
122.根据权利要求120所述的方法，其中所述肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
123.根据权利要求113至115中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是小核糖核酸病毒科病毒感染。
124.根据权利要求123所述的方法，其中所述小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染。
125.根据权利要求113至115中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是黄病毒科病毒感染。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染、黄热病病毒感染、西尼罗病毒感染、蜱传脑炎、昆津日本脑炎、圣路易脑炎、墨累山谷脑炎、鄂木斯克出血热、牛病毒性腹泻、寨卡病毒感染或HCV感染。
127.根据权利要求113至115中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是丝状病毒科病毒感染。
128.根据权利要求127所述的方法，其中所述丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染或马尔堡病毒感染。
129.根据权利要求113至115中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是正粘病毒感染。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述病毒感染是流感病毒感染。
131.根据权利要求113至115中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是副粘病毒科病毒感染。
132.根据权利要求131所述的方法，其中所述病毒感染是人副流感病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒、麻疹或腮腺炎感染。
133.一种制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的方法，其特征在于，使用根据权利要求1至107中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
134.根据权利要求1至107中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的用途。
135.根据权利要求134所述的用途，其中所述药物与至少一种附加治疗剂一起使用。
136.根据权利要求1至107中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的人的病毒感染。
137.根据权利要求136所述的化合物，其中所述化合物与至少一种附加治疗剂一起使用。
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